NO154391B

NO154391B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-naftalen-derivater.

Info

Publication number: NO154391B
Application number: NO823125A
Authority: NO
Inventors: Nigel Beeley; Gerard Cremer; Michael Dimsdale; Philippe Manoury
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1981-09-16
Filing date: 1982-09-15
Publication date: 1986-06-02
Also published as: DK412082A; ZA826770B; IE822249L; IL66804A0; DK163055B; DK163055C; MX158073A; NZ201919A; JPS61165324A; EP0074903A2; JPS6121621B2; JPS61165323A; NO154391C; EP0074903B1; ES8403857A1; IL66804A; CA1224491A; NO823125L; EP0074903A3; AU551898B2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminonaftalenderivater med formel (I)

i form av enantiomerene eller racematet,

hvori

gruppen -NH-CHO befinner seg i orto-stilling til gruppen -0H,

i form av basene eller addisjonssaltene med farmakologisk tålbare syrer.

Det karakteristiske ved oppfinnelsen er angitt i patent-

kravet.

Forbindelsene (I) har i sitt molekyl et asymmetrisk karbonatom

(2-stillingen), og kan foreligge i form av racemater eller enantiomerer.

De forbindelser hvori -NF^R-^ betegner en aminogru ppe eller

dipropylaminogruppe kan fremstilles fra 6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-on som er handelsprodukter med formel

(II)

som omsettes med benzylamin,etr, dipropylamin med formel (III) for oppnåelse av 2-amino-6-metoksy-3,4-dihydronaftalen med formel (IV) hvori R2 og R^ er henholdsvis hydrogen (primær aminogruppe) henholdsvis propyl (dipropylaminogruppe). Ved hydrogenering under trykk oppnås 2-amino-tetrahydronaftalen med formel (V)

hvori R2 og R^ har de ovennevnte betydninger. Forbin-

delsen (V) hvori P oc7 R3 betegner identiske DrooylgruDDer kan således også fremstilles ved prooylerinq av den tilsvarende forbindelse (V) hvori R,, oa R^ hver betegner hvdroaen. Prooy ler ingen kan giennomf øres oå kjent mate, for eksempel i en suspension av et salt av det Drimære amin (V) med et passende dtodv Ina loaen.i d, foretrukket i od i. et, i nærvær av en base som kaliu-nks^bonat. Denne fremst i llingsmetode fore-trekkes når man ønsker å fremstille en eneste enantiomer av en forbindelse med formel (I), idet det er lettere å fremstille enantiomerene av det primære amin med formel (V) (NR2R2=

NH2), enn enantiomerene av sluttforbindelsen. Deretter underkastes aminet (V) en nitrering. Denne gir en blanding av de to isomerer nitrert henholdsvis i 5-stillingen og 7-stillingen tilsvarende formel (VI)

De nitrerte derivater med formel (VI) er nye forbindelser.

Man fortsetter med demetylering av et av de nitrerte derivater etter separering av dets isomerer, hvorved det oppnås et salt av 6-hydroksy-2-amino-tetrahydronaftalen med formel (VII)

Ved katalytisk reduksjon (Pd, Ni) av nitrogruppen i forbindelsen med formel (VII) kommer man frem til diaminet med formel (VIII)

og dette underkastes en N-formylering ved hjelp av et for-mylerende derivat for oppnåelse av forbindelsen med formel (I).

Kondenseringen av diaminet (III) med tetrahydronaftalenonet (II) kan skje under oppvarming i et ikke-polart løsningsmiddel som benzen, i nærvær av en syre som for eksempel paratoluensulfonsyre. Deretter gjennomføres en hydrogenering i den samme reaksjonsblanding i nærvær av en hydrogeneringskataly-sator og under trykk.

Nitreringen av 2-amino-tetrahydronaftalenet (V) kan gjennom-føres på kjent måte.

Deretter separeres de to nitrerte isomerer (VI) på kjent måte, for eksempel ved kolonnekromatografering. Demetyleringen av det nitrerte derivat, separert i sine isomerer, gjennomføres for eksempel ved innvirkning av bromhydrogensyre eller ved innvirkning av bor-tribromid etter en saltdannelse.

Nitrogruppen i forbindelsen med formel (VII) reduseres deretter med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium på en bærer av karbon, og likeledes under trykk. Til slutt gir formylering gjennomført på kjent måte, under avkjøling, ved hjelp av maursyre, den endelige forbindelse (I), i nærvær av eddi ksyreanhydrid.

Når man ønsker å fremstille en forbindelse med formel (I) i form av en eneste enantiomer, med gruppen N, R2, R3»

innføres i prosessen et trinn med separering av enantiomerene av det primære amin med formel (V) (i dette tilfellet fremstilles sluttforbindelsene med formel (I) hvori NR^R-^

er en dipropylaminogruppe ikke ved innvirkning av dipropylamin på ketonet med formel (II), men ved direkte propylering av enantiomeren fremstilt fra det primære amin med formel (V).

Separeringen kan gjennomføres ved hjelp av dannelse av diastereoisomere salter fra chirale syrer som vinsyre, mandel-syre, kamfersulfonsyre og foretrukket dibenzoyl-vinsyre.

Saltdannelsen skjer fra en blanding av enantiomerer av det primære amin med formel (V), for eksempel fra racematet oppnådd fra ketonet (II), i form av basen, oppløst i et passende løsningsmiddel, som en alkohol, foretrukket etanol.

De to diastereoisomere salter oppnådd på denne måte separeres deretter ved hjelp av fraksjonert krystallisering.

Etter separeringen kan de skilles fra den chirale syre, det vil si tilbakeføres i form av basen, og kan danne addisjons-salt med en annen syre.

En enantiomer med formel (V) kan likeledes oppnås ved å gå ut fra en base som delvis er anriket med denne enantiomer, for eksempel oppnådd fra to omkrystallisasjonsmoderluter av en blanding av diastereoisomere salter. Den chirale syre anvendt for separering av en slik anriket blanding er da antipoden av den som har gjort det mulig å oppnå den anrikede blanding.

De følgende eksempler illustrerer fremstilling i samsvar med oppfinnelsen av noen av forbindelsene og analyser og spektra IR og NMR bekrefter strukturen av forbindelsene.

Eksempel 1.

Hydrobromid av 2-dipropylamino-5-formylamino-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen.

a) 2-dipropylamino-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen.

I 300 ml benzen under nitrogenatmosfære innføres 20 g

6-metoksy-tetrahydronaftalen-2-on, 20 ml dipropylamin og 200 mg paratoluensulfonsyre. Blandingen, som blir sort, oppvarmes deretter under tilbakeløp i 12 timer, idet kondensa-sjonsvann fjernes ved azeotropisk avdrivning. Deretter inndampes løsningen inneholdende forbindelsen (IV) inntil et volum på omtrent 100 ml. For hydrogeneringen tilsettes 150 ml etanol, 300 mg PtC^ og det gjennomføres en hydrogenering under et trykk på omtrent 0,3 MPa, inntil absorpsjonen opp-hører .

Etter fjernelse av katalysatoren avdrives løsningsmidlene under redusert trykk og den sorte restolje opptas i toluen, for ekstraksjon med normal saltsyre. Deretter nøytraliseres saltsyreløsningen med et alkali, ekstraheres med toluen, den organiske fase tørkes, filtreres over 200 g nøytralt aluminiumoksyd og oppløsningen behandles med metylenklorid. Ved konsentrering oppnås en praktisk talt fargeløs olje. b) 2-dipropylamino-6-metoksy-5-nitro- og 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen.

Under avkjøling av blandingen tilsettes 21 g 2-dipropylamino-6-metoksy-tetrahydronaftalen til 60 ml trifluoreddiksyre. Deretter opprettholdes temperaturen ved omtrent 0°C og det tilsettes dråpevis 7 ml salpetersyre (d=2,42). Det omrøres i ti minutter og hele blandingen helles ut i vann og uoppløselig substans ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase omrøres med en oppløsning av kaliumkarbonat og vaskes med vann.

Etter tørking og inndamping underkastes den oppnådde brune gummiaktige substans en kromatografering på kolonne med nøy-tralt aluminiumoksyd (800 g) under eluering med toluen. Den minst polare forbindelse er isomeren nitrert i 5-stillingen. Det oppnås 9 g av hver av isomerene. Den forbindelse som er nitrert i 5-stillingen smelter ved 198-200°C og forbindelsen nitrert i 7-stillingen smelter ved 158-160°C (i form av hydrokloridene). c) Hydrobromid av 2-dipropylamino-6-hydroksy-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen. 9 g 2-dipropylamino-6-metoksy-5-nitro-tetrahydronaftalen inn-føres i 100 ml bromhydrogensyre 48 % og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i to timer. Syren avdrives deretter under redusert trykk og resten opptas tre ganger med vann som avdampes for å fjerne alle spor av syre. Det oppnådde fast-stoff, omkrystallisert fra vann, danner et monohydrat som smelter ved 236°C (med spaltning). d) Hydrobromid av 2-dipropylamino-5-amino-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen. 7 g av hydrobromidet av 2-dipropylamino-6-hydroksy-5-nitro-tetrahydronaftalen bringes i suspensjon i 250 ml etanol, og det gjennomføres en hydrogenering ved vanlig temperatur i nærvær av 1 g palladium 5 % på karbon, under et trykk på omtrent 0,3 MPa. Deretter avdampes løsningsmiddelet og resten behandles med eter. Det oppnådde produkt smelter ved 215 til 218°C (med spaltning). e) Hydrobromid av 2-dipropylamino-5-formylamino-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen.

Til 2 ml 98 % maursyre, ved 0°C, tilsettes på en gang

0,42 ml eddiksyreanhydrid og blandingen holdes ved 0°C i 15 minutter. Deretter innføres, stadig på isblandet vannbad, ved hjelp av en spatel, 1,34 g hydrobromid av 2-dipropylamino-5-amino-6-hydroksy-tetrahydronaftalen, og blandingen omrøres i en time ved 0°C.

Etter tilsetning av eter og frafiltrering av faststoffet, omkrystalliseres dette fra minimum etanol, og forbindelsen som smelter ved 199°C oppnås.

Eksempel 2.

Hydrobromid av 2-dipropylamino-7-formylamino-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen. a) 2-dipropylamino-7-amino-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen . 9 g 2-dipropylamino-6-metoksy-7-nitro-tetrahydronaftalen oppnådd i henhold til eksempel lb) innføres i 200 ml etanol såvel som 1 g Raney-nikkel. Ved vanlig temperatur gjennomføres en hydrogenering under trykk inntil opphør av absorpsjon. Etter avdamping av løsningsmiddelet er det tilbake en olje som viser seg ganske oksyderbar i luft. b) Dihydrobromidet av 2-dipropylamino-7-amino-6-hydroksy-1,2,3,4-tatrahydronaftalen.

Produktet oppnådd i det foregående innføres i 100 ml 48 % bromhydrogensyre oppvarmet under tilbakeløp i 10 timer, hvoretter syren avdrives under redusert trykk, og fjernes deretter fullstendig ved avdrivning med en blanding toluen/etanol i en rotasjonsinndamper. Etter omkrystallisering fra isopropylalkohol smelter dihydrobromidet ved 205°C (med spaltning). c) Monohydrobromid av 2-dipropylamino-7-amino-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen.

Til 3 g dihydrobromid oppløst i 50 ml vann tilsettes 5 ml harpiks "Amberlite" LA2 i oppløsning i 50 ml petroleter. Det omrøres i 15 minutter ved vanlig temperatur, den vandige fase fraskilles og inndampes til tørrhet for isolering av det rå monohydrobromid i amorf og farget form som anvendes som det er for formyleringen. d) Hydrobromid av 2-dipropylamino-7-formylamino-6-hydroksy-1, 2,3,4-tetrahydronaftalen.

Til 3 ml 98 % maursyre holdt ved 0°C tilsettes 0,7 ml eddiksyreanhydrid og blandingen hensettes i 15 minutter ved 0°C. Deretter tilsettes 2,2 g hydrobromid av 2-dipropylamino-7-amino-6-hydroksy-tetrahydronaftalen og det omrøres i en time ved 0°C. Etter tilsetning av 50 ml eter og frafiltrering av faststoffet omkrystalliseres dette fra en blanding 50/50 av metanol/etylacetat. Det oppnås 1 g sluttprodukt som smelter ved 213°C (med spaltning).

Eksempel 3.

Det følgende avsnitt er medtatt for å illustrere fremstilling av et primært amin, nemlig hydrokloridet av 2-amino-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen.

En blanding av 10 g 6-metoksy-tetrahydronaftalen-2-on (II) i 150 ml benzen og 5,9 ml benzylamin oppvarmes under tilbakeløp i to timer med 100 mg paratoluen sulfonsyre under nitrogenatmosfære. Kondensasjonsvannet fjernes ved azeotropisk av-destillasjon. Blandingen inndampes til et volum på 100 ml og underkastes en katalytisk hydrogenering i nærvær av 100 mg PtC^, under et trykk på 0,3 MPa, og ved vanlig temperatur. Katalysatoren fjernes ved frafiltrering og til filtratet tilsettes 4,7 ml 12N saltsyre.

Man går videre med en annen hydrogenering i nærvær av 1 g palladium på karbon ved omtrent 60°C og et trykk på omtrent 0,35 MPa.

Katalysatoren fjernes og løsningsmidlene avdrives under redusert trykk og det dannede produkt omkrystalliseres fra isopropylalkohol og smelter da ved 254°C.

Enantiomerer av hydrobromid av 2-dipropylamino-5-formylamino-6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen.

a) 2-amino-6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen.

Man går frem som anført i begynnelsen av dette eksempel, og

omdanner hydrokloridet til base på kjent måte, for eksempel ved inndamping av den organiske fase av en blanding av metylenklorid, vann og NaOH, hvori hydrokloridet er innført. b) Separering av enantiomerene av 2-amino-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen.

Til 5,5 g racemisk amin (base) oppnådd som angitt i det foregående, oppløst i 100 ml etanol, tilsettes hurtig 6 g L (-)-dibenzoylvinsyre oppløst i 100 ml etanol. Det heterogene miljø oppnådd på denne måte inndampes under redusert trykk, opptas i eter og etter frafiltrering og tørking oppnås 11 g salt inneholdende 1/2 mol L (-)-dibenzoylvinsyre. Dette omkrystalliseres to ganger fra etanol inneholdende 30 % vann. Det oppnådde produkt smelter ved 220 til 221°C. Det bringes i form av hydrokloridet under oppnåelse av et optisk aktivt salt som smelter ved 254°C (med spaltning) og dreieevne.

For isolering av den annen enantiomer, inndampes de to etano-liske moderluter fra omkrystallisering av L (-)-dibenzoyltartratet, baseformen av aminet etter å være ekstrahert, og D (+)-dibenzoyltartratet utfelles ved tilsetning av tilsvarende syre. Etter omkrystallisering smelter D (+)-dibenzoyltartratet ved 220 - 221°C. Ved dannelse av hydrokloridet oppnås et optisk aktivt salt med dreieevne c) Hydroklorid av (-)-2-dipropylamino-6-metoksy-l,2,3,4- tetrahydronaftalen. Til 1,9 g venstredreiende hydroklorid oppnådd som angitt i det foregående, i suspensjon i 20 ml benzen, tilsettes 15 ml mettet oppløsning av kaliumkarbonat, og deretter 9 ml jod-propan. Blandingen omrøres ved tilbakeløpstemperaturen i 72 timer. Deretter fortynnes den organiske fase med eter, hydrokloridet dannes ved tilsetning av saltsur eter, og isoleres på vanlig måte. Det smelter ved 154°C og har en dreieevne d) Hydrobromid av (-)-2-dipropylamino-5-formylamino- eller tilsvarende - 7-formylamino-6-hydroksy-tetrahydronaftalen. Man anvender den arbeidsmåte som er angitt i eksempel lb), c) d), og e) under anvendelse av enantiomeren fremstilt som angitt i det foregående i stedet for den racerniske blanding. Hydrokloridene av mellomproduktforbindelsene nitrert i 5-stillingen og 7-stillingen har respektive dreieevner på

Det reduserte mellomprodukthydrobromid (NH2 i 5-stillingen) har en dreieevne på -32° (c=l, MeOH).

Hydrobromidet av sluttforbindelsene, de venstredreiende énan-tiomerer av forbindelsen fremstilt i samsvar med eksempel 1, har begge en dreieevne på

Forbindelsene (I) fremstilt i samsvar med oppfinnelsen ble underkastet farmakologiske forsøk som viser deres antihyper-tensive- og antiparkinsonegenskaper.

Det konstateres at i rotter eller hunder bedøvet med natrium-pentobarbital nedsettes arterietensjonen tydelig etter injek-sjoner av 10 - 100 mikrogram/kg ved intravenøs tilførsel.

Videre, ved intravenøs eller intraduodenal tilførsel i hunder, inhiberer forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen reaksjoner overfor elektriske stimuleringer av niktitant-hinnen og hjertet, idet deres aktivitet i dette tilfellet er omtrent 20 ganger sterkere enn for det kjente dopaminerende middel N,N-dipropyldopamin.

Virkningene av forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen biokkeres ved innvirkning av sulpirid som er en kjent antagonist for dopamin.

Antiparkinsonaktiviteten av forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen ble påvist ved antagonismetesten overfor katalepsi indusert ved hjelp av haloperidol.

Man vet at et antall neuroleptiske midler i rotter induserer en kataleptisk tilstand betraktet som en følge av en blok-kering av de dopaminergiske reseptorer i det ekstrapyridale system. Dette er tilfellet med haloperidol hvor den kataleptiske virkning antagoniseres med dopaminergiske antagonister som apomorfin og amfetamin, av tricykliske antidepressive midler og antikolinergiske midler. Metoden som her ble anvendt er en modifisering av metoden beskrevet av Tedeschi et al. Arch. Int. Pharma., codyn. (1959), 122, 129.

Rottene ble tilført haloperidol intraperitonealt i dose

1 mg/kg i et volum på 1 ml/100 g av kroppsvekten. 30 minutter etter denne injeksjon tilføres produktene under testing til seks rotter pr. dose og da i tre doser for hvert undersøkt produkt.

Katalepsien i dyrene bedømmes 30 minutter (i.p. tilførsel) eller 60 minutter (per os) etter tilførsel av produktet som undersøkes, og deretter for hver 30 minutter i tre timer (interperitoneal tilførsel) eller fire timer (per os). For dette anbringes hvert dyr i en posisjon slik at hver labb hviler på et underlag med høyde 25 mm og diameter 12 mm.

Dyret betraktes som kataleptisk når det opprettholder denne posisjon i minst ti sekunder.

For hver dose og hvert produkt beregnes den midlere prosent-andel av de kataleptiske dyr, og deretter den prosentvise ned-settelse i forhold til kontrolldyrene.

AD50, nemlig den dose som antagoniserer den kataleptiske virkning av haloperidol med 50 %, bestemmes grafisk.

Det finnes at AD50 av forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er omtrent 7 mg/kg tilført intraperitonealt eller oralt.

Til slutt ble forbindelsenes akutte giftighet i mus bestemt til omtrent 90 mg/kg ved intravenøs tilførsel og 150 mg/kg ved oral tilførsel.

På grunn av sine egenskaper er forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen indikert for behandling av kardio-vaskulære lidelser, spesielt for behandling av hypertensjon, såvel som for behandling av Parkinsons sykdom.

De kan tilføres i daglige doser på 1 til 500 mg som enhets-doser inneholdende for eksempel 1 - 100 mg aktiv substans, ved oral, rektal, eller parenteral tilførsel.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminonaftalender!vater med formel (I) i form av enantiomerene eller racematet, hvori gruppen -NH-CHO befinner seg i orto-stilling til gruppen -0H, i form av basene eller addisjonssaltene med farmakologisk tålbare syrer,karakterisert ved at 6-metoksy-l,2,3,4- tetrahydronaftalen-2-on med formel (II) omsettes med benzylamin eller dipropylamin, deretter gjennom-føres en hydrogenering av den oppnådde forbindelse med formel (IV)

hvori -NR2R3 er en primær amino- henholdsvis en dipropylamino-

gruppe for fremstilling av en forbindelse med formel (V)

hvori

hvis -NR2R2 står for den primære aminogruppe, separeres eventuelt enantiomerene ved saltdannelse med chirale syrer, hvoretter man dipropylerer den nevnte primære aminogruppe av en av enantiomerene eller racematet, hvoretter en ved disse metoder oppnådd dipropylaminoforbindelse (V) underkastes en nitrering og deretter en separering av isomerene for oppnåelse av en dipropylaminoforbindelse med formel (VI)

hvori

gruppen -NC^ er i orto-stilling til gruppen -OCH^ hvoretter man gjennomfører en demetylering som resulterer i en forbindelse med formel (VII) som underkastes en katalytisk reduksjon med hydrogen for opp- nåelse av en forbindelse med formel (VTIi) som til slutt underkastes en N-formylering for oppnåelse av en forbindelse med den angitte formel (I), og om ønsket omdannes en erholdt fri base i sine syreaddisjonssalter eller omvendt.