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Neue Tetralinderivate, ihre Herstellung
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und Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen
der Formel I
worin R1 Wasserstoff, Alkanoyl mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine -CO-(CH2)n-R7-Gruppe,
n eine Zahl von 0 bis 5, R7 eine Gruppe der Formel
und 2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1
bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Y1 und Y2 an benachbarten C-Atomen
zusammen eine Methylendioxygruppe, R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 1 bis
20 C-Atomen, eine -O-CO-(CH2)n-R7-Gruppe, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, eine
Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, CF3SO2NH, CCl3SO2NH, C.H2OH, CH2-O-CO-(CH2)
7 oder CH2-O-CO-R8-Gruppe, worin R8 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 19 C-Atomen
steht, R3 Wasserstoff oder, falls R2 für Chlor steht, auch Chlor, R4 Wasserstoff,
CH20H, CH2O-CO-R8 oder CH2-O-CO-(CH2)n-R7, R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder (CH2)n-R9, Rg eine Gruppe der Formel
Y3 y4, Y5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, OH, O-COR8,
-0-CO- (C112) nR7 oder
Y3 und Y4 an benachbarten C-Atomen zusammen eine sethylendioxygruppe, R6 Wasserstoff
oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder R5 und R6 zusammen eine -(CH2)4-, -(CH2)5-
oder -(CH2)6-Gruppe bedeuten, wobei, wenn zwei oder mehrere der Reste OR1, R2, Y3,
Y4 und Y5 für eine freie oder acylierte OH-Gruppe stehen, sie identisch sind, bzw.
wenn die R2-und R4-Substituenten beide für eine freie oder acylierte CH20H-Gruppe
stehen, diese ebenfalls identisch sind, mit der Massgabe, dass, falls R4 für Wasserstoff
und R2 für Wasserstoff, OH, eine Alkylgruppe oder eine acylierte OH-Gruppe stehen,
NR5R6 keine freie oder durch Alkyl oder Benzyl substituierte Aminogruppe cder keinen
Heteroring bedeuten kann, ausser in den folgenden Fällen: a) wenn OR1 in Stellung
6 steht und R2 Wasserstoff ist, dann kann NR5R6 eine NH2-Gruppe oder b) wenn OR1
in Stellung 5 steht und R2 Wasserstoff ist, dann kann NR5R6 eine NH2- oder NHCH3-Gruppe
bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Die Verbindungen der Formel I können in Form von Enantiomeren oder
in Form von Racematen auftreten.
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In der Formel I steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise
für Fluor. oder Chlor.
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In der -CO-(CH2)n-R7-Gruppe bedeutet n vorzugsweise 0.
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R1 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
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Die OR1-Gruppe steht bevorzugt in den Stellungen 5, 6 oder 7 R2 bedeutet
vorzugsweise Wasserstoff, OH, Halogen oder eine Alkylsulfonylaminogrupp.e, besonders
Wasserstoff.
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Bedeutet R2 eine Alkyl- oder Alkylsulfonylaminogruppe, dann steht
die Alkylgruppe bevorzugt für Methyl.
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R4 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder die freie CH2OH-Gruppe.
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R5 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl oder die - (CH2) n-Rg-Gruppe.
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In der -(CH2) -Rg-Gruppe steht n vorzugsweise für 2 und R9 für einen
3,4-Dihydroxy- oder 3,4-Dimethoxyphenylrest.
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R5 als Cycloalkylgruppe hat vorzugsweise 5 oder 6 C-Atome.
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R6 steht bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl.
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Erfindungsgemäss gelangt man a) zu Verbindungen der Formel Ia
worin R2 die gleichen Bedeutungen wie R2 hat, jedoch nicht für
eine Alkanoyloxy- oder -O-CO-(CH2)n-R7-Gruppe stehen kann, und R51 die gleichen
Bedeutungen wie R5 hat, jedoch nicht für eine (CH2)n-Rg-GrUppe, worin die R9-Gruppe
einen O-COR8 - oder O-CO-(CH2)n-R7-Rest enthält, stehen kann, indem man in Verbindungen
der Formel II
worin R10 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder für Benzyl steht, und R11 die gleichen
Bedeutungen wie R' hat und 2 zusätzlich noch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyloxy
bedeuten kann, die Alkoxy- bzw. Benzyloxygruppen durch Aetherspaltung in die freien
OH-Gruppen überführt, b) zu Verbindungen der Formel Ib
worin R; für Alkanoyl mit 1 bis 20 C-Atomen oder -CO-(CH2)n-R7 steht,
R2"
die gleichen Bedeutungen wie R2 hat, jedoch nicht für die freie OH-Gruppe stehen
kann, R5 die gleichen Bedeutungen wie R5 hat, jedoch 5 nicht für eine (CH2)n-R9-Gruppe,
worin die Rg-Gruppe eine freie OH-Gruppe enthält, stehen kann, indem man Verbindungen
der Formel III
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel R8-COOH oder R7-(CH2)n-COOH
acyliert, c) zu Verbindungen der Formel Ic
worin R2''' Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder CH2OH
R4' Wasserstoff oder CH2OH und n' 1 bis 5 bedeuten und R1 die gleichen Bedeutungen
wie R9 hat, jedoch keine O-COR8 - oder O-CO-(CH2)n-R7-Gruppe enthalten kann,
indem
man Verbindungen der Formel IV
reduziert.
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Das Verfahren a) kann in einer für die Spaltung von Aethern bekannten
Weise durchgeführt werden. Das Verfahren erfolgt zweckmässigerweise durch Einwirkung
von ab spaltenden Agentien wie beispielsweise Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure
oder Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise in Wasser oder Essigsäure, zweckmässigerweise
bei Temperaturen von 0 bis 1000, oder Bortribromid, vorzugsweise in Methylenchlorid,
zweckmässigerweise von 0 bis 500. Bei Verwendung von Chlorwasserstoff arbeitet man
vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 10 Atm.
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Falls Rlo für Benzyl bzw. R11 für Benzyloxy stehen, kann die Abspaltung
der Benzylgruppe auch durch katalytische Hydrierung erfolgen. Hierbei ist es zweckmässig,
einen Edelmetallkatalysator, z.B. Platin- oder Palladiumkatalysator in Anteilen
von 2 bis 10t [Gew./ Vol.), zu verwenden und die Reaktion in Aethanol durchzuführen.
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Falls Verbindungen der Formel Ia hergestellt werden sollen, worin
Y3, Y4 und/oder Y5 Alkoxy bedeuten, muss man von entsprechenden Verbindungen der
Formel II ausgehen, in denen R10 Benzyl bedeutet, wobei nach diesem
Verfahren
ausschliesslich die Benzylgruppe selektiv abgespaltet wird.
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Das Verfahren b) kann in einer für die Acylierung von phenolischen
Pminoverbindungen bekannten Weise durchgeführt werden. Die Acylierung kann z.B.
unter Verwendung von Acylierungsmitteln, beispielsweise Säurehalogeniden oder Säureanhydriden,
durchgeführt werden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Trifluoressigsäure
bei Zimmertemperatur durchgeführt.
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Das Verfahren c) kann nach an sich für die Reduktion von Amiden zu
Aminen bekannten Slethoden durchgeführt werden. Vorteilhafterweise verwendet man
Diboran oder ein Metallhydrid, z.B. LiAlH4, als Reduktionsmittel.
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Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel
wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 25 und 700.
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Falls R2', Y3, Y4 und/oder Y5 für Halogen stehen, ist Diboran als
Reduktionsmittel zu verwenden, da sonst die Halogenatome mindestens partiell aus
den Benzolringen entfernt werden.
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Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in
Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen
können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und
umgekehrt. So können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I z.B. mit anorganischen
Säuren wie Chlorazasserstoffscure oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze
bilden.
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Die Racemate lassen sich auch auf an sich bekannte Weise in ihre optisch
aktiven Isomere trennen.
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Zu den Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R für 4 Wasserstoff
steht, gelangt man im allgemeinen ausgehend von bekannten oder nach bekannten erfahren
herstellbaren 5,6,7- oder 8-Alkoxy- (oder Benzyloxy-)-2-aminotetralinen, die noch
eine zweite Alkoxy- (bzw. Benzyloxy-) oder eine Alkyicruppe im Benzolring tragen
können und gegebenenfalls schon durch Alkylgruppen am Stickstoffatom substituiert
sind.
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Solche Verbindungen, die eine freie Aminogruppe in Stellung 2 enthalten,
können durch Alkylierung, Arylierung bzw. Aralkylierung in Verbindungen, die eine
in Stellung 2 tragen, umgesetzt werden. Diese Umsetzung erfolgt nach an sich bekannten
Methoden, z.B. durch reduktive Alkylierung oder mittels Alkylhalogeniden.
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Zur Einführung der Substituenten R2' und R kann wie folgt 2 3 vorgegangen
werden: a) Einführung der Alkylsulfonamido- bzw. Trifluor- oder Trichlormethylsulfonamidogruppe:
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Alkoxyaminotetraline (worin die Aminogruppe
gegebenenfalls vorübergehend durch eine Acylgruppe geschützt sein kann) werden zuerst
nach üblichen Methoden nitriert, z.B.
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mit Salpetersäure in Methylenchlorid, die entstandenen Isomere-Gemische
durch Chromatographie getrennt, dann die erhaltene Nitroverbindung zur entsprechenden
Aminoverbindung reduziert, z.B. mittels Palladium auf Kohle, und schliesslich die
Aminoverbindung mit einem
Alkylsulfonylhalogenid bzw. Trifluormethyl-
oder Trichlormethylsulfonylhalogenid in die Alkyl- bzw.
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Trifluor- oder Trichlormethylsulfonylamin-Derivate überführt.
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b) Bromierung, Chlorierung, Jodierung: Die Ausgangsverbindungen der
Formel II, worin R (und gegebenenfalls R3) für Chlor, Brom oder Jod stehen, können
hergestellt werden, indem man die Alkoxyaminotetraline (worin die Aminogruppe eventuell
vorübergehena durch. eine Acylgruppe geschützt wird) mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel
umsetzt.
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Als Halogenierungsmittel werden z.B. verwendet: Sulfurylchlorid,
Brom oder Jod (in Gegenwart einer äquivalenten Menge Silbertrifluoracetat) in einem
inerten Lösungsmittel wie ethylenchlorid. Man erhält üblicherweise Gemische von
in o- oder p-Stellung zur Alkoxygruppe halogenierten Prodlrkten, die sich durch
Chromatographie am Kieselgel voneinander trennen lassen.
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c) Fluorierung: Als Ausgangsprodukte verwendet man Alkoxyaminotetraline,
die im Benzolkern eine NH2-Gruppe tragen (Herstellung siehe unter a), welche durch
die Balz-Schiemann'sche Reaktion in die entsprechenden Fluorderivate umgewandelt
werden können. Die Ausgangsprodukte werden dabei zuerst diazotiert, in Form ihrer
Fluoroborate gefällt, isoliert und thermisch zersetzt.
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d) Einführung der CH2OH-Gruppe: Die Einführung der CH2OH-Gruppe erfolgt
vorteilhafterweise via Formylierung und anschliessender Reduktion
der
Formylgruppe zur Hydroxymethylgruppe. Als Ausgangsprodukte verwendet man Alkoxyaminotetraline,
worin die Aminogruppe gegebenenfalls vorübergehend durch eine Acylgruppe geschützt
sein kann. Die Formylierung erfolgt beispielsweise nach Gattermann mit Cyanwasserstoff
in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators. Nach Auftrennung der Isomere aus
dem Reaktionsgemisch wird die Formylgruppe in der gewünschten Verbindung zur Hydroxymethylgruppe
reduziert, beispielsweise mit Reduktionsmitteln wie Diboran oder LiAlH4 in einem
inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
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Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R4 für
eine CH2OH-Gruppe, R3, R; und R6 für Wasserstoff und R11 für Wasserstoff, Alkyl,
Alkoxy oder Benzyloxy stehen, geht man von den entsprechenden Verbindungen der Formel
II, worin R4 für eine COOH- oder COOR-Gruppe (R = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) steht,
aus.
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Diese letzten Verbindungen sind bekannt oder können unter Verwendung
bekannter Verfahren zur Herstellung von a-Aminosäuren hergestellt werden. Beispielsweise
kann man zu ihnen aus den entsprechenden Tetralonen durch Umsetzung mit Kaliumcyanid
und Ammoniumcarbonat über das Hydantoinderivat gelangen.
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Die Reduktion der erhaltenen Verbindungen, worin R4 für eine COOH-
oder COOR-Gruppe steht, zu den Verbindungen, worin R4 für CH2OH steht, erfolgt in
einer für die Reduktion der Carboxylgruppe zur Hydroxymethylgruppe bekannten Weise.
Die Reduktion kann beispielsweise mit Reduktionsmitteln wie Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid
in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran
oder Dioxan,
bei Temperaturen zwischen 0 und 1000 durchgeführt werden. Die Reduktion von Verbindungen
der Formel III, worin R Alkyl bedeutet, wird zweckmässigerweise mit einem Borhydrid,
vorzugsweise einem Alkaliborhydrid wie NatriumMorhydrid, in Aethanol, Tetrahydrofuran,
Dioxan oder Wasser durchgeführt.
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In den Verbindungen der Formel II, worin R4 für CH2OH steht, kann
die Einführung der weiteren Substituenten R3, Pvll, R51 und R6 in der gleichen Weise
vorgenommen werden, wie für die Verbindungen, worin R4 für Wasserstoff steht, dargelegt
wurde. Meistens wird man diese Substitution jedoch schon in der Vorstufe, d.h. in
den Verbindungen, worin R4 für eine COOH- oder COOR-Gruppe steht, vornehmen.
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Verbindungen der Formel II, worin R11 und/oder R4 für eine acylierte
CH2OH-Gruppe stehen, können durch Acylierung, z.B. wie im Verfahren b) beschrieben,
der entsprechenden Verbindungen, worin R11 und/oder R4 für eine freie CH2OH-Gruppe
stehen, hergestellt werden.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel III werden nach den Verfahren
a) oder c) hergestellt.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel IV kann man herstellen, indem
man die entsprechenden am Stickstoffatom nicht acylierten Verbindungen mit einem
reaktionsfähigen Derivat der Säure R9'-(CH2)n'-1-COOH umsetzt: Als reaktionsfähige
Derivate kann man-beispielsweise die Säurechloride oder die N-Hydroxysuccinimidester
verwenden.
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Die Verbindungen der Formel I besitzen ausgeprägte pharmakodynamische
Wirkungen. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch eine stimulierende
Wirkung auf a- und p-Adrenorezeptoren sowie auf Dopaminrezeptoren aus. Dementsprechend
können die Verbindungen der Formel I zur Behandlung des Herzversagens, Herzinfarktes,
des erhöhten Blutdrucks sowie der Parkinsonschen Krankheit verwendet werden.
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Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel
I enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können
nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe,
hergestellt werden.
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In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in
Celsiusgraden.
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Beispiel 1: 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-8-hydroxy-2 hdroxyri-ethylnaphthalin
a) 2-Amino-2-carboxy-1,2,3,4-tertahydro-8-methoxynaphthalin Zu einer Suspension
von 50 g 8-Methoxy-2-tetralon in 350 ml Isopropanol werden 28 g Kaliumcyanid gefolgt
von 76,5 g Ammoniumkarbonat gegeben. Das Gemisch wird bei 60° während 20 Stunden
gerührt, abgekühlt auf Raumtemperatur, mit 400 ml Wasser versetzt und bei 40 zur
Kristallisation stehengelassen, wobei 8-Methoxy-2-spirohydantointetralin vom Smp.
216-217° auskristallisiert. Eine Suspension von 21 g 8-Methoxy-2-spirohydantointetralin
in 130 ml Propylenglykol wird mit 42 ml einer 40 t wässerigen Natriumhydroxidlösung
versetzt und während 24 Stunden unter Rühren auf 1900 erhitzt. Die erkaltete Lösung
wird mit Aktivkohle entfärbt, mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt, der entstandene
Niederschlag abfiltriert und die Mutterlauge mit einer Natriumbiarbonat/EssiSsurepufferlösung
auf pH 5,5 gestellt. Die daraus kristallisierende Titelverbindung weist nach Isolierung
und Trocknung einen Smp. von 228-230° auf.
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b) 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-hydroxymethylnaphthalin
Eine Suspension von 14,5 2-Amino-2-carboxy-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxynaphthalin
in 400 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren (Apparatur unter Stickstoff) zu 525
ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugetropft.
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Die Reationslösung wird nun während 12 Stunden an Rflckfluss gekocht,
anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt,
mit 400 ml Methanol
versetzt und eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 300 ml einer 2N äthanolischen
Chlorwasserstofflösung, kocht während 2 Stunden am Rückfluss, dampft die abgekühlte
Lösung ein und schüttelt den Rückstand anschliessend mit IN wässeriger Natriumhydroxid/Methylenchloridlösung
aus. Die organische Thase wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand an Kieselgel
mit einem Gemisch von 10 %-iger Ammoniak-Metllylenchloridlösung und Methanol (9:1)
chromatographiert. Die als Oel anfallende Titelverbindung wird zur Ueberführung
in ihr llydrochlorid in Aethanol/Aether (1:1) gelöst, mit einem Aequivalent einer
4N ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt und bei 40 zur Kristallisaticn stehen
gelassen, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Smp. 153-154° erhält.
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c) 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-8-hydroxy-2-hydroxymethylnaphthalin
5 g 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-hydrox\Emetllylnaphthalin-hydrochlorid
werden in 100 ml Methylenchloridlösung suspendiert und mit 6,8 ml Bortribromid versetzt.
Man rührt die Reaktionslösung während 4 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt sie
anschliessend mit 10 ml Methanol und dampft sie ein. Der Rückstand wird durch 5-maliges
Abdampfen mit je 50 ml Aethanol von Horestern befreit, mit ei nein Gemisch von 1N
wässeriger Kaliumbikarbonatlösung und Methylenchlorid/Isopropanol (2:1) ausgeschüttelt
und der Rückstand der getrockneten, eingeengten organischen Pllase
an
Kieselgel mit einem Gemisch von 10 % Ammoniak-Methylenchloridlösung und Methanol
(7:3) chromatograplliert. Die als Schaum erhaltene Titelverbindung wird in Aethanol
gelöst, mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt und bei -10° stehen
gelassen, wobei man die Titelverbindung in Form ihres Hydrochlorides vom Smp. 191-193°
erhält.
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Beispiel 2: 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-acetoxy-2-acetoxymethylnaphthalin
Eine Suspension von 1 g 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2-hydroxymethylnaphthalin-hydrobromid
in 12 ml Trifluoressigsäure wird mit 1 ml Acetylchlorid versetzt, worauf alles sofort
unter Gasentwicklung in Lösung geht. Dann wird noch 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und anschliessend lyophilisiert. Man verreibt den Riicksstand mit 50 ml
Aether, saugt ab und w.ischt mit 50 ml Aether.
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NMR-Spektrum (CDCl3): # = 1,7 (3H, s); 1,8 (3H, s); 2,2 - 3,3 (6H,
m); 3,8 (2H,s); 6,4 - 7,0 (31l,m) Beipiel 3: N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl]-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalinhydrochlorid
4,6 g N-r2-(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxynaphthalin
werden unter Rühren in 70 ml Tetrahydrofuran suspendiert, 65 ml einer l-molaren
Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran dazugetropft und die Reaktionslösung während
drei Stunden bei Zimmertemperatur, anschliessend während drei Stunden
bei
600 gerührt, Die abgekühlte Reaktionslösung versetzt man mit einem Ueberschuss an
4n-Salzsåure. Anschliessend wird zur Trockene eingedampft, der R5ckstand mit Methanol
versetzt, abgedampft und diese Operation mehrere Male wiederholt. Den so erhaltenen
Rückstand chromatographiert man an Kieselgel mit WIethylenchlorid/S*lethanol = 9/1.
Die so isolierte Titelverbindung wird in Methanol gelöst, mit methanolischer Salzsäure
versetzt und zur Trockene eingedampft. Man löst den Rückstand in 50 ml Isopropanol
und falls die Titelverbindung in Form ihres Hydrochlorides durch Zugabe von 300
ml Aether aus (Smp.; sintert ab 950).
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Das als Ausgangsprodukt verwendete N-t2-(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-2-methylamino-1,2,3,-tetrahydro-6-hyaroxynaphthalin
wird durch Umsetzen von 6-Hydroxy-2-methylamino-1,2,3,4-tetahydronaphthalin mit
dem Hydroxysuccinimidester der 3 ,4-Dimethoxyphenylessigsäure in Dimethylformamid
bei Zimmertemperatur erhalten.
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Analog den vorhergehenden Beispielen und unter Verwendung entsprechender
Ausgangsverbindungen gelangt man zu den in den folgenden Tabellen angeführten Verbindungen.
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T a b e l l a I (Verbindungen der Formel 1, worin R3 = H, R4 = CH2OR14)
| Bsp. |
| Nr. OR1 R2 R14 R5 R6 Smp. |
| 4a 6-OH H H H H 2480 (Hydrobromid) 1) |
| b 6-OH H H H H 3000 Zers. (Hydro- 2: |
| chlorid) |
| c 6-OH H H H H 293° Zers. (Hydro- |
| chlorid) |
| 5 6-p-Toluoyloxy H p-Toluoyl H H 1150 Aufschäumen |
| (Hydrobromid) |
| 6 6-Pivaloyloxy H Pivaloyl H H 1000 Aufschäumen |
| (Hydrobromid) |
| 7 5-OH H H H # H 218-21° (Hydrochlori< |
| 8 6-OH H H CH3 H 2330 (Hydrobromid) |
| 9 6-OH H H CH3 CH3 2260 (Hydrobromid) |
| 10 6-OH H H i-C3H7 H 1750 (Hydrobromid) |
| 11 6-OH H H Benzyl H 2350 (Hydrochlorid) |
| 12 6-OH 5-C1 H H H 2350 (Hydrobromid) |
| 13 6-OH 7-OH H H H 850 Aufschäumen |
| (Hydrobromid) |
| 14 7-OH H H H H 216-18° (Hydrochlorid |
| 15 5-OH H H n-C3H7 n-C3H7 210-12° (Hydrochlorid |
1) Racemat 2)L-Form 3)D-Form
T a b e l l e (Verbindungen der Formel
1, worin R4 = H)
| Bsp. OR R R R |
| Nr. PR1 R2 R3 5 6 Smp. |
| 16 5-OH 13 13 H H 244-47° (Hydrobromid) |
| 17 6-OH H H H H 302-05° (Hydrobromid) |
| 18 5-OH H H CH3 H 258-62° (Hydrobromid) |
| 19 5-OH 8-C1 H H H 202-04° (Hydrobromid) |
| 20 6-OH 5-Cl H n-C3H7 H 270-72° (Hydrobromid) |
| 21 6-OH 5-Cl H H H 333-39° (Hydrobromid) |
| 22 .5-OH 6-C1 H H H 273-75° (Hydrobromid) |
| 23 5-CH3CO H H H H 225-26° (Hydrobromid) |
| 24 6-OH 5-Br H H H 288-89° (Hydrochlorid) |
| 25 6-OH 5-Cl 7-C1 H H >3000 (Hydrobromid) |
| 26 6-CH3CO H H H H 239-40° (Hydrobromid) |
| 27 8-OH 5-C1 H H fl 305-08° (Hydrobromid) |
| 28 6-OH 5-Cl H n-C3H7 n-C3H7 220-23° (Hydrochlorid) |
| 29 6-OH 7-CH3SO2NH H H H 227-30° (Hydrochlorid) |
| 30 6-OH 5-CH3 SO3NH H H H >3000 (Hydrochlorid) |
| 31 8-OH 5-CH3SO2NH H H H s.1)1) 220° (Hydrochlorid) |
| 32 5-OH 8-CH3SO2NH H H H s. 2760 (Hydrochlorid) |
| 33 8-OH 7-CH3SO2NH H 13 s. 1600 (Hydrochlorid) |
| 34 6-OH 7-CH3 SO 2 H CH3 CH3 207-10° (Hydrochlorid) |
| 35 5-OH 6-CH3SO2NH H H H >3000 (Hydrochlorid) |
| 36 5-OH 6-CH3SO2NH H n-C3H7 222-25° (Hydrochlorid) |
| 37 6-OH 5-CH3SO2NH H n-C3H7 237-39° (Hydrochlorid) |
| 38 5-OH 8-CH3SO2NH H n-C3H7 s. 135-40° (Hydrochlorid) |
| 39 5-OH 8-Cl H n-C3H7 210-12° (Hydrochlorid) |
| 40 5-OH 6-Cl 8-Cl n-C3H7 218-20° (Hydrochlorid) |
1) sintert
T a b e l l e III (Verbindungen der Formel I, worin
R2, R3, R4 = H und
| Bsp. |
| Nr. OR1 R6 Y3 Y4 Smp. |
| 41 6-OH H 3-OH 4-OH 2070 Aufschäumen |
| (Hydrobromid) |
| 42 6-OH H 3,4-Methylendioxy 224-28° (Hydrochlorid) |
| 43 6-OH CH3 3-OH # 4-OH 1) 700 (Hydrobromid) |
| 44 6-OH CH3 3,4-Methylendioxy 192-96° (Hydrochlorid) |
| 45 5-OH CH3 4-OCH3 H 177-80° (Hydrochlorid) |
| 46 5-OH CH3 4-OH H 170° (Hydrochlorid) |
1)sintert