HU187789B

HU187789B - Process for preparing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphtalena derivatives

Info

Publication number: HU187789B
Application number: HU822939A
Authority: HU
Inventors: Nigel Beeley; Gerard Cremmer; Michael Dimsdale; Philippe Manoury
Original assignee: Synthelabo Sa,Fr
Priority date: 1981-09-16
Filing date: 1982-09-15
Publication date: 1986-02-28
Also published as: DK412082A; ZA826770B; IE822249L; IL66804A0; DK163055B; DK163055C; MX158073A; NZ201919A; JPS61165324A; EP0074903A2; JPS6121621B2; JPS61165323A; NO154391C; EP0074903B1; ES8403857A1; IL66804A; CA1224491A; NO823125L; EP0074903A3; AU551898B2

Description

A találmány tárgya eljárás 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti vegyületek az 1 általános képletnek felelnek meg, amelyben R, jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport,

R₂ és R, mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy valamely 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent és

R₄ a 6- vagy 7-helyzetben levő hidroxilcsoportot vagy metoxicsoportot képvisel

A rendekben meghatározott vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói szintén a jelen találmány tárgyához tartoznak.

Hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek a 2 803 582 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban, valamint Myake és munkatársai cikkéban, amely a Chem. Pharm. Bull.-ben jelent meg (1977, 25, (12), 3289-3300],

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a molekula 2-helyzelében aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és ennek megfelelően racemátok vagy enantiomerek alakjában lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R, formil- (HCO-) vagy acetilcsoportot (CH₃CO—) jelent, R₂ és R₃ jelentése n-propilcsoport (C₃H₇—), az R₄ csoport a 6-helyzetben van és az—NHR, csoport az 5-helyzetet foglalja el. Az R₄csoport előnyös jelentése hidroxilcsoport (—OH).

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül azok, melyekben az —NR₂R₃ általános képletű csoport aminocsoportot vagy egy dialkil-aminocsoportot jelent, a II általános képletnek megfelelő

6-metoxi- vagy 7 - metoxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - 2 - önökből kiindulva állíthatók elő, ezek a kereskedelemben beszerezhetők.

A II általános képletű vegyületeket benzil-aminnal vagy valamely III általános képletű dialkil-aminnal reagáltatjuk, amelyben R₂ és R₃ mindegyike valamely

- 4 szénatomos alkilcsoport, hogy egy (IV) általános képletű 2-amino-6- vagy 7-metoxi-3,4-dihidronaftalint kapjunk.

Nyomás alatt végzett hidrogénezéssel az V általános képletnek megfelelő 2-amino-tetrahidronaftalinokat kapjuk meg.

Az V általános képletű vegyületek közül azokat, melyekben R₂ és R₃ azonos alkilcsoportot jelent, előállíthatjuk az olyan V általános képletű vegyületek alkilezésével is, melyekben R₂ és R₃ mindegyike hidrogénatom. Az alkilezést ismert módszerekkel végezhetjük, például az V általános képletű primer amin sójának szuszpenzióját a megfelelő alkil-halogenidckkel, előnyösen jódszármazékokkal, valamilyen bázis, mint például kálium-karbonát jelenlétében alkiiezzük. Ezt az előállítási módszert akkor részesítjük előnyben, ha az I képletű vegyület egyik enantiomerjének valamilyen sóját akarjuk előállítani. Ténylegesen könnyebb az V általános képletű primer aminok enantiomerjeit (—NH₂R₃=—NH₂) elválasztani, mint a végtermék enantiomerjeit. Az V általános képletű aminokat ezután nitráljuk. Ez a művelet két nitro-izomer keverékét eredményezi; a nitrocsoport az 5vagy a 7-helyzetben van, amennyiben a metoxicsoport előzőleg a 6-helyzetet foglalta el, illetve a nitrocsoport a 6- és a 8-helyzelbe kerül, amennyiben a metoxicsoport a 7-helyzetben volt.

A VI általános képletű nitroszármazékok újak és ezek szintén a találmány részét képezik. Kívánt esetben egy további eljárási lépést végezhetünk, nevezetesen a nitroszármazékok közül az egyiket demetilezzük, miután szétválasztottuk izomerjeire. így egy VII általános képletű 6- vagy 7-hidroxi-2-amino-tctrahidronaflalin-sót kapunk.

A VI vagy VII általános képletű vegyületek nitrocsoportjának katalitikus redukciójával (palládium, Raney-nikkel) a VIII általános képletű diaminokat kapjuk meg. Ezeket végül kívánt esetben N-aci!ezésnck vetjük alá, amit egy R,OH általános képletű savval, ahol R, jelentése a fentiekben az I képletnél már megadott, vagy annak acilezésre alkalmas származékával végzünk.

A III általános képletíí di-alkil-aminok és a II általános képletű tetrahidronaftalinonok kondenzációját elvégezhetjük melegen, valamilyen nem poláros oldószerben, mint például benzolban, egy sav, mint például p-toluolszuifonsav jelenlétében. Ezután a kondenzáció termékét ugyanabban a reakcióedényben hidrogénezzük; ezt valamilyen hidrogénező katalizátor jelenlétében nyomás alatt végezzük.

Az V általános képletű 2-amino-tetrahidronaftalin nitrálását ismert módon végezhejük. Amenyiben az aminocsoport nincs alkilezve (R₂ = H), úgy előzetesen védeni kell a nitrogént acilezéssel, amit például ecetsavanhidriddel végzünk. Az acetilcsoportot az előállítási folyamat végén eltávolítjuk.

A két nitro-izomert (VI általános képlet) ismert módszerekkel, így például oszlopkromatográfiásan választjuk szét. Az izomerjétöl elválasztott nitroszármazékot például hidrogenbromid vagy bór-tribromid segítségével demetilezzük, miközben só képződik.

A VII általános képletű vegyület nitrocsoportját ezután hidrogénnel redukáljuk, például palládium-szén katalizátor jelenlétében, nyomás alatt. Végül az I általános képletű végterméket eredményező acilczcst ismert módszerrel végezhetjük, hidegen, hangyasav vagy ecetsav segítségével ecetsavanhidrid jelenlétében, vagy nagyobb szénatomszámú savakból származó savanhidridek segítségével.

Az I általános képletű találmányszerinti vegyületek, ahol —NR₂R₃ egy monoalkil-amino-csoportot jelent, az V általános képletű primer aminokból (—NR₂R₃=—NH₂) racemátok vagy enantiomere formájában állíthatók elő. A benzolgyűrű nítrálása előtt az aminocsoportot acilezni kell, de nem olyan savval, mint például amivel az I általános képletű vegyületek esetében a 2-helyzetben levő primer aminocsoporlot helyettesíteni kívánjuk, hanem egy olyan 1—4 szénatomos alifás savval vagy annak acilezésre alkalmas származékával, amelyeknek szénatomszáma megfelel az elkészítendő 1 általános képletű vegyületben az R₂ (vagy R₃) alkilcsoport hosszának. A nitrálás, a nitro-izomerek elvála sztása és az izomerek egyikének katalitikus hidrogénezése primer aminná történő redukálása után a 2-helyzetben levő alkanoilamino-csoporlol—NR₂R, általános képletű monoalkil-amino-csoporttá redukáljuk, például lítiumalumínium-hidrid segítségével. Végül, mielőtt a benzolgyűrű aminocsoportjának végső acilezését elvégezzük egy R,OH általános képletű savval vagy ennek

187 789 valamely aeilezésre alkalmas származékával, kívánt esetben demetilezhetjük a metoxi-csoportot, hogy olyan I általános képletű vegyületet kapjunk, melyben R₄ hidroxilcsoportot jelent.

Amennyiben az I általános képletű vegyületnek csak az egyik enantiomerjét kívánjuk előállítani ami az —NR₂R₃-csoport bármelyik jelentése esetén lehetséges - akkor beiktatunk az eljárásba egy olyan lépést, amellyel az V általános képletű primer amin enantiomerjeit szétválasztjuk (ebben az esetben azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyeknek —NR₂Rj csoportja egy dialkil-amino-csoport, nem a II általános képletű ketonok és dialkil-aminok reakciójával készítjük, hanem az V képletű primer amin egyik elválasztott enantiomerjének direkt aikilezésével).

A rezolválás történhet diasztcrcoizomer-sók előállításával, amiket királis savakkal, mint például borkősavval, mandulasavval, kámforszulfonsavval, de elsősorban a dibenzoil-borkősavval képezünk. A sóképzésnél az V általános képletű primer aminok enantiomerjeinek keverékéből indulunk ki, ez például a II általános képletű ketonokból kiindulva előállított racemát lehet, bázis alakjában. Ezt megfelelő oldószerben, mint például egy alkoholban, elsősorban etanolban oldjuk. Az igy előállított két diasztereomer-sót ezután frakcionált kristályosítással elválasztjuk.

A szétválasztás után lehasítjuk a királis savat, vagyis felszabadítjuk a megfelelő bázist, amiből azután egy másik savval savaddieiós sót képezhetünk.

Egy V általános képletű vegyüld enantiomerjét előállíthatjuk még úgy is, hogy kiindulunk a kívánt enantiomerben feldúsított bázisból, amely előállítható a diasztereoizomer-sók elegyének átkristályositásából ^származó anyalúgból. Az ilyen dúsított keverék szétválasztásához használt királis sav tehát optikai ellentéte annak, amely lehetővé tette, hogy a dúsított keveréket előállítsuk.

A következő példák a találmány szerinti vegyületek közül néhánynak az előállítását mutatják be.

Az analízisek, továbbá az IR- és NMR-spektrumok igazolják a vegyület szerkezetét.

I. példa

- DipropiI - amino - 5 - formil - amino - 6 - hidroxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid (Ri = HCO—, R₂ = C₃H₇—, R₃=CjH₇—

K₄=—OH)

a) 2 - DipropiI - amino - 6 - metoxi - 1,2,3,4 tetrahidronaftalin

300 ml benzolhoz nitrogénatmoszféra alatt hozzáadunk 20 g 6-metoxi-tetrahidronaftalin-2-ont, 20 ml dipropil-amint és 200 mg p-toluolszulfonsavat. Ezután a fekete színűvé vált elegyet visszafolyatás közben forraljuk 12 órán keresztül és a kondenzáció során keletkezett vizet azeotrop úton eltávolítjuk. Az így kapott és IV általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmazó oldatot körülbelül 100 ml térfogatra bepároljuk. A hidrogénezési eljárás céljából hozzáadunk 150 ml etanolt, 300 mg platina-dioxidot és a hidrogénezést körülbelül 0,3 MPa nyomás alatt addig végezzük, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik.

A katalizátor elkülönítése után az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk és a kapott fekete olajos anyagot toluollal felvesszük, majd n sósavoldattal extraháljuk. A sósavas oldatot ezután egy alkáli-bázissal semlegesítjük, majd toluollal extraháljuk és az organikus fázist szárítjuk, majd 200 g semleges ahimínium-oxidon keresztül szűrjük, végül metiίέη-dikloriddal eluáljuk. Bepárlás útján gyakorlatilag színtelen olajat kapunk.

i

b) 2-Dipropil-amino-6-metoxi-5- vagy 7-nitro1,2,3,4-tetrahidronaftalin g 2 - dipropil - amino - 6 - metoxi - tetrahidronaftalinhoz hozzáadunk 60 ml trilluorccetsavat és az elegyet lehűtjük. Ezután a hőmérsékletet körülbelül 0 ’C-on tartva az elegyhez cseppenként hozzáadunk 7 ml salétromsavat (fs = 2,42) és 10 percig keverjük, majd az egészet vízre öntjük, az oldhatatlan anyagot metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázist kálium-karbonát-oldattal kirázzuk és vízzel mossuk.

Szárítás és bepárlás után a kapott barnagumiszerü anyagot 800 g semleges aluminium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást toluollal végezzük. A legkevésbé poláros vegyület az 5-nitroi/omer. Mind a két izomerből 9 g-ot kapunk. Az 5 helyzetben nitrált vegyület 198—200 °C-on olvad, míg a 7-hclyzc!ben nitrált vegyüld olvadáspontja 158- 160 °C (klórhidráljaik alakjában).

c) 2 - DipropiI - amino - 6 - hidroxi - 5 - nitro 1.2.3.4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid g 2 - dipropil - amino - 6 - metoxi - 5 - nitro 1.2.3.4 - tetra - hidronaftalint hozzáadunk 100 ml 48 %-os hidrogenbromidhoz és az elegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a savat csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk és a kapott anyagot a savmaradványok eltávolítása céljából egymás után háromszor vízzel felvesszük és a vizet ledesztiüaljuk. A vízből kikristályosított szilárd anyag egy 2'6 °C-on (bomlás közben) olvadó monohidrát.

d) 2 - Dipropil - amino - 5 - amino - 6 - hidroxi 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid g 2 - dipropil - amino - 6 - hidroxi - 5 - nitro tetrahidronaftalin - hidrobromidot 250 ml etanolban szuszpendálunk és 1 g 5 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük, körülbelül 0,3 MPa nyomás alatt. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 6,1 gcítn szerinti terméket kapunk, amely 215 — 218 °C-on (bomlás közben) olvad.

e) 2 - Dipropil - amino - 5 - formil - amino - 6 hidroxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid ml 0 °C-on tartott 98 %-os hangyasavhoz egyszerre hozzáadunk 0,42 ml ecetsavanhidridet és az elegy hőmérsékletét 15 percen keresztül 0 °C-on tartjuk. Ezután a továbbra is jégfürdővel hűtött elegyhez spatulával hozzáadunk 1,34 g 2 - dipropil - amino - 5 amino - 6 - hidroxi - tctrahidronaRalin - hidrobromidol és 0 °C-on tartva I órán keresztül keverjük. Éter hozzáadása és a szilárd anyag szűrése után a kapott szilárd anyagot minimális mennyiségű etanolból átkristályosítjuk. 1,0 g cím szerinti terméket kapunk, amely 199 °C-on olvad.

2. példa

- Dipropil - amino - 7 - formil - amino - 6 - hidroxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid (R, = HCO—, R₂ = C₃H₇—, R₃=C₃H₇—,

R₄=—OH)

a) 2 - Dipropil - amino - 7 - amino - 6 - metoxi 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin

200 ml etanolhoz hozzáadunk 9 g 2 - dipropil amino - 6 - metoxi - 7 - nitro - tetrahidronaftalint (I. példa b) pontja szerinti vegyület) és 1 g Raney-nikkelt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nyomás alatt hidrogénezzük a hidrogénfelvétel megszűnéséig. Az oldószer elpárologtatása után a levegőn könnyen oxidáló olajszerű anyag marad vissza.

b) 2 - Dipropil - amino - 7 - amino - 6 - hidroxi 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - dihidrobromid

A fentiek szerint előállított anyagot hozzáadjuk 100 ml 48 %-os hidrogén-bromidhoz és az elegyet 10 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd a savat csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk és a sav eltávolításának teljessé tétele céljából az anyaghoz toluol-etanol elegyet adunk hozzá és azt forgó bepárló berendezésben bepároljuk. Izopropil-alkoholból való átkristályosítás után a dihidrobromid 205 ’C-on (bomlás közben) olvad.

c) 2 - Dipropil - amino - 7 - amino - 6 - hidroxi 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid ml vízben oldott 3 g dihidrobromidhoz hozzáadunk 50 ml petroléterben levő 5 ml Amberlit LA2 gyantát. Ezt szobahőmérsékleten 15 percen keresztül rázzuk, majd a vizes fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk, hogy elkülönítsük a nyers, amorf, színezett hidrobromidot, amelyet ebben az állapotban felhasználunk a formilezéshez.

d) 2 - Dipropil - amino - 7 - formil - amino - 6 hidroxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid ml 0 ’C-on tartott 98 %-os hangyasavhoz hozzáadunk 0,7 ml ecetsavanhidridet és az elegyet 15 percen keresztül 0 ’C-on tartjuk. Ezután hozzáadunk 2,2 g 2 - dipropil - amino - 7 - amino - 6 - hidroxi - tetrahidronaftalin - hidrobromidot és 0 ’C-on egy órán keresztül keverjük. 50 ml éter hozzáadása és a szilárd anyag kiszűrése után ez utóbbit etil-acetát-metanol

50-50 %-os keverékéből átkristályosítjuk. 1 g végterméket kapunk, amely 213 ’C-on (bomlás közben) olvad.

3. példa

- Dipropil - amino - 5 - acetil - amino - 6 - hidroxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid (R,=—COCH₃, R₂ = C₃H₇—, R₃=C₃H₇—, R₄=— OH) ml metilén-dikloridban oldott (az 1. példa d) pontja szerint előállított) 1,5 g 2 - dipropil - amino 5 - amino - 6 - hidroxi - tetrahidronaftalin - hidrobromidhoz 0 ’C-on hozzáadunk 10 ml ecetsavat és 0,46 ml ecetsavanhidridet. A rckcióclegyet egy órán keresztül keverjük, majd étert adunk hozzá és a szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 1,2 g 244,5 ’C-on olvadó terméket kapunk.

4. példa

- Amino - 6 - hidroxi - 7 - formil - amino - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidroklorid (R, = HCO—, R₂ = H, R₃ = H,

R₄=—OH)

a) 2 - Amino - 6 - metoxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidroklorid

150 ml benzolban oldott 10 g 6-metoxi-tetrahidronaftalin-2-onhoz hozzáadunk 100 mg p-toluolszulfonsavat és 5,9 ml benzilamint, majd a keveréket nitrogéngáz alatt két órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A kondenzáció során képződött vizet azeotrop úton eltávolítjuk. Az elegyet 100 ml térfogatra bepároljuk és ezt követően szobahőmérsékleten katalitikusán hidrogénezzük 100 mg platinadioxid jelenlétébe, 0,3 MPa nyomás alatt. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürlethez 4,7 ml 12 n sósavat adunk.

Ezután egy második hidrogénezést végzünk 1 g palládium - szén katalizátor jelenlétében körülbelül 60 ’C-on és 0,35 MPa nyomás alatt.

A katalizátort kiszűrjük, az oldószereket csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk és a terméket izopropilalkoholból átkristályosítjuk; a termék 254 ’C-on olvad.

b) 2 - Acetil - amino - 6 - metoxi -1.2,3,4 - tetrahidronaftalin

Metilén-diklorid és víz keverékében feloldunk 2 amino - 6 - metoxi - tetrahidronaftalin - hidrokloridot és 10 n nátrium-karbonátot adunk hozzá a 12 pHérték eléréséig, ezután hozzáadunk 1,5 ekvivalens ecetsavanhidridet, a pH-érléket 10 és 12 között tartjuk 10 n nátrium-karbonát-oldat segítségével, miközben a keveréket 15 ’C-ra lehűtjük. Ezután a pH értéket 7 és 8 közé állítjuk be, a szerves fázist elválasztjuk,

187 789 szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályositjuk; az anyag 175 ’C-on olvad.

c) 2 - Acetil - amino - 7 - nitro - 6 - metoxi - 1,2,3,4

- tetrahidronaftalin

600 ml salétromsavhoz (ts= 1,38) kis részletekben hozzáadunk 30 g 2 - acetil - amino - 6 - metoxi tetrahidronaftalint, miközben a hőmérsékletet - 5 és

- 10 ’C között tartjuk. A reakció akkor fejeződik be, amikor az anyag teljesen feloldódott. Az oldatot ezután 2 liter víz és jég keverékébe öntjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, átmossuk és szárítjuk. így két izomer nitrovegyület keverékét kapjuk, a nitrocsoport az egyikben az 5-ös helyen, a másikban a 7-es helyen van és még dinitrovegyületet is kapunk. Ezeket a vegyületeket szilicium-dioxidot tartalmazó oszlopon szétválasztjuk metil-etil-keton — metanol (99 : 1) elegy segítségével. A 7-nitrovegyület 175 ’C-on olvad.

d) 2 - Acetil - amino - 7 - amino - 6 - metoxi -1,2,3,4 - tetrahidronaftalin

A 2. példa a) pontjában leírtak szerint hidrogénezést végzünk, melynek eredményeképpen kvantitatív kitermeléssel olyan terméket kapunk, amely 158 ’Con olvad.

e) 2,7 - Diamino - 6 - hidroxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - dihidroklorid

2,3 g 2 - acetil - amino - 7 - amino - 6 - metoxi tetrahidronaftalin —60 “C-os metilén-dikloriddal készült oldatához 2,7 ml bór-tribromidot adunk. Ezután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre felmelegedni, majd újból - 60 ’C-ra lehűtjük és metanollal semlegesítjük. Szárazra párolás után 12 n sósavat adunk hozzá és 48 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Újra hűlni hagyjuk és a képződött kristályokat kiszűrjük, ezeket acetonnal, majd éterrel mossuk és szárítjuk. így 2,09 300 ’C felett olvadó cím szerinti terméket kapunk.

f) 2 - Amino - 7 - formil - amino - 6 - hidroxi -1,2,3,4

- tetrahidronaftalin - hidroklorid ml vízben oldott 2 g 2,7 - diamino - 6 - hidroxi

- tetrahidronaftalin - dihidrokloridhoz hozzáadunk 50 ml petroléterben levő 5 ml Amberlit LA2 műgyantát. Szobahőmérsékleten 15 percen keresztül rázzuk, a vizes fázist összegyűjtjük és szárazra pároljuk. így kvantitatív kitermeléssel a megfelelő hidrokloridot kapjuk. Ezután 3 ml, jégfürdőben levő hangyasavhoz hozzáadunk 0,83 ml ecetsavanhidridet és az elegyet 15 percen keresztül 0 ’C-on tartjuk. A továbbra is jégfürdővel hűtött elegyhez ezután az előbb kinyert 2,7 diamino - 6 - hidroxi - tetrahidronaftalin - hidrokloridból 1,69 g-ot adunk és azt 1 órán keresztül keverjük. Éter hozzáadása és a szilárd anyag kiszűrése után ez utóbbit igen kis mennyiségű etanolból átkristályosítjuk. A kapott 0,59 g cím szerinti termék 235 ’C-on (bomlás közben) olvad.

5. példa ¹

- Dipropil - amino - 7 - hidroxi - 8 - formil - amino

- 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid

ÍR, = HCO—, R₂ = C₃H₇—, R₃ = C₃H₇—,

R<=—OH)

a) 2 - Dipropil - amino - 7 - metoxi - 1,2,3,4 tetrahidronaftalin

200 ml benzolban oldott 20 g 7-metoxi-tetrahidronaítaIin-2-ont és 20 ml dipropil-amint 500 mg p-toluol-szulfonsavval 15 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk, a kondenzáció során keletkezett víz eltávolítása közben. A benzolt ezután elpárologtatjuk és hozzáadunk 100 ml etanolt és 500 mg platina-dioxidot. Az elegyet ezután a hidrogénfelvétel megszűnéséig szobahőmérsékleten hidrogénezzük 0,35 MPa nyomás alatt. Ezután eltávolítjuk a katalizátort, az alkoholt elpárologtatjuk és a terméket I n sósavba öntjük; a kapott oldatot toluollal mossuk, valamilyen alkálibázissal semlegesítjük, toluolba extraháljuk és szárítjuk. Az igy kapott szerves fázist semleges alumíniumoxidon keresztül szűrjük, toluollal átmossuk és a szűrletet bepároljuk. Ily módon 24 g színtelen olajos anyagot kapunk.

b) 2 - Dipropil - amino - 8 - nitro - 7 - metoxi 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin

Az 1. példa b) pontja szerinti nitrálást végezzük el és a két izomert elválasztjuk egymástól. A 8-helyzetben nitrocsoportot tartalmazó származékot olajos anyag formájában kapjuk.

e) 2 - Dipropil - amino - 8 - amino - 7 - metoxi 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin

Az 1. példa c) pontja szerinti redukciót végezzük el.

d) 2 - Dipropil - amino - 8 · amino - 7 - hidroxi 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - di hidrobromid

A demetilezést a 2. példa b) pontjában leírtak szerint végezzük. A kapott termék 270 ’C-on (bomlás közben) olvad.

e) 2 - Dipropil - amino - 8 - amino - 7 - hidroxi 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid

Amberlit LA2 gyantát alkalmazunk, mint azt előbb már leírtuk, hogy a dihidrobromidból hidrobromidot kapjunk; ezt az amorf és nyers sót minden további tisztítás nélkül felhasználjuk.

f) 2 - Dipropil - amino - 8 - formil - amino - 7 hidroxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid

A formilezést a 2. példa d) pontjában leírtakkal azonos reakciókörülmények között végezzük. A kapott 3,2 cím szerinti vegyület 232,5 ’C-on olvad.

6. példa

- Propil - amino - 6 - hidroxi - 5 - formil - amino

- 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid (R, = HCO-, R_Z = H, R₃ = C,H₇R₄=—OH)

a) 2 - Propanoíl - amino - 6 - metoxi - 1,2,3,4 tetrahidronaftalin

200 ml vízbe és 300 ml metilén-dikloridba beadagolunk a 4. példa a) pontja szerint előállított 2 - amino

- 6 - metoxi -1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrokloridból 46 g-ot, A reakeióelegy pH-ját 10 π nátriumkarbonát-oldattal 12-re beállítjuk, majd az elegyet jégfürdőben és 12 pH-η'tartva hozzáadunk 40 ml propionsavanhidridet. A keletkező két fázist szétválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk, majd a maradékot éterrel felvesszük, szűrjük és szárítjuk. így 45 g acilszármazékot kapunk, amely 125 °C-on olvad.

b) 2 - Propánod - amino - 5 - nitro - 6 - metoxi 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin

100 ml trifluor-ecetsavba beadagolunk 12,2 g 2 propánod - amino - 6 - metoxi - tetrahidronaftalint, majd cseppenként hozzáadunk 3 ml salétromsavat (fs = 1,49). A reakcióelegyet 8 órán keresztül keverjük, majd vízzel és éterre! felvesszük. A nitroizomerek elválasztása céljából az izomerelegyet szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopon nyomás alatti kromatografálásnak vetjük alá, az eluálást metilén-diklorid etil-acetát (8 : 2) eleggyel végezzük. Végül 5 g 7-nitroizomert és 3,8 g 5-nitroizomert kapunk.

c) 2 - Propánod - amino - 5 - amino - 6 - metoxi 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin

1,8 g a fentiekben leírt módon előállított 5-nitroizomert felszuszpendálunk 50 ml metanolban, majd a szuszpenziót az I. példa d) pontja reakciókörülményeivel azonos módon hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és az oldószer elpárologtatása után 1,4 g terméket kapunk, amely 141 ’C-on olvad.

d) 2 - Propd - amino - 5 - amino - 6 - metoxi -1,2,3,4 - tetrahidronaftalin ml tetrahidrofuránban levő 0,46 g Ijlium-aluminium-hidridet hozzáadunk 50 ml tetrahidrofuránban oldott 2,56 g 2 - propánod - amino - 5 - amino - 6 metoxi - tetrahidronaftalinhoz, majd az elegyet 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután jégfürdőbe téve lehűtjük és 2 n nátrium-karbonát-oldattal hidrolizálják. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilícium-dioxidon végzett kromatografálással, amihez éter-metanol (1:1) elegyet használunk, 1,8 g sárgás színű olajat kapunk.

e) 2 - Propil - amino - 5 - amino - 6 - hidroxi -1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid

1,5 g 2 - propd - amino - 5 - amino - 6 - metoxi tetrahidronaftalint 50 ml 48 %-os hidrogénbromidban 10 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és így 1,8 gdihidrobromidot kapunk. Ezután a 2. példa c) pontja szerinti eljárással 1,19 g hidrobromidot kapunk, amely 280 ’C-on olvad.

f) 2 - Propil - amino - 5 - formil - amino - 6 - hidroxi

- 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid ml hangyasav és 0,67 ml ecetsavanhidrid elegyét 1/2 órán keresztül jégfürdöben tartjuk, majd hozzáadunk 1,9 g 2 - propil - amino - 5 - amino - 6 - hidroxi

- tetrahidronaftalin - hidrobromidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd éterbe öntjük. A keletkezett csapadékot Ieszívatjuk és meleg izopropil-alkohollal mossuk. Szárítás után 1,7 g végterméket kapunk, amely 210 °C-on olvad.

7-25. példa

Az analóg módszerekkel előállított további vegyületeket a következőkben leírt I. táblázatban ismertetjük, szerkezetük és fizikai állandóik feltüntetésével. A II. táblázat néhány VI és VII általános képletű közbenső termék szerkezetét és fizikai állandóit tartalmazza.

26. példa

A 2 - dipropil - amino - 5 - formil - amino - 6 hidroxi - J,2,3,4 - tetrahidronaftalin - hidrobromid enantiomerjei

a) 2 - Amino - 6 - metoxi -1,2,3,4 - tetrahidronaftalin

Úgy járunk el, mint a 4 példa a) pontjában és a kapott hidrokloridot ismert módon bázissá alakítjuk át, például oly módon, hogy a hidrokloridot hozzáadagoljuk egy metilén-dikloridból, vízből és nátriumkarbonátból álló keverékhez és ennek szerves fázisát bepároljuk.

b) A 2 - amino - 6 - metoxi - 1,2,3,4 - tetrahidronaftalin enantiomerjeinek szétválasztása

5,5 g a fentiek szerint kapott racém aminbázist feloldunk 100 ml etanolban és az oldathoz gyorsan hozzáadunk 6 g (L-(-)-dibenzoil-borkősavat 100 ml etanolban oldva. Az így kapott heterogén közeget csökkentett nyomás alatt betöményítjük, majd éterrel felvesszük és szűrés, majd szárítás után II g, 1/2 mól L-(-)-dibenzoil-borkősavval alkotott sót kapunk. Ezt 30 % vizet tartalmazó etanolból átkristályositjuk. A kapott termék 220 - 221 °C-on olvad. Hidroklorid-611

187 789 dá átalakítva olyan optikailag aktív sót kapunk, amely 254 ’C-on bomlás közben olvad és az optikai forgatóképessége:

(a]o⁵= —73’ (c = 1, metanolban).

A másik enantiomer elválasztása céljából az L-(-)dibcnzoil-tartarát etanolos átkristáiyosíiásánál kapott anyalúgot bepároljuk, majd a bepároll anyalúgot annak extrahálása után aminbázissá alakítjuk át és a megfelelő sav hozzáadásával kicsapjuk a D-( + )dibenzoil-tartarátot. Átkristályosítás után a D-(+)dibenzoil-tartarát 220 — 221 ’-on olvad. Hidrokloriddá átalakítva egy optikailag aktív sót kapunk, amelynek optikai forgatóképessége:

I [α]έ⁵ = + 73’ (c = 1, metanolban). j

I :

c) (-)-2- Dipropil - amino - 6 - metoxi - 1,2,3,4 -^:tetrahidronaftalin - hidroklorid

A fentebb említett módon kapott balra forgatható hidroklorid 1,9 g-ját 20 ml benzolban szuszpendáljuk, i hozzáadunk 15 ml telített kálium-karbonát-oldatot,! majd 9 ml jód-propánt. A visszafolyatás hőmersekle- ί lén az elegyet 72 órán át keverjük. Ezután a szerves; fázist éterrel hígítjuk és éleres sósav hozzáadásával hicrokloridot állítunk elő, majd ezt a szokásos módon izoláljuk. A kapott 1,23 g círn szerinti termék 154 ’C-on olvad és optikai forgatóképessége:

[a]p⁵=—2,2’ (c= 1, metanolban) <!) (-)-2- Dipropil - amino - 5 - l'ormil - amino 6 - hidroxi - tetrahidronaftalin - hidrobroiuid

Az 1. példa b), c), d) és e) pontja alapján járunk el, de a fent említett enantiomert alkalmazzuk a racém keverék helyeit. Az 5- és 7-hclyzctbcn nitrocsoportol tartalmazó közbenső termékek hidrokloridjainak op15 tik.ii forgatóképessége [a]p⁵= — 140’, illetve [a]o⁵ = - 76’ (c = 1, metanolba).

Λ redukált hidrobromid-intermedier (—NH₂ az 5helyzetben) optikai forgatóképessége: —32 ’C (c= 1, metanolban).

A végtermék hidrobromidja, 0,39 g és balra forgató enantiomerje az 1. példa alapján előállított vegyület25 nek, a következő optikai forgatóképességgel rendelkezik:

[u]²⁵=-48° (c = I, metanolban).

;

táblázat

I általános képletű vegyületek

Példa	—NH—R,	r₂	Rr	r₄	Op. ’C, ill.	Só⁺
l.d)	(5)-NH₂	CjH —	C_SH-	(6)—OH	215-218	HBr
1. e)	(5) NH—CO—H	CjH-	c₃h₇	(6>—OH	199	HBr
2. d)	(7)—NH—CO—H	CjH-	c₃h₇-	(6)—OH	213	HBr
3.	(5)—NH—CO—CHj	CjH-	CjH —	(6)—OH	244-245	HBr
4. c)	(7)-NH₂	II	H	(6)—Oll	300	di-HCl
4.1)	(7)—NH—CO—H	H	H	(6)—OH	235	HCl
5.f)	(8)—NH—CO—H	CjH-	CjH —	(7)—OH	232,5	HBr
6. c)	(5)—NH₂	H	CjH —	(6)—OH	280	HBr
6.1)	(5)—NH—CO—H	H	C₃H -	(6)—OH	210	HBr
7.	(7)—NH—CO—CH₃	c₃h₇-	CjH —	(6)—OCHj	168-169	Mai
8.	(7)—NH—CO—CH₃	CjH —	C₃H —	(6)—OH	228-229	HBr
9.	(7)-NH-CO-H	H	CjH —	(6)—OH	226	HBr
10.	(7>-NH₂	c₂h₅-	c₂h-	(6)—OCHj	208-209	HCl
11.	(5)-NH₂	c₂h-	c₂h-	(6)—OCHj	197-198	HCl

-7187 789

Példa	—NH—R,		Rj	Op. ’C,
R«	ill. [ctjé³	Só ⁺
12.	(5)—NH—CO-H	c₂h-	c₂h-	(6>-OCH₃	196- 197	HCl
13.	(7)—NH—CO—H	c₂h-	c₂h —	(6)—OCH₃	236-237	HCl
14.	(7>—NH—CO—H	c₂h-	c₂h-	(6)_OH	199-200	Hbr
15,	(7)-NH₂	ch~	CH —	(6)—OCH₃	04-135	Mai
16.	(5)-NH₂	ch₃	ch_;)	(6)—OCH₃	167-168	Mai
17.	(7>—NH—CO—H	ch₃	CHj	(6}—OCH₃	149- 150	Mai
18.	(5)—NH—CO—H	ch₃-	CH-	(6)—OCH₃	181-182	Mai
19.	(7>- NH₂	CH —	ch₃—	(6>—OH	227-228	HBr
20.	(7)—NH—CO— H	CH —	CH-	(6)—OH	2117-218	HBr
21.	(5)—NH—CO—H	CH-	CH-	(6)—OH	264-265	HBr
22.	(7>—NH—CO—CH₃	H	H	(6)—OH	228	HBr
23.	(5)—NH—CO—H	H	H	(6)—OH	>300	HBr
24.	(5>-NH₂	c₃h-	C,H-	(6)—OH	[αβ⁵=-32°	HBr
	(5)—NH—CO—H	c₃h —	C₃H —	(6)—OH	[αβ⁵=-48°	HBr
25.	(7)—NH₂	c₃h —	C₃H₇-	(6)—OH	WiV = -70’	HBr
	(7)— NH—CO—H	c₃h-	C»H-	(6>—OH	Mö⁵ =-68’	HBr

⁺ HBr hidrobromid, ⁺ HCl: hidroklorid, ⁺ Mai: maleát.

II. táblázat

IX általános képletű vegyületek (a IX általános képlet a VI és a VII általános képletű intermediereket együtt fejezi ki)

A nilro- csoport helyzete	Rj	Rj	r₄	Op. ’C, ill. Md⁵	Só⁺
5	c₃h₇—	c₃h₇-	(6)—OCH₃		198-200	HCl
7	c₃h₇—	c₃h₇—	(6)—OCH₃		158-160	HCl
5	C₃H —	c₃h₇-	(6)—OH		236	HBr
5	CH-	CH -	(6)—OCH₃		243 - 244	HCl
7	CH —	ch₃—	(6)—OCH₃		240 - 241	HCl
5	c₃h₇-	C,H —	(6)-OCH₃[a]^^s =	- 140’	HCl
7	c₃h₇—	c₃h₇—	(6)—OCH₃[ajn⁵ =	-76’	HCl

⁺ HBr: hidrobromid, ⁺ HCl: hidroklorid.

-814

A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá, melyek azt bizonyították, hogy a szóban forgó vegyületek vérnyomáscsökkentő és Parkinson-betegség ellenes hatással rendelkeznek.

így megállapítottuk, hogy a pcntobarbitál-nálriummal altatott kutyánál és patkánnyal az artériás vérnyomás jelentősen csökkent 10- 100 gg/kg intravénás injekció beadása után.

Másfelől a találmány szerinti vegyületek kutyáknak intravénásán vagy intraduodenálisan beadva gátolják a szem pislogóhártyájának, Tetve a szívnek elektromos ingerlésre adott válaszait; ebben az esetben a vegyület hatása hússzorosa egy ismert dopaminerg szernek, nevezetesen az Ν,Ν-dipropil-dopaminnak.

A találmány szerinti vegyületek hatását a Sulpiride - a dopamin egyik ismert antagonistája - gátolja.

A találmány szerinti vegyületek anti-Parkinsonak ti vitását kísérletileg bizonyítja, hogy a halopcridollal előidézett katalepsziával szemben antagonisztikus hatást mutatnak.

Ismert dolog, hogy patkányoknál néhány neuroleptikum katalepsziás állapotot idéz elő, amelyet úgy tekinthetünk, mint az extrapiramidális rendszer szintjén a dopaminerg receptorok blokádjának megnyilvánulását; ez így van a haloperidol esetében, amelynek katalepsziát okozó hatása dopaminerg agonistákkal antagonizálható, mint például apomorfinnal vagy amfetaminnal, továbbá háromgyűrűs antidepresszánsokkal, valamint antikolinerg szerekkel.

Az itt alkalmazott módszer a Tedeschi és szerzőtársai által leírt eljárásnak egy változata [lásd Arch. Int. Pharmacodyn. (1959), 122, 129].

A patkányok a haloperidolt intraperitoneális úton kapják 1 mg/kg dózisban 1 ml/100 g testsúlynak megfelelően.

perccel a haloperidol injekció beadása után beadjuk a vizsgálandó anyagot dózisonként 6 patkány-! ból álló állatcsoportoknak, mimellett 3 különböző dózist próbálunk ki a vizsgálandó vegyületből.

Az állatok katalepsziás állapotát kiértékeljük, mégpedig intraperitoneális adagolás esetén a vizsgálandó termék beadása után 30 perccel, és 60 perccel a beadás után orális adagolás esetén, majd ezután 3 órán át 30 percenként megismételjük a kiértékelést az intraperítoneálísan kezelt állatoknál, illetve ugyancsak 30 percenként 4 órán át az orálisan kezelt állatoknál. Ennek érdekében minden egyes állatot olyan helyzetbe hozunk, hogy lábaik egy-egy 25 mm magas és 12 mm átmérőjű „dugón” állnak. Az állat’katalepsziásnak tekinthető, amennyiben ebben a helyzetben legalább 10 másodpercig megmarad.

Minden egyes dózis és minden egyes termék vonatkozásában kiszámoljuk a kataleptikus állatok átlagának százalékát, majd a csökkenés százalékát a kezeletlen kontrollállatokhoz viszonyítva.

A DA50-et, amely a haloperidol kataleptikus hatá-. sát 50 %-ban antagonizáló adagot jelent, grafikusan 1 meghatározzuk. j így azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyüle-, tek esetében a DA50 érték 7 mg/kg nagyságrendű, akár intraperitoneális, akár orális adagolás esetén.

Egereknél a találmány szerinti vegyületek akut toxicitása 90 mg/kg intravénás beadás és 150 mg/kg orális adagolás esetén.

A találmány szerinti vegyületek tulajdonságait figyelembe véve azok kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére, különösen magas vérnyomás kezelésére, továbbá Parkinson-féle betegség kezelésére használhatók.

A találmány szerinti vegyületeket például I - 100 mg hatóanyagot tartalmazó adagolási egysége formájában és napi 1 - 500 mg mennyiségben orálisan, rektalisan vagy parenterálisan adhatjuk be.

Claims

1. Eljárás szabad bázisok vagy savakkal képezett gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik formájában lévő I általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben

R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport,

R₂ és R₃ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy valamely 1 - 4 szénatomos alkilcsoportot jelent és

R₄ a 6- vagy 7-helyzetben levő hidroxilcsoportot vagy metoxicsoportot képvisel — azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű l,2,3,4-tetrahidronaftalÍn-2-cnt, ahol a metoxicsoport a 6- vagy 7-helyzetben van, benzilaminnal vagy valamely III általános képletű dialkil-aminnal — ahol Rj és R₃ mindegyike 1 - 4 szénatomos alkilcsoportot jelent - reagáltatunk, majd az így kapott IV általános képletű vegy illetet, melyben az—NR₂R₃ csoport jelentése benzilamino-csoport vagy a fentiekben megadott, hidrogénezzük és így V általános képletű vegyületet kapunk, amelyben ha az —NR₂R₃ csoport primer aminocsoportot képvisel, úgy az ilyen V általános képletű vegyületeket adott esetben enantiomerjeire választjuk szét és akár racemát alakjában, akár valamelyik enantiomerje alakjában lévő V általános képietü vegyület fentebb említett primer aminocsoportját valamely 1 - 4 szénatomos karbonsavval vagy ilyen sav acilezésre alkalmas származékával reagáltatjuk, vagy dialkilezzük, majd az így kapott V általános képletű vegyületet nitráljuk, ezután a nitro-izomereket szétválasztjuk és így a VI általános képletű vegyületekhez jutunk és amennyiben olyan I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, melyekben R₄hidroxilcsoportot képvisel, a VI általános képletű vegyületeket demetilezzük és így a VII általános képletű ’ együletekhez jutunk, ezt követően a VI vagy VII altalános képletű vegyületeket hidrogénnel katalitikusán redukáljuk, és az R₂ vagy R₃ helyén kialakított alkanoil-amino-csoportot valamely dezacilező reagenssel vagy redukálószerrel , előnyösen lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, az így kapott Vili általános képietü vegyületeket kívánt esetben N-acilezzük, majd a fenti eljárással kapott bármelyik I általános képletű vegyületből vagy ilye n vegyület cnantiomerjéoől kívánt esetben valamilyen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sót képezünk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I általános képletű vegyületek —t- ahol R_n R₂, R₃ és R₄ jelentése az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan V általános képletű vegyületet, ahol R₂ és R₃ egyaránt hidrogénatomot jelent, a nitráiás művelete előtt acilezzük és a végső acilezés előtt a

-915

187 789 nitráiást megelőzően bevitt acilcsoportot dezaciiezéssel eltávolítjuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I általános képletű vegyületek - ahol R„ R₂, R·, és R₄ jelentése az I. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy a primer aminocsoportot tartalmazó V általános képletű vegyületek enantiomerjeinek szétválasztását úgy végezzük, hogy az említett vegyületekből dibenzoil-borkősavval diasztereomer sópárt képzünk és a diasztereoizomerek sóit egymástól elválasztjuk, majd a bázist feszabadítjuk.

. !

4. Eljárás főleg vérnyomáscsökkentő hatású, illetve Parkinson-féle betegség ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított 1 általános kcpletű vegyületet — ahol R„ R₂, R₃ és R₄ jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy ennek valamilyen enantiomerjét szabad bázis formájában, vagy savakkal képezett gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói formájában a gyógyszerkészítésnél szokásosan használt segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.