JPS6221343B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、急激に低下した心臓収縮性を処置す
るのに有用な式の新規なドパミン誘導体を製造
するための下式を有する中間体およびその塩の
製造法に関する。 これらのドパミン誘導体は、次式 (ここでR1は水素又はメチルであり、 R2及びR3は水素又はヒドロキシであり、そし
てR2又はR3の少なくとも一方はヒドロキシであ
り、nは1又は2である)を有し、そしてそれら
の鉱酸との製薬上受けいれられる酸付加塩を包含
する。 このような式を有するドパミン誘導体を製造
するための中間体は下式を有する第二アミン化
合物であつて、本発明は、この化合物およびその
製薬上許容される塩の製造方法に係り、詳しく
は、 3・4−ジメトキシフエニルエチルアミン、 モノ−またはジメトキシル化フエニルエチルア
ミン、 モノ−またはジメトキシル化フエニルプロピル
アミン、 モノ−またはジメトキシル化フエニル−2−ア
ミノプロパン、 或いは モノ−またはジメトキシル化フエニル−3−ア
ミノブタン から選ばれる適切なアミンを モノ−またはジメトキシル化フエニルアセト
ン、 モノ−またはジメトキシル化フエニルブタン−
3−オン、 モノ−またはジメトキシル化フエニル酢酸、 或いは 3・4−ジメトキシフエニル酢酸 から選ばれる適切な酸またはケトンと反応させ、
次いで得られた反応生成物を公知の方法で水素化
または還元することによつて下式の化合物を製
造することを特徴とする、下式の第二アミン化
合物および製薬上許容されるその塩の製造方法を
提供する。 (ここにおいて、R1は水素またはメチルであり、
R2AおよびR3Aは水素またはメトキシであり、そ
してR2AまたはR3Aの少なくとも一方はメトキシ
であり、nは1または2である。) 尚、上式のドパミン誘導体は、本発明の方法
によつて製造される上式の化合物を臭化水素酸
と反応させ、所望により製薬上許容される塩に変
換することによつて製造することができる。 臨床症候群シヨツクは各種の原因に由来する。
しかしながら、心臓の収縮性の低下がしばしばそ
の原因となる。不適切な心臓収縮性に帰因するシ
ヨツクは心臓帰因性シヨツクといわれ、死亡の主
たる原因である。心臓帰因性シヨツクを処置する
ための薬剤は、心臓の収縮性低下を完全に逆にす
ることができるように強力な筋収縮力増加作用を
有するべきである。 心臓帰因性シヨツクにおける収縮性を回復させ
るために一般に使用されている交換神経刺激剤の
ノルエピネフリン及びイソプロテレノールは、寿
命を脅す副作用を有する。 ノルエピネフリンは脈管収縮を引き起こし、こ
れは生命器官への血液の流れを減少させ且つ大動
脈の圧力を過度に上昇させ、しかして心臓の仕事
と酸素要求量を増大させることになる。これとは
対照的に、イソプロテレノールは骨格筋において
過度の血管拡張を引き起こし、しかして生命器管
への血液の流れを少なくして骨格筋部分へ血液を
流すようになる。ノルエピネフリンとイソプロテ
レノールの両者とも致命的な不整脈を誘発させ
る。 別の交換神経刺激剤のドパミン(即ち、3・4
−ジヒドロキシフエニルエチルアミン)も急激に
低下した心臓収縮性及びシヨツクを処置するため
に臨床的に使用されてきた。しかしながら、この
医薬は、内因性のノルエピネフリンの放出を引き
起こし、そして寿命を脅す心臓不整脈を患者に与
える。 驚いたことに、モノ又はジヒドロキシフエニル
アルキル基でドパミン又はα−メチルドパミンを
N−置換することにより直接作用性のβ−拮抗剤
である化合物、即ちノルエピネフリンを放出させ
ることなく心臓収縮性を増加させる化合物が得ら
れた。さらに、同等の収縮性増加を生ずる薬用量
においては、不整脈の恐れはノルエピネフリン、
イソプロテレノール又はドパンと比較して非常に
少ない。 式の心臓刺激性アミンは、心室収縮率をそれ
ほど増大させることなく、心筋に対して筋収縮力
増加作用を及ぼす。同等の薬用量では心室収縮率
の増大は、イソプロテレノールにより生じた心室
収縮率よりも小さい。 前記の式により表わされた製薬上受けいれら
れる塩の形の化合物、例えば塩酸塩は、急激に低
下した心臓収縮性を病んでいる患者に対して、静
脈内注入によつて約0.5〜10μg/Kg/分の割合
で投与される。このようにして投与された前記式
の化合物は、不整脈を誘発させることなく、最小
の血圧効果でもつて筋収縮力増加作用を及ぼす。 前記の式の化合物は、対応するメチルエーテ
ル化合物に48%臭化水素酸を反応させることによ
つて製造される。このメチルエーテル前駆体は、
各種の合成法によつて製造される。例えば、R1
がメチルである化合物は、3・4−ジメトキシフ
エニルエチルアミンとモノ若しくはジメトキシル
化フエニルブタン−3−オン又はモノ若しくはジ
メトキシル化フエニルアセトンとの還元的アルキ
ル化によつて製造される。別法として、R1が水
素又はメチルである前記式の化合物のメチルエー
テル誘導体は、3・4−ジメトキシフエニル酢酸
とモノ若しくはジメトキシル化フエニルエチルア
ミン又はフエニルプロピルアミンとの縮合、或い
は3・4−ジメトキシフエニル酢酸とモノ若しく
はジメトキシル化フエニル−2−アミノプロパン
又はメトキシル化フエニル−3−アミノブタンと
の縮合によつて製造される。この酸とアミンとの
アミド縮合生成物は次いでボランによつて環元さ
れて中間体のメトキシル化第二アミンを与える。 式により表わされる化合物は、投与すると、
不整脈を誘発する恐れなく、心臓に対して筋収縮
力増加作用を及ぼす。それらは、収縮力対心室収
縮率の高い比率(CF/HR比)により立証される
ように、心室収縮率を増大させることなく心筋の
筋収縮力を増加させる。さらに、式の化合物は
生命器官への血液の流れを制限しないし、また中
枢神経系に影響を及ぼさない。それらは直ちに作
用し始めて心筋に対して直接作用する強力なβ−
拮抗剤であり、またそれらは急速に不活性化され
る。式の化合物は心筋に直接作用する。即ち、
それからはその活性のためにノルエピネフリンの
放出を当てにしない。 式の化合物の前述の性質及び筋収縮特異性
は、静脈内注入量を注意深く調節することによつ
て心臓収縮性の正確な調整を可能にする。 前記メチルエーテル前駆体は下記の還元的アル
キル化によつて製造される。この還元的アルキル
化は、等量のアミンとケトンを好適な溶媒、例え
ばエタノール、メタノール又は酢酸エチルに溶解
し、水素化用触媒、例えば5%パルジウム担持炭
又はラネーニツケルの存在下に約25〜250psiの水
素圧で水素化することによつて行なうことができ
る。還元性アルキル化は、5%パラジウム担持炭
が触媒のときは室温付近で、またラネーニツケル
が触媒として使用されるときは150℃までの高め
られた温度で具合よく行なうことができる。この
反応に使用される触媒の量は臨界的ではなく、一
般に使用されるアミンの重量について約5%〜20
%が具合のよい量である。還元は等量の水素が吸
収されたときに中臓される。触媒は過され、そ
して液は蒸発により濃縮される。次いでその濃
縮液はエーテルに溶解され、そしてそのエーテル
溶液に無水塩化水素を飽和させてメトキシル化第
二アミン反応生成物を塩酸塩として沈殿させる。 アミンとケトンをトルエン又はベンゼンに等モ
ル量で溶解して製造することもでき、そして少量
のp−トルエンスルホン酸を添加する。次いで、
この溶液は、反応水をジーンスターク水トラツプ
に捕集しながら還流温度で加熱される。捕集され
た水の量により示されるように、この縮合は約4
時間でイミンを形成させる。次いでその反応混合
物はステンレス銅製水素化用容器に装入され、そ
してこの混合物に5%パラジウム担持炭が加えら
れる。次いでその溶液は約35〜55℃の間の温度で
約25〜200psiの間の水素圧下に水素化される。吸
収された水素の量により示されるように反応が完
了した後、触媒を過し、そしてその液に無水
塩化水素を飽和させる。反応生成物のメトキシル
化第二アミンが塩酸塩として沈殿する。 別法として、R1がメチルである前記式の化
合物は、3・4−ジメトキシフエニル酢酸とメト
キシル化1−フエニル−3−アミノブタン(n=
2)又はメトキシル化1−フエニル−2−アミノ
プロパン(n=1)とを縮合させて中間体として
メトキシル化アミドを形成することによつて製造
される。この方法に従えば、アミンと酸は、この
2個の化合物の混合物を約200℃の温度で撹拌す
ることによつて縮合せしめられアミドを形成す
る。このようにして得られたアミド反応生成物は
次いで窒素下でボランによつて還元されて第二ア
ミンを与える。このボラン還元は、メトキシル化
アミドのテトラヒドロフラン溶液に、過剰のボラ
ンを含有するボランのテトラヒドロフラン溶液を
添加することによつて行なわれる。この反応は約
0〜5℃の間の温度で最初行なわれる。反応混合
物はこの反応温度で約3時間保持され、しかる後
還流温度で約4時間加熱される。反応生成物のメ
トキシル化第二アミンは下記の方法で塩酸塩とし
て単離される。還元混合物は一般に氷浴で冷却さ
れ、そしてこの溶液に3N塩酸が添加される。酸
性化されたこの反応混合物を蒸発させて反応生成
物の塩酸塩を残留物として生成させる。その残留
物を再結晶して精製されたメトキシル化第二アミ
ン塩酸塩を得る。 前記のようにして製造されたメトキシル化第二
アミン中間体は、塩酸塩又は遊離アミンとしての
このメトキシ第二アミンを48%臭化水素酸で処理
することによつて式のフエノール性第二アミン
化合物に変換されうる。このエーテル解裂反応
は、過剰の48%臭化水素酸を含有する氷酢酸に、
遊離塩基又は塩酸塩としてのメトキシル化第二ア
ミン溶解することによつて行なわれる。次いでこ
の反応混合物は還流温度で約3〜約6時間加熱さ
れる。反応混合物を真空蒸発させて揮発性の酸を
除去し、そして還元反応生成物を粗残留物として
得る。その残留物を再廃結晶してフエノール性第
二アミンが臭化水素酸塩として得られる。 このようにして得られた臭化水素酸塩は、周知
の方法に従つて遊離アミンに変換することがで
き、そしてこの遊離アミンは所望の塩、例えば塩
酸塩又は硫酸塩に変換することができる。 還元的アルキル化の特に有効な製造法は、4−
メトキシフエニルプロペニルケトンと3・4−ジ
メトキシフエネチルアミンとを反応させ、続いて
アミノケトン中間体をメトキシル化第二アミンへ
還元することからなる。次いでこの第二アミンを
前記のように48%臭化水素酸と反応させて式の
化合物が得られる。中間体アミノケトンの製造
は、プロペニルケトンをホモベラトリルアミンの
トルエン溶液に滴下することによつて行なわれ
る。この添加は約0〜−5℃の温度で行なわれ
る。次いでこの反応混合物を室温でほぼ2日間放
置させる。しかる後、その反応混合物を氷−水浴
中で冷却し、1N塩酸で酸性化させる。反応生成
物の3−(3・4−ジメトキシフエネチルアミ
ノ)−1−(4−メトキシフエニル)ブタン−1−
オンが反応混合物から塩酸塩として沈殿する。次
いでこのアミノケトン塩酸塩を接触還元してトリ
メチルエーテル第二アミンを生成させる。この水
素化は、硫酸を含有するエタノールにアミノケト
ン塩酸塩を溶解することによつて行なわれる。次
いでこの溶液に5%パルジウム担持炭を添加し、
そしてその溶液は約50psiの水素圧で水素化され
る。この還元は、計算量の水素が吸収されるまで
約60℃の温度に進められる。水添分解生成物は、
触媒を過し、その液を真空下に蒸発させて還
元生成物混合物を残留固体として形成させること
に単離される。その残留物は好ましくはメタノー
ルから結晶して精製された生成物の3・4−ジメ
トキシ−N−〔3−(4−メトキシフエニル)−1
−メチル−n−プロピル〕−β−フエネチルアミ
ン塩酸塩を生成する。 本発明の化合物の前記の製造法は、以下の実施
例で詳細に説明する。 本発明において開示せる方法により提供された
化合物は不整中心を有する。これらの化合物の前
記の製造法のそれぞれはそのdl−ラセミ混合物を
提供する。その不整化合物はそれぞれの光学活性
のd−異性体とl−異性体とに分割することがで
きる。本発明の中間体化合物から製造される活性
化合物は直接分割することができるが、中間体の
メトキシル化第二アミンを分割し、しかる後分割
されたd−及びl−異性体のメトキシルを48%臭
化水素酸で解裂させることが好ましい。メトキシ
ル化第二アミンのための特に有用な分割剤は、ジ
ベンゾイル−d−酒石酸及びジベンゾイル−l−
酒石酸である。例えば、dl−3・4−ジメトキシ
−N−〔3−(4−メトキシフエニル)−1−メチ
ル−n−プロピル〕フエネチルアミンをベンゼン
に溶解し、この溶液を分割試剤、例えばジベンゾ
イル−d−酒石酸のベンゼン溶液と混合させる。
この分割混合物をほぼ室温で終夜放置するとその
間にd−アミンd−酸の塩の結晶性沈殿が生成す
る。この塩は、一定の融点が得られるまで95%エ
タノールから繰り返し再結晶することによつて精
製される。遊離d−アミンは、この塩を水に溶解
し、適当な塩基、例えば5%水酸化ナトリウムを
添加して遊離アミンを形成することにより得られ
る。次いで遊離塩基は水性アルカリ混合物から抽
出される。この抽出液を乾燥し、蒸発させてd−
アミンであるd−3・4−ジメトキシ−N−〔3
−(4−メトキシフエニル)−1−メチル−n−プ
ロピル〕フエネチルアミンが得られる。 l−アミンd−酸の塩を溶液状で含有する元の
母液は真空下に蒸発され、そしてその残留物は水
に溶解する。その水溶液を5%水酸化ナトリウム
の添加により塩基性にする。l−アミンは溶液か
ら油状物として現われるからジエチルエーテルで
抽出する。そのエーテル抽出物を乾燥し、しかる
後蒸発乾燥してl−アミンを油状残留物として得
る。このl−アミンをベンゼンに溶解し、その溶
液をジベンゾイル−l−酒石酸のベンゼン溶液と
混合してl−アミンl−酸の塩の結晶性沈殿を生
成させる。この塩を過し、そして一定の融点と
なるまで適当な溶媒、例えば95%エタノールから
繰り返し再結晶する。しかる後、l−アミンは、
前記のd−アミン製造に使用した方法と類似の方
法に従つて得られる。 以下の表は、本発明による中間体によつて製
造される多数の式の化合物の筋収縮性を示す。
るのに有用な式の新規なドパミン誘導体を製造
するための下式を有する中間体およびその塩の
製造法に関する。 これらのドパミン誘導体は、次式 (ここでR1は水素又はメチルであり、 R2及びR3は水素又はヒドロキシであり、そし
てR2又はR3の少なくとも一方はヒドロキシであ
り、nは1又は2である)を有し、そしてそれら
の鉱酸との製薬上受けいれられる酸付加塩を包含
する。 このような式を有するドパミン誘導体を製造
するための中間体は下式を有する第二アミン化
合物であつて、本発明は、この化合物およびその
製薬上許容される塩の製造方法に係り、詳しく
は、 3・4−ジメトキシフエニルエチルアミン、 モノ−またはジメトキシル化フエニルエチルア
ミン、 モノ−またはジメトキシル化フエニルプロピル
アミン、 モノ−またはジメトキシル化フエニル−2−ア
ミノプロパン、 或いは モノ−またはジメトキシル化フエニル−3−ア
ミノブタン から選ばれる適切なアミンを モノ−またはジメトキシル化フエニルアセト
ン、 モノ−またはジメトキシル化フエニルブタン−
3−オン、 モノ−またはジメトキシル化フエニル酢酸、 或いは 3・4−ジメトキシフエニル酢酸 から選ばれる適切な酸またはケトンと反応させ、
次いで得られた反応生成物を公知の方法で水素化
または還元することによつて下式の化合物を製
造することを特徴とする、下式の第二アミン化
合物および製薬上許容されるその塩の製造方法を
提供する。 (ここにおいて、R1は水素またはメチルであり、
R2AおよびR3Aは水素またはメトキシであり、そ
してR2AまたはR3Aの少なくとも一方はメトキシ
であり、nは1または2である。) 尚、上式のドパミン誘導体は、本発明の方法
によつて製造される上式の化合物を臭化水素酸
と反応させ、所望により製薬上許容される塩に変
換することによつて製造することができる。 臨床症候群シヨツクは各種の原因に由来する。
しかしながら、心臓の収縮性の低下がしばしばそ
の原因となる。不適切な心臓収縮性に帰因するシ
ヨツクは心臓帰因性シヨツクといわれ、死亡の主
たる原因である。心臓帰因性シヨツクを処置する
ための薬剤は、心臓の収縮性低下を完全に逆にす
ることができるように強力な筋収縮力増加作用を
有するべきである。 心臓帰因性シヨツクにおける収縮性を回復させ
るために一般に使用されている交換神経刺激剤の
ノルエピネフリン及びイソプロテレノールは、寿
命を脅す副作用を有する。 ノルエピネフリンは脈管収縮を引き起こし、こ
れは生命器官への血液の流れを減少させ且つ大動
脈の圧力を過度に上昇させ、しかして心臓の仕事
と酸素要求量を増大させることになる。これとは
対照的に、イソプロテレノールは骨格筋において
過度の血管拡張を引き起こし、しかして生命器管
への血液の流れを少なくして骨格筋部分へ血液を
流すようになる。ノルエピネフリンとイソプロテ
レノールの両者とも致命的な不整脈を誘発させ
る。 別の交換神経刺激剤のドパミン(即ち、3・4
−ジヒドロキシフエニルエチルアミン)も急激に
低下した心臓収縮性及びシヨツクを処置するため
に臨床的に使用されてきた。しかしながら、この
医薬は、内因性のノルエピネフリンの放出を引き
起こし、そして寿命を脅す心臓不整脈を患者に与
える。 驚いたことに、モノ又はジヒドロキシフエニル
アルキル基でドパミン又はα−メチルドパミンを
N−置換することにより直接作用性のβ−拮抗剤
である化合物、即ちノルエピネフリンを放出させ
ることなく心臓収縮性を増加させる化合物が得ら
れた。さらに、同等の収縮性増加を生ずる薬用量
においては、不整脈の恐れはノルエピネフリン、
イソプロテレノール又はドパンと比較して非常に
少ない。 式の心臓刺激性アミンは、心室収縮率をそれ
ほど増大させることなく、心筋に対して筋収縮力
増加作用を及ぼす。同等の薬用量では心室収縮率
の増大は、イソプロテレノールにより生じた心室
収縮率よりも小さい。 前記の式により表わされた製薬上受けいれら
れる塩の形の化合物、例えば塩酸塩は、急激に低
下した心臓収縮性を病んでいる患者に対して、静
脈内注入によつて約0.5〜10μg/Kg/分の割合
で投与される。このようにして投与された前記式
の化合物は、不整脈を誘発させることなく、最小
の血圧効果でもつて筋収縮力増加作用を及ぼす。 前記の式の化合物は、対応するメチルエーテ
ル化合物に48%臭化水素酸を反応させることによ
つて製造される。このメチルエーテル前駆体は、
各種の合成法によつて製造される。例えば、R1
がメチルである化合物は、3・4−ジメトキシフ
エニルエチルアミンとモノ若しくはジメトキシル
化フエニルブタン−3−オン又はモノ若しくはジ
メトキシル化フエニルアセトンとの還元的アルキ
ル化によつて製造される。別法として、R1が水
素又はメチルである前記式の化合物のメチルエー
テル誘導体は、3・4−ジメトキシフエニル酢酸
とモノ若しくはジメトキシル化フエニルエチルア
ミン又はフエニルプロピルアミンとの縮合、或い
は3・4−ジメトキシフエニル酢酸とモノ若しく
はジメトキシル化フエニル−2−アミノプロパン
又はメトキシル化フエニル−3−アミノブタンと
の縮合によつて製造される。この酸とアミンとの
アミド縮合生成物は次いでボランによつて環元さ
れて中間体のメトキシル化第二アミンを与える。 式により表わされる化合物は、投与すると、
不整脈を誘発する恐れなく、心臓に対して筋収縮
力増加作用を及ぼす。それらは、収縮力対心室収
縮率の高い比率(CF/HR比)により立証される
ように、心室収縮率を増大させることなく心筋の
筋収縮力を増加させる。さらに、式の化合物は
生命器官への血液の流れを制限しないし、また中
枢神経系に影響を及ぼさない。それらは直ちに作
用し始めて心筋に対して直接作用する強力なβ−
拮抗剤であり、またそれらは急速に不活性化され
る。式の化合物は心筋に直接作用する。即ち、
それからはその活性のためにノルエピネフリンの
放出を当てにしない。 式の化合物の前述の性質及び筋収縮特異性
は、静脈内注入量を注意深く調節することによつ
て心臓収縮性の正確な調整を可能にする。 前記メチルエーテル前駆体は下記の還元的アル
キル化によつて製造される。この還元的アルキル
化は、等量のアミンとケトンを好適な溶媒、例え
ばエタノール、メタノール又は酢酸エチルに溶解
し、水素化用触媒、例えば5%パルジウム担持炭
又はラネーニツケルの存在下に約25〜250psiの水
素圧で水素化することによつて行なうことができ
る。還元性アルキル化は、5%パラジウム担持炭
が触媒のときは室温付近で、またラネーニツケル
が触媒として使用されるときは150℃までの高め
られた温度で具合よく行なうことができる。この
反応に使用される触媒の量は臨界的ではなく、一
般に使用されるアミンの重量について約5%〜20
%が具合のよい量である。還元は等量の水素が吸
収されたときに中臓される。触媒は過され、そ
して液は蒸発により濃縮される。次いでその濃
縮液はエーテルに溶解され、そしてそのエーテル
溶液に無水塩化水素を飽和させてメトキシル化第
二アミン反応生成物を塩酸塩として沈殿させる。 アミンとケトンをトルエン又はベンゼンに等モ
ル量で溶解して製造することもでき、そして少量
のp−トルエンスルホン酸を添加する。次いで、
この溶液は、反応水をジーンスターク水トラツプ
に捕集しながら還流温度で加熱される。捕集され
た水の量により示されるように、この縮合は約4
時間でイミンを形成させる。次いでその反応混合
物はステンレス銅製水素化用容器に装入され、そ
してこの混合物に5%パラジウム担持炭が加えら
れる。次いでその溶液は約35〜55℃の間の温度で
約25〜200psiの間の水素圧下に水素化される。吸
収された水素の量により示されるように反応が完
了した後、触媒を過し、そしてその液に無水
塩化水素を飽和させる。反応生成物のメトキシル
化第二アミンが塩酸塩として沈殿する。 別法として、R1がメチルである前記式の化
合物は、3・4−ジメトキシフエニル酢酸とメト
キシル化1−フエニル−3−アミノブタン(n=
2)又はメトキシル化1−フエニル−2−アミノ
プロパン(n=1)とを縮合させて中間体として
メトキシル化アミドを形成することによつて製造
される。この方法に従えば、アミンと酸は、この
2個の化合物の混合物を約200℃の温度で撹拌す
ることによつて縮合せしめられアミドを形成す
る。このようにして得られたアミド反応生成物は
次いで窒素下でボランによつて還元されて第二ア
ミンを与える。このボラン還元は、メトキシル化
アミドのテトラヒドロフラン溶液に、過剰のボラ
ンを含有するボランのテトラヒドロフラン溶液を
添加することによつて行なわれる。この反応は約
0〜5℃の間の温度で最初行なわれる。反応混合
物はこの反応温度で約3時間保持され、しかる後
還流温度で約4時間加熱される。反応生成物のメ
トキシル化第二アミンは下記の方法で塩酸塩とし
て単離される。還元混合物は一般に氷浴で冷却さ
れ、そしてこの溶液に3N塩酸が添加される。酸
性化されたこの反応混合物を蒸発させて反応生成
物の塩酸塩を残留物として生成させる。その残留
物を再結晶して精製されたメトキシル化第二アミ
ン塩酸塩を得る。 前記のようにして製造されたメトキシル化第二
アミン中間体は、塩酸塩又は遊離アミンとしての
このメトキシ第二アミンを48%臭化水素酸で処理
することによつて式のフエノール性第二アミン
化合物に変換されうる。このエーテル解裂反応
は、過剰の48%臭化水素酸を含有する氷酢酸に、
遊離塩基又は塩酸塩としてのメトキシル化第二ア
ミン溶解することによつて行なわれる。次いでこ
の反応混合物は還流温度で約3〜約6時間加熱さ
れる。反応混合物を真空蒸発させて揮発性の酸を
除去し、そして還元反応生成物を粗残留物として
得る。その残留物を再廃結晶してフエノール性第
二アミンが臭化水素酸塩として得られる。 このようにして得られた臭化水素酸塩は、周知
の方法に従つて遊離アミンに変換することがで
き、そしてこの遊離アミンは所望の塩、例えば塩
酸塩又は硫酸塩に変換することができる。 還元的アルキル化の特に有効な製造法は、4−
メトキシフエニルプロペニルケトンと3・4−ジ
メトキシフエネチルアミンとを反応させ、続いて
アミノケトン中間体をメトキシル化第二アミンへ
還元することからなる。次いでこの第二アミンを
前記のように48%臭化水素酸と反応させて式の
化合物が得られる。中間体アミノケトンの製造
は、プロペニルケトンをホモベラトリルアミンの
トルエン溶液に滴下することによつて行なわれ
る。この添加は約0〜−5℃の温度で行なわれ
る。次いでこの反応混合物を室温でほぼ2日間放
置させる。しかる後、その反応混合物を氷−水浴
中で冷却し、1N塩酸で酸性化させる。反応生成
物の3−(3・4−ジメトキシフエネチルアミ
ノ)−1−(4−メトキシフエニル)ブタン−1−
オンが反応混合物から塩酸塩として沈殿する。次
いでこのアミノケトン塩酸塩を接触還元してトリ
メチルエーテル第二アミンを生成させる。この水
素化は、硫酸を含有するエタノールにアミノケト
ン塩酸塩を溶解することによつて行なわれる。次
いでこの溶液に5%パルジウム担持炭を添加し、
そしてその溶液は約50psiの水素圧で水素化され
る。この還元は、計算量の水素が吸収されるまで
約60℃の温度に進められる。水添分解生成物は、
触媒を過し、その液を真空下に蒸発させて還
元生成物混合物を残留固体として形成させること
に単離される。その残留物は好ましくはメタノー
ルから結晶して精製された生成物の3・4−ジメ
トキシ−N−〔3−(4−メトキシフエニル)−1
−メチル−n−プロピル〕−β−フエネチルアミ
ン塩酸塩を生成する。 本発明の化合物の前記の製造法は、以下の実施
例で詳細に説明する。 本発明において開示せる方法により提供された
化合物は不整中心を有する。これらの化合物の前
記の製造法のそれぞれはそのdl−ラセミ混合物を
提供する。その不整化合物はそれぞれの光学活性
のd−異性体とl−異性体とに分割することがで
きる。本発明の中間体化合物から製造される活性
化合物は直接分割することができるが、中間体の
メトキシル化第二アミンを分割し、しかる後分割
されたd−及びl−異性体のメトキシルを48%臭
化水素酸で解裂させることが好ましい。メトキシ
ル化第二アミンのための特に有用な分割剤は、ジ
ベンゾイル−d−酒石酸及びジベンゾイル−l−
酒石酸である。例えば、dl−3・4−ジメトキシ
−N−〔3−(4−メトキシフエニル)−1−メチ
ル−n−プロピル〕フエネチルアミンをベンゼン
に溶解し、この溶液を分割試剤、例えばジベンゾ
イル−d−酒石酸のベンゼン溶液と混合させる。
この分割混合物をほぼ室温で終夜放置するとその
間にd−アミンd−酸の塩の結晶性沈殿が生成す
る。この塩は、一定の融点が得られるまで95%エ
タノールから繰り返し再結晶することによつて精
製される。遊離d−アミンは、この塩を水に溶解
し、適当な塩基、例えば5%水酸化ナトリウムを
添加して遊離アミンを形成することにより得られ
る。次いで遊離塩基は水性アルカリ混合物から抽
出される。この抽出液を乾燥し、蒸発させてd−
アミンであるd−3・4−ジメトキシ−N−〔3
−(4−メトキシフエニル)−1−メチル−n−プ
ロピル〕フエネチルアミンが得られる。 l−アミンd−酸の塩を溶液状で含有する元の
母液は真空下に蒸発され、そしてその残留物は水
に溶解する。その水溶液を5%水酸化ナトリウム
の添加により塩基性にする。l−アミンは溶液か
ら油状物として現われるからジエチルエーテルで
抽出する。そのエーテル抽出物を乾燥し、しかる
後蒸発乾燥してl−アミンを油状残留物として得
る。このl−アミンをベンゼンに溶解し、その溶
液をジベンゾイル−l−酒石酸のベンゼン溶液と
混合してl−アミンl−酸の塩の結晶性沈殿を生
成させる。この塩を過し、そして一定の融点と
なるまで適当な溶媒、例えば95%エタノールから
繰り返し再結晶する。しかる後、l−アミンは、
前記のd−アミン製造に使用した方法と類似の方
法に従つて得られる。 以下の表は、本発明による中間体によつて製
造される多数の式の化合物の筋収縮性を示す。
【表】
【表】
下記の表は、dl−ラセミ混合物並びにその分
割されたd−及びl−異性体の筋収縮力活性を示
す。
割されたd−及びl−異性体の筋収縮力活性を示
す。
【表】
上記の表のデータによつて示されるように、l
−異性体は収縮力についてd−異性体又はdl−ラ
セミ混合物よりも多少低い活性であるが、その顕
著な血圧上昇活性は著しい低血圧を併発している
急激に低下した心臓収縮性の処置に特に有用なら
しめるものである。 以下の例は本発明をさらに例示するものであ
る。 例 1 3・4−ジメトキシ−N−〔3−(4−メトキシ
フエニル)−1−メチル−n−プロピル〕−β−
フエネチルアミンの製造 ステンレス鋼製の水素化用びんに17.6g(0.1
モル)の4−(p−メトキシフエニル)−3−ブテ
ン−2−オン、80mlの酢酸エチル及び1gのラネ
−ニツケル触媒を入れた。この水素化用びんをパ
ール式低圧水素化用装置に取りつけ、そしてその
溶液を50psiの初期水素圧下に水素化した。この
水素化は室温で行ない。そして約12時間後に1当
量の水素が吸収された。触媒を還元混合物から
別し、そしてこの還元混合物に18.1g(0.1モ
ル)のホモベラトリルアミンを添加した。次い
で、その還元混合物に3.5gの5%パルジウム担
持炭触媒を加え、この混合物を50psiの水素圧下
に室温で12時間水素化した。触媒を別し、そし
てその液を蒸発させて小容量とした。濃縮され
た液をジエチルエーテルに溶解し、そしてこの
エーテル性溶液に無水塩化水素を飽和させた。還
元生成物の3・4−ジメトキシ−N−〔3−(4−
メトキシフエニル)−1−メチル−n−プロピ
ル〕フエネチルアミンが塩酸塩として沈殿した。
その塩を過し、エタノールから再結晶するとそ
れは約147〜149℃で融解した。 元素分析:C21H30Clとして計算 理論値:C66.39;H7.96;N3.69 実測値:C66.36;H8.07;N3.78 例 2 還流凝縮器、撹拌機及びジーンスターク水分離
器を備えた三口丸底フラスコに100gの1−(4−
メトキシフエニル)−3−ブタノン、1gのp−
トルエンスルホン酸、110gのホモベラトリルア
ミン及び400mlのトルエンを入れた。得られた溶
液を還流温度で3時間加熱した。この時間内に理
論収量の水が水トラツプ内に捕集された。次い
で、この反応混合物を終夜撹拌させた。この反応
混合物をステンレス鋼製水素化用びんに装入し、
そして50gの5%パルジウム担持炭触媒を添加し
た。その反応混合物を50psiの水素圧下に約50℃
の温度で水素化させた。この還元を16時間連続さ
せたが、その間に水素の理論的な吸収が認められ
た。触媒を過し、そしてその液に無水塩化水
素を飽和点になるまで通じた。次いで、その酸性
化された液を冷却すると還元生成物は塩酸塩と
して沈殿し始めた。酸性化された液にエーテル
を添加することにより生成物の沈殿が容易となつ
た。結晶質沈殿を過して148.3gの還元生成物
であるdl−3・4−ジメトキシ−N−〔3−(4−
メトキシフエニル)−1−メチル−n−プロピ
ル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩を得た。 例 3 143.4gの3−(4−メトキシフエニル)−1−
メチル−n−プロピルアミンと157.0gの3・4
−ジメトキシフエニル酢酸との混合物を200℃の
温度で撹拌加熱した。加熱をこの温度で4時間続
け、そして得られた暗色溶液をビーカーに注入
し、冷却させた。冷却された反応生成物混合物を
3の酢酸エチルに溶解し、そしてこの溶液を1
の水、1の1N塩酸、1の水、1の1N水
酸化ナトリウム、そして最後に1の塩化ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄した。次いで、反応生成物
の酢酸エチル溶液を乾燥し、蒸発させて小容積に
した。その濃縮液を軽質石油エーテルに溶解し、
そして冷却すると236.2gの反応生成物の2−
(3・4−ジメトキシフエニル)−N−(4−メト
キシフエニル−1−メチル−n−プロピル)アセ
トアミドが約93〜95℃で融解する結晶性固体とし
て得られた。 前記のようにして製造された232.5gのアミド
を1のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液
を、1.3の冷テトラヒドロフランに溶解したボ
ランの1モル溶液に窒素下に撹拌しながら滴下し
た。この反応と添加は約0〜−5℃の間の温度で
行なつた。添加にはほぼ3時間を要した。添加が
完了したならばその反応混合物を還流温度で4時
間加熱した。しかる後、この反応混合物を室温に
冷却し、終夜放置させた。次いで、反応混合物を
氷浴で10℃に冷却し、その溶液に420mlの3N塩酸
を滴下した。酸性化された溶液を蒸発させてゴム
状残留物を生成させた。このゴム状残留物を最小
量のエタノールに溶解し、このエタノール溶液を
冷却しながらジエチルエーテルで希釈した。生成
した沈殿を過し、そして酢酸エチルで洗浄し、
次いでジエチルエーテルで洗浄した。沈殿した生
成物のdl−3・4−ジメトキシ−N−〔3−(4−
メトキシフエニル)−1−メチル−n−プロピ
ル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩をエタノール
から再結晶して約148〜150℃で融解する103.0g
の収量で得た。 例 4 撹拌機、還流凝縮器及び滴下ロートを備えた三
口丸底フラスコに583gのアニソール、720gの塩
化アルミニウム及び2.37の二硫化炭素を入れ
た。この反応溶液を撹拌し、そして565gの塩化
クロトニルを連続した還流を保持するような速度
で滴下により添加した。反応混合物が濃化したと
きに追加の2.37の二硫化炭素を添加した。スラ
リー状粘稠度を有する得られた反応混合物を4時
間還流し、しかる後、9Kgの氷、2の水及び
900mlの濃塩酸の混合物中に注入した。二硫化炭
素を酸性化された希反応混合物から真空下に除去
した。次いで、水性残留物をジクロルメタンによ
り十分に抽出した。この抽出液を水洗し、乾燥
し、次いで真空下に蒸発させて縮合生成物のp−
メトキシフエニルプロペニルケトンを約135℃
(0.5mm)の沸点を有する油状物として得た。 90gのホモベラトリルアミンを300mlのトルエ
ンに溶解し、−5℃の温度に保持してなる溶液に
88gのp−メトキシフエニルプロペニルケトンを
滴下により添加した。次いで、この反応混合物を
室温で約3日間放置させた。次いでその混合物を
氷水浴で冷却し、そして1N塩酸を100mlずつ3回
添加した。反応生成物である158gの3−(3・4
−ジメトキシフエニルエチルアミノ)−1−(4−
メトキシフエニル)ブタン−1−オンが塩酸塩と
して沈殿した。この結晶性塩酸塩をメタノールと
酢酸エチルとの混合物から再結晶した。 元素分析:C21H29ClNO4として計算 理論値:
C63.87;H7.40;Cl8.98;N3.55;O16.20 実測値:
C63.76;H7.67;Cl9.25;N3.53;O16.44 このようにして得られた39.3gのアミノケトン
を、3.5mlの濃硫酸と10gの5%パラジウム炭触
媒を含む700mlのエタノールに溶解してなる溶液
をステンレス鋼製びんで50psiの初期水素圧下に
水素化した。水素化は60℃の温度で2時間行なつ
たが、その間に2当量の水素が吸収された。触媒
を過し、その液を真空下に蒸発させ、そして
その残留物をエタノールに溶解した。このエタノ
ール溶液に過し、その液を真空下に濃縮し
た。この濃縮液に水を添加し、そしてその水溶液
を炭酸カリウムで塩基性となし、エーテルで抽出
した。その抽出液を乾燥し、次いで無水塩酸を飽
和させて、約147℃で融解する32gの結晶性生成
物であるdl−3・4−ジメトキシ−N−〔3−(4
−メトキシフエニル)−1−メチル−n−プロピ
ル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩を沈殿させ
た。 例 5 3・4−ジメトキシ−N−〔3−(3−メトキシ
フエニル)−n−プロピル〕−β−フエネチルア
ミンの製造 50gの3・4−ジメトキシフエネチルアミンと
15gの3−(3−メトキシフエニル)−2−プロピ
ルブロミドとの混合物を水蒸気浴温度で終夜加熱
した。まだ熱いうちにこの反応混合物を10%水酸
化ナトリウム中へ撹拌しながら注入した。そのア
ルカリ性混合物をエーテルで2回抽出し、そして
その抽出液を一緒にし、水洗し、乾燥した。乾燥
抽出液を蒸発して部分結晶性残留物を生成させ
た。未反応の第一アミンをこの残留物から真空
(0.3mm)蒸留し、そして残つた残留物をエーテル
に溶解した。そのエーテル溶液に塩化水素を飽和
させて3・4−ジメトキシ−N−〔3−(3−メト
キシフエニル)−n−プロピル〕−β−フエネチル
アミン塩酸塩を沈殿させた。この塩をアセトン−
エーテルから1回、そしてエタノール−エーテル
から3回再結晶して、約117〜124℃で融解する12
gの精製された塩を得た。この塩酸塩の核磁気共
鳴スペクトルは反応生成物の構造と一致した。 例 6 3・4−ジメトキシ−N−〔3−(4−メトキシ
フエニル)−1−メチル−n−プロピル〕−β−
フエネチルアミンの分割 448g(1.19モル)のジベンゾイル−d−酒石
酸−水和物を500mlの90%熱エタノールに溶解し
てなる溶液に409.8g(1.19モル)の3・4−ジ
メトキシ−N−〔3−(4−メトキシフエニル)−
1−メチル−n−プロピル〕−β−フエネチルア
ミンを添加した。冷却するとd−アミンd−酸の
塩の結晶性沈殿が生成した。その塩を過し、
1500mlずつの酢酸エチルで2回洗浄し、次いで乾
燥して、約169〜171℃で融解する245.8gの生成
物を得た。 上記の沈殿の母液を蒸発乾燥させ、そしてその
残留物を水とエタノールとの混合物に懸濁させ
た。この懸濁液を水酸化ナトリウムの添加により
強塩基性となし、そして生成した遊離アミンをエ
ーテルで抽出した。その抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして蒸発乾燥して236.4gの遊離第
二アミンを与えた。 次いで258gのジベンゾイル−l−酒石酸−水
和物を3の90%エタノールに溶解してなる溶液
に遊離アミンの全量を添加した。l−アミンl−
酸の結晶性の塩が沈殿として生成し、これを過
した。この物質をほぼ11のアルコールで6回再
結晶して、約177℃で融解する189.5gの生成物を
得た。 上記のように製造したl−3・4−ジメトキシ
−N−〔3−(4−メトキシフエニル)−1−メチ
ル−n−プロピル〕−β−フエネチルアミンジベ
ンゾイル−l−酒石酸塩を水とエタノールとの混
合物に溶解し、そしてこの溶液を水酸化ナトリウ
ムの添加により強塩基性とした。遊離l−アミン
をエーテルで抽出し、その抽出液を乾燥し、蒸発
させて121.3gの遊離アミンを得た。 この遊離アミンを1455mlの48%臭化水素酸と
3639mlの氷酢酸との混合物に溶解し、そしてこの
混合物を還流温度で5時間加熱した。その反応混
合物を真空中で蒸発乾固させ、その残留物をエタ
ノール−ベンゼンで4回洗浄し、次いで乾燥して
l−3・4−ジヒドロキシ−N−〔3−(4−ヒド
ロキシフエニル)−1−メチル−n−プロピル〕−
β−フエネチルアミン臭化水素酸塩を得た。 臭化水素酸塩としてのフエノール性アミンを
4N沸騰塩酸から再結晶することによつて精製し
塩酸塩に変換した。まず、臭化水素酸塩を沸騰し
ている4N塩酸に溶解し、この溶液に炭を添加し
た。撹拌した後、炭を過し、そして熱い液を
沸点まで再加熱して沈殿している塩を再溶解し
た。冷却すると、乾燥後に197〜198℃で融解する
123.5gのl−3・4−ジヒドロキシ−N−〔3−
(4−ヒドロキシフエニル)−1−メチル−n−プ
ロピル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩を得た。 元素分析:C18H23NO3・HClとして計算 理論値:C63.99;H7.16;N4.15;Cl10.49 実測値:C63.69;H7.12;N4.09;Cl10.55 比施光度:〔α〕30 365=−39.4(C=8.8154mg/
メタノール) 上記のように得られたd−アミンd−酸の塩を
l−異性体について前記した方法に従つて塩基に
よりメトキシd−アミンに変換した。その遊離ア
ミンをエーテルに溶解し、塩化水素により塩酸塩
に変換した。塩酸塩を過し、そしてエタノール
−エーテルから4回再結晶して、約147〜148℃で
融解する精製されたd−3・4−ジメトキシ−N
−〔3−(4−メトキシフエニル)−1−メチル−
n−プロピル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩を
得た。 元素分析:C21H29NO3・HCl 理論値:C66.39;H7.96;N3.69 実測値:C66.52;H7.70;N3.84 このd−メトキシアミンに氷酢酸中で臭化水素
酸によりフエノール性アミンに変換し、そしてl
−異性体について前記した方法に従つて、沸騰し
ている4N塩酸から再結晶することにより精製さ
れた塩酸塩として得た。このようにして得られた
d−異性体の結晶性塩酸塩は約197〜198℃で融解
し、〔α〕30 365=+38.4の比施光度を有した。 例 7 3・4−ジメトキシ−N−〔2−(3・4−ジメ
トキシフエニル)エチル〕−β−フエネチルア
ミンの製造 100gの3・4−ジメトキシフエニルアミンと
20gの3・4−ジメトキシフエネチル臭化物との
混合物を水蒸気浴温度で終夜加熱した。この反応
混合物を10%水酸化ナトリウム溶液中へ注入し、
そのアルカリ性混合物をエーテルで抽出した。そ
してその抽出物を乾燥し、蒸発した。未反応の第
一アミンをこの残留物から真空蒸留した。残留物
を希塩酸とエーテルの混合物中でスラリー化し
た。形成した反応生成物の塩酸塩の結晶状沈澱物
を混合物から別した。エーテル相を水で洗浄し
て捨て、洗浄水を酸水相と一緒にした。この酸水
相を50%水酸化ナトリウムで塩基化し、油状反応
生成物をエーテルで抽出した。この抽出物を水で
中性になるまで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム
上で乾燥した。乾燥した抽出物を塩化水素で飽和
して塩酸塩として反応生成物を沈澱させた。この
沈澱物を上記で得られた結晶性の塩と一緒にして
この全体をアセトンで粉砕して別した。この塩
をエタノール−エーテルから再結晶して融点約
202〜204℃の純粋な生成物、即ち、ジ−(3・4
−ジメトキシフエネチル)アミン塩酸塩を得た。 C20H28ClNO4として計算した元素分析の結果は: 理論値:C62.89;H7.39;N3.66 実測値:C62.68;H7.57;N3.71
−異性体は収縮力についてd−異性体又はdl−ラ
セミ混合物よりも多少低い活性であるが、その顕
著な血圧上昇活性は著しい低血圧を併発している
急激に低下した心臓収縮性の処置に特に有用なら
しめるものである。 以下の例は本発明をさらに例示するものであ
る。 例 1 3・4−ジメトキシ−N−〔3−(4−メトキシ
フエニル)−1−メチル−n−プロピル〕−β−
フエネチルアミンの製造 ステンレス鋼製の水素化用びんに17.6g(0.1
モル)の4−(p−メトキシフエニル)−3−ブテ
ン−2−オン、80mlの酢酸エチル及び1gのラネ
−ニツケル触媒を入れた。この水素化用びんをパ
ール式低圧水素化用装置に取りつけ、そしてその
溶液を50psiの初期水素圧下に水素化した。この
水素化は室温で行ない。そして約12時間後に1当
量の水素が吸収された。触媒を還元混合物から
別し、そしてこの還元混合物に18.1g(0.1モ
ル)のホモベラトリルアミンを添加した。次い
で、その還元混合物に3.5gの5%パルジウム担
持炭触媒を加え、この混合物を50psiの水素圧下
に室温で12時間水素化した。触媒を別し、そし
てその液を蒸発させて小容量とした。濃縮され
た液をジエチルエーテルに溶解し、そしてこの
エーテル性溶液に無水塩化水素を飽和させた。還
元生成物の3・4−ジメトキシ−N−〔3−(4−
メトキシフエニル)−1−メチル−n−プロピ
ル〕フエネチルアミンが塩酸塩として沈殿した。
その塩を過し、エタノールから再結晶するとそ
れは約147〜149℃で融解した。 元素分析:C21H30Clとして計算 理論値:C66.39;H7.96;N3.69 実測値:C66.36;H8.07;N3.78 例 2 還流凝縮器、撹拌機及びジーンスターク水分離
器を備えた三口丸底フラスコに100gの1−(4−
メトキシフエニル)−3−ブタノン、1gのp−
トルエンスルホン酸、110gのホモベラトリルア
ミン及び400mlのトルエンを入れた。得られた溶
液を還流温度で3時間加熱した。この時間内に理
論収量の水が水トラツプ内に捕集された。次い
で、この反応混合物を終夜撹拌させた。この反応
混合物をステンレス鋼製水素化用びんに装入し、
そして50gの5%パルジウム担持炭触媒を添加し
た。その反応混合物を50psiの水素圧下に約50℃
の温度で水素化させた。この還元を16時間連続さ
せたが、その間に水素の理論的な吸収が認められ
た。触媒を過し、そしてその液に無水塩化水
素を飽和点になるまで通じた。次いで、その酸性
化された液を冷却すると還元生成物は塩酸塩と
して沈殿し始めた。酸性化された液にエーテル
を添加することにより生成物の沈殿が容易となつ
た。結晶質沈殿を過して148.3gの還元生成物
であるdl−3・4−ジメトキシ−N−〔3−(4−
メトキシフエニル)−1−メチル−n−プロピ
ル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩を得た。 例 3 143.4gの3−(4−メトキシフエニル)−1−
メチル−n−プロピルアミンと157.0gの3・4
−ジメトキシフエニル酢酸との混合物を200℃の
温度で撹拌加熱した。加熱をこの温度で4時間続
け、そして得られた暗色溶液をビーカーに注入
し、冷却させた。冷却された反応生成物混合物を
3の酢酸エチルに溶解し、そしてこの溶液を1
の水、1の1N塩酸、1の水、1の1N水
酸化ナトリウム、そして最後に1の塩化ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄した。次いで、反応生成物
の酢酸エチル溶液を乾燥し、蒸発させて小容積に
した。その濃縮液を軽質石油エーテルに溶解し、
そして冷却すると236.2gの反応生成物の2−
(3・4−ジメトキシフエニル)−N−(4−メト
キシフエニル−1−メチル−n−プロピル)アセ
トアミドが約93〜95℃で融解する結晶性固体とし
て得られた。 前記のようにして製造された232.5gのアミド
を1のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液
を、1.3の冷テトラヒドロフランに溶解したボ
ランの1モル溶液に窒素下に撹拌しながら滴下し
た。この反応と添加は約0〜−5℃の間の温度で
行なつた。添加にはほぼ3時間を要した。添加が
完了したならばその反応混合物を還流温度で4時
間加熱した。しかる後、この反応混合物を室温に
冷却し、終夜放置させた。次いで、反応混合物を
氷浴で10℃に冷却し、その溶液に420mlの3N塩酸
を滴下した。酸性化された溶液を蒸発させてゴム
状残留物を生成させた。このゴム状残留物を最小
量のエタノールに溶解し、このエタノール溶液を
冷却しながらジエチルエーテルで希釈した。生成
した沈殿を過し、そして酢酸エチルで洗浄し、
次いでジエチルエーテルで洗浄した。沈殿した生
成物のdl−3・4−ジメトキシ−N−〔3−(4−
メトキシフエニル)−1−メチル−n−プロピ
ル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩をエタノール
から再結晶して約148〜150℃で融解する103.0g
の収量で得た。 例 4 撹拌機、還流凝縮器及び滴下ロートを備えた三
口丸底フラスコに583gのアニソール、720gの塩
化アルミニウム及び2.37の二硫化炭素を入れ
た。この反応溶液を撹拌し、そして565gの塩化
クロトニルを連続した還流を保持するような速度
で滴下により添加した。反応混合物が濃化したと
きに追加の2.37の二硫化炭素を添加した。スラ
リー状粘稠度を有する得られた反応混合物を4時
間還流し、しかる後、9Kgの氷、2の水及び
900mlの濃塩酸の混合物中に注入した。二硫化炭
素を酸性化された希反応混合物から真空下に除去
した。次いで、水性残留物をジクロルメタンによ
り十分に抽出した。この抽出液を水洗し、乾燥
し、次いで真空下に蒸発させて縮合生成物のp−
メトキシフエニルプロペニルケトンを約135℃
(0.5mm)の沸点を有する油状物として得た。 90gのホモベラトリルアミンを300mlのトルエ
ンに溶解し、−5℃の温度に保持してなる溶液に
88gのp−メトキシフエニルプロペニルケトンを
滴下により添加した。次いで、この反応混合物を
室温で約3日間放置させた。次いでその混合物を
氷水浴で冷却し、そして1N塩酸を100mlずつ3回
添加した。反応生成物である158gの3−(3・4
−ジメトキシフエニルエチルアミノ)−1−(4−
メトキシフエニル)ブタン−1−オンが塩酸塩と
して沈殿した。この結晶性塩酸塩をメタノールと
酢酸エチルとの混合物から再結晶した。 元素分析:C21H29ClNO4として計算 理論値:
C63.87;H7.40;Cl8.98;N3.55;O16.20 実測値:
C63.76;H7.67;Cl9.25;N3.53;O16.44 このようにして得られた39.3gのアミノケトン
を、3.5mlの濃硫酸と10gの5%パラジウム炭触
媒を含む700mlのエタノールに溶解してなる溶液
をステンレス鋼製びんで50psiの初期水素圧下に
水素化した。水素化は60℃の温度で2時間行なつ
たが、その間に2当量の水素が吸収された。触媒
を過し、その液を真空下に蒸発させ、そして
その残留物をエタノールに溶解した。このエタノ
ール溶液に過し、その液を真空下に濃縮し
た。この濃縮液に水を添加し、そしてその水溶液
を炭酸カリウムで塩基性となし、エーテルで抽出
した。その抽出液を乾燥し、次いで無水塩酸を飽
和させて、約147℃で融解する32gの結晶性生成
物であるdl−3・4−ジメトキシ−N−〔3−(4
−メトキシフエニル)−1−メチル−n−プロピ
ル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩を沈殿させ
た。 例 5 3・4−ジメトキシ−N−〔3−(3−メトキシ
フエニル)−n−プロピル〕−β−フエネチルア
ミンの製造 50gの3・4−ジメトキシフエネチルアミンと
15gの3−(3−メトキシフエニル)−2−プロピ
ルブロミドとの混合物を水蒸気浴温度で終夜加熱
した。まだ熱いうちにこの反応混合物を10%水酸
化ナトリウム中へ撹拌しながら注入した。そのア
ルカリ性混合物をエーテルで2回抽出し、そして
その抽出液を一緒にし、水洗し、乾燥した。乾燥
抽出液を蒸発して部分結晶性残留物を生成させ
た。未反応の第一アミンをこの残留物から真空
(0.3mm)蒸留し、そして残つた残留物をエーテル
に溶解した。そのエーテル溶液に塩化水素を飽和
させて3・4−ジメトキシ−N−〔3−(3−メト
キシフエニル)−n−プロピル〕−β−フエネチル
アミン塩酸塩を沈殿させた。この塩をアセトン−
エーテルから1回、そしてエタノール−エーテル
から3回再結晶して、約117〜124℃で融解する12
gの精製された塩を得た。この塩酸塩の核磁気共
鳴スペクトルは反応生成物の構造と一致した。 例 6 3・4−ジメトキシ−N−〔3−(4−メトキシ
フエニル)−1−メチル−n−プロピル〕−β−
フエネチルアミンの分割 448g(1.19モル)のジベンゾイル−d−酒石
酸−水和物を500mlの90%熱エタノールに溶解し
てなる溶液に409.8g(1.19モル)の3・4−ジ
メトキシ−N−〔3−(4−メトキシフエニル)−
1−メチル−n−プロピル〕−β−フエネチルア
ミンを添加した。冷却するとd−アミンd−酸の
塩の結晶性沈殿が生成した。その塩を過し、
1500mlずつの酢酸エチルで2回洗浄し、次いで乾
燥して、約169〜171℃で融解する245.8gの生成
物を得た。 上記の沈殿の母液を蒸発乾燥させ、そしてその
残留物を水とエタノールとの混合物に懸濁させ
た。この懸濁液を水酸化ナトリウムの添加により
強塩基性となし、そして生成した遊離アミンをエ
ーテルで抽出した。その抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして蒸発乾燥して236.4gの遊離第
二アミンを与えた。 次いで258gのジベンゾイル−l−酒石酸−水
和物を3の90%エタノールに溶解してなる溶液
に遊離アミンの全量を添加した。l−アミンl−
酸の結晶性の塩が沈殿として生成し、これを過
した。この物質をほぼ11のアルコールで6回再
結晶して、約177℃で融解する189.5gの生成物を
得た。 上記のように製造したl−3・4−ジメトキシ
−N−〔3−(4−メトキシフエニル)−1−メチ
ル−n−プロピル〕−β−フエネチルアミンジベ
ンゾイル−l−酒石酸塩を水とエタノールとの混
合物に溶解し、そしてこの溶液を水酸化ナトリウ
ムの添加により強塩基性とした。遊離l−アミン
をエーテルで抽出し、その抽出液を乾燥し、蒸発
させて121.3gの遊離アミンを得た。 この遊離アミンを1455mlの48%臭化水素酸と
3639mlの氷酢酸との混合物に溶解し、そしてこの
混合物を還流温度で5時間加熱した。その反応混
合物を真空中で蒸発乾固させ、その残留物をエタ
ノール−ベンゼンで4回洗浄し、次いで乾燥して
l−3・4−ジヒドロキシ−N−〔3−(4−ヒド
ロキシフエニル)−1−メチル−n−プロピル〕−
β−フエネチルアミン臭化水素酸塩を得た。 臭化水素酸塩としてのフエノール性アミンを
4N沸騰塩酸から再結晶することによつて精製し
塩酸塩に変換した。まず、臭化水素酸塩を沸騰し
ている4N塩酸に溶解し、この溶液に炭を添加し
た。撹拌した後、炭を過し、そして熱い液を
沸点まで再加熱して沈殿している塩を再溶解し
た。冷却すると、乾燥後に197〜198℃で融解する
123.5gのl−3・4−ジヒドロキシ−N−〔3−
(4−ヒドロキシフエニル)−1−メチル−n−プ
ロピル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩を得た。 元素分析:C18H23NO3・HClとして計算 理論値:C63.99;H7.16;N4.15;Cl10.49 実測値:C63.69;H7.12;N4.09;Cl10.55 比施光度:〔α〕30 365=−39.4(C=8.8154mg/
メタノール) 上記のように得られたd−アミンd−酸の塩を
l−異性体について前記した方法に従つて塩基に
よりメトキシd−アミンに変換した。その遊離ア
ミンをエーテルに溶解し、塩化水素により塩酸塩
に変換した。塩酸塩を過し、そしてエタノール
−エーテルから4回再結晶して、約147〜148℃で
融解する精製されたd−3・4−ジメトキシ−N
−〔3−(4−メトキシフエニル)−1−メチル−
n−プロピル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩を
得た。 元素分析:C21H29NO3・HCl 理論値:C66.39;H7.96;N3.69 実測値:C66.52;H7.70;N3.84 このd−メトキシアミンに氷酢酸中で臭化水素
酸によりフエノール性アミンに変換し、そしてl
−異性体について前記した方法に従つて、沸騰し
ている4N塩酸から再結晶することにより精製さ
れた塩酸塩として得た。このようにして得られた
d−異性体の結晶性塩酸塩は約197〜198℃で融解
し、〔α〕30 365=+38.4の比施光度を有した。 例 7 3・4−ジメトキシ−N−〔2−(3・4−ジメ
トキシフエニル)エチル〕−β−フエネチルア
ミンの製造 100gの3・4−ジメトキシフエニルアミンと
20gの3・4−ジメトキシフエネチル臭化物との
混合物を水蒸気浴温度で終夜加熱した。この反応
混合物を10%水酸化ナトリウム溶液中へ注入し、
そのアルカリ性混合物をエーテルで抽出した。そ
してその抽出物を乾燥し、蒸発した。未反応の第
一アミンをこの残留物から真空蒸留した。残留物
を希塩酸とエーテルの混合物中でスラリー化し
た。形成した反応生成物の塩酸塩の結晶状沈澱物
を混合物から別した。エーテル相を水で洗浄し
て捨て、洗浄水を酸水相と一緒にした。この酸水
相を50%水酸化ナトリウムで塩基化し、油状反応
生成物をエーテルで抽出した。この抽出物を水で
中性になるまで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム
上で乾燥した。乾燥した抽出物を塩化水素で飽和
して塩酸塩として反応生成物を沈澱させた。この
沈澱物を上記で得られた結晶性の塩と一緒にして
この全体をアセトンで粉砕して別した。この塩
をエタノール−エーテルから再結晶して融点約
202〜204℃の純粋な生成物、即ち、ジ−(3・4
−ジメトキシフエネチル)アミン塩酸塩を得た。 C20H28ClNO4として計算した元素分析の結果は: 理論値:C62.89;H7.39;N3.66 実測値:C62.68;H7.57;N3.71
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 3・4−ジメトキシフエニルエチルアミン、 モノ−またはジメトキシル化フエニルエチルア
ミン、 モノ−またはジメトキシル化フエニルプロピル
アミン、 モノ−またはジメトキシル化フエニル−2−ア
ミノプロパン、 或いは モノ−またはジメトキシル化フエニル−3−ア
ミノブタン から選ばれる適切なアミンを モノ−またはジメトキシル化フエニルアセト
ン、 モノ−またはジメトキシル化フエニルブタン−
3−オン、 モノ−またはジメトキシル化フエニル酢酸、 或いは 3・4−ジメトキシフエニル酢酸 から選ばれる適切な酸またはケトンと反応させ、
次いで得られた反応混合物を公知の方法で水素化
または還元することによつて下式の化合物を製
造することを特徴とする、下式の第二アミン化
合物および製薬上許容されるその塩の製造方法。 (ここにおいて、R1は水素またはメチルであり、
R2AおよびR3Aは水素またはメトキシであり、そ
してR2AまたはR3Aの少なくとも一方はメトキシ
であり、nは1または2である。)
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP48041750A Expired JPS5825656B2 (ja) | 1972-04-12 | 1973-04-12 | ドパミンユウドウタイ ノ セイゾウホウ |
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