JPH0662621B2 - 新規芳香族化合物、その製造法及び該化合物を含有する心臓脈管薬 - Google Patents

新規芳香族化合物、その製造法及び該化合物を含有する心臓脈管薬

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JPH0662621B2
JPH0662621B2 JP61143132A JP14313286A JPH0662621B2 JP H0662621 B2 JPH0662621 B2 JP H0662621B2 JP 61143132 A JP61143132 A JP 61143132A JP 14313286 A JP14313286 A JP 14313286A JP H0662621 B2 JPH0662621 B2 JP H0662621B2
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    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、スパルテイン系の新規芳香族化合物、その製
造法及び該化合物を含有する心臓脈管薬に関する。
従来の技術 スパルテイン、えにしだから得られるアルカロイドに関
しては、心ぞうに有効な性質、殊に心ぞうのリズムに対
する影響が既に詳細に記載されている。不応時間の延長
に関する作用の増大は、１７−位でアルキル置換のスパ
ルテイン、つまり次の構造を有する化合物によつて得る
ことができた： かゝる化合物は、ドイル公開特許第２３６０４７５号明
細書から公知である。更にヨーロツパ特許公開公報第０
０４６５６５号からは、抗不整脈作用を有する二量体ス
パルテイン、１７，１７′−ビススパルテインが公知で
ある。
公知技術による化合物は、心ぞうのリズムの違和を治療
する場合には作用の外観に関しては良好な作用を示す
が、なお改良する余地がある。
発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、改良された作用を有するスパルテイン
誘導体を得ることである。
問題点を解決するための手段 この目的は、特許請求の範囲に記載の化合物の提供によ
つて解決される。
本発明は、一般式（Ｉ）： Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ （Ｉ） 〔式中Ｓは１７−スパルテイン基を表わし、ｎは０又は
１であり、Ａは （ａ１）ｎ＝０に対しては２−フリル、２−チエニル、
２−（Ｎ−アルキル）−ピリル又は （ａ２）ｎ＝１に対しては３−フリル、３−チエニル又
は （ｂ）ピリジル又は （ｃ）式（II）： の置換フェニルを表わし、該フェニル基中基Ｒ１〜Ｒ３
の１個又は２個は互いに独立に水素であり、基Ｒ１〜Ｒ
３の１個又は数個は互いに独立に （ｃ１）アルキル （ｃ２）アルコキシ （ｃ３）弗素 （ｃ４）塩素 （ｃ５）臭素 （ｃ６）トリフルオルメチル （ｃ７）２個の隣接基は一緒になつてアルキレンジオキ
シ （ｃ８） （ｃ９）ヒドロキシ （ｃ１０）−ＣＯ−Ｒ４ であり、Ｒ４は水素又はアルキル置換アミノである〕の
新規芳香族化合物並びに薬理学上使用することのできる
その酸付加塩を包含する。
Ａがピリジルを表わす場合には、２−、３−又は４−ピ
リジル、好ましくは２−又は４−ピリジルである。
アルキルとしては、本発明によれば分枝状並びに非分枝
状のアルキルが該当する。低級アルキルとしては、Ｃ原
子４個までを有するアルキルである。それ故好ましいア
ルキル基は、分枝状基としてはイソプロピル−、ｓｅｃ
−ブチル−、（２−メチルプロピル）−基であり、非分
枝状アルキルとしては、メチル−、エチル−、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル基である。
アルコキシ基とは、好ましくは低級アルコキシ、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシである。
アルキレンジオキシは、殊に基： −ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ｏ−〔ｑ＝１〜２〕である。
本発明の１実施例によれば、基Ｒ１〜Ｒ３のどれも水素
を表わさない。相応する化合物は、以下トリ置換と呼ば
れる。かゝる化合物の例は、ｎ＝１に対しては置換３，
４，５−トリメトキシである。
本発明の他の実施形では、基Ｒ１〜Ｒ３の１個は水素で
ある。かゝる化合物はジ置換と呼ばれる。かゝる化合物
の例は、ｎ＝１に対しては置換２，４−ジメチル、２，
３−ジメトキシ、２，４−ジクロル、２，６−ジクロ
ル、３，５−ジクロル、２−フルオル−３−メチル、
２，６−ジフルオル、２−フルオル−６−クロル、３−
メトキシ−４−ホルミルである。
ジ置換の特別の場合は、基Ｒ１〜Ｒ３の２個の隣接した
基が一緒になつてアルキレンジオキシ基を形成すること
である。かゝる化合物の例は、ｎ＝１に対しては置換
３，４−メチレンジオキシ及び３，４−エチレンジオキ
シである。
多くの化合物では、基Ｒ１〜Ｒ３の２個は水素である。
相応する化合物は、次にモノ置換とみなす。この場合置
換分は、スパルテイン基との結合に対してオルト−、メ
タ−又はパラ位に存在する。
式（Ｉ）のｎ＝０に対しては、次式（Vm）のモノ置換化
合物が挙げられる： 〔式中Ｒは３−メチル、２−メトキシ、３−メトキシ、
４−メトキシ、４−ヒドロキシ、２−トリフルオルメチ
ル、３−トリフルオルメチル、４−トリフルオルメチ
ル、３−フルオル、４−フルオル、３−クロル、４−ク
ロル、４−ブロム、３−ホルミルを表わす〕。
式（Ｉ）のｎ＝１に対しては、次式（VIm）のモノ置換
化合物が挙げられる。： 〔式中Ｒは２−メチル、３−メチル、４−メチル、２−
メトキシ、３−メトキシ、４−メトキシ、３−ヒドロキ
シ、２−フルオル、３−フルオル、４−フルオル、２−
クロル、３−クロル、４−クロル、２−ブロム、３−ブ
ロム、４−ブロム、３−トリフルオルメチル、４−ホル
ミル、４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−アミノカルボ
ニルを表わす〕。
特に好ましのは、ｎが１の式（Ｉ）の化合物である。
本発明は、前記式（Ｉ）の化合物の少くとも１種又は薬
理学上使用することのできる酸付加塩を含有する薬剤を
包含する。
薬理学上使用することのできる酸付加塩としては、例え
ば無機又は有機の酸の水溶性及び水に不溶の塩、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、燐酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコ
ン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、サリチ
ル酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン
酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩、ス
テアリン酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルオールスルホン酸
塩）、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、３−ヒドロ
キシ−２−ナフトエ酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフト
エ酸塩、メシル酸塩（スルホン酸メタン）、スルホン酸
ナフタリンが適当である。
更に本発明は、作用物質として少くともＡが付加的に置
換されていないフエニルである式（Ｉ）の化合物又は薬
理学上使用することのできるその酸付加塩を含有する薬
剤を包含する。
最後に挙げたこの化合物は既に公知である〔リンク（Ri
nk）、グラボフスキ（Grabowski）、アルシブ・デア・
フアルマジイ（Archiv der Pharmazie）、第２８９巻、
１９５６年、第７０２頁〕。もちろんその薬理学的性質
は、まだ記載されていない。それ故、治療処置する場合
のその使用は新規である。同じようにして、この公知化
合物を含有する薬剤も新規である。
更に本発明は、式（Ｉ）の化合物又はＡが付加的に置換
されていないフエニルである式（Ｉ）の化合物又は薬理
学上使用することのできるその酸付加塩を有する薬剤の
製造法に関する。この方法は前記化合物を、薬理学上適
当な担持物質と混合し、公知方法でガーレン製剤に変換
することである。かゝる製剤は、例えば錠剤、糖衣錠、
カプセル、粉末、顆粒、水懸濁液又は油懸濁液、エマル
ジヨン、シロツプ又は経口用液体、直腸用座薬又は非経
口用の滅菌注射懸濁液又は溶液であつてもよい。
また本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法を包含する。
この場合実施形（ｉ）では、１７−ヒドロキシスパルテ
イン又は１７−デヒドロスパルテイン塩、殊に過塩素酸
塩を、式（III） Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＭｇＨａｌ （III） 〔式中ｎは０又は１であり、Ａは前記の（ａ）、
（ｂ）、（ｃ１）〜（ｃ８）に記載したものを表わし、
Ｈａｌはハロゲン、殊に臭素又は塩素を表わす〕のグリ
ニヤール化合物と反応させて、式（Ｉ）の相応する置換
化合物にする。
実施形（ii）では、１７−デヒドロスパルテイン塩、殊
に過塩素酸塩を、式（IV）： Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌｉ （IV） 〔式中ｎは０又は１であり、Ａは前記の（ａ）、
（ｂ）、（ｃ１）〜（ｃ８）に記載したものを表わす〕
の有機金属化合物と反応させて、式（Ｉ）の相応する置
換化合物にする。
化合物（III）又は（IV）の製造は公知であり、式（VI
I）： Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈａｌ （VII） の化合物をマグネシウム、リチウム又はアルキルリチウ
ム、好ましくはｎ−ブチル−リチウムと反応させるこに
よつて行なう。この場合Ｈａｌはハロゲン、殊に臭素又
は塩素である。
ｎ＝１の化合物（IV）は式（VII）： Ａ−ＣＨ３ （VIII） の化合物から、芳香族物質に存在する活性化メチル基を
強塩基、例えばアルキルリチウム、好ましくはｎ−ブチ
ルリチウム又はリチウムアミド、好ましくはリチウムジ
イソプロピルアミドで脱プロトン化して製造することも
できる。活性化メチル基は、例えばＡ＝２−ピリジル、
４−ピリジル、２−（４，４−ジメチル−△２−オキサ
ゾリノ）−フエニルの化合物（VIII）にか、又は２−又
は４−位で−ＣＯ−Ｒ４（Ｒ４は置換アミノである）に
よつて置換されているフエニルに含まれている。
ｎ＝０の化合物（IV）は、化合物（IX）： Ａ−Ｈ の核で一定の活性化水素原子をアルキルリチウムで直接
に脱プロトン化して得ることもできる。核で一定の活性
化水素原子は、例えばフエニル基でアルコキシ基、好ま
しくはメトキシ基に対して隣りの位にか又はフリル−又
はＮ−アルキル−ピリル−系のα−位に存在する。
このようにして製造した式（Ｉ）の化合物は、そのまゝ
か又は薬理学上使用することのできる酸付加塩の形で製
出することができる。しかしながらこの化合物を、次の
実施形によつて反応させて式（Ｉ）の他の化合物を得る
こともできる： （iii）Ａが２−又は４−ブロムフエニル又は（ｃ２）
を表わす化合物（Ｉ）を、アルキルリチウムで金属化
し、公知方法で反応させてＡ＝（ｃ１）、（ｃ３）〜
（ｃ５）、（ｃ１０）の化合物（Ｉ）にする； （iv）Ａが（ｃ２）を表わす化合物（Ｉ）を、公知方法
でＨＩと反応させてＡが（ｃ９）を表わす化合物（Ｉ）
にする； （ｖ）Ａが（ｃ８）を表わす化合物（Ｉ）を、酸性加水
分解によつて相応するアルデヒドに変換する。
実施形（iii）〜（ｖ）によつて得られた化合物もその
まゝか又は薬理学上使用することのできるその酸付加塩
の形で製出することができる。
有機金属反応は湿気（無水溶剤）及び空気の酸素（不活
性ガス雰囲気、例えば窒素、アルゴン下）を遮断して行
なう。
不活性有機溶剤としては、エーテル（例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン）又は炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサ
ン又はベンゾール、好ましくはジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン又はこれらの混合物が該当する。
実施形（ｉ）では、先づ相応するハロゲン化物（VII）
及び微細なマグネシウムから、グリニヤール反応の條件
に相応してグリニヤール試薬（III）が得られる〔例え
ばネツエル（K.Ntzel）、メトーデン・ツア・ヘルシ
ユテールング・ウント・ウムバンドルング・マグネシウ
ムオルガニツシエル・ヘルビンドウンゲン（Methoden z
ur Herstellung und Umwandlung magnesiumorganischer
Verbindungen）：フーベン・ワイル（Houben-Weyl）、
メトーデン・デア・オルガニツシエン・ヘミー（Method
en der organischen Chemie）、第１３／２ａ巻、第５
３頁以降）〕。
グリニヤール試薬を得るためには、必要により触媒、例
えばヨード又は１，２−ジブロムエタンを使用すること
ができる。反応温度は、通常室温と溶剤又は溶剤混合物
の沸点との間である。
ハロゲン化物（VII）の立体的及び電子的性質によつ
て、反応時間は３０分〜数時間であつてもよい。
選択的に実施形（ii）によつて、化合物（Ｉ）を得るた
めに有機リチウム反応を行なうこともできる。リチウム
中間工程の実施は、標準方法〔例えばジルマン（H.Gilm
an）、ザ・メタレーシヨン・リアクシヨン・ウイズ・オ
ルガノリチウム・コンパウンズ（The Metalation React
ion With Organolithium Compounds）：オーガニツク・
リアクシヨンズ（Organic Reactions）、第８巻、第２
５８頁以降か又はロドリグエズ（H.R.Rodriguez）、ヘ
テロアトム−フアシリテイテド・リチエーシヨンズ（He
teroatom-Facilitated Lithiations）：オーガニツク・
リアクシヨンズ（Organic Reactions）、第２６巻、第
１頁以降〕で、例えば金属リチウム、リチウムアルキ、
好ましくはｎ−ブチルリチウム又はリチウムアミド、例
えばリチウムジイソプロピルアミドと反応させて行な
う。
窒素を有するルイス塩基は、リチウム化合物の反応性を
高めることは公知である；それ故必要により、例えば
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン
（TMEDA）又は１，４−ジアザビシクロ−〔２，２，
２〕−オクタン（DABCO）を触媒として使用する。
反応温度は通常−７８℃〜４０℃である。ハロゲン化物
（VII）の立体的及び電子的性質によつて、反応時間は
３０分〜数時間であつてもよい。
実施形（iii）によつて臭化物又はアルコキシ化合物を
リチウムアルキル、好ましくはｎ−リチウムアルキルと
反応させて生成したリチウムフエニル誘導体は、公知方
法で反応させて新規化合物（Ｉ）にすることができる
〔例えばナラシムハン（N.S.Narasimhan）、マリ（R.S.
Mali）、シンセシス（Synthesis）、１９８３年、第９
５７頁以降〕；例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及
びハロゲン化アルキルとの反応を挙げることができる。
実施形（iv）によるエーテル脱離は、常法、例えば沃化
水素酸、三臭化硼素、三塩化硼素又は五塩化燐、好まし
くは沃化水素酸での処理によつて行なう。
反応は標準圧かは高圧で、好ましくは標準圧で行なうこ
とができる。
反応温度は、別法によつて−７８℃〜＋２００℃の範囲
内である。
得られた化合物の場合により必要な精製は、常法で、例
えば酸塩基分離又はクロマトグラフイー法によつて行な
う。
本発明によつて得られる酸付加塩は、塩基性化合物
（Ｉ）を、薬理学上使用することのできる塩を形成する
酸と反応させて得られる。
式（Ｉ）の化合物及び薬理学上使用することのできるそ
の酸付加塩は、重要な薬理学的性質によつて優れてお
り、殊に心臓における酸素節約、振動数調節及び整脈作
用を示す。新規化合物は、良好な効力及び大きい相容性
によつてすぐれている。
このようにして新規化合物は、既にわずかな投与量です
ぐれた心臓振動数の低下及び付加的抗不整脈作用を示
す。さらに、心臓収縮力に対する好ましくない不利な影
響は極めて僅かである。即ち、これらの化合物は、心臓
の振動数低下作用ないしは不応期延長作用対不利な変力
的副作用のとくに有利な割合を有し、それ故広い治療範
囲を有する。
心筋の酸素消費に対する作用物質の影響は、麻酔をした
ねずみで試験し、ネイル（Neill）の方法〔ネイル（W.
Z.Neill）、レブイン（H.H.Levine）、ワグマン（R.J.W
agman）、ゴルリン（R.Gorlin）、サーキユレーシヨン
・リサーチ（Circulation Research）第１２巻（１９６
３年）、第１６３頁〕によつて測定した。これに必要な
収縮期血圧及び心臓振動数の循環測定量は、ブウシユマ
ン（Buschmann）その他〔ブウシユマン（G.Buschman
n）、シユマヘル（W.Schumacher）、ブウデン（R.Budde
n）及びケール（U.G.Khl）、ジヤーナル・オブ・カル
デイオバスキユラル・フアルマコロジー（Journal of C
ardiovascular Pharwacology）第２巻（１９８０年）、
第７７７〜７９５頁〕の実験で確かめた。表Ａから明ら
かなように、作用物質は、心臓振動数と収縮期血圧の双
方の積を低下し、それにより心臓における酸素節約を生
じる。
新規作用物質の抗不整脈作用の実証は、実験によつてゴ
ビエル（Govier）の方法〔ゴビエル（W.C.Govier）、ジ
ヤーナル・オブ・フアルマコロジー・アンド・エクスペ
リメンタル・セラピユーテイクス（Journal of Pharmac
ology and Experimental Therapeutics）第１４８巻
（１）（１９６５年）、第１００〜１０５頁〕により、
体重３００〜４００ｇの雌のアルビノ種白モルモット
（Albvino Pirbright-white Meerschwein-chen）の左心
房の機能的不応時間を測定して行なつた。目下治療で既
に使用した種々の化学構造のすべての抗不整脈剤は、機
能的不応時間の延長によつて優れている。付加的にこの
方法によつて、心筋の収縮に対する物質の作用が得られ
る。それ故表Ｂには、ＦＲＰ１２５％として、物質適用
から１８分後に出発値の１２５％に達する機能的不応期
の延長を生じるかないしはＦ７５％として、出発値の７
５％に達する収縮力の減少を惹起する濃度がμモル／
で記載されている。
心臓振動数（FRQ）に対する作用物質の直接的影響は、
体重３００〜４００ｇの雌のアルビノ種白モルモット
の、自然鼓動の摘出した右心房で試験した表ＢにはFRQ
７５％として、物質投与してから２０分後に出発値の７
５％に達する振動数の減少が生じる濃度（μモル／）
が記載されている。
更に、収縮力減少投与量と心臓振動数低下投与量とから
の商Ｆ７５％／FRQ７５％が記載されている。この商に
よつて、心ぞうの振動数の減少作用に対する物質の治療
範囲に関する解明が得られる。
表Ｂからは、新規物質は言うに足る程度の好ましくない
不利な変力効果を示さないが、既に、著しい低濃度で心
ぞうの振動数の減少作用及び抗不整脈作用を発揮するこ
とが明らかである。
表Ｂには、公知化合物の過酸のペンチルスパルテイン−
Ｌ（＋）−酒石酸塩の結果も記載されている（ヨーロツ
パ特許公開公報第００２５０６９号）。比較は、明らか
に公知物質に対し本発明による化合物の心臓振動数低下
作用に関して、すぐれた治療範囲を示す。
それ故本発明による化合物のすぐれた作用は、心ぞうの
酸素節約性、リズムを有する及び振動数の影響効果の組
合せによつて特徴づけられる。
この作用によつて、虚血性心疾患、例えば狭心症及び心
筋梗塞並びに生命を脅かす不整脈の場合に使用すること
ができる。
使用すべき投与量は、もちろん使用物質、使用法及び治
療すべき容態の種類によつて変動する。しかしながら、
一般に十分な効果は動物実験では０．０１〜１００mg／
体重１kgの用量で得られる。
実施例 新規化合物の構造は分光学の試験、殊にNMRスペクト
ル、質量スペクトル、赤外線スペクトル及び／又は紫外
線スペクトルの分析によつて確かめた。
１７−ヒドロキシスパルテインは、ドイツ公開第２８２
５１１７号明細書によつてスパルテインから製出した。
１７−デヒドロスパルテイン過塩素酸塩は、リンク（M.
Rink）及びグラボフスキ（K.Grabowski）、アルシブ・
デア・フアルマジー（Archiv der Pharmazie）第２８９
巻（１９５６年）、第６９５頁によつて１７−ヒドロキ
シスパルテインから製造した。
例及び表中では、次の略語を使用する： LSM＝溶剤、THF＝テトラヒドロフラン、Et＝ジエチルエ
ーテル、Ｔ＝温度（℃）、Kat＝触媒、Ｐ＝１７−デヒ
ドロスパルテイン過塩素酸塩、Ｈ＝１７−ヒドロキシス
パルテイン、DBE＝１，２−ジブロムエタン、WS＝酒石
酸塩、HFu＝フマル酸塩。
例１ 化合物（III）又は（IV）の製造。
（１ａ）化合物（III）の製造 マグネシウムのけずりくず０．１モルを溶剤（無水）５
０mlに装入する。場合により触媒を添加する。溶剤５０
mlに（VII）０．１モルを滴加した後に、バツチをマグ
ネシウムが溶解するまで還流で維持する。反応バツチ
を、そのまゝ例２の反応に使用する。
（１ｂ）化合物（IV）の製造 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにとかした１５％の溶液
として）４．４ｍモルを、溶剤（無水）３０mlに−７８
℃とかす。（VII）４．５ｍモルを溶剤３０mlに緩慢に
滴加した後に、更に−７８℃で３０分間攪拌する。この
バツチを、例３の反応に使用する。
（１ｃ）化合物（IV）の製造 リチウム−ジイソプロピルアミド−その場でジイソプロ
ピルアミンとｎ−ブチルリチウムとから製造−０．１モ
ルを溶剤（無水）１００mlにとかした溶液に、相応する
温度で（VIII）０．１モルを滴加し、更に攪拌する。次
いで溶剤２００mlで希釈し、得られたバツチを例３の反
応に使用する。
（１ｄ）化合物（IV）の製造 溶剤５０mlにとかした（IX）０．１モルに、場合により
ほゞ等モル量の触媒の存在で冷却（Ｔ１）しながら、ｎ
−ブチルリチウムをヘキサンにとかした１．６モルの溶
液６２．５mlを滴加する。脱プロトンを完全にするため
に、高温度（Ｔ２）で更に攪拌する。得られたバツチを
冷却３の反応に使用し、この場合予め温度（Ｔ３）に調
節する。
特別の反応條件に対する記載は、表１ａ〜１ｄに記載さ
れている。
例２ 別法（ｉ）による化合物（Ｉ）の製造。
例（１ａ）から得られたバツチに、溶剤１００mlにとか
した１７−ヒドロキシスパルテイン又は１７−デヒドロ
スパルテイン−過塩素酸塩０．０５モルを添加し、完全
な反応が得られるまで還流で加熱する。希塩酸で留意し
て酸性にし、続いて酸／塩基を分離し、中性酸化アルミ
ニウム又は珪酸で展開液としてエーテル／ヘキサン混合
物でクロマトグラフイーを行なつた後に、化合物（Ｉ）
を単離する。別法でこれを反応させてその酸付加塩にす
る。特別の反応條件及び得られた生成物は、第２表に記
載されている。
例３ 別法（ii）による化合物（Ｉ）の製造。
例（１ｂ）又は（１ｃ）又は（１ｄ）から得られたバツ
チに、等モル量の固体１７−デヒドロスパルテイン過塩
素酸塩を添加し、室温で緩慢に加熱して完全に反応する
まで攪拌する。
希酸又は氷水を添加した後に、例２のようにして後処理
する。特別の反応條件及び得られた生成物に対する記載
は、第３表に記載されている。
例４ 別法（iii）による化合物（Ｉ）の製造。
単離物０．０１３モルを溶剤（無水）にとかし、場合に
より触媒を添加する。冷却しながらｎ−ブチルリチウム
（ヘキサンにとかした１５％の溶液として）０．０２モ
ルを滴加し、室温で１〜６時間攪拌後に、溶剤２０mlに
とかしたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０４モルの
添加を行なう。反応終了後に水を加え、例２のようにし
て後処理する。特別の反応條件及び得られた生成物は、
第４表に記載されている。
例５ 別法（iv）による化合物（Ｉ）の製造。
無水酢酸１４mlにとかした単離物０．０１７モルに、５
７％の沃化水素酸３０mlを徐々に滴加する。バツチを還
流下に４時間加熱する。反応混合物を留意して氷水に添
加し、例２のようにして後処理する。反応條件及び得ら
れた生成物に対する記載は、第５表に記載されている。
例６ 別法（ｖ）による化合物（Ｉ）の製造。
マグネシウム０．０２モルを、無水THF５０mlに添加す
る。１，２−ジブロムエタン０．２mlで活性にした後
に、無水THF１０mlにとかした２−（３−ブロムフエニ
ル）−１，３−ジオキソラン０．０２モルの滴加を行な
う。バツチを還流で１時間加熱した後に、無水THF１０
０mlで希釈し、１７−デヒドロスパルテイン−過塩素酸
塩０．０１モルを加え、更に反応が完結するまで加熱す
る。
アルデヒドを遊離させるために、希塩酸を加え、室温で
３０分攪拌する。酸／塩基の分離を行ない、展開剤とし
てのエーテル／ヘキサン（１：１）を有するアルミナに
よつて濾過した後に、ホルミル誘導体を油として単離す
ることができる。３当量の酒石酸と反応させて、結晶性
酒石酸塩（融点：１２６〜１３０℃）が得られる。
次の例７〜９には、本発明による作用物質を含有する製
薬調剤並びにかゝる製薬調剤の製造が記載されている。
例７ 錠剤。
組成： 製造法： 作用物質を、とうもろこし澱粉及び微粉末ラクトーズと
混合機中で混合する。得られた混合物を、ポリビニルピ
ロリドン〔コリドン（Kollidon）２５Ｒ、BASF社製〕を
イソプロパノールにとかした２０％の溶液で湿潤する。
必要により、更にイソプロパノールを添加する。湿潤顆
粒を２mmの篩に通し、乾燥器で４０℃で乾燥し、続いて
１mmの篩〔フレビツト（Frewitt）機〕に通す。顆粒
を、ステアリン酸マグネシウム及び水素化ひまし油と混
合した後に、これによつて１１３mgの錠剤を圧縮する
と、各々の錠剤は作用物質２０mgを含有する。
例８ カプセル。
組成： 製造法： 作用物質を、とうもろこし澱粉及び微粉末ラクトーズと
混合機で混合する。得られた混合物を、ポリビニルピロ
リドン〔コリドン（Kollidon）２５Ｒ〕をイソプロパノ
ールにとかした２０％の溶液で湿潤する。必要により、
更にイソプロパノールを添加する。湿潤顆粒を１．６mm
の篩〔フレビツト（Frewitt）〕に通し、乾燥器で４０
℃で乾燥し、続いて１mmの篩〔フレビツト（Frewit
t）〕に通し、乾燥器で４０℃で乾燥し、続いて１mmの
篩〔フレビツト（Frewitt）〕に通す。顆粒を、ステア
リン酸マグネシウム及び珪酸エーロゲル〔エーロゲル
（Aerosil）２００、デクツサ・アクチエンゲゼルシヤ
フト社製〕と混合した後に、これからそれぞれ９０mg
を、自動カプセル機を用いて大きさ４の硬性ゼラチンカ
プセルに充填すると、各々のカプセルは作用物質２０mg
を含有する。
例９ アンプル。
組成： 作用物質（例２、No.２１８） ５mg 塩化ナトリウム １６mg 注射用水（蒸溜） ２．０ml 製造法： 塩化ナトリウムを、注射用水に溶解し、作用物質を添加
し、攪拌して溶解する。十分な注射用水を目的容量まで
充填する。バツチを０．２５μのメンブランフイルター
に通す。雲母アンプルにそれぞれ２．１５mlを充填し、
これを溶解する。１２１℃で蒸気で３０分間滅菌する。
注射液２mlは、作用物質５mgを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルント・ハツハマイスター ドイツ連邦共和国イーゼルンハーゲン１・ メーヴエンカンプ ４ (72)発明者 ゲルト・ブツシユマン ドイツ連邦共和国ハノーヴアー72・エルン スト−エーベリング−シユトラーセ ９ (72)発明者 ウルリヒ・ゲー・キユール ドイツ連邦共和国ゲールデン１・フランツ ブルガー・シユトラーセ 10

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ （Ｉ） ［式中Ｓは１７−スパルテイン基を表わし、ｎは０又は
    １であり、Ａは （ａ１）ｎ＝０に対しては２−フリル、２−チエニル、
    ２−（Ｎ−アルキル）−ピリル又は （ａ２）ｎ＝１に対しては３−フリル、３−チエニル又
    は （ｂ）ピリジル又は （ｃ）式（II）： の置換フェニルを表わし、該フェニル基中、基Ｒ１〜Ｒ
    ３の１個又は２個は互いに独立に水素であり、基Ｒ１〜
    Ｒ３の１個又は数個は互いに独立に （ｃ１）アルキル （ｃ２）アルコキシ （ｃ３）弗素 （ｃ４）塩素 （ｃ５）臭素 （ｃ６）トリフルオルメチル （ｃ７）２個の隣接基は一緒になってアルキレンジオキ
    シ （ｃ８） （ｃ９）ヒドロキシ （ｃ１０）−ＣＯ−Ｒ４ であり、Ｒ４は水素又はアルキル置換アミノである］で
    示される新規芳香族化合物並びに薬理学上使用すること
    のできるその酸付加塩。
  2. 【請求項２】基Ｒ１〜Ｒ３の２個は水素である、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】基Ｒ１〜Ｒ３の１個は水素である、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】ｎ＝１である、特許請求の範囲第１項から
    第３項までのいずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】ｎ＝１である、特許請求の範囲第２項記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】Ａはメトキシフェニル又はクロルフェニル
    である、特許請求の範囲第５項記載の化合物。
  7. 【請求項７】一般式（Ｉ）： Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ （Ｉ） ［式中Ｓは１７−スパルテイン基を表わし、ｎは０又は
    １であり、Ａは （ａ１）ｎ＝０に対しては２−フリル、２−チエニル、
    ２−（Ｎ−アルキル）−ピリル又は （ａ２）ｎ＝１に対しては３−フリル、３−チエニル又
    は （ｂ）ピリジル又は （ｃ）式（II）： の置換フェニルを表わし、該フェニル基中、基Ｒ１〜Ｒ
    ３の１個又は２個は水素であり、基Ｒ１〜Ｒ３の１個又
    は数個は （ｃ１）アルキル （ｃ２）アルコキシ （ｃ３）弗素 （ｃ４）塩素 （ｃ５）臭素 （ｃ６）トリフルオルメチル （ｃ７）２個の隣接基は一緒になってアルキレンジオキ
    シ （ｃ８） （ｃ９）ヒドロキシ （ｃ１０）−ＣＯ−Ｒ４ であり、Ｒ４は水素又はアルキル置換アミノである］で
    示される新規芳香族化合物並びに薬理学上使用すること
    のできるその酸付加塩を製造する方法において、 （ｉ）１７−ヒドロキシスパルティン又は１７−デヒド
    ロスパルティン塩を、式（III） Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＭｇＨａｌ （III） ［式中ｎは０又は１であり、Ａは前記の（ａ）、
    （ｂ）、（ｃ１）〜（ｃ８）に記載したものを表わし、
    Ｈａｌはハロゲンを表わす］のグリニヤール化合物と反
    応させ、得られた化合物を、そのものとして又は薬理学
    上使用することのできるその酸付加塩の形で製出するこ
    とを特徴とする新規芳香族化合物又は薬理学上使用する
    ことのできるその酸付加塩の製造法。
  8. 【請求項８】一般式（Ｉ）： Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ （Ｉ） ［式中Ｓは１７−スパルテイン基を表わし、ｎは０又は
    １であり、Ａは （ａ１）ｎ＝０に対しては２−フリル、２−チエニル、
    ２−（Ｎ−アルキル）−ピリル又は （ａ２）ｎ＝１に対しては３−フリル、３−チエニル又
    は （ｂ）ピリジル又は （ｃ）式（II）： の置換フェニルを表わし、該フェニル基中、基Ｒ１〜Ｒ
    ３の１個又は２個は水素であり、基Ｒ１〜Ｒ３の１個又
    は数個は （ｃ１）アルキル （ｃ２）アルコキシ （ｃ３）弗素 （ｃ４）塩素 （ｃ５）臭素 （ｃ６）トリフルオルメチル （ｃ７）２個の隣接基は一緒になってアルキレンジオキ
    シ （ｃ８） （ｃ９）ヒドロキシ （ｃ１０）−ＣＯ−Ｒ４ であり、Ｒ４は水素又はアルキル置換アミノである］で
    示される新規芳香族化合物並びに薬理学上使用すること
    のできるその酸付加塩を製造する方法において、 （ｉ）１７−ヒドロキシスパルティン又は１７−デヒド
    ロスパルティン塩を、式（III） Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＭｇＨａｌ （III） ［式中ｎは０又は１であり、Ａは前記の（ａ）、
    （ｂ）、（ｃ１）〜（ｃ８）に記載したものを表わし、
    Ｈａｌはハロゲンを表わす］のグリニヤール化合物と反
    応させ、得られた化合物（Ｉ）中、 （iii）Ａが２−又は４−ブロムフェニル又は（ｃ２）
    を表わす場合には該化合物をアルキルリチウムで金属化
    し、公知方法でＡ＝（ｃ１）、（ｃ３）〜（ｃ５）、
    （ｃ１０）の化合物（Ｉ）に変換するか、 （iv）Ａが（ｃ２）を表わす場合には、該化合物を公知
    方法でＨＩと反応させてＡが（ｃ９）を表わす化合物
    （Ｉ）にするか、 （ｖ）Ａが（ｃ８）を表わす場合には該化合物を酸性加
    水分解によって相応するアルデヒドに変換することによ
    り式（Ｉ）で示される他の化合物に変換し、このように
    して得られた化合物をそのものとして又は薬理学上使用
    することのできるその酸付加塩の形で製出することを特
    徴とする、新規芳香族化合物又は薬理学上使用すること
    のできるその酸付加塩の製造法。
  9. 【請求項９】一般式（Ｉ）： Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ （Ｉ） ［式中Ｓは１７−スパルテイン基を表わし、ｎは０又は
    １であり、Ａは （ａ１）ｎ＝０に対しては２−フリル、２−チエニル、
    ２−（Ｎ−アルキル）−ピリル又は （ａ２）ｎ＝１に対しては３−フリル、３−チエニル又
    は （ｂ）ピリジル又は （ｃ）式（II）： の置換フェニルを表わし、該フェニル基中、基Ｒ１〜Ｒ
    ３の１個又は２個は水素であり、基Ｒ１〜Ｒ３の１個又
    は数個は （ｃ１）アルキル （ｃ２）アルコキシ （ｃ３）弗素 （ｃ４）塩素 （ｃ５）臭素 （ｃ６）トリフルオルメチル （ｃ７）２個の隣接基は一緒になってアルキレンジオキ
    シ （ｃ８） （ｃ９）ヒドロキシ （ｃ１０）−ＣＯ−Ｒ４ であり、Ｒ４は水素又はアルキル置換アミノである］で
    示される新規芳香族化合物並びに薬理学上使用すること
    のできるその酸付加塩を製造する方法において、 （ii）１７−ヒドロキシスパルティン塩を、式（IV）： Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌｉ （IV） ［式中ｎは０又は１であり、Ａは前記の（ａ）、
    （ｂ）、（ｃ１）〜（ｃ８）に記載したものを表わす］
    の有機金属化合物と反応させ、得られた化合物を、その
    ものとして又は薬理学上使用することのできるその酸付
    加塩の形で製出することを特徴とする新規芳香族化合物
    又はその薬理学上使用することのできるその酸付加塩の
    製造法。
  10. 【請求項１０】一般式（Ｉ）： Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ （Ｉ） ［式中Ｓは１７−スパルテイン基を表わし、ｎは０又は
    １であり、Ａは （ａ１）ｎ＝０に対しては２−フリル、２−チエニル、
    ２−（Ｎ−アルキル）−ピリル又は （ａ２）ｎ＝１に対しては３−フリル、３−チエニル又
    は （ｂ）ピリジル又は （ｃ）式（II）： の置換フェニルを表わし、該フェニル基中、基Ｒ１〜Ｒ
    ３の１個又は２個は水素であり、基Ｒ１〜Ｒ３の１個又
    は数個は （ｃ１）アルキル （ｃ２）アルコキシ （ｃ３）弗素 （ｃ４）塩素 （ｃ５）臭素 （ｃ６）トリフルオルメチル （ｃ７）２個の隣接基は一緒になってアルキレンジオキ
    シ （ｃ８） （ｃ９）ヒドロキシ （ｃ１０）−ＣＯ−Ｒ４ であり、Ｒ４は水素又はアルキル置換アミノである］で
    示される新規芳香族化合物並びに薬理学上使用すること
    のできるその酸付加塩を製造する方法において、 （ii）１７−ヒドロキシスパルティン塩を、式（IV）： Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌｉ （IV） ［式中ｎは０又は１であり、Ａは前記の（ａ）、
    （ｂ）、（ｃ１）〜（ｃ８）に記載したものを表わす］
    の有機金属化合物と反応させ、得られた化合物（１）
    中、 （iii）Ａが２−又は４−ブロムフェニル又は（ｃ２）
    を表わす場合には該化合物（Ｉ）を、アルキルリチウム
    で金属化し、公知方法でＡ＝（ｃ１）、（ｃ３）〜（ｃ
    ５）、（ｃ１０）の化合物（Ｉ）に変換し、 （iv）Ａが（ｃ２）を表わす場合には該化合物を、公知
    方法でＨＩと反応させてＡが（ｃ９）を表わす化合物
    （Ｉ）にし、 （ｖ）Ａが（ｃ８）を表わす場合には該化合物を、酸性
    加水分解によって相応するアルデヒドに変換することに
    より式（Ｉ）で示される他の化合物に変換し、このよう
    にして得られた化合物をそのものとして又は薬理学上使
    用することのできるその酸付加塩の形で製出することを
    特徴とする新規芳香族化合物又は薬理学上使用すること
    のできるその酸付加塩の製造法。
  11. 【請求項１１】一般式（Ｉ）： Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ （Ｉ） ［式中Ｓは１７−スパルテイン基を表わし、ｎは０又は
    １であり、Ａは （ａ１）ｎ＝０に対しては２−フリル、２−チエニル、
    ２−（Ｎ−アルキル）−ピリル又は （ａ２）ｎ＝１に対しては３−フリル、３−チエニル又
    は （ｂ）ピリジル又は （ｃ）式（II）： の置換フェニルを表わし、該フェニル基中、基Ｒ１〜Ｒ
    ３の１個又は２個は水素であり、基Ｒ１〜Ｒ３の１個又
    は数個は （ｃ１）アルキル （ｃ２）アルコキシ （ｃ３）弗素 （ｃ４）塩素 （ｃ５）臭素 （ｃ６）トリフルオルメチル （ｃ７）２個の隣接基は一緒になってアルキレンジオキ
    シ （ｃ８） （ｃ９）ヒドロキシ （ｃ１０）−ＣＯ−Ｒ４ であり、Ｒ４は水素又はアルキル置換アミノである］で
    示される化合物又はＡが付加的に非置換フェニルを表わ
    す式（Ｉ）の化合物又はかかる化合物の薬理学上使用す
    ることのできる酸付加塩少なくとも１種を含有する、心
    臓脈管薬。
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