JPS58110568A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規々カルボスチリル誘導体及びその塩に関す
る。

本発明のカルボスチリル誘導体は、下記一般式％式％ 〔式中Ｒは低級？ルカノイル基、低級？ルコ↑ジカルボ
ニル基、）０イル基、低級？ルカンスルホニル基、フェ
ニル環上に置換基として低級Ｐルトル、低＠Ｐルコ＋シ
、ハ０プン、シアノ、Ｐ三ノ及びニドＤ基から選ばれた
基の１−３個も］−＜は低級アル↑レンジオ＋シ基を有
することのあるペンソイル基又はフェニル環Ｆに置換へ
としで低級アし＋ル基を有することのあるフェニルスル
ホニル基を示す。Ａは低級アル↑レン凰を示す。カルボ
スチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は一重結合又
は二重結合を示す。Ｊまた本発明は上記一般式（１）で
表わされるカルボスチリル誘導体の塩即ち該誘導体の薬
理的に許容さｔＬる酸付加塩を包含する。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物及びその
薬理的に許容される酸付加塩は、心筋の収縮を増強、ぎ
せる作用（陽性変力作用）及び冠面流量増加作用を有し
、それ故例えばうつ血性心不全、僧Ｗ：［ｌｆ症、心房
性細動、粗動、゛発作性心房性頻脈等の心臓疾患の治療
のための強心剤として有効である。特に２等化合物は、
優れた陽性変力作用及び冠血流鐵増加作用を有する一方
、心拍数の増加作用が極めて弱いという特徴を有してい
る。

上記一般式（１）においてＲで定義される各基としては
夫々、以Ｆの基を具体的に例示できる。

低級？ルカノイル＆−−−ホル三ル、ア七チル、づＯヒ
才二ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｚ
ｒｔ−ブチルカルボニル、へ＋サノイル基等の炭素数１
−６の？ルカノイも基。

低級？ルコ＋ジカルボニル＆−−−メト↑ジカルボニル
、エト＋シカル不二ル、づＯポやジカルボニル、イソプ
ロポｆシカルポニＩし、づト＋ジカルボニル、ｔｌｒｔ
−ブトやジカルボニル、ベンチルオｆジカルボニル、へ
＋シルオ＋ジカルボニル基等の炭素数１−６のアルコ＋
シ基を有するＰルコ干ジカルボニル基っ 低級アルカンスルホニル基−・・メタンスルホニル、エ
タンスルホニル、づＯパンスルホニル、イソづＯパンス
ルホニル、ブタンスルホニル、ｔＩｒｔ−づタンスルホ
ニル、ペンタンスルホニル、へ＋１うスルホニル基等の
炭素数１−６のアルカンスル車ニル基。

フェニル環トに置換基として低級？ル↑ル、低級Ｐルコ
＋シ、ハ０プｙ１シアノ、アミノ及びニド０基から選ば
れた基の１−３個もしくは低級アル＋１７ｙジオ↑シ基
を有することのあるベンジイル＆−−−ペン・ノイル、
２−１３−もしくは４−りｏｏへツリイル、２−１３−
もしくは４−フルオロベン・ノイル、２−１３−もしく
は４−づＯムヘン・ノイル、２−もしくは４−ヨードペ
ンジイル、３．５−６７０口べｙジイル、２，６−ジク
［〕０ペシ・ノイル、３，４−ジクｏｏベン・ノイ１し
、３，４−じフ１し才［］ベシ・ノイル、３，５−シラ
ロムベンジイル、３．４．５−１−リクロＯぺ−Ｊツリ
イル２−１３−もしくは４−メチルペン９イル、２−１
３−もしくは４−１チルベニＪ％）イル、３−イソづ０
じルペシ・ノイ１し、４−へ↑シルペンリイレ、３，４
−ジメチルペンリイル、２，５−ジメチルへｙジイル、
３．４．５−トリメチルペンリイル、２−１３−もしく
は４−メド＋シベ：／ジイル、２−．３−４．Ｌ＜ｔｉ
４−１ト＋シベンリイル、４−イソづＯポ＋シベ：Ｊジ
イル、４−へ＋シルオ＋シベンリイル、３．４−ジメト
↑シペンリイル、３，４−シェド＋シペンリイル、３，
４．５−１−リメト＋シペンリイル、２，５−ジメト↑
シベンリイル、２−１３−もしくは４−二トＤペンリイ
ル、２．４−ジニトＤベンリイル、２−１３−もしくは
４−戸ミノヘンリイル、２，４−じＰ三ノベンジイル、
２，３−ジアミノヘンリイル、３．４−ジアミノペンリ
イル、２，５−ジアミノペン・フィル、３，４．５−　
トリ戸三ノベンリイル、２−１３−もしくは４−シアノ
ベンリイル、２，４−ジシアノベンリイル、３，４−メ
チレンジオ＋シヘンリイル、３．４４子しンじオ＋シベ
ン・フィル、２，３−メチレンジオ＋シベンリイル、３
−メチル−４−り００ベンリイル、２−２００−６−メ
チルヘンリイル、２−メト↑シー３−り００ベンリイル
基等の、フェニル環上に炭素数１−６のアル＋ル基、炭
素数１−６のＰルコ＋シ基、へ〇ゲン原子、シ戸ノ基、
アミノ基及びニドＯ基から成る群から選ばれた１−３個
の基又は炭素数１−４のアル＋レンジオ＋シ基を置換基
として有することのあるベンソイル基っ フェニル頂上に置換基として低級Ｐル＋ル基を有するこ
とのあるフェニルスルホニル塩・・・フェニルスルホニ
ル、戸−トルエンスルホニル、２−メチルフェニルスル
ホニル、３−エチルフェニルスルホニル、４−ｊＯピル
フェニルスルホニル、２−ブチルフェニルスルホニル、
３−　ｔｔｒｔ−づチルフェニルスルホニル、３，４−
ジメチルフェニルスルホニル、３，４．５−１−ジメチ
ルフェニルスルホニル、４−ペンチルフェニルスルホニ
ル、２−へｆシルフェニルスルホニル基等の炭素数１−
６のＰル＋ル基の１−３個を置換基・とじて有すること
のあるフェニルスルホニル基。

また一般式（１）中Ａで定義される低級アル午しン基と
しては、具体的には例えばメチレン、エチレン、トリメ
チしン、２−メチルトリメチレン、２．２−ジメチルト
リメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン
、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
へ＋サメチレン基等の炭素数１−６のアル＋レン基を例
示できる。

以下本発明化合物の製造方法につき詳述する。

本発明化合物は、下記各反応行程式に示す方法により製
造することができる。

〔反応行程式−１〕 １ （２）　　　　　　　　　　　　（４）（１） 〔各式中Ｒ，Ａ及びカルボスチリル骨格の３位と４位と
の炭素間結合は上記に同じ。Ｘ及びＸは夫々へ０プン原
子を示す。〕 即ち本発明化合物は、式（２）に赤す３，４−ジヒドロ
ガルボスチリルに一般式（３）の化合物を反応させ、次
いで得られる一般式（４）の化合物に、一般式（５）の
じペラジン誘導体を反応させることにより製造される。

上記３．４−ジしドロカルボスチリル（２）と一般式（
３）の化合物との反応は一般にフリーデル−クラフッ反
応と呼ばれるものであり、通常溶媒中ルイス酸の存在Ｆ
に行なわれる。溶媒としてはこの種の反応に通常使用さ
れるもの、例えば二硫化炭素、ニトロペンぜン、り０ル
ペンセン、ジグ０ルメタン、ジグ０ルエタン、トリク０
ルエタン、テトラクロルエタン等が使用できる。ルイス
酸も従来使用されているものがいずれも好適に用いられ
、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫
、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等が使用される。ル
イス酸の使用量は、適宜に決定すれば良いが、通常３，
４−ジヒドロすルポス予リル（２）に対して２−６倍モ
ル程度、好ましくは２−４倍℃ル程度とされる。一般式
（３）の化合物の３，４−ジしドｏｉルボスチリル（２
）に対する使用量は、通常少なくとも等℃ル量程度、好
ましくは等℃ル量−２倍℃ル愈とされる。反応温度は適
宜選択されるが通常０−１２ｏ℃程度、好ましくは０−
７０℃程変とするのがよい。反応時間は原料、触媒、反
応温度等により異な抄−概には言えないが、通常０．５
−６時間程度にて反応は終了する。

かくして得られる一般式（４）の化合物とじべ５ジン誘
導体（５）との反応は無溶媒で、又は通常の不活性溶媒
中で、室温−２００’Ｃ程度、好ましくは室温−１２０
’ｃ（７）ｆａｔ条件ド、１−２４時＋ｌｌ［で完結す
るつ不活性溶媒としては、例えばジオ＋サン、テト５し
ドロフラン、エチレ：Ｊ／）リコールジメチマレエーテ
ル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンピン、トル
エン、＋シしン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチもスルホ中シト、へ生すメ
チルリン酸トリＰミド、ア七トン、アセトニトリル等の
極性溶剤を使用できる。上記反応はより有利には塩基性
化合物を脱酸剤として用いて行なわれる。該塩基性化合
物には、原料とするピペラ”：ｒｙ誘導体自体も含まれ
、これを過剰量用いる場合は、他の塩基性化合物を用い
る必要はないが、例えば炭酸ノ］リウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、トリ
づ０ごルアミン、ごリジン、十ノリン等の第三級アこり
傾等を使用することができる。上記反応は、必要に応じ
反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等の
沃化アルカリ金属化合物又はへｖ−サメチルリン酸トリ
ア三ドを添加しても行ない得る。上記反応における一般
式（４）の化合物とじペラジン誘導体（５）との使用割
合は、特に限定されず広い範囲内で適宜選択されるが、
通常前者に対し後者を等ｔルー過剰量好ましくけ等七ル
ー５倍ｔルとするのがよい。

尚上記において原料として用いる一般式（５）で表わさ
れるじペラジン誘導体は、一部に新規な化合物を包含し
ており、これらは後記する反応行程式−２又は−３に示
す方法において、一般式（６）で表わされるカルボスチ
リル誘導体に替え、ごペラジンを用い、同様にして容易
に製造することができる。

〔反応行程式−２〕 （６）　　　　　　　　　　　　　　（１−ａ）〔各式
中Ａ及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結
合は上記に同じ。Ｒは低級アルカノイル基、低級アルコ
＋ジカルボニル基、）０イル基又はフェニル環上に置換
基として低級Ｐルデル、低級戸ルコ＋シ、Ａ　Ｏプン、
シアノ、アミノ及びニド０基から選ばれた基の１−３個
もしくは低級アル＋レンジオ＋シ基を有することのある
ベンリイル基を示す。〕 即ち本発明化合物中上記一般式＜Ｌ−１１）で表わされ
るものは、一般式（６）のカルボスチリル誘導体と一般
式（７）のカルボン酸又はそのカルボ＋シ基の活性化合
物とを反応させることによっても製造され得るＯ 上記反応は、通常のアミド結合生成反応によればよい。

＃Ｐアミド合生成反応としては例えば以下の方法を挙げ
ることができる。

（イ）混合−無水物法、即ちカルボン酸（７）にＰルや
ルへ〇カルボン酸を反応させ混合酸無水物としこれに一
般式（６）の誘導体を反応させる方法。

０　活性エステル法、即ちカルボン酸（７）を、戸−二
トＯフェニルエステル、Ｎ−しド０＋シコへり酸イミド
エステ、ル、１−しドロ＋シヘｙリドリアリールエステ
ル等の活性エステルとし、これに一般式（６）の誘導体
を反応させる方法。

０９　　カルボシイミド法、即ちカルポジ酸（７）に、
一般式（６）の誘導体を、ジシク０へ士ジルカルボジイ
ミド、カルボニルシイ、１１％）−ル等の活性化剤の存
在Ｆに縮合させる方法ｂ （へ）その他の方法、例えばカルボン＃（７）を無水酢
酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これに一般
式（６）の誘導体を反応させる方法、カルボン酸（７）
と低級アルコールとのエステルに、一般式（６）の誘導
体を高圧高温下に反応させる方法、力もボｙ酸（７）の
酸へ〇プン化物（酸パライト）に、一般式（６）の誘導
体を反応させる方法、カルボン酸（７）をトリフェニル
ホスフィン、ジエチル９００本スフエート等のリン化合
物で活性化し、これに一般式（６）の誘導体を反応させ
る方法等。

上記（Ｏに示す混合酸無水物法において用いられる混合
酸無水物は、通常のショツテン−バウマン反応によ抄得
られ、これを通常単離することなく一般式（６）の誘導
体と反応させることにより、一般式ＣＬ−ｔｌ）の本発
明化合物が製造される。シヨ・ソテンーバウマン反応は
塩基性化合物の存在下に行われる。塩基性化合物として
は上記一般式（６）の誘導体自体又はショツテン−バウ
マン反応に慣用の化合物、例えば、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、ごリジン、ジメチルアニリン、■−
メチル七ルホリン、１．５−ジアザピシクｏ　（４，３
＋Ｏ）ノネ：、ｌ−５ＣＤＢ’り、１，５−ジアザじシ
フ０〔ふ４．０〕ウンダセン−５（ＤＢＵ　）、１，４
−ジアザじシ９０ｃ２，２−２〕１９９：、ｔＣＤＡＢ
ＣＯ）Ｉｌｌ（Ｄ有機塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無
機塩基が挙げられる。該反応は−２０−１００″Ｃ好ま
しくはｏ−５ｏｃにおいて行われ、反応時間は約５分−
１０時間好ましくは約５分−２時間とされる。得られた
混合酸無水物と一般式（６）の誘導体との反応は、約−
２０−１５０℃好ましくは約１０−５０℃において行わ
れ、反応時間は５分−１Ｏ時間好ましくは５分−５時間
とされる。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行われる。

溶媒としては混合酸無水物法に慣用の溶媒、具体的には
塩化メチレン、り００ホルム、ジンＯＯエタン等のへ〇
プン化炭化水素傾、ベンゼン、トルエン、ｔシレン等の
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラしドロフ
ラン、ジメト＋シエタン等のエーテル類、酢酸メチル、
酢酸エチル等の１ステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホ十シト、へｆ−サメチルリン酸ト
リアミド等の非プ０トｙ性極性溶媒などが挙げられる。

混合酸無水物法において使用されるアル＋ルへ〇カルボ
ン酸としてはりＯＯ蟻酸メチル、づ〇七蟻酸メチル、り
ｏｏｚｅエチル、９０℃蟻酸エチル、り００蟻酸イソづ
チル等が挙げられる。該法におけるカルボン酸（７）と
、ＦＩＬ↑ル八〇カ八本カルボン酸般式（６）の誘導体
との使用割合は、通常前者に対して後者を少なくとも等
℃ル量程度、好ましくは約１−２倍℃ル量とされる。

また上記に）に示すカルボン酸パライトと一般式（６）
の誘導体とを反応させる方法を採用する場合、該反応は
４基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行なわれる。塩
基性化合物としては、公知のものを広く使用できろう例
えば上記シ３ツテンーバウマン反応に用いられる塩基性
化合物のほかに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム等を挙げることができ
る。溶媒としては、例えば上記ショツテン−バウマン反
応に用いられる溶媒のほかに、メタノール、エタノール
、づ０ノ〜ノール、ブタノール、３−メト辛シー１−づ
タノール、エチルｔＯソルプ、メチルセＯソルプ等のア
ルコール類やじりジン、ア七トン、アｔトニトリル等又
は上記溶媒の二つ以上の混合溶媒を挙げることができる
。一般式（６）の誘導体に対するカルボン酸パライトの
使用割合は特に限定がなく広い範囲内で適宜選択すれば
よいが、通常少なくとも等ｔル量程度、好ましくは等で
ルー５倍℃ル量用いるのがよい。該反応は通常−２０−
１８０”Ｃ程度、好ましくはＯ−１５０’Ｃにて行なわ
れ、一般に５分−３０時間で反応は完結する。

Ｊ反応行程式−３〕 （６）　　　　　　　　　　　　　（１４）〔各式中Ａ
及びカルネスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は
上記に同じ。Ｒけ低級アルカンスルホニル基又はフェニ
ル環上に置換基として低級アル＋ル基を有することのあ
るフェニルスルホニル基を示す。Ｘ２はへ〇プン原子を
示す。〕 即ち本発明化合物中上記一般式＜１−ｂ）で表わされる
ものは、一般式（６）のカルボスチリル誘導体に、一般
式（８）で表わされる化合物を反応させることによって
も製造することができる。

上記一般式（６）の誘導体と一般式（８）の化合物との
反応は、前記反応行程式−２で詳述した、一般式（６）
の誘導体とカルボン酸ハライドとの反応と同様の条件Ｆ
に実施される。

また本発明化合物は、以下のようにしても製造すること
ができる。

〔反応行程式−４ｊ （４）　　　　　　　　（ｉｔ）　　　　　　　（ロ）
（１） 〔各式中Ｘ、Ｒ，Ａ及びカルネスチリル骨格の３位と４
位との炭素間結合は上記に同じ。Ｒ１Ｘ３はへＤプン原
子、低級アルカンスルホニルオ↑シ基、アラル＋ルスル
ホニルオ＋シ基又は水酸基を示す。〕 即ち本発明化合物は、一般式（４）の化合物に式−又は
式（ロ）の化合物を反応させ、得られる一般式（２）の
化合物を、脱ベンジル化又は脱アシル化反応後、これに
一般式（ロ）の化合物を反応させることにより製造され
る。

上記において、一般式（４）の化合物と式（２）又は（
ロ）の化合物との反応は、前記反応行程式−１に示す一
般式（４）の化合物とじペラジシ誘導体（５）との反応
と同様の条件下に実施できる。

上記により得られる一般式（ロ）の化合物の脱ベンジル
化反応は、通常の脱Ｎ−ベンジル反応の条件Ｆに行ない
得る。例えば具体的には、適当な溶媒中、接触還元触媒
例えばパラジウム−炭素、パラジウム−黒等の存在Ｆ、
０℃−室温付近にて約０．５−３時間を要して行なわれ
る。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオ＋サン、
テトラしドＯフ５ン等のエーテル類、酢酸等を使用でき
る。

また一般式〇埠の化合物の脱りシル化反応は、通常の加
水分解反応と同様にして行なわれる。例えば水又はメタ
ノール、エタノール等のアルコール中で、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の無機塩基や塩酸、臭化水素酸
等の酸を用いて実施される。

かくして一般式（至）の化合物を得る。該化合物と、一
般式〇４の化合物との反応は、用いる一般式α◆の化合
物の種類特にＸ　で示される基に応じて以下の如くして
行なわれる。

尚一般式０４においてＸ　で示されるハ０プン原ｆｖま
具体的には塩素、弗素、臭素及び沃素原子であり、低級
アルカシスルホニルオｆシ基としては具体的にはメタン
スルホニルオ＋シ、エタンスルホニルオ＋シ、イソづｏ
パシスルホニルオ↑シ、プａｔ＼ンスルホニルオ士シ、
ブタンスルホニルオ＋シ、ｌ　Ｉ　：ｒ　ｔ〜ブタンス
ルホニルオ辛シ、ペンタンスルホニルオ＋シ、へ＋サン
スルホニルオ＋シ基等を例示でき、またアラル＋ルスル
本ニルオヤシ基としては具体的にはヘンジルスルホニル
オ辛シ、２−フェニルエチルスルホニルオ＋シ、４−フ
ェニルブチルスル本二ルオ＋シ、４−メチルベンンルス
ルホニルオ↑シ、２−メチルベンジルスルホニルオ＋シ
、４−二ト０べｙジルスルホニルオ十シ、４−メト＋ジ
ベンジルスル本ニルオ＋シ、３−り０ルベンジルスルホ
ニルオ＋シ、α−ナフチルメチルスルホニルオ↑シ基等
の置換又は未置換のアラルやルスルホニＬオナシ基を例
示できろう即ち一般弐〇４の化合物のうちＸ　がへ〇プ
シ原子、低級アルカリスルホニルオ＋シ基、又はアラル
＋ルスル本二ルオ＋シ基を示す化合物を用いる場合には
、一般式（至）の化合物と一般式（ロ）の化合物との反
応は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性縮合剤の存在
ド又は不存在Ｆにて行なわれる。不活性溶媒としては、
例えばペンビシ、トルエｙ、＋シレン専の芳香族炭化水
素傾、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブ
タノール等の低級？ルコール類、酢酸、酢酸エチル、ジ
メチルスもホモシト、ジメチルホルムアミド、へ十グメ
チルリン酸トリア三ド等を挙げることができる。また塩
基性縮合剤としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化
物、ナトリウムメチレート、ナトリウムエチし一ト等の
金属アルコラード、ヒリジシ、トリ１子ルアミン、一般
式（５）で表わされる１：ペラジン誘導体等の第３級ア
ミン等を挙げることができる、一般式（至）の化合物と
一般弐α◆の化合物との使用割合は、特に限定がなく広
い範囲内で適宜選択すればよいが、前者に対して後者を
通常中なくとも等ｔル量程度、好ましく杜等七ルー５倍
しも龜用いるのがよい。該反応は通常４〇−１２０’（
１度、好ましくＶｉ５０−１００．’Ｃにて行なわれ、
一般に５−３０時間程度で反応は軒下する。

また一般式〇４の化合物のうちＸ　が水酸基を示す化合
物を用いる場合には、一般式（至）の化合物と−ｆｆ式
α◆の化合物との反応は、一般に脱水縮合剤の存在ド、
無溶媒Ｆ又は適当な溶媒中にて行なわれる。脱水縮合剤
としては、例えばポリリン酸等の縮合リン酸類、正リン
酸、焦リン酸、メタリン酸等のリン酸類、重亜リン酸等
の亜り：、Ｉ＃頬、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸
、硫酸、ホウ酸等の酸類、リン酸ナトリウム、ポロンホ
スフェート、リン酸第−二鉄、リン酸Ｐル三ニウム等の
金属リン酸塩類、活性？ル三す、重硫酸ナトリウム、ラ
ネーニッケル等を挙げることができる。また溶媒として
は例えばジメチルホルムアミド、テトラリン等の高沸点
溶媒を挙げることができる１、一般式（至）の化合物と
一般式（ロ）の化合物との使用割合は、特に限定がなく
広い範囲内で適宜選択することがで咎るが、通常前者に
対して後者を等ｔル量程度以ヒ、好ましくは等七ルー２
倍七ル象用いるのがよいっ脱水縮合剤の使用量は、特に
限定されず広範囲から適宜選択し得るが、一般式（２）
の化合物に対して通常触媒量以上、好ましくは０．５−
５倍℃ｆしｆｆｌ程度用いるのがよい。上記反応は酸化
反応を防止する目的で、不活性ガス気流中例えば二酸化
炭素又は窒素気流中で行なわれるのが望ましい。

またト記反応は常圧ド及び加圧−ドのいずれでも行ない
得るが、常圧Ｆにて反応を行なうのが好適である。反応
温度は通常１００−３５０　’Ｃ程度、好ましくは１２
　Ｓ　−’２５５℃とされ、一般に３−１０時間程度で
反応は終了する。尚上記反応においては一般弐〇４の化
合物を塩の形態で使用してもよいっ 〔、反応行程式−５〕 （１） 〔式中”・′・Ｘ及びカルボスチリル骨格の３位と４位
との炭素間結合は前記に同じ。〕一般式（２）の化合物
と一般式（２）の化合物との度広は、前記一般式（２）
の化合物と一般式（３）の化合物との反応と同様の条件
丁に行なうことができる。

〔度広行程式−６〕 （）Ｏ 〔式中Ｒ及びＡは前記に同じ。〕 一般式（１−ｄ）の化合物の還元には通常の接触還元条
件が適用される。用いられる触媒としては、パラジウム
、パラジウム−炭素、プラナｉ、ラネーニッケル等の金
属を例示でき、斯かる金属を通常の触媒量で用いるのが
よい。また用いられる溶媒としては、例えばメタノール
、エタノール、イソプロパノール、ジオ十’ｊ　：Ｊ　
ｓ　ｆＨ’　ｓへ＋サラ、シクロへ十すン、酢酸エチル
等を挙げることができる。該還元反応は常圧及び加圧下
のいずれも行なうことができるが、通常常圧−２０に９
／ｄ、好ましくは常圧−１０１Ｗ／ｄにて行なうのがよ
い。

また反応温度としては通常０−１５０”Ｃ程度、好まし
くは室温−１００’Ｃとするのがよい。

また一般式（１−）の化合物の脱水素反応は適当な溶媒
中酸化剤を使用して行なわれる。用いられる酸化剤とし
ては、例えば２．３−；りｏｃ）−５＊６−ジシＰノベ
ンリ↑ノン、り０ラニル（２，３，５，６−テト５りｏ
ｏベンリ＋ノン）等のベンリヤノン類、Ｍ−プロ上コハ
ク酸イミド、Ｎ−りｏｏコ八へ酸イミド、臭素等のへ〇
プン化剤、二酸化ｔレン・バうジウム炭素、パラジウム
黒、酸化パラジウム及びラネーニッケル等の水素化触媒
を挙げることが出来る。酸化剤の使用量としては特に限
定されず広い範囲から適宜選択すればよいが、通常一般
式（ｘ−ｄ）の化合物に対して通常１−５倍℃ル量、好
ましくは１−２倍七ル量使用するのがよい。

また水素化触媒を用いる場合は通常の触媒量を用いると
よい。また溶媒としては、ジオｆすン、ＴＨＦ、メト中
ジェタノール、ジメト＋シエタン等のエーテル類、ペン
ピン、トルエン、＋シしン、クメン等の芳香族炭化水素
、ジグ００メタン、ジグ００エタン、り００ホルム、四
塩化炭素等のハＯプン化炭化水素類、ブタノール、？ミ
ルＰル］−ル、へ＋寸ノール等のアルコール類、酢酸等
の極性づ０トン溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯｌへ十寸メチル
リン酸トリＰ三ド等の極性非づ０トン溶媒類等を例示で
きる。該反応は通常室温−３００’Ｃ１好ましくは室温
−２００’Ｃにて行なわれ、一般に１−４０時間程度で
反応は終ｒする。

更に一般式（１）で表わされる本発明の化合物のうちカ
ルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合が二道結
合である化合物は、ｆ記反応行程式−７に示すように、
ラクタムーラクチム型の互変異性をとり得る。

〔反応行程式−７〕 ０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｑ＜Ｌ
−ｄ）　　　　　　　　　　　　　　（１−ｔ）〔式中
Ｒ及びＡは前記に同じ。〕 本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体は、医薬的に許容される酸を作用させることにより容
易に酸付加塩とすることができる。核酸としては例えば
、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ
酸、マレイン酸、フマール酸、リンｊ酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香−等の有機酸を挙げることができる。

斯くシて得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムク０マドクラフイー、プレバラテイプ薄層り０
マドクラフイー等を例示できる。

尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

一般式（１）で表わされる本発明化合物又はその塩は通
常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。

製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤
、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦
形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の
形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものと
して錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
力づセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等ンなどが挙
げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分解で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、ダンづｙ
、炭脅カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸
などの賦形剤、水、エタノール、プ０）〜ノール、単シ
Ｏツづ、ブドウ糖液、ブンブン液、ゼラチン溶液、カル
ボ千ジメチルセルＯ−ス、セラック、メチルセル０−ス
、リン酸カリウム、ポリじニル上０リドンなどの結合剤
、乾燥ダンづン、アル千ン酸ナトリウム、カシテン末、
う三ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、
ポリオ＋ジエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウ
リルｍａｙトリウム、ステアリン＃七ノクリセリド、ダ
ンラン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アン七ニ
ウム塩基、ラウリル硫陵ナトリウムなどの吸収促進剤、
グリセリン、ダンランなどの保湿剤、ダンラン、乳糖、
カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着
剤、精製タルク、ステアリン酸塩、本つ峻末、ポリエチ
レンクリコールなどの滑沢剤などを使用できる。

さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施し九錠剤、例え
ば糖衣錠、ぜラチン被包錠、腸液被錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層鏡とすることかできる。

乳剤の形作に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳
糖、ザンづン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
クなどの賦形剤、アラＣＰｊム末、トラ月ント末、ぜラ
チン、エタノールなどの結合剤、ラミアラン、カッチう
などの崩壊剤などを使用できる。半開の形態に成形する
に際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき
、例えばポリエチレンジリコール、カカオ脂、高級アル
コール、高級アルコールのエステ１し類、ピラチン、半
合成シリセライトなどを使用することができる。注射剤
として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、
乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈
剤としてこの分野において慣用されているものをｔべて
使用でき、例えば水、エチルアルコール、づ０ヒレンタ
リコール、エト＋シ化イソステアリルアルコール、ポリ
オ↑シ化イソステ！リル？ルコ−５、ポリオ＋シエチし
ンソルピタン脂肪酸エステル頌などを使用することがで
きる。なお、この場合等優性の溶液を調製するに充分な
量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを強心剤中に含
有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤などを添加してもよい７更に必要に応じて着色剤
、保存剤、香料、風味剤、Ｗ味剤などや他の医薬品を医
薬製剤中に含有せしめてもよい。

本発明の強心剤中に含有されるべき一般式（１）の化合
物又はその塩の量はとくに限定されず広範囲から選択さ
れるが、通常全組成物中１−７０重量％、好ましくは１
−３０重量％とされる。

本発明の強心剤の投与方法にはとくに制限はなく、各種
製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度
などに応じた方法で投与される。

例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤および
力づセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場
合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の
補液と混合して静脈内投与さｎ％さらには必要に応じて
単独で筋肉内、皮肉、皮Ｆもしくは腹腔内投与される。

半開の場合には直腸内投与される。

本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年令、性別その
他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、通
常有効成分である一般式（１）の化合物の竜は１日当り
体重１＆ｇ当り約０．０１−１０＃とするのがよい。ま
た、投与単位形態中に有効成分を０．１１−２１）ＯＷ
金含有しめるのがよい。

以ＦＫ参考例及び実施例を挙げる。

参考例　１ ３．４−ジしドロカルボスチリル２００ｆ、りＯｌ　　
ルアしチルクロライド１６０ｓ／及び二値イヒ炭素３０
０　ｗｌの混合物の水冷攪拌ドに粉砕した無水塩化Ｐ　
１１・三ニウム４６０ｆを内温５−１５゛Ｃにて徐々に
加える。添加後４０分還流攪拌する。Ｃ５２をダカント
除夫後、残渣を多量の氷水に注ぎ析出する結晶を炉取し
、良く水洗後、メタノール洗浄及び乾燥して２８０１Ｆ
の６−（２−りＯＩＬ、Ｐｔ予ル）−３，４−ジしド０
力Ｉｌ／Ｉ４スチリルを得る０エタノールより再結晶し
て無色針状晶を得る。

ｍ７：２３０−２３１’Ｃ 参考例　２ ６−（α−り００アセチル）−３，４−ジしドロカルボ
スチリル６．７ｇと無水ジメチルホルムアミド６０耐溶
液に、じペラジン４．４ｆ及びトリエチルアミン５ｄを
加えＳ　Ｏ−６０’Ｃで１時間攪拌する。反応液を多量
の水に注ぎ、り００ホルムにて抽出する。りＯＯホルム
層を水洗、脱水ののち、り００ホルムを留去し残渣をメ
タノールーク００ホルムに懸濁させ、塩酸／メタノール
にて塩酸塩とし無色針状晶の６−（４−（１−ピペラジ
ニル）ア七チル）−３，４−ジしドロカルボスチリル・
１塩酸塩・３水和物３．５ｆを得る。

ｍ戸　２６　Ｓ　−２６７’Ｃ（分解）参考例　３ ６−りＤＬＰ七チルチル、４−ジしドロカルボスチリル
３．Ｏｆをジメチルホルムアミド２０譚ｊに懸濁させた
液に、室温攪拌下に、へ十サミン１．９Ｆのジメチルホ
ルムアミド２０ｓ／溶液を徐々に加える。ｆｉＦ後５０
−６０　’Ｃにて２時間攪拌するっ析ニウムアセ子ルー
３，４−ジしドロカルネスチリル・クロライドの粗結晶
３．５ｆを得る。次に６−へ＋す三ニウムＰ七チルー３
，４−ジしドロカルボスチリル・り目ライドの粗結晶３
．５２にエタノール１５ｇ／、濃塩酸６　ｍｌを加え、
室温にて１２時間攪拌するっ結晶を戸数しメタノール−
水で再結晶し無色粉末状晶の６−ア三ノアセチル−３，
４−ジしドロカルネスチリル・１塩酸塩１．２１を得る
。

ｍ戸　３００″Ｃ以上 実施例　１ ６−（α−り００ア七チル）　−３，４−ジしドロカル
ボスチリル６．７ｇの無水ジメチルホルムアミド６０ｓ
／溶液に、４−　（３，４，５−トリメト＋シベンリイ
ル）ピペラジン１４．３Ｆ及びトリエチルアミン５ｄを
加え５０−６０　’Ｃで１時間攪拌する。

反応液を多量の水に注ぎ、有機層をり００ホルムにて抽
出する。りＯＯホルム層を水洗、脱水ののち、り００ホ
ルムを留去する。残留物をエタノールで結晶化し結晶を
戸数する。結晶をメタノールークＯＯホルムに懸濁させ
塩酸／メタノールにて塩酸塩とし、エタノールより再結
晶して無色針状晶の６−（４−（３，４，５−トリメト
士シベンリイルンー１−ピペラジニルアセチル）−３，
４−ジしドロカルネスチリル・１塩酸塩・　／水和物６
．３ｆを得る。

ｍ戸　２１３−２１７’ｃ（分解） 無色針状晶 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて、実施
例２−１７の化合物を得る。

実施例　２ ６−［４−（４−メト＋シペンリイル）−１−ヒペラジ
ニルア七チル）−３，４−ジしドロカルネスチリル・１
４酸塩・１水和物 ｍｐ　　２２５−２２８’ｃ 無色粉末状晶 実施例　３ ６−　（４−（４−シアノベンリイル）−１−じペラジ
ニルアセチル、）　−３，４−ジしドロカルネスチリル
・　／２水和物 ｍ戸　２５４−２５８　’Ｃ 無色粒状晶 実施例　４ ６−（４−（４−メチルベンリイル）−１−じペラジニ
ルア七チル）−３，４−ジしドロカルボスチリル・１塩
酸塩・１水和物 ｍ戸　２４２−２４４　’Ｃ 無色粉末状晶 実施例　５ ６−（４−（３，４−メチレンジオ士シベシリイル）−
１−ピペラジニルアセ予ル）−３，４−ジしドロカルネ
スチリル・１塩酸塩・１水和物ｍ戸　２０７−２１０　
’Ｃ 無色粉末状晶 実施例　６ ６−　（４−（３，４−ジクＯＯベンリイル）−１＝ヒ
ペラジニルアセ予ル）　−３，４−ジしドロカルネスチ
リル・１塩酸塩・１／２水和物 ｍ戸　２２７．５−２２９’Ｃ（分解）無色粉末状晶 実施例　７ ６−（４−（４−二ト０ペシリイル）−１−ごベラジニ
ルア七チル）−３，４−ジヒドロカルネスチリル・１塩
酸塩 ｍ戸　２４２−２４５℃（分解ン 無色粒状晶 実施例　８ ６−　（４−（２−〕０イル）−１−じペラジニルアセ
チルＪ　−３，４−ジしドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩 ｍｐ　　２５２−２５５’Ｃ（分解） 無色針状晶 ＊流側　９ ６−（４−ホルミル−１−ピペラジニルアセチル）−３
，４−ジしドロカルボスチリルｍ戸　１６７．５−１６
９°Ｃ 無色粉末状晶 実施例　１０ ６−（４−エト＋ジカルボニル−１−じペラジニルアし
チル）−３，４−ジしドロカルボスチリル・１塩酸塩・
１水和物 ｍｐ　２３５−２３７’Ｃ（分解） 無色針状晶 実施例　１１ ６−（４−アセチル−１−じペラジニルアセチル）−３
，４−ジしドロカルボスチリル・１　ｆｉｌｌ！塩・１
／２水和物 ｍｐ　２４９−２５２　’Ｃ（分解） 無色粉末状晶 実施例　１２ ６−（４−づ０ピオニル−１−ピペラジニルアセチル）
　−３，４−ジヒドロカルネスチリル・１塩酸塩 ｍｐ　２２６−２２８′ｃ（分解） 無色針状晶 実施例　１３ ６−（４−メタンスルホニル−１−じベラジニルア七チ
ル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩・
３／２水和物 ｍｐ　１９１−１９４　’Ｃ（分解） 無色粉末状晶 ′４ｉ！楕例　１４ ６−（４−戸＝トルエンスルホニレ−１−ｅベラジニル
Ｐ七チＩし）−３，４−ジしドロカルボスチリル ｍｐ　２５４−２５６℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　１５ ６−（４−ペンリイＬ−１−ヒペラジニルアｔチル）−
３４−ジしドロカルボスチリル・１／４水和物 ｍｐ　　２０７−２１０’Ｃ 無色粒末状晶 実施例　１６ ６−（４−（３−９００ベンリイル）−１−じベラジニ
ル戸セチル）−３，４−ジじドロカルボスチリル・１ろ
水和物 ｍｐ　２３１−２３４　’Ｃ 無色粉末状晶 実施例　１７ ６−（４−（３，４−ジメト＋シベンリイル）−１−ピ
ペラジニルＰｔチル）−３，４−ジヒドロすルポス予リ
ル ｍｐ　１８６−１８８　’Ｃ 無色粉末状晶 実施例　１８ ６−（１−ピペラジニル）メチルガルボニル−３，４−
ジしドロカルボスチリル２．Ｏｆ及びトリエチルアミン
１．４−をジメチルホルムアミド２０ｄに溶解し、それ
に室温・攪拌丁、３，４．５−　トリメト士シベンリイ
ルクＯライド２．２ｆの５ｄジメ予ルホルムア三ド溶液
を徐々にｆＮ″Ｆする。室温にて３０分攪拌後、反応混
合物を多量の飽和食塩水に注ぎ９００ホルムで抽出する
。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルム
を留去する。

残渣をエタノールで結晶化し枦収する。結晶をメタノー
ルと２００ホルムの混合溶媒に懸濁し、塩酸／エタノー
ルにて塩酸塩とするっ溶媒を留去し、残渣にエタノール
を加えて結晶化する。エタノールにて再結晶して６−　
（４−（３，４，５−）リメトやシベンリイル−１−じ
ペラジニルアｔチル〕−３，４−ジしドロカルボスチリ
ル°ｌ塩酸塩−３／、。

水和物の１．２ｆを得る。

ｍ戸　２１３−２１７’Ｃ（分解） 無色針状晶 実施例１８と同様にして、適当な出発原料を用いて、実
施例１９−３２の化合物を得る。

実施例　１９ ６−（４−（４−メト＋シベンリイル）−１−ヒベラジ
ニルアセチル〕−３，４−ジしドロカルボスチリル・１
塩酸塩・１水和物 ｍｌ’　　２２５−２２８’Ｃ 無色粉末状晶 実施例　２０ ６−（４−（４−シアノベンリイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル・１
ろ水和物 ｍ戸　２５４−２５８℃ 無色粒状晶 実施例　２１ ６−（４−（４−メチＬヘンリイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル・１
塩酸塩・１水和物 Ｗ１戸　２４２−２４４℃ 無色粉末状晶 実施例　２２ ６−　（４−（３，４−メチレンジオ↑シペンリイル）
−１−ピペラジニルアセチル）−３，４−ジしドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・１水和物ｍｌ’　　２０７−２
１０’Ｃ 無色粉末状晶 実施例　２３ ６−（４−（３，４−ジグ００ベンリイル）−１−じペ
ラジニルアセチル）−３，４−ジしドロカルボスチリル
・１塩酸塩・１／２水和物 ｍ戸　２２７．５−２２９’Ｃ（分解）無色粉末状晶 実施例　２４ ６−（４−（４−ニドＯペンリイル）−１−ごベラジニ
ルア七予ル）−３，４−ジしドロカルボスチリル・１塩
酸塩 ｍ戸　２４２−２４５’Ｃ（分解） 無色粒状晶 実施例　２５ ６−（４−（２−〕Ｏイル）−１−ピペラジニルアセチ
ル）−３，４−ジしドＯ力ル不スチ１」ル。

ｌ塩酸塩 ｍｐ　　２５２−２５５’Ｃ（分解） 無色針状晶 実施例　２６ ６−（４−エト＋ジカルボニルー１−ピペラジニルアセ
チル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル・１塩酸塩
・１水和物 ｍ戸　２３５−２３７　’０　（分解）無色針状晶 実施例　２７ ６−（４−アセチル−１−ピペラジニルアセチル）−３
，４−ジしドロカルボスチリル・１塩峻塩・１ろ水和物 ｍ戸　２４９−２５２　’Ｃ（分解） 無色粉末状晶 実施例　２８ ６−（４−づロヒオ二ルー１−ピペラジニル？ヒチル）
−３，４−ジしドロカルボスチリル・１塩酸塩 ｍ戸　２２６−２２８℃（分解） 無色針状晶 ル）　−３，４−ジしド０カルボスチリルｍ戸　１６７
．５−１６９°Ｃ 無色粉末状晶 実施例　３０ ６−（４−ヘンリイル−１−じペラジニルアセチル）−
３４−、；ｅドロカルボスチリル・１／４水和物 ｍｐ　　２０７−２１０’ｃ 無色粒状晶 １ｊ！施例　３１ ６−（４−（３−りｎｏベンリイル）−１−ヒペラジニ
ル？七チ！ｔｚ　）　−３，４−ジしドロカルボスチリ
ル・　／２水和物 ｍ戸　２３１−２３４　’Ｃ 無色粉末状晶 実施例　３２ ６−Ｃ４−（３，４−ジメト＋シベシリイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル）　−３，４−ジしドロカルボスチ
リル ｍ戸　１８６−１８８℃ 無色粉末状晶 実施例　３３ ６−（１−ごベラシニルアセｆ　Ｊｂ　）　−３１４−
”：ｔしドロカルボスチリル１．６Ｆ及びトリエチルア
ミ：、１１・５ｆｔ−ジグ００メタン１０ｍに懸濁し、
水冷攪拌Ｆ戸−トルエシスルホニルク０ライＦ　１．４
　ｔの１０ｍ／ジク００メタン溶液を滴下する。その後
室温でさらに３時間ついで氷冷Ｆ１時間攪拌する。

析出晶を枦取しり００ホルム−エーテルより再結晶して
、６−（４−Ｃ戸−トルエンスルホニル）＝１−じペラ
ジニルア七予ル）　−３，４−ジしドロカシリル予リル
０．４ｆを得る。

ｍ戸　２５４−２５６℃（分解） 無色粉末状晶 実施例３３と同様にして、適当な出発原料を用いて、実
施例３４の化合物を得る。

実施例　３４ ６−（４−メックスルホニル−１−ヒベラジニルアセチ
ル）　−３，４−ジしドｏｈＬ不スチリル・ｌ塩酸頃・
３／２水和物 ｍ戸　１９１−１９４　’Ｃ（分解） 無色粉末状晶 実施例　３５ ６−（α−アミノアセチル）−３，４−：Ｊしドロ力も
ポスチリル５．０１　、　　（３，４，５−トリメト＋
シベンリイル）〔ジー（２−しド０ｖ−ジエチル）〕ア
ミシ１０．８Ｆ及びポリリン酸７．６ｆの混合物を１６
０−１７０　’ｃにて約６時間反応させる。その後反応
液を放冷し、本釣５００　ｍｌを滴ドし溶解する。４８
％水酸化ナトリウムで中和し、２００ホルムで抽出する
。炭酸カリウムで脱水後、りＯＯホもムを留去し、濃塩
酸／エタノールで塩酸塩とする。エタノールより再結晶
して、ｍ戸２１３−２１７″Ｃ（分解）、無色針状晶の
６−　（４−（３゜４．５−トリメト士シベンリイル）
−１−ピペラジニルアセチル）　−，３，４−＝ｌヒト
Ｏカルボスチリル・１塩酸塩・３／２水和物１．５Ｆを
得る。

実施例３５と同様にして、適当な出発原料を用いて、実
施例３６−５１の化合物を得る。

実施例　３６ ６−（４−（４−メト＋シベンリイル）−１−ピペラジ
ニルアセチル）−３，４−ジしドロカルボスチリル・１
塩酸塩・１水和物 ｍ戸　２２５−２２８°Ｃ 無色粉末状晶 実施例　３７ ６−（４−（４−シアノヘンリイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１ろ
水和物 ｍ戸　　２５４−２５８℃ 無色粒状晶 実施例　３８ ６−（４−（４−メチルベｙリイル）−１−ごベラジニ
ルＰ℃チル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル・１
塩酸塩・１水和物 ｍ戸　２４２−２４４℃ 無色粉末状具 実施例　３９ ６−［：、４−（３，４−メチレジジオ子シペンリイル
）−１−ピベラジニルア七チル）　−３，４−、；ｅ。

ドロカルネスチリル・１塩酸塩・１水和物ｍｐ　　２０
７−２１０°Ｃ 無色粉末状具 実施例　４０ ６−　（４−（３，４−ジグ００ペンリイル）−１−じ
ベラジニルアセチル）　−３，４−ジしドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１／２水和物 ｍ戸　２２７．５−２２９°Ｃ（分解）無色粉末状具 実施例　４１ ６−（４−（４−ニトロベニＪリイル）−１−ピペラジ
ニルア七予ル）　−３，４−ジしドＯｈルポスチリル・
１塩酸塩 ｍ戸　２４２−２４５℃（分解） 無色粒状晶 実施例　４２ ６−（４−（２−〕Ｏイル）〜１−ごベラジニル？セチ
ル〕−３．４−ｔＪシト０カルボスチリル・１塩酸塩 ｍ戸　２５２−２５５℃（分解） 無色針状晶 実施例　４３ ６−（４−ホル三ルー１−じベラジニルアを予ル）−３
，４−ジしドロカシリル予リル−７１６７，５−１６９
℃ 無色粉末状具 実施例　４４ ６−（４−エトｔジカルボニルー１−ピペラジ二Ｉレア
セチル＋−３，４−ジしドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩
・１水和物 ｍ戸　２３５−２３７　′Ｇ　（分解ン無色針状晶 実施例　４５ ６〕（４−ア七チル−１−ごベラジニルアセチル）−３
，４−ジしドロカルネスチリル・１塩酸塩・１４永和物 一１’　　２４９−２５２’Ｃ（分解）無色粉末状具 実施例　４６ ６−（４−づ０じオニル−１−ヒペラジニルアセチル）
−３，４〜ジしドロカルボスチリル−１塩酸塩 −ｐ　　２２６−２２８’Ｃ（分解） 無色針状晶 実施例　４７ ６−（４−メタンスルホニル−１−じペラジニルアｔチ
ル＞−３，４−ジしドロカルボスチリル・１塩酸塩・３
／２水和物 一／　　１９１−１９４°Ｃ（分解） 無色粉末状具 実施例　４８ ６−（４−戸−トルエンスル本ニル−１−とベラジニル
？七チル＞−３，４−ジヒドロカルボスチリル ｍ戸　２５４−２５６℃（分解） 無色粉末状具 実施例　４９ ６−（４−ペンリイルー１−じペラジニル？七チル）−
３，４−ジしドロカルネスチリル・１／４水和物 ｍ戸　２０７−２１０°Ｃ 無色粒状晶 実施例　５０ ６−（４−（３−２００ペンリイルンー１−じペラジニ
ルアセチルＪ−３，４−ジしドロカルボスチリル・１／
２水和物 ｍ戸　２３１−２３４　’Ｃ 無色粉末状晶 実施例　５１ ６−　（４−（３，４−ジメト＋シペンリイル）−１−
ピペラジニルアセチル）　−３，４−ジしドロカルボス
チリル ｍ戸　１８６−１８８°Ｃ 無色粉末状晶 ！！ｌ！施例　流側 ６−（α−アミノアセチル）−３，４−ジしド０カルボ
スチリル１１．９Ｆと３．４．５−トリメト＋シベンゝ
ノイも〔じス（２−り００エチルン〕アミン１７、Ｏｆ
及びメタノール７０ｙｓｌの混合物を１５時間撹拌還流
する。今後炭酸ナトリウム３．０６　ｆ！を加えて８時
間攪拌還流する。今後析出する結晶を戸数する。濃塩酸
／エタノールで塩酸塩とし、エタノールより再結晶して
、ｍ戸２１３−２１７　’Ｃ（分解）、無色針状晶の６
−　（４−（３，４，５−トリメト＋シベンジイルン−
１−じペラジニルアセチル）　−３，４−ジしドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・３／２水和物７．３ｆを得る。

実施例５２と同様にして適当な出発原料を用いて実施例
５３−６８の化合物をうる。

実施例　５３ ６−（４−（４−メト＋シベシリイル）−１−ごベラジ
ニルＰ七予ルＪ　−３，４−ジしドロカルボスチリル・
１塩酸塩・１水和物 ｍ戸　２２５　、＋＋　２２８°Ｃ 無色粉末状晶 実施例　５４ ６−（４−（４−シアノペンリイＬ）−１−ピペラジニ
ルアセチル）−３，４−ジしドロカルボスチリル・１ろ
水和物 ｍ戸　２５４−２５８℃ 無色粒状晶 実施例　５５ ６−（４−（４−メチルヘンリイル）−１〜ごベラジニ
５？セチし）−３，４−ジしドロカルポスゾリル・ｌ塩
酸塩・ｌ水和物 ｍ戸　２４２−２４４°Ｃ 無色粉末状晶 実施例　５６ ６−Ｃ４−（３，４−メチレンジオ＋シペシリイル）−
１−ピペラジニルアセチＩｔ、　）　−３，４−ジしド
ロカルボスチリル・ｌ＃１酸塩・１水和物ｍｐ　　２０
７−２１０６ｃ 無色粉末状晶 実施例　５７ ６−（４−（３，４−ジグ００ペシリイル）−１−ごベ
ラジニルアセチル）−３，４−ジしドロカルボスチリル
・ｌ塩酸塩・１ろ水和物 ｍ戸　２２７．５−２２９”Ｃ（分解）無色粉末状晶 実施例　５８ ６−（４−（４−ニド０ペンリイル）−１−ごベラジニ
ルアセチル）−３＋４−、：；Ｌ；ドｏｈＬボスチリル
・ｌ塩酸塩 、ｍ戸　２４２−２４５°Ｃ（分解） 無色粒状晶 ｊＪ！施例流側９ ６−（４−（２−〕０イル）−１−ごベラジニルアセチ
ル）−３，４−ジしドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩 ｍ戸　２５２−２５５°Ｃ（分解ン 無色針状晶 実施例　６０ ６−（４−＄ルミルーｌ−ごベラジニルアセチル）−３
，４−ジしドロカルボスチリルｍ戸　１６７．５−１６
９℃ 無色粉末状晶 実施例　６１ ６−（４−エト＋ジカルボニル−１−ごベラジニル？七
チル）−３，４−ジしドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩・
１水和物 １８戸　２３５−２３７°Ｃ（分解） 無色針状晶 実施例　６２ ６−（４−アセチル−１−じベラジニル？七チル）−３
，４−ジしドロカルボスチリル・１塩酸塩・１ろ水和物 ｍ戸　２４９−２５２℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　６３ ６−（４−ｊｏじオニル−１−じペラジニルアセチル）
　−３，４−ジしドロカルボスチリル・１塩酸塩 ｍ戸　２２６−２２８°Ｃ（分解） 無色針状晶 実施例　６４ ６−（４−メタｙスルホニル−１−ごベラジニルアセチ
ル）　−３，４−ジしドロア１ルポスチリル・１塩酸塩
・５／２水和物 ｍ戸　１９１−１９４℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　６５ ６−（４−戸−トルエンスルホニル−１−どベラジニル
アセチル）−３，４−ジしドロカルボスチリル ｍｐ　　２５４−２５６’ｃ（分り 無色粉末状晶 実施例　６６ ６−（４−ペシリイル−１−ごベラジニル戸セチル）　
−３，４−ジしドロカルボスチリル・Ｌ／、　水和物 ｍ戸　２０７−２１０　’ｃ 無色粒状晶 実施例　６７ ６−（４−（３−りｏｏベヘンイル）−１−ごベラジニ
ルアセチル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル・１
／２水和物 ｍ戸　２３１−２３４℃ 無色粉末状晶 実施例　６８ ６−　（４−（３，４−ジメト＋シペンリイル）−１−
ごベラジニル？を予ル）　−３，４−ジしドロカルボス
チリル ｍ戸　１８６−１８８　’Ｃ 無色粉末状晶 実施例　６９ ジメチルホルムアミド１００ｄに、３．４．５−トリメ
ト＋シ安息香酸３．６Ｆと１．８−ジアザじシフ１コ（
５，４，０）つりデしり−７１，６！Ｍとを加えて、外
部水冷撹拌Ｆにり０ルｆ酸イソブチル１．５１１Ｉｌを
滴Ｆするつ滴Ｆ後３０分攪拌し、これに６−（１−じペ
ラジニルアセチル）　−３，４−ジしドロカルボスチリ
ル２．２７Ｆをジメチル本ルムア三ド４０ｓ／にとかし
た溶液を加えて、室温にて５時間攪拌するっ反応後、溶
媒を留去し残渣をり００ホルム約３００　ｍｌで抽出し
、希ＮａＨＣＯｓ水、水、希塩酸、水で洗浄する。り０
０本もムを留去後、残渣を塩ａ／エタノールにて塩酸塩
とする。エタノールから再結晶して、ｍ戸２１３−２１
７″Ｃ（分解）の６−（４−（３，４，５−トリメト士
シベンリイル−１−じベラジニルアセチル）　−３，４
〜ジしドロカルボスチリル・１塩酸塩・３／２水和物２
．１１を得る。

無色針状晶 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて実施
例７０−８３の化合物を得る。

実施例　７０ ６−（４−（４−メトやシベンジイルンー１−ピペラジ
ニルＰ七チル）−３，４−ジしド０カルボスチリル・１
塩酸塩・ｌ水和物 ｍ戸　２２５−２２８℃ 無色粉末状晶 実施例　７１ ６−（４−（４−シアノペンリイル）−１−じベラジニ
シアセチル）−３，４−＝Ｊｅド０カルボスチリル・１
／２水和物 ｍ戸　２５４−２５８”Ｃ 無色粒状晶 実施例　７２ ６−（４−（４−メチルペンリイル）−１−じペラジニ
Ｖア七チル）　−３，４−ジしドロカルポスチリ；し・
１塩酸塩・１水和物 ｍ戸　２４２−２４４　’Ｃ 無色、扮末状晶 実施例　７３ ６−　（４−（３，４−メーチしンジオ＋シベン゛リイ
１し、）−１−ヒペラジニルアｔチル）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・ｉ＊嗜塩・１水和物＃／　　２０
７−２１０’Ｃ 無色粉末状晶 実施例　７４ ６−　（４−（３，４−ジクｏｏヘンリイル）−１−ご
ベラジニルＰ七チル）　−３，４−ジしドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１ろ水和物 ｍ戸　２２７．５−２２９’Ｃ（分解）無色粉末状晶 実施例　７５ ６−（４−（４−二ト０ペンリイル）−１−ごベラジニ
ルアセチル）−３，４−ジヒドｏｔ３ルポスチリル・１
塩酸塩 四戸　２４２−２４５’Ｃ（分解） 無色粒状晶 実施例　７６ ６−（４−（２−〕０イル）−１−とベラジニレアｔチ
ル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル・ｌａｄ塩 ｍ戸　２５２−２５５°Ｃ（分解） 無色針状晶 実施例　７７ ６−（４−エト↑ジカルボニル−１−じペラジニルアセ
チル）−３，４−ジしドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩・
ｌ水和物 ｍ戸　２３５−２３７°Ｃ（分解ン 無色針状晶 実施例　７８ ６−（４−アセチル−１−ヒペラジニルアセチル）　−
３，４−ジしドロカルボスチリル・１塩酸塩・１ろ水和
物 ｍ戸　２４９−２５２°Ｃ（分解） 無色粉末状晶 実施例　７９ ６−（４−づ０ごオニル−１−じペラジニルアせチル）
−３，４−ジしドロカルボスチリル・１塩酸塩 ｍ戸　２２６−２２８″Ｃ（分解） 無色針状晶 実施例　８０ ６−（４−ホＬミル−１−じベラジニルアセ予ル）−３
，４−ジしド０カルボスチリルｍ戸　１６７．５−１６
９　’ｃ 無色粉末状晶 実施例　８１ ６−（４−ペシリイルー１−ヒペラジニルＰｔ予ル）　
−３，４−ジしドロカルボスチリル・１／４水和物 ｍ戸　２０７−２１０　’Ｃ 無色粒状晶 実施例　８２ ６−（４−（３−り００ペンリイルン−１−じペラジニ
ルＦｔチル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル・１
ろ水和物 −ｐ　　２３１−２３４’Ｃ 無色粉末状晶 実施例　８３ ６−　（４−（３，４−ジメト士シヘンリイル）−１−
ピペラジニルアセチル）−３，４−ジしドロカルボスチ
リル ｍｌ　１８６−１８８　’ｃ 無色粉末伏晶 実施例　８４ ６−（１−ごベラジニルＰセチル）−３，４−ジしドＤ
力１しボスチリル２．Ｉ６ｆと３．４．５−１−リメト
↑シ安息香酸２．２５　Ｆとをジオ＋ケ：、、２０　ｍ
ｌと塩化メチ１ノン２０１ｄとの混合溶媒に加えて、外
部水冷攪拌ｆ、Ｎ、Ｎ−ジシクＯへ↑ジルカルネシイ三
Ｆ２．１９を塩化メチレン５　ｍｌにとかした溶液を１
０−２０″Ｃに保ちつつ滴下する。滴下後向温度で３．
５時間攪拌する。析出する結晶を沖去し、ｐ液を減圧ド
濃縮乾固する。得られた残渣を塩化メチレン１００ｄに
溶解し、有機層を５９６塩酸水溶液、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、水の順に洗浄したのち、無水硫俊ナトリ
ウムで乾燥し、減圧Ｆ溶媒を留去し、残渣を塩酸／メタ
ノールにて塩酸塩とする。エタノールから再結晶して無
色針状晶の６−　（４−（３，４，５−）リメト＋シヘ
ンリイル）−１−ごベラジニルア七チル）−３，４−ジ
しドロカルボスチリル・１塩酸塩・３／２水和物０．８
２を得る。融点２１３−２１７″Ｃ（分解）実施例８４
と同様にして、適当な出発原料から！ｊ！施例流側−８
３の化合物を得る。

実施例　８５ ］八り酸イミド３，４．５−　）リメト＋シヘンリエイ
ト１３６１１Ｆと６−（１−とベラジニルアセ予ルンー
３．４−ジしドロカルボスチリル１４４岬とをジメチル
ホルムアミド２ｄに溶解し、−昼夜攪拌する。反応混合
物に水を加え、りｎｏ木ルムで抽出し、水、飽和食塩水
で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣を塩酸／メタノールにて塩酸塩とする。エタノ
ールより再結晶して、６−　（４−（３，４，５−トリ
メトキシペン９イル）−１−ピペラジニルアセチル）　
−３，４−ジしドロカルボスチリル・１塩酸塩・３ろ水
和物１１０■を得るっ −ｐ　　２１３−２１７’Ｃ（分解） Ｓｊ！施例流側と同様にして適当な出発原料から実施例
７０−８３の化合物を得る。

実施例　８６ エタノール１００　ｍｌに６−エト↑ジカルボニル３．
４．５−　トリメト＋シヘンリエイト２．１９ｇ及びナ
トリウムエチラートｏ、ｓ　ｙ　及び６−（１−ピペラ
ジニル？しチル＞−３，４−ジしドロカルボスチリル２
．４８ｊｌを加えてオートクレーづ中、１１０気圧、１
４０−１５０″Ｃにて６時間反応させる。

今後、反応液を減圧Ｆ＃縮し、残渣をり００ホルム２０
０ｄに溶解させ、１％に２ＣＯ，水溶液、希塩酸、水の
順に洗浄したのち、Ｈａ　２　ＳＯａで乾燥したのち溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク０マド
クラフイー（シリカゲル一つコラＣ−２００、溶出液：
２００ホルム：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝２０：１）で精
製したのち、塩酸／メタノールにて塩酸塩とする。エタ
ノールから再結晶して、無色針状晶の６−〔４−（３，
４，５−トリメト千シベンリイル）−１−じペラジニル
ア七予ル）　−３，４−ジヒドロカルボスチリル・ｌＩ
［ｉｌ塩・３／２水和物２５０ｑを得る。

ｍｌ　２１３−２１７°Ｃ（分解） 実施例８６と同様にして適当な出発原料を用いて、実施
例７０−８３の化合物を得る。

実施例　８７ ６−（ｌ−ピペラジニル）アセチルカルボスチリル１．
０ｇ及びトリエチルアミン０．６７ｄのＤＭＦ１０ｄ溶
液に、氷冷攪拌丁ｍ−り００ペン９イルクＯライド７８
０ｑのＤＭＦ２１ｄ溶液を徐々に滴トする。滴下後室源
にて２時間攪拌する。反応混合物を多量の半飽和食塩水
に注ぎ、り００ホルムで抽出する。水洗後無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、りＯＯホルムを減圧留去する。残渣を
エーテルで結晶化し、濾過後エタノールで再結晶する。

結晶をメタノ−ルーフ００ホル乙に溶解し、濃塩酸／エ
タノールにて塩酸塩とする。溶媒を留去後、残渣をエタ
ノールで結晶化し濾過後、メタノールで再結晶して３７
０ｑの６−（４−（３−りＯｏペン９イＩｔ、）−１−
ピペラジニルアしチル〕カルポスチリ１し・塩酸塩・水
和物を得る。

２４戸　２１２−２１５　’Ｃ（分解ン無色粉末状晶 実施例８７と同様にして実施例８８−９６の化合物を得
る。

実施例　８８ ６−（４−（３，４−ジメト＋シベシリイ１しツー１−
ヒペラジニルＰｔチル〕カルボスチリル・塩酸塩・３／
２水和物 一１’　　２０６−２０７’Ｃ（分解）（メタノール）
無色粉末状晶 実施例　８９ ６−　（４−（３，４−メ予しンジオ士シペンリイル）
−１−ごベラジニルアセチル〕カルボスチリル・１ろ水
和物 ｍ戸　２４９−２５１　’Ｃ（分解ン （メタノ−ルーフ００ホルム） 無色粒状晶 実施例　９０ ６−（４−（４−メト＋シヘンリイル）−１−ごベラジ
ニルアｔチル〕カルボスチリル・塩酸塩・３ろ水和物 ｍｊｂ　　２１５−２１７℃（分解）（メタノール）無
色粉末状晶 実施例　９１ ６−（４−（４−メチルヘンリイル）−１−ごベラジニ
ルア七チル〕カルボスチリル・塩酸塩。

３／２水和物 −ｐ　　２１６−２１８’Ｃ（分解）Ｃｌ３）−ル）無
色粉末状晶 実施例　９２ ６−（４−ペンリイルー１−じペラジニルアｔチル）力
Ｌボスチリル・塩酸塩・３／２水和物ｍ戸　２１２−２
１４　’Ｃ（分解）（メタノール）無色粉末状晶 実施例　９３ ６−　（４−（４−シアノヘンリイル）−１−ピペラジ
ニルアｔｆル〕カルボスチリル・塩１１塩−３ろ水和物 ｍ戸　２１８−２２０’Ｃ（分解・）（メタノール）無
色粉末状晶 実施例　９４ ６−　ｒ−４−（３，４，５−トリメト士シペンリイル
）−１−ヒペラジニシＰｔｆル〕カルボスチリル・塩酸
塩・３／２水和物 −ｐ　　２０１−２０４’Ｃ（分解）・（：１９）−Ｌ
）無色粉末状晶 実施例　９５ ６−（４−（４−二ト０ベンリイル）−１−じペラジニ
ルアセチル〕カルポス予すル・塩偕塩・１／２水和物 ｍ戸　２１４−２１６°Ｃ（分解） （ｉタノールー水） 無色粉末状晶 実施例　９６ ６−（４−（４−Ｐミノヘンリイル）−１−ごベラジニ
ルア七チル〕カルボスチリル・２塩酸塩・水和物 ｍ戸　３００　’Ｃ以上（エタノール−水）無色粉末状
晶 実施例　９７ ６−（α−２００ア七チルン力ルポスチリル６．６ｆの
無水ジメチルホルムアミド６０ｇ／溶液に、４−　（３
，４，５−トリメト士シベンリイル）ごペラジン１４．
１及びトリエチルアミン５　ｇ／を加え５１）　−６０
’Ｃで１時間攪拌する。反応液を多量の水に庄ぎ、有機
−をりＯＯホルムにて抽出する。

２００ホルム層を水洗、脱水ののち、２００ホルムを留
去する。残留物をエタノールで結晶化し結晶を戸数する
。結晶をメタノールークｏｏホル乙に４濁させ塩酸／エ
タノールにて塩酸塩とし、メタノールより再結晶して無
色粉末状晶の６−〔４−（３，４，５−トリメト＋シベ
シソイル）−１−じペラジニルアセチル〕カルボスチリ
ル・１　塩酸塩−３４，１１］物６．Ｏｆ　ヲ得ル。ｍ
戸２０１−２０４’Ｃ（分解ン 実施例９７と同様にして、適当な出発原料を用いて、実
施例８７．８８−９３．９５．９６の化合物を得る。

実施例　９８ ６−（α−アミノアセチルンカルポス予リす４．９ｆ、
（３，４，５−）リメト＋シヘンリイル）〔ジー（２−
ヒト０＋シエチルフ〕アミン１０．８１及びポリリン酸
７，６ｆの混合物を１６０−１７０゛Ｃにて約６時間反
応させる。その後反応液を放冷し、本釣５θ０１１１を
滴丁し溶解するっ４８％水酸化ナトリウムで中和し、り
ｏｐホルムで抽出する。

炭酸カリウムで脱水後、り００ホルムを留去し、濃塩酸
／１タノールで塩酸塩とする。メタノールよ抄再結晶し
て、ｍ戸２０１−２０４　’Ｃ（分解）、無色粉末状晶
の６−（４−（３，４，５−）リメトｆシペンリイル）
−１−ピペラジニルＰｔ！チル〕カルボスチリル・ｌ塩
酸塩・３ろ水和物１．４　ｆｌを得る。

実施例９８と同様にして、適当な出発原料を用いて、実
施例８７．８８−９３．９５．９６の化合物を得る。

実施例　９９ ６−（α−アミノア七ナルフカルポスチリル１１．８Ｆ
と３．４．５−　ｔ−リメト＋シヘンリイル〔じス（２
−り００１チル）〕アミン１７．Ｏｆ及びメタノール７
０ｙｉｌの混合物を１５時間攪拌還流する。

今後炭酸ナトリウム３．０６１を加えて８時間攪拌還流
する。今後析出する結晶を枦取する。濃塩酸／１タノー
ルで塩酸塩とし、メタノールより再結晶して、ｍ戸２０
１−２０４　’Ｃ（分解）、無色粉末状晶の６−　（４
−（３，４，５−）リメト＋シペンソイル）−１−じベ
ラジニルアｔチル〕カルポス予すル・ｌ塩酸塩・３ろ水
和物７．１１を得る。

実施例９９と同様にして適当な出発原料を用いて実施例
８７．８８−９３．９５．９６の化合物を得る。

実施例　１００ ジメチルホルムアミド１００ｇ／に、３，４．５−トリ
メト↑シ安息香酸３．６ｇと１，８−ジアザじシフｕ　
Ｃ５，４，０）　’７　ｙデセｙ　−７１，６５ｆ　ト
ラ加ｔて、外部水冷攪拌丁にり０ルｆ虐イソブチル１．
５１を滴丁する。１ｌｉＦ後３０後壁０し、これに６−
（１−じペラジニルアｔチル）カルボスチリル２．２５
Ｆをジメチルホルムアミド４０ｍ１にとかした溶液を加
えて、室温にて５時間攪拌する。反応後、溶媒を留去し
残渣をり００ホルム約３００−で抽出し、希Ｎａ＃（１
”０３水、水、希塩酸、水で洗浄する。り００ホルムを
留去後、残渣を塩酸／エタノールにて塩酸塩とする。メ
タノールから再結晶して、ｍ戸２０１−２０４　’Ｃ（
分解１）６−　Ｃ４−（３，４，５−トリメト士シベン
リイル−１−じペラジニルアセチル〕カルボスチリル・
１塩１１１塩−３ろ水和物２．（ｌを得る。無色粉末状
晶、実施例１００と同様にして適当な出発原料を用いて
実施例８７．８８−９３．９５．９６の化合物を得る。

実施例　１０１ ６−（１−ピペラジニルアセチル）カルボスチリル２７
．４　’ｌと３．４．５−トリメト＋シ安息香酸２．２
５ｆとジオ＋す：／２０　ｍｌと塩化メチレジ２０ｍ１
との混合溶媒に加えて、外部水冷攪拌Ｆ、Ｎ、Ｎ−ジシ
クＤへ士ジルカルネジイミド２．１ｆを塩化メチレン５
　ｗｅにとかした溶液を１０−２０　’Ｃに保ちつつ滴
下する。滴下後向温度で３．５時間攪拌するっ析出する
結晶を炉去し、ｐ液を減圧ド濃縮乾固する。得られた残
渣を塩化メチレン１００ｄに溶解し、有機層を５％塩酸
水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄
したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧Ｆ溶媒を
留去し、残渣を４酸／エタノールにて塩酸塩とする。メ
タノールから再結晶して無色粉末状晶の６−（４−（３
，４，５−トリメト＋シペンリイル）−１−ごベラジニ
ルＰセチル〕カルボスチリル・１塩酸塩−５ろ水和物０
．８Ｆを得る。融点２０１−２０４　’ｃ（分解） 実施例１０１と同様にして、適当な出発原料から実施例
８７．８８−９３．９５．９６の化合物を得る。

実施例　１０２ コへり酸イミド３，４，５−　トリメト＋シペンリエイ
ト１３６ダと６−（１−じペラジニルアセチＬ）カルボ
スチリル１４３ダとをジメチルホルムＰＥ。

ド２ｄに溶解し、−昼夜攪拌する。反応混合物に水を加
え、り００ホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄する
。硫横ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を
塩酸／エタノールにて塩酸塩とする。メタノールより再
結晶して、６−（４−（３，４，５−トリメト↑シヘン
リイル）−１−じペラジニル戸セチル〕カルボスチリル
・１ｔＪ［酸塩−３／２水和物１０３Ｍｇを得る。

一、１’　　２０１．−２０４℃（分解）無色粉末状晶 実施例１０２と同様にして適当な出発原料から実施例８
７．８８−９３．９５．９６の化合物を得る。

実施例　１０３ エタノール１００＋？に６−エト＋ジカルボニル３．４
．５−　トリメト＋シヘンリエイト２．１９９及びナト
リウムエチラート０．５１及び６−（１−じペラジニル
戸セチル）カルボスチリル２．４６１を加えてオートク
レーブ中、１１０気圧、１４〇−１５０’Ｃにて６時間
反応させる。今後、反応液を減圧Ｆ濃縮し、残渣をり０
０ホルム２００ｄに溶解させ、１％に２ＣＯ３水溶液、
希塩酸、水の順に洗浄したのち、／Ｖ　ａ２Ｓ　Ｏ、で
乾燥したのち溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムク０マドシラフイー（シリカゲル二ワコウＣ−２
００、溶出ｇＩ：り［１１１ホルム：メタノールＣＶ／
Ｖ）＝２０＝１）で精製したのち、塩酸／エタノールに
て塩酸塩とする。メタノールから再結晶して、無色粉末
状晶の６−　（４−（３，４，５−トリメト＋シベッリ
イル）−１−ヒペラジニルアセチル〕カルボスチリル・
１塩酸塩・３／２水和物２３２ｊ９を得る。

ｍｌ　２０１−２０４”Ｃ（分解） 実施例１０３と同様にして適当な出発原料を用いて、実
施例Ｓ７．８８−９３．９５．９６の化合物を得る。

実施例　１０４ ３１４−ジしドロカルネスチリル２０９．４−（３，４
，５−トリメト＋シペンリイル）−１−ピペラジニル！
セチルク０ライド７１．Ｓｆ及び二硫化炭素３０ｄの混
合物の水冷攪拌Ｆに粉砕した無水塩化アルミニウム４６
９を内温５−１５”Ｃにて徐々に加えるっ添加後４０分
還流攪拌する。二硫化炭素をダカント除去した後、残渣
を多量の氷水に注ぎ析出する結晶を戸数し、十分に水洗
し、次いでメタノール洗浄する。乾燥後結晶をメタノー
ルークＯＯホルムに懸濁させ、塩酸／メタノールにて塩
酸塩とし、エタノールより再結晶して無色針状晶の６−
　（４−（３，４，５−）リメト十シベンリイル）−１
−ピペラジニルアセチル）　−３，４−ジしドロカルボ
スチリル・１塩酸塩・３ろ水和物６．３１を得る。

ｍ戸　２１３−２１７’Ｃ（分解） 無色針状晶 ＊流側１０４と同様にして前記実施例２−１７の化合物
を得る。

実施例　１０５ カルボスチリル１９．７ｆ、４−　（３，４，５−トリ
メトｔシベｙリイル）−１−ごベラジニルアセチルクＤ
ライド１１．５ｆ及び二硫化炭素３０ｄの混合物の水冷
攪拌下に粉砕した無水塩化アルミニウム４６ｆを内温５
−１５”Ｃにて徐々に加える。添加後４０分還流攪拌す
るウニ硫化炭素をダカント除去【７た後、残渣を多量の
氷水に注ぎ析出する結―を戸数し、十分に水洗し、次い
でメタノール洗浄側る。乾燥後結晶をメタノ−ルーフ０
０ホル乙に懸濁させ、塩酸／エタノールにて塩酸塩とし
、メタノールより再結晶して無色粉末状晶の６−〔４−
（３，４，５−）リメト＋シヘンリイル）−１−ごベラ
レニルアセチ１〕カルボスチリル・ｌ塩酸塩・３／２水
和物６．２ｆを得る。

ｍ戸　２０１−２０４　’Ｃ（分解） 無色針状晶 実施例１０５と同様にして、前記実施例８７．８８−９
３．９５．９６の化合物を得る。

薬理試験 （ａ）体重８−１３＃の雌雄雑種成文にベントパルじタ
ールのナトリウム塩を３０Ｗ／Ｈの割合で静脈内投与し
、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を１００（１
／峠の割合で静脈内投与後脱血致死させ、心臓を０ツク
液中に摘出するつ右冠状動脈より洞結節動脈に向ってｈ
二１−レを挿入し、右心房をカニユーレと共に摘出する
。

次いで予めベントパルじタールのナトリウム塩（３０ｑ
／＃、静脈内投与）によ抄麻酔し、ヘパリン処Ｊ１（１
００ＯＵ／ｋｇ、静脈内投与）した体ｄｉ１８−２７ｋ
ｙの雌雄雑種成文の頚動脈から血液を、ペリスタリック
ポンプを介して右冠状動脈に挿入したカニユーレに導き
、右心房を・潅流する。Ｉ流圧は１００１ｎｌＨＩの定
圧とする。

右、６房の運動は静止張力２９Ｆで、力変位変換器を介
して心房筋の収縮力を測定する。冠動脈血流欧は電磁流
量計を用いて測定する。全ての記録はインク書き記録計
上に記録させる。尚この方法の詳細は千葉らにより報告
されている（　　Ｊａ戸ａｎ　　、　　／、　　Ｐｋａ
ｒｍａｃｏｌ　　、　　２５　　、　４　３　３　−４
３９　（１９７５）　、Ｎａｕｎｙｎ　　Ｓｔｈｍｉｔ
ｄｂｔｒｙ”５Ａｒｔｋ、Ｐｋａｒｍａｔｏｌ　、　　
２８９　、３１５−３２５（１９７５））。

供試化合物は、右冠状動脈に挿入したカニ１−レに近接
して接続した１ムチユーブを介して動脈内に１０−３０
μｌの容量で注射する。供試化合物の陽性変力作用は化
合物投与前の発生張力に対する％変化として表わし、ま
た冠血流量の変化は投与前からの絶対値Ｃｗｔｌ１分）
として表わす。結果を丁紀第１表に示す。

＜ｂ＞　　体重８−１３に４の雌雄雑種成文にベントパ
ルじタールのナトリウム塩を３０ｍ１／＃の割合で静脈
内投与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を１
０００Ｕ／峠の割合で静脈内投与後脱血致死させ、心臓
を摘出する。標本は主に乳頭筋及び心室中隔から成り、
前中隔動脈に挿入したカニューしより、供血犬から導か
れた血液でｌ　Ｑ　Ｑ　ａｌ／／ｆの定圧で潅流される
。供血犬は体重１８−２７＃で、予めベントパルじター
ル・ナトリウム塩３０４９７ｋｌｉを静脈内投与して麻
酔し、ヘパリン・ｉトリウム塩１００（１／＃を静脈内
投与しておく。双極電極を用い、閾値の１．５倍の電圧
（０，５−３Ｆ）、刺激幅５　Ｍｅｌｔ及び刺激頻度毎
分１２０回の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止
張力は１．５　ｆで、乳頭筋の発生張力は力変位変換器
を介して測定する。

前中隔動脈の血流量は電磁流量計を用いて測定する。発
生張力及び血流量の記録はイｙり書き記婦計上に記録す
る。尚、この方法の詳細は遠藤と橋本により既に報告さ
れている（　Ａｍ−／。

Ｐｈν１１０１．．２１８１１４５９−１４６３　？１
９７Ｆ））。

供試１ヒ合物は１０−３０μｌの容量で４秒間で動脈内
投与する。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生張
力に対する％変化として表わすっ゛冠面Ｉｌｔに対する
作用は投与前からの絶対蹟の変化（１１／分）として表
わす。結果を下記、■２表に示すっ ぐ供試化合物２ 黒　　　　化合物名 １．６−（４−（４−メチルヘンリイル）−１−ピペラ
ジニルアセチル）　−３，４−ジしド０カもホスチリル
・１塩酸塩・１水和物 ２．６−（４−（４−シアノへンリイル）−１−ピペラ
ジニルアセチル）−３，４−ジしドロカルボスチリル・
１ろ水和物 ３．６−（４−（４−メト＋シペンジイルンー１−ごベ
ラジニルアセ予ル）　−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・ｌ塩酸塩・工水和物 ４．６−　（４−（３，４−メチレンジオ士シヘンリイ
ル）−１−じペラジニルアセチル）　−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・ｌ水和物 ５．６−（４−（４−ニドｏヘンリイＩＬ、）−１−ピ
ペラジニルアセチル）−３，４−ジしドロカルボスチリ
ル・ｌ塩酸塩 ６．６−（４−アセチル−１−ピペラジニルアセチル）
　−３，４−ジしドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩・１／
２水□和物 ７、６−　（４−エト＋ジカルボニル−１−じペラジニ
ル戸セチル）−３，４−ジしドロカルボスチリル・ｌ塩
酸塩 ８．６−＜４−メタンスルホニＬ−１−じペラジニルア
セチル）−３，４−ジヒド５０ガルボスチリル・１塩酸
塩・３／２水和物 ９．６−（４−ホルミル−１−じペラジニルアｔチル）
−３，４−ジしドロカルボスチリル１０、６−　（４−
（３，４−ジメト＋シベンジイルフー１−ヒペラジニレ
アヒチル）−３，４−ジしドロカルボスチリル １１、６−　（４−（３−り００ペンリイル）−１−じ
ペラジニルアセチル）−３，４−ジしドロカルボスチリ
ル・１０水和物 １２．６−（４−（３，４−メチレンジオ士シベシリイ
ル）−１−ピペラジニル？ｔチル〕カルボスチリル・１
ろ水和物 １．３．６−　（４−（３，４−ジグ００ペンリイｌｌ
、）−１−じペラジニルアｔチル）　−３，４−ジしド
ロカルボスチリル・ｌ塩酸塩・１／２水和物１４．６−
（４−）０イル−１−ピペラジニルアセチル）−３，４
−ジしドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩 １５、６−　（４−ペンリイルー１−ごベラレニルＰｔ
チル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル・１／４水
和物 １６．６−（４−（３−２００ベンリイル）−１−ピペ
ラジニルアｔチル〕カルボスチリル・塩酸塩・水和物 １７．６−（４−（３，４−ジメト＋シペンリイル）−
１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩・
　ろ水和物 １８．６−（４−（４−メト＋シペンソイレ）−１−ピ
ペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩・３／２
水和物 １９．６−（４−（４−メチルヘンリイル）−１−じペ
ラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩・シ′２水
和物 ２０、６−　（４−ペンリイルーｌ−じベラジニルアヒ
チル）カルボスチリル・塩酸塩・　／２水和物 ２１．６−（４−（４−シアノペンリイル）−１−ごベ
ラジニルア七チル〕カルボスチリル・塩酸塩・３／２水
和物 ２２、６−（４−（３，４，５−トリメト↑シペンリイ
ル）−１−ごベラジニルア七チル〕カルボスチリル・塩
酸塩・３／２水和物 ２３．６−（４−（４−ニトロペシリイル）−１−じベ
ラジニル？七チも〕カルボスチリル・塩酸塩・１／２水
和物 ２４．２ムリノン（対照化合物） 第　　１　　表 第　　２　　表 以下本発明化合物を用いた製造例を挙げる０製剤例　１ ダンづン　　　　　　　　　　　　　１３２１Ｆマグネ
シウムステアレート　　　　　　　　　　　　１８ｑ乳
糖　　　　　　　４５ｊｌｌＦ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例　２ −３，４−ジしドロカルボスチリル ダンづン　　　　　　　　　　　　　１２’７１マグネ
シウムステアし一ト　　　　　　　　　　　　１８１１
ｆ計　　　　　　　　　　２００　ｑ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例　３ しドロカルボスチリル ４　’Ｊ　工ｆ　レンジ’Ｊ：Ｉ−ｊＬ、（分子量：４
０００）　　　　０．３９塩化ナトリウム　　　　　　
　　　　　０．９９１９重亜硫酸ナトリウム　　　　　
　　　　０．１ｆメチル−パラベン　　　　　　　　　
　　　ｏ、ｉｓ　ｙプＩＴ］ヒル−パラベン　　　　　
　　　　　　０．０２９注射用蒸留水　　　　　　　　
　　　１００ｓ＋ｔヒ記Ｉ〜ラペン傾、メタ重亜硫酸ナ
トリウムおよび塩化１トリウムを攪拌しながら８０゛Ｃ
で上記の蒸留水に溶解するっ得られた溶液を４０゛Ｃま
で冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチしシジリコー
ルおよびポリオ＋ジエチレンツルじタン七ノオレエート
をその溶液中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水
を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパ
ーを用いて滅１ｉＩＰ遇することにより滅菌してｌｄず
つアンプルに分注し、注射剤を調製する。

製剤例　４ デ、づ、　　　　　　　　　　　　　１２７ダマグネシ
ウムステアし一ト　　　　　　　　　　　　　１８１１
Ｆ乳糖　　　　　　　４５ｊｌＦ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

（以　上） 手続補正書鴎式） ％式％ ２、発″Ｊｌｏ名称　力、ボ２　ｆＩＪ　Ｌ誘導体３、
補正をする者 小作との関係　特許出願人 大塚製薬株式会社 ４、代理人 ８・　補正（７）内容　　明細、。浄書、内容よ変更力
Ｌ）別紙添附の通り

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （０一般式 〔式中Ｒは低級アルカノイル基、低級Ｐルコ＋ジカルボ
   ニル基、）０イル基、低級アルカンスルホニル基、フェ
   ニル頂上Ｋｌ換基として低級Ｐルｆル、低級Ｐルコ十シ
   、ハ０プン、シアノ、Ｐ、ｌ：ノ及びニド０基から選ば
   れた基の１−３個もしくは低級アル↑レンジオ＋シｌ＆
   を有することのあるヘンリイル基又はフエ二；し環ヒに
   置換基として低級アル＋ル基を有することのあるフェニ
   ルスルホニル基を示すっＡは低級アル＋レン基を示す。 カルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は一重
   結合又は二重結合を示すっ〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。