SE452984B - Karbostyrilderivat - Google Patents
KarbostyrilderivatInfo
- Publication number
- SE452984B SE452984B SE8204677A SE8204677A SE452984B SE 452984 B SE452984 B SE 452984B SE 8204677 A SE8204677 A SE 8204677A SE 8204677 A SE8204677 A SE 8204677A SE 452984 B SE452984 B SE 452984B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- reaction
- general formula
- compound
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
452 984
10
15
20
ZS
30
35
o
H
- R2 kan vara S-, 6-, 7- eller 8-posi-
-C-A-N
tionen i karoostyrilskelettet] .
Karbostyrilderivat med den allmänna formeln (1)
enligt föreliggande uppfinning inbegriper ett farmakolo-
giskt acceptabelt syraadditionssalt därav.
Föreningarna med den allmänna formeln (1) enligt
föreliggande uppfinning och farmakologiskt acceptabla
salter därav har myokardialkontraktionsökande aktivi-
tet (positiv inotrop aktivitet), koronarblodflödesökande
aktivitet och hypotensiv aktivitet, och de är sålunda
användbara som hjärtstärkande medel för botande av olika
hjärtsjukdomar, såsom hjärtfel förorsakat av blodstock-
ning, mitralisklaffsjukdomar, artrialfladder och -flim-
mer, paroxysmal atrial takykardi och liknande. Specifikt
har karbostyrilderivaten och salterna därav med den
allmänna formeln (1) utmärkta verkningar på positiv ino-
trop aktivitet, koronarblodflödesökande aktivitet och
hypotensiv aktivitet, medan de särskiljes genom att
de har mindre toxicitet för hjärtat, såsom mycket svag
hjärtslagsökande aktivitet.
Vissa karbostyrilderivat med användbara farmakolo-
giska aktiviteter, såsom bronkiectatisk aktivitet, anti-
histaminaktivitet, anti-hypertensiv aktivitet och akti-
vitet för reglering av det centrala nervsystemet, är
kända från tidigare publicerade litteraturställen, t ex:
(a) Japanska patentansökningen Kokai (utlagd) nr
Sho 53-12515 (1978)
(b) japanska patentansökningen Kokai (utlagd) nr
Sho 51-118771 (1976)
(c) japanska patentansökningen Kokai (utlagd) nr
Sho 54-16478 (1979)
(d) japanska patentansökningen Kokai (utlagd) nr
Sho 52-282 (1977)
(e) japanska patentansökningen Kokai (utlagd) nr
Sho 54-283 (1977)
(f) japanska patentansökningen Kokai (utlagd) nr
Sho 56-16470 (1981) och
10
l5
20
25
30
35
452 984
(g) DEJ-OS 3107601.
Dessa tidigare litteraturställen beskriver före-
ningar med kemiska strukturformler, särskilt kemiska
strukturformler för sidokedjan som är bunden till karbo-
styrilskelettet, vilka är lika den för karbostyrilderi-
vaten med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande
uppfinning, men de farmakologiska aktiviteterna därav
är helt olika dem som uppvisas av karbostyrilderivaten
enligt föreliggande uppfinning.
Å andra sidan är den farmakologiska aktiviteten
hos föreningarna som beskrivits i (h) belgiska paten-
tet nr 890942 (inlämnad den 13 november 1981) lika den
karbostyrilderivaten enligt föreliggande uppfinning,
men särdragen och de kemiska strukturformlerna är olika
i förhållande till karbostyrilderivaten enligt förelig-
hos
gande uppfinning.
Karbostyrilderivaten och salterna därav med den
allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning
har i själva verket en kemisk struktur som liknar den
hos föreningarna som beskrivits i de ovannämnda tidi-
gare kända litteraturställena, men de förstnämnda deri-
vaten och salterna därav inbegripes i själva verket
inte i de tidigare kända föreningarna.
Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att till-
handahålla nya karbostyrilderivat och salter därav vilka
representeras av den allmänna formeln (1) och vilka
har hjärtstärkande aktiviteter.
Specifika exempel på grupper som definieras av sym-
bolen "Rz" i aan allmänna formeln (1) är följande;
Uttrycket "en lägre alkanoylgrupp" betyder "en rak-
eller grenkedjig alkanoylgrupp med l-6 kolatomer", och
exempel pà detta inbegriper formyl, acetyl, propionyl,
butyryl, isobutyryl, pentanoyl, tert-butylkarbonyl,
hexanoyl och liknande.
Uttrycket "en lägre alkoxikarbonylgrupp" betyder
"en rak- eller grenkedjig alkoxikarbonylgrupp med 1-6
kolatomer i alkoxienheten", och exempel på detta inbe-
452 984
10
15
20
25
30
35
4 _
griper metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, propoxikarbonyl,
isopropoxikarbonyl, butoxikarbonyl, tert-butoxikarbonyl,
pentyloxikarbonyl, hexyloxikarbonyl och liknande. 5
Uttrycket "en lägre alkansulfonylgrupp" betyder
"en rak- eller grenkedjig alkansulfonylgrupp med 1-6
kolatomer i alkanenheten“, och exempel på detta inbe-
griper metansulfonyl, etansulfonyl, propansulfonyl,
isopropansulfonyl, butansulfonyl, tert-butansulfonyl,
pentansulfonyl, hexansulfonyl och liknande.
Uttrycket "en bensoylgrupp (som kan ha 1-3 substi-
tuenter på fenylringen, valda bland en lägre alkylgrupp,
en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en cyanogrupp,
en aminogrupp och en nitrogrupp, eller kan ha en lägre
alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen)" be-
tyder "en bensoylgrupp [som kan ha 1-3 substituenter
pà fenylringen, valda bland en rak- eller grenkedjig
alkylgrupp (med 1-6 kolatomer), en rak- eller grenked-
jig alkoxigrupp (med 1-6 kolatomer), en haloqenatom,
en cyanogrupp, en aminogrupp och en nitrogrupp, eller
kan ha en rak- eller grenkedjig alkylendioxigrupp (med
1-4 kolatomer) som substituent på fenylringen] och
exempel på detta inbegriper bensoyl, 2-, 3- eller 4-kloro-
bensoyl, 2-, 3- eller 4-fluorobensoyl, 2-, 3- eller
4-bromobensoyl, 2-, 3- eller 4-jodobensoyl, 3,5-dikloro-
bensoyl, 2,6-diklorobensoyl, 3,4-diklorobensoyl, 3,4-di-
fluorobensoyl, 3,5-dibromobensoyl, 3,4,5-triklorobensoyl,
2-, 3- eller 4-metylbensoyl, 2-, 3- eller 4-etylbensoyl,
3-isopropylbensoyl, 4-hexylbensoyl, 3,4-dimetylbensoyl,
2,5-dimetylbensoyl, 3,4-5-trimethylbensoyl, 2-, 3- eller
4-metoxibensoyl, 2-, 3- eller 4-etoxibensoyl, 4-isopro-
poxibensoyl, 4-hexyloxibensoyl, 3,4-dimetoxibensoyl,
3,4-dietoxibensoyl, 3,4,5-trimetoxibensoyl, 2,5-dime-
toxibensoyl, 2-, 3- eller 4-nitrobensoyl, 2,4-dinitrO-
bensoyl, 2-, 3- eller 4-aminobensoyl, 2,4-diaminobensoyl,
2,3-diaminobensoyl, 3,4-diaminobensoyl, 2,5-diaminoben-
soyl, 3,4,5-triaminobensoyl, 2-, 3- eller 4-cyanobensoyl,
2,4-dicyanobensoyl, 3,4-metylendioxibensoyl, 3,4-etylen-
10
15
20
25
30
452 984
5
dioxibensoyl, 2,3-metylendioxibensoyl, 3-methyl-4-k1oro-
bensoyl, 2-kloro-6-metylbensoyl, 2-metoxi-3-klorobensoyl
och liknande.
Uttrycket "en fenyl-lägre alkenylkarbonylgrupp (som
kan ha 1-3 lägre alkoxigrupper som Substituenter på
fenylringen)" betyder "en rak- eller grenkedjig alkenyl-
karbonylgrupp (med 3~6 kolatomer) som har en fenylgrupp
[vilken kan ha 1-3 rak- eller grenkedjiga alkoxiqrUPPef
(med 1-6 kolatomer) som substituenter på fenylringen]"
och exempel på detta inbegriper cinnamoyl, 4-fenyl-3-
butenoyl, 4-fenyl-2-butenoyl, 5-fenyl-4-pentenoyl,
5~fenyl~3-pentenoyl, 5-fenyl-2-pentenoyl, 6-fenyl-5-
hexenoyl, 6~fenyl~4-hexenoyl, 6-fenyl-3-hexenoyl, 6-fe-
nyl-2-hexenoyl, 2-metyl-4-fenyl-3-butenylkarbonyl,
2-metyl-cinnamoyl, 2-, 3- eller 4~metoxicinnamoyl, 2-,
3- eller 4-etoxicinnamoyl, 2-, 3- eller 4-propoxicinna-
moyl, 2-butoxicinnamoyl, 3-(tert-butoxi)cinnamoyl,
4~pentyloxicinnamoyl, 3-hexyloxicinnamoyl, 3,5-dimetoxi-
cinnamoyl, 2,6-dimetoxicinnamoyl, 3,4-dimetoxicinnamoyl,
3,4-dietoxicinnamoyl, 3,5-dietoxicinnamoyl, 3,4,5-tri-
metoxicinnamoyl, 4-etoxifenyl-3-butenoyl, 4-(3-tert-
-butoxifenyl)-2-butenoyl, 5-(4-hexyloxifenyl)-4-pente-
noyl, 6-(3,4-dimetoxifenyl)-5-hexenoyl, 2-metyl-(2,5-
-dietoxifenyl)cinnamoyl, 1-metyl-(3-metoxifenyl)-cinna-
moyl, 6-(3,4,5-trietoxifenyl)-3-hexenylkarbonyl eller
liknande.
Uttrycket "en fenoxi-lägre alkylgrupp" betyder “en
rak- eller grenkedjig alkylgrupp (med 1-6 kolatomer)
som har en fenoxigrupp som substituent", exemplen inbe-
griper fenoximetyl, 2-fenoxietyl, 2-fenoxipropyl, 3-fe-
noxipropyl, 1-metyl-2-fenoxietyl, 2-fenoxibutyl, 3-fe-
noxihutyl, 4-fenoxibutyl, 1,1-dimetyl-2~fenoxibutyl,
2-fenoxipentyl, 3~fenoxipentyl, 4-fenoxihexyl eller
liknande.
Uttrycket "en fenylsulfonylgrupp (som kan ha en
lägre alkylgrupp som substituent på fenylringen)" bety-
der "en fenylsulfonylgrupp [som kan ha 1-3 rak- eller
grenkedjiga alkylgrupper (med 1-6 kolatomer) som substi-
452 984
10
15
20
25
30
35
6
tuenter På fenYlfifl9en]" och exempel på detta inbegri-
per fenylsulfonyl, p-toluensulfonyl, 2-metylfenylsulfonyl,
3"etYlfGnylsulfonyl, 4-propylfenylsulfonyl, 2-butylfenyl-
sulfonyl, 3-tert-butylfenylsufonyl, 3,4_dimetylfeny1_
5Ulf0flYl, 3.4,5-trimetylfenylsulfonyl, 4-pentylfenyl-
sulfonylr 2"heXY1f@nylsulfonyl eller liknande.
Som specifika exempel på Cl-C2-alkylengruppen
som definieras med symbolen ”A” i den allmänna formeln
(1), kan anges metylen och etylen.
Ett karbostyrilderivat och ett salt därav som rep-
resenteras av den allmänna formeln (1) enligt förelig-
gande uppfinning kan framställas genom förfaranden en-
ligt nedan nämnda reaktionsscheman:
Reaktionssehema-1
(2) (1)
[vari R1, R2, A, kol-kolbindningen mellan 3- och 4-posi-
tionerna i karbostyrilskelettet och substitutionsposi-
tionen för sidokedjan i karbostyrilskelettct är samma
som ovan definierats; X är en halogenatom].
Sålunda framställes karbostyrilderivatet med den
allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning
genom att en förening med den allmänna formeln (2),
varav vissa är nya och andra är kända föreningar som
beskrivits i tyska patentet nr 3 107 601, bringas att
reagera med ett piperazinderivat med den allmänna for-
meln (3).
Reaktioncn mellan en förening med den allmänna for-
meln (2) och ett piperazinderivat med den allmänna for-
meln (3) utföres i frånvaro av ett lösningsmedel, eller
10
15
20
25
30
35
452 984
7
i närvaro av ett vanligt inert lösningsmedel, vid en
temperatur av mellan rumstemperatur och 200°C, före-
trädesvis vid rumstemperatur till l20°C, under l-24
timmar. Som inert lösningsmedel som användes i denna
reaktion kan en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran,
etylenglykol, dimetyleter, dietyleter eller liknande;
ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, Éoluen eller
xylen eller liknande; en lägre alkohol, såsom metanol,
etanol, isopropanol eller liknande; ett polärt lösnings-
medel, såsom dimctylformamid, dimetylsulfoxid, hexa-
metylfosfortriamid, aceton, acetonitril eller liknande
användas.
Den ovannämnda reaktionen kan lämpligen utföras med
användning av en basisk förening som deacidifierande
medel. Ifràga om den basiska föreningen inbegripes ett
piperazinderivat som användes såsom utgángsmaterial
bland de basiska föreningarna, varav följer att när
ett piperazinderivat användes i en överskottsmängd be-
höver inte någon annan basisk förening nödvändigtvis
användas. Å andra sidan kan som den basiska föreningen
en oorganisk basisk förening, såsom kaliumkarbonat,
natriumkarbonat, natriumhydroxid, natriumbikarbonat,
natriumamid, natriumhydrid eller liknande, en tertiär
amin, såsom trietylamin, tripropylamin, pyridin, kino-
lin eller liknande användas.
Den ovannämnda reaktionen kan utföras, om så krävs,
genom tillsättning av en alkalimetalljodid, såsom ka-
liumjodid, natriumjodid eller liknande, eller hexamc-
tylfosfortriamid, som en reaktionspromotor.
Förhållandet av mängden av en förening med Gen all-
männa formeln (2) och mängden av ett piperazinderivat
med den allmänna formeln (3) i den ovannämnda reaktio-
nen är inte specifikt begränsad, och förhållandet kan
väljas från ett vidsträckt område, i allmänhet kan en
ekvimolär mängd till en överskottsmängd, företrädesvis
en ekvimolär mängd till 5 ggr den molära mängden av
den senare användas i förhållande till den förra.
10
15
20
25
30
35
452 984
8
Vissa piperazinderivat med den allmänna formeln (3)
som användes såsom utgångsmaterial omfattar nya förening-
ar, och dessa piperazinderivat kan framställas med
användning av piperazin istället för ett karbostyril-
derivat med den allmänna formeln (4) såsom anges i föl-
jande reaktionsschema-2 och -3.
Reaktionsschema-2
(4)
(1-a)
[vari A och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positio-
nerna i karbostyrilskelettet samt substitionspositionen
I
för sidokedjan är samma som ovan definierats; R2
är
en lägre alkanoylgrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp,
en furoylgrupp, en bensoylgrupp (som kan ha 1-3 substi-
tuenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre al-
koxiqrupp, en halogenatom, en cyanogrupp, en aminogrupp
och en nitrogrupp, pà fenylringen, eller kan ha en lägre
alkylondioxigrupp som substituent på fenylringen), eller
en fenyl-lägre alkenylkarbonylgrupp (som kan ha 1-3
lägre alkoxigrupper som substituentcr på fenylringen)].
Sålunda kan vissa av föreningarna enligt föreliggan-
de uppfinning vilka representeras av karbostyrilderivat
med den allmänna formeln
(1-a) framställas genom att
ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (4)
[som är känd genom tyska patentet nr 3 107 601] bringas
att reagera med en karboxylsyra eller en aktiverad före-
ning av dess karboxylgrupp representerad av den allmänna
formeln (5).
Den ovannämnda reaktionen kan utföras genom ett
förfarande som är allmänt använt
i reaktioner för bild-
10
15
20
25
30
452 984
9
ning av amidbindning. Exempel på sådana reaktioner för
bildning av amidbindning är följande:
(a) en blandad syraanhydridmetod, dvs en metod som
innebär att en karboxylsyra (5) bringas att reagera
med en alkylhalogenkarboxylsyra för erhållande av en
blandad syraanhydrid, varpå denna blandade syraanhyd-
rid bringas att reagera med en förening med den all-
männa formeln (4);
(b) en aktiverad estermetod, dvs en metod som inne-
bär omvandling av en karboxylsyra (5) till en aktiverad-
ester, t ex p-nitrofenylester, N-hydroxisuccinimidester,
1~hydroxibensotriazolester eller liknande, varpå den
aktiverade estern bringas att reagera med en förening
(4):
(c) en karbodiimidmetod, dvs en metod som innebär
med den allmänna formeln
kondensering av en karboxylsyra (5) med en förening
(4)
ringsmedel, t ex dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimid
med den allmänna formeln i närvaro av ett aktive-
azol eller liknande;
(d) andra metoder, t ex en metod som innebär omvand-
ling av en karboxylsyra (5) till en karboxylsyraanhyd-
rid med användning av ett dehydratiseringsmedel, t ex
ättiksyraanhydrid, varpå denna karboxylsyraanhydrid
bringas att reagera med en förening med Gen allmänna
(4):
en karboxylsyra (5)
reagera med en förening med den allmänna formeln
formeln eller en metod genom vilken en ester av
av en lägre alkohol, bringas att
(4)
under ett högt tryck och under en förhöjd temperatur;
eller en metod som innebär omvandling av en karboxyl-
syra (5) till en karboxylsyrahalogenid, (syrahalogenid),
varpå denna syrahalogenid bringas att reagera med en
(4):
som innebär aktivering av en karboxylsyra
förening med den allmänna formeln eller en metod
(5) med en
fosforförening, t ex trifenylfosfin, díetylklorofosfat
eller liknande, varpå denna aktiverade förening bringas
att reagera med ett derivat som representeras av den
allmänna formeln (4); och liknande.
452 984
10
15
20
25
30
35
Den blandade syraanhëgriden som användes i den ovan-
nämnda metoden (a) kan framställas genom en konventio-
nell Schotten-Baumann-reaktion, och en förening med
den allmänna formeln (l-a) framställes genom att ett
derivat med den allmänna formeln (4) bringas att reagera
med nämnda blandade syraanhydrid utan att den separeras
från Schotten~Baumann-reaktionssystemet, Schotten-Bau-
mann-reaktionen utföres vanligen i närvaro av en basisk
förening. I fråga om den basiska föreningen kan vilken
som helst förening som vanligen användes i Schotten-Bau-
mann-reaktionen även användas, t ex en organisk bas,
såsom trietylamin, trimctylamin, pyridin, dimetylanilin,
N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]nonen-5 (DBN),
1,5-diazabicyklo[5,4,0]undecen-5 (DBU), 1,4-diazabicyklo-
[2,2,2]oktan (DABCO) eller liknaen Oorganisk basisk
förening, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kalium-
bikarbonat, natriumbikarbonat eller liknande. Denna
reaktion utföres vid -20 till 1OOOC, företrädesvis vid
0-SOOC, och reaktionstiden är ca 5 min till 2 tim.
_ Reaktionen mellan den sålunda erhållna blandade
syraanhydriden och ett derivat med den allmänna formeln
(4) utföres vid en temperatur av ca -20 till 15O0C,
företrädesvis vid ca 10-SOOC, under ca 5 min till 10 tim,
företrädesvis under ca 5 min till 5 tim. Reaktionen i
den blandade syraanhydridmetoden utföres vanligen i ett
lösningsmedel. Som lösningsmedel för denna reaktion
kan vilket som helst lösningsmedel som användes för
reaktionen i den blandade syraanhydridmetoden även an-
vändas, specifikt ett halogenerat kolväte, sásom metylen-
klorid, kloroform, dikloroetan eller liknande, ett aro-
matiskt kolvätc, såsom bensen, toluen, xylen eller lik-
nande, en eter, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, di-
metoxietan eller liknande, en ester, såsom metylacetat,
etylacetat eller liknande, ett aprotiskt polärt lösnings-
medel, såsom N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexa-
metylfosfortriamid eller liknande.
Som alkylhalogenkarboxylsyra, vilken användes i
10
15
20
25
30
35
452 984
ll
den blandade syraanhydriden, kan metylkloroformiat,
metylbromoformiat, etylkloroformiat, etylbromoformiat,
isobutylkloroformiat eller liknande exemplifieras.
Förhållandet av mängden av en karboxylsyra (5) till
mängden av en alkylhalogenkarboxylsyra och ett derivat
med den allmänna formeln (4) i den ovannämnda reaktionen
är i allmänhet minst en ekvimolär mängd, företrädesvis
ca 1-2 ggr den molära mängden av den senare i förhållan-
de till den förra.
Vid utförande av reaktionen mellan karboxylsyrahalo-
geniden och ett derivat med den allmänna formeln (4)
i den ovannämnda metoden (d) utföres reaktionen i ett
lämpligt lösningsmedel, i närvaro av en basisk förening.
I fråga om den basiska föreningen kan vilken som helst
på omrâdet känd basisk förening användas, exempelvis
kan en basisk förening som användes i Schotten-Baumann-
reaktionen även användas, därtill kan natriumhydroxid,
kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid eller lik-
nande exemplifieras. I fråga om lösningsmedlet kan vil-
ket som helst lösningsmedel som användes i Schotten-Bau-
mann~reaktionen även användas, därtill kan ett aprotiskt
polärt lösningsmedel, såsom pyridin, aceton, acetonitril
eller liknande, eller ett blandat lösningsmedel av två
eller flera av de ovannämnda lösningsmedlen exempli-
fieras.
Förhållandet av mängden av karboxylsyrahalogenid
till mängden av ett derivat med den allmänna formeln
(4) är inte specifikt begränsad och kan väljas från
ett vidsträckt område, och i allmänhet kan minst en
ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär mängd till
5 ggr den molära mängden av den förra användas i för-
hållande till den senare.
Reaktionen utföres vanligen vid ca 20 till 18OOC,
företrädesvis vid 0-TSOOC, och reaktionen är fullbordad
på ca 5 min till 30 tim.
10
15
20
25
30
452 984
12
Reaktionsschema-3
T
Rl
(l-b)
(4)
1, A, kol-kolbindningen mellan 3- och 4-posi-
[vari R
tionerna i karbostyrilskelettet och substitutionsposi-
tionen för sidokedjan är samma som ovan definierats;
R2" är en fenoxi-lägre alkylgrupp, en lägre alkansul-
fonylgrupp eller en fenylsulfonylgrupp (som kan ha en
lägre alkylgrupp som substituent på fenylringen); och
X2 är en halogenatom].
Sålunda kan bland de önskade föreningarna enligt
föreliggande uppfinning derivat med den allmänna for-
meln (1-b) även framställas genom att ett känt karbo-
styrilderivat med den allmänna formeln (4) bringas att
reagera med en förening med den allmänna formeln (6).
Reaktionen mellan ett derivat med den allmänna for-
meln (4) och en förening med den allmänna formeln (6)
kan utföras under betingelser som är lika de för reak-
tionen mellan ett derivat med den allmänna formeln (4)
och karboxy1syrahalogeniden, såsom i detalj förklarats
i samband med reaktionsschema-2.
Vidare kan de önskade karbostyrilderivaten med den
allmänna formeln (1) även framställas genom förfaran-
den som nedan nämnes:
452 984
13
Reaktionsschema-4
/WÖ ° ^
N N
NH\ , HN |: QNfl
caí© O N
(7) (8) (8')
\\
(2)
3
x cH2cH2\ 2
x3cH CH /”N_ R (11)
2 2
\
(3) (10)
o
vari R1, R2 A, x, kol-kolbinaningen 1 3- och 4- osi-
r P
tionerna i karbostyrilskelettet och substitutionsposi-
tionen för sidokedjan är samma som ovan definierats;
R3 är en grupp med formeln
452 984
10
15
20
25
30
35
14
/ \ o
/CHQ N
»\ , _ eßwie,
CH2~@ á LS,
3
X är en halogenatom, en lägre alkansulfonyloxigrupp,
en aralkylsulfonyloxigrupp eller en hydroxigrupp];
Den önskade föreningen enligt föreliggande uppfin-
ning framställs genom att en förening med den allmänna
formeln (2) bringas att reagera med en förening med
den allmänna formeln (7) eller en förening med den all-
männa formeln (8) eller en förening med den allmänna
formeln (8'), och den sålunda erhållna föreningen (9)
debensyleras, deacyleras eller dealkyleras sedan ef-
terföljt av reaktion med en förening med den allmänna
formeln (11).
I den ovannämnda reaktionen kan reaktionen mellan
en förening med den allmänna formeln (2) och en före-
(8) eller (8') ut-
föras under betingelser som är lika de som användes
ning med den allmänna formeln (7),
i reaktionen mellan en förening med den allmänna for-
meln (2) och ett piperazinderivat med den allmänna for-
meln (3), såsom visats i reaktionsschema-1.
Debensyleringsreaktionen av en förening med den
allmänna formeln (9), som erhållits i den ovannämnda
reaktionen, kan utföras under samma betingelser som
konventionella de-N-bensyleringsreaktioner. Specifikt
kan reaktionen utföras i lämpligt lösningsmedel, i när-
varo av en katalysator, t ex palladium-kol, palladium-
svart eller liknande, vid en temperatur av OOC till
rumstemperatur, under ca 0,5-2 tim. Som lösningsmedel
i denna reaktion kan vatten, en lägre alkohol, såsom
metanol, etanol, isopropanol eller liknande, en eter,
såsom dioxan, tetrahydrofuran eller liknande, ättiksyra
eller liknande användas.
Deacylerings- eller dealkyleringsreaktionen av en
förening med den allmänna formeln (9), som erhållits
i den ovannämnda reaktionen, kan utföras genom ett för-
10
15
20
25
30
35
452 984
15
farande som är lika det som användes i en konventionell
hydrolysreaktion. Exempelvis kan hydrolysreaktionen
utföras i ett lösningsmedel, såsom vatten eller en al-
kohol, t ex metanol, etanol eller liknande, med använd-
ning av en oorganisk, basisk förening, såsom natrium-
hydroxid, kaliumhydroxid eller liknande, eller en syra,
såsom klorvätesyra, bromvätesyra eller liknande.
Därefter kan reaktionen mellan den sålunda erhållna
föreningen med den allmänna formeln (10) och en förening
med den allmänna formeln (11) utföras beroende på typen
av föreningen med den allmänna formeln (11), specifikt
typen av en grupp med formeln X3 i föreningen med den
allmänna formeln (11), enligt följande:
I en förening med den allmänna formeln (11), inbe-
griper exempel pà en halogenatom, som anges av symbolen
X3, en klor-, brom- eller jodatom, exempel på en lägre
alkansulfonyloxigrupp, som anges av symbolen X3, metan-
sulfonyloxi, etansulfonyloxi, isopropansulfonyloxi,
propansulfonyloxi, butansulfonyloxi, tert~butansulfonyl-
oxi, pentansulfonyloxi, hexansulfonyloxi eller liknande,
exempel pà en aralkylsulfonyloxigrupp, som anges av
symbolen X3, en substituerad eller osubstituerad aralkyl-
sulfonyloxigrupp, såsom bensylsulfonyloxi, 2-fenyletyl-
sulfonyloxi, 4-metylbensylsulfonyloxi, 2-metylbensyl-
sulfonyloxi, 4-nitrobensylsulfonyloxi, 4-metoxybensyl-
sulfonyloxi, 3-klorobensylsulfonyloxi, d-naftylmetyl-
sulfonyloxi eller liknande.
Bland föreningarna som representeras av den allmänna
formeln (11), vilka har en förening med en halogenatom,
en lägre alkansulfonyloxigrupp eller en aralkylsulfonyloxi-
grupp såsom symbolen X3, kan reaktionen mellan en förening
med den allmänna formeln (10) och en förening med den
allmänna formeln (11) i allmänhet utföras i ett lämpligt
inert lösningsmedel, i närvaro eller frånvaro av ett
basiskt kondensationsmedel. Som det i denna reaktion
använda inerta lösningsmedlet kan ett aromatiskt kol-
väte, såsom bensen, toluen, xylen eller liknande, en
452
l0
l5
20
25
30
35
984
16
lägre alkohol, såsom metanol, etanol, isopropanol, buta-
nol eller liknande, vidare ättiksyra, dimetylsulfoxid,
dimetylformamid, hexametylfosfortriamid eller liknande
exemplifieras. Som det i denna reaktion använda basiska
kondensationsmedlet kan ett karbonat, såsom natrium-
karbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kalium-
bikarbonat eller liknande, metallhydroxid, såsom natrium-
hydroxid, kaliumhydroxid eller liknande, ett metallalko-
holat, såsom natriummetylat, natriumetylat eller lik-
nande, en tertiär amin, såsom pyridin, trietylamin eller
liknande, exemplifieras. Förhållandet mellan mängden
av en förening med den allmänna formeln (10) och mäng-
den av en förening med den allmänna formeln (11) är
inte specifikt begränsat och kan väljas från ett vid-
sträckt område, i allmänhet kan minst en ekvimolär mängd,
företrädesvis en ekvimolär till 5 ggr den molära mängden
av den senare användas i förhållande till den förra.
Reaktionen kan utföras vid en temperatur av ca 40-120oC,
företrädesvis vid ca 50-100oC, och i allmänhet kan reak-
tionen fullbordas inom ca 5-30 tim.
Bland föreningarna som representeras av den allmänna
formeln (11), när en förening med en hydroxylgrupp såsom
symbolen X3 användes, kan reaktionen mellan en förening
med den allmänna formeln (10) och en förening med den
allmänna formeln (11) i allmänhet utföras i närvaro
av ett dehydratiseringsmedel, i frånvaro eller närvaro
av ett lämpligt lösningsmedel. Det i denna reaktion
använda dehydratiseringsmedlet kan exemplifieras med
en kondenserad fosforsyra, såsom polyfosforsyra eller
liknande, en fosforsyra, såsom ortofosforsyra, pyro-
fosforsyra, metafosforsyra eller liknande, en fosfor
syrlighet, såsom ortofosforsyrlighet eller liknande,
en vattenfri fosforsyra, såsom fosforpentoxid eller
liknande, en syra såsom klorvätesyra, svavelsyra, bor-
syra eller liknande, ett metallfosfat, såsom natrium-
fosfat, borfosfat, ferrifosfat, aluminiumfosfat eller
liknande, vidare aktiverad aluminiumoxid, natriumbisul-
Fat, Raney-nickel eller liknande. Som det i denna reak-
Lfl
lO
l5
20
25
452 984
17
tion använda lösningsmedlet kan ett lösningsmedel med
hög kokpunkt, såsom dimetylformamid, tetrahydronaftalen
eller liknande exemplifieras. Förhållandet av mängden
(10) till mäng-
den av en förening av den allmänna formeln (11) är inte
av en förening med den allmänna formeln
specifikt begränsad och kan väljas från ett vidsträckt
område, i allmänhet kan minst en ekvimolär mängd, före-
trädesvis en ekvimolär till 2 ggr den molära mängden
av den senare användas i förhållande till den förra.
Den använda mängden av dehydratiseringsmedlet är inte
särskilt begränsad och kan väljas från ett vidsträckt
område, i allmänhet kan minst en katalytisk mängd, före-
trädesvis 0,5~5 ggr den molära mängden av dehydratise-
ringsmedlet användas i förhållande till föreningen med
den allmänna formeln (10). Den ovannämnda reaktionen
utföres företrädesvis i en inert gasström, såsom en
ström av koldioxid eller kvävgas,för undvikande av en
oxidationsreaktion. Reaktionen kan utföras antingen
i ett tillstånd av normalt tryck eller ett tryckförsatt
tillstånd, och utföres företrädesvis under ett normalt
tillstånd. Reaktionstemperaturen är i allmänhet från
100-350OC, företrädesvis 125-ZSSOC, och reaktionen kan
i allmänhet fullbordas inom 3-10 tim. I den Ovannämndfl
reaktionen kan en förening med den allmänna formeln
(11) användas i form av ett salt.
Reaktionsschema-5
o
/\/“\ xco-A-N N-Rz ll / \ 2
ll _ -A-N N-R
š/wq \ (13) \-/
11 O _ _________> *.
NÅO
(12) ll
(l')
452 984
lO
l5
20
25
30
18
(vari R1, RZ, A, x och koi-koibinaningen mellan 3- och
4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan
definierat].
Reaktionen mellan ett karbostyrilderivat med den
allmänna formeln (12) och en förening med den allmänna
formeln (13) kallas allmänt för Friedel-Craft-reaktion
och kan utföras i närvaro av en Lewis-syra. Denna reak-
tion kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel, som van-
ligen användes i denna typ av reaktion, och koldisulfid,
nitrobensen, klorobensen, diklorometan, dikloroetan,
trikloroetan, tetrakloroetan eller liknande kan använ-
das. I fråga om Lewis-syran kan vilken som helst syra
som kan användas i denna typ av reaktion även användas
här, företrädesvis t ex alumíniumklorid, zinkklorid,
ferriklorid, tennklorid, bortribromid, bortrifluorid,
koncentrerad svavelsyra eller liknande. Mängden av Lewis-
syra som skall användas i denna reaktion kan väljas
valfritt, och i allmänhet kan 2-6 ggr, företrädesvis
2-4 ggr, den molära mängden av Lewis-syran användas
i förhållande till karbostyrilderivatet med den allmänna
formeln (12). Mängden av en förening med den allmänna
formeln (13) och mängden av karbostyrilderivatet med
den allmänna formeln (12) är i allmänhet minst en ekvi-
molär, företrädesvis en ekvimolär till 2 ggr den molära
mängden av en förening med den allmänna formeln (13)
i förhållande till en förening med den allmänna formeln
(12).
Reaktionstemperaturen kan väljas valfritt, och väl-
jes i allmänhet från 0-120OC, företrädesvis från ca
0-70OC. Reaktionstiden beror på typen av utgångsmate-
rial, katalysator, reaktionstemperatur och andra fak-
torer som utnyttjas i reaktioncn, och i allmänhet kan
reaktionen fullbordas inom ca 0,5-6 tim.
10
15
20
25
30
35
452 984
19
Reaktionsschema-6
0 O
' \ 2 , 2
C-A-N N -R C._A..N N- R
\_/
Dehydrogenering
4/ l E Reauktion /( li \\
\ N \ -N/\
11 ° 11 °
R R
(l~<:) (l-d)
[vari R1, R2, A och sidokedjans substitutionsposition
är samma som ovan definierats].
vid utförande av reduktionen av en förening med
den allmänna formeln (1-d) kan ett vanligt, katalytiskt
reduktionstillstånd användas. I fråga om den i denna
reduktion använda katalysatorn kan palladium, palla-
dium-kol, platina, Raney-nickel eller liknande exempli-
fieras, och katalysatorn kan användas i en vanlig kata-
lytisk mängd. I fråga om det i denna reaktion använda
lösningsmedlet kan metanol, etanol, isopropanol, dioxan,
tetrahydrofuran, hexan, cyklohexan, etylacetat eller
liknande exemplifieras. Denna reduktion kan utföras
antingen under ett tillstànd av normalt tryck eller
ett tryckförsatt tillstånd, och i allmänhet nr detta
20 kp/cmz, företrädesvis
vid ett normalt tryck till 10 kp/cmz. Reaktionstempe-
raturen är i allmänhet vid O-15OOC, företrädesvis vid
vid ett normalt tryck till
rumstemperatur till 1oo°c.
Dehydrogeneringen av en förening med den allmänna
formeln (1-c) utföres i ett lösningsmedel med ett oxi-
dationsmcdel. I fråga om oxidationsmedlet kan följande
exemplifieras: en bensokinon, såsom 2,3-diklor0-5,6-
-dicyanobensokinon, kloranil [2,3,5,6~tetraklorobenso-
kinon] eller liknande, ett halogeneringsmedel, såsom
N-bromosuccinimid, N-klorosuccinimid, brom eller lik-
452 984
lO
15
20
25
30
20
nande, en hydrogeneringskatalysator, såsom selendioxid,
palladium-kol, palladium svart, palladiumoxid, Raney-
-nickel eller liknande. Mängden av det i denna reaktion
använda oxidationsmedlet är inte specifikt begränsad
och kan väljas från ett vidsträckt område, och i all-
mänhet kan 1-5 ggr den molära mängden, företrädesvis
1-2 ggr mängden av oxidationsmedel användas i förhål-
lande till mängden av föreningen med den allmänna for-
kan när hydrogeneringskatalysatorn
användes en vanlig katalytisk mängd av katalysatorn
Beträffande det i denna reaktion använda lös-
meln (1-c). Vidare
användas.
ningsmedlet kan en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran,
metoxietanol, dimetoxietanol eller liknande, ett aro-
matiskt kolväte, såsom bensen, toluen, xylen, kumen
eller liknande, halogonerat kolväte, såsom diklorometan,
dikloroetan, kloroform, koltetraklorid eller liknande,
en alkohol, såsom butanol, amylalkohol, hexanol eller
liknande, ett polärt protiskt lösningsmedel, såsom ät-
tiksyra, ett aprotisk polärt lösningsmedel, såsom di-
metylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosfortriamid
eller liknande exemplifieras. Reaktionen kan i allmänhet
utföras vid rumstemperatur till 300oC, företrädesvis
vid rumstemperatur till 20000, och reaktionen är i all-
mänhet fullbordad inom 1-40 tim.
Bland föreningarna som representeras av den allmänna
formeln (1) enligt föreliggande uppfinning kan en före-
ning som har en väteatom representerad av symbolen R
och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i
karbostyrilskelettet representerad av en dubbelbindning
existera i ett tautomert system i form av laktam-laktim,
såsom visas i följande Reaktionsschema-7.
10
15
20
25
30
Reaktionsschema-7
O
H / \
c-A-N N-R
\T \\
\\ N
H
(l-e)
[vari R2,
2
21
-_+
som ovan definierats]-
452 984
O
f; fw 2
C-A-N N-R
\ \__/
I \\
\ ß\
. OH
u-f)
A och sidokedjans substitionsposition är samma
Därtill kan bland föreningar med den allmänna for-
meln (1) enligt föreliggande uppfinning en förening
som har en aminogrupp som substituent på fenylringen
lätt framställas genom reduktion av en motsvarande före-
ning, som har en nitrogrupp som substituent på fenyl-
ringen. Denna reduktion kan utföras under'betingelser
som vanligen användes vid en reduktion av en nitrogrupp
i en aromatisk förening till motsvarande aminogrupp.
Mera preciserat kan ett förfarande som utnyttjar nat-
riumsulfit, svaveldioxid eller liknande som reduktions-
medlet eller ett förfarande som utnyttjar palladium-
-kol eller liknande som reduktionskatalysator användas.
En förening med den allmänna formeln (2) som använ-
des såsom utgångsmaterial i reaktionsschema-1 omfattar
kända föreningar som beskrivits i tyska patentet nr
3 107 601 eller nya föreningar, och de kan framställas
genom ett förfarande som visas i följande reaktions-
schema-8:
452 984
10
15
20
25
30
35
22
Reaktionsschema-8
X-CO-A-X' (15)
(2)
[vari R1, A, X och sidokedjans substitutionsposition
samt kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna
i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats;
och X' är en halogenatom].
Reaktionen mellan en förening med den allmänna for-
meln (12) och en förening med den allmänna formeln (15)
kan utföras under samma betingelser som reaktionen mel-
lan en förening med den allmänna formeln (12) och en
förening med den allmänna formeln (13).
Ett karbostyrilderivat som representeras av den
allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning
kan lätt omvandlas till ett syraadditionssalt därav
genom reaktion med en farmaceutiskt acceptabel syra.
Specifika exempel på syran inbegriper en Oorganisk syra,
såsom klorvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, bromvätesyra
eller liknande, en organisk syra, såsom oxalsyra, malein-
syra, fumarsyra, äppelsyra, vinsyra, citronsyra, bensoe-
syra och liknande.
De ifrågavarande föreningarna som framställs genom
förfaranden i respektive reaktionsschema som ovan nämnts
kan lätt isoleras och renas genom konventionella sepa-
rationstekniker, såsom ett lösningsmedelextraktionsför-
farande, ett spädningsförfarande, ett omkristallations-
förfarande, ett kolonnkromatografiförfarande, ett pre-
parativt tunnskiktskromatografiförfarande eller liknande.
Karbostyrilderivaten enligt föreliggande uppfinning
l0
l5
20
25
30
35
452 984
23
inbegriper även optiska isomerer därav.
Karbostyrilderivat som representeras av den allmänna
formeln (1) enligt föreliggande uppfinning eller ett
salt därav kan i allmänhet användas i form av en far-
maceutisk komposition. Sådana farmaceutiska komposi-
tioner kan framställas med användning av spädmedel eller
konstituenter, såsom fyllmedel, spädmedel, bindemedel,
vätmedel, sönderdelningsmedel, ytaktiva medel, smörj-
medel. Den farmaceutiska kompositionen kan väljas i
någon önskad enhetsform, inbegripet tabletter, piller,
pulver, vätskor, suspensioner, emulsioner, granuler,
kapslar, suppositorier, injektionslösningar och injek-
tionssuspensioner. För ändamålet att forma till tab-
lettform kan bärare som är kända på detta område använ-
das, t ex konstituenter såsom laktos, sackaros, nat-
riumklorid, glukos, urea, stärkelse, kalciumkarbonat,
kaolin, kristallin cellulosa, kiselsyra eller liknande;
bindemedel, såsom vatten, etanol, propanol, enkel sirap,
en lösning av glukos, en lösning av stärkelse, en lös-
ning av gelatin, karboximetylcellulosa, shellack, metyl-
cellulosa, kalciumforfat, eller polyvinylpyrrolidon
eller liknande; sönderdelningsmedel, såsom torkad stär-
kelse, natriumalginat, agar-agar, pulver, laminalia-pul-
ver, natriumbikarbonat, kalciumkarbonat, estrar av poly-
oxietylensorbitanfettsyror, natriumlaurylsulfat, mono-
glycerid av stearinsyra, stärkelse, laktos eller lik-
nande; sönderdelningshindrande medel såsom sackaros,
stearin, kokosnötsmör, hydrogenerad olja eller liknande;
adsorptionsaacceleratorer, såsom en kvaternär ammonium-
bas, natriumlaurylsulfat eller liknande; vätmedel, såsom
glycerin, stärkelse eller liknande; adsorptionsmedel,
såsom stärkelse, laktos, kaolin, bentonit, kolloidal
kiselsyra eller liknande; smörjmedel såsom renad talk,
stearinsyrasalt, borsyrapulver, polyetylenglykol eller
liknande. I fråga om tablettframställning kan de ytter-
ligare överdras med ett vanligt överdragsmaterial för
att framställa dem som sockeröverdragna tabletter, gela-
l0
l5
20
25
30
35
452 984
24
tinfilmöverdragna tabletter, tabletter överdragna med
enteriska beläggningar, tabletter överdragna med fil-
mer eller dubbelskiktade tabletter och multiskiktade
tabletter. För ändamålet att forma till pillerform kan
bärare som är kända och vidsträckt använda på detta
område även användas, såsom konstituenter, t ex glukos,
laktos, stärkelse, kokosnötsmör, hydrogenerad vegata-
bilisk olja, kaolin, talk eller liknande; bindemedel
såsom gummi arabikum-pulver, dragantgummipulver, gelatin,
etanol eller liknande; sönderdelningsmedel, såsom la-
minaria, agar-agar eller liknande. För ändamålet att
forma till suppositoriumform kan bärare som är kända
och vidsträckt använda på detta område användas, t ex
polyetylenglykoler, kokosnötsmör, högre alkoholer, est-
rar av högre alkoholer, gelatin, semisyntetiserade gly-
cerider eller liknande. För ändamålet att framställa
i form av injektionspreparat, steriliseras lösningar
och suspensioner och de är företrädesvis isotoniska
med blod. Vid framställning av injektionspreparat kan
vilka som helst bärare som är allmänt använda på detta
område även användas, t ex vatten, etylalkohol, propylen-
glykol, etoxylerad isostearylalkohol, polyoxylerad isoste-
aryl- alkohol, polyoxietylensorbitanfettsyraestrar el-
ler liknande. I dessa fall kan adekvata mängder av nat-
riumklorid, glukos eller glycerin tillföras för att
ingå i de önskade hjärtstärkande preparationerna för
ändamålet att få dem till isotoniska lösningar. Vidare
kan vanliga upplösningsmedel, buffertlösningar och anal-
getiska medel tillsättas, samt färgmedel, parfymer,
konserveringsmedel, smaksättningsämnen, sötningsmedel
eller andra läkemedel kan införlivas i de önskade far-
maceutiska preparationerna, om så är nödvändigt.
Mängden av en förening med den allmänna formeln (1L
enligt föreliggande uppfinning, som_skall ingå i de hjärt-
stärkande preparationerna, är inte specifikt begrän-
sad och den kan lätt väljas från ett vidsträckt område,
och i allmänhet kan 1-70 vikt%, företrädesvis 1-30 vikt%
10
15
20
25
30
35
452 984
25
användas.
En hjärtstärkande komposition av en förening enligt
uppfinningen kan administreras i olika former beroende
på ändamålet, utan någon begränsning, varför den hjärt-
stärkande kompositionen administreras pá ett lämpligt
sätt i enlighet med preparationens form, patientens
álder, könsskillnaden, symptomens tillstànd och andra
faktorer. Exempelvis administreras tabletter, piller,
lösningar, suspensioner, emulsioner, granuler och kaps-
lar oralt; och injektionspreparat administreras intra-
venöst i ensamma eller i blandning med injektionstrans-
fusionslösningar, såsom glukoslösningar och aminosyra-
lösningar; om så krävs administreras injektionsprepara-
tionerna ensamma intramuskulärt, intrakutant, subkutant
eller intraperitonealt; suppositorier administreras
i rektum.
Administreringsdosen av en hjärtstärkare komposi-
tion av en föredragen förening väljes på lämpligt
sätt beroende pà användningen, patientens ålder, köns-
skillnaden, symptomens tillstånd och andra faktorer,
i allmänhet kan 0,01-10 mg/kg kroppsvikt per dygn av
en förening med den allmänna formeln (1) som den aktiva
beståndsdelen administreras, och 0,1-200 mg av den akti-
va bestândsdelen kan ingà i administreringsenhetsformen_
Föreliggande uppfinning skall belysas mera i detalj
i de följande exemplen, där framställningen av förening-
arna som skall användas som utgångsmaterial visas i
referensexemplen och framställningen av slutföreningarna
visas i exemplen.
Referensexempel 1
Till en blandning av 200 g 3,4-dihydrokarbostyril,
160 ml kloroacetylklorid och 300 ml koldisulfid, som
omrördes och iskyldes, sattes 460 g vattenfri, pulvri-
serad aluminiumklorid långsamt, varvid reaktionskärlets
temperatur hölls inom omrâdet från 5-15°C. Efter det
att tillsättningen av aluminiumklorid var avslutad åter-
flödeskokades reaktionsblandningen i 40 min under om-
röring. Koldisulfiden avlägsnades genom dekantering,
lO
15
20
25
30
35
452 984
26
varpå den erhållna återstoden hälldes i en stor mängd
isvatten, och de sålunda bildade kristallerna uppsam-
lades genom filtrering och tvättades väl med vatten.
Kristallerna tvättades med metanol och torkades, vari-
genom 280 g av 6-(2-kloroacetyl)-3,4-dihydrokarbostyril
erhölls. Omkristallisation ur etanol gav färglösa, nål-
lika kristaller.
smäitpunkt; 23o-231°c.
Referensexemgel 2
Till en lösning av 6,7 g 6-(a~kloroacetyl)-3,4~dihyd-
rokarbostyril och 60 ml vattenfri dimetylformamid sattes
4,4 g piperazin och 5 ml trietylamin, varpå reaktions-
blandningen omrördes vid 50-GOOC i 1 tim. Den sålunda
erhållna reaktionsblandningen hälldes i en stor mängd
vatten och extraherades med kloroform. Kloroformskiktet
tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägs-
nades genom destillation. Den erhållna återstoden sus-
penderades i en blandning av metanol-kloroform och vid
tillsättning av klorvätesyra/metanol erhölls 3,5 g av
6-(1-piperazinyl)acetyl-3,4-dihydrokarbostyril-mono-
hydroklorid-trihydrat i form av färglösa nâllika kris-
taller.
smäitpunkt; 26s-2s7°c (sönaerdeining).
Referensexemgel 3
Till en suspension av 3,0 g 6-kloroacetyl-3,4-di-
hydrokarbostyril som suspenderats i 20 ml dimetylformamid
sattes droppvis en lösning av 1,9 g hexamin och 20 ml
dimetylformamid. Efter det att tillsättningen var full-
bordad omrördes reaktionsblandningen vid 50-GOOC i 2 tim.
De i reaktionsblandningen utfällda kristallerna uppsam-
lades sedan genom filtrering och tvättades med metanol
samt torkades för att ge 3,5 g av råa kristaller av
6-hexaminium-acetyl-3,4-dihydrokarbostyrilklorid_ Sedan
tillsattes 15 ml etanol och 6 ml koncentrerad klorväte-
syra till 3,5 g av de råa kristallerna av 6-hexaminium-
~acetyl-3,4-dihydrokarbosyrilklorid och blandningen
omrördes vid rumstemperatur i 12 tim. De sålunda bildade
Uï
lO
l5
20
25
30
35
452 984
27
kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkris-
talliserades ur metanol-vatten, för att ge 1,2 g av
6-aminoacetyl-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid
i form av färglösa, pulverformiga kristaller.
smältpunkt= över 3oo°c.
Referensexempel 4
40 g av 6-(u-kloroacetyl)-3,4-dihydrokarbostyril
och 69 g av vattenfri piperazin suspenderades i 800 ml
acetonitril, och reaktionsblandningen omrördes vid rums-
temperatur i 3 tim. De i reaktionsblandningen utfällda
kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades
med metanol samt torkades för att ge 40 g av råa kris-
taller av 6-(1-piperazinyl)acetyl-3,4-dihydrokarbosty~
ril.
De sålunda erhållna kristallerna suspenderades i
metanol och omvandlades till hydroklorid genom tillsätt-
ning av klorvätesyra/metanol, och lösningsmedlet avlägs-
nades genom destillation, varpå återstoden omkristalli-
serades ur vatten för att ge 25 g av 6-(1-piperazinyl)-
acetyl-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-trihydrat
i form av färglösa, nàllika kristaller.
smältpunkt 265-267°c (sönaeraeln1ng>.
Exempel 1
Till en lösning av 6,7 g 6-(akloroacetyl)-3,4-di-
hydrokarbostyril och 60 ml vattenfri dimetylformamid
sattes 14,3 g 4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)piperazin och
5 ml trietylamin, och reaktionsblandningen omrördes
vid 50-60oC i 1 tim. Sedan hälldes reaktionsblandningen
i en stor mängd vatten, varpå det organiska skiktet
extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades
med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom
destillation. Den sålunda erhållna återstoden kristal-
liserades ur etanol, och kristallerna uppsamlades genom
filtrering, varpå de suspenderades i kloroform-metanol
och därefter omvandlades till klorid genom tillsättning
av klorvätesyra/metanol. Omkristallisation ur etanol
gav 6,3 g av 6-[4-(3,4,5-timetoxibensoyl)-l-piperazinyl-
452 984
28
acetyl]-3 , 4~dihydrokarbostyril-monohydroklorid. 3/2-hyd-
rat i form av färglösa, nállika kristaller.
smaitpunkc; 213-217°c (sönaeraeining).
Genom ett förfarande som var lika det som beskri-
vits i exempel 1 och med användning av lämpliga utgångs~
material framställdes föreningarna enligt exemplen 2-24
såsom visas i tabell 1 nedan.
452 984
29
.mcflcuumwpuomv
nmfifimumfiux
N mmfiuxm
I 1nw> sm A ca
.wumL ïmåvm dwfiwwwm w mnwwmxow mmo|®|ou| m |~mo1 _.
nwfifimumflux
mmHEu0w
m |Hscmum mcficflcfln N
O m|~\H æmmuwmw .mwßAmumm w nawxcm ZO|1OïlV1OU| m | E01 m
umfifimumflux
mmfluxm
Owmsfi xum>H:m mcflcwcwn m N
.AUSIA æNN|mN~ .mwßflmumm m |A0xCm mOO|Å%í&T.OU| I I GUI N
:ofiuflmom uouuwawxm
Euow lmcofiu nflflnæuwonumx
81 Läßmïm :sfißwnøw fl É
mæu uxcnm mcmfi mcnmcofluflmom ämm
lufimm aufimšw lfioxowflm |«~m Nm Hm 14! lšwxm
H flQMm
30
452 984
^mcficuumwuu0m.
Åmnflnflww umflfimvmfinx
o~m|H nuwøawm. mxflflfiwa mcflcwcfin m N N
.Hum|H ßmwnmmw mmwfimnmm w |Hwx:m m uoou| : 1 mox
uwafiøumfiux
mmflvxn
1 mwH|m~ßw~ _|~w>H:m mcflcwcfin I |~ 1
mmmflmnmm m |Hwxcm OIU I m0
Amcflcfløm uøaflmuwflnx
uuøwzßmv mxflaflwc mcficøcfln _
Humla mmmlmmw âmmflmumm m nfiwxcm Z O ïloux I |N=U|
uofifimumflnx
Åmcflcfiww mmflënøw
Humla auwucmwv .ßm%sMmHm w mcficwcfln Noz OO: m |~mO|
mvNINvN ..._.. Hmh lfiwxiü
_ uwflamvmflux
N Amcficfiow mmfluxm
o =1~\fi fflmwnmmv |Hw>Høm mcficøcfln ~
.flumlfl m-|m.>- immflmumm m lfiwxcm Hu ou- m « :ul
AU
N nwflfimwwflux m
O Eld M flvxm Gficøcfln
.AUSIH ofimlßom |um>HSm w nflmxcm O OO: m nwmøl
.mmnflmumm rf
O
Amcficuumwauouv H mammas
452 984
^m:H:uwmwuHowv
N
o m|~\H «m~|HmN
N
O m|w\~ ofimlßow
Amcflcflww
luwflißmv
wmwlwmm
N ^m:«cHo©
o :|~\m |~oø=ßw,
.HOm|H vmfluflma
Amcficflww
uuwwcomv
Homufi æN~|m~N
N Amcficfiww
O :IN\H xumficßm.
.fiumxfl Nmwnovm
uwafimumflux
mmwuxm
|um>Høm
_mmßHmumm
uwfiamumflux
mmfišuow
lfiscmum
.mmmamnmm
uwflflmumflux
mmfluxm
|uo>Høm
mmmfimumm
Hmflfimumfiux
mwfiuxm
|um>H:m
_mm®HmHmm
uwflflmumfluz
mxflaamc
_nm@Hmumm
uwfifimuwfläx
mmflwxm
|Mw>fl:m
.mw@H@Hw@
mcflcvcfln
lflwxcm
@=H=wnfln
ufioxcm
m=H=ø=fln
xfiøxcw
wnwswnfln
lflwxcm
mnflcøcfln
»Amica
mcflcwcfln
:Hoxcm
^mcflcuwmmu»ouv
H Admm
fiü
mmo~muou|
mmuou|
I-NÉUI»
|~=u|
wa
mfi
wa
mfl
Na
HH
452 984
32
^m:H=u@mwuHøw.
Amcflcfiwfl
xuwøcßmv
m-m~|om~
fimcficfiwo
lnøucnwv
Nßwlcßm
fimcflcflmfl
|uwwcnmv
wmwnwww
Awcflcflww
lnøøcnmv
Nv~|mmN
mæalwmfi
nmflamumflux
cmfluxm
|no>H:m
_mm®HmHmm
nwfiflmuwflux
mxflfimšmflum
~mm®Hmumm
umflflmumflhx
mxfififlmc
.mwmfimuwm
uwfiamuwflux
mmfluxm
|uw>HDm
.mmmqmumm
umflflmumflnx
ømfluxm
|nw>Hsm
_wwßAmum@
mcflcwqfin
ufiwxcm
mnfiuøcfln
|~wx=@
m=fi=ø=fln
uflwxcm
@cfi=w=«n
zfiwxnm
mcflcflcfln
ufløxcm
mmnflcuvmwpuomv H qqmmas
Aíí@lZOflmUOUl
¿@1@Ymuu:oou|
o
«~=o|
1~=U-
-~mU-
AN
om
ma
æfl
ßfl
452 984
33
.HUEIH
HUEIA
. .HOZIN
Amcflcfiwø
Inwflcßmv
mmmlmmm
flmcflcflww
Inoflüßmv
wamlvflm
^m:flcfiwø
luowcflwv
Nvmlowm
Hwaamvmflux
mmflwxw
luw>H:@
\mw©~mumm
nwfifimumflmx
mxfififlmc
_mw@Hmumh
hwfiamumflux
mmflEuOw
|H5Cmum
\mm®fimumm
mcflcwcfin
w ffiøxcm
mcflcøcfin
w |Hwx=m
maficwcfln
w |H@x:m
fimcflcßuwmuuowv H qqmmæe
mmoo ou:
mmoo
mmoo|i@LLv»oo|
mmuo
%w@V\o~=o~mo|
N
20
.lïU-l
.~mo.|
wm
mw
NN
452 984
10
l5
2O
25
30
35
34
Exempel 25
2 g av 6-(1-piperazinyl)acetyl-3,4-dihydrokarbostyril
och 1,4 ml av trietylamin löstes i 20 ml dimetylformamid.
Till denna lösning sattes en lösning av 2,2 g 3,4,5-tri-
metoxibensoylklorid och 5 ml dimetylformamid droppvis
vid rumstemperatur under omröringsbetingelser. Reak-
tionsblandningen omrördes vid rumstemperatur i ytterli-
gare 30 min, varpà den hälldes i en stor mängd av en
mättad natriumkloridvattenlösning och extraherades med
kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten och
torkades sedan med vattenfritt natriumsulfat, varpå
kloroformen avlägsnades genom destillation. Den sålunda
erhållna återstoden kristalliserades med etanol och
de bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering.
Kristallerna suspenderades i ett blandat lösningsmedel
av metanol/kloroform, varpå de omvandlades till hydro-
klorid genom tillsättning av klorvätesyra/etanol. Lös-
ningsmedlet avlägsnades genom destillation och den sålun-
da erhállna återstoden kristalliserades genom tillsätt-
ning av etanol. Efter omkristallisation ur etanol er-
hölls 1,2 g av 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-1-piperazi-
nylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid_3/2-
hydrat i form av färglösa, nàllika kristaller.
smä1tpunkt= 213-217°c (sönderae1ning>.
Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs
i exempel 25 och med användning av lämpliga utgångsmate-
rial framställdes föreningar enligt de ovannämnda exemp-
len 2-12, 15-21, 23 och 24.
Exempel 26
1,6 g av 6-(1-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrokarbo-
styril och 1,5 g av trietylamin suspenderades i 10 ml
diklorometan, och till denna suspension sattes en lös-
ning av 1,4 g p-toluensulfonylklorid i 10 ml dikloro-
metan, droppvis under iskylning och omröring. Sedan
omrördes reaktionsblandningen i ytterligare 3 tim vid
rumstemperatur och omrördes vidare under iskylning i
1 tim. De i rekationsblandningen bildade kristallerna
10
l5
20
25
30
35
452 984
BS.
uppsamlades genom filtrering, omkristalliserades ur
kloroform~eter och gav 0,4 g av 6-[4-(p-toluensulfonyl)-
-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril i form
av färglösa, pulveraktiga kristaller.
Smältpunkt; 254-2560C (sönderdelning).
Genom ett förfarande som var lika det som beskrivits
i exempel 26 och med användning av lämpliga utgàngsma-
terial framställdes föreningar enligt de ovannämnda
exemplen 13 resp 22.
Exemgel 27
En blandning av 5,0 g 6-(Q-aminoacetyl)-3,4-dihydro-
karbostyril, 10,8 9 (3,4,5-trimetoxibensoyl)-[di-(2-hyd-
roxietyl)]amin och 7,6 g polyfosforsyra bringades att
reagera vid 1eo-17o°c i ca s tim. Därpå kyiaes reak-
tionsblandningen till rumstemperatur och löstes genom
tillsättning av ca 500 ml vatten. Lösningen neutralise-
rades sedan med 48% natriumhydroxid-vattenlösning och
extraherades med kloroform. Kloroformskiktet torkades
med vattenfritt kaliumkarbonat, varpà kloroformen av-
lägsnades genom destillation. Den sålunda erhållna åter-
stoden omvandlades till hydroklorid genom tillsättning
av koncentrerad klorvätesyra/etanol, och omkristallisa-
tion ur etanol gav l,5 g av 6- 4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-
-l-piperazinylacetyl -3,4-dihydrokarbostyril-monohydro~
klorid,3/2-hydrat i form av färglösa, nållika kristal-
ler.
smäitpunkiu 213-217°c (sönaei-aelninq).
Genom ett förfarande som var lika det som beskrivits
i exempel 27 och med användning av lämpliga utgångs-
material framställdes föreningar enligt exemplen 2-24.
Exemgel 28
En blandning av 11,9 9 6-(Q-aminoacetyl)-3,4-dihydro-
karbostyril, 17,0 g 3,4,5-trimetoxibensoyl-[bis(2-kloro-
etyl)]amin och 70 ml metanol àterflödeskokades i 50
tim under omröring. Efter kylning av reaktionsblandning-
en tillsattes 3,0 g natriumkarbonat, varpå hela bland-
ningen återflödeskokades under omröring i 8 tim. Reaktions-
lO
15
20
25
30
452 984
36
blandningen fick stå för kylning och de utfällda kristal-
lerna uppsamlades genom filtrering. Därefter omvandlades
den sålunda erhållna önskade produkten till en hydro-
klorid genom tillsättning av koncentrerad klorvätesyra/-
etanol, och omkristalliserades ur etanol för att ge
7,3 g av 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piperazinvl-
acetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat
i form av färglösa, nållika kristaller.
smäitpunkt; 213-217°c (sönaerdelning).
Genom ett förfarande som är lika det som beskrivits
i exempel 28 framställdes föreningar enligt de ovan-
nämnda exemplen 2-24.
EXEMPEL 29
Till l0O ml dimetylformamid sattes 3,6 9 3,4,5-tri-
metoxibensoesyra och 1,65 g 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]-
undeken-7, och utsidan av reaktionskärlet som innehöll
den ovannämnda blandningen iskyldes, varpå l,5 ml
isobutylkloroformiat tillsattes droppvis till reaktions-
blandningen under omröring. Efter det att tillsättningen
var avslutad omrördes reaktionsblandningen i ytterligare
30 min, varpå en blandning som framställts genom upplös-
ning av 2,27 g 6-(l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydro-
karbostyril i 40 ml dimetylformamid sattes till reak-
tionsblandningen, och hela reaktionsblandningen omrördes
vid rumstemperatur i S h. Efter det att reaktionen
var fullbordad avlägsnades lösningsmedlet genom kristal-
lisation och återstoden extraherades med 300 ml kloro-
form, varpà kloroformskiktet tvättades med utspädd
natriumbikarbonatvattenlösning, vatten, en utspädd
klorvätesyra och vatten. Kloroformen avlägsnades genom
destillation och den erhållna återstoden omvandlades till
en hydroklorid genom tillsättning av klorvätesyra/etanol.
Omkristallisation ur etanol gav 2,1 g av 6-[4-(3,4,5-
-trimetoxibensoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokar-
bostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat i form av färglösa,
nàllika kristaller.
smältpunkr: 213-217°c (sönderaeining).
Genom ett förfarande som var lika det som beskri-
vits i exempel 29 och med användning av lämpliga ut-
lO
15
20
25
30
35
452 984
37
gångsmaterial framställdes föreningar enligt de ovan-
nämnda exemplen 2-24.
EXEMPEL 30
Till ett blandat lösningsmedel av 20 ml dioxan
och 20 ml metylenklorid sattes 2,76 g av 6-(l-piperazi-
nylacetyl)-3,4-dihydrokarbostyril och 2,25 g 3,4,5-
-trimetoxibensoesyra. Sedan sattes till denna bland-
ning droppvis en lösning av 2,1 g N,N'-dicyklohexylkarbo-
diimid löst i 5 ml metylenklorid, varvid reaktionskärlet
iskyldes under omröring. Efter det att tillsättningen
var avslutad omrördes reaktionsblandningen i ytterligare
3,5 h vid samma temperatur. De i reaktionsblandningen
sålunda bildade kristallerna avlägsnades genom filtre-
ring och filtratet koncentrerades till torrhet under
reducerat tryck. Den sålunda erhållna återstoden löstes
i 100 ml metylenklorid och det organiska skiktet tvät-
tades med vatten, varpå det torkades med vattenfritt
natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destil-
lation under reducerat tryck, varefter den erhållna
återstoden omrördes till en hydroklorid genom tillsätt-
ning av klorvätesyra/metanol. Omkristallisation ur
etanol gav 0,8 g av 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piper-
azinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.3/2-
-hydrat i form av färglösa, nàllika kristaller.
smäitpunkt: z13-217°c (sönaeraeining).
Genom ett förfarande som var lika det som beskrivits
i exempel 30 och med användning av lämpliga utgångsmate-
rial framställdes föreningar enligt de ovannämnda
exemplen 2-12, l5-Zl, 23 och 24.
EXEMPEL 31
l36 mg av succinylimid-3,4,5-trimetoxibensoat och
l44 mg av 6-(l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrokarbo-
styril löstes i 2 ml dimetvlformamid och blandningen
omrördes i 24 h. Sedan tillsattes vatten till reaktions-
blandningen, varpå den extraherades med kloroform.
Kloroformskiktet tvättades med vatten och en mättad
vattenlösning av natriumklorid, varpå kloroformlösningen
torkades med vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet
452 984
lO
15
20
25
30
35
38
avlägsnades genom destillation under reducerat tryck
och den erhållna återstoden omvandlades till en hydro-
klorid genom tillsättning av klorvätesyra/metanol.
Omkristallisation ur etanol gav ll0 mg av 6-[4-(3,4,5-
-trimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetvl]-3,4-dihydrokarbo-
styril-monohydroklorid.3/2-hydrat.
smäitpunkc; 213-217°c (sönderdelning).
Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs
i exempel 3l och med användning av lämpliga utgångs-
material framställdes föreningar enligt de ovannämnda
exemplen 2-12, 15-21, 23 och 24.
EXEMPEL 32
Till 100 ml etanol sattes 2,19 g etyl-3,4,5-trimet-
oxibensoat, 0,5 g natriumetylat och 2,48 g 6-(l-piper-
azinylacetyl)-3,4-dihydrokarbostyril, varpå den erhåll-
na blandningen placerades i en autoklav och reaktionen
utfördes vid 110 Arm tryck vid 140-1so°c 1 6 n. efter det
att reaktionsblandningen hade kylts till rumstemperatur
koncentrerades den under reducerat tryck, och den er-
hållna återstoden löstes i 200 ml kloroform, varpå den
tvättades med l % kaliumkarbonat-vattenlösning, en ut-
spädd klorvätesyra och vatten i nämnd ordning. Sedan
torkades kloroformextraktet med vattenfritt natrium-
sulfat och kloroformen avlägsnades genom destilla-
tion. Den erhållna återstoden renades genom silika-
gelkolonnkromatografi (silikagel = Wako C-200; eluerings-
medel = kloroform/metanol (vol/vol) = 20:l). Till
eluatet sattes klorvätesyra/metanol för omvandling av
den önskade produkten till en hydroklorid. Omkristal-
lisation ur etanol gav 250 mg av 6-[4-(3,4,5-trimetoxí-
bensoyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-
-monohydroklorid.3/2-hydrat i form av färglösa, nål-
lika kristaller.
smäitpunkt; z13-1z7°c (sönaeraelning).
Genom ett förfarande som var lika det som beskri-
vits i exempel 32 och med användning av lämpliga ut-
gàngsmaterial framställdes föreningar enligt de ovan-
nämnda exemplen 2-12, 15-2l, 23 och 24.
lO
l5
20
25
30
452 984
39
EXEMPEL 33
Till en lösning av l,0 g 6-(l-piperazinyl)acetyl-
karbostyril och 0,67 ml trietylamin i 10 ml dimetvl-
formamid sattes droppvis en lösning av 780 ml m-kloro-
bensoylklorid i 2 ml dimetylformamid under iskylning
och omröring. Efter det att tillsättningen var avslutad
omrördes reaktionsblandningen i 2 h vid rumstemperatur.
Därefter hälldes reaktionsblandningen i en stor mängd
av en till hälften mättad natriumkloridvattenlösning
och extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvät-
tades med vatten, torkades med vattenfritt natriumsul-
fat och kloroformen avlägsnades genom destillation under
reducerat tryck. Den erhållna återstoden kristallisera-
des ur eter, varpå kristallerna uppsamlades genom fil-
trering och omkristalliserades ur etanol. Kristallerna
löstes i metanol/kloroform och omvandlades till hydro-
klorid genom tillsättning av koncentrerad klorvätesyra/-
etanol. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation,
varpå den erhållna återstoden kristalliserades ur
etanol och kristallerna uppsamlades genom filtrering.
Kristallerna omkristalliserades ur metanol för att ge
370 mg av 6-[4-(3-klorobensoyl)-l-piperazinylacetyl]-
-karbostyril-monohydroklorid-hydrat i form av färg-
lösa, pulveraktiga kristaller.
smältpunkt z12-215°c (sönaeraeining).
Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs
i exempel 33 och med användning av lämpliga utgångs-
material framställdes föreningar enligt exemplen 34-42
såsom visas i tabell 2 nedan.
452 984
40
fimcflcøummunomv
N QAäm
O §OAAGvwflhx
^1M%w%%mv x@%%fimw mcacøcan
.Hum|H >fi~|mH~ ßmnflwhmß w fwwßnwn m=uo|Ä@@@v|oo- |~=u1 wm
m wwflflmpmflnx
cmfiwmv
N : xHo>A5& mcflcwcfin N
O :1N\H Hmwimwm mmßamnmm m xflønßso ï/ OO: | mun mm
O
m nwflflmumfinx
fwæwwwv m
. = 1n@>Hø cflcøcfln
Humlfi ßcwuwcw mm@HmHwm w Iflwnßnø mmoo oo- '~mu- qm
mmuo
män AU . Eno c0flm%M%Q flmwummflflwm us
Iuflmw fdm w x:u@umnmm .A. u Q Q Nm 141 Hmm
.Fx . 1 . Ifimmvnæ
|ßflwEm wcmfi mcumcoflufimom
|@UMOUHw Iv.M
3*
o I» z
fif)
NZ I Z Z I 4 L U
/|\
452 984
41
uwfifimnm
|fl~x mmflu
_ |xmuw>Hs@ mcflcøcflß
oN:|H com mwwfimumm |~wnn:o ~mz|;®¶LV|oo| |~mu| ~«
.Hom|~ uw>m _
uwflflmum
N Åccfizfwø |fi~x mmflu
O E|N\A lnmwcßmv |xmnw>H:m mcflcvcfin N || N
.HUEIH wHN|vHN mmmfiwumm |~wQnSQ OZ|A%í¶Y|OU| I EDI av
umfifimuw
N Ammflcfiwc |fi~x mwflu mmuo
O E|N\m nflcøcomv |xmHw>H:m mcflcmcfin N
.fiümlfl voN|HoN mwßflwumm lflwßnflo mEUO OU| I EO| cv
wwflflmuw mmoo
Awcficfiww lflax mvflw
ONm1N\m luoøcmwv |xmHw>H:m mcflcøcfln
.fiumlfi o-«w- wwmfimnmß lñwnßøo zu.1@í@V»ou| |~mu| mm
uwfifimum
N Qëïâmm L 12 mmÛ.
O m|N\m lnwücßwv |xmuw>AøQ mcficflcflß N
.fiümlfi vaN|NflN mwwamuæm nfimnßso fiíLVIOU| I E01 æm
uwfifiwpw
N Amcflcfiwfl lflux ømflu
O =|N\m Ipøwcmmv |xmuw>~=m mcflcflcfin
.fiumlfi wH~|@- mm@Hw»mm |H@nn=o m=u|A@[email protected]| |~mo| ßm
Amcflcuummupowv m qqumaæ
452 984
lO
15
20
25
30
35
42
EXEMPEL 43
Till en lösning av 6,6 g 6-(a-kloroacetyl)karbo-
styril i 60 ml vattenfri dimetylformamid sattes 14,3 g
4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)piperazin och 5 ml trietylamin,
och denna blandning omrördes vid 50-6OOC i l h. Reak-
tionsblandningen hälldes sedan i en stor mängd vatten,
varpå det organiska skiktet extraherades med kloroform.
Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och
kloroformen avlägsnades genom destillation. Den sålunda
erhållna återstoden kristalliserades ur etanol Och de
bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering. De
erhållna kristallerna suspenderades i metanol/kloroform
och genom tillsättning av klorvätesyra/etanol omvandla-
des produkten till en hydroklorid. Omkristallisation ur
metanol gav 6,0 g av 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-
-piperazinylacetyl1karbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat
i form av färglösa, pulveraktiga kristaller.
smäitpunxt= zo1-zo4°c (sönaeraeining).
Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs
i exempel 43 och med användning av lämpliga utgångs-
material framställdes föreningar enligt de ovannämnda
exemplen 33-39, 41 och 42.
EXEMPEL 44
En blandning av 4,9 g 6-(a-aminoacetyl)karbostyril,
lO,8 g (3,4,5-trimetoxibensoyl)-[di-(2-hydroxietyl)]-
amin och 7,6 g polyfosforsyra bríngades att reagera vid
l60-l7OOC i ca 6 h. Efter det att reaktionen var full-
bordad fick reaktionsblandningen stå för kylning, varpå
ca 500 ml vatten tillsattes droppvis till reaktions-
blandningen för att upplösa denna. Lösningen neutrali-
serades med 48 % natriumhydroxid-vattenlösning och extra-
herades sedan med kloroform. Kloroformskiktet torkades
med vattenfritt kaliumkarbonat, och kloroformen avlägs-
nades genom destillation. Den sålunda erhållna återstoden
omvandlades till en hydroklorid genom tillsättning av
koncentrerad klorvätesyra/etanol. Omkristallisation
ur metanol gav 1,4 g av 6-[4-(3,4,5-trimetoxidibensoyl)-
-l-piperazinylacetyl]-karbostyril-monohydroklorid.3/2-
lO
20
25
30
35
452 984
43
-hydrat i form av färglösa, pulveraktiga kristaller.
smäitpunkcz 201-2o4°c (sönaeraeiningy.
Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs
i exempel 44 och med användning av lämpliga_utgàngs-
material, framställdes föreningar enligt de ovannämnda
exemplen 33-39, 41 och 42.
EXEMPEL 45
En blandning av ll,8 g 6-(u-aminoacetyl)-karbostyril,
l7,0 g 3,4,5-trimetoxibensoyl[(bis(2-kloroetyl)lamin
och 70 ml metanol âterflödeskokades under omröring i
15 h. Sedan kyldes reaktionsblandningen och 3,06 g
natriumkarbonat tillsattes, varefter blandningen ytter-
ligare àterflödeskokades under omröring i 8 h. Därefter
kyldes reaktionsblandningen och de bildade kristallerna
uppsamlades genom filtrering. Genom tillsättning av
koncentrerad klorvätesyra/etanol omvandlades kristallerna
till en hydroklorid. Omkristallisation ur metanol gav
7,1 g 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetyl}-
karbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat i form av färg-
lösa, pulveraktiga kristaller.
smä1tpunkt= 201-2o4°c (sönaeraeininq).
Genom ett förfarande var lika det som beskrevs
i exempel 45 och med användning av lämpliga utgàngsmate-
rial framställdes föreningar enligt de ovannämnda exemplen
33-39, 41 och 42.
EXEMPEL 46
Till l0O ml dimetylformamid sattes 3,6 g 3,4,5-tri-
metoxibensoesyra och l,65 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]~
undeken-7, varpå reaktionskärletsutsida iskyldes och
1,5 ml isobutylkloroformiat tillsattes droppvis under
omröring. Efter det att tillsättningen var avslutad
omrördes reaktionsblandningen ytterligare 30 min, varpå
en lösning av 2,25 g 6-(l-piperazinvlacetvl)karbostyril
löst i 40 ml dimetylformamid sattes till blandningen
och omrördes vid rumstemperatur i 5 h. Efter det att
reaktionen var fullbordad avlägsnades lösningsmedlet
genom destillation och den erhållna återstoden extra-
herades med 300 ml kloroform, varpå kloroformskíktet
452 984
lO
l5
20
25
30
35
44
tvättades med en utspädd natriumbikarbonat-vattenlösning,
vatten, en utspädd klorvätesyra och vatten i nämnd
ordning. Kloroformen avlägsnades genom destillation
och den erhållna återstoden omvandlades till en hydro-
klorid genom tillsättning av klorvätesyra/etanol. Om-
kristallisation ur metanol gav 2,0 g av 6-[4-(3,4,5-
-trimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetyl]-karbostyril-
monohydroklorid.3/2-hvdrat i form av färglösa, pulver-
aktiga kristaller.
smä1tpunkt= 2o1~2o4°c (sönderaeining).
Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs
i exempel 46 och med användning av lämpliga utgångs-
material framställdes föreningar enligt de ovannämnda
exemplen 33-39, 41 och 42.
EXEMPEL 47
Till ett blandat lösningsmedel av 20 ml dioxan
och 20 ml metylenklorid sattes 27,4 g 6-(l-piperazinyl-
acetyl)karbostyril samt 2,25 q 3,4,5-trimetoxibensOe-
syra, varefter utsidan av kärlet som innehöll blandningen
iskyldes och en lösning av 2,1 g N,N'-dicyklohexylkarbo-
diimid löst i 5 ml metylenklorid tillsattes droppvis
under omröringsbetingelser, varvid reaktionsblandningens
temperatur hölls vid io-2o°c. efter det att tillsäntning-
en var fullbordad omrördes reaktionsblandningen vid
rumstemperatur i ytterligare 3,5 h. De utfällda kristal-
lerna avlägsnades genom filtrering och det erhållna
filtratet koncentrerades under reducerat tryck till torr-
het. Den erhàllna återstoden löstes i l00 ml metvlenklorid,
och det organiska skiktet tvättades med 5 % klorvätesyra-
vattenlösning, 5 % natriumbikarbonat-vattenlösning och
vatten i nämnd ordning, varpå det organiska skiktet
torkades med vattenfritt natriumsulfat, och lösnings-
medlet avlägsnades genom destillation under reducerat
tryck. Den erhållna återstoden omvandlades till hydro-
klorid genom tillsättning av klorvätesyra/etanol.
Omkristallisation ur metanol gav 0,8 g av 6-[4-(3,4,5-
-trimetoxibensovl)-l-piperazinylacetvl]karbostvril-mono-
lO
l5
20
25
30
452 984
45
hvdroklorid.3/2-hvdrat i form av färglösa, pulveraktiga
kristaller.
smä1tpunkt= 201-zo4°c (sönaerdelning)
Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs
i exempel 47 och med användning av lämpliga utgångs-
material framställdes föreningar enligt de ovannämnda
exemplen 33-39, 41 och 42.
EXEMPEL 48
136 mg av succinylimid-3,4,5-trimetoxibensoat och
143 mg av 6-(1-piperazinylacetyl)karbostyril löstes
i 2 ml dimetylformamid, och den erhållna lösningen om-
rördes i 24 h. Till denna reaktionsblandning sattes
vatten, varpå den extraherades med kloroform. Kloroform-
skiktet tvättade med vatten, en mättad natriumklorid-
-vattenlösning och torkades med vattenfritt natriumsulfat,
varpå lösningsmedlet avlägsnades genom destillation
under reducerat tryck. Den erhållna återstoden omvandla-
des till en hydroklorid genom en tillsättning av klor-
vätesyra/etanol. Omkristallisation ur metanolgav 103 mg
6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-1-piperazinylacetvll ~
-karbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat i form av färg-
lösa, pulveraktiga kristaller.
smä1tpunkt= 201-2o4°c (sönaeraeining).
Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs
i exempel 48 och med användning av lämpliga utgångs-
material framställdes föreningar enligt de ovannämnda
exemplen 33-39, 41 och 42.
EXEMPEL 49
Till 100 ml etanol sattes 2,19 g ety1-3,4,5-trimet-
oxibensoat, 0,5 g natriumetylat och 2,46 g 6-(l-piper-
azinylacetyl)karbostyril, och blandningen bringades
att reagera i en autoklav under 110 atm tryck vid
140-l5OOC i 6 h. Efter kylningen koncentrerades reak-
tionsblandningen under reducerat tryck, och den erhållna
återstoden löstes i Zoo ml kloroform, varpå kloroform-
skiktet tvättades med 1 % ka1iumkarbonat-vattenlösning,
en utspädd klorvätesyra, och vatten i nämnd ordning,
452 984
lO
15
20
25
30
35
46
varefter den torkades över vattenfritt natriumsulfat,
och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under
reducerat tryck. Den erhållna återstoden renades genom
silikagelkolonnkromatografi (silikagel: Wako C-200,
elueringsmedel: kloroform/metanol (vol/vol) = 20:l), var-
efter den omvandlades till en hydroklorid genom till-
sättning av klorvätesvra/etanol. Omkristallisation ur
metanol gav 232 mg av 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensovl)-1-
-piperazinylacetyl]karbostyril-monohvdroklorid.3/2-
-hydrat i form av färglösa, pulveraktiga kristaller.
Smältpunkt 201-204oC (sönderdelning).
Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs
i exempel 49 och med användning av lämpliga utgångs-
material framställdes föreningar enligt de ovannämnda
exemplen 33-39, 4l och 42.
EXBMPEL 50
Till en blandning av 20 g 3,4-dihvdrokarbostyril,
71,5 g 4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetyl-
klorid och 30 ml koldisulfid sattes portionsvis 46 g
pulvriserad, vattenfri aluminiumklorid vid iskvlning
av reaktionskärlets utsida, under omröring, vid 5-l5°C
inuti reaktionskärlet. Efter det att tillsättningen
var avslutad âterflödeskokades reaktionsblandningen
vidare under omröring i ytterligare 40 min. Koldisulfid
avlägsnades genom dekantering, den erhållna återstoden
hälldes i en stor mängd isvatten och blandningen neutra-
liserades med natriumhydroxid, varpå de utfällda kristal-
lerna uppsamlades genom filtrering, tvättades väl med
vatten, och tvättades vidare med metanol. Efter torkning
suspenderades kristallerna i metanol/kloroform och om-
vandlades sedan till hydroklorid genom tillsättning
av klorvätesyra/metanol, och omkristallisation ur etanol
gav 6,3 g av 6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piperazi-
nylacetyl]-3,4-dihydrokarbostvril-monohydroklorid.3/2-
-hydrat i form av färglösa, nâllika kristaller.
Smältpunkt: 213-2l7OC (sönderdelning).
Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs
hfl
lO
l5
20
25
30
35
452 984
47
i exempel 50 och med användning av lämpliga utgångs-
material framställdes föreningar enligt ovannämnda exem-
pel 2-24.
EXEM?EL 51
Till en blandning av 19,7 g karbostyril, 71,5 g
4~(3,4,5-trimetoxibensoyl)~l-piperazinylacetylklorid
och 30 ml koldisulfid sattes portionsvis 46 g pulvri-
serad, vattenfri aluminiumklorid vid iskylning av reak-
tionskärlets utsida, omröring, vid 5-l50C på insidan
av kärlet. Efter det att tillsättningen var avslutad
àterflödeskokades reaktionsblandningen vidare under
omröring i ytterligare 40 min. Koldisulfid avlägsnades
genom dekantering, och den erhållna återstoden hälldes
i en stor mängd isvatten, varpå blandningen neutralise-
rades med natriumhvdroxid. De bildade kristallerna upp-
samlades genom filtrering, tvättades väl med vatten
och sedan med metanol. Efter torkning suspenderades
kristallerna i metanol-kloroform och omvandlades sedan
till hydroklorid genom tillsättning av klorvätesyra/-
etanol. Omkristallisation ur metanol gav 6,2 g av
6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetyl]-
-karbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat i form av färg-
lösa, pulveraktiga kristaller.
smäitpunkt 2o1-zo4°c (sönaeraeining).
Genom ett förfarande som var lika det som beskrevs
i exempel 5l och med användning av lämpliga utgångs-
material framställdes föreningar enligt ovannämnda
exempel 33-39, 41 och 42.
EXEMPEL 52
498 mg av 6~[4~(2-fenoxietyl)-l-piperazinvlacetvl]-
-3,4-dihydrokarbostyril och 70 mg av 50 % natriumhydrid
i olja sammanblandades i 5 ml dimetylformamid, varpå
blandningen omrördes vid rumstemperatur i l h. Sedan
sattes till reaktionsblandningen en lösning av 0,17 ml
bensylklorid i 3 ml dimetylformamid och omrördes vid
rumstemperatur i 4 h. Reaktionsblandningen hälldes i
en stor mängd vatten och det organiska skiktet extrahe-
452
lO
l5
20
25
30
35
984
48
rades med kloroform, varpå kloroformskiktet tvättades
med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom
destillation. Den erhållna återstoden omvandlades till
hydroklorid genom tillsättning av en koncentrerad klor-
vätesyra för att ge 150 mg av l-bensyl-6-[4-(2-fenoxi-
etyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-mono-
hydroklorid i form av färglösa kristaller.
smä1tpunkt= 230-234°c (sönaeraeining>.
Elementaranalys (för C30H33N303.HCl)
Beräknat (%): C 69,28; H 6,59;
(%): C 69,08; H 6,74;
N 8,08
Funnet: N 7,98
EXEMPEL 53
498 mg av 6-[4-(2-fenoxietvl-l-piperazinylacetyll-
-3,4-dihydrokarbostyril och 70 mg natriumhvdrid i olja
sammanblandades i 5 ml dimetylformamid, varpå bland-
ningen omrördes vid rumstemperatur i l h. Sedan sattes
till denna reaktionsblandning 0,23 g metvljodid droppvis,
och omrördes vid rumstemperatur i 4 h. Reaktionsbland-
ningen hälldes i en stor mängd vatten och det organiska
skiktet extraherades med kloroform, varpå kloroform-
skiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen
avlägsnades genom destillation. Den erhållna återstoden
omvandlades till hydroklorid genom tillsättning av en
koncentrerad klorvätesyra för att ge 132 mg av l-metyl-
-6-[4-(2-fenoxietyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydro-
karbostyril-monohydroklorid i form av färglösa kristal-
ler.
smä1tpunkt= 115-12o°c (sönaeraeining).
Elementaranalys (för C24H29N3O3.HCl)
Beräknat (%): C 70,56; H 7,40;
(%): C 70,41; H 7,51;
N 10,29
Funnet N 10,09
EXEMPEL 54
498 mg av 6-[4-(2-fenoxietvl)-l-piperazinylacetyl]-
-3,4-dihydrokarbostyril och 70 mg av 50 % natriumhydrid
i olja sammanblandades i 5 ml dimetylformamid, varpå
blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 h. Sedan
sattes till denna reaktionsblandning 0,17 g propargvl-
lO
l5
20
25
30
35
452 984
49
klorid och omrördes vid rumstemperatur i 7 h. Reaktions-
blandningen hälldes i 13 ml av en mättad natriumklorid-
-vattenlösning och det organiska materialet extraherades
med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom
destillation. Den erhållna återstoden renades genom
silikagelkolonnkromatografi och den erhållna produkten
omvandlades till hydroklorid genom tillsättning av kon-
centrerad klorvätesyra för att ge 85 mg av l-(2-propv-
nyl)-6-[4-(2-fenoxietyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-di-
hydrokarbostyril-monohydroklorid i form av färglösa
kristaller.
Smältpunkt: 209-2lloC (sönderdelning).
Elementaranalys (för C26H29N3O3.HCl)
Beräknat (%): C 66,73; H 6,46; N 8,98
Funnet (%): C 66,48; H 6,66; N 9,19
EXEMPEL 55
498 mg 6-[4-(2-fenoxietyl)~l-piperazinylacetyl]-
-3,4-dihydrokarbostvril och 0,05 g natriumamid samman-
blandades i 5 ml dimetylformamid, varpå blandningen
omrördes vid rumstemperatur i 2 h. Sedan sattes till
reaktionsblandningen 0,17 g akrylklorid och omrördes
vid rumstemperatur i lO h. Reaktionsblandningen hälldes
i 13 ml av en mättad natriumklorid-vattenlösning och
de organiska substanserna extraherades med kloroform,
varpå kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades
och kloroformen avlägsnades genom destillation. Den
erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkroma-
tografi och den erhàllna produkten omvandlades till
hydroklorid genom tillsättning av koncentrerad klorväte-
syra för ge 91 mg av l-allyl-5-[4-(2-fenoxietyl)-l-
-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohvdroklo-
rid i form av färglösa kristaller.
smäitpunkt= :lo7-11o°c (sönaeraeining).
Elementaranalys (för C26H3lN3O3.HCl)
C 66,44; H 6,86;
C 66,14; H 6,61;
N 8,94
N 9,15
Beräknat (%):
(%)=
Funnet
452 984
lO
15
20
25
30
35
50
EXEMPEL 56
Till en lösning av 6,7 g 8-(u-kloroacetyl)-3,4-
-dihydrokarbostvril i 60 ml vattenfri dimetylformamíd
sattes l4,3 g av 4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)~piperazin
och 5 ml trietvlamin, varpå blandningen omrördes vid
so-eo°c 1 1 h. Reaktionsblandningen häilaes 1 en stor
mängd vatten, varpå det organisk skiktet extraherades
med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten
och torkades, varefter kloroformen avlägsnades genom
Den erhållna återstoden kristalliserades
ur etanol och kristallerna uppsamlades genom filtrering.
destillation.
Kristallerna suspenderades i metanol-kloroform och om-
vandlades till hydroklorid genom tillsättning av klor-
vätesyra/metanol för erhållande av 4,7 g 8-[4-(3,4,5-
-trimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydro-
karbostyril-monohydroklorid i form av färglösa kristal-
ler.
smä1tpunkt= 158-162°c.
Elementaranalys (för C25H29N3O6.HCl)
Beräknat (%): C 64,09; H 6,45;
(%): C 64,26; H 6,34;
N 8,97
Funnet N 9,09
EXEMPEL 56
Till en lösning av 6,7 g 5-(a-kloroacetyl)-3,4-
-dihydrokarbostyril i 60 ml vattenfri dimetylformamid
sattes 14,3 g 4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-piperazin och
5 ml trietylamin, varpå blandningen omrördes vid 50-60OC
i l h. Reaktionsblandningen hälldes i en stor mängd
vatten och det organiska skiktet extraherades med kloro-
form. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades
och kloroformen avlägsnades genom destillation. Den
erhållna återstoden kristalliserades ur etanol och de
bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering. Kri-
stallerna suspenderade i metanol-kloroform och omvand-
lades till hydroklorid genom tillsättning av klorväte-
syra/metanol för erhållande av 4,3 g 5-[4-(3,4,5-tri-
metoxibensoyl)-l-piperazinylacetvl]-3,4-dihydrokarbo-
styril-monohvdroklorid i form av färglösa kristaller.
smä1tpunkt= 157-162°c.
Elementaranalys (för C25H29N3O6.HCl)
10
15
20
25
30
452 984
51
Beräknat (%): C 64,09; H 6,45; N 8,97
Funnet (%): C 64,26; H 6,34; N 9,09
EXEMPEL 58
En blandning av 6,7 g 6-(a-kloroacetyl)-3,4-dihydro-
karbostyril, l4,3 g 4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)piperazin,
4,8 g kaliumkarbonat och 60 ml vattenfri dimetylformamid
omrördes vid 50-GOOC i l h. Därpå hälldes reaktions-
blandningen i en stor mängd vatten, och det organiska
skiktet extraherades med kloroform. Kloroformskiktet
tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsna-
des genom destillation. Återstoden kristalliserades
ur etanol och kristallerna uppsamlades genom filtrering,
varpå de suspenderades i kloroform-metanol och omvand-
lades till hydroklorid genom tillsättning av klorväte-
syra/metanol. Omkristallisation ur etanol gav 6,5 g
av 6-[4~(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetyl]-
3,4~dihydrokarbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat i
form av färglösa, nàllika kristaller.
smältpunkt: 213-21700 (sönderdeining)
Farmakologiska aktiviteter hos föreningar med den
allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning
bekräftades genom testmetoder som nedan förklaras med
följande resultat:
De i testen använda föreningarna är följande:
Förening
nr
Föreningens namn
l 6-[4-(4-metvlbensoyl)-l-piperazinylacetyl]-
-3,4-dihydrokarbostyril~monohydroklorid-
monohydrat
2 6-[4-(4-cyanobensoyl)-l-piperazinylacetyl]-
-3,4-dihydrokarbostyril.l/2-hydrat
3 6-[4-(4-metoxibensoyl)-l-piperazinvlacetvl]-
-3,4-dihydrokarbostvril-monohydroklorid-
monohvdrat
452 984
lO
ll
12
13
l4
l5
16
l7
52
6-[4-(3,4-metylendioxibensoyl)-l-piperazinyl-
acetyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-
monohydrat
6-[4-(4-nitrobensoyl)-l-piperazinylacetyl]-
-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid
6-(4-acetyl-l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydro-
karbostyril-monohydroklorid_l/2-hydrat
6-(4-etoxikarbonyl-l-piperazinylacetyl)-
-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid
6-(4-metansulfonyl-l-piperazinylacetyl)
-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.3/2-
-hydrat
6-(4-formyl-l-piperazinylacetvl)-3,4-dihydro~
karbostyril
6-[4-(3,4~dimetoxibensøyl)-l-piperazinylacetyl]-
-3,4-dihydrokarbostyril
6~[4-(3-klorobensoyl)-l-piperazinylacetyl]-
-3,4-dihydrokarbostyril.l/2-hydrat
6-[4-(3,4~metVlendioxibensoyl)-l-piperaàinyl-
acetyl]karbostyril.l/2-hydrat
6-[4-(3,4-diklorobensoyl)-l-piperazinylacelyl]-
-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.1/2-
-hydrat
6-(4-furoyl-l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydro-
karbostyril-monohydroklorid
6-(4-bensoyl-l-piperazinvlacetyl)-3,4-dihydro-
karbostyril.l/4-hydrat
6-[4-(3-klorobensoyl)-l-piperazinylacetyl]-
karbostyril-monohydroklorid-monohydrat
6-[4%3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinylacetyl]-
karbostyril-monohydroklorid.2/3-hydrat
18
19
20
Zl
22
23
24
25
26
27
28
452 984
53
6-[4-(4-metoxibensoyl)-l-piperaziny1acetyl]-
karbostyril-monohvdroklorid.3/2-hydrat
6-[4-(4-metylbensoyl)-l-piperazinylacetyl]-
karbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat
6-(4~bensoyl-l-piperazinylacetyl)karbostyril-
-monohydroklorid.3/2-hvdrat
6-[4-(4-cyanobensoyl)-l-piperazinylacetyl]-
karbostyril-monohydroklorid.3/2-hydrat
6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l~piperazi-
nylacetvl1karbostyril-monohydroklorid.3/2-
-hydrat
6~[4~(4-nitrobensoyl)-l-piperazinylacetyl]-
karbostyril-monohydroklorid.l/2-hydrat
6-[4-(4-metoxicinnamoyl)-l-piperazinylacetyl]-
-3,4~dihydrokarbostyril-monohydroklorid-
-monohydrat
6-(4~cinnamoy1-l-piperazinylacetvl)-3,4-
-dihydrokarbostyril-monohydroklorid_1/2-
-hydrat
6-[4-(4-aminobensoyl-1-piperazinylacetyl]-
karbostyril-dihydroklorid-monohydrat
6-[4-(2-fenoxietyl)-l4piperazinylacetyl]-
-3,4-dihydrokarbostyril-dihydroklorid.1/2-
-hydrat
Amrinon: [3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(H)-pyri-
dinon]
(Referensförening)
452 984
10
15
20
25
30
35
54
Farmakologiskt test - l
Fullvuxna blandrashundar av vardera könet, som
vägde 8-13 kg, bedövades med natriumpetobarbital i en
mängd av 30 mg/kg genom intravenös administrering. Efter
en annan intravenös administrering av natriumheparin
i en mängd av l000 U/kg avlivades hundarna genom att
de tappades på blod. Hundens hjärta skars upp och doppa-
des omedelbart i Locke's lösning, varpå den högra koro-
narartären kanylanslöts till sinusknutans artär och
högra atrium isolerades omsorgsfullt.
Därefter bedövades fullvuxna donatorblandrashundar
av vardera könet, som vägde l8-27 kg, med natriumpento-
barbital i en mängd av 30 mg/kg genom intravenös admini-
strering av natriumheparin i_en mängd av 1000 U/kg.
Ovannämnda högra atrium genomspolades med blodet
som förts från donatorhundens carotisartär medelst en
peristaltisk pump. Perfusionstrycket hölls konstant
vid 100 mm-Hg. Högra atriumets rörelse mättes medelst
en kraftförskjutningsgivare under en statisk belastning
av 2 g. Mängden av blod som flutit i koronarartärerna
mättes medelst elektromagnetisk flödesmätare.
Alla data registrerades på en bläckskrivare. [Denna
testmetod har angivits i en artikel som skrivits av
Chiba et al., "Japan Journal of Pharmacology, gå, 433-439,
(1975), Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacology, gåâ,
315-325, (l975)].
En lösning, som innehöll en förening som skulle
testas, injicerades i artären genom gummiröret som anslu-
tits tätt intill kanylen, i en mängd av 10-30 ul.
Positiv inotrop effekt av föreningen som skulle
testas uttrycktes som procent av den utvecklade belast-
ningen före och efter injiceringen av föreningen. Före-
ningens effekt på blodflöde i koronarartär uttrycktes
som absolut värde (ml/min) mätt från före injiceringen
av föreningen. Resultaten visas i tabell 3.
5
10
15
20
25
30
35
452 984
55
TABELL 3
Förändring av Förändring av
Förening Dos atriummuskel- blodflöde i
nr kontraktion (%) koronarartär
(ml/min)
l l u mol 67,0 2,5
2 100 n mol 20,7 -
3 100 n mol 18,2 -
4 300 n mol 25,0 1
5 1 u mol - 5
6 l u mol - 8,5
7 1 u mol - 3,5
8 1 u mol - 3
9 l u mol 65,0 2
10 1 u mol 112 -
ll 1 u mol 183 1,0
13 l u mol 86,7 3
14 1 u mol 100 2,5
28 l u mol 57,5 -
Farmakologiskt test - 2
Fullvuxna blandrashundar av vardera könet, som
vägde 8-13 kg, bedövades med natriumpentobarbital i
en mängd av 30 mg/kg genom intravenös administrering.
Efter en andra intravenös administrering av natrium-
heparin i en mängd av 1000 U/kg avlivades testhundarna
genom att de tappades på blod. Hundens hjärta utskars
och preparationen bestod väsentligen av främre papillar-
muskeln och ventikelseptum. Preparationen perfuserades
genom den kanylförscdda främre scptumartären med blod
från en donatorhund vid ett konstant tryck av 100 mm-Hg.
Hundarna som användes såsom donatorer vägde l8~27 kg
och bedövades med pentobarbitalnatrium i en mängd av
30 mg/kg genom intravenös administrering, och behandla-
des vidare genom intravenös administrering med natrium-
heparin i en mängd av 1000 U/kg. Papillarmuskeln drevs
452 984
lO
15
20
56
med en rektangulär puls av ca 1,5 ggr tröskelspänningen
(0,5-3 V) och 5 s duration vid en fixerad takt av 120
slag/min medelst bipolära hjärtstimulanselektroder.
Spänning som utvecklats av papillärmuskeln mättes medelst
en töjningsmätningsgivare. Muskeln belastades med en
vikt av ca 1,5 g. Blodflöde genom den främre septumartä-
ren mättes medelst en elektromagnetisk flödesmätare.
Registrering av utvecklad spänning och blodflöde gjordes
på ett diagram med en bläckskrivare. [Detaljerad beskriv-
ning av denna testmetod har givits i en artikel som
skrivits av Endoh and Hashimoto, "American Journal of
Physiology, glå, l459-1463, (l979)“.]
En förening som skulle testas injicerades i hunden
intraartäriellt i en mängd av l0-30 ul på 4 s.
De inotropa effekterna av föreningarna uttrycktes
som procent av den utvecklade spänningen före injice-
ringen av föreningen.
Effekten av föreningen på blodflöde uttrycktes
som en skillnad (ml/min) mellan värdena före och efter
injiceringen av föreningen. Resultaten visas i tabell 4.
57
TABELL 4
Förändring av
452 984
Förändring av
Förening Dos atriummuskel- blodflöde i
Hr kontraktion (%) koronarartär
(ml/min)
5 1 u mol 18,3 5,5
6 l u mol 16,1 9,0
7 1 u mol 14,3 3,0
8 1 u mol 19,8 3,5
12 100 n mol 19,1 0.5
15 1 u mol 23,1 3
16 1 u mol 60,0 2,5
17 300 n mol 27,1 1,5
18 100 n mol 18,8 1
19 100 n mol 23,1 1
20 100 n mol 16,1 1
21 100 n mol 17,4 -
22 100 n mol 18 0,5
23 100 n mol 28,8 -
24 1 u mol 17 1
25 1 u mol 12,9 1
26 1 u mol 18,7 1,5
27 100 n mol 12 3
28 1 u mol 31,6 -
Farmakologiskttest - 3
bedövades med natriumpentobarbital,
Blandrashundar av vardera könet, som vägde 9-15 kg,
initialt i en dos
av 30 mg/kg intravenöst och därpå i en takt av 4 mg/kg.h
intravenöst med användning av en infusionspump. Djuren
respirerades med rumsluft med ienluftmängd av 20 ml/kg
vid en takt av 18 slag/min med användning av en respira-
tOI .
452 984
lO
l5
58
Bröstkorgen öppnades genom en medellinjes-incision
och hjärtat upphängdes i den perikardiska ramen.
Myokardiumets kontraktila kraft mättes medelst
en Walton-Brodie-typ töjningsmätbáge som sytts på den
vänstra ventrikeln. Systemiskt blodtryck mättes från
den vänstra femoralartären medelst en tryckgivare, och
hjärtslagen mättes medelst en kardiotakometer som styr-
des av blocktryckpulser.
Alla data registerades på ett diagram med använd-
ning av en rätlinjig registreringsapparat.
En förening som skulle testas injicerades i den
vänstra femoralvenen.
De inotropa effekterna av föreningarna uttrycktes
som procent av den utvecklade spänningen före injice-
ringen av föreningen.
Föreningens effekt på blodtrycket (mm-Hg) eller
hjärtslagen (slag/min) uttrycktes som en skillnad mel-
lan värdena före och efter injiceringen av föreningen.
Resultaten visas i tabell 5.
TABELL 5
Förändring
av kontrak-
tion av Blodtryck
U _ vänster (mm-Hg)
Fqre Dos ventrikel Diasto- ysto- Hjärtslag
nå? (mg/kg) () liskt liskt (slag/min)
1 1 44 -zs -ls -s
ll l 57,1 -l2 - 6 -3
16 l S5 -10 -l8 O
Dobu- 0,01 68 -28 36 34
tamin
(referens-
förening)
Exempel pâ hjärtstärkande kompositioner som inne-
håller karbostyrilderivat med den allmänna formeln (l)
enligt föreliggande uppfinning som den aktiva bestånds-
dflenvßasnwæm
452 984
59
Exempel på framställning av tabletter - l
Genom att använda ett vanligt förfarande framställ-
des tabletter med följande sammansättning.
6~[4-(4-metylbensoyl)-l-
piperazinylacetyl]-3,4-
-dihydrokarbostyril-
-monohydroklorid-mono-
hydrat 5 mg
Stärkelse 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Laktos 45 mg
200 mg
Exempel pà framställning av tabletter - 2
Med användning av ett vanligt förfarande framställ-
des tabletter med följande sammansättning.
6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-
-l-piperazinylacetyl]-3,4-di-
hydrokarbostyril 10 mg
Stärkelse 127 mg
Magnesiumstearat l8 mg
Laktos 45 mg
200 mg
452 984
10
15
20
25
30
60
6-[4-(4-nitrobensoyl)-l-
-piperazinvlacetyll-3,4-
-dihydrokarbostyril
Polyetylenglykol
[molekylviktz 4000]
Natriumklorid
Polyoxietylensorbitan-monooleat
Natriumbisulfit
Metyl-p-hydroxibensoat
Propyl~p-hydroxibensoat
Destillerat vatten för
injektioner
Exempel på framställning av injektionspreparat
500 mg
0,3 g
0,9 g
0,4 g
0,l g
0,18 g
0,02 g
100 ml
Ovan angivna metyl-p-hydroxibensoat, propyl-p-hydr-
oxibensoat, natriummetabisulfit och natriumklorid lös-
tes i destillerat vatten vid 80°C under omröring. Den
erhållna lösningen kyldes till 40OC, varpå till denna
lösning sattes föreningen enligt föreliggande uppfin-
ning, polyetylenglykol samt polyoxietvlsorbitanmono-
oleat, i nämnd ordning. Den erhållna lösningen späddes
med destillerat vatten för injektioner till en slutlig,
föreskriven volym och steriliserades sedan med använd-
ning av ett lämpligt filtrerpapper för sterilisering.
Den ovannämnda lösningen fylldes i l ml portioner i
ampuller för uppgörande av injektionspreparat.
61
Exempel på framställning av tabletter - 3
452 984
Med användning av ett vanligt förfarande framställ-
des tabletter med följande sammansättning:
6-[4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-
-l-piperazinylacetyl]karbostyril-
-monohydroklorid.3/2-hydrat 10 mg
Stärkelse 127 mg
Magnesiumstearat 13 m9
Laktos 45 m9
200 mg
Claims (1)
10 15 20 25 30 452 984 62 PATENTKRAV Karbostyrilderivat och ett salt därav med den allmänna formeln (1), o=c-A-N §-R2 \__/ (l) [vari R1 är en väteatom; R2 är en lägre alkanoylgrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp, en furoylgrupp, en lägre alkansulfonylgrupp, en bensoylgrupp (som kan ha l-3 substituenter valda bland en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en cyanogrupp, en aminogrupp och en nitrogrupp, pá fenylringen, eller kan ha en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen), en fenyl-lägre alkenylkarbonylgrupp (som kan ha l-3 lägre alkoxígrupper som substituenter på fenylringen), en fenoxi-lägre alkylgrupp, eller en fenylsulfonylgrupp (som kan ha en lägre alkylgrupp som substituent på fenylringen); A är en C1~C2-alkylen- grupp; kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbind- ning; och substítutionspositionen för sidokedjan med formeln O=$-A-N/-WN-R2 kan vara 5-, 6-, 7- eller 8-positionen i karbostyrilske1ettet].
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56137984A JPS5838258A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | カルボスチリル誘導体 |
JP56210368A JPS58110568A (ja) | 1981-12-25 | 1981-12-25 | カルボスチリル誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8204677D0 SE8204677D0 (sv) | 1982-08-13 |
SE8204677L SE8204677L (sv) | 1983-03-02 |
SE452984B true SE452984B (sv) | 1988-01-04 |
Family
ID=26471144
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8204677A SE452984B (sv) | 1981-09-01 | 1982-08-13 | Karbostyrilderivat |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4514401A (sv) |
KR (1) | KR860000135B1 (sv) |
AR (2) | AR241905A1 (sv) |
AT (1) | AT383592B (sv) |
AU (1) | AU532361B2 (sv) |
BE (1) | BE894105A (sv) |
CA (1) | CA1205807A (sv) |
CH (1) | CH650783A5 (sv) |
DE (1) | DE3230209C2 (sv) |
DK (1) | DK166877B1 (sv) |
ES (5) | ES8401058A1 (sv) |
FI (1) | FI78688C (sv) |
FR (1) | FR2512019B1 (sv) |
GB (1) | GB2108109B (sv) |
IT (1) | IT1156490B (sv) |
NL (1) | NL8203225A (sv) |
NO (1) | NO159591C (sv) |
PH (1) | PH18055A (sv) |
PT (1) | PT75424B (sv) |
SE (1) | SE452984B (sv) |
SU (1) | SU1356962A3 (sv) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
FR2557570B1 (fr) * | 1984-01-04 | 1986-04-18 | Adir | Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
DE3423003A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
DE3431303A1 (de) * | 1984-08-25 | 1986-02-27 | Goedecke Ag | 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
JPH0696555B2 (ja) * | 1986-07-31 | 1994-11-30 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
EP0255134B1 (en) * | 1986-07-31 | 1993-03-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof, process for preparing them, and cardiotonic composition containing same |
US5098477A (en) * | 1988-12-14 | 1992-03-24 | Ciba-Geigy Corporation | Inks, particularly for ink printing |
JP2686887B2 (ja) * | 1992-08-11 | 1997-12-08 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピペリジノ−3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
CN102206180B (zh) * | 2003-12-10 | 2013-05-29 | 詹森药业有限公司 | 作为多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的被取代的6-环己基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮 |
NZ597107A (en) | 2009-06-25 | 2013-12-20 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
NZ603268A (en) | 2010-05-04 | 2015-02-27 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Process for synthesizing oxidized lactam compounds |
RU2448698C2 (ru) * | 2010-06-21 | 2012-04-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО НижГМА Росздрава) | Способ восстановления синусового ритма при трепетании предсердий i типа |
NZ604423A (en) | 2010-06-24 | 2015-01-30 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5118771A (ja) * | 1974-08-07 | 1976-02-14 | Akimitsu Takeya | Bantaioshigatanitaisuru keshoshiitotenchakuho |
US4081447A (en) * | 1975-04-09 | 1978-03-28 | Abbott Laboratories | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof |
JPS52283A (en) * | 1975-06-23 | 1977-01-05 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Process for preparation of carbostyril derivatives |
JPS597707B2 (ja) * | 1975-06-23 | 1984-02-20 | オオツカセイヤク カブシキガイシヤ | カルボスチリルユウドウタイノ セイゾウホウ |
GB1589871A (en) * | 1976-07-19 | 1981-05-20 | Conder Group Serv Ltd | Tank construction |
JPS5416478A (en) * | 1977-07-08 | 1979-02-07 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 3,4-dihydrocarbostyril herivative |
DE2853996A1 (de) * | 1978-12-14 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Neue substituierte phenylpiperazinderivate und verfahren zu deren herstellung |
JPS5585520A (en) * | 1978-12-22 | 1980-06-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Remedy for peptic ulcer |
DE2928583A1 (de) * | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten |
PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
FI77852C (sv) * | 1981-02-17 | 1989-05-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Förfarande för framställning av nya, såsom hjärtmediciner användbara s ubstituerade amid- och (mättad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat. |
-
1982
- 1982-08-09 AU AU86980/82A patent/AU532361B2/en not_active Ceased
- 1982-08-11 CA CA000409255A patent/CA1205807A/en not_active Expired
- 1982-08-11 FI FI822803A patent/FI78688C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-11 US US06/407,099 patent/US4514401A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-08-12 AR AR82290300A patent/AR241905A1/es active
- 1982-08-12 NO NO822749A patent/NO159591C/no unknown
- 1982-08-12 DK DK361982A patent/DK166877B1/da active
- 1982-08-13 SE SE8204677A patent/SE452984B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 DE DE3230209A patent/DE3230209C2/de not_active Expired
- 1982-08-13 ES ES514992A patent/ES8401058A1/es not_active Expired
- 1982-08-13 FR FR8214117A patent/FR2512019B1/fr not_active Expired
- 1982-08-13 PT PT75424A patent/PT75424B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 GB GB08223310A patent/GB2108109B/en not_active Expired
- 1982-08-13 SU SU823485500A patent/SU1356962A3/ru active
- 1982-08-13 BE BE0/208806A patent/BE894105A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-14 KR KR8203652A patent/KR860000135B1/ko active
- 1982-08-15 CH CH4880/82A patent/CH650783A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-16 AT AT0310682A patent/AT383592B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-16 PH PH27731A patent/PH18055A/en unknown
- 1982-08-16 IT IT68020/82A patent/IT1156490B/it active
- 1982-08-17 NL NL8203225A patent/NL8203225A/nl not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-04-14 ES ES521471A patent/ES8500933A1/es not_active Expired
- 1983-04-14 ES ES521472A patent/ES521472A0/es active Granted
- 1983-04-14 ES ES521473A patent/ES8405001A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-02-09 AR AR295675A patent/AR240918A1/es active
- 1984-10-22 ES ES536982A patent/ES8506302A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE68915900T2 (de) | Angiogenese hemmendes Mittel. | |
DE60126643T2 (de) | Heteroarylalkylpiperazin-derivate als hemmstoffe der fettsäureoxidation | |
US6635647B2 (en) | Decahydro-isoquinolines | |
SE452984B (sv) | Karbostyrilderivat | |
SE445348B (sv) | Karbostyrilderivat, forfarande for framstellning derav och hjertsterkande komposition som innehaller detsamma | |
US3852291A (en) | Heterocyclic derivatives of phenoxypropanolamines | |
EP0124476B1 (de) | Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten | |
JPS63201167A (ja) | 杭不整脈薬 | |
EP0416581A1 (en) | Substituted N-benzylpiperidine amides | |
JPS5849366A (ja) | 3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 | |
EP0004532A1 (de) | 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen | |
EP0410208A1 (de) | Chromanderivate | |
EP0255894B1 (de) | Pyrimidinderivate, deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Derivate enthalten | |
DE69326245T2 (de) | 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamide, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht2-antagonisten | |
US5028616A (en) | N-benzylpiperidine amides | |
JPS6338005B2 (sv) | ||
EP0256400A2 (de) | Pyrimidinderivate, ihre Herstellung und Medikamente die diese Derivate enthalten | |
DE2155132A1 (de) | l-(2-Hydroxy-3-phenoxy- oder-phenylthic~propyl)-piperazin-Derivate | |
EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE3874465T2 (de) | 1,2,3,4-tetrahydroisochonoline als antiarrhythmische mittel. | |
DE3228992A1 (de) | Spirothiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
US5053413A (en) | N-benzylpiperidineisoindolinones | |
EP0187639B1 (en) | Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient | |
DD210266A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-(ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivaten | |
DE2062055A1 (de) | Propanolamin Derivate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8204677-2 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8204677-2 Format of ref document f/p: F |