JPH0314308B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なカルボスチリル誘導体、その塩
及びこれらの少くとも１種を含有する強心剤に関
する。 本発明のカルボスチリル誘導体は、下記一般式
〔１〕で表わされる。 〔式中Ｒは水素原子、フエニル低級アルキル
基、ベンゾイル低級アルキル基、フエニル環上に
置換基として低級アルコキシ基の１〜３個もしく
は低級アルキレンジオキシ基を有するベンゾイル
基、又はフエニル環上に置換基としてハロゲン原
子の１〜３個を有するフエニル低級アルケニルカ
ルボニル基を示す。側鎖

【式】はカル ボスチリル骨格の３位又は４位に置換しているも
のとする。〕 上記一般式〔１〕中Ｒで定義される各基及びそ
れらの有し得る置換基の具体例としては夫々以下
のものを例示できる。 フエニル低級アルキル基としては、ベンジル、
２−フエニルエチル、１−フエニルエチル、３−
フエニルプロピル、４−フエニルブチル、１，１
−ジメチル−２−フエニルエチル、５−フエニル
ペンチル、６−フエニルヘキシル、２−メチル−
３−フエニルプロピル等の炭素数１〜６のアルキ
ル基を有するフエニルアルキル基を例示できる。 ベンゾイル低級アルキル基としては、ベンゾイ
ルメチル、２−ベンゾイルエチル、２−ベンゾイ
ルプロピル、３−ベンゾイルプロピル、１−メチ
ル−２−ベンゾイルエチル、２−ベンゾイルブチ
ル、３−ベンゾイルブチル、４−ベンゾイルブチ
ル、１，１−ジメチル−２−ベンゾイルブチル、
２−ベンゾイルペンチル、３−ベンゾイルペンチ
ル、４−ベンゾイルヘキシル等のベンゾイル基を
置換基として有する炭素数１〜６のアルキル基を
例示できる。 低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を例示でき
る。 低級アルキレンジオキシ基としては、メチレン
ジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオ
キシ基等の炭素数１〜４のアルキレンンジオキシ
基を例示できる。 ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素、及
び沃素原子を例示できる。 低級アルコキシ基の１〜３個又は低級アルキレ
ンジオキシ基を有することのあるベンゾイル基と
しては、ベンゾイル基、２−，３−もしくは４−
メトキシベンゾイル、２−，３−もしくは４−エ
トキシベンゾイル、４−イソプロポキシベンゾイ
ル、４−ヘキシルオキシベンゾイル、３，４−ジ
メトキシベンゾイル、３，４−ジエトキシベンゾ
イル、２，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，
５−トリメトキシベンゾイル、３，４−メチレン
ジオキシベンゾイル、３，４−エチレンジオキシ
ベンゾイル、２，３−メチレンジオキシベンゾイ
ル、３，４−トリメチレンジオキシベンゾイル、
２，３−テトラメチレンジオキシベンゾイル基等
のフエニル環上に炭素数１〜６のアルキル基を１
〜３個有するか又は炭素数１〜４のアルキレンジ
オキシ基を有するベンゾイル基を例示できる。 フエニル環上に置換基としてハロゲン原子の１
〜３個を有することのあるフエニル低級アルケニ
ルカルボニル基としては、シンナモイル、４−フ
エニル−３−ブテノイル、４−フエニル−２−ブ
テノイル、５−フエニル−４−ペンテノイル、５
−フエニル−３−ペンテノイル、５−フエニル−
２−ペンテノイル、６−フエニル−５−ヘキセノ
イル、６−フエニル−４−ヘキセノイル、６−フ
エニル−３−ヘキセノイル、６−フエニル−２−
ヘキセノイル、２−メチル−４−フエニル−３−
ブテニル、２−メチル−シンナモイル、１−メチ
ル−シンナモイル、２−，３−もしくは４−クロ
ロシンナモイル、２−，３−もしくは、４−フル
オロシンナモイル、２−，３−もしくは４−ブロ
ムシンナモイル、２−，３−もしくは４−ヨード
シンナモイル、３，５−ジクロロシンナモイル、
２，６−ジクロロシンナモイル、３，４−ジクロ
ロシンナモイル、３，４−ジフルオロシンナモイ
ル、３，５−ジブロムシンナモイル、３，４，５
−トリクロロシンナモイル、４−フルオロフエニ
ル−３−ブテノイル、４−（３−クロロフエニル）
−２−ブテノイル、５−（４−ブロムフエニル）−
４−ペンテノイル、６−（３，４−ジクロロフエ
ニル）−５−ヘキセノイル、２−メチル−（２，５
−ジブロムフエニル）シンナモイル、１−メチル
−（３−クロロフエニル）シンナモイル、６−
（３，４，５−トリブロムフエニル）−３−ヘキセ
ノイル基等のフエニル環上に置換基としてハロゲ
ン原子の１〜３個を有することのあるフエニル基
を有する炭素数３〜６個の直鎖又は分枝状のアル
ケニルカルボニル基を例示できる。 また上記一般式〔１〕において、側鎖

【式】基は、カルボスチリル骨格の３ 位又は４位に結合していることを示す。 上記一般式〔１〕で表わされるカルボスチリル
誘導体は、心筋の収縮を増強する作用（陽性変力
作用）、冠血流量増加作用及び血圧降下作用（血
管拡張作用）を有し、例えばうつ血性心不全、僧
帽弁膜症、心房性細動、粗動、発作性心房性頻脈
等の各種心臓疾患の治療のための強心剤として有
効である。特に上記一般式〔１〕で表わされる本
発明誘導体は、優れた陽性変力作用、冠血流量増
加作用及び血圧降下作用を有する反面、心拍数の
増加作用は殆んど有していない点において特長付
けられる。又、本発明のカルボスチリル誘導体
は、持続時間が長く、しかも吸収性がいいという
特長をも有している。 本発明のカルボスチリル誘導体は、例えば下記
反応行程式−１に示す方法に従い製造することが
できる。 〔式中Ｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示
す。〕 上記において一般式〔２〕のカルボスチリル誘
導体と、一般式〔３〕のピペラジン誘導体との反
応は無溶媒で、又は通常の不活性溶媒中で、室温
〜200℃程度、好まましくは室温〜150℃の温度条
件下、１時間〜30時間程度で完結する。不活性溶
媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アル
コール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセ
トン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン等
の極性溶媒を使用できる。上記反応は、より有利
には塩基性化合物を脱酸剤として用いて行なわれ
る。該塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭素水
素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリ
ウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
ピリジン、キノリン等の第三級アミン類等を例示
できる。また上記反応は、必要に応じ反応促進剤
として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化
アルカリ金属化合物又はヘキサメチルリン酸トリ
アミドを添加しても行ない得る。上記反応におけ
る一般式〔２〕で表わされるカルボスチリル誘導
体と一般式〔３〕で表わされるピペラジン誘導体
との使用割合は、特に限定されず広い範囲内で適
宜選択されるが、通常前者に対し後者を等モル〜
過剰量好ましくは等モル〜５倍モルとするのがよ
い。 本発明のカルボスチリル誘導体中ある種のもの
は、また下記反応行程式−２に示す方法によつて
も製造することができる。 〔式中R′はフエニル環上に置換基として級ア
ルコキシ基の１〜３個もしくは低級アルキレンジ
オキシ基を有することのあるベンゾイル基又はフ
エニル環上に置換基としてハロゲン原子の１〜３
個を有することのあるフエニル低級アルケニルカ
ルボニル基を示す。〕 上記反応行程式−２で示される方法は、一般式
〔４〕で表わされるカルボスチリル誘導体と一般
式〔５〕で表わされるカルボン酸又はそのカルボ
キシ基の活性化された誘導体とを通常のアミド結
合生成反応に従つて反応させることにより実施さ
れる。アミド結合生成反応は、公知の各種方法例
えば(イ)混合酸無水物法即ちカルボン酸〔５〕にア
ルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物
とし、これにカルボスチリル誘導体〔４〕を反応
させる方法；(ロ)活性エステル法、即ちカルボン酸
〔５〕をｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールエステル等の活性エステルと
し、これにカルボスチリル誘導体〔４〕を反応さ
せる方法；(ハ)カルボジイミド法即ちカルボン酸
〔５〕にカルボスチリル誘導体〔４〕をジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ
ール等の活性化剤の存在下に縮合させる方法；(ニ)
その他の方法、例えばカルボン酸〔５〕を無水酢
酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物としこれに
カルボスチリル誘導体〔４〕を反応させる方法、
カルボン酸〔５〕と低級アルコールとのエステル
にカルボスチリル誘導体〔４〕を高圧高温下に反
応させる方法、カルボン酸〔５〕の酸ハロゲン化
物即ちカルボン酸ハライドにカルボスチリル誘導
体〔４〕を反応させる方法等により実施すること
ができる。またカルボン酸〔５〕をトリフエニル
ホスフインやジエチルクロロホスフエート等のリ
ン化合物で活性化し、これにカルボスチリル誘導
体〔４〕を反応させる方法等によることもでき
る。 上記(イ)に示す混合酸無水物法において、用いら
れる混合酸無水物は通常のシヨツテン−バウマン
反応により得られ、これを通常単離することなく
カルボスチリル誘導体〔４〕と反応させることに
より一般式〔１〕の本発明誘導体が製造される。
シヨツテン−バウマン反応は、通常シヨツテン−
バウマン反応に慣用の塩基性化合物、例えばトリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５
−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５
（DBN）、１，５ジアザビシクロ〔５，４，０〕
ウンデセン−５（DBU）、１，４−ジアザビシク
ロ〔２，２，２〕オクタン（DABCO）等の有機
塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の
存在下、約−20〜100℃、好ましくは０〜50℃に
おいて、約５分〜10時間、好ましくは５分〜２時
間を要して行われる。得られた混合酸無水物とカ
ルボスチリル誘導体〔４〕との反応は、約−20〜
150℃、好ましくは10〜50℃において約５分〜30
時間、好ましくは約５分〜24時間を要して行われ
る。また上記混合酸無水物法は、一般にこの種混
合酸無水物に慣用の溶媒、具体的には塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル
類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒などの適当な溶媒中で行なわれ
る。該反応においては、また上記シヨツテン−バ
ウマン反応で使用されると同一の塩基性化合物を
反応系内に存在させることも可能である。尚上記
混合酸無水物の製造において使用されるアルキル
ハロカルボン酸としては、クロロ蟻酸メチル、ブ
ロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸
エチル、クロロ蟻酸イソブチル等を例示でき、之
等は通常カルボスチリル誘導体〔４〕に対し少な
くとも等モル量、好ましくは約１〜２倍モル量用
いられる。またカルボン酸〔５〕乃至そのカルボ
キシル基の活性化された誘導体の使用割合は、通
常カルボスチリル誘導体〔４〕に対して少なくと
も等モル量、好ましくは約１〜２倍モル量とする
のが好ましい。 上記(ロ)に示す活性エステル法は、例えばＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルを用いる場合を
例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒中
で行なわれる。該溶媒としては、具体的には塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエー
テル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の
非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。反応
は、０〜150℃、好ましくは10〜100℃で、５〜30
時間で終了する。カルボスチリル誘導体〔４〕と
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルとの使用
割合は、後者に対して前者を通常、少なくとも等
モル、好ましくは、等モル〜２倍モルとするのが
望ましい。 上記(ニ)に示すその他の方法のうちカルボン酸ハ
ライドにカルボスチリル誘導体〔４〕を反応させ
る方法を採用する場合、該反応は塩基性化合物の
存在下、適当な溶媒中にて行なわれる。塩基性化
合物としては公知のものを広く使用でき、例えば
上記シヨツテン−バウマン反応に用いられる塩基
性化合物のほかに水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を挙
げることができる。溶媒としては、上記シヨツテ
ン−バウマン反応に用いられる溶媒のほかに例え
ば水、ピリジン、アセトン、アセトニトリル等又
は上記溶媒の２つ以上の混合溶媒等を挙げること
ができる。カルボスチリル誘導体〔４〕とカルボ
ン酸ハライドとの使用割合は、特に限定がなく広
い範囲内で適宜選択されるが、通常前者に対して
後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等モ
ル〜５倍モル量用いるのがよい。該反応は通常−
20〜180℃程度、好ましくは約０〜150℃にて行な
われ、一般に５分〜30時間で反応は完結する。 またカルボン酸〔５〕をトリフエニルホスフイ
ンやジエチルクロロホスフエート等のリン化合物
で活性化し、これにカルボスチリル誘導体〔４〕
を反応させる方法は、適当な溶媒中で行なうこと
ができる。ここで溶媒としては反応に影響を与え
ないものなら何でも使用できるが、具体的には塩
化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステ
ル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トアミド等の
非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。上記反
応では、カルボスチリル誘導体〔４〕自体が塩基
性化合物として働くため、これを理論量より過剰
量用いることにより反応は進行するが、好ましく
は他の塩基性化合物例えば、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、DBN，DBU，
DABCO等の有機塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基を用いる。該反応は０〜150℃、
好ましくは約０〜100℃において行なわれ、反応
時間は約１〜30時間である。カルボスチリル誘導
体〔４〕に対するリン化合物及びカルボン酸
〔５〕の使用割合は、夫々通常少なくとも等モル
量程度、好ましくは約１〜３倍モル量とされる。 また本発明のカルボスチリル誘導体中の他のあ
る種のものは、下記反応行程式−３に示すように
一般式〔１〕中Ｒが水素原子である本発明のカル
ボスチリル誘導体を出発原料として製造すること
ができる。 〔式中、R″は、フエニル低級アルキル基又は
ベンゾイル低級アルキル基を示す。X¹はハロゲ
ン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリ
ールスルホニルオキシ基又はアラルキシスルホニ
ルオキシ基を示す。〕 即ち一般式〔1b〕で表わされる本発明誘導体
は、一般式〔６〕で表わされる化合物と、一般式
〔７〕で表わされる化合物とを反応させることに
より製造される。 上記反応は、前記した(ニ)に示すカルボン酸ハラ
イドにカルボスチリル誘導体〔４〕を反応させる
方法と同様の操作及び条件下に実施することがで
きる。また該反応においては、例えばヨウ化カリ
ウム、ヨウ化ナトリウム等のアルカリ金属ヨウ化
物やヘキサメチルリン酸トリアミド等を反応系内
に添加存在させることができ、これにより反応を
より有利に進行させることができる。 尚上記において用いられる一般式〔７〕の化合
物は、いずれも公知であり、該一般式〔７〕中
X¹で定義されるハロゲン原子は具体的には塩素、
弗素、臭素及びヨウ素原子であり、低級アルカン
スルホニルオキシ基としては、具体的にはメタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イ
ソプロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニ
ルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、tert−ブタ
ンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキ
シ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示でき、
アリールスルホニルオキシ基としては、具体的に
はフエニルスルホニルオキシ、４−メチルスルホ
ニルオキシ、２−メチルフエニルスルホニルオキ
シ、４−ニトロフエニルスルホニルオキシ、４−
メトキシフエニルスルホニルオキシ、３−クロル
フエニルスルホニルオキシ、α−ナフチルスルホ
ニルオキシ基等の置換又は未置換のアリールスル
ホニルオキシ基を例示でき、またアラルキルスル
ホニルオキシ基としては、具体的にはベンジルス
ルホニルオキシ、２−フエニルエチルスルホニル
オキシ、４−フエニルブチルスルホニルオキシ、
４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチ
ルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジ
ルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスル
ホニルオキシ、３−クロルベンジルスルホニルオ
キシ、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等
の置換又は未置換のアラルキルスルホニルオキシ
基を例示できる。 また本発明のカルボスチリル誘導体は、下記反
応行程式−４に示す方法によつても製造すること
ができる。 〔式中Ｒは前記に同じ。X²はハロゲン原子、
低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスル
ホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基
又は水酸基を示す。〕 上記一般式〔８〕の化合物と一般式

〔９〕の化
合物との反応は、用いる一般式

〔９〕の化合物の
種類特にそのX²で定義される基に応じて以下の
如くして実施される。 即ちX²がハロゲン原子、低級アルカンスルホ
ニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又は
アラルキルスルホニル基である一般式

〔９〕の化
合物を利用する場合、上記反応は適当な不活性溶
媒中塩基性縮合剤の存在下又は不存在下にて行な
わわれる。用いられる不活性溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、ブタノール等の低級アルコール類；酢酸、
酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を
挙げることができる。また塩基性結合剤として
は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、ナトリ
ウムメチレート、ナトリウムエチレート等の金属
アルコラート、ピリジン、トリエチルアミン等の
第３級アミン等を挙げることができる。一般式
〔８〕の化合物と一般式

〔９〕の化合物との使用
割合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択す
ればよいが、前者に対して後者を通常少なくとも
等モル量程度、好ましくは等モル〜５倍モル量用
いるのがよい。該反応は通常40〜120℃程度、好
ましくは50〜100℃にて行なわれ、一般に５〜30
時間程度で反応は終了する。 X²が水酸基である一般式

〔９〕の化合物を利
用する場合、一般式〔８〕の化合物と一般式

〔９〕の化合物との反応は、脱水縮合剤の存在下、
無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれる。使用
される脱水縮合剤としては例えばポリリン酸等の
縮合リン酸類；正リン酸、焦リン酸、メタリン酸
等のリン酸類；正亜リン酸等の亜リン酸類；五酸
化リン等の無水リン酸類；塩酸、硫酸、ホウ酸等
の酸類；リン酸ナトリウム、ボロンホスフエー
ト、リン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等の金属
リン酸塩類、活性アルミナ、重硫酸ナトリウム、
ラネ−ニツケル等を挙げることができる。また使
用される溶媒としては例えばジメチルホルムアミ
ド、テトラリン等高沸点溶媒を挙げることができ
る。一般式〔８〕の化合物と一般式

〔９〕の化合
物との使用割合は、特に限定がなく広い範囲内で
適宜選択することができるが、通常前者に対して
後者を等モル量程度以上、好ましくは等モル〜２
倍モル量用いるのがよい。脱水縮合剤の使用量
は、特に限定されず広範囲から適宜選択し得る
が、一般式〔８〕の化合物に対して通常触媒量以
上、好ましくは0.5〜５倍モル量程度用いるのが
よい。上記反応では酸化反応を防止する目的で、
不活性ガス気流中例えば二酸化炭素又は窒素気流
中で反応を行なうのが望ましい。反応は常圧下及
び加圧下のいずれでも行ない得るが、常圧下にて
行なうのが好適である。また上記反応は通常100
〜350℃程度、好ましくは125〜255℃にて好適に
進行し、一般に３〜10時間程度で反応は終了す
る。尚上記反応においては一般式

〔９〕の化合物
を塩の形態で使用してもよい。 更に、一般式〔１〕中Ｒが水素原子である本発
明のカルボスチリル誘導体は、下記反応行程式−
５及び−６に示す方法によつても製造することが
できる。 〔式中Ｒはα位にフエニル基が置換したα−
フエニル低級アルキル基を示す〕 即ち本発明カルボスチリル誘導体〔６〕は、一
般式〔10〕の化合物を還元することにより収得で
きる。該還元反応は、通常の接触還元反応により
行ない得る。触媒しては例えばパラジウム、パラ
ジウム−炭素、プラチナ、ラネ−ニツケル等を使
用できる。その使用量は通常の触媒量とすること
ができる。該反応は一般には、例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、ジオキサン、テトロヒドロフラン等
のエーテル類、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸
エチル等の適当な溶媒中で実施される。また反応
は常圧及び加圧下のいずれでも進行するが、常圧
を採用するのが好ましい。反応温度は通常０〜
100℃程度、好ましくは室温〜70℃程度とするの
がよく、約30分〜６時間程度で反応は完結する。 〔式中Ｒ〓は、フエニル環上に置換基として低
級アルコキシ基の１〜３個もしくは低級アルキレ
ンジオキシ基を有することのあるベンゾイル基又
はフエニル環上に置換基としてハロゲン原子の１
〜３個を有することのあるフエニル低級アルケニ
ルカルボニル基を示す。〕 上記反応行程式−６に従う一般式〔11〕の化合
物からのカルボスチリル誘導体〔６〕の製造は、
通常の加水分解反応条件下に行なうことができ
る。該加水分解反応は、より具体的には例えば適
当な触媒の存在下、不活性溶媒中、約50〜150℃、
好ましくは約80〜120℃の温度条件下、約30分〜
15時間程度を要して行なわれる。触媒としては通
常慣用され加水分解反応触媒例えば塩酸、硫酸、
硝酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等
の酸類又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム等の無機塩基性化合物、ナトリ
ウムメチラート、カリウムメチラート等の有機塩
基性化合物等の塩基類を使用できる。また不活性
溶媒としては例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノノール等に低級アルコール類、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
又はこれ等の含水溶媒等を例示できる。 更に本発明カルボスチリル誘導体は、下記反応
行程式−７に示す別法によつても製造することが
できる。 〔式中、R¹及びR²は夫々低級アルコキシ基を
示す。Ｘ及びＲは上記に同じ。X³はハロゲン原
子を示す。〕 上反応行程式−７において、一般式〔12〕の化
合物と一般式〔13〕の化合物との反応は、前述し
たカルボン酸ハライドに、カルボスチリル誘導体
〔４〕を反応させる方法と同様の操作及び条件下
に実施することができる。 一般式〔14〕の化合物と一般式〔３〕の化合物
との反応は、前記一般式〔２〕の化合物と一般式
〔３〕の化合物の反応と同様の条件下で行うこと
ができる。 一般式〔15〕の化合物の加水分解反応は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸の存在下、水、メ
タノール、エタノール等の低級アルコール類又は
それらの混合溶媒中、通常室温〜120℃で約５分
〜３時間を要して実施できる。 一般式〔16〕の化合物の還化反応は、塩基性化
合物の存在下、適当な溶媒中で行なうことができ
る。使用される塩基性化合物としては、例えば炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；ナトリウ
ムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属；ナトリウムエチラート、
ナトリウムメチラート等のアルカリ金属アルコラ
ート類；トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン等の有機塩基等を例示できる。使用され
る溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒド
ロフラン、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテル等のエーテル類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール類；塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等を例示できる。反応温度は、通常室
温〜200℃、好ましくは50〜150℃とされ、反応は
約30分〜10時間程度で終了する。塩基性化合物の
使用割合は特に限定されず広い範囲内で適宜選択
されるが、通常一般式〔16〕の化合物に対して、
少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５モル量
使用するのがよい。 本発明の一般式〔１〕で表わされるカルボスチ
リル誘導体は、下式に示すようにラクタム−ラク
チム型の互変異性をとることができ、本発明は之
等いずれの形態のフエニル低級アルキル基をも包
含するものである。 〔式中Ｒは前記に示じ。〕 本発明の一般式〔１〕で表わされるカルボスチ
リル誘導体のうち、塩基性基を有する化合物は、
医薬的に許容される酸を作用させることにより容
易に酸付加塩とすることができる。該酸としては
例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無
機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマール酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を
挙げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマグラフイ
ー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等を
例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 一般式〔１〕の化合物は通常、一般的な医薬製
剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充
填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活
性剤、滑尺剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用い
て調製される。この医薬製剤としては各種の形態
が治療目的に応じて選択でき、その代表的なもの
とて錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体としこてこの分野で従来公知のも
のを広く使用でき、例えば糖、白糖、塩化ナトリ
ウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、、ケイ酸などの
賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、
カルボキシメチルセロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ンなどの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナト
リウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カカ
オバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなど
の吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿
剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、
コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ス
テアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ルなどの滑尺剤などが例示できる。さらに錠剤は
必要に応じ通常の剤皮を施た錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテ
イング錠あるいは二重錠、多層錠とすることがで
きる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、
例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬
化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラ
ビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノー
ルなどの結合剤、ラミナラン、カンテンなどの崩
壊剤などのが例示できる。坐剤の形態に成形する
に際しては、担体として従来公知のものを広く使
用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドなどが挙げる
ことができる。注射剤として調製される場合に
は、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等
張であるのが好ましく、これらの液剤、乳剤およ
び懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈剤
としてこの分野において慣用されているものをす
べて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類などを挙げることができる。なお、この場
合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブ
ドウ糖あるいはグリセリンを製剤中に含有せしめ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤などを添加してもよい。更に必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の
医薬品を該製剤中に含有せしめてもよい。 かくして調製される医薬製剤（強心剤）中に含
有されるべき一般式〔１〕の化合物の量はとくに
限定されず広範囲に選択されるが、通常全製剤組
成物中１〜70重量％、好ましくは１〜30重量％と
するのがよい。 また上記強心剤の投与方法は、とくに制限はな
く、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
例えば錠剤、丸錠、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。ま
た注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、ア
ミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。 上記強心剤の投与量は用法、患者の年令、性別
その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択さ
れるが、通常有効成分である一般式〔１〕の化合
物の量は１日当り体重１Kg当り約0.01〜10mgとす
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を
0.1〜200mg含有せしめるのがよい。 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例 １ ｏ−アミノベンズアルデヒドジメチルアセター
ル11.7ｇ及び炭酸カリウム14.5ｇをアセトン70ml
及び水35mlに溶解し、氷冷撹拌下、クロロアセチ
ルクロライド1.9ｇを滴下する。氷冷下1.5時間撹
拌反応後、反応混合物を1N水酸化ナトリウム中
に注ぎ込み、クロロホルムで抽出する。有機層を
水洗、つづいて飽和食塩水で洗浄後、炭酸カリウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧留去して、油状物とし
てｏ−（α−クロロアセチルアミノ）ベンズアル
デヒドジメチルアセタール16.7ｇを得る。 参考例 ２ ｏ−（α−クロロアセチルアミノ）ベンズアル
デヒドジメチルアセタール16.7ｇ、トリエチルア
ミン14.4ml及びベンジルピペラジン15.4ｇをアセ
トニトリル160mlに溶解し50〜60℃で３時間撹拌
する。反応終了後、反応混合物を1N水酸化ナト
リウム中に注ぎ込み、クロロホルムで抽出する。
有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去し、得られたｏ−（４−ベンジル−１−ピペ
ラジニルアセチルアミノ）ベンズアルデヒドジメ
チルアセタールをメタノール50ml及び水50mlに溶
解し、濃塩酸を加えPH＜１とし、５分間加熱還流
する。溶媒を減圧留去し、残渣にアセトンを加え
て結晶化しメタノール−エーテルより再結晶して
ｏ−（４−ベンジル−１−ピペラジニルアセチル
アミノ）ベンズアルデヒド21.5ｇを得る。 実施例 １ ４−クロロカルボスチリル3.9ｇをヘキサメチ
ルリン酸トリアミド30mlに溶解し、ベンジルピペ
ラジン9.6ｇを加えて、120〜130℃で４時間撹拌
する。冷後氷水中に注ぎ込み、折出する結晶を
取する。エタノール−水より再結晶して、無色針
状晶の４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）
カルボスチリル・１塩酸塩7.0ｇを得る。 mp.293.5−295℃（分解） 実施例１と同様にして適当な出発原料を用いて
下記実施例２〜９の化合物を得る。

【表】

【表】 上記実施例No.６〔注１〕の化合物の核磁気共鳴
スペクトル分析結果（２，２，３，３，ｏ−ペン
タデユーテロ−３−（トリメチルシリル）−プロピ
オニツクアシツドを内部標準指示薬とする）を次
に示す。 δ_ppn（DMSO−d⁶）： 3.26（ｓ，8H） 5.85（ｓ，1H） 6.90〜7.75（ｍ，4H） 9.15〜10.85（br、1H，D₂O添加により消失） 10.88〜11.75（br、1H，D₂O添加により消失） 実施例 10 ３−（１−ピペラジニル）カルボスチリル0.5ｇ
及びトリエチルアミン0.7mlをジクロロメタン４
mlに懸濁し、氷冷撹拌下、３，４−ジメトキシベ
ンゾイルクロライド0.57ｇのジクロロメタン４ml
溶液を滴下する。滴下後室温で１時間撹拌する。
反応終了後反応混合物を1N水酸化ナトリウム水
溶液に注ぎ込み、クロロホルム抽出する。有機層
を水洗、つづいて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去し、エタノールよ
り再結晶して、淡黄色粉末状晶の３−〔４−（３，
４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕
カルボスチリル0.33ｇを得る。 mp.206−209℃ 実施例10と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例７，８及び９の化合物を得る。 実施例 11 ４−ピペラジニルカルボスチリル1.00ｇ、炭酸
カリウム1.11ｇ、ベンジルクロライド614mg及び
ジメチルホルムアミド20mlの混合物を70〜80℃に
て44時間撹拌する。多量の水に注ぎクロロホルム
にて注出する。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、クロロホルムを留去する。得られた化合物
をメタノール−塩酸に溶解し、溶媒を留去後、粗
結果をエタノール水で再結晶して、mp293.5〜
295℃（分解）の４−（４−ペンジル−１−ピペラ
ジニル）カルボスチリル・１塩酸塩45mgを得た。 無色針状晶 実施例11と同様にて前記実施例２及び５の化合
物を得る。 実施例 12 コハク酸イミド３，４−ジメトキシベンゾエー
ト123mgと３−（１−ピペラジニル）カルボスチリ
ル121mgとをジメチルホルムアミド２mlに溶解し、
一昼夜撹拌する。反応混合物に水を加え、クロロ
ホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄する。
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
渣をエタノールから再結晶して、３−〔４−（３，
４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕
カルボスチリル87mgを得る。 mp.206−209℃、淡黄色粉末状晶 実施例12と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例７、８及び９の化合物を得る。 実施例 13 ３，４−ジメトキシ安息香酸4.8ｇ及びトリエ
チルアミン４mlのジメチルホルムアミド50ml溶液
に、イソブチルクロロホルメート3.87ｇのジメチ
ルホルムアミド２ml溶液を滴下する。氷冷下30分
間撹拌後、３−（１−ピペラジニル）カルボスチ
リル7.2ｇのジメチルホルムアミド３ml溶液を滴
下し、室温で30分、続いて50〜60℃で１時間撹拌
する。反応混合物を多量の飽和食塩水に注ぎ込
み、クロロホルム抽出し、水洗後乾燥する。溶媒
を留去して残渣をエタノールから再結晶して、３
−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニル〕カルボスチリル2.0ｇを得る。 mp.206−209℃、 淡黄色粉末状晶 実施例13と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例７，８及び９の化合物を得る。 実施例 14 エタノール100mlに、エチル３，４−ジメトキ
シベンゾエート1.9ｇ、ナトリウムエチラート0.5
ｇ及び３−（１−ピペラジル）カルボスチリル2.1
ｇを加え、オートクレーブ中、110気圧、140〜
150℃にて６時間反応させる。冷後、反応液を減
圧下濃縮し、残渣をクロロホルム200mlに溶解さ
せ、１％炭酸カリウム水溶液、希塩酸及び水で順
次洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル：ワコウＣ−200、
溶出液：クロロホルム：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝
20：１）で精製し、粗結晶をエタノールから再結
晶して、３−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル〕カルボスチリル210mgを
得る。 mp.206−209℃ 淡黄色粉末状晶 実施例14と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例７，８及び９の化合物を得る。 実施例 15 ３，４−ジメトキシ安息香酸1.8ｇをジオキサ
ン20ml及び塩化メチレン20mlの混合溶媒に加え
て、外部氷冷撹拌下、これにＮ，Ｎ−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド2.1ｇを塩化メチレン５ml
に溶かした溶液を10〜20℃に保持しつつ滴下す
る。滴下後反応混合物に３−（１−ピペラジニル）
カルボスチリル2.43ｇを加え、3.5時間撹拌する。
析出する結晶を去し、液を減圧下濃縮乾固す
る。得られた残渣を塩化メチレン100mlに溶解し、
有機層を５％塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄したのち、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣
をエタノールから再結晶して淡黄色粉末状晶の３
−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニル〕カルボスチリル0.7ｇを得る。 融点206−209℃ 実施例15と同様にして、適当な出発原料を用い
て、施例７，８及び９の化合物を得る。 実施例 16 ３，４−ジメトキシ安息香酸953mg及びトリエ
チルアミン0.8mlをテトラヒドロフラン（THF）
10mlに溶解させ、室温撹拌下に、ジエチルクロロ
ホスフエート1.0ｇのTHF10ml溶液を滴下し室温
で３時間撹拌する。このものに３−（１−ペラジ
ニル）カルボスチリル1.4ｇのTHF10ml懸濁液を
滴下し、室温でさらに10時間撹拌する。反応終了
後析出晶を去し、母液を濃縮して、残渣に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルム
抽出する。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。エタ
ノールより再結晶して、３−〔４−（３，４−ジメ
トキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕カルボ
スチリル1.1ｇを得る。 mp.206−209℃ 淡黄色粉末状晶 実施例16と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例７，８及び９の化合物を得る。 実施例 17 金属ナトリウム4.6ｇをエタノール150mlに溶解
し、それにｏ−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ルアセチルアミノ）ベンズアルデヒド9.74ｇを加
え、撹拌下１時間加熱還流する。反応後、反応混
合物を氷水に注ぎ込み、析出晶を取し、得られ
た粗結晶をメタノール−塩酸に溶解した後、減圧
下溶媒を留去し、残渣をメタノールより再結晶し
て無色針状晶の３−（４−ベンジル−１−ピペラ
ジニル）カルボスチリル・１塩酸塩・１／４水和
物3.54ｇを得る。 mp.294−296℃（分解） 実施例17と同様にして、適当な出発原料を用い
て前記実施例１及び３〜９の化合物を得る。 実施例 18 ３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）カル
ボスチリル3.4ｇをエタノール−水（３：１）60
ml及び濃塩酸３mlに溶解し、50％含水５％パラジ
ウム炭素1.5ｇを加えて常圧下、40〜50℃で接触
還元を行なう。反応終了後触媒を去し、溶媒を
留去し、エタノール−水で結晶化させて３−（１
−ピペラジニル）カルボスチリル・１塩酸塩・3/
２水和物2.72ｇを得る。 mp.300℃以上 無色柱状晶 実施例18と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例６の化合物を得る。 実施例 19 ４−アミノカルボスチリル9.24ｇ、Ｎ，Ｎ−
（ジ−β−ブロモエチル）−３，４−ジメトキシベ
ンズアミド18.3ｇ及びメタノール70mlの混合物を
15時間撹拌還流する。冷後炭酸カリウム3.06ｇを
加えて８時間撹拌還流する。冷後析析出する結晶
を取する。メタノールで洗浄し、エタノール−
クロロホルムで再結晶して４−〔４−（３，４−ジ
メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕カル
ボスチリル8.2ｇを得る。 mp.158−159℃ 無色プリズム状晶 実施例19と同様にして適当な出発原料を用い
て、前記実施例１〜８の化合物を得る。 実施例 20 ４−アミノジヒドロカルボスチリル2.7ｇ、Ｎ，
Ｎ−（ジ−２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメ
トキシベンズアミド5.9ｇ及び85％リン酸8.6ｇを
撹拌下165〜175℃にて4.5時間反応させる。放冷
後水約50mlを滴下溶解し、48％水酸化ナトリウム
水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。炭酸
カリウムで脱水後、クロロホルムを留去し、エタ
ノール−クロロホルムで再結晶して４−〔４−
（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジ
ニル〕カルボスチリル4.5ｇを得る。 mp.158−159℃ 無色プリズム状晶 実施例20と同様にして適当な出発原料を用いて
前記実施例１〜８の化合物を得る。 実施例 21 ４−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−
１−ピペラジニル〕カルボスチリル1.2ｇを水４
mlに懸濁し、濃塩酸４mlを加えて１時間加熱還流
しながら撹拌する。反応終了後溶媒を減圧留去
し、残渣にアセトンを加えて結晶化させる。この
ものをエタノール−水より再結晶して、４−（１
−ピペラジニル）カルボスチリル・１塩酸塩・1/
２水和物0.66ｇを得る。 mp.300℃以上 無色針状晶 以下本発明化合物を用いた製剤例及び薬理試験
例を挙げる。 製剤例 １ ４−（１−ピペラジニル）カルボスチリル５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg 乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ ４−（１−ピペラジニル）カルボスチリル10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg 乳糖 45mg 計 200ｇ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ ４−（１−ピペラジニル）カルボスチリル 500mg ポリエチレングリコール （分子量：4000） 0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタン モノオレエート 0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で蒸留水に
溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、これ
に本発明化合物、ポリエチレングリコールおよび
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを
順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペー
パーを用いて滅菌過して、１mlづつアンプルに
分注し、注射剤を調製する。 薬理試験 １ 体重８〜３Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビタ
ールのナトリウム塩を30ml／Kgの割合で静脈内投
与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を
1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致死させ、
心臓を摘出する。標本は主に乳頭筋及び心室中隔
から成り、前中隔動脈に挿入したカニユーレよ
り、供血犬から導かれた血液で100mmHgの定圧で
潅流される。供血犬は体重18〜27Kgで、予めペン
トバルビタール・ナトリウム塩30mg／Kgを静脈内
投与して麻酔し、ヘパリン・ナトリウム塩
1000U／Kgを静脈内投与しておく。双極電極を用
い、閾値の15倍の電圧（0.5〜3V）、刺激幅5msec
及び刺激頻度毎分120回の矩形波で乳頭筋を刺激
する。乳頭筋の静止張力は1.5ｇで、乳頭筋の発
生張力を力変位変換器を介して測定する。前中隔
動脈の血流量を電磁流量計を用いて測定する。発
生張力及び血流量の記録をインク書き記録計上に
記録する。尚、この方法の詳細は遠藤と橋本によ
り既に報告されている（Am.J.Physiol.，218，
1459〜1463，1970）。 供試化合物を10〜30μの容量で４秒間で動脈
内投与する。供試化合物の変力作用を薬物投与前
の発生張力に対する％変化として表わす。冠血流
量に対する作用を投与前からの絶縁値の変化
（ml／分）として表わす。下記各供試化合物を用
いた結果を下記第１表に示す。 ＜供試化合物＞ 供試化合物No. 化合物名 １ （４−（１−ピペラジニル）カルボ スチリル１塩酸塩・1/2水和物 ２ ４−〔４−（３，４−ジメトキシ ベンゾイル）−１−ピペラジニル〕 カルボスチリル ３ ３−〔４−（２−ベンゾイルエチル） −１−ピペラジニル〕カルボスチリル ・１塩酸塩・１／４水和物 供試化合物No. ４ ３−（１−ピペラジニル〕カルボ スチリル１塩酸塩・３／２水和物 ５ アムリノン（対照化合物）

【表】 薬理試験 ２ 上記供試化合物No.１並びに下記に示す供試化合
物No.６及び７を用い、上記薬理試験１と同様にし
て、収縮変化が最大収縮変化の1/2になる時間
（Ｔ1/2）を求めた。各供試化合物の投与量は、そ
れぞれの供試化合物の収縮変化がほぼ50％になる
ように選定した。結果を下記第２表に示す。 ＜供試化合物＞ No.６：６−〔４−（４−メトキシベンゾイル）−１
−ピペラジニル〕−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・1/2水和物（特開昭57−77676号公報に
記載の実施例12の化合物） No.７：６−〔４−（３，４−メチレンジオキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル（特開昭57−77676号公報に
記載の実施例25の化合物）

【表】 上記第２表から、本発明の化合物（供試化合物
No.１）は、特開昭57−77676号公報に記載の化合
物（供試化合物No.６及び７）に比し、心筋収縮の
持続時間が長く、それ故、臨床上、例えばうつ血
性心不全等の治療乃至予防に極めて有効な強心剤
となり得ることが判る。 ＜毒性試験＞ 供試化合物No.１〜４を雄ラツトに経口投与し、
急性毒性（LD₅₀値）を求めたところ、いずれも
3000mg／Kg以上であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子、フエニル低級アルキル
   基、ベンゾイル低級アルキル基、フエニル環上に
   置換基として低級アルコキシ基の１〜３個もしく
   は低級アルキレンジオキシ基を有するベンゾイル
   基、又はフエニル環上に置換基としてハロゲン原
   子の１〜３個を有するフエニル低級アルケニルカ
   ルボニル基を示す。側鎖【式】はカル ボスチリル骨格の３位又は４位に置換しているも
   のとする。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。 ２ 一般式 〔式中Ｒは水素原子、フエニル低級アルキル
   基、ベンゾイル低級アルキル基、フエニル環上に
   置換基として低級アルコキシ基の１〜３個もしく
   は低級アルキレンジオキシ基を有するベンゾイル
   基、又はフエニル環上に置換基としてハロゲン原
   子の１〜３個を有するフエニル低級アルケニルカ
   ルボニル基を示す。側鎖【式】はカル ボスチリル骨格の３位又は４位に置換しているも
   のとする。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩か
   ら選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有
   することを特徴とする強心剤。