DE3230209C2

DE3230209C2 - Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende kardiotonische Mittel

Info

Publication number: DE3230209C2
Application number: DE3230209A
Authority: DE
Inventors: Kazuyuki Tokushima Nakagawa; Hidenori Ogawa; Michiaki Tominaga; Yung-Hsiung Yang
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-09-01
Filing date: 1982-08-13
Publication date: 1985-08-22
Also published as: FR2512019B1; PT75424B; IT8268020A0; NO822749L; SE8204677D0; ES521471A0; IT1156490B; NL8203225A; BE894105A; NO159591B; SE452984B; SE8204677L; NO159591C; ATA310682A; AR240918A2; PT75424A; ES8500933A1; GB2108109A; ES8405001A1; FI822803L

Abstract

Carbostyrilderivate und Salze davon der allgemeinen Formel (I) (Formel I) worin die Symbole A, R ↑1 und R ↑2 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen inotrope Aktivität, eine den Koronarblutfluß erhöhende Aktivität und eine hypotensive Aktivität auf und sind nur wenig toxisch und erhöhen in nur geringem Umfang den Herzschlag.

Description

worin

R die gleiche Bedeutung wie oben angegeben hat und
X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.

10. Kardiotonisches Mittel, enthrtend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als aktiven Bestandteil.

Die Erfindung betrifft Carbostyrilderivate und deren Salze, ein Verfahren zur Herstellung derselben, sowie kardiotonische Zusammensetzungen, welche diese als aktive Bestandteile enthalten.
Die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate und deren Salze haben die allgemeine Formel (I)

O = C-A-N N —R

I ¹I 1

worin bedeutet:

R eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkoxycarb -:nylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Benzoylgruppe (die substituiert sein kann mit jeweils einer Niedrigalkylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, 1 bis 2 Halogenatomen oder 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen am Phenylring, oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenvlring tragen kann), eine Phenyl-niedrigalkenylcarbonylgruppe (die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Sabstituenten am Phenylring tragen kann), eine Phenoxyniedrigalkylgruppe;

A eine Niedrigalkylengruppe

und die Koh'enstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann.

Carbostyrüderivate der allgemeinen Formel (I) der Erfindung schließen auch pharmazeutisch annehmbare Säuuadditionssalze ein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon haben myokardische kontraktionserhöhende Aktivität (positive inotrope Aktivität), eine den Koronarblutfluß erhöhende Aktivität und eine hypotensive Aktivität und sie sind deshalb als kardiotonische Mittel zur Heilung verschiedener Herzkrankheiten geeignet, wie Stauungsherzversagen, Neigung zur Bildung von Mitralafiektionen, Herzklappenflimrnern. Herzklappenflattern, paroxismale Tachycardie. Außerdem zeigen sie eine niedrige Toxizität und eine sehr schwache herzschlp.gerhöhende Aktivität.

Einige Carbostyrilderivate mit brauchbaren pharmakologischen AK'^:vitäten, wie einer bronchiektatischen (.0 Aktivität, einer Antihistaminaktivität, einer blutdrucksenkenden Aktivität und einer das Zentralnervensystem kontrollierenden Aktivität, sind aus dem Stand der Technik bekannt, z. B.:

(a) JP-OS 53-12 515 (1978)

(b) JP-OS 51-118 771 (1976)
(c) JP-OS 54-16 478 (1979)

(d) JP-OS 52-282 (1977)

(e) JP-OS 54-28i (1977) und
(D JP-OS 56-16 470 (1981)

Dor Ausdruck »eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe« bedeutet »eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycar-

bony!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest« und Beispiele hierfür sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbo-

Dieser Stand der Technik offenbart Verbindungen mit chemischen Strukturformeln, wobei insbesondere die chemischen Strukturformeln der Seitenketten am Carbostyrilskeleti ähnlich den Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel (1) gemäß der Erfindung sind, während die pharmakologischen Aktivitäten der bekannten Verbindungen ganz verschieden von denen der erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate sind.

Fine Aufgabe der Erfindung ist es, neue Carbostyrilderivate und deren Salze mit der allgemeinen Formel (I) S /ur Verfügung /u stellen, die eine kardiotonischen Aktivität aufweisen.

Kino weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Hersteilung von Carbostyrilderivalcn und deren Sal/c der allgemeinen Formel (I) aufzuzeigen.

Kinc weitere Aufgabe ist es auch, neue kardiotonische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche die Carbostvrildcrivate und deren Salze der allgemeinen Formel (1) als aktiven Bestandteil enthalten Beispiele für die durch das Symbol R definierten Gruppen sind die folgenden:

Der Ausdruck »eine Niedrigalkonylgruppe« bedeutet »eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit I bis6 Kohlenstoffatomen« und Beispiele hierfür sind Formyl. Acetyl. Propionyl, Butyryl. lsobutyryi. Pentanoyl, l-Buly !carbonyl. Hexanoyl.

Der Ausdruck »eine Niedrigalkansulfonylgruppe« bedeutet »eine geradkettige oder verzweigte Alkansullonylgruppe mit I bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest« und Beispiele hierfür sind Methansulfonyl, Ethansulfonyl. Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl, t-Butansulfonyl, Pentansulfonyl, Hexansulfonyl

Der Ausdruck »eine Benzoylgruppe (die substituiert sein kann mit jeweils einer Niedrigalkylgruppe, einer Cyanogruppe. einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, 1 bis 2 Halogenatomen oder 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppep um Phenylring, oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenyiring tragen kann)« bedeutet eine Benzoylgruppe, die mit einergeradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit einer Cyanogruppe, mit einer Aminogruppe, mit eine;· Nitrogruppe, mit 1 bis 2 Halogenatomen oder mit ! bis 3 Niedrigalkoxygruppen (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen' ?m Phenyiring substituiert ist, wobei der Substituent am Phenyiring auch eine geradkettige oder verzweigte Alkylendioxygruppemit 1 bis4 Kohlenstoffatomen sein kann. Beispiele hierfür sind Benzoyl, 2-, 3- oder4-Chlorobenzoyl, 2-, 3- oder 4-Fluorobenzoyl, 2-, 3- oder 4-Bromobenzoyl, 2-, 3- oder 4-Jodobenzoyl, 3,5-Dichlorobenzoyl, 2,6-Dichlorobenzoyl, 3.4-Dichlorobenzoyt, 3,4-Difluorobenzoyl, 3,5-Dibromobenzoyl, 2-, 3- oder4-rvlethylbenzoyl,2-, 3-oder4-Ethy!benzoyl, 3-Isopropylbcn/oyl, 4-Hcxvlbenzoyl, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzoyl, 2-, 3- oder 4-EIhOXVbCnZOyI^-IsOPrOpOXVbCn-/oyl, 4-IIexyloxybcn/oyl, 3,4-Dimethoxybenzoyi, 3,4-Diethoxyben/oyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, 2,5-Dinieihoxyben/oyl, 2-, 3- oder 4-Nitroben/oyl, 2-, 3- oder 4-Aniinobcnzoyl, 2-, 3- oder 4-Cyanobenzoyl, 3,4-Dimeihylendioxybenzoyl, 1.4-F.thylendioxybenzoyl, 2,3-Methylendioxybenzoyl. .<S

Der Ausdruck »eine Phenyl-nicdrigalkenylcarbonylgruppefdie 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten am Phenyiring tragen kann)« bedeutet »eine geradkettige oder verzweigte Alkenylcarbonylgruppe (mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen) mit einer Phenylgruppe [die 1 bis 3 geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) als Substituenten am Phenyiring tragen kann]«. Beispiele hierfür sind Cinnamoyl, 4-Phenyl-3-butenoyI, 4-Pheny!-2-butenoyl, 5-Phenyl-4-pentenoyl, S-Phenyl-3-pentenoyI, 5-Phenyl-2-pentenoyl, 6-Phenyl-5-hexenoyl, 6-Phenyl-4-hexenoyl, 6-Phenyl-3-hexenoyl, o-Phenyl-2-hexenoyl, 2-Methyl-4-phenyl-3-butenylcarbonyl, 2-Methylcinnamoyl, 2-, 3- oder 4-Methoxycinnamoyl, 2-, 3- oder 4-Ethoxycinnamoyl, 2-, 3- oder 4-Propoxycinnamoyl, 2-ButoxycinnamoyI, 3-(t-Butoxy)-cinnamoyl, 4-Pentyloxycinnamoyl, 3-Kexyloxycinnamoyl, 3,5-Dimethoxycinnamoyl, 2,6-Dimethoxycinnamoyl, 3,4-DimethoxycinnamoyI, 3,4-Diethoxycinnamoyl, 3,5-Diethoxycinnamoyl, 3,4,5-Trimethoxycinnamoyl, 4-Ethoxyphenyl-3-butenoyl, 4-(3-t-Butoxyphenyl )-2-butenoyI, 5-(4-Hexyloxyphenyl-4-pentenoyl, 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-hexenoyl, 2-MethyI-(2,5-dicthoxyphenyh-cinnamoyl, l-Methyl-(3-methoxyphenyl)-cinnamoyl, 6-{3,4,5-Triethoxyphenyl)-3-hexencarbonyl

Der Ausdruck »eine Phenoxy-niedrigalkylgruppe« bedeutet »eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) mit einer Phenoxygruppe als Substituenten« und Beispiele hierfür sind Phenoxymethyl, 2-Phenoxyethyl, 2-Phenoxypropyl, 3-PhenoxypropyI, I-Methyl-2-phenoxyethyl, 2-Phenoxybutyl, 3-Phenoxybutyl, 4-Phenoxybutyl, !,l-Dimethyl-2-phenoxybutyl, 2-Phenoxypentyl, 3-Phenoxypentyl, 4-Phenoxypentyl.

Der Ausdruck Niedrigalkylengruppe, wie sie durch das Symbol A in der allgemeinen Formel (I) dargestellt wird, bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen. Ethylen, Trimethylen, 2-Methyltrimethylen, 2,2-Dimethyltrimethyien, i-Methyitrimethylen, Methylmethylen, Ethylmethylen, Tetramethylen., Fentamethylen, Hexamethylen.

Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung werden nach den Verfahren gemäß Anspruch 7 bis 9 hergestellt.

Die U msetzung gemäß Anspruch 7a kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden oder in Gegenwart eines gemeinsamen inerten Lösungsmittels bei Temperaturbedingungen zwischen Raumtemperatur und 200⁰C und vorzugsweise Raumtemperatur bis 120⁰C, während 1 bis 24 Stunden. Geeignete inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Ester, wie Dioxan. Tetrahydrofuran, EthyIenglykoI,DimethyIether; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein niedriger Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol; ein polares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethyisulfoxid, Hexamethyiphosphortriamid. Aceton, Acetonitril.

Die Umsetzung gemäß Anspruch 7a wird vorteilhaft unter Verwendung einer basischen Verbindung als Entsäuerungsmittel durchgeführt. Geeignete basische Verbindungen schließen das ais Ausgangsmaterial verwen-

dete Piperazinderivat ein und wenn man daher das Piperazinderivat in einer Überschußmenge anwendet, braucht man keine anderen basischen Verbindungen zu verwenden. Weitere basische Verbindungen sind anorganische Basen, wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriumbikarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, oder tertiäre Amine, wie Triethylamin, Tripropylamin, Piperidin, Chinolin.

Erforderlichenfalls kann man bei der Umsetzung gemäß Anspruch 7a ein Alkalijodid, wie Kaliumjodid, Natriumiodid oder Hexamethylphosphortriamid als Reaktionsbeschleuniger zugeben.

Das Verhältnis der Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zu der Menge des Piperazinderi vats dor allgemeinen Formel (III) kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden, wobei man jedoch im allgemeinen äquimolare Mengen bis zu einem Überschuß, vorzugsweise eine äquimolare Menge bis zur 5fachen

ίο Molmenge der letzteren in bezug awf die erstere anwendet.

Die Umsetzung gemäß Anspruch 8 kann entsprechend einer amidbindungsbildenden Umsetzung durchgeführt werden. Als amidbindungsbildende Umsetzungen können die folgenden beispielsweise aufgerührt werden:

(a) Die Mischsäureanhydridmethode, eine Methode, bei der man eine Karbonsäure (IX) mit einer Alkylhalogenkarbonsäure umsetzt, unter Erhalt eines Mischsäureanhydrids, worauf man dann das Mischsäureanhydrid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) umsetzt. (b) Die Aktivestermethode, eine Methode, bei welcher man eine Karbonsäure (IX) in einen Aktivester überführt, L. B. einen p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester. 1-Hydroxybenzotriazolester, und worauf man dann den Aktivester mit einer Verbindung der Formel (VIII) umsetzt.

(c) Die Carbodiimidmethode, eine Methode, bei welcher man eine Karbonsäure (IX) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, umsetzt.

(d) Weitere Methoden, z. B. eine Methode, bei welcher man eine Karbonsäure (IX) in ein Karbonsäureanhydrid überfuhrt mittels eines Dehydratisierungsmittels, wie Essigsäureanhydrid, und worauf man dann das Karbonsäureanhydrid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) umsetzt, oder eine Methode, bei welcher man einen Ester einer Karbonsäure (IX) eines niedrigen Alkohols mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) unter hohem Druck und bei höheren Temperaturen umsetzt, oder eine Methode, bei welcher man eine Karbonsäure (IX) in ein Karbonsäurehalogenid (Säurehalogenid) überführt und daraufhin das Säurehalogenid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) umsetzt, oder eine Methode, bei welcher man eine Karbonsäure (IX) mit einer Phosphorverbindung, wie Triphenylphosphin oder Diethylchlorophosphat aktiviert, worauf man dann die aktivierte Verbindung mit einem Derivat der allgemeinen Formel (VIII) umsetzt.

Das bei der oben erwähnten Methode (a) verwendete Mischsäureanhydrid kann nach einer üblichen Schotten-Baumann-Reaktion hergestellt werden. Hierbei wird ein Derivat der allgemeinen Formel (VIII) mit dem Mischsäureanhydrid umgesetzt, ohne daß dieses aus dem Schoiten-Baurnann-Rcaktionssystern abgetrennt wurde. Die Schotten-Baumann-Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt, z. B. einer organischen Base, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, n-Methylmorpholin, I,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), l,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU), 1,4-Diazabi cyclo[2,2,2]cctan (DABCO); oder anorganischen basischen Verbindungen, wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumbikarbonat, Natriumbikarbonat. Die Umsetzung wird bei -20 bis 100⁰C, vorzugsweise 0 bis 50⁰C, durchgeführt und die Reaktionszeit beträgt etwa 5 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise 5 Minuten bis 2 Stunden.

Die Umsetzung des so erhaltenen Mischsäureanhydrids mit einem Derivat der allgemeinen Formel (VIII) wird bei einer Temperatur von etwa -20 bis 15O⁰C und vorzugsweise etwa 10 bis 50⁰C während ;twa5 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise etwa 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Die Umsetzung be i der Mischsäureanhydridmethode wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung kann man jedes Lösungsmittel, wie es für die Mischsäureanhydridmethode verwendet wurde, verwenden, insbesondere halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Ether, wie Diethylether, Tstrahydrofuran, Dimethoxyethan, oder Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, oderaprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid.

Als für das Mischsäureanhydrid verwendete Alkylhalogenkarbonsäure kommt beispielsweise Methylchloroformiat, Methylbromoformiat, Ethylchioroformiat, Ethylbromoformiat oder Isobutylchloroformiat in Frage. Das Mengenverhältnis einer Karbonsäure (IX) zu der Menge einer Alkylhalogenkarbonsäure und eines Derivats davon der allgemeinen Formel (VIII) bei der vorerwähnten Umsetzung liegt im allgemeinen bei wenigstens einer äquimolaren Menge und vorzugsweise 1- bis 2fachen molaren Menge der letzteren in bezug auf die erstere. Bei der Umsetzung des Karbonsäurehalogenids mit einem Derivat der allgemeinen Formel (VIII) nach der vorerwähnten Methode (d) wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Als basische Verbindung kann jede geeignete basische Verbindung verwendet werden, z. B. eine solche basische Verbindung, wie sie bei der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet wird. Weiterhin sind auch Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid geeignet. Als Lösungsmittel kann man alle solche verwenden, die auch bei der Schotten-Baumann-Reaktion Verwendung finden.

Darüber hinaus sind auch aprotische polare Lösungsmittel, wie Pyridin, Aceton, Acetonitril oder Mischlösungsmittel von zwei oder mehreren der vorerwähnten Lösungsmittel geeignet.

Das Verhältnis der Menge des Karbonsäurehaolgenids zu der Menge des Derivats der allgemeinen Formel (VIII) kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden, wobei man im allgemeinen wenigstens äqui-

molare Mengen und vorzugsweise eine äquimolare Menge bis zur Sfachen molaren Menge der ersteren gegenüber der letzteren verwendet.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa -20 bis 180⁰C und vorzugsweise bei 0 bis 150°C durchgerührt und ist in etwa 5 Minuten bis 30 Stunden beendet.

Die Umsetzung gemäß Anspruch 9 kann unter ähnlichen Bedingungen verlaufen wie die Umsetzung eines Derivats der allgemeinen Formel (VIII) mit dem Karbonsäurehalogenid, wie beim Reaktionsverfahren gemäß Anspruch 8 erläutert wurde.

Die Ausgangsverbindungen deraiigemeinen Formel (IV) in Anspruch 7b erhalt man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Forme! (XI), (XII) oder (XIlI) umsetzt und dann debenzyliert, deacyliert oder dealkyliert.

Die vorerwähnte erste Umsetzung kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Umsetzung gemäß Anspruch 7a.

Die Debenzylierungsreaktion kann unter üblichen De-N-benzylierungsreaktionsbedingungen erfolgen. Diese Umsetzung kann man durchführen unier Verwendung von geeigneten Lösungsmitteln in Gegenwart eines Katalysators, z. B. von Palladiumkohle, Palladiumschwarz, bei einer Temperatur zwischen O⁰C und Raumtemperatur während etwa 0,5 bis 2 Stunden. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Essigsäureanhydrid.

Die Deacylierungs- oder Dealkylierungsreaktion kann man nach üblichen Hydrolysereaktionen vornehmen. Beispielsweise kann man die Hydrolyse in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, unter Verwendung einer anorganischen basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder einer Säure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, durchführen.

Die Umsetzung gemäß Anspruch 7b wird insbesondere unter Berücksichtigung der Art der Gruppe der Formel X¹ in der Verbindung der allgemeinen Formel (V) durchgeführt.

Bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) sind Beispiele für Halogenatome für das Symbol X¹ ein Chloratom, ein Bromatom oderein Jodatom und Beispiele für eine Niedrigalkar.sulfcnyioxygruppe fürdas Symbol X' sind Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Isopropansulfonyloxy, Propansulfonyloxy. Butansulfonyloxy, t-ButansuIfonyloxy, Pentansulfonyloxy, Hexansulfonyloxy. Beispiele für eine Aralkylsulfonyloxy für das Symbol X¹ sind eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylsulfonyloxygruppe, wie Benzylsulfonyloxy, -to 2-PhenylethyIsulfonyloxy, 4-Mcthylbenzylsulfonyloxy, 2-MethylbenzylsuIfonyIoxy, 4-Nitrobenzylsulfon> ioxy, 4-Methoxybenzylsulfony;xJxy, 3-Chlorobenzoylsulfonyloxy, a-Naphthylmethylsulfonyloxy.

Bedeutet das Symbol X¹ bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyigruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe, so wird die Umsetzung gemäß Anspruch 7b im allgemeinen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, und weiterhin auch Essigsäure, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid. Als für diese Umsetzung geeignetes basisches Kondensationsmittel kommenbeispielsweise Karbonate, wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumbikarbonat, Kaliumkarbonat, oder Metallhydroxide, wie so Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder Metallalkoholate, wie Natriummethylat, und Natriumethylat, oder tertiäre Amine, svie Pyridin, Triethylamin und dergleichen in Frage. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden, wobei man wenigstens äquimolare Mengen und vorzugsweise äquimolare bis 5fache molare Mengen der letzteren in bezug auf die erstere verwendet. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 40 bis I20°C, vorzugsweise etwa 50 bis 100°C durchgeführt werden und ist im allgemeinen innerhalb 5 bis 30 Stunden beendet.

Verwendet man als Verbindung der allgemeinen Formel (V) eine solche, bei welcher das Symbol X¹ eine Hydroxygruppe bedeutet, so wird bei der Umsetzung gemäß Anspruch 7b im allgemeinen ein Dehydratisierungsmittel verwendet, wobei man in Abwesenheit oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels arbeitet. Geeignete Dehydratisierungsmittel sind beispielsweise kondensierte Phosphorsäure, wie Polyphosphorsäure, oder Phosphorsäuren, wie o-Phosphorsäure, Pyrophosphorsäure, Metaphosphorsäure, oder eine phosphorige Säure, wie orthophosphorige Säure, oder wasserfreie Phosphorsäure, wie Phosphorpentoxid, oder Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Borsäure, oderein Metallphosphat, wie Natriumphosphat, Borphosphat, Ferriphosphat, Aluminiumphosphat und weiterhin such aktiviertes Aluminiumoxid, Natriumbisulfat, Raney-Nickel. Als Lösungsmittel verwendet man bei dieser Umsetzung solche mit einem hohen Siedepunkt, wie Dimethylformamid, Tetrahydronaphthalin. Das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt

werden, wobei im allgemeinen wenigstens äquimolare Mengen und vorzugsweise äquimolare bis 2fache molare Mengen der letzteren in belüg auf die erstere verwendet werden. Die angewendete Menge des Dehydralisierun£smittels ist nicht besonders beschränkt und kann innerhalb eines weiteren Bereiches gewählt werden, wobei man im allgemeinen wenigstens eine katalytische Menge und vorzugsweise eine 0,5- bis 5fache molare Menge des Dehydratisierungsmitiels in hezug auf die Verbindung der allgemeinen Formel (X) verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Gasstrom, wie einem Strom von Kohlendioxid oder Stickstoflgas, durchgeführt, um eine Oxidationsreaktion zu vermeiden. Die Umsetzung kann entweder unter Normaldruck oder Überdruck durchgeführt werden, wird jedoch vorzugsweise unter Normaldruck durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 100 und 15O⁰C und vorzugsweise 125 bis 255°C und ist in, allgemeinen innerhalb von 3 bis 10 Stunden beendet. Bei der vorerwähnten Umsetzung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (V) auch in Form eines Salzes verwendet werden.

Die Umsetzung gemäß Anspruch 7c wird im allgemeinen als Friedel-Craft-Reaktion bezeichnet und kann in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt werden. Diese Umsetzung wird in einem für diese Reaktionsart üblichen Lösungsmittel durchgeführt, wobei man Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Chlorobenzol, Dichloromethan, Dlchloroethan, Trichloroethan, Tetrachloroethan beispielsweise verwenden kann. Als Lewis-Säure verwendet man solche, wie sie bei dieser Art der Reaktion verwendet werden, vorzugsweise Aluminiumchlcrid, Zinkchlorid, Ferrichlorid. Zinnchlorid, Bortribromid, Bortrifluorid und konzentrierte Schwefelsäure. Die Menge der bei dieser Umsetzung verwendeten Lewis-Säure kann beliebig ausgewählt werden und beträgt im allgemeinen die 2- bis 6fache und vorzugsweise die 2- bis 4fache molare Menge rier Lewis-Säure, bezogen auf das Carbos'yrilderivat der allgemeinen Formel (VI). Die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zu der M^nge des Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (VI) ist im allgemeinen äquimolar und ist vorzugsweise äquimolar bis zur 2fachen molaren Menge der Verbindung der Formel (VII), bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (VI).
Die Reaktionstemperatur kann in einem weiten Bereich ausgewählt werden und liegt im allgemeinen zwisehen 0 und 120°C und vorzugsweise bei etwa 0 bis 70⁰C. Die Reaktionszeit hängt von der Art der Ausgangsmateriaiien. Katalysatoren, Reaktionstemperatur und weiteren Faktoren ab, wobei die Umsetzung im allgemeinen innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden beendet ist.

Dehydrogenierung
35

C —A —N N —R

Reduktion

C —A —N N —R

(Id)

Dabei haben R und A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen.

Bei der Durchführung der Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (Id) kann man übliche katalytische Reduktionsbedingungen anwenden. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium, Pai.adiumkohle, Platin, Raney-Nickel, wobei diese Katalysatoren in üblichen katalytischen Mengen verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Hexan, Cyclohexan, Ethylacetat. Die Umsetzung kann entweder unter Normaldruck oder unter Überdruck durchgeführt werden und wird vorzugsweise bei Normaldruck bis 10 bar durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 150⁰C und liegt vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100⁰C.

Die Dehydrogenierung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) wird in einem Lösungsmittel mit einem Oxidationsmittel durchgeführt. Als Oxidationsmittel kommt beispielsweise ein Benzochinon, wie 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon) oder ein Halogenierungsmittel, wie N-Bromosuccinimid, oder N-Chlorosuccinimid, Brom oder ein Hydrierungskatalysator, wie Selendioxid, Palladiumkohle, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Raney-Nickel in Frage. Die Menge des bei dieser Umsetzung verwendeten Oxidationsmittels kann innerhalb eines weiten Bereiches ausgewählt werden, wobei man im allgemeinen die 1- bis Sfache molare Menge und vorzugsweise 1- bis 2fache molare Menge des Oxidationsmittels, bezogen auf die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (Ic), anwendet. Verwendet man einen Hydrierungskatalysator, dann kann der Katalysator in üblichen katalytischen Mengen angewendet werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxyethanol, Dimethoxyethanol oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Kumol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol, Hexanol, oder polare protische Lösungsmittel, wie Essigsäure, oder aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 300⁰C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 200⁰C durchgeführt und ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 40 Stunden beendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 können in dem Fall, daß die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eisie Doppelbindung ist, im tautomeren System vorkommen, unter Ausbildung eines Laktam-Laktims, wie dies in dem nachfolgenden Schema

C —A—N N-R

OH

(Ie) (If)

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man eine Verbindung mit einer Aininogruppe als Substituenten am Phenylring einfach dadurch herstellen, daß man die entsprechende Verbindung mit einer Nitrognippe als Substituenten am Phenylring reduziert. Diese Reduktion kann unter den für die Reduktion einer Nitrognippe an einer aromatischen Verbindung üblichen Bedingung durchgeführt werden. Beispielsweise kann man Natriumsulfit, Schwefeldioxid als Reduktionsmittel verwenden oder auch eine Methode unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle als Reduktionskatalysator.

hine Ve-ijindung der allgemeinen Formel (II), die als Ausgangsmatenal beim Reaktionsverfahren gemäß Anspruch 7a verwendet wird, kann nach dem folgenden Reaktionsverfahren hergestellt werden.

X —CO —A —X (XV)

* ι Μ ι

30

Daiiii haben A und X sowie die Köhlenstöff-KohlenstofF-Bindung zwischen der 3- und 4-SteHung im Carböstyrilskelett die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutung.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV) kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Umsetzung gemäß Anspruch 7c.

Ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung kann in einfacher Weise in ein Saureadditionssalz überführt werden, indem man es mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umsetzt. Beispiele für solche Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Benzoesäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die nach den vorerwähnten Verfahren erhalten wurden, können leicht in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, z. B. durch eine Lösungsmittelextraktion, durch Verdünnung, durch Umkristallisieren, durch Säulenchromatographie oder durch präparative Dünnschichtchromatographie.

Die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate schließen auch deren optische Isomere ein.

Ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon kann in einer kardiotonischen Zusam- ; mcnseUung enthalten sein. Diese erhält man unter Verwendung von üblichen Verdünnungsmitteln oder Exzi- so

pienten, wie Füllstoff, Verdünner, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallsstoffe, oberflächenaktive Mittel, Schmiermittel. Die kardiotonischen Mittel können in allen gewünschten Formen vorliegen, einschließlich Tabletten, Pillen, Pulvern, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulaten, Kapseln, Suppositorien oder als injizierbare Lösungen und Suspensionen.

Die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in den kardiotonischen Zubereitungen gemäß der Erfindung kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden. Im allgemeinen beträgt sie 1 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzüsammensetzung.

Die kardiotonischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können je nachdem Zweck verabreicht werden und /war in Abhängigkeit von der Art der Zubereitung, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten, sowie auch yon dessen Zustand und der Art der Symptome.

Der Verabreichungsdosis der erfindungsgemäßem kardiotonischen Zusammensetzung wird je nach dem Alter des Patienten, dem Geschlecht, der Art der Symptome und von weiteren Faktoren abhängig gewählt und beträgt im allgemeinen 0,01 bis 10 mg/kg/Körpergewicht/Tag einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I). In einer Dosierungsform können 0,1 bis 200 mg des aktiven Bestandteils enthalten sein.

65

Ei

Herstellung der Ausgangsverbindungen
Referenzbeispiel 1

Zu einer Mischung aus 200 3,4-Dihydrocarbostyril, 160 ml Chloroaretylchlorid und 300 ml Schwefelkohlenstoff, die eisgekühlt und gerührt wurde, wurden 460 g wasserfreies pulverisiertes Aluminiumchlorid langsam zugegeben, wobei die Temperatur im Reaktionsgefäß zwischen 5 und 15°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Aluminiumchloridzugabe wurde das Reaktionsgemisch 40 Minuten unter Rückfluß gerührt. Der Schwefelkohlenstoff wurde abdekantiert und der Rückstand wurde in eine große Menge Eiswasser gegossen und die gebildete Kristalle wurden abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Dann wurden die Kristalle mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 280 g 6-(2-ChloroacetyI)-3,4-dihydrocarbostyril erhielt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man farblose nadelähnliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 230-231⁰C.

Referenzbeispiel 2

Zu einer Lösung aus 6,7 g o-fa-ChloroacetyljO^-dihydrocarbostyril und 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 4,4 g Piperazin und 5 ml Triethylamin gegeben und diese Reaktionsmischung wurde 1 Si' nde bei 50 bis 60°C gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde zu einer großen Menge Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das ChIoroform abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Methanol/Chloroform suspendiert und dazu wurde Chlorwasserstoffsäure/Methanol gegeben, wobei man 3,5 g6-( l-PiperazinylJ-acetyl-S^-dihydrocarbostyril-monohydrochloridtrihydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. F: 265-267°C (Zersetzung).

Referenzbeispiel 3

Zu einer Suspension aus 3,0 g o-Chloroacetyl-S^-dihydrocarbostyril in 20 ml Dimethylformamid wurde allmählich tropfenweise eine Lösung aus 1,9 g Hexamin und 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 3,5 g Rohkristalle als 6-HexaminiumacetyI-3,4-dihydrocarbostyrilchlorid erhielt. Zu 3,5 g der Rohkristalle aus ö-Hexaminiumacetyl^^-dihydrocarbostyrilchlorid wurden 15 ml Ethanol und 6 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und die Mischung wurde 12 Stunden bii Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol/ Wasser umkristallisiert, wobei man ^,gö-Aminoacetyl^^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in Form von

.15 farblosen pulverigen Kristallen erhielt, die oberhalb 300°C schmolzen.

Referenzbeispiel 4

40 g 6-(ar-Chloroacetyl)-3.4-dihydrocarbostyril und 69 g wasserfreies Piperazin wurden in 800 ml Acetonitril suspendiert und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die aus der Reaktionsmischur.g ausgefallenen Kristalle wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 40 g Rohkristalle von 6-(l-Piperazinyl)-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril erhielt.

Diese Kristalle wurden in Methanol suspendiert und in das Hydrochlorid durch Zugabe von Salzsäure/Methanol überführt und das Lösungsmittel wurde abdestillicrt und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert, wobei man 25 g o-O-Piperazinvli-acetylO^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-trihydrat in Form von farblosen nadelformigen Kristallen erhielt. F: 265-267⁰C (Zersetzung).

Herstellungsbeispiele
50

Beispiel !

Zm einer Lösung aus 6,7 g 6-(a-Chloroacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 14,3 g 4-(3.4.5-Trimethoxyhenzoyl)-pipera/in und 5 ml Triethylamin gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei 50 bis 60⁰C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung zu einer großen Menge Wasser gegeben und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chlorolbrmschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert Der Rückstand wurde aus Ethanol umkrislallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und dann in Chloroform/Methanol suspendiert und durch Zugabe von Sal/saure/Metlwnol in das Hydrochlorid überführt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man

μ· 6,3g6-[4-(3,4,>Tr!mcthux\bQniQv|)-l-p!pcra£in)lacelyl|-3,4-dihydrocarbostyril-rnonQhydrQchlorid-3/2-hydral

in Form von farblosen nadelformigen Kristallen erhielt. F: 213-217⁰C (Zersetzung). I

In gleicher Weise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien, erhält |

man die Verbindungen gemäß Beispielen 2 bis 23 der nachfolgenden Tabelle.

ίο I

= C-A-N Ν—R

Bei- -A-

3,4-Stellung Kristallform Schmelz- Salzart im Carbo- punkt

styrilskelett (⁰C)

-CH,

— CO

3 -CH₂- — CO-^/ \— CN

—CH₂- -

-CH₂- —CO

-CH,- —<

-CH₂- -

-CH₂- -CHO

10 -CH₂- -COOC₂H₅

11 -CH₂- -COCH₃ 12 -CH₂- -COCH₂CH₃ Einfach- farblose 225-228 1-HClbindung pulverige 1-H,O

Kristalle

Einfach- farblose 254-258 1/2-H₃O bindung granuläre
Kristalle

Einfach- farblose 242-244 1-HCl· bindung pulverige 1-H₂O

Kristalle

Einfach bindung	farblose pulverige Kristalle	207-210	i-HCl ■ 1-H₂O
Einfach bindung	farblose pulverige Kristalle	227,5- 229 (Zersetz.)	i-HCl ■ 1/2-H₂O
Einfach bindung	farblose granuläre Kristalle	242-245 (Zersetz.)	1-HCl
Einfach bindung	farblose nadeiför mige Kri stalle	252-255 (Zersetz.)	1-HCI
Einfach bindung	farblose pulverige Kristalle	167,5- 169
Einfach bindung	farblose nadeiför mige Kri stalle	235-237 (Zersetz.)	1-HCl· 1-H₂O
Finfach- bindung	farblose pulverige Kristalle	249-252 (Zersetz.)	1-HCl· 1/2-H₂O
Einfach bindung	farblose nadeiför mige Kri stalle	226-228 (Zersetz.)	1-HCl

Fortsetzung

Bei- -A-

3,4-Stellung Kristallform Schmelz- Salzart im Carbo- punkt

styrilskelett (⁰C)

13 -CH,- -SO₁CH₃

14 -CH₃- —CO

15 -CH₂- —CO

16 —CH,- —

17 —CH,- -COCH=CH 18 —CH,- -COCH = CH 19 -CH₂- -COCH =

20 -CH₂- — 21 -CH₂- —

22 -(CH₂),

OCH₃ CH₂CH₂O-<(~\

OCH₃

V-OCHj

— CH-CH;

-CO

	Einfacfa- bindung	farblose pulverige Kristalle	191-194 (Zersetz.)	1-HCl · 3/2-H₂O
	Einfach bindung	farblose granuläre Kristalle	207-210	1/4-HjO
	Einfach bindung	farblose pulverige Kristalle	2Jl-234	1/2-H₂O
:Hj	Einfach bindung	farblose pulverige Kristalle	186-188	-
OCH₃ :h₃	Einfach bindung	farblose pulverige Kristalle	239-242 (Zersetz.)	1-HCl· 2-H₂O
OCH₃	Einfach bindung	farblose nadelför- iti ige Kri stalle	262-264 (Zersetz.)	1-HCl· 1-H₂O
	Einfach bindung	farblose prismen- förmige Kristalle	270-272 (Zersetz.)	1-HCl- 1/2-H₂O
	Einfach bindung	farblose pulverige Kristalle	250- 253,5 (Zersetz.)	1-HC1- 1-H₂O
	Einfach bindung	farblose granuläre Kristalle	240-242 (Zersetz.)	2-HCl
	Einfach bindung	farblose nadelför- mige Kri stalle	214-216 (Zersetz.)	1-HCl
	Einfach bindung	farblose pulverige Kristalle	229-233 (Zersetz.)	1-HCl

Beispiel 24

2 g (Ml-Pipera/.inylJ-ucetylO^-dihydrocarbostyril und 1,4 ml Triethylamin wurden in 20 ml Dimelhyiformiiniid gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 2,2 g 3,4,5-TrimethoxybcnzoyIchlorid und 5 ml Dimethylformamid tropfenweise allmählich bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung s wurde weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde die Reaktionsmisehung zu einer großen Menge einer gesättigten wäßrigen Nalriumehloridlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde abdcstilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden in einem Mischlösungsmittel aus Methanol/Chloroform suspendiert und dann durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde dann durch Zugabi: von Ethanol kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 1,2 g o-^OAS-Trimethoxybenzoylj-l-piperazinylacetylJ-S^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen. F: 213-217°C (Zersetzung).

In gleicher Weise wie in Beispiel 24 erhält man unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien die in den Beispielen 2 bis 12, 14 bis 20, 22 und 23 beschriebenen Verbindungen.

Beispiel 25

5,0 g 6-(a-AminoacetyI)-3,4-dihydrocarbostyril, 10,8 g (3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-[di-(2-hydroxyethyI))-amin und 7,ö g Polyphosphorsäure wurden 6 Stunden bei 160 bis 170'⁰C umgesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zugabe von 300 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 48"'..igcr wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,5 g 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperaj:inylacetyl]-3.4-dihydrocarbostyriI-monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen nadclförmigcn Kristallin erhielt. F: 213-217°C (Zersetzung).

In gleicher Weise wie in Beispiel 25 erhält man bei Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialicn die Verbindungen der Beispiele 2 bis 23.

JO Beispiel 26

F.ine Mischung aus 11,9 g 6-(u'-AminoacetyI)-3,4-dihydrocarbostyril, 17,0 g 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-[bis-(2-chloroethyl)-amin und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 3,G6 g Natriumkarbonat zu der Reaktionsmischung gegeben und die gesamte Mischung wurde 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Abkühlen stehen gelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Dann wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure/Ethanol das Produkt in das Hydrochlorid überführt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 7,3 g 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-lpiperazinylacetyllO^-dihydrocarbostyril-rnonohydrochloridO^-hadrat in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. F: 213-217°C (Zersetzung). AO

In gleicher Weise wie in Beispiel 25 kann man die Verbindungen der vorerwähnten Beispiele 2 bis 23 herstellen.

Beispiel 27

Zu 100 ml Dimethylformamid wurden 3,6 g 3.4,5-Trimethoxybenzoesäure und 1,65 g 1,8-Diazabicyclo-[5,4.0|undeccn-7 gegeben und das Reaktionsgefäß wurde außen durch Eis gekühlt und dann wurden tropfenweise 1.5 ml Isobutylchloroformiat zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dabei gerührt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 30 Minuten gerührt und dann wurde eine Mischung zugegeben, die erhalten worden war durch Auflösen von 2,27 g 6-(l-Pipeiazinylacety!)-3,4-dihydrocarbostyril in 40 m! Dimethylformamid und die gesamte Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestillieri und der Rückstand wurde mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit verdünnter wäßriger Natriumbikarbonatlösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 2.1 g 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyi)-I-piperazinylacetylJ-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen. Schmelzpunkt: 213-217°C (Zersetzung).

In gleicher Weise wie in Beispiel 27 kann man bei Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 2 bis 23 herstellen.

Beispiel 28

Zu einem Mischlösungsmittel aus 20 ml Dioxan und 20 ml Methylenchlorid wurden 2,76 g 6-( 1-Piperazinylacety1)-3.4-dihydrocarbostyriI und 2,25 g 2,3,4-Trimethoxybenzoesäure gegeben. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von 2,1 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 5 ml Methyienchiorid, gegeben und dabei wurde gerührt und das Reaktionsgefäß mit Eis gekühlt Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 3,5 Stunden bei dergleichen Temperatur gerührt Die Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Methylen-

chlorid gelöst und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe von Salzsäure/Methanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 0,8 g o-^-OAS-TrimethoxybenzoylH-piperazinylacetylJ-S^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen. F: 213-217°C (Zersetzung).

In gleicher Weise wie in Beispiel 28 erhält man bei Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 2 bis 12, 14 bis 20, 22 und 23.

Beispiel 29 i

136 mg SuccinylimidOAS-trimethoxybenzoat und 144 mg 6-(l-Piperazinylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und die Mischung wurde 24 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann wurde die Chloroformschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Salzsäure/Methanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 110 mg 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid-3/2-hydrat. F: 213-21 /"C (Zersetzung).

In gleicher Weise wie in Beispiel 29 erhält man bei Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 2 bis 12, 14 bis 20, 22 und 23.

Beispiel 30

Zu 100 ml Ethanol wurden 2.19g Ethyl-3,4,5-trimethoxybenzoat, 0,5 g Nalriumethylat und 2,48 g 6-( 1 -Piperazinyiacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril gegeben und die Mischung wurde in einen Autoklaven gefüllt und die Umsetzung wurde bei 110 bar bei 140 bis 15O⁰C während 6 Stunden durchgeführt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst und dann mit l%iger wäßriger Kaliumkarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen. Der Chloroformextrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie, Eiuiermittel: Chloroform/Methanol v/v 20 : 1) gereinigt. Zum Eluat wurden Salzsäure/Methanol gegeben und das gewünschte Produkt in das Hydrochlorid überfuhrt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 250 mg o-^-PAS-TrimethoxybenzoyO-l-piperazinylacetyllO^-dihydrocarbostyrilmonochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen. F: 213-217°C (Zersetzung).

In gleicher Weise wie in Beispiel 30 erhält man bei Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 2 bis 12, !4 bis 20, 22 und 23.

Beispiel 31

Zu einer Lösung aus 1,0 g 6-(l-Piperazinyl)-acetylcarbostyril und 0,67 ml Triethylamin in 10 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise und allmählich eine Lösung aus 780 ml m-Chlorbenzoylchlorid in 2 ml Dimethylformamid unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden bei Raumtemperaratur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zu einer großen Menge einer halbgesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether kristallisiert und die Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden in Methanol/Chloroform gelöst und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überfuhrt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert und die Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 370 mg 6-[4-(3-rhlorobenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-carbostyril-monohydrochloridhydrat in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen erhielt. F: 212-215°C (Zersetzung).

Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 31 erhielt man bei Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 32 bis 40 gemäß Tabelle 2.

Tabelle

O = C-A-N Ν —R

Bei- -Λ-spicl Nr.

3,4-Stellung Kristalltbrm Schmelz- Salzart
im Carbo- punkt

styrilskelett (⁰C)

OCH₃

-CH₂- -CO

-CH₂- — CO—<>

-CH₂- -CO- -CH₂- -CO-

—CH₂— CU

— CH₂- — CO

	uoppei- bindung	iaroiose pulverige Kristalle	(Zersetz.)	I-Hl. I
O	Doppel bindung	farblose granuläre Kristalle	249-251 (Zersetz.)	1/2-H₂O
OCH₃	Doppel bindung	farblose pulverige Kristalle	215-217 (Zersetz.)	1-HCI
CH₃	Doppel bindung	farblose pulverige Kristalle	216-218 (Zersetz.)	1-HCI · 3/2-H₂O

Doppei- farblose 2Ϊ2-214 1-HCI·
bindung pulverige (Zersetz.) 3/2-H₂O
Kristalle

—CH₂- -CO

-CH₂- -CO -CH₂- -CO-

-NH₃

Doppel bindung	farblose pulverige Kristalle	218-220 (Zersetz.)	1-HCI· 3/2-H₂O
I₃ Doppel bindung	farblose pulverige Kristalle	201-204 (Zersetz.)	1-HCI · 3/2-H₂O
Doppel bindung	farblose pulverige Kristalle	214-216 (Zersetz.)	1-HCI ■ 1/2-H₂O
Doppel bindung Beispiel 41	farblose pulverige Kristalle	über 300	2-HCl · 1-H₂O

Zu einer Lösung aus 6,6 g o-iar-ChloroacetylJ-carbostyril in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 14,3 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoy!)-piperazin und 5 ml Triethylamin gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei 50 bis 6O⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch warde zu einer großen Menge Wasser gegeben und die orga- 65 nische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrokknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden in Methanol/Chloroform suspendiert und

15

(lurch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 6,0 g6-[4-(3,4,5-rrimethoxybenzoyI)-l-piperazinylacetyl]-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen pulverformigen Kristallen. F: 201-204⁰C (Zersetzung).

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 41 erhielt man unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele, 31 bis 37, 39 und 40.

Beispiel 42

Eine Mischung aus 4,9 g o-ic-AminoacetylJ-carbostyril, 10,8 g (3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-[di-(2-hydroxyethyl)]-amin und 7,6 g Polyphosphorsäure wurde 6 Stunden bei 160 bis 170⁰C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und dann wurden etwa 500 ml Wasser tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben und dieses darin gelöst. Die Lösung wurde mit 48%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde dann durch Zugabe v_On konzentrierter Salzsäure/Ethanol in das, Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 1,4 g6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201-204⁰C (Zerseizung).

In gleicher Weise wie in Beispiel 42 erhält man bei Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien Verbindungen gemäß Beispielen 31 bis 37, 39 und 40.

Beispiel 43

Eine Mischung aus 11,8 go-ia-AminoacetyD-carbostyril, 17,0 g 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-[bis(2-chloroethyl)]-amin und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden unter Rückfluß gerührt. Anschließend wurde die Reaktion« ■ mischung abgekühlt und 3,6 g Natriumkarbonat wurden dazugegeben und dann wurde weitere 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaklionsmischting wurden die gebildeten Kristalle abnitriert und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 7,1 g6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201-204⁰C (Zersetzung).

In gleicher Weise wie in Leispiel 43 erhält man bei Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 31 bis 37, 39 und 40.

Beispiel 44

Zu 100 ml Dimethylformamid wurden 3,6 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure und 1,65 g 1,8-Diazabicycio[5,4,0]-undecen-7 gegeben und das Gefäß wurde außen eisgekühlt. Dann wurden 1,5 ml Isobutylchloroformiat tropfcnweise unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 30 Minuten gerührt und dann wurde eine Lösung aus 2,25 g 6-{! -PiperazinylacetyD-carbosiyrü, gelöst in 40 rn! Dimethyl· formamid, zu der Mischung gegeben und weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der

Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit 300 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit verdünnter wäßriger Natriumbikarbonatlösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und wieder mit Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 2,0 g 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-carbostyril-p;nnohy-

drochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201-204⁰C (Zersetzung).

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispie! 44 erhält man unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien die Verbindungen der vorerwähnten Beispiele 31 bis 37, 39 und 40.

Beispiel 45

Zu einem Mischlösungsmittel aus 20 ml Dioxan und 20 ml Methylenchlorid wurden 27,4 g 6-(l-PiperazinylacetyD-carbostyril und 2,25 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure gegeben und der Kessel wurde von außen eisgekühlt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung aus 2,1 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, gegeben und die Mischung wurde gerührt und dabei die Temperatur auf 10 bis 20⁰C gehalten. Nach

Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die organische Schicht wurde mit 5%iger wäßrig^er Salzsäure, 5%iger wäßriger Natriumbikarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Dann wurde die organische Schicht mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter

vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Salzsäure/Ethanoi in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 0,8 g 6-[4-(3,4,5-TrimethoxybenzoyI)-I-piperazinylacetyll-carbostyril-monohydrochlorid-S^-hydrat in Form von farblosen Kristallen. F: 201-204⁰C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie in Beispiel 45 erhält man bei Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien die Ver-

bindungen der vorerwähnten Beispiele 31 bis 37, 39 und 40.

Beispiel 46 I

136 mg Succinylimid^AS-trimethoxybenzoat und 143 mg 6-(l-PiperazinyiacetyO-carbostyril wurden in 2 ml f

Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde 24 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser |

gegeben und dann < /urde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser, einer gesättigten 5 |

wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das §

Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Salzsäu- §

re/L^:thanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanoi erhielt man 103 mg 6 [4-(3,4,5- 1

TrimethoxybenzoyO-l-piperazinylacetylJ-carbostyril-monohydrochlorid-S^-hydrat in Form von farblosen pul- j.

verförmigen Kristallen. F: 201-204⁰C (Zersetzung). io f

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 46 erhält man bei Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien die |

Verbindungen gemäß Beispielen 31 bis 37, 39 und 40. |

Beispiel 47

Zu 100ml Ethanolwurden2,19gEthyl-3,4,5-trimethoxybenzoat,0,5gNatriumethylatund2,46g6-(l-Pipera-

zinylacetyl)-carbostyril gegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven bei 140 bis 150⁰C und 110 bar '■,

6 Stunden umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert und _fl

der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde mit l%iger wäßriger Kalium- |

karbonatlösung. einer verdünnten Salzsäure und Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann 20 I

über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestil- |

licrt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäuienchromatografie Eluiermittel: Chloroform/Methanol v/v |

20 : I) gereinigt und durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisie- I

icn aus Methanol erhielt man 232 mg o-H-nAS-TrimethoxybenzoyD-l-piperazinylacetyll-carbostyril-mono- |

hydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201-204⁰C (Zersetzung). 25 I

Nach dem in Beispiel 47 beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung entsprechender Ausgangs- '

- materialien die Verbindungen gemäß Beispielen 31 bis 37,39 und 40. \

S

Beispiel 48 \

Zj einer Mischung aus 20 g 3,4-Dihydrocarbostyril, 71,5 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-!-piperazinyIace- j

tylchlorid und 30 ml Schwefelkohlenstoff wurden allmählich 4(g pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid I

,₍ unter Eiskühlung von außen und unter Rühren und Einhaltung einer Innentemperatur im Gefäß von 5 bis 15°C \

\ zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 40 Minuten unter Rückfluß j

gerührt. Schwefelkohlenstoff wurde abdekantiert und der Rückstand wurde zu einer großen Menge Eiswasser 35 !

gegossen und die Mischung wurde mit Natriumhydroxid neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle wurden \

abfillriert und gut mit Wasser und anschließend mit Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen wurden die Kri- i

stalle in Methanol/Chloroform suspendiert und durch Zugabe von Salzsäure/Ethanol in das Hydrochlorid über- ;

führt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,3 g6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4- f

dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-S^-hydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. 40 jj

F: 213-217⁰C (Zersetzung). j.

Nach aem in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung entsprechender Ausgangs- |

materialien die Verbindungen gemäß Beispielen 2 bis 23. ί

Beispiel 49 45 ■

/u einer Mischung aus 19,7 g Carbostyril, 71,5 g4-(3.4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinylacetylchlond und ^: 30 m! Schwefelkohlenstoff wurden allmählich 46 g pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid unter Außenkühlung des Reaktionskessels und unter Rühren unter Einhaltung einer Innentemperatur von 5 bis 15⁰C gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 40 Minuten unter Rückfluß gerührt. Schwefel- 50 kohlenstoff wurde abdekantiert und der Rückstand wurde zu einer großen Menge Eiswasser gegossen und die Mischung wurde mit Natriumhydroxid neutralisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und gut mit Wasser und anschließend mit Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen der Kristalle wurden diese in Methanol/Chloroform suspendiert und durch Zugabe von Salsäure/Ethanol in das Hydrochlorid überfuhrt. Beim Umkristallisie- . ren aus Methanol erhielt man 6,2 g ö-H-OAS-TrimethoxybenzoylH-pipera/inylacetvll-carbostyril-monohy- 55 drochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen pulverförmigen Kristallen. F: 201 -204⁰C (Zersetzung)

Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 49 erhält man unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien die Verbindungen gemäß Beispielen 31 bis 37, 39 und 40.

Beispiel 50 60 §

Eine Mischung aus 6,7 g ö-iflr-ChloroacetyOO/l-dihydrocarbostyril, 14,3 g 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-pipe- | razin, 4,8 g Kaliumkarbonat und 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde 1 Stunde bei 50 bis 6O⁰C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung zu einer großen Menge Wasser gegeben und die organische Schicht wurde

mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloro- 65 form abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethanol kristallisiert und die Kristalle abfiltriert und dann wurden die Krislalle in Chioroform/Methano! suspendiert und durch Zugabe von Salzsäure/Methanol in das Hydrochlorid überführt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,5 g 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-I-piper-

az!nyiacetyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. F: 213-217°C (Zersetzung).

Die pharmakologischen Aktivitäten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung wurden durch Testverfahren bestimmt, die nachfolgend beschrieben werden.

Bei den Versuchen venvendete Verbindungen:

Verbindung Name der Verbindung
Nr.

o-^-H-MethylbenzoyD-l-piperazinylacetyll^-dihydrocarbostyrilmonohydhrochlorid-monohydrat

6-[4-(4-Cyanobenzoyl )-l -piperazinylacetylJ-S^-dihydrocarbostyril-1 /2-hydrat 6-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyriI-monohydrochlorid-monohydrat §

o-H-^-Methylendioxybenzoylj-l-piperazinylacetyll-S^-dihydrocarbostyril- |

monohydrochlorid-monohydrat |

o-^-Nitrobenzoylj-l-piperazinylacetylJ^^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 6-(4-Acetyl-l-piperdzinylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyriI-monohydrochIorid-t/2-hydral

6-{4-Eihoxycarbonyl-l-piperaziny!acetyI)-3,4-dihydrocarbostyriI-rnonohydrochIorid |

6-(4-Methansullbny!-l-pipera/inylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid-3/2-hydrat

6-(4-Formyl-l-piperazinylacetyI)-3,4-dihydrocarbostyril

6-[4-(3.4-DimelhoxybenzoyI)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyril 6-[4-(3-Chlorobenzoyl)-l-piperazinylacetyll-3,4-dihydrocarbostyril-l/2-hydrat 6-[4-(3.4-Methylendioxybenzoyl)-l-piperazinyIacetyl]-carbostyril-l/2-hydrat 6-[4-(3.4-Dichlorobenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyriI-

monohydrochlorid-1/2-hydrat |

6-(4-Furo>l-l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 6-(4-Benzoyl-l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrocahrbostyril-l/4-hydrat 6-[4-{3-Ch!oroberizoy!)-!-p!peraz!ny!acety!l-carbostyril-monohydrochlorid-monohydrai 6-[4-(3.4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat 6-|4-(4-Methoxyhenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-carbostyril-monohydrochIorid-3/2-hydrat 6-[4-(4-Methylben/oyl)-I-piperazinylacetyl]-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat 6-(4-Benzoyl-l-piperazinylacetyl)-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat 6-[4-(4-Cyanoben/oyl)-l-piperazinyIacetyl]-carbostyril-monohydrochlorid-3/2-hydrat 6-[4-(3.4.5-Trimethoxyben/oyl)-l-pipcrazinylacelyl]-carbostyrilmonohydrochlorid-3/2-hydrat

6-[4-(4-Nitroben/oyl)-1-pipera/inylacelyll-carbostyril-monohydrochlorid-1/2-hydrat 6-[4-(4-Mcthoxvcinnamoyl)-l-pipcra/inylacctyl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonoh > drothlorid-monohydrat

6-(4-C'innamo>l-l-pipcrazinylacetyl)-3.4-dihydrocarbostyril-monohydrochloi J-I/2-hydrat 6-[4-(4-Aniinobcn/oyl)-l-pipera7inylacetyl)-carbostyril-dihydrochlond-monohydrat 6-[4-( 2-Phenox> ethyl)- l-piperazinyIacetyl]-3,4-dihydrocarbostyrildihydrochlorid-1 /2-hydrat

Amrinone [3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(H)-pyridinon] (Vergleichsverbindung) 6-{3-(4-(3.4-I)imethoxyben/oyl)-l-piperazinyl|-propionyl 1-3,4-dihydrocarbostyrilmonoh > drochlorid

6- (2-[4-(3.4-Dimethoxybenzoyl)-l-pipera/inyl]-propionyl }-3,4-dihydrocarbostyrilmonohv drochlorid

6-[4-(3.4..- rrimcthoxycinnamoyl)-l-pipera/inylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyriI-monohydrochlorid-dihydrat

Pharmakologischer Versuch 1

Erwachsene Mischlingshundc beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 13 kg wurden mit Natriumpentobarbital mit einer Rate von 30 mg/kg durch intravenöse Verabreichung aniistisiert. Nach einer weiterer, intravenösen Verabreichung von Natriumheparin in einer Rate von 1000 U/kg wurden die Vcrsuchshunde ausgeblutet. Das Herz der Hunde wurde freigelegt und unmittelbar in Locke's Lösung gelegt und die rechte

18

Koronararterie wurde zu der Alrincklorarterie mit einer Kanüle verbunden und das rechte Atrium wurde sorgfältig isoliert.

Anschließend wurden erwachsene Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 18 bis 27 kg als Spender mit Natriumpentobarbital in einer Rate von 30 mg/kg durch intravenöse Verabreichung anäslhetisierl und erhielten weiterhin eine intravenöse Verabreichung von Nalriumheparin in einer Rate von 1000 I l/kg.

Das vorerwähnte rechte Atrium, das mit dem Blut, das aus der Karotidarterie der Spenderhunde mittels einer pcristarischen Pumpe abgeleitet wurde, wurde perfundiert. Der Perfusionsdruck betrug konstant 100 mmHjv Die Bewegung des rechten Atriums wurde mittels eines Kraft-Verdrängungsumwandlers unter einem statischen Druck von 2 g gemessen. Die Menge des in den Koronararterien fließenden Blutstromes wurde mittels eines elektromagnetischen Fließmeters gemessen.

Alle Daten wurden mit einem Tintenschreiber aufgezeichnet (dieses Verfahren wird in einem Aufsatz von Chiba et al »Japan Journal of Pharmacology, 25,433 -439 (1975); Naunyn-Schmiedbeig's Arch Pharmacology 289, 315-325 (1975) beschrieben).

Eine Lösung, enthaltend die zu testende Verbindung, wurde mittels eines Gummischlauchs, welches an die Kanüle angeschlossen war, in einer Menge von 10 bis 10 Mikrolitern in die Arterie injiziert.

Der positive inotrope Effekt der zu prüfenden Verbindung wird als Prozentsatz der vor nach der Injizierung der Verbindung entwickelten Spannung ausgedrückt. Die Wirkung der Verbindung auf den Blutstrom in der Koronararterie wird in absoluten Weiten (ml/min) gemessen vor der Injizierung der Verbindung ausgedrückt.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3

Verbindung
Nr

Dosis

Veränderung der artrialen
Muskelkontraktion (7.)

Veränderung des Blutllusses
in der Koronarartcrie
(ml/min)

10

Il

13

14

28

1 u moi 100 η mol 100 η mol 306 η mol rr«ol mol mol mol ■ι mol mol mol mol mol •λ mol

67,0 20,7 18,2 25,0

65,0 112 183

86,7
100

57,5

Pharmakologischer Test 2

2,5

8,5

3,5

1.0

2.5

Erwachsene Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit emem Gewicht von 8 bis 13 kg wurden durch intravenöse Verabreichung mit Netriumbarbita! in einer Rate von 30 mg/kg anästetisiert. Eine weitere intravenöse Verabreichung von Natriumheparin in einer Rate von 1000 U/kg wurde verabfolgt und dann wurden die Hunde durch Ausbluten getötet. Das Her/ der Hunde wurde freigelegt, wobei die Präparation im wesentlichen aus dem anterioren Papillarmuskel und dem ventikularen Septum bestand. Die Präparation wurde durch die kanülierte anteriore Septalarterie mit Blut von dem Spenderhund und einem konstanten Druck von 100 mmHg perfundiert. Die als Spender verwendeten Hunde hatten ein Gewicht von 18 bis 27 kg und waren durch intravenöse Verabreichung von Pentobarbitalnatrium in einer Rate von 30 mg/kg anästetisiert worden und hatten weiterhin eine intravenöse Verabreichung von Natriumheparin in einer Rate von 1000 U/kg erhalten. Der Papillarmuskel wurde mit einem rechtwinkligen Puls von etwa dem l,5fachen der Grenzspannung (0,5 bis 3 V) von 5 Sekunden Dauer mit einer (Ixen Rate von 120 Schlägen/Minute durch bipolare Elektroden angetrieben. Die am Papillarmuskel entwickelte Spannung wurde mit einem Spannungsumwandler gemessen. Der Muskel wurde mit einer Last von etwa 1,5 g belastet. Der Blutfluß durch die anteriore Septalarterie wurde mit einem elektromagnetischen Fließmeter gemessen. Die Daten über die entwickelte Spannung und den Blutfluß wurden mit einem Tintenschreiber aufgetragen (dieser Test wird ausführlich in einem Artikel von Endohund Hashimoto, »American Journal öl" Physiology, 218, 1459-1463 (1970)« beschrieben).

Die /.u prüfende Verbindung wurde intraarteriell in einer Menge von 10 bis 30 ·Δ innerhalb von 4 Sekunden inji/iurt.

Die inolropc Wirkung der Verbindungen wird als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor und nach der Injizierung der Verbindungen ausgedrückt.

19

Die Wirkung der Verbindungen aus dem Blutnuß wird ausgedrückt als DiiTerenz (ml/min) der Werte vor und nach der Injizierung der Verbindung. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle

Verbindung Nr.

Dosis

6 7 8 12 15 lö 17 18 I¹J 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

1 ;x mol

1 u mol

1 μ mol

1 ;jt mol

100 η mol

1 ;jl mol

1 ·ι mol

300 η mol

100 η mol

1 -x mol

1 μ mol

100 η mol

1 -x mol

1 -ι mol

300 η mol

1 ι mol

Veränderung der artrialen	Veränderung des Bluttlusscs
Muskelkontraktion (%)	in der Koronararterie
	(ml/min)
18,3	5,5
16,1	9,0
14,3	3,0
19,8	3,5
19,1	0,5
23,1	3
60,0	2,5
27.1	1,5
18,8	1
23,1	1
16,1	1
17,4	-
18	0,5
28,8	-
17	1
12,9	1
18,7	1,5
12	3
31,6	-
18	3,5
26	2
12,8	1

Pharmakoiogischer Test 3

Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Ge /icht von 9 bis 15 kg wurden mit Natriumpcntabarbital zunächst mit einer Dosis von 30 mg/kg intravenös und anschließend mit einer Rate von 4 mg/kg/h intravenös mittels einer Infusionspumpe aniisthetisiert. Die Tiere wurden mit Raumluft mit einem Volumen von 20 ml/kg in einer Rate von 18 Schlägen/Minute mittels eines Respirators beatmet.

Die Brust wurde durch einen mittleren Einschnitt geöffnet und das Herz in der perikardiali,n MuId? suspendieu.

Die Anspannungskraft des Myocards wurde mittels eines Walton-Brodie-Anzeigeinstruments, das am linken Ventrikel angenäht war, gemessen. Der syslemische Blutdruck wurde mittels eines Druckum Wandlers an der linken femoralen Arterie gemessen und der Herzschlag wurde mittels eines Kardiotachometers, das durch den Blutdruckpuls geciggert wurde, gemessen.

Alle Daten wurden mittels eines Linearschreibers aufgezeichnet.

Die zu testende Verbindung wurde in die linke femorale Vene injiziert.

Die inotropen Wirkungen der Verbindungen werden als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor der Injizierung der Verbindung ausgedrückt.

Die Wirkung der Verbindung auf den Blutdruck (mmHg) oder den Herzschlag (Schläge/M^:nute) wird als Unterschied zwischen den Werten vor und nach der Injizierung der Verbindung ausgedrückt. Die V/erte werden in der nachfolgenden Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle

Verbindung Dosis Veränderung der

Nr. (mg/kg) Kontriktion am

linken Ventrikel ("/..)

Blutdruck (mml-Ig)
diastolisch

sj'slolisch

Herzschlag
(Schlage /Minute)

11 16

44	-28	-16	-8
57,1	-12	-6	-3
55	-!0	-18	0

Beispiele für kardiotonischen Mittel, die die erfindungsgcmaßcn Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als aktiven Bestandteil enthalten, werden nachfolgend gezeigt.

Beispiel für die Herstellung von Tabletten 1

5 Unter üblichen Verfahrensweisen wurden Tabletten der nachfolgenden Formulierung hergestellt:

6-[4-(4-Methylbenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyril- 5 mg

monohydrochlorid-monohydrat

Stärke 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Laktose 45 mg

200 mg

15 Beispiel Tür die Herstellung von Tabletten 2

Nach üblichen Vorfahren wurden Tabletten der nachfolgenden Formulierung herge-sto!!!■

o-H-OAS-TrimethoxybenzoylM-piperazinylacetylJO^-dihydrocarbostyril 10 mg

Starke 127 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Laktose 45 mg

200 mg

Beispiel für die Herstellung von Injektionen

6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyril 500 mg

Polyethylenglykol (Molekulargewicht 4000) 0,3 g

Natriumchlorid 0,9 g

Polyoxyethylensorbitanmonooleat 0,4 g

Natriummetabisulfit 0,1 g

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,18 g

Propyi-p-hydroxybcnzöäi 0,02 g

Destilliertes Wasser für Injektionen 100 ml

Mcthyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Natriummetabisuifit und Natriumchlorid werden in destilliertem Wasser bei 8O⁰C unter Rühren gelöst. Die Lösung wird auf 40⁰C gekühlt und zu dieser Lösung wird dann die erfindungsgemäße Verbindung, Polyethylenglykol und Polyoxyethylensorbitanmonooleat in der genannten Reigenfolge zugegeben. Die Lösung wird mit destilliertem Wasser für Injektionen auf das Endvolumen verdünnt und dann mit einem geeigneten Filterpapier zum Sterilisieren sterilisiert. 1 ml der so erhaltenen Lösung wird einzeln in eine Ampulle eingefüllt, unter Erhalt von injizierbaren Zubereitungen.

Beispiel für die Herstellung von Tabletten 3

Nach üblichen Verfahren wurden Tabletten der folgenden Formulierung hergestellt:

6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-carbostyril-monohydrochlorid- 10 mg

3/2-hydrat

Stärke 127 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Laktose 45 mg

200 mg

Claims

20 25

35

45 50

i « 60 f.5

Patentansprüche:
1. Carbostyrilderivate und deren Salze der allgemeinen Formel (I)

R eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Benzoylgruppe (die substituiert sein kann mit jeweils einer Niec*irigalkylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, 1 bis 2 Halogenatomen oder 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen am Phenylring, oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring tragen kann), eine Phenyl-niedrigalkenylcarbonylgruppe (die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen ais Substituenten am Phenylring tragen kann), eine Phenoxyniedrigalkylgruppe;

A eine Niedrigalkylengruppe

und die KohlenstofF-KohlenstofT-Bindung zwischen der3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann.
2. o-K-Q^-DimethoxybenzoylH-piperazinylacetylJO^-dihydrocarbostyri!.
3. o^-^-ChlorbenzoyO-l-piperazinylacetylJO^-dihydrocarbostyril
4. 6-[4-(4-MethylbenzoyI)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyril.
5. o^-P^-MethylendioxybenzoylH-piperazinylacetyllO^-dihydrocarbostyril.
6. o^-U-ChlorbenzoylH-piperazinylacetylJ-carboslyril.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Abspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

GD

worin

A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskeletl die

in Anspruch I angegebene Bedeutung hat, und
X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperazinderivat der allgeme'nen Formel (III)

HN

N-R

(ΠΙ)

worin

R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
O = C-A-NH.

(IV)

worin

A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

X'—CH₂CH₂

N-R (V)

X¹—CH₂CH₂

worin

R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat and

X' ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine Aralkylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt; oder

c) ein Carbostyrilderivat der Formel (VI)

worin die Kohlenstoff-Kohl instoff-Bindung zwischen der 3- und 4-StelIuna im Carbostyrilskeäatt die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

X —C —A —N N —R (VII)

Il V_^

f O

worin

A und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X die in Anspruch 7a angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Benzoylgruppe (die substituiert sein kann mit jeweils einer Niedrigalkylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe. 1 bis 2 Halogenatomen oder 1 bis 3NiedrigaIkoxygruppen am Phenylring, oder die eine Niedrigalkylendioxygruppe als vSubstituenten am Phenylring tragen kann), oder eine Phenyl-niedrigalkenylcarbonylgruppe (die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten am Phr nylring tragen kann) bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (VIII)

O = C-A-N NH

(VITD 50

worin

ι A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-SteIlunti irn Carbostyrilskelett die in

Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Karbonsäure der allgemeinen Foimel (IX)

J₈ HO-R GX)

worin

R die oben angegebene Bedeutung hat, oder deren aktivierten Derivate, umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine Phenoxy-niedrigalkylgruppe oder eine Niedrigalkansulfonylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich

bekannter Weise ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (VIII)

NH

(Vffl)

ίο worm

A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-StelIung im Carbostyrilskelett die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)

is X-R (X)