JPH11507942A - 治療用化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
Rはハロゲンであり;Yは水素、NH2、SHまたはOHであり;Xは(II)であり;この際、R1またはR2の一方は結合であり、他方は水素であり;R3またはR4の一方は水素であり、他方は水素、OH、OAcまたはNHAcであり;R5はOHまたはOAcであり;R7またはR8の一方は水素であり、他方はOHまたはOAcであり;R9は水素、CH2OHまたはCH2OAcであり;R4がOH,OAcまたはNHAcである際には、R8は水素である式(I)の化合物;およびこのような化合物の鏡像体が開示される。このような化合物からなる薬剤配合物、様々な病気状態の処置におけるこれらの使用、および当該化合物を用いた処置方法もまた提供される。
Description
【発明の詳細な説明】
治療用化合物
本発明は、新規なピリミジン化合物、このような化合物からなる薬剤配合物お
よび内科的治療、特に癌や病原体による感染の治療におけるこれらの使用に関す
るものである。
ピリミジン塩基は、例えば、5−フルオロウラシル及び5−フルシトシンなど
の、数多くの一般的に使用される治療製剤の重要な(vital)成分である。5−フ
ルオロウラシル(5−FU)は、30年以上前に示性的に(rationally)合成され
た抗癌剤として導入され、現在も多くの癌の処置に広範に使用される(ダシンス
キー(Duschinsky)ら、ジェー アム ケム ソク(J.Am.Chem.Soc.)、79:
4559(1957年);ハイデルベルガー(Heidelberger)ら、ネーチャー(Nat
ure)、179:663(1957年))。しかしながら、5−FUの消費量は、
抗癌剤の共通の問題である、有毒な副作用のため低い。
数多くの5−FUの誘導体が数年にわたり合成されたが、これらは、活性を有
する代謝産物(ハイデルベルガー(Heidelberger)、キャンサー リサーチ(Cance
r Research)、30:1549(1970年);バーチェナル(Burchenal)ら、ア
ン エヌワイ アカデ サイ(Ann.NY.Acad.Sci.)、255:202(197
5年);サネヨシ(Saneyoshi)ら、ケム ファーム ブル(Chem.Pharm.Bull.)
、26(10):2990(1978年))または5−FUの貯蔵形態として作
用する単純なプロドラッグ(ホルショウサー(Holshouser)ら、ジェー メド ケ
ム(J.Med.Chem.)、28:242(1985年);ヒラー(Hiller)ら、ドクル
アカデ ナウク ユーエスエスアール(Dokl.Akad.Nauk.USSR)、1
76:332(1967年);ウエダ(Ueda)ら、ケム ファーム ブル(Chem.P
harm.Bull.)、30(1):125(1982年))のいずれかである。これら
の化合物によっては、より毒性の低い5−FUの代わりになり、臨床で使用され
た。しかしながら、これらのより毒性の低い化合物は、多くの様々な組織の型に
よって広範には吸収されず、この結果、かなり悪性の、投与量に関連した副作用
が生じる。したがって、組織の選択性及び組織のターゲッティング(tageting)を
促進することによってこのような治療剤の安全性及び効率を上げることが長年の
製薬工業の長年のゴールであった。
多くのドラッグデザインのアプローチにより、目的が達成された。一つの広い
クラスのこのような標的となる薬剤(tageted drus)は、治療剤と細胞結合タンパ
ク質または高分子を複合体形成(complex)することにより特異的なデリバリーを
得ることによるものであった。例えば、細胞を標的とするモノクローナル抗体、
タンパク質/リポソーム凝集物またはウィルスと共役した(conjugated)薬剤の調
製物が、様々な報告で広範になされた。他の標的となる薬剤のデリバリー法は、
多くの細胞自体はその表面上に独特な結合レセプターを有するという事実を用い
るものである。したがって、標的となる治療剤は、これらの細胞に特異的なレセ
プターによって結合されうるリガンド分子を導入するように設計される。
炭水化物結合タンパク質は、薬学者が薬剤を標的となるように設計する細胞表
面レセプターの一つの重要なクラスである。初めての細胞表面炭水化物結合タン
パク質は、約20年前にその特性が明らかになった(アッシュウェル(Ashwell)
及びモレル(Morell)、アドブ エンザイモル リーレート エーリアズ モル
バイオル(Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.)、41:99〜128(1
974年);プライサー(Pricer)及びアッシュウェル(Ashwell)、ジェー バイ
オル ケム(J.
Biol.Chem.)、246:4825〜4833(1971年))。これらの研究者
らは、結合したオリゴサッカライド上の末端のシアル酸を除去するために処理さ
れる糖タンパク質は動物に注射されると肝臓細胞に特異的に吸収されることを示
した(アッシュウェル(Ashwell)及びモレル(Morell)、アドブ エンザイモル
リーレート アーリアズ モルバイオル(Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Bio
l.)、41:99〜128(1974年))。その後の研究により、この肝臓に
特異的なリガンドの保持は炭水化物を認識するレセプターによって仲介されるこ
とが示され、このレセプターは今日では一般的にアシアログリコプロテインレセ
プターと称され、肝細胞の表面上に存在する(ロディッシュ(Lodish)、トレンズ
バイオケム サイ(Trends Biochem.Sci.)、16:374〜377(1991
年);ワイズ(Weiss)及びアッシュウェル(Ashwell)、プログ クリン バイオ
ル レス(Prog.Clin.Biol.Res.)、300:169〜184(1989年))
。
より最近では、他の炭水化物レセプターもまた明らかにされた。例えば、マン
ノース/N−アセチルグルコサミン及びフコースレセプターがマクロファージや
単球等の細胞上で見付かった(ハルチワンガー(Haltiwanger)及びヒル(Hill)、
ジェー バイオル ケム(J.Biol.Chem.)、261:7440〜7444(19
86年);エチェコビッツ(Ezekowitz)及びスタール(Stahl)、ジェー セル サ
イ 増補(J.Cell Sci.Suppl.)、9:121〜133(1988年);ハルチ
ワンガー(Haltiwanger)ら、ジェー バイオル ケム(J.Biol.Chem.)、261
:7433〜7439(1986年))。選択レセプターである、ルイス式また
はシアリル−ルイス式(sialyl-Lewis)血液型のオリゴサッカライド構造に特異的
な炭水化物結合タンパク質は、内皮細胞、好中球及び血小板上に存在する(ムン
ロ(Munro)、ユーロ ハート ジェー(Eur.Heart.
J.)、14増補 ケー(14 suppl.K):72〜77(1993年))。
これらの特定の炭水化物の特異性に加えて、これらの炭水化物結合タンパク質
は、レセプターが介在するエンドサイトーシスに関連するか否かでさらに分類で
きる。エンドサイトーシスを仲介しないレセプターは、相対的に長い期間、リガ
ンドに結合するまたはしないにかかわらず、細胞表面上に存在し続ける一方、エ
ンドサイトーシスを仲介するレセプターは、クラスリン被覆小窩(clatherin coa
ted pit)を介して細胞表面から迅速に内在化し、結合リガンドをエンドサイトシ
ス小胞にデリバーし、その後、リソソームと素早く融合する(merge)(トロウブ
リッジ(Trowbridge)、キャレ オピン セル バイオル(Curr.Opin.Cell Biol
.)、3:634〜641(1991年);シュワルツ(Schwartz)、ターゲッティ
ッド ダイアグノ セル(Targeted.Diagn.Ther.)、4:3〜39(1991年
);スツールボゲル(Stoorvogel)ら、セル(Cell)、65:417〜427(19
91年);デコウシー(DeCourcy)及びストリー(Storrie)、エックスプ セル
レス(Exp.Cell Res.)、192:52〜60(1991年);ハイレット(Hayle
tt)及びチロ(Thilo)、ジェー バイオル ケム(J.Biol.Chem.)、266:83
22〜8327(1991年))。上記したアシアログリコプロテイン及びマン
ノース/N−アセチルグルコサミンレセプターはエンドサイトシスを仲介するが
、現在の証拠では選択レセプターはエンドサイトシスを仲介しないことが示され
る(ディニ(Dini)ら、バイオル セル(Biol.Cell)、74:217〜224(1
992年);ムンロ(Munro)、ユーロ ハート ジェー(Eur.Heart.J.)、14
追補 ケー(14 suppl.K):72〜77(1993年))。
多くの報告において、特定の細胞上のエンドサイトシスを仲介するレセプター
を標的とする炭水化物と共役する治療剤の設計が記載された。
糖脂質をリポソームに添加することにより、特定の細胞にこれらの大きな凝集物
をターゲッティングする(targeting)のが改善される(ムンタツ(Mumtaz)ら、グ
リコバイオロジー(Glycobiology)、1:505〜510(1991年);バラッ
ト(Barratt)ら、バイオキム(Biochim.Biophys.Acta.)、862:153〜16
4(1986年))。肝細胞への薬剤のデリバリーに使用されるAraC−デキ
ストラン−ガラクトース複合体のように、薬剤及び炭水化物をターゲッティング
用のデキストランスカホールド上であわせた。同様にして、炭水化物で修飾した
キトサンのマイクロスフェアは、カプセルにつめられた治療剤のある細胞型への
細胞のターゲッティングを改善する(オーヤ(Oya)ら、ジェー マイクロカプス
ル(J.Microcapsul.)、10:1〜9(1993年))。酵母のマンナン誘導体
とのアンチモン複合体はリーシュマニア感染マクロファージに対する治療法を提
供する(カントス(Cantos)ら、バイオケム ジェー(Biochem.J.)、289:1
55〜160(1993年))。
ポリリシンは、治療剤及び炭水化物の組み合わせを目的としたスカホールドと
してのドラッグデリバリーの範疇で使用される。例えば、ポリリシン系複合体は
、遺伝子療法用のDNAキャリアーのターゲッティング(ウ(Wu)ら、ジェー バ
イオル ケム(J.Biol.Chem.)、269:11542〜11546s(1994
年);マッキー(McKee)ら、バイオコンジュグ ケム(Bioconjug.Chem.)、5:
306〜311(1994年);ミドックス(Midoux)ら、ヌクレイック アシッ
ズ レス(Nucleic Acids Res.)、21:871〜878(1993年))から肝
細胞への抗ウィルス剤の選択的なデリバリー(フィーム(Fiume)ら、エフイービ
ーエス レト(FEBS Lett.)、203:203〜206(1986年))までの範
囲の用途に使用される。
最後に、広範な糖タンパク質(天然、および結合した炭水化物構造を
操作するために修飾されたもの)、ネオグリコプロテイン(neoglycoprotein)、
及びグリコペプチドが、細胞のターゲッティング特性を向上するために治療剤に
カップリングされた(フィーム(Fiume)ら、バイオケム ファーマコル(Biochem
.Pharmacol.)、47:643〜650(1994年);クリスチアノ(Cristian
o)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc.Natl.Acad.S
ci.U.S.A.)、90:11548〜11552(1993年);セット(Sett)ら
、ジェー インフェクト ディス(J.Infect.Dis.)、168:994〜999
(1993年);フィーム(Fiume)ら、クリット レブ テル ドラッグ キャ
リアー シスト(Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.)、4:265〜284
(1988年);ボンフィルズ(Bonfils)ら、ヌクレイック アシッズ レス(Nu
cleic Acids Res.)、20:4621〜4629(1992年);スティアー(St
eer)及びアッシュウェル(Ashwell)、プログ リバー ディス(Prog.Liver Dis.
)、8:99〜123(1986年);グラボウスキー(Grabowski)ら、アン イ
ンター メド(Ann.Inter.Med.)、122:33〜39(1995年);ボンフ
ィルズ(Bonfils)ら、バイオコンジュ ケム(Bioconj.Chem.)、3:277〜2
84(1992年))。
標的療法(targeted therapeutics)の分野で重要であると考えられる他のクラ
スの結合タンパク質としては、原形質膜炭水化物輸送体がある。これらのタンパ
ク質は、細胞付近の液体中に存在する、炭水化物、一般的にはモノサッカライド
に結合し、細胞の細胞質中にこれらを直接輸送する(ベル(Bell)ら、ジェー バ
イオル ケム(J.Biol.Chem.)、268:19161〜19164(1993年
);グルド(Gould)及びホルマン(Holman)、バイオケム ジェー(Biochem.J.)、
295:329〜341(1993年))。例えば、一以上の型のグルコース輸
送体が
すべての細胞の表面上に存在する(マラル(Marrall)ら、セル シグナル(Cell S
ignal.)、5:667〜675(1993年);パードリッジ(Pardridge)、アン
エヌワイ アカデ サイ(Ann.NY.Acad.Sci.)、27、692:126〜1
37(1993年);グルド(Gould)及びホルマン(Holman)、バイオケム ジェ
ー(Biochem.J.)、295:329〜341(1993年);パードリッジ(Pard
ridge)、アドブ エックスプ メド バイオル(Adv.Exp.Med.Biol.)、291
:43〜53(1991年);ミュクラー(Mueckler)、ユーロ ジェー バイオ
ケム(Eur.J.Biochem.)、219:713〜725(1994年);ヤング(Yan
g)及びホルマン(Holman)、ジェー バイオル ケム(J.Biol.Chem.)、268
:4600〜4603(1993年))。
さらに最近では、血液−脳関門(blood brain barrier)の内皮におけるモノサ
ッカライド輸送体との相互作用を介して神経ペプチドを含む炭水化物の吸収を促
進することができるという示唆があった(ポルツ(Polt)ら、プロック ナショル
アカデ サイ ユーエスエー(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)、91:71
14〜7118(1994年))。
炭水化物が仲介するターゲッティング(targeting)を利用する様々な薬剤共役
物(drug-conjugate)が過去数年にわたり調査された(モンシグニー(Monsigny)ら
、アン エヌワイ アカデ サイ(Ann.NY.Acad.Sci.)、551:399(1
988年);モンシグニー(Monsigny)ら、アドバンスド ドラッグ デリバリー
レビューズ(Advanced Drug Delivery Reviews)、14:1〜24(1994年
))。従来の研究は、ネオグリコプロテイン(neoglycoprotein)などの、糖部分
を導入する高分子担体(セット(Sett)ら、ジェー インフェクト ディス(J.In
fect.Dis.)、168:994(1993年);トロウエト(Trouet)ら、「ター
ゲッティング オブ ドラッグス(Targeting of Drugs)」、著、ジー
グレゴリアディス(G.Gregoriadis)、ジェー シニアー(J.Senior)及びエー
トロウエト(A.Trouet)、プレナム(Plenum)、ニューヨーク、47巻(1981
年);モレマ(Molema)ら、ジェー メド ケム(J.Med.Chem.)、34:113
7(1991年);グラハム(Graham)ら、バイオコンジュゲート ケム(Bioconj
ugate Chem.)、5(6):547(1994年);フィーム(Fiume)ら、エフイ
ービーエス レッツ(FEBS LTTS)、116(2):185(1980年);エン
リクーズ(Enriquez)ら、WO 94/2248号;ジョセフソン(Josephson)ら
、米国特許番号第5,336,506号;ユング(Jung)ら、WO 93/252
339号;ジョセフソン(Josephson)ら、WO 92/17216号;ジョセフ
ソン(Josephson)ら、WO 92/11037号;メンツ(Menz)ら、WO 90
/01295号;ビスターボッシュ(Bijsterbosch)及びファン ベルケル(Van B
erkel)、モレキュラー ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)、41:4
04(1991年))および配糖化ポリマー(ニシカワ(Nishikawa)ら、ファー
マシューティカル リサーチ(Pharmaceutical Research)、10(9):125
3(1993年);コバヤシ(Kobayashi)及びスミトモ(Sumitomo)、ジェー マ
クロモル サイ−ケム(J.Macromol.Sci-Chem.)、A25(5−7):655(
1988年))に関するものであった。場合によっては成功するものの、特に、
ガラクトース含有残基の複合体(complex)を介するアシアログリコプロテインへ
のターゲッティングおよびマンノース含有残基の複合体(complex)を介するマク
ロファージへのターゲッティングに関しては、これらの試みは今のところ治療上
有効な生成物を生じなかった。これらの従前のターゲッティング方法は、標的と
なるファーマコフォア(pharmacophore)と結合する複合炭水化物部分を導入する
大きな複合体リガンド(complex ligand)のターゲッティングに集中していた。こ
の生
成物に関連する主な問題は、その複合体の性質、コスト、免疫原性、共役(conju
gation)の困難性、および場合によっては、キャリアータンパク質の望ましくな
い特異的な組織相互作用に関連するものである。
その結果、今日まで報告されターゲッティングストラテジーは、事実、実用的
ではなかった。
このようなリガンドのコンプレキシティー(complexity)がターゲッティングを
達成するために必要であるという考えは、実際、より単純な炭水化物部分および
治療上有用な化合物のターゲッティングを達成するための関連化学を利用する方
法の考えとは離れていた。より単純な炭水化物リガンドの使用は、従来、炭水化
物結合レセプターが本質的に複合炭水化物分子を認識するように展開するためよ
り単純な糖とはあまりよく結合しないであろうという理由で無視されていた。し
かしながら、このような方法は、より少ない複合体合成からなり、このため、よ
り低コストでかつより免疫原性が低いと考えられる化合物が製造できることが予
想される。
ここで、我々は、糖に特異的に結合するタンパク質にピリミジン系治療剤を簡
単にかつ効率的にターゲッティングする方法を開発した。ピリミジンへの炭水化
物の共役(conjugation)は、単純な化学プロセスを介して行われる。使用される
糖は、モノサッカライドまたは他の単純な、低分子量の炭水化物である。得られ
る複合糖質は標的組織中で代謝され、局在する感染生物または腫瘍細胞を破壊で
きる細胞毒性物質を生じる。しかしながら、複合糖質自体は本来毒性は低いため
、有毒な副作用を引き起こすことなくピリミジンの治療上の利点をデリバーする
ことができる。したがって、第一の概念によると、本発明は、以下の式(I)の
化合物を提供するものである:
ただし、Rはハロゲンであり;
Yは水素、NH2、SHまたはOHであり;
Xは下記一般式で表されるものであり:
但し、R1またはR2のいずれか一方は結合(bond)であり、他方は水素であり;
R3またはR4のいずれか一方は水素であり、他方は水素、OH、OAcまたはN
HAcであり;
R5はOHまたはOAcであり;
R7またはR8のいずれか一方は水素であり、他方はOHまたはOAcであり;
R9は水素、CH2OHまたはCH2OAcであり;
R4がOH、OAcまたはNHAcである際には、R8は水素である;
およびこのような化合物の鏡像体。
当業者は、式Iがαまたはβアノマーとして分類できる化合物を表すものであ
ることを認識するであろう。したがって、α及びβアノマー双方とも本発明の概
念に含まれる。
加えて、式IはD及びL鏡像体の双方を表しているため、したがって、D及び
L鏡像体双方とも本発明の概念に含まれる。
「ハロゲン」ということばは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
一つの好ましい実施態様によると、本発明は、Rはフッ素であり;YはOHで
あり;およびR1及びR2は式Iで定義したのと同様であり;R3またはR4のいず
れか一方は水素であり、他方はOHであり;R5はOHであり;R7またはR8の
いずれか一方は水素であり、他方はOHであり;R9は水素またはCH2OHであ
る、式(I)の化合物を提供するものである。
上記実施態様の概念に含まれる好ましい化合物としては、下記が挙げられる:
1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル(1-β-D-Galactopyran
osyl-5-fluorouracil);
1−α−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル(1-α-D-Galactopyran
osyl-5-fluorouracil);
1−(β−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロウラシル(1-(β
-D-2-Deoxyglucopyranosyl)-5-fluorouracil);
1−(α−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロウラシル(1-(α
-D-2-Deoxyglucopyranosyl)-5-fluorouracil);
1−α−D−マンノピラノシル−5−フルオロウラシル(1-α-D-Mannopyranosyl
-5-fluorouracil);
1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチルガラクトピラノシル)−5−フ
ルオロウラシル(1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetylgalactopyranosyl)-5-fluorouraci
l);
1−(β−D−2−デオキシガラクトグルコピラノシル)−5−フルオ
ロウラシル(1-(β-D-2-Deoxygalactopyranosyl)-5-fluorouracil);
1−(α−D−2−デオキシガラクトグルコピラノシル)−5−フルオロウラシ
ル(1-(α-D-2-Deoxygalactopyranosyl)-5-fluorouracil);
1−β−L−アラビノピラノシル−5−フルオロウラシル(1-β-L-Arabinopyran
osyl-5-fluorouracil);
1−α−L−アラビノピラノシル−5−フルオロウラシル(1-α-L-Arabinopyran
osyl-5-fluorouracil);
1−β−L−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル(1-β-L-Galactopyran
osyl-5-fluorouracil);
1−α−L−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル(1-α-L-Galactopyran
osyl-5-fluorouracil);
1−(β−D−2−O−アセチルガラクトピラノシル)−5−フルオロウラシル
(1-(β-D-2-O-Acetylgalactopyranosyl-5-fluorouracil);
1−(β−D−2,6−ジ−O−アセチルガラクトピラノシル)−5−フルオロ
ウラシル(1-(β-D-2,6-Di-O-Acetylgalactopyranosyl)-5-fluorouracil);およ
び
1−(β−D−デオキシ−2−N−アセチル−6−O−アセチルガラクトピラノ
シル)−5−フルオロウラシル(1-(β-D-2-deoxy-2-N-acetyl-6-O-acetylgalact
opyranosyl)-5-fluorouracil)。
上記実施態様に含まれる特に好ましい化合物としては、下記が挙げられる:
1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル;
1−β−L−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル;
1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチルガラクトピラノシル)−5−フ
ルオロウラシル;および
1−β−L−アラビノピラノシル−5−フルオロウラシル。
また、1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル、1−β−L
−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシルおよび1−(β−D−2−デオキ
シ−2−N−アセチルガラクトピラノシル)−5−フルオロウラシルが最も好ま
しい。
第二の概念によると、本発明は、Rがフッ素であり;YはNH2であり;R1及
びR2は式Iで定義したのと同様であり;R3またはR4のいずれか一方は水素で
あり、他方はOHであり;R5はOHであり;R7またはR8のいずれか一方は水
素であり、他方はOHであり;R9は水素またはCH2OHである、式Iの化合物
を提供するものである。
本発明の上記実施態様の概念に含まれる好ましい化合物としては、下記が挙げ
られる:
1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロシトシン(1-β-D-Galactopyran
osyl-5-fluorocytosine);
1−(β−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロシトシン(1-(β
-D-2-Deoxyglucopyranosyl)-5-fluorocytosine);
1−α−D−マンノピラノシル−5−フルオロシトシン(1-α-D-Mannopyranosyl
-5-fluorocytosine);
1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチルガラクトピラノシル)−5−フ
ルオロシトシン(1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetylgalactopyranosyl)-5-fluorocytos
ine);
1−(β−D−2−デオキシガラクトピラノシル)−5−フルオロシトシン(1-(
β-D-2-Deoxygalactopyranosyl)-5-fluorocytosine);
1−β−L−アラビノピラノシル−5−フルオロシトシン(1-β-L-Arabinopyran
osyl-5-fluorocytosine);
1−α−D−リキソピラノシル−5−フルオロシトシン(1-α-D-Lyxopyranosyl-
5-fluorocytosine);および
1−β−D−アラビノピラノシル−5−フルオロシトシン(1-β-D-Arabinopyran
osyl-5-fluorocytosine)。
本発明の上記実施態様に含まれる特に好ましい化合物としては、下記が挙げら
れる:
1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロシトシン;
1−(β−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロシトシン;およ
び
1−(β−D−2−デオキシガラクトグルコピラノシル)−5−フルオロシトシ
ン。
本発明の化合物の使用は本発明の第二の概念を形成する。
一般式(I)の化合物は、既知の適当な方法によっておよび/または下記方法
によって調製される。
したがって、本発明の第三の概念によると、以下よりなる、上記した一般式(
I)の化合物の調製方法を提供するものである:
(a)例えば、ヘキサメチルジシラザン(hexamethylsilazane)やトリメチルシリ
ルクロリド(trimethylsilyl chloride)等のシリル化試薬、及び例えば、CF3S
O3H、NaBF4、SnCl4、ZnCl2、TiCl4、TmsOTf、BF3・
Et2O等の触媒の存在下で、下記一般式(III):
の化合物を下記一般式(IV):
[ただし、R1aまたはR2aは、それぞれ独立して、水素または適当な供与基(don
or group)、例えば、ハロゲン、OAcまたはSMeを表し;R3aまたはR4aの
いずれか一方は水素であり、他方は水素、OAcまたはNHAcであり;R7aま
たはR8aのいずれか一方は水素であり、他方はOAcであり;およびR9aは水素
またはCH2OAcである]
の炭化水素誘導体で処理し、必要であれば、その後一以上のOAc基をOH基に
変換し;
(b)例えば、ナトリウムメトキシド等の塩基の存在下で、下記式(V):
[但し、R1b及びR2bはNHCONH2または水素であり、およびR3a、R4a、
R7a、R8a及びR9aは式(IV)で定義したのと同様である]
の化合物を下記式(VI)または(VII):
[但し、YはOまたはSであり、R10はアルコキシを表し、R11はハロゲンを表
し、及びR12は水素、アルキル、NaまたはKを表す]
の化合物と反応させる。
R1b及びR2bがNHCONH2または水素のいずれかである式(V)の化合物
は、R1bまたはR2bがそれぞれ独立して水素またはNH2を表しかつR3a、R4a
、R7a、R8a及びR9aは上記一般式(IV)で定義したのと同様である一般式(
V)の化合物を、クロル蟻酸エチル、1,1−カルボニルジイミダゾール等のカ
ルボキシル化試薬で処理した後、アンモニアで処理することによって製造できる
。
一般式(VI)または(VII)の化合物は、下記適当なアセテート誘導体(
VIII)またはニトリル誘導体(IX):
[但し、Y、R10及びR11は上記したのと同様である]
から、それぞれを、蟻酸メチルおよびカリウムメトキシド等の塩基と反応させる
ことによって;または
(c)下記一般式(X):
[但し、R1cまたはR2cの一方はNH2でありかつ他方は水素であり、
およびR3a、R4a、R7a、R8a及びR9aは一般式(V)で定義したのと同様であ
る]
の化合物を下記一般式(XI):
[但し、R13はアルキル基を表し、R11及びR12は上記したのと同様である]
の化合物で処理し、必要であれば、その後一以上のOAc基をOH基に変換する
ことによって調製される。
一般式(XI)の化合物は、適当に置換された酢酸誘導体(XII):
をアルキルクロロホルメート(alkyl chloroformate)と反応させた後、塩基、例
えば、ナトリウムメトキシドの存在下で蟻酸メチルと反応させることによって調
製される。この際、Y及びR2は上記定義したのと同様である]。
式(VII)の化合物は既知の方法(例えば、ジェー トルース(J.Truce)、
ジェー アム ケム ソク(J.Am.Chem.Soc.)、70:2828(1948年
))によって調製される。
一般式(I)の化合物は、当業者に既知の方法を用いて一般式(I)の他の化
合物に変換されてもよい。
Xが水素を表す一般式(I)の化合物は、一般的な源から利用できるが、これ
らを、数多くの一般的な方法、例えば、ナトリウムメトキシドのエタノール溶液
等の塩基の存在下での尿素と上記一般式(VI)または(VII)の化合物との
反応などを介して、調製されてもよい。
さらに、Rがハロゲンを表す一般式(I)の化合物は、適当なハロゲン化試薬
との反応、例えば、トリフルオロメチルハイポフルオライト(trifluoromethylhy
pofluorite)やトリエチルアミンによるフッ素化によって、Rが水素である化合
物を変換することによって製造してもよい(例えば、エムジェー ロビンズ(M.J
.Robbins)及びエスアール ナイク(S.R.Naik)、ジェー アメル ケム ソク(
J.Amer.Chem.Soc.)、93:5272(1971年))。
YがSHを表す一般式(I)の化合物は、YがOHを表す適当な化合物を既知
の一般的な方法、例えば、ラウェッソン試薬(Lawesson's reagent)(2,4−ビ
ス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4
−ジスルフィド(2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-
disulfide))、P4S10またはビス(トリシクロヘキシルチン)スルフィド(bis(
tricyclohexyltin)sulphlde))と反応させることによって調製してもよい。
当業者であれば、例えば、上記反応において溶媒および/または触媒を変える
ことによって、α:βアノマーの比率が変えることができることは認識される。
または、αアノマーを、2番目の位置のマンノース立体配置を利用した後鏡像化
することによって、より高い比率で得ることもできる(例えば、アールユー レ
ミュークス(R.U.Lemieux)及びエーアール モルガン(A.R.Morgan)、キャン
ジェー ケム(Can.J.Chem.)、43:2190(1965年))。
本発明において使用される方法は、ヌクレオチドの合成を目的として、
ボルブルゲン(Vorbruggen)及びベヌア(Bennua)の公知の方法(ボルブルゲン(Vor
bruggen)及びベヌア(Bennua)、テット レット(Tet.Lett.)、1339(197
8年))を基礎とするものである。
第四の概念によると、本発明は、本発明の一以上の化合物、および一以上の製
薬上許容できる担体または賦形剤からなる薬剤配合物を提供するものである。
薬剤配合物は、一回の投与当たり所定量の活性成分を含む単位服用量形態で表
されていてもよい。このような単位は、例えば、処置される状態、投与経路及び
患者の年齢、体重や症状によって、50mg/kg〜600mg/kg、好まし
くは50mg/kg〜300mg/kg、より好ましくは50mg/kg〜15
0mg/kgを含む。
薬剤配合物は、適当な経路による、例えば、経口(頬側(buccal)または舌下(s
ublingual)を含む)、結腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む)、経膣
または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または経皮を含む)経路による投与用とし
て用いられる。このような配合物は、薬学分野において既知の方法によって、例
えば、活性成分を担体または賦形剤と一緒に合わせる(bring into association)
ことによって調製される。
経口投与用に使用される薬剤配合物は、カプセルまたは錠剤;粉末または顆粒
;水性若しくは非水性の液体における溶液または懸濁液;食用形態またはウィッ
プ;または水中油型液状乳剤または油中水型液状乳剤などの、離散性の単位(dis
crete unit)の形態を有する。
経皮投与用に使用される薬剤配合物は、長期間、使用者の表皮とそのままの状
態で接触していられるように、離散性のパッチ(discrete patch)の形態を有する
。例えば、活性成分を、ファーマシューティカル リサーチ(Pharmaceutical Re
search)、3(6)、318(1986年)に一般的に記載されるのと同様にし
たイオン導入によってパッチからデ
リバーしてもよい。
局所投与用に使用される薬剤配合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション
、粉末、溶液、パスタ剤、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として配合され
る。
眼や他の外部組織、例えば、口や皮膚、の感染に対しては、配合物を局所的な
軟膏またはクリームとして塗布することが好ましい。軟膏の形態で配合される際
には、活性成分をパラフィンまたは水混和性軟膏基剤と共に使用されてもよい。
または、活性成分を水中油クリーム基剤または油中水基剤と共にクリーム状に配
合してもよい。
眼への局所投与用に使用される薬剤配合物としては、活性成分が適当な担体、
特に水性溶剤中に溶解または懸濁される点眼剤が挙げられる。
口中への局所投与用に使用される薬剤配合物としては、ロゼンジ、香錠及び口
内洗剤が挙げられる。
結腸投与用に使用される薬剤配合物は、坐剤または浣腸剤の形態を有する。
担体が固体である際の経鼻投与用に使用される薬剤配合物としては、鼻にかな
り近づけられた粉末容器から鼻腔(nasal passage)を介して鼻吸入がなされるよ
うに、即ち、迅速に吸入することによって、投与される、例えば、20〜500
ミクロンの粒度を有する粗い粉末が挙げられる。鼻内噴霧器としてまたは点鼻剤
として投与される、担体が液体である際の適当な配合物としては、活性成分の水
溶液または油溶液が挙げられる。
吸入による投与用に使用される薬剤配合物としては、様々なタイプの所定量が
加圧されるエアロゾル、ネブライザーまたは注入器によって生じる微粒子状のダ
ストまたはミストが挙げられる。
経膣投与用に使用される薬剤配合物は、ペッサリー、タンポン、クリ
ーム、ゲル、パスタ剤、泡またはスプレー配合物として表される。
非経口投与用に使用される薬剤配合物としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬及
び溶質を含み、配合物を投与される使用者の血液と等張になるようにされる水性
及び非水性滅菌注射溶液;および懸濁化剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非
水性滅菌溶液が挙げられる。これらの配合物は、単位服用量のあるいは複数回投
与用(multi-dose)の容器、例えば、密閉されたアンプル及びバイアル瓶の中に存
在しており、使用する直前に、滅菌された液体担体、例えば、注射用水の添加の
みを必要とする凍結乾燥(freeze-dried)(凍結乾燥(lyophilized))状態で貯蔵
される。即時調合注射溶液及び懸濁液を滅菌粉末、顆粒や錠剤から調製してもよ
い。
好ましい単位服用量の配合物は、活性成分の、上述したような、毎日の投与量
またはサブの投与量(sub-dose)、あるいはその適当なフラクションを含むもので
ある。
特に上述された成分に加えて、配合物が問題となる配合物の型を考慮した当該
分野において公知の他の物質を含んでもよいことは明らかであり、例えば、経口
投与に適したこのような他の成分としては着香料が挙げられる。
本発明の化合物は、ターゲッティングが可能である、即ち、治療剤を目的とす
る場所にデリバーできるという点で有用である。したがって、本発明の化合物は
、どの治療剤がターゲッティングされるかによって、転移性肝癌等の癌、真菌感
染などの、様々な症状の処置または予防に使用することができる。
したがって、さらなる概念によると、本発明は以下を提供するものである:
(i) 癌の処置を目的とする薬剤の製造における本発明の化合物
の使用;
(ii) 真菌感染の処置を目的とする薬剤の製造における本発明の化合物の
使用;
(iii) 有効量の本発明の化合物を患者に投与する段階からなる、癌、特に
肝癌の処置方法;
(iv) 有効量の本発明の化合物を患者に投与する段階からなる、転移性肝
癌の予防または処置方法;
(v) 有効量の本発明の化合物を患者に投与する段階からなる、真菌感染
の処置方法;
(vi) 乾癬の処置または予防に使用される薬剤の製造における本発明の化
合物の使用;
(vii) 有効量の本発明の化合物を患者に投与する段階からなる、乾癬の予
防または処置方法;
(viii)細胞***を防止する薬剤の製造における本発明の化合物の使用;お
よび
(ix) 有効量の本発明の化合物を患者に投与する段階からなる、細胞***
の防止方法。
本発明を以下の実施例を参照しながら説明するが、下記実施例は本発明の概念
を何等制限するものではない。
本発明の各概念の好ましい態様は、必要であれば変更を加えて(mutatis mutan
dis)、各他の概念と同様である。
実施例1
1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル(1-β-D-Galactopyran
osyl-5-fluorouracil)および1−α−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウ
ラシル(1-α-D-Galactopyranosyl-5-fluorouracil)
5−フルオロウラシル(0.2g、1.54ミリモル)とペルアセチル化(per
acetylated)ガラクトース(0.53g、1.54ミリモル)の混合物を、アル
ゴン下で0℃でアセトニトリル(25ml)中で撹拌した。ヘキサメチルジシリ
ザン(hexamethyldisilizane)(0.26ml、1.23ミリモル)を添加し、次
いで塩化トリメチルシリル(0.16ml,1.23ミリモル)を添加し、この
混合物を30分間撹拌した。アセトニトリル(5ml)における塩化錫(IV)(
0.22ml、1.84ミリモル)の溶液を滴下し、0℃で30分間撹拌した後
、この溶液を室温で撹拌した、または出発材料がなくなるまで約70℃で加熱し
た。
この反応混合物を、酢酸エチル(50ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液(40ml)、水(40ml)及び食塩水(40ml)で順次洗浄した。
この有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ、未精製産物をフラッシュクロマトグラ
フィー(5%MeOH/DCM)によって精製し、無色の結晶(0.5g、71
%)を得た。
上記生成物のサンプル(0.10g)を、メタノール中に溶解し、ナトリウム
メトキシド溶液を添加した(MeOHにおいて1M;約10滴)。室温で2時間
撹拌した後、この反応物をダウエックス エッチ+(Dowex H+)樹脂で中和
し、濾過し、減圧下で蒸発した。この生成物は、α及びβアノマーの混合物とし
て得られた。これらは、一般的な方法、例えば、HPLCまたはカラムクロマト
グラフィーによって分離される。
C10H13FN2O7(+0.5H2O)に関する分析計算
理論値 C 39.87 H 4.65 N 9.30
実測値 C 39.61 H 4.98 N 8.571
H NMR (β−アノマー): δ 3.8−4.0(5H,m,CH,C
H2),4.1(1H,d,CH),5.62(1H,d,CH),8.15(
1H,d,=CH)1
H NMR (α−アノマー): δ 3.7−3.8(3H,m,CH,C
H2),4.3−4.35(1H,m,CH),4.35−4.4(1H,m,
CH),4.42−4.45(1H,m,CH),5.90(1H,dd,CH
),8.0(1H,d,=CH)
実施例2
1−β−L−ガラタトピラノシル−5−フルオロウラシル(1-β-L-Galactopyran
osyl-5-fluorouracil)および1−α−L−ガラクトピラノシル−5−フルオロウ
ラシル(1-α-L-Galactopyranosyl-5-fluorouracil)
ペルアセチル化L−ガラクトースを出発材料として使用する以外は、実施例1
に記載される方法を用いて、上記化合物を調製した。この生成物は、α及びβア
ノマーの混合物として得られた。これらは、一般的な方法、例えば、HPLC、
カラムクロマトグラフィーによって分離される。
融点 145〜148℃
C10H13FN2O7(+H2O)に関する分析計算
理論値 C 38.71 H 4.84 N 9.03
実測値 C 39.19 H 4.89 N 8.661
H NMR (β−アノマー): δ 3.8−4.0(5H,m,CH,C
H2),4.1(1H,m,CH),5.6−5.62(1H,d,CH),8
.1(1H,d,=CH)1
H NMR (α−アノマー): δ 3.55−3.65(3H,m,CH
,CH2),4.15−4.2(1H,m,CH),4.2−4.22(1H,
m,CH),4.25−4.3(1H,m,CH),5.72(1H,dd,C
H)7.85(1H,d,=CH)
実施例3
1−(β−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロウラシル(1-(β
-D-2-Deoxyglucopyranosyl)-5-fluorouracil)および1−(α−D−2−デオキ
シグルコピラノシル)−5−フルオロウラシル(1-(αD-2-Deoxyglucopyranosyl)
-5-fluorouracil)
ペルアセチル化2−デオキシグルコースを出発材料として使用する以外は、実
施例1に記載される方法を用いて、上記化合物を調製した。これにより、無色の
生成物が得られた(第2段階で87%の収率)。
この生成物は、α及びβアノマーの混合物として得られた。これらは、一般的
な方法、例えば、HPLC、カラムクロマトグラフィーによって分離される。
融点 125〜130℃
C10H13FN2O6(+0.5H2O)に関する分析計算
理論値 C 42.10 H 4.91 N 9.82
実測値 C 42.07 H 4.85 N 9.701
H NMR (β−アノマー): δ 1.85−1.9(1H,m,CH)
,2.35(1H,m,CH),3.45(1H,m,CH),3.82(1H
,m,CH),3.9−4.0(2H,m,CH2),5.82(1H,d,C
H),8.05(1H,d,=CH)1
H NMR (α−アノマー): δ 2.1−2.19(1H,m,CH)
,2.25−2.3(1H,m,CH),3.8−4.0(1H,m,CH),
4.15−4.2(1H,m,CH),6.10(1H,dd,CH),8.0
5(1H,d,=CH)
実施例4
1−α−D−マンノピラノシル−5−フルオロウラシル(1-α-D-Mannopyranosyl
-5-fluorouracil)
ペルアセチル化マンノースを出発材料として使用する以外は、実施例1に記載
される方法を用いて、上記化合物を調製した。これにより、無色の生成物が得ら
れた(第2段階で58%の収率)。
融点 120〜125℃
C10H13FN2O7(+0.5H2O)に関する分析計算
理論値 C 39.87 H 4.65 N 9.30
実測値 C 40.25 H 4.62 N 9.241
H NMR: δ 3.88(1H,dd,CH),3.99(1H,m,C
H),4.15(1H,m,CH),4.2−4.3(3H,m,CH,CH2
),6.02(1H,d,CH),8.1(1H,d,
CH)
実施例5
1−(β−D−2−デオキシガラクトグルコピラノシル)−5−フルオロウラシ
ル(1-(β-D-2-Deoxygalactopyranosyl)-5-fluorouracil)および1−(α−D−
2−デオキシガラクトグルコピラノシル)−5−フルオロウラシル(1-(α-D-2-D
eoxygalactopyranosyl)-5-fluorouracil)
ペルアセチル化2−デオキシガラクトースを出発材料として使用する以外は、
実施例1に記載される方法を用いて、上記化合物を調製した。これにより、無色
の生成物が得られた(第2段階で95%の収率)。
この生成物は、α及びβアノマーの混合物として得られた。これらは、一般的
な方法、例えば、HPLC、カラムクロマトグラフィーによって分離される。
融点 105〜109℃
C10H13FN2O6に関する分析計算
理論値 C 43.48 H 4.74 N 10.14
実測値 C 43.13 H 4.90 N 9.601
H NMR (β−アノマー):δ 1.98−2.13(2H,m,CH)
,3.83(3H,m,CH,CH2),3.94(1H,m,CH),4.1
1(1H,m,CH),5.81(1H,dd,CH),8.12(1H,d,
=CH)1
H NMR (α−アノマー): δ 1.98−2.2(2H,m,CH)
,3.8−3.9(2H,m,CH),3.95−4.0(1H,
m,CH),4.15(1H,m,CH),4.6(1H,m,CH),6.3
0−6.35(1H,dd,CH),8.2(1H,d,=CH)
実施例6
1−(β−L−2−アラビノピラノシル)−5−フルオロウラシル(1-(β-L-2-A
rabinopyranosyl)-5-fluorouracil)および1−(α−L−2−アラビノピラノシ
ル)−5−フルオロウラシル(1-(α-L-2-Arabinopyranosyl)-5-fluorouracil)
ペルアセチル化L−アラビノースを出発材料として使用する以外は、実施例1
に記載される方法を用いて、上記化合物を調製した。これにより、無色の生成物
が得られた(第1段階で68%の収率)。この生成物は、α及びβアノマーの混
合物として得られた。これらは、一般的な方法、例えば、HPLC、カラムクロ
マトグラフィーによって分離される。
融点 185〜190℃
C9H13FN2O6(+0.5H2O)に関する分析計算
理論値 C 39.85 H 4.43 N 10.33
実測値 C 39.67 H 4.48 N 9.861
H NMR (β): δ 3.85−4.0(4H,m,CH,CH2),4
.05−4.15(1H,m,CH),4.4−4.45(1H,m,CH),
5.55(1H,d,CH),8.05−8.1(1H,d,=CH)1
H NMR (α): δ 3.8(4H,m,CH,CH2),4.
05−4.15(1H,m,CH),4.2−4.25(1H,m,CH),5
.9(1H,d,CH),8.0−8.02(1H,d,=CH)
実施例7
1−(β−D−2一O−アセチルガラクトピラノシル)−5−フルオロウラシル
(1-(β-D-2-O-Acetylgalactopyranosyl)-5-fluorouracil)
1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル(0.38g、1.
30ミリモル)及びトリフェニルメチルクロリド(0.54g、1.95ミリモ
ル)の混合物を、ピリジン(5ml)中で室温で2時間撹拌した。この反応混合
物をトルエン(×3)と共に減圧下で一緒に蒸発させ(co-evaporated)、未精製
産物をフラッシュクロマトグラフィー(20:1〜10:1 DCM/MeOH
)によって精製し、純粋な1−(β−D−6−O−トリチルガラクトピラノシル
)−5−フルオロウラシルを得た。
上記生成物(0.14g,0.26ミリモル)及びp−トルエンスルホン酸(
0.065g、触媒(cat.))を、2,2−ジメトキシプロパン(5ml)及びア
セトン(5ml)の混合液中で室温で一晩撹拌した。この反応物をトリエチルア
ミン(10滴)で中和し、減圧下で蒸発させた。この残渣をフラッシュクロマト
グラフィー(50:1 DCM/MeOH)によって精製し、1−(β−D−3
,4−イソプロピリデン−6−O−トリチルガラクトピラノシル)−5−フルオ
ロウラシルを得た。
上記イソプロピリデン産物(0.092g、0.16ミリモル)を、
ピリジン(4ml)及び無水酢酸(4ml)の混合液中で室温で2時間撹拌した
。この反応物をトルエン(×3)と共に減圧下で一緒に蒸発させ(co-evaporated
)、生成物である、1−(β−D−2−O−アセチル−3,4−イソプロピリジ
ル−6−O−トリチルガラクトピラノシル)−5−フルオロウラシルをさらに精
製せずに次の段階に使用した。
上記生成物(0.13g、0.21ミリモル)を酢酸(70%、10ml)中
で70〜80℃で一晩加熱した。この反応混合物をトルエン(×3)と共に減圧
下で一緒に蒸発させ(co-evaporated)、フラッシュクロマトグラフィー(15:
1 DCM/MeOH)によって精製することにより、目的とする生成物を得た
。1
H NMR (DMSO): δ 1.90(3H,s,CH3),3.49(
3H,m,CH,CH2),3.71(2H,m,CH),3.79(1H,m
,CH),4.60−4.71(2H,s,OH),5.02(1H,dd,C
H),5.10−5.18(1H,s,OH),5.52(1H,dd,CH)
,8.08(1H,d、CH)
実施例8
1−(β−D−2,6−ジ−O−アセチルガラクトピラノシル)−5−フルオロ
ウラシル(1-(β-D-2,6-Di-O-Acetylgalactopyranosyl)-5-fluorouracil)
1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル(0.10g、0.
34ミリモル)、イミダゾール(0.026g、0.38ミリモル)及びt−ブ
チルクロロジフェニルシラン(0.1ml、0.38
ミリモル)の混合物を、DMF(2ml)中で室温で18時間撹拌した。この反
応混合物をトルエン(×3)と共に減圧下で一緒に蒸発させ、フラッシュクロマ
トグラフィー(15:1〜8:1 DCM/MeOH)によって精製し、1−β
−D−6−O−t−ブチルジフェニルシリル−ガラクトピラノシル−5−フルオ
ロウラシルを得た。
上記シリルエーテル産物(0.16g、0.3ミリモル)及びp−トルエンス
ルホン酸ピリジン(0.078g、0.30ミリモル)を、アセトン(2ml)
及び2,2−ジメトキシプロパン(2ml)の混合物中で室温で30分間撹拌し
た。次に、この反応混合物を80℃で36時間加熱した。室温まで冷却した後、
反応物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(30:1 DCM
/MeOH)によって精製することによって、1−β−D−3,4−イソプロピ
リジル−6−O−t−ブチルジフェニルシリル−ガラクトピラノシル−5−フル
オロウラシルを得た。
上記イソプロピリデン産物(0.13g、0.25ミリモル)を、ピリジン(
2ml)及び無水酢酸(2ml)の混合液中で室温で2時間撹拌した。この反応
混合物をトルエン(×3)と共に減圧下で一緒に蒸発させ、フラッシュクロマト
グラフィー(100:1〜80:1 DCM/MeOH)によって精製し、1−
β−D−2−O−アセチル−3,4−イソプロピリジル−6−O−t−ブチルジ
フェニルシリル−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシルを得た。上記生成
物(0.12g、0.20ミリモル)を、室温で16時間、THF(2ml)に
おけるテトラブチルアンモニウムフルオライド(tetrabutylammonium fluoride)
(THFにおける1.1M溶液;0.2ml、0.20ミリモル)で処理した。
この反応混合物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(25:1
DCM/MeOH)によって精製することによって、
1−β−D−2−O−アセチル−3,4−イソプロピリジル−ガラクトピラノシ
ル−5−フルオロウラシルを得た。
上記イソプロピリデン産物(0.07g、0.19ミリモル)を、ピリジン(
2ml)及び無水酢酸(2ml)の混合液中で室温で1.5時間撹拌した。この
反応混合物をトルエン(×3)と共に減圧下で一緒に蒸発させ、フラッシュクロ
マトグラフィー(100:1 DCM/MeOH)によって精製することにより
、1−β−D−2,6−O−アセチル−3,4−イソプロピリジル−ガラクトピ
ラノシル−5−フルオロウラシルを得た。
最後に、上記生成物(0.06g,0.14ミリモル)を、80℃で18時間
、酢酸(70%;10ml)で処理した。トルエン(×3)と共に減圧下で一緒
に蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー(30:1〜20:1 DCM
/MeOH)によって精製し、目的とする生成物(0.031g、57%)を得
た。1
H NMR (DMSO): δ 2.01(3H,s,CH3),2.08(
3H,s,CH3),3.35(1H,m,OH),3.78(1H,m,CH
),3.91(1H,m,CH),4.18(2H,m,CH2),4.24(
1H,m,CH),5.02(1H,dd,NH),5.15(1H,t,CH
),5.36(1H,d,OH),5.68(1H,dd,CH),8.10(
1H,d,CH)
実施例9
1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチル−6−O−アセチルガラクトピ
ラノシル)−5−フルオロウラシル(1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetyl-6-O-acetylga
lactopyranosyl)-5-fluorouracil)
1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチルガラクトピラノシル)−5−
フルオロウラシル(0.085g、0.26ミリモル)、イミダゾール(0.0
19g、0.28ミリモル)及びt−ブチルクロロジフェニルシラン(0.07
3g、0.28ミリモル)の混合物を、DMF(2ml)中で80℃で12日間
撹拌した。該反応混合物を冷却し、トルエン(×3)と共に減圧下で一緒に蒸発
させ、フラッシュクロマトグラフィー(20:1〜10:1 DCM/MeOH
)によって精製し、1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチル−6−O−
t−ブチルジフェニルシリルガラクトピラノシル)−5−フルオロウラシルを得
た。
上記シリルエーテルの生成物(0.1g、0.18ミリモル)及びp−トルエ
ンスルホン酸ピリジン(0.044g、0.18ミリモル)を、アセトン(3m
l)及び2,2−ジメトキシプロパン(3ml)の混合物中で室温で30分間撹
拌した。次に、この反応混合物を70℃で17時間加熱した。室温まで冷却した
後、反応物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(30:1〜2
5:1 DCM/MeOH)によって精製することによって、1−(β−D−2
−デオキシ−2−N−アセチル−3,4−イソプロピリジル−6−O−t−ブチ
ルジフェニルシリルガラクトピラノシル)−5−フルオロウラシルを得た。
上記生成物(0.057g、0.09ミリモル)を、室温で17時間、THF
(2ml)におけるテトラブチルアンモニウムフルオライド(tetrabutylammoniu
m fluride)(THFにおける1.1M溶液;0.1m1、0.11ミリモル)で
処理した。この反応混合物を減圧下で蒸発さ
せ、フラッシュクロマトグラフィー(10:1〜5:1 DCM/MeOH)に
よって精製することによって、1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチル
−3,4−イソプロピリジルガラクトピラノシル)−5−フルオロウラシルを得
た。
上記イソプロピリデン生成物(0.028g、0.08ミリモル)を、ピリジ
ン(1ml)及び無水酢酸(1ml)の混合液中で室温で1時間撹拌した。この
反応混合物をトルエン(×3)と共に減圧下で一緒に蒸発させ、フラッシュクロ
マトグラフィー(60:1 DCM/MeOH)によって精製することにより、
1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチル−6−O−アセチル−3,4−
イソプロピリジルガラクトピラノシル)−5−フルオロウラシルを得た。
最後に、上記生成物(0.024g,0.06ミリモル)を、70℃で2日間
、酢酸(70%;10ml)で処理した。トルエン(×3)と共に減圧下で一緒
に蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー(20:1〜10:1 DCM
/MeOH)によって精製し、目的とする生成物(0.010g、46%)を得
た。1
H NMR (DMSO): δ 1.77(3H,s,CH3),2.04(
3H,s,CH3),3.41(2H,m,OH,CH),3.74(2H,m
,OH,CH),3.92(1H,m,CH),4.14(2H,m,CH),
4.98(1H,s,NH),5.41 (1H,dd,CH),7.89(1
H,dd,NH),8.11(1H,dd,CH)
実施例10
1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチルガラクトピラノシル)−5−フ
ルオロウラシル(1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetylgalactopyranosyl)-5-fluorouraci
l)
ペルアセチル化D−2−デオキシ−2−N−アセチルガラクトースを出発材料
として使用する以外は、実施例1に記載される方法を用いて、上記化合物を調製
した。1
H NMR (D2O): δ 2.0(3H,s,CH3),3.82−3.
9(2H,m,CH),3.92−4.02(2H,m,CH),4.1(1H
,d,CH),4.2−4.25(1H,dd,CH),5.7(1H,dd,
CH),8.05(1H,d,=CH)
実施例11
1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロシトシン(1-β-D-Galactoyrano
syl-5-fluorocytosine)
ペルアセチル化ガラクトース及びフルシトシンを出発材料として使用する以外
は、実施例1に記載される方法を用いて、上記化合物を調製した。これにより、
無色の生成物が得られた(第2段階で55%の収率)。
融点 170〜175℃
C13H14FN3O6(+H2O)に関する分析計算
理論値 C 38.83 H 5.17 N 13.59
実測値 C 39.21 H 5.14 N 13.251
H NMR : δ 3.8(2H,m,CH),3.85−4.0
(3H,m,CH,CH2),4.08(1H,s,CH),5.65(1H,
d,CH),8.0(1H,d,=CH)
実施例12
1−(β−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロシトシン(1-(β
-D-2-Deoxyglucopyranosyl)-5-fluorocytosine)及び1−(α−D−2−デオキ
シグルコピラノシル)−5−フルオロシトシン(1-(α-D-2-Deoxyglucopyranosyl
)-5-fluorocytosine)
ペルアセチル化2−デオキシグルコース及びフルシトシンを出発材料として使
用する以外は、実施例1に記載される方法を用いて、上記化合物を調製した。こ
れにより、無色の生成物が得られた(第2段階で85%の収率)。
この生成物は、α及びβアノマーの混合物として得られた。これらは、一般的
な方法、例えば、HPLC、カラムクロマトグラフィーによって分離される。
融点 105〜109℃
C10H14FN3O5(+H2O)に関する分析計算
理論値 C 40.95 H 5.46 N 14.33
実測値 C 42.15 H 5.35 N 14.201
H NMR (β−アノマー): δ 2.15−2.19(1H,m,CH
),2.39−2.43(1H,m,CH),3.32(1H,m,CH),3
.78−3.89(2H,m,CH2),4.08(1H,m,CH),4.1
8(1H,m,CH),6.13(1H,dd,
CH),8.0(1H,m,=CH)1
H NMR (α−アノマー): δ 1.95−2.05(1H,m,CH
),2.2−2.35(1H,m,CH),3.45−3.55(1H,m,C
H),3.6−3.75(2H,m,CH),3.85−3.95(1H,m,
CH),4.0−4.05(1H,m,CH),5.95−6.0(1H,m,
CH),7.95(1H,d,=CH)
実施例13
1−α−D−マンノピラノシル−5−フルオロシトシン(1-α-D-Mannopyranosyl
-5-fluorocytosine)
ペルアセチル化マンノース及びフルシトシンを出発材料として使用する以外は
、実施例1に記載される方法を用いて、上記化合物を調製した。これにより、無
色の結晶状の生成物が得られた(第2段階で75%の収率)。
融点 145〜150℃
C10H14FN3O6(+H2O)に関する分析計算
理論値 C 38.83 H 5.17 N 13.59
実測値 C 39.17 H 5.10 N 13.551
H NMR: δ 3.75−3.78(1H,dd,CH),3.98(1
H,s,CH),4.1(1H,m,CH),4.2−4.3(3H,m,CH
,CH2),6.05−6.1(1H,d,CH),8.0(1H,d,=CH
)
実施例14
1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチルガラクトピラノシル)−5−フ
ルオロシトシン(1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetylgalactopyranosyl)-5-fluorocytos
ine)
ペルアセチル化D−2−デオキシ−2−N−アセチルガラクトース及び5−フ
ルオロシトシンを出発材料として使用する以外は、実施例1に記載される方法を
用いて、上記化合物を調製した。1
H NMR (D2O): δ 2.21(3H,s,CH3),3.79(2
H,m,CH2),3.91(2H,m,CH,CH),4.08(1H,d,
CH),4.15(1H,m,CH),5.63(1H,dd,CH),8.0
0(1H,d,CH)
実施例15
1−(β−D−2−デオキシガラクトグルコピラノシル)−5−フルオロシトシ
ン(1-(β-D-2-Deoxygalactopyranosyl)-5-fluorocytosine)及び1−(α−D−
2−デオキシガラクトグルコピラノシル)−5−フルオロシトシン(1-(α-D-2-D
eoxygalactopyranosyl)-5-fluorocytosine)
ペルアセチル化D−2−デオキシガラクトース及び5−フルオロシトシンを出
発材料として使用する以外は、実施例1に記載される方法を用いて、上記化合物
を調製した。
この生成物は、α及びβアノマーの混合物として得られた。これらは、一般的
な方法、例えば、HPLC、カラムクロマトグラフィーによって分離される。
1H NMR (D2O β−生成物): δ 1.81(1H,m,CH),1
.95(1H,m,CH),3.68(3H,m,CH2,CH),3.80(
1H,d,CH),3.95(1H,m,CH),5.62(1H,dd,CH
),7.90(1H,d,CH)1
H NMR (D2O α−生成物): δ 2.13(2H,m,CH2),
3.62(1H,dd,CH),3.77(1H,m,CH),3.90(2H
,m,CH2),4.18(1H,m,CH),6.00(1H,d,CH),
7.81(1H,d,CH)
実施例16
1−β−L−アラビノピラノシル−5−フルオロシトシン(1-β-L-Arabinopyran
osyl-5-fluorocytosine)
ペルアセチル化L−アラビノース及び5−フルオロシトシンを出発材料として
使用する以外は、実施例1に記載される方法を用いて、上記化合物を調製した。1
H NMR (D2O): δ 3.78(3H,m,CH2,CH),3.9
4(2H,m,CH,CH),5.42(1H,dd,CH),7.83(1H
,d,CH)
実施例17
1−β−D−リキソピラノシル−5−フルオロシトシン(1-α-D-Lyxopy
ranosyl-5-fluorocytosine)
ペルアセチル化D−リキソース及び5−フルオロシトシンを出発材料として使
用する以外は、実施例1に記載される方法を用いて、上記化合物を調製した。1
H NMR (D2O): δ 3.95(2H,m,CH2),4.18(2
H,m,CH,CH),4.25(1H,t,CH),5.91(1H,dd,
CH),8.00(1H,d,CH)
実施例18
1−β−D−アラビノピラノシル−5−フルオロシトシン(1-β-D-Arabinopyran
osyl-5-fluorocytosine)
ペルアセチル化D−アラビノースを出発材料として使用する以外は、実施例1
に記載される方法を用いて、上記化合物を調製した。1
H NMR (D2O): δ 3.77(3H,m,CH2,CH),3.9
2(2H,m,CH),5.42(1H,dd,CH),7.84(1H,d,
CH)
実施例19
毒性
5−FUに対する化合物1(実施例1で記載されるのと同様)の毒性をヌード
マウスで測定した。臨床使用の(clinical grade)5−FUを用
いて、公知文献の他の毒性研究との比較のポイントとした。動物に、様々な投与
量の5−FUまたは化合物1を、48時間毎に、5群において、腹腔内に6回注
射した。
#NCI データーベース
*MAD 最大達成投与量(maximal achievable dose)
実施例20
インビボにおける有効性
ヌードマウスの皮下に、ヒトのHepG2側腹部の腫瘍(human HepG2 flank t
umor)を接種し、インビボにおける化合物1の抗腫瘍活性を測定した。初めの7
日間腫瘍を発達させた後、我々は、1300mg/kgの投与量を48時間毎に
7回腹腔内処置することにより腫瘍の進行を阻害するかを調べた。化合物1、6
、2及び10(実施例1、6、2及び10で記載されるのと同様)は、疾患が処
置動物で進行する速度を有意に遅延させたと同時に、これらの動物は非常に健常
な様相を呈し続けた。これにより、有害な副作用を動物に引き起こすことなく、
非処置動物に比べて処置マウスの生存時間が増加した(表2及び3)。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】1997年5月30日
【補正内容】
請求の範囲
1.以下の式(I)の化合物:
ただし、Rはハロゲンであり;
Yは水素、NH2、SHまたはOHであり;
Xは下記一般式で表されるものであり:
但し、R1またはR2のいずれか一方は結合であり、他方は水素であり;
R3またはR4のいずれか一方は水素であり、他方は水素、OH、OAcまたはN
HAcであり;
R5はOHまたはOAcであり;
R7またはR8のいずれか一方は水素であり、他方はOHまたはOAcであり;
R9は水素、CH2OHまたはCH2OAcであり;
R4がOH、OAcまたはNHAcである際には、R8は水素であり;
R3が水素またはヒドロキシルであり、R4が水素でありかつR5、R7
若しくはR8がヒドロキシルである際には、該化合物はL鏡像体ではなく;
R4、R5及びR7がすべてOAcである際には、R9はCH2OHではなく;さら
に
該化合物は、2−デオキシ−β−D−リボピラノシル−1−ブロモ−5−ウラシ
ル、2−デオキシ−α−D−リボピラノシル−1−ブロモ−5−ウラシル、1−
(β−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロウラシル、1−(α
−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロウラシル、1−(α−D
−2−デオキシグルコピラノシル)−5−ブロモウラシル、1−(β−D−2−
デオキシグルコピラノシル)−5−ブロモウラシル、1−(α−D−2−デオキ
シグルコピラノシル)−5−ヨードウラシルまたは1−(β−D−2−デオキシ
グルコピラノシル)−5−ヨードウラシルではない;
および該化合物の鏡像体。
2.Rはフッ素であり;YはOHであり;およびR1またはR2は式Iで定義し
たのと同様であり;R3またはR4のいずれか一方は水素であり、他方はOHであ
り;R5はOHであり;R7またはR8のいずれか一方は水素であり、他方はOH
であり;R9は水素またはCH2OHである、請求の範囲第1項に記載の化合物。
3.Rがフッ素であり;YはNH2であり;R1及びR2は式Iで定義したのと
同様であり;R3またはR4のいずれか一方は水素であり、他方はOHであり;R5
はOHであり;R7またはR8のいずれか一方は水素であり、他方はOHであり
;R9は水素またはCH2OHである、請求の範囲第1項に記載の化合物。
4.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル。
5.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−α−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル。
6.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−α−D−マンノピラノシル−5−フルオロウラシル。
7.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチルガラクトピラノシル)−5−フ
ルオロウラシル。
8.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−(β−D−2−デオキシガラクトピラノシル)−5−フルオロウラシル。
9.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−(α−D−2−デオキシガラクトピラノシル)−5−フルオロウラシル。
10.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−β−L−アラビノピラノシル−5−フルオロウラシル。
11.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−α−L−アラビノピラノシル−5−フルオロウラシル。
12.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−β−L−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル。
13.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−α−L−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル。
14.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−(β−D−2−O−アセチルガラクトピラノシル)−5−フルオロウラシル
。
15.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−(β−D−2,6−ジ−O−アセチルガラクトピラノシル)−5−
フルオロウラシル。
16.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチル−6−O−アセチルガラクトピ
ラノシル)−5−フルオロウラシル。
17.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル。
18.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−α−D−マンノピラノシル−5−フルオロウラシル。
19.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−(β−D−2−デオキシ−N−アセチルガラクトサミノピラノシル)−5−
フルオロウラシル。
20.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−(β−D−2−デオキシガラクトグルコピラノシル)−5−フルオロウラシ
ル。
21.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−β−L−アラビノピラノシル−5−フルオロウラシル。
22.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−β−L−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル。
23.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物:
1−α−L−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル。
24.以下である、請求の範囲第3項に記載の化合物:
1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロシトシン;
1−(β−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロシトシン;
1−(α−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロシトシン;
1−α−D−マンノピラノシル−5−フルオロシトシン;
1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチルガラクトピラノシル)−5−フ
ルオロシトシン;
1−(β−D−2−デオキシガラクトピラノシル)−5−フルオロシトシン;
1−(α−D−2−デオキシガラクトピラノシル)−5−フルオロシトシン;
1−β−L−アラビノピラノシル−5−フルオロシトシン;
1−α−D−リキソピラノシル−5−フルオロシトシン;または
1−β−D−アラビノピラノシル−5−フルオロシトシン。
25.以下である、請求の範囲第3項に記載の化合物:
1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロシトシン。
26.以下である、請求の範囲第3項に記載の化合物:
1−(β−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロシトシン。
27.以下である、請求の範囲第3項に記載の化合物:
1−(α−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロシトシン。
28.以下である、請求の範囲第3項に記載の化合物:
1−α−D−マンノピラノシル−5−フルオロシトシン。
29.以下である、請求の範囲第3項に記載の化合物:
1−(α−D−2−デオキシガラクトピラノシル)−5−フルオロシトシン。
30.薬剤に使用される請求の範囲第1項から第29項のいずれかに記載の化合
物。
31.以下よりなる、請求の範囲第1項から第29項のいずれかに記載
の化合物の調製方法:
(a)例えば、ヘキサメチルジシラザンやトリメチルシリルクロリド等のシリル
化試薬、及びCF3SO3H、NaBF4、SnCl4、ZnCl2、TiCl4、T
msOTf、BF3・Et2O等の触媒の存在下で、下記一般式(III):
の化合物を下記一般式(IV):
[ただし、R1aまたはR2aは、それぞれ独立して、水素または適当な供与基、例
えば、ハロゲン、OAcまたはSMeを表し;R3aまたはR4aのいずれか一方は
水素であり、他方は水素、OAcまたはNHAcであり;R7aまたはR8aのいず
れか一方は水素であり、他方はOAcであり;およびR9aは水素またはCH2O
Acである]
の炭化水素誘導体で処理し、必要であれば、その後一以上のOAc基をOH基に
変換し;
(b)ナトリウムメトキシド等の塩基の存在下で、下記式(V):
[ただし、R1b及びR2bはNHCONH2または水素であり、R3a、R4a、R7a
、R8a及びR9aは式(IV)で定義したのと同様である]
の化合物を下記式(VI)または(VII):
[ただし、YはOまたはSを表し、R10はアルコキシを表し、R11はハロゲンを
表し、及びR12は水素、アルキル、NaまたはKを表す]
の化合物と反応させ;または
(c)下記一般式(X):
[但し、R1cまたはR2cの一方はNH2でありかつ他方は水素であり、およびR3 a
、R4a、R7a、R8a及びR9aは一般式(V)で定義したのと同様である]
の化合物を下記一般式(XI):
[但し、R13はアルキル基を表し、R11及びR12は上記したのと同様である]
の化合物で処理し、必要であれば、その後一以上のOAc基をOH基に変換し;
さらにその後必要であれば、
(d)一般式(I)の化合物を他の一般式(I)の化合物に変換する。
32.請求の範囲第1項から第29項のいずれかに記載の化合物および必要であ
れば一以上の製薬上許容できる賦形剤、希釈剤または担体からなる薬剤配合物。
33.1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル、1−β−L−
ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル、1−(β−D−2−デオキシ−N
−アセチルガラクトサミノピラノシル)−5−フルオロウラシルまたは1−β−
L−アラビノピラノシル−5−フルオロウラシルからなる、請求の範囲第32項
に記載の薬剤配合物。
34.1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロシトシン、1−(β−D
−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロシトシンまたは1−(β−D
−2−デオキシガラクトピラノシル)−5−フルオロシトシンからなる、請求の
範囲第32項に記載の薬剤配合物。
35.癌の処置を目的とする薬剤の製造における、以下の式の化合物の使用:
ただし、Rはハロゲンであり;
Yは水素、NH2、SHまたはOHであり;
Xは下記一般式で表されるものであり:
但し、R1またはR2のいずれか一方は結合であり、他方は水素であり;
R3またはR4のいずれか一方は水素であり、他方は水素、OH、OAcまたはN
HAcであり;
R5はOHまたはOAcであり;
R7またはR8のいずれか一方は水素であり、他方はOHまたはOAcであり;
R9は水素、CH2OHまたはCH2OAcであり;
R4がOH、OAcまたはNHAcである際には、R8は水素であり;
R3が水素またはヒドロキシルであり、R4が水素でありかつR5、R7若しくはR8
がヒドロキシルである際には、該化合物はL鏡像体では
ない;
および該化合物の鏡像体。
36.該化合物が請求の範囲第4項から第23項のいずれかに記載のものである
、請求の範囲第35項に記載の使用。
37.真菌感染の処置を目的とする薬剤の製造における、以下の式の化合物の使
用:
ただし、Rはハロゲンであり;
Yは水素、NH2、SHまたはOHであり;
Xは下記一般式で表されるものであり:
但し、R1またはR2のいずれか一方は結合であり、他方は水素であり;
R3またはR4のいずれか一方は水素であり、他方は水素、OH、OAcまたはN
HAcであり;
R5はOHまたはOAcであり;
R7またはR8のいずれか一方は水素であり、他方はOHまたはOAcであり;
R9は水素、CH2OHまたはCH2OAcであり;
R4がOH、OAcまたはNHAcである際には、R8は水素である;
および該化合物の鏡像体。
38.該化合物が請求の範囲第24項から第29項のいずれかに記載のものであ
る、請求の範囲第37項に記載の使用。
39.有効量の請求の範囲第35項または第36項に記載の化合物を患者に投与
する段階からなる、癌の処置方法。
40.肝癌の処置を目的とする、請求の範囲第39項に記載の方法。
41.有効量の請求の範囲第35項または第36項に記載の化合物を患者に投与
する段階からなる、転移性肝癌の予防または処置方法。
42.該投与される化合物が1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウ
ラシル、1−β−L−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル、1−(β−
D−2−デオキシ−N−アセチルガラクトサミノピラノシル)−5−フルオロウ
ラシルまたは1−β−L−アラビノピラノシル−5−フルオロウラシルである、
請求の範囲第39項から第41項のいずれかに記載の方法。
43.有効量の請求の範囲第37項または第38項に記載の化合物を患者に投与
する段階からなる、真菌感染の処置方法。
44.該投与される化合物が1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロシ
トシン、1−(β−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロシトシ
ンまたは1−(β−D−2−デオキシガラクトピラノシル)−5−フルオロシト
シンである、請求の範囲第43項に記載の方法。
45.乾癬の予防または処置に使用される薬剤の製造における請求の範囲第35
項または第36項に記載の化合物の使用。
46.有効量の請求の範囲第35項または第36項に記載の化合物を患
者に投与する段階からなる、乾癬の予防または処置方法。
47.細胞***を防止する薬剤の製造における請求の範囲第35項または第36
項に記載の化合物の使用。
48.有効量の請求の範囲第35項または第36項に記載の化合物を患者に投与
する段階からなる、細胞***の防止方法。
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フロントページの続き
(31)優先権主張番号 9608547.7
(32)優先日 1996年4月25日
(33)優先権主張国 イギリス(GB)
(31)優先権主張番号 60/016,762
(32)優先日 1996年5月3日
(33)優先権主張国 米国(US)
(31)優先権主張番号 60/016,973
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(33)優先権主張国 米国(US)
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Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.以下の式(I)の化合物: ただし、Rはハロゲンであり; Yは水素、NH2、SHまたはOHであり; Xは下記一般式で表されるものであり: 但し、R1またはR2のいずれか一方は結合であり、他方は水素であり; R3またはR4のいずれか一方は水素であり、他方は水素、OH,OAcまたはN HAcであり; R5はOHまたはOAcであり; R7またはR8のいずれか一方は水素であり、他方はOHまたはOAcであり; R9は水素、CH2OHまたはCH2OAcであり; R4がOH、OAcまたはNHAcである際には、R8は水素である; および該化合物の鏡像体。 2.Rはフッ素であり;YはOHであり;およびR1またはR2は式Iで定義し たのと同様であり;R3またはR4のいずれか一方は水素であり、他方はOHであ り;R5はOHであり;R7またはR8のいずれか一方は水素であり、他方はOH であり;R9は水素またはCH2OHである、請求の範囲第1項に記載の化合物。 3.Rがフッ素であり;YはNH2であり;R1及びR2は式Iで定義したのと 同様であり;R3またはR4のいずれか一方は水素であり、他方はOHであり;R5 はOHであり;R7またはR8のいずれか一方は水素であり、他方はOHであり ;R9は水素またはCH2OHである、請求の範囲第1項に記載の化合物。 4.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物: 1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル; 1−α−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル; 1−(β−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロウラシル; 1−(α−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロウラシル; 1−α−D−マンノピラノシル−5−フルオロウラシル; 1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチルガラクトピラノシル)−5−フ ルオロウラシル; 1−(β−D−2−デオキシガラクトグルコピラノシル)−5−フルオロウラシ ル; 1−(α−D−2−デオキシガラクトグルコピラノシル)−5−フルオロウラシ ル; 1−β−L−アラビノピラノシル−5−フルオロウラシル; 1−α−L−アラビノピラノシル−5−フルオロウラシル; 1−β−L−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル; 1−α−L−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル; 1−(β−D−2−O−アセチルガラクトピラノシル)−5−フルオロウラシル ; 1−(β−D−2,6−ジ−O−アセチルガラクトピラノシル)−5−フルオロ ウラシル;または 1−(β−D−デオキシ−2−N−アセチル−6−O−アセチルガラクトピラノ シル)−5−フルオロウラシル。 5.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物: 1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル。 6.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物: 1−(β−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロウラシル。 7.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物: 1−α−D−マンノピラノシル−5−フルオロウラシル。 8.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物: 1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチルガラクトサミノピラノシル)− 5−フルオロウラシル。 9.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物: 1−(β−D−2−デオキシガラクトグルコピラノシル)−5−フルオロウラシ ル。 10.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物: 1−β−L−アラビノピラノシル−5−フルオロウラシル。 11.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物: 1−β−L−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル。 12.以下である、請求の範囲第2項に記載の化合物: 1−α−L−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル。 13.以下である、請求の範囲第3項に記載の化合物: 1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロシトシン; 1−(β−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロシトシン; 1−(α−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロシトシン; 1−α−D−マンノピラノシル−5−フルオロシトシン; 1−(β−D−2−デオキシ−2−N−アセチルガラクトピラノシル)−5−フ ルオロシトシン; 1−(β−D−2−デオキシガラクトピラノシル)−5−フルオロシトシン; 1−(α−D−2−デオキシガラクトピラノシル)−5−フルオロシトシン; 1−β−L−アラビノピラノシル−5−フルオロシトシン; 1−α−D−リキソピラノシル−5−フルオロシトシン;または 1−β−D−アラビノピラノシル−5−フルオロシトシン。 14.以下である、請求の範囲第3項に記載の化合物: 1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロシトシン。 15.以下である、請求の範囲第3項に記載の化合物: 1−(β−D−2−デオキシガラクトグルコピラノシル)−5−フルオロシトシ ン。 16.以下である、請求の範囲第3項に記載の化合物: 1−(α−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロシトシン。 17.以下である、請求の範囲第3項に記載の化合物: 1−α−D−マンノピラノシル−5−フルオロシトシン。 18.以下である、請求の範囲第3項に記載の化合物: 1−(α−D−2−デオキシガラクトグルコピラノシル)−5−フルオロシトシ ン。 19.薬剤に使用される請求の範囲第1項から第18項のいずれかに記載の化合 物。 20.以下よりなる、請求の範囲第1項から第18項のいずれかに記載の化合物 の調製方法: (a)例えば、ヘキサメチルジシラザンやトリメチルシリルクロリド等のシリル 化試薬、及びCF3SO3H、NaBF4、SnCl4、ZnCl2、TiCl4、T msOTf、BF3・Et2O等の触媒の存在下で、下記一般式(III): の化合物を下記一般式(IV) [ただし、R1aまたはR2aは、それぞれ独立して、水素または適当な供与基、例 えば、ハロゲン、OAcまたはSMeを表し;R3aまたはR4a のいずれか一方は水素であり、他方は水素、OAcまたはNHAcであり;R7a またはR8aのいずれか一方は水素であり、他方はOAcであり;およびR9aは水 素またはCH2OAcである] の炭化水素誘導体で処理し、必要であれば、その後一以上のOAc基をOH基に 変換し; (b)ナトリウムメトキシド等の塩基の存在下で、下記式(V): [ただし、R1bまたはR2bはNHCONH2または水素であり、R3a、R4a、R7 a 、R8a及びR9aは式IVで定義したのと同様である] の化合物を下記式(VI)または(VII): [ただし、YはOまたはSであり、R10はアルコキシを表し、R11はハロゲンを 表し、及びR12は水素、アルキル、NaまたはKを表す] の化合物と反応させ;または (c)下記一般式(X): [但し、R1cまたはR2cの一方はNH2でありかつ他方は水素であり、およびR3 a 、R4a、R7a、R8a及びR9aは一般式(V)で定義したのと同様である] の化合物を下記一般式(XI): [但し、R13はアルキル基を表し、R11及びR12は上記したのと同様である] の化合物で処理し、必要であれば、その後一以上のOAc基をOH基に変換し; さらにその後必要であれば、 (d)一般式(I)の化合物を他の一般式(I)の化合物に変換する。 21.請求の範囲第1項から第18項のいずれかに記載の化合物および必要であ れば一以上の製薬上許容できる賦形剤、希釈剤または担体からなる薬剤配合物。 22.1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル、1−β−L− ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル、1−(β−D−2−デオキシ−2 −N−アセチルガラクトサミノピラノシル)−5−フ ルオロウラシルまたは1−β−L−アラビノピラノシル−5−フルオロウラシル からなる、請求の範囲第21項に記載の薬剤配合物。 23.1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロシトシン、1−(β−D −2−デオキシグルコピラノシル)−5−フルオロシトシンまたは1−(β−D −2−デオキシガラクトピラノシル)−5−フルオロシトシンからなる、請求の 範囲第21項に記載の薬剤配合物。 24.癌の処置を目的とする薬剤の製造における請求の範囲第1、2項及び第4 から12項のいずれかに記載の化合物の使用。 25.真菌感染の処置を目的とする薬剤の製造における請求の範囲第1、3項及 び第13から18項のいずれかに記載の化合物の使用。 26.有効量の請求の範囲第1、2項及び第4から12項のいずれかに記載の化 合物を患者に投与する段階からなる、癌の処置方法。 27.肝癌の処置を目的とする、請求の範囲第26項に記載の方法。 28.有効量の請求の範囲第1、2項及び第4から12項のいずれかに記載の化 合物を患者に投与する段階からなる、転移性肝癌の予防または処置方法。 29.該投与される化合物が1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロウ ラシル、1−β−L−ガラクトピラノシル−5−フルオロウラシル、1−(β− D−2−デオキシ−2−N−アセチルガラクトサミノピラノシル)−5−フルオ ロウラシルまたは1−β−L−アラビノピラノシル−5−フルオロウラシルであ る、請求の範囲第26項から第28項のいずれかに記載の方法。 30.有効量の請求の範囲第1、3項及び第13から18項のいずれかに記載の 化合物を患者に投与する段階からなる、真菌感染の処置方法。 31.該投与される化合物が1−β−D−ガラクトピラノシル−5−フルオロシ トシン、1−(β−D−2−デオキシグルコピラノシル)−5 −フルオロシトシンまたは1−(β−D−2−デオキシガラクトピラノシル)− 5−フルオロシトシンである、請求の範囲第30項に記載の方法。 32.乾癬の処置または予防に使用される薬剤の製造における請求の範囲第1、 2項及び第4から12項のいずれかに記載の化合物の使用。 33.有効量の請求の範囲第1、2項及び第4から12項のいずれかに記載の化 合物を患者に投与する段階からなる、乾癬の予防または処置方法。 34.細胞***を防止する薬剤の製造における請求の範囲第1項から第18項の いずれかに記載の化合物の使用。 35.有効量の請求の範囲第1項から第18項のいずれかに記載の化合物を患者 に投与する段階からなる、細胞***の防止方法。
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