JPH04226999A - 抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】この発明は抗ウイルス剤、特に、
ヌクレオシドに基づく抗ウイルス薬剤、具体的には一連
の、４’−アジド−および４’−メトキシ−置換ヌクレ
オシドに関するものである。この発明は、また、哺乳類
におけるウイルス感染病の処置のための製剤と方法を指
向するものであり、同時に表題の化合物の作成方法を指
示するものである。 【０００２】 【従来の技術】ウイルスは長い間、人類にとって最も手
強く、厄介で恐ろしい、幾つかの感染症の原因として知
られてきた。近年、この傾向は後天性免疫不全症候群（
エイズ）の襲来によって強められてきた。エイズはヒト
免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果であるこ
とがわかってきた。エイズのようなウイルスの治療に対
して、種々の活性剤が提示されてきた。共通して、これ
らの活性剤は、不都合な治療指標、即ち、毒性に対する
活性比率に苦しんで来た。（言い替えれば、毒性が有効
性より大きかった。）例えば、薬剤ＡＺＴ（３’−アジ
ドチミジン）がヨーロッパ特許出願番号８６３０７０７
１・０に記載されている。これは現在エイズの治療に用
いられている。しかし、これはこの疾病に対する枚済法
ではない。ＡＺＴはまた骨髄に対して、かなり毒性があ
り治療をされている患者が頻繁な輸血を受けることを要
し、彼らの症候は縮小し延命されるが、エイズに関連し
た死はまだ不可避とみなされている。もう一つの例は薬
剤ＤＤＣ（２’、３’−ジデオキシ　　シチジン）であ
るが、これはＰＣＴ／ＵＳ８６／０１６２６に記載され
ており、国際出願日は１９８６年８月８日で、１９８５
年８月２６日に出願されたアメリカ合衆国出願番号７６
９０１７より優先権を主張している。この薬剤は現在Ｈ
ＩＶ感染症の治療を調査されている。これはＡＺＴより
強力であるが非常に毒性が強く重度の末梢神経病を引き
起こす。４’置換ヌクレオシドは以前に報告された。［
アナルズ・オブ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サ
イエンシズ（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）、
２５５１５１（１９７５）参照］より具体的には、種々
の４’−メトキシプリン、４’−メトキシピリミジン、
リボヌクレオシドおよび４’−アジドシチジンが合成さ
れ、それらの抗ウイルス活性について調査されてきたが
、この点については何ら有効性がみられなかった。たと
えば、４’−アジドシチジンは細胞毒性があり、抗ＨＩ
Ｖ活性を持たない。２’，３’−ジ−デヒドロ−２’，
３’−ジデオキシウリジン、３’−フルオロ−２’，３
’、−ジデオキシウリジンおよび３’−アジド−２’，
３’−ジデオキシウリジンの５−クロロ−置換誘導体が
これまでに報告されている。［バイオケミカル・ファー
マコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３８、Ｎｏ．６、ｐｐ　　８６
９−７４（１９８９）参照］ここでの予備研究の結果は
５−クロロ−置換−３’−アジド２’，３’−ジデオキ
シウリジンは強力な抗ウイルス活性を示しているが、治
療能力を評価するには引き続き調査を要すると報告して
いる。この発明の化合物のような、高い治療指標を持つ
抗ウイルス活性剤を供給することが嘱望されてきた。 【０００３】 【発明の概要】本発明は、４’−置換ヌクレオチド、す
なわち式（１） 【化１１】 ［式中、Ｂはプリンまたはピリミジン、ＸおよびＸ’は
Ｈ、ＯＨまたはＦ（但し、少なくとも１つはＨである）
、ＹおよびＹ’はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＦ（但し、
少なくとも１つはＨ）、Ｙ’およびＺは一緒になって環
状りん酸エステルを形成する（但し、ＹはＨ）か、また
はＺは【化１２】 （ここで、ｎは０、１、２または３）Ｚ’はＮ３または
ＯＣＨ３である（但し、Ｘ’およびＹ’がＯＨでＺ’が
Ｎ３のとき、Ｂはシトシンではなく、Ｘ’およびＹ’が
ＯＨでＺ’がＯＣＨ３のとき、Ｂはウラシル、アデニン
またはシトシンではなく、Ｚ’がＮ３、Ｘ’がＨでＹ’
がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＦのとき、Ｂはプリン、シ
トシン、ウラシルまたはチミンではない）］で示される
化合物並びにその医薬として許容されるエステル、エー
テルおよび塩に関するものである。 【０００４】式ＩのＢがピリミジンである時、それは５
−ハロ−２，４−ジオキソピリミジンを含み、５−フル
オロ−２，４−ジオキソピリミジン、５−クロロ−２，
４ジオキソピリミジン、５−ブロモ−２，４−ジオキソ
ピリミジンおよび５−ヨード−２，４−ジオキソピリミ
ジンを含む。もう一つの面では、この発明は、式Ｉの化
合物または、医薬的に許容できるエステルまたは塩の治
療上有効な量を少なくとも一つの医薬的に許容できる賦
形剤と混合して含む医薬的組成物に関するものである。 更にもう一つの面では、この発明は哺乳類の感染症を、
そのような治療の必要な哺乳類に式Ｉの化合物またはそ
の医薬的に許容できるエステルまたは塩の治療上有効な
量を投与することにより治療する方法に関するものであ
る。さらに、この発明のもう一つの面は、式Ｉの化合物
とその医薬的に許容できる塩ならびにエステルを作るた
めの式ＩＩ 【化１３】 ［式中、Ｂ’は式ＩにおけるＢと同一かまたはそれのア
シル化された対応基、Ｒはメチルまたはアニソイル、ベ
ンゾイル、アセチルもしくはフラン−２−カルボニルの
ようなアシル基であり、ＸはＨまたはＦであり、Ｘ”は
Ｈ、Ｆまたは−Ｏ−Ｒ基であり、Ｚはヨードまたはブロ
モのような脱離基をもつメチレンである。Ｚ’がヨード
メチルでＸ”が−Ｏ−ＲでＲがベンゾイルである時、Ｂ
’はＮ４−ベンゾイルシトシンではない。］で示される
前駆体に関するものである。この発明のもう一つの点は
、式Ｉの化合物とその医薬的に許容できる塩およびエス
テルを作る方法に関するものである。例えば、式Ｉの化
合物は式ＩＩの化合物を過酸化水素または過酸（ペルオ
キシ安息香酸、ペルオキシ酢酸、３−クロロペルオキシ
安息香酸またはその同種のもの）と接触させ、ついで塩
基（水性水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、メ
タノール性ナトリウムメトキシド、メタノール性アンモ
ニア、水酸化アンモニウム、水性ジメチルアミンまたは
その同種のもの）ることによって作られる。 【０００５】［詳細な説明］ （定義と一般的パラメーター） 下記の定義が、この発明を記載するのに用いられる様々
な用語の意味と範疇を表わし、定義するために示される
。”低級アルキル”という用語は１から４の炭素原子の
環状、分枝および直鎖の一価アルキル基を含む。この用
語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチルおよびｉ−ブチルのような基によっ
て例示される。”アリール”という用語は単環（例えば
フェニル）または二つの縮合環（例えばナフチル）を持
つ一価の不飽和芳香族性炭素環状基を含む。これは所望
によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ク
ロロ、フルオロ、および／またはシアノにより、独立し
て１、２および３−置換され得る。”ハロ”という用語
はフルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを意味してい
る。”複素環”という用語は、環中Ｎ、ＯまたはＳのよ
うな異節原子を少なくとも一つ持つ一価の不飽和または
芳香族性炭素環状基を意味している。各々の置換可能な
位置は所望により、各々、例えばヒドロキシ、オキソ、
アミノ、イミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ブロ
モ、クロロ、フルオロ、および／またはシアノにより置
換され得る。プリンとピリミジンがこのクラスの置換基
に含まれる。”プリン”という用語は含窒素の二環状の
複素環を意味し、代表的に天然のプリン類であるアデニ
ン（６−アミノプリン）、ヒポキサンチン（６−オキソ
プリン）、グアニン（２−アミノ−６−オキソプリン）
およびキサンチン（２，６−ジオキソプリン）を含む。 ここで使われている、”プリン”という用語はまた、２
−アミノプリン、８−アミノプリン、２，６−ジアミノ
プリンおよびそれの同種のもののような母核上の置換に
よって、誘導化されたり修飾された部分および／または
９−デアザプリン、７−シアノ−７−デアザプリン、８
−アザプリンおよびそれの同種のもののような母核が炭
素を窒素に置換するかまたは窒素を炭素に置換すること
によって修飾される類似体を含む。これらの化合物は天
然または人工の源からなり、分離されたり、化学、生化
学または酵素学上の方法を単独でまたは組み合わせて用
いることによって作られ得る。 【０００６】”ピリミジン”という用語は含窒素の単環
の複素環を表わし、代表的には天然のピリミジン類であ
るシトシン（４−アミノ−２−オキソピリミジン）、ウ
ラシル（２，４−ジオキソピリミジン）およびチミン（
５−メチル−２，４−ジオキソピリミジン）を含む。 ここで用いられている、ピリミジンという用語はまた５
−エチル−２，４−ジオキソピリミジン、５−プロピル
−２，４−ジオキソピリミジン、５−フルオロメチル−
２，４−ジオキソピリミジン、５−ジフルオロメチル−
２，４−ジオキソピリミジン、５−トリフルオロメチル
−２，４−ジオキソピリミジン、５（２−ブロモ−１−
エテニル）−２，４−ジオキソピリミジン、５−ハロ−
２，４−ジオキソピリミジン［５−フルオロ−２，４−
ジオキソ−ピリミジン、５−ブロモ−２，４−ジオキソ
ピリミジン、５−クロロ−２，４−ジオキソピリミジン
および５−ヨード−２，４−ジオキソピリミジンを含む
］やそれと同種のもののような母核上の置換によって誘
導されるかまたは修飾された部分、および／または４−
アミノ−５−アザ−２−オキソ−ピリミジン、６−アザ
−５−メチル−２，４−ジオキソピリミジン、６−アザ
−２，４−ジオキソピリミジン、１−デアザ−５−メチ
ル−２，４−ジオキソ−ピリミジンのような母核が窒素
を炭素に置換するかまたは炭素を窒素に置換する事によ
って修飾される類似体を含む。これらの化合物は、天然
または人工の源から成り分離されたり、化学、生化学ま
たは酵素学上の方法を単独で、または組み合わせて用い
ることによって作られ得る。”チミジン”は定義により
１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ
シル）チミンである。従って、便宜上、この化合物は、
例え、式Ｉおよび式ＩＩに対応するＸ’の位置がＯＨで
なくても２’−デオキシチミジンとしては表わされない
。”ヌクレオシド”という用語はプリン（位置９）また
はピリミジン（位置１）の自然な位置、または類似体の
相当する位置に付着されたいずれかのペントース部分か
ら成る化合物を表わす。”ヌクレオチド”という用語は
ヌクレオシドの５’位置で置換されたリン酸塩エステル
を表わす。ヌクレオチドは、１個、２個または３個のホ
スホリル基を有し得る。したがって、与えられたヌクレ
オシドに対して、モノリン酸、ジリン酸およびトリリン
酸エステルがあり得る。さらに、モノホスホリル部分は
、３’５’−環状リン酸エステルを形成してペントース
の２つの位置につながり得る。 【０００７】この発明の化合物の命名においては、次の
番号づけ体系がフラノシル環に対して用いられるであろ
う。 【化１４】 上記の構造がヌクレオシドを表わすとき、その位置は代
表的に、プライムつき位置として示される（例えば、４
’）。一方、プリンまたはピリミジン上の位置はそうで
はない。プリンは下記の式に従って番号を付けられる。 【化１５】 例えば、位置２がＮＨ２で位置６が＝Ｏである時はグア
ニンを表わす。ピリミジンは下記の式に従って番号を付
けられる。 【化１６】 例えば、位置２が＝Ｏ、位置４が＝Ｏ、および位置５が
−ＣＨ３である時は、チミンを表わす。プリンとピリミ
ジン置換基における二重結合の位置は、この技術に熟達
した人々には明かであろう。さらに、プリンおよびピリ
ミジン環上のヒドロキシまたはアミノの置換基はまた互
変オキソまたはイミノ形を含むことが理解されるはずで
ある。３’，５’−環状リン酸エステルは下記の式によ
って表わされる。 【化１７】 【０００８】この発明の化合物は、上記の番号づけ体系
を用いて、４’−置換ヌクレオシドおよび誘導体として
名付けられる。幾つかの代表的な化合物は下記の例のよ
うに名付けられている。式中、Ｂがチミン、ＸとＸ’が
Ｈ、ＹがＨ、Ｙ’がＯＨ、ｎがゼロおよびＺ’がＮ３で
ある式Ｉの化合物は、４’−アジドチミジンまたは１−
（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペン
トフラノシル）−チミジンもしくは１−（４−アジド−
２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）
−５−メチル−２，４−ジオキソピリミジンと名付けら
れ得る。式中、Ｂがチミン、ＸとＸ’がＨ、ＹがＨ、Ｙ
’がＦ、ｎがゼロおよびＺ’がＯＣＨ３である式Ｉの化
合物は、３’−デオキシ−３’−フルオロ−４’−メト
キシ−チミジンまたは１−（２，３−ジデオキシ−３−
フルオロ−４−メトキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラノシル）チミンまたは１−（２，３−ジデオキシ−３
−フルオロ−４−メトキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペント
フラノシル）−５−メチル−２，４−ジオキソピリミジ
ン、と名付けられうる。式中、Ｂが２−アミノプリン、
ＸとＸ’がＨ、ＹがＨ、Ｙ’がＯＨ、ｎがゼロおよびＺ
’がＮ３、である式Ｉの化合物は、２−アミノ−９−（
４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペント
フラノシル）プリンと名づけられうる。式中、Ｂがウラ
シル、ＸとＹがＨ、Ｘ’とＹ’がＯＨ、ｎがゼロおよび
Ｚ’がＮ３である式Ｉの化合物は、４’−アジドウリジ
ンまたは１−（４−　　アジド−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）ウラシルまたは１−（４−アジド−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−２，４−ジオキソピリミジンと名付けられ
得る。 この発明のある化合物は不斉の炭素を持ち、β−Ｄまた
はα−Ｌの形を含む光学的に活性な形かラセミ混合体と
して製造され得る。別にことわられていなければ、本書
中に記載されている化合物は全てβ−Ｄ−フラノシル配
置である。しかし、本発明の範囲はこの形に限定されて
いるとはみなされていず、本化合物の全ての他の個別の
光学異性体とその混合物を含む。（ξ）（波線）で示さ
れる化学結合は、例えばフラノシル環の位置４’（反応
式Ｂ参照）におけるように不斉の炭素原子の不特定の立
体構造を意味している。 【０００９】”医薬的に許容できるエステル”と”エー
テル”は、酸素または窒素が、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｗ基（ここでＷは、アダマンチルを含めて１から２０の
炭素原子を含むアルキル基、アリール、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、炭素原子１−２０個を含
むアルコキシ基、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ
Ｈ２、または式 【化１８】 ［式中、Ａは水素、低級アルキルまたはアリール［これ
らの化合物はＮ．ボーダー他、ファーマシュウテイカル
・セラピイ（Ｐｈａｒｍｃ．Ｔｈｅｒ．）、１９巻、３
３７−３８６頁（１９８３年）の教示に従って製造され
るが、この主題の部分を持つ化合物が血液／脳関門透過
を増強させることが示唆されている。］で示される基を
加えることによってアシル化され３等の修飾された式Ｉ
の化合物を含む。特に、好ましいエステルはアダマント
アート、パルミトアートおよびジヒドロピリジルエステ
ルである。この発明は式Ｉの化合物であって、ここに記
載されているようなエステルであり、同時に医薬的に許
容され得る酸付加塩であるものをも意図したものである
。この発明はまた式Ｉの化合物のイソプロピルおよびベ
ンジルエーテルをも意図している。 【００１０】”医薬的に許容され得る塩”とは無機また
は有機の酸または塩基から誘導されるどの塩でもあり得
る。”医薬的に許容され得る陰イオン”は、このような
酸付加塩の陰イオンを意味する。”医薬的に許容され得
る陽イオン”は、そのような塩基付加塩の陽イオンを意
味する。塩、陰イオンおよび／または陽イオンは生物学
的にまたはその他の点で望ましくないものではないよう
に選ばれる。陰イオンは塩酸、臭化水素酸、硫酸（硫酸
塩および酸性硫酸塩を与える）、硝酸、リン酸およびそ
の同種のもののような無機酸や、酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、ピルビン酸、修酸、リンゴ酸、マロン酸
、コハク酸、マレイン酸フマル酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン
酸およびその同種のもののような有機酸から誘導される
。陽イオンは、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよびその同種のもの
、好ましくは水酸化ナトリウム、を含む水酸化アルカリ
（土類）金属のような塩基から誘導される。ここで、”
不活性有機溶媒”または”不活性溶媒”という用語は、
それに関連して記載されている反応状況の下で不活性な
溶媒を意味する。［例えば、ベンゼン、トルエン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン（”ＴＨＦ”）、ジメ
チルホルムアミド（”ＤＭＦ”）、クロロホルム、塩化
メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル
、ピリジンおよびその同種のものを含む］逆の意味のこ
とわりがない限り、この発明の反応で使われている溶媒
は、不活性の有機溶媒である。ここで、”適量”という
用語は、例えば、溶液を望ましい容量（例えば、１００
ｍｌ）まで持っていく、といった定められた機能を達成
するのに充分な量を加えることを意味する。 【００１１】特にことわらない限り、ここに記載されて
いる反応は、大気圧下で、温度は約−２０℃から約１０
０℃まで、より好ましくは約１０℃から約５０℃最も好
ましくは、ほぼ室の（または”環境”）温度、例えば、
約２０℃、で行なう。ここに記載されている化合物と中
間体の分離および精製は、望むならば、例えば、濾過、
抽出、結晶化、カラム　クロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィー、または
これらの方法の組合せといった、いずれか適当な分離ま
たは精製の方法で実施され得る。適当な分離方法の具体
的説明は、後記の実施例の記述で得られる。しかし、も
ちろん、この他の相当する分離方法もまた用いることが
できる。ここで、”治療”または”治療すること”とい
う用語は、ほ乳類の疾病の治療を意味するが、それは次
のようなことを含む。 （ｉ）疾病を予防する、即ち、疾病の臨床的症候を回避
すること、 （ｉｉ）疾病を阻止する、即ち、臨床的症候の発展や進
行を阻止すること、および／または （ｉｉｉ）疾病を緩和する、即ち、臨床的症候の後退を
促す。ここで、”有効量”という用語は処置を受けてい
る対象の症状に対して治療を施すのに充分な投与量を意
味する。これは患者、疾病および実施されている治療に
応じて変わる。 【００１２】（式Ｉの化合物の合成）反応式で用いられ
ている置換基、Ｂ、Ｂ’、Ｒ、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ、Ｙ
’、Ｚ、Ｚ’およびｎは、発明の要約に記載されている
ものと同じである。Ｙ’がＯＨでＺ’がアジドである式
Ｉの化合物は、反応式Ａに関する記述のように製造され
る。 【化１９】 【００１３】（出発物質）反応式Ａにおいて、式１の出
発物質は、２’−デオキシ−エリスロ−ペントフラノシ
ル　　ヌクレオシド、リボフラノシル　　ヌクレオシド
およびアラビノフラノシル　　ヌクレオシド　　である
が、これらは例えば、Ｂが、６−アミノプリン、２−ア
ミノ−６−オキソプリン、２，４−ジオキソピリミジン
、５−メチル−２，４−ジオキソピリミジン、４−アミ
ノ−２−オキソピリミジン、２，６−ジアミノプリン、
６−アミノプリン、８−アミノプリン、５−エチル−２
，４−ジオキソピリミジン、５−プロピル−２，４−ジ
オキソピリミジン、５−（２−ブロモ−１−エテニル）
−２，４−ジオキソ−ピリミジン、５−フルオロ−２，
４−ジオキソピリミジン、５−フルオロメチル−２，４
−ジオキソピリミジン、５−ジフルオロメチル−２，４
−ジオキソピリミジン、５−トリフルオロメチル−２，
４−ジオキソピリミジン、５−クロロ−２，４−ジオキ
ソピリミジン、５−ブロモ−２，４−ジオキソピリミジ
ンおよび５−ヨード−２，４−ジオキソピリミジンであ
る化合物から選ばれたものである。これらの物質の多く
は、アルドリック・ケミカル・カンパニーまたはシグマ
・ケミカル・カンパニーといった業者から商業的に入手
できるが、そうでない場合は、技術者にはよく知られ、
文献に発表されている方法に従って、簡単に製造するこ
とができる。 【００１４】（中間体２の製造）反応式Ａにおいて、式
１の化合物を、トリフェニルホスフィン、ヨウ素および
ピリジンの混合物またはヨウ化メチルトリフェノキシホ
スホニウムのような、同様なヨード化試薬を用いて、溶
媒（ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロメ
タンのような）の中でヨウ素化する。その混合物を、室
温から５０℃の間、好ましくは室温で、約２時間から１
６時間、好ましくは約２時間から８時間、より好ましく
は２時間から５時間の間保った後、式２の中間体を溶媒
の蒸発と残留物の抽出によって分離し、その後、結晶化
またはクロマトグラフィーに付す。　 【００１５】（中間体３の製造）式２の化合物を塩基（
ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドまたは
その同種のもの、好ましくはナトリウムメトキシド）を
加えることによって溶媒中（メタノールまたは他のアル
コール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、好ましくはメタノ
ール）に溶解または縣濁する。溶液を約５０℃から約１
００℃、好ましくは約６５℃に、約１２時間から２４時
間の間、好ましくは約１６時間温める。酸（酢酸のよう
な）で中和した後、溶媒を蒸発で取り除き、式３の化合
物を残留物から結晶化するかまたはクロマトグラフィー
で分離する。別法として、式３の化合物は、式２の化合
物を溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは其の同種のもの
）に溶解し、塩基（１，８−ジアザビシクロ［５・４・
０］ウンデカ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ
［４・３・０　］ノナ−５−エン）を加え、その混合物
をほぼ室温で、約１２から２４時間、好ましくは約１５
時間の間保つことによって製造することができる。蒸発
によって溶媒を除去した後、式３の化合物をクロマトグ
ラフィーで精製する。 【００１６】（中間体４の製造）式４の化合物は、式３
の化合物の溶液（ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチ
ル−２−ピロリドンまたはその同種のもの、好ましくは
ＤＭＦ）をアルカリ金属アジド（ナトリウムアジドまた
はリチウムアジド、好ましくはナトリウムアジドのよう
な）と、好ましくは同じ溶媒を用いた溶液中のヨー素化
剤（モノ塩化ヨー素またはヨー素、好ましくはモノ塩化
ヨー素のような）との混合物に加えることによって製造
する。その混合物を約５分から２時間の間、好ましくは
約１時間、約０℃から５０℃の範囲の温度で、好ましく
はほぼ室温で、かき混ぜた後、化合物を抽出、好ましく
はそれに続くクロマトグラフィーまたは結晶化によって
分離する。 【００１７】（式ＩＩの化合物類の製造）溶媒（例えば
ピリジン）中に式４の化合物及び酸クロリド又は無水物
（例えばベンゾイルクロリド、アニソイルクロリド、無
水酢酸など）を含む溶液を２０℃ないし５０℃の温度範
囲、好ましくはほぼ室温に、２時間ないし２４時間、好
ましくは約２ないし１６時間、より好ましくは約２ない
し６時間保つ。式ＩＩの化合物を溶媒の蒸発及びクロマ
トグラフィ又は結晶化による精製によって採取する。 【００１８】（式Ｉの化合物類の製造）式ＩＩの化合物
を溶媒、例えば水で飽和したジクロロメタンに溶解又は
懸濁し、酸化剤（例えば、ペルオキシカルボン酸、例え
ばペルオキシ安息香酸、３−クロロペルオキシ安息香酸
など）で処理する。反応副生成物を抽出により除去し、
残渣を塩基（例えば、水性水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキシド、メタノール性ナトリウムメトキシド、メ
タノール性アンモニア、水酸化アンモニウム、水性ジメ
チルアミンなど）で処理する。式Ｉ−Ａの化合物を溶媒
の蒸発及び精製、例えばクロマトグラフィにより分離す
る。上記した本発明の方法により製造される式Ｉ−Ａの
化合物類は、検出可能な量の式ＩＩ或いは反応に用いら
れたペルオキシ酸から誘導される塩又は酸の存在によっ
て確認しうる。薬は承認及び／又は市場での販売前に薬
局方基準に合致しなければならないこと、及び前駆体（
例えば、式ＩＩ）又は副生成物（例えば、酸類又は塩類
）は薬局方基準により規定される限界を越えてはならな
いことがよく知られていると同時に、本発明の方法によ
り製造される最終化合物は少しではあるが検出可能な量
の、例えば１００ｐｐｍないし２パーセントの範囲のレ
ベルで存在するこのような物質を有しうる。これらのレ
ベルは例えばＨＰＬＣ−質量分析により検出できる。か
かる物質の存在について製薬化合物をモニターすること
は重要であり、その存在は本発明の方法の使用を検出す
る方法として付随的に開示する。式Ｉの化合物類、特に
式中Ｙ’がＯＨでＺ’がメトキシのものは、反応式Ｂで
記載されるように製造される。 反応式Ｂ 【化２０】 【００１９】（出発物質）反応式Ｂについて説明すると
、式５の出発物質は、式中Ｂが例えば、６−アミノプリ
ン、２−アミノ−６−オキソプリン、２，４−ジオキソ
ピリミジン、５−メチル−２，４−ジオキソピリミジン
、４−アミノ−２−オキソピリジン、２，６−ジアミノ
プリン、６−アミノプリン、８−アミノプリン、５−エ
チル−２，４−ジオキソピリミジン、５−プロピル−２
，４−ジオキソピリミジン、５−（２−ブロモ−１−エ
テニル）−２，４−ジオキソピリミジン、５−フルオロ
−２，４−ジオキソピリミジン、５−フルオロメチル−
２，４−ジオキソピリミジン、５−ジフルオロメチル−
２，４−ジオキソピリミジン、５−トリフルオロメチル
−２，４−ジオキソピリミジン、５−ブロモ−２，４−
ジオキソピリミジン、５−クロロ−２，４−ジオキソピ
リミジン及び５−ヨード−２，４−ジオキソピリミジン
である化合物類から選択された２’−デオキシ−エリス
ロ−ペントフラノシルヌクレオチド類、リボフラノシル
ヌクレオチド類及びアラビノフラノシルヌクレオチド類
である。これらの物質の多くは、アルドリッチ・ケミカ
ル・カンパニィー又はシグマ・ケミカル・カンパニィの
ような供給者から商業的に入手でき、そうでない場合は
、それらは、本分野でよく知られ、又、文献に発表され
ている方法に従って容易に製造できる。例えば、シンセ
ティック・プロシーディアーズ・アン・ヌクレイック・
アシッド・ケミストリィ（Ｓｕｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏ
ｃｅｄｕｒｅｓ　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１巻、ゾルバッチ及びティプソン
編集、ウィリィ・インターサイエンス（１９６８）及び
ヌクレイック・アシッド・ケミストリィ（Ｎｕｃｌｅｉ
ｃＡｃｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１−３部、タウン
ゼント及びティプソン編集、ウィリィ・インターサイエ
ンス（１９７８、１９７８、１９８６）参照。 【００２０】（中間体６の製造）式５の化合物を、溶媒
（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジ
オキサン）中、ホスフィン（例えば、トリフェニルホス
フィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン）の存在下、セレ
ン化剤（例えば、アリールセレニルハライド又はセレノ
シアナート、好ましくはｏ−ニトロフェニルセレノシア
ナート）と反応させる。反応を約０℃から５０℃の温度
に、好ましくはほぼ室温に、約３０分から約２４時間、
好ましくは約１時間保持した後、式６の化合物を抽出、
蒸発及び精製、例えばクロマトグラフィによって分離す
る。 【００２１】（中間体７の製造）式６の化合物を溶媒（
例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）に溶解又
は懸濁し、酸化剤（例えば、過酸化水素又はペルオキシ
カルボン酸、例えば、ペルオキシ安息香酸、３−クロロ
ペルオキシ安息香酸、過酢酸など）で処理する。所望に
より中和剤（例えば、炭酸水素ナトリウムなど）を加え
うる。反応混合物を約０℃と５０℃の間の温度で、好ま
しくはほぼ室温で、約５分ないし約２４時間、好ましく
は３０分間、撹拌する。式７の化合物を抽出及び蒸発、
さらに所望によりシリカゲルなどによる精製によって分
離する。好ましくは式７の化合物は精製することなく式
８の化合物に直接変換する。 【００２２】（中間体８及び９の製造）式７の化合物を
溶媒（例えば、トルエン、ベンゼンなど）中、塩基（例
えば、トリアルキル又はトリアリールアミン、好ましく
はトリエチルアミン）の存在下、約５０℃ないし１５０
℃の範囲の温度で、約１０分ないし５時間、好ましくは
１時間加熱する。式８の化合物を蒸発及び精製そして所
望により結晶化によって分離する。置換分Ｙ及びＹ’の
性質に従って、式９の異性化合物も反応混合物から分離
しうる。 【００２３】（式Ｉ−Ｂの化合物類の製造）式８の化合
物を、アルコール溶媒（例えば、一級低級アルキルアル
コール、好ましくはメタノール、エタノールなど）の存
在下、過酸（例えば、ペルオキシ安息香酸、３−クロロ
ペルオキシ安息香酸、過酢酸など）と反応させる。溶液
をＹ’基に応じて約−４０℃ないし５０℃の間の温度で
数分ないし約４８時間の間、撹拌する。例えば、Ｙ’が
Ｈの場合、溶液は好ましくは−１０℃ないし０℃の間の
温度で約１ないし２分間、撹拌する。Ｙ’がＦの場合、
溶液は好ましくはほぼ室温で約１時間ないし約４８時間
、撹拌する。式Ｉ−Ｂ（式中、Ｒ３は反応に使用される
一級低級アルキルアルコールに対応する低級アルキル基
である）の化合物類を、抽出、蒸発及び結晶化により分
離する。所望によりクロマトグラフィによる精製を用い
うる。式Ｉの他の化合物類は、反応式Ｃによって記載さ
れるように、反応式Ａ中の式３の化合物類から製造でき
る。反応式Ｃで用いられるように、Ｒ５はトリ−置換シ
リルオキシ基である。 反応式Ｃ 【化２１】 【００２４】（中間体１０の製造）例えば、反応式Ａに
よって記載されるようにして製造式３の化合物を、溶媒
（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンなど）中
、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、イミダ
ゾールなど）の存在下、約０℃ないし６０℃の範囲の温
度で、好ましくは室温で、約１０分から約１０時間の間
、好ましくは約３時間、シリル化剤（例えば、トリ−置
換シリルクロリド、例えば、トリメチルシリルクロリド
、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリドなど）で処理す
る。式１０の化合物を蒸発、抽出及び所望によりクロマ
トグラフィ精製ののち分離する。 【００２５】（中間体１１の製造）式１０の化合物を、
アルコール溶媒（例えば、一級アルキルアルコール、好
ましくはメタノール、エタノールなど）の存在下、過酸
（例えば、ペルオキシ安息香酸、３−クロロペルオキシ
安息香酸、過酢酸など）と反応させる。溶液を約−４０
℃ないし５０℃の間の温度で数分ないし約４８時間の間
、好ましくはほぼ室温で約２時間、撹拌する。式１１（
式中、Ｒ３は一級アルコール溶媒に対応する低級アルキ
ル基である）の化合物を、抽出、蒸発及び結晶化によっ
て分離する。所望によりクロマトグラフィによる精製を
用いうる。 【００２６】（式Ｉ−Ｃの化合物類の製造）式１１の化
合物を溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、
ＴＨＦ、トルエンなど）に溶解し、約０℃から約５０℃
の温度で約５ないし約４時間、好ましくは約１時間、フ
ッ化物イオン源（例えば、ピリジン−フッ化水素、フッ
化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど
）と接触させることにより脱保護して、式Ｉ−Ｃの化合
物を得る。式Ｉの他の４’−アジド化合物類は、反応式
Ｄによって記載されるように４’−メトキシ化合物類（
例えば、反応式Ｂに示されるようにして造られる式Ｉ−
Ｂの化合物類）から出発して製造できる。 反応式Ｄ 【化２２】 【００２７】（中間体１３の製造）式Ｉ−Ｂの化合物を
、溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンな
ど）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン
、イミダゾールなど）の存在下、約０℃ないし６０℃の
範囲の温度で、好ましくは室温で、約１０分ないし約１
０時間、好ましくは約３時間、シリル化剤（例えば、ト
リ−置換シリルクロリド、例えば、トリメチルシリルク
ロリド、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリドなど）で
処理する。式１３（式中、Ｒ３は低級アルキルで式Ｉに
おいてＯＨであったＸ、Ｘ’、Ｙ又はＹ’のいずれも所
望によりＲ４であってもよく、そしてＲ４はトリ置換シ
リルオキシ基である）の化合物を蒸発、抽出及び所望に
よりクロマトグラフィによって分離する。 【００２８】（式Ｉ−Ｄの化合物類の製造）式Ｉ−Ｂ又
は式１３の化合物を、溶媒（例えば、ジクロロメタン、
クロロホルムなど）に溶解し、ルイス酸触媒（例えば、
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステ
ル、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシ
リルエステルなど）の存在下、約０℃ないし約１００℃
の範囲の温度で、好ましくは室温で、１０分ないし１０
０時間、好ましくは２４ないし５０時間、アジド（例え
ば、アジドトリメチルシラン、アジ化ナトリウム、アジ
化リチウムなど）で処理することにより、式Ｉ−Ｂ又は
式１３の化合物類を式Ｉ−Ｄの化合物に変換する。式Ｉ
の化合物は、蒸発、所望による水性塩基又はフッ化物に
よる処理によって分離する。最後に、所望により抽出し
、続いて、精製、例えばシリカゲルクロマトグラフィ及
び結晶化を行なう。 【００２９】Ｂが５−ハロ−２，４−ジオキソピリミジ
ンである場合の式Ｉの製造４’−アジド−２’−デオキ
シウリジンを、アセチル化剤、例えば無水酢酸と、ピリ
ジン類、例えば４−ジメチルアミノピリジン及びピリジ
ンの存在下に接触させ、室温で撹拌することによりウリ
ジンの３’及び５’位をアセチル化する。得られる４’
−アジド−３’，５’−ジ−ｏ−アセチル化−２’−デ
オキシウリジンを溶媒、例えば無水ピリジン、氷酢酸又
はメタノールに入れ、高温、例えば７５ないし１２５℃
、好ましくは約１００℃で、又は用いた溶媒系の還流温
度で、約１０分ないし約５時間、好ましくは約３０分の
間、ハロゲン化剤、例えばＮ−ハロコハク酸イミド（例
えば、Ｎ−クロロコハク酸イミド又はＮ−ブロモコハク
酸イミド）又は一塩化ハロゲン（例えば、一塩化ヨウ素
）と接触させる。反応混合物を外界温度まで冷却し、さ
らに約２ないし１０時間、好ましくは約５時間外界温度
で放置し、ハロゲン化生成物を分離する。（式Ｉのリホ
スファート塩類の製造）ホスファート塩類の製造に有用
なリン酸化剤は、当業者に知られているように、例えば
、塩化ホスホリル、塩化ピロホスホリルなどを含む。本
明細書に記載されるヌクレオチド類の５’−モノリン酸
エステル類は、元のヌクレオチド類から出発して、例え
ばイマイ等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリィ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）、３４、１５４７（１９６９）により
記載される方法を用いて製造する。 本明細書に記載されるヌクレオチド類の５’−二リン酸
エステル類及び５’−三リン酸エステル類は、モノリン
酸エステル類から出発して、例えばホアード等、ジャー
ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ）、８７、１７８５（
１９６５）により記載される方法を用いて製造する。本
明細書に記載されるヌクレオチド類の３’，５’−シク
ロリン酸エステル類は、モノリン酸エステル類から出発
して、例えばスミス等、ジャーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃ
ｉｅｔｙ）、８３、６９８（１９６１）に記載される方
法を用いて製造する。 【００３０】（式Ｉの塩類の製造）式Ｉの製薬上許容し
うる塩類は、式Ｉの化合物を適当な溶媒（例えば、水）
に溶解し、１ないし３モル当量（好ましくは１モル当量
）の適切な酸（例えば、塩酸）又は塩基（例えば、アル
カリ土類水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど、好
ましくは水酸化ナトリウム）を加え、そして撹拌するこ
とにより製造する。塩を、当業者にとって明白な技術を
用いて、凍結乾燥により又は沈澱により分離する。 【００３１】（式Ｉのエステル類の製造）式Ｉの製薬上
許容しうるエステル類は、ピリジン中の式Ｉの化合物及
び触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）を、付
加されるべきアシル基の適当な酸クロリド（例えば、ア
ダマンタンカルボン酸クロリド、パルミチン酸クロリド
、Ｎ−メチル−ジヒドロ−ピリド−３−イルカルボン酸
クロリド又はイソプロピル酸クロリド）そのものに又は
溶媒（例えば、メチレンクロリド、ジクロロメタンなど
）中のものに滴加することにより製造する。反応物を室
温で１０ないし２４時間、好ましくは１２ないし１８時
間撹拌する。生成物を本分野でよく知られた方法、例え
ばクロマトグラフィにより分離する。 【００３２】（好ましい方法及び最終段階）本発明の化
合物類は以下の最終段階（この中では非本質的置換分に
ついては論議しないが、しかし、上記の反応式から当業
者にとって明らかであろう）に従って製造することがで
きる。４’−アジド−５’−デオキシ−ヨウドヌクレオ
チドをハロゲン化アシルと接触させて、式ＩＩの化合物
を得る。３’−ｏ−アシル−４’−アジド−２’，５’
−ジオキシ−ヨウドヌクレオチド又は２’，３’−ジ−
ｏ−アシル−４’−アジド−５’−ヨウドヌクレオチド
を過酸と接触させ、次いで塩基により式Ｉの化合物を得
る。１−（３−ｏ−ｐ−アニソイル−４−アジド−２，
５−ジデオキシ−５−ヨウド−β−Ｄ−エリスロ−ペン
トフラノシル）５−ハロ−２，４−ジオキソピリジンを
過酸と接触させて、式中、Ｂが５−ハロ−２，４−ジオ
キソピリミジンである式Ｉの化合物を得る。３’，５’
−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン−４’−エンを
メタノール中、過酸と接触させて３’−デオキシ−３’
−フルオロ−４’−メトキシチミジンを得る。（５−デ
オキシ−β−Ｄ−リボ−ペント−４’−エノフラノシル
）ヌクレオチド又は（２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−ペント−４’−エノフラノシル）ヌクレオチド
をメタノール中、過酸と接触させて、式中、Ｚ’がメト
キシである式Ｉの化合物を得る。３’−ｏ−トリ−置換
シリル−４’−メトキシ−２’−デオキシヌクレオチド
又は２’，３’−ジ−ｏ−トリ−置換シリル−４’−メ
トキシヌクレオチドをフッ化物イオン源と接触させて、
式中、Ｚ’がメトキシである式Ｉの化合物を得る。式中
、Ｚ’がメトキシである式Ｉの化合物を、ルイス酸触媒
の存在下、アジドと接触させて、式中、Ｚ’がアジド（
ａｚｉｄｏ）である式Ｉの化合物を得る。２’，３’，
５’−トリデオキシヌクレオチド−４’−エンをメタノ
ール中、過酸と接触させて、式中、Ｚ’がメトキシであ
る式Ｉの化合物を得る。２’，３’−ジデオキシ−４’
−アルコキシヌクレオチドを、ルイス酸触媒の存在下、
アジドと接触させて、式中、Ｚ’がアジドである式Ｉの
化合物を得る。式中、ｎがゼロである式Ｉの化合物をリ
ン酸化剤と接触させて、式中、ｎが１である式Ｉの化合
物を得る。式中、ｎが１である式Ｉの化合物をリン酸化
剤と接触させて、式中、ｎが２である式Ｉの化合物を得
る。式中、ｎが１である式Ｉの化合物をリン酸化剤と接
触させて、式中、ｎが３である式Ｉの化合物を得る。４
’−アジド−３’，５’−ジ−ｏ−アセチル−２’−デ
オキシウリジンをハロゲン化剤と接触させて、式中、Ｂ
が５−ハロ−２，４−ジオキソピリミジンである式Ｉの
化合物を得る。式中、ｎが１である式Ｉの化合物を閉環
剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）と接触
させて、式中、ＹとＺが一緒になって環状リン酸エステ
ルを形成する式Ｉの化合物を得る。式Ｉの化合物を、プ
リン又はピリミジン異項環の反応性窒素原子をアシル化
（例えば、ベンゾイル化）により保護したのち、強塩基
（例えば、水酸化ナトリウム）と反応させ、次いでハロ
ゲン化アルキル（例えば、臭化ベンジル又はヨウドプロ
パン）を加え、脱アシル化後、式Ｉの対応するエーテル
化合物を得る。式Ｉの化合物を製薬上許容しうる酸と接
触させて式Ｉの対応する酸付加塩を形成させる。 式Ｉの化合物を製薬上許容しうる塩基と接触させて式Ｉ
の対応する塩基付加塩を形成させる。式Ｉの製薬上許容
しうる酸付加塩を他の製薬上許容しうる酸で置換する。 式Ｉの製薬上許容しうる塩基付加塩を他の製薬上許容し
うる塩基で置換する。式Ｉの酸付加塩を塩基と接触させ
て式Ｉの対応する遊離塩基化合物を形成させる。及び式
Ｉの塩基付加塩を酸と接触させて式Ｉの対応する遊離酸
化合物を形成させる。 【００３３】（好ましい化合物類）式中、Ｚ’がＯＣＨ
３である式Ｉの現在好ましい化合物類は、Ｂがアデニン
、グアニン、ヒポキサンチン、ウラシル、チミン、シト
シン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノプリン、８
−アミノプリン、５−エチル−２，４−ジオキソピリミ
ジン、５−プロピル−２，４−ジオキソピリミジン、５
−（２−ブロモ−１−エテニル）−２，４−ジオキソピ
リミジン、又は５−ハロ−２，４−ジオキソピリミジン
［５−フルオロ−２，４−ジオキソピリミジン、５−ク
ロロ−２，４−ジオキソピリミジン、５−ブロモ−２，
４−ジオキソピリミジン、及び５−ヨウド−２，４−ジ
オキソピリミジンを含む］、特に式中、Ｂがアデニン、
グアニン、ウラシル、チミジン、又はシトシンである化
合物類を含む。又、式中、Ｚ’がアジドで、ＹがＨで、
ＸがＨで、且つＸがＨである、特に式中、Ｂが５−ハロ
−２，４−ジオキソピリミジンである式Ｉの化合物類、
特に式中、Ｙ’がＯＨでＢが５−ハロ−２，４−ジオキ
ソピリミジンである化合物類、そして又、式中、Ｙ’が
ＨでＢが５−ハロ−２，４−ジオキソピリミジンである
化合物が好ましい。式中、Ｚ’がメトキシ、ＸがＨ、Ｘ
’がＨでＹがＨであり、又、特にＹ’が、ＦでＢがチミ
ンであり、そして又、式中、Ｙ’がＯＨである式Ｉの化
合物類も同様に好ましい。４’−アジド−５−ハロ−２
，４−ジオキソピリミジン化合物類、特に１−（４−ア
ジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ
シル）５−クロロ−２，４−ジオキソピリミジンが最も
好ましい。 【００３４】（有用性、試験及び投与）一般的有用性 本発明の化合物類は、特にウイルス、細菌及びかび感染
の処置に有用である。一般に、本発明の化合物類で処置
される感染症は、動物、例えばマウス、サルなど、そし
て特にヒトを含む哺乳動物に見出される。その製薬上許
容しうる塩及びエステルを含む本発明の化合物類、並び
にそれらを含む組成物は、強力な抗ウイルス剤として、
特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して有用であ
る。 【００３５】（試験）ＨＩＶに対する抗ウイルス活性の
インビボ試験を例えばチェン等、バイオケミカル・ファ
ルマコロジィ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ）、３６（２４）、４３６１−４３６２（
１９８７）により記載された手順又はその修飾により行
なう。逆転写酵素及びヒトポリメラーゼの阻害は、チェ
ン等、モレキュラー・ファーマロジィ（Ｍｏｌｅｃｕａ
ｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２５、４４１−４４
５（１９８４）により記載された手順により、或いはウ
ァン等、バイオケミストリィ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、２１、１５９７−１６０８（１９８２）により記
載されたように、又はその修飾により測定する。毒性試
験は、ダイアイニアチ等、ブリティッシュ・ジャーナル
・オブ・ヘマトロジィ（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ）、６９、２２９−
３０４（１９８８により記載された手順により或いはソ
マドッシィ等、エイジェンツ・アンド・ケモセラピィ（
Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、
３１（３）、４５２−４５４（１９８７）により記載さ
れたように、又はその修飾により実施できる。本発明の
化合物類について記載された抗ウイルス活性を示すイン
ビボ試験は、例えばジョーンズ等、ジャーナル・オブ・
ヴァイロロジィ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｖｉｒｏｌｏ
ｇｙ）、６２（２）、５１１−５１８（１９８８）によ
って記載された手順により、又はその修飾により行なう
。 【００３６】（投与）本発明の化合物類は治療上有効な
用量、即ち、既に記載した疾病状態に適した処置を提供
するために充分な用量で投与する。本明細書に記載され
る活性化合物類及び塩類の投与は、同様の有用性を与え
る試薬に適した投与の全ての認められた様式によってで
きる。一般に許容しうる１日投与量は、１日当り受理者
のＫｇ体重当り約０．０１ないし１５０ｍｇ、好ましく
は１日当りＫｇ体重当り約１．５ないし７５ｍｇ、最も
好ましくは１日当りＫｇ体重当り約５ないし３０ｍｇで
ある。 即ち、７０ｋｇのヒトに対する投与では、用量範囲は１
日当り約０．７ｍｇないし１０．５ｇ、好ましくは１日
当り約３５０ｍｇないし２．１ｇである。投与は、全て
の認められた全身的又は局所ルートによって、例えば非
経口、経口（特に乳児処方）、静脈内、鼻腔内、皮下、
又は局所ルートで、固体、半固体又は液体用量形で、例
えば、錠剤、坐薬、ピル、カプセル、散剤、液剤、懸濁
剤、エロゾール、乳剤など、好ましくは正確な用量の簡
単な投与に適した単一用量形でできる。組成物は、あり
きたりの製薬上の担体又は賦形剤及び式Ｉの活性化合物
を含み、さらに他の治療成分、製薬成分、担体、補助薬
等を含みうる。例えば、エイズ感染の処置方法において
、特に危険にされた患者が他のウイルス感染、例えばヘ
ルペスにかかっている場合、式Ｉの活性化合物を１又は
それ以上のウイルス感染軽減するのに活性な成分、例え
ばヘルペスウイルス感染のひどさを減少するために用い
られてきたアシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ガン
シクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｎ）及びフォスカネ
ット（ｆｏｓｃａｎｅｔ）と共に投与することができる
。共同投与は単一処方（例えば、式Ｉの化合物とギャン
シクロヴァーを製薬上許容しうる賦形剤と共に組合せて
、所望により、それら個々の放出速度と持続期間を別々
に調節するよう設計した異なる賦形剤混合物中の二つの
活性成分を分離して）で又は活性成分を含む別個処方を
別々に投与することによりできる。 必要に応じ、投与される医薬組成物は、又、少量の非毒
性補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤など
、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、
トリエタノールアミンオレアート等を含みうる。本発明
の化合物類は、一般に式Ｉの化合物と組合せた製薬賦形
剤を含む医薬組成物として投与する。処方中の医薬のレ
ベルは、当業者が使用する全ての範囲内で、例えば全処
方を基礎として約０．０１重量パーセント（％Ｗ）から
約９９．９９％Ｗ及び０．０１％Ｗないし９９．９９％
Ｗ補助薬で変えることができる。好ましくは処方は約３
．５ないし６０％Ｗの製薬上活性な化合物であり、残り
は適当な製薬上の賦形剤である。 【００３７】（静脈投与）静脈注射は抗ウイルス剤の投
与の重要なルートであることが実証されて来た。本発明
の化合物は、このルートを経て、例えば、化合物、塩、
エステルを適当な溶媒（例えば、水又は食塩水）に溶解
することにより、又は、リポソーム処方と結合して、次
いで許容しうる注入液に分散させることにより投与する
ことができる。本発明の化合物の典型的な１日用量は、
１回注入により又は定期的間隔をあけて配置した注入の
系列によって投与することができる。 【００３８】（経口投与）経口投与は、苦痛又は腎損傷
の程度によって或は同時に投与される他の医薬の毒性を
補うために調整できる便利な１日用量用法を用いて式Ｉ
の化合物を与えるのに使用できる。かかる経口投与用に
、製薬上許容しうる非毒性組成物を、全ての通常用いら
れる賦形剤、例えば製薬級のマンニトール，ラクトース
，澱粉，ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリ
ウム、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、ス
クロース、炭酸マグネシウムなど共に形成させる。かか
る組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、ピル、カプセル、散
剤、持効性製剤などの形をとる。かかる組成物は０．０
１ｗｔ／ｗｔ％と９９．９９ｗｔ／ｗｔ％の間の式Ｉの
化合物を含みうるが、好ましくは、このような組成物は
２５ｗｔ／ｗｔ％と約８０ｗｔ／ｗｔ％の間を含む。好
ましくは、組成物はカプセル，ピル又は錠剤の形をとり
、そして組成物は、活性成分に従って、希釈剤、例えば
ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなど、崩
壊剤、例えば澱粉又はその誘導体、滑沢剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムなど、並びに結合剤、例えば澱粉
、ポリビニルピロリドン、アカシアガム、ゼラチン、セ
ルロース及びその誘導体などを含む。小児への経口投与
用には、液体処方（例えばシロップ又は懸濁剤）が好ま
しい。 【００３９】（リポソーム処方）リポソームを基礎とす
る製薬処方は最近ヒト臨床試験に達した。これらの利点
は、組織分布における都合のよい変化と医薬のリポソー
ム捕獲から得られる薬動学パラメーターに関連すると信
じられ、そして、当業者により本発明の化合物類に適用
しうる。処方は、疾病部位への（ロペズ−ベレシュタイ
ン等、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジー
ズズ（Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．）１５１、７０４−
７１０（１９８５）、ゴットフレンドセン等、バイオケ
ミカル・ファーマコロジィ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３２、３３８９−３３９
６（１９８３）参照］、又は網内系への［エップシュタ
イン等、インターナショナル・ジャーナル・オブ・イム
ノテラピィ［（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐ
ｙ）、２、１１５−１２６（１９８６）参照］標的医薬
に医薬作用の持続を増強するため（ギャビソン等、キャ
ンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅｓ．）、４２
、４７３４（１９８２）、エップシュタイン等、デリヴ
ァリィ・システムズ・フォア・ペプタイド・ドラッグス
（Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　　Ｓｙｓｔｅｍｓ　　ｆｏｒ　　
Ｐｅｐｔｉｄｅ　　Ｄｒｕｇｓ，エス，エス，ディヴィ
ス、エル・イルム及びイー，トムリンソン編集、プリー
ナム・パブ．コーポレーション，ニューヨーク、２７７
−２８３頁、シー，エイ．ハント、ビオヘミカ・エト・
ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ　　ｅｔ
　　ＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｉｔａ．）、７１９、４
５０−４６３（１９８３）、及びシニア−等、ビオヘミ
カ・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａ　　Ａｃｔａ．）、８３９
、１−８（１９８５）参照］或いは、特にその毒性に感
受性である器管から医薬を移転する［ヴァインシュタイ
ン等、ファーマコロジィ・アンド・セラピューティック
ス（Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．）、２４、２０７−２
３３（１９８３）、オルソン等、ユーロピアン・ジャー
ナル・オブ・キャンサー・アンド・クリニカル・オンコ
ロジィ（Ｅｕｒ．Ｊ，Ｃａｎｃｅｒ　　Ｃｌｉｎ．Ｏｎ
ｃｏｌ．）１８、１６７−１７６（１９８２）、及びギ
ァブジオン等、上記参照］のいずれかを設計できる。注
射又は経口投与用の徐放性リポソーム液体製剤処方は、
米国特許第４，０１６，１００号に記載される。腸管カ
プセルに充填される凍細乾燥リポソーム／ペプチド薬物
混合物の経口薬物分配用の徐放性リポソーム液体製剤処
方も示唆されている。米国特許第４，３４８，３８４号
参照。さらに眼のウイルス感染（例えばヘルペス性角膜
炎及びＨＩＶ網膜炎）は、米国特許第４，２１７，８９
８号に記載されるような持効性ドラッグ・デリバリー・
システムを用いることにより処置しうる。前述の記載内
容を引用して明細書記載の一部とする。 【００４０】（坐薬）坐薬による全身的投与用には、伝
統的な結合剤及び担体は、例えばポリアルカリグリコー
ル又はトリグリセリド類［例えばＰＥＧ１０００（９６
％）及びＰＥＧ４０００（４％）］を含む。このような
坐薬ならば、約０．５ｗｔ／ｗｔ％から約１０ｗｔ／ｗ
ｔ％までの、好ましくは約１ｗｔ／ｗｔ％から約２ｗｔ
／ｗｔ％までの範囲で活性成分を含む混合物から形成し
うる。 【００４１】（液剤）液体製薬上投与可能組成物は、例
えば上記のように、活性化合物（約０．５％ないし２０
％）及び所望による製薬補助薬を、担体、例えば水、食
塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノールな
どに溶解、懸濁等して溶液又は懸濁液を形成することに
より調製できる。かかる用量形を調製する実際の方法は
、当業者にとって既知であるか、又は明らかなものであ
ろう。レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエ
ンスズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、メルク・パブリッシ
ング・カンパニィ・イーストン・ペンシルヴェニア、第
１６版、１９８０参照。投与される組成物は、いずれに
せよ、本発明の技術によって処置される特定の状態を回
復するための製薬上有効量の活性化合物を含む。 実施例 以下の製造例及び実施例は、当業者が本発明をより明瞭
に理解し、又、実施しうるためのものである。これらは
本発明の範囲を限定するためのものとして理解されるべ
きでなく、単にその実例及び代表例として理解されるべ
きである。 【００４２】製造例１ １Ａ．Ｂが５−クロロ−２，４−ジオキソピリミジン、
Ｘ，Ｘ’およびＹがＨである式２の化合物１−（２−デ
オキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−
クロロ−２，４−ジオキソピリミジン（１ｇ，３．８ｍ
Ｍ、シグマケミカルズから入手）およびピリジン（０．
６５ｍｌ，８．０ｍＭ）を含むジオキサン（２０ｍｌ）
からなる懸濁液にトリフェニルホスフィン（１．３１ｇ
，５．０ｍＭ）およびよう素（１．２７ｇ，５．０ｍＭ
）を加えた。混合物を２１℃で３．５時間撹拌後、メタ
ノール（１．０ｍｌ）を加え、その後蒸留により溶媒を
取り除いた。酢酸エチル（８０ｍｌ）中の残渣溶液を水
（８０ｍｌ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（８０
ｍｌ）および食塩水（８０ｍｌ）で連続して抽出した。 酢酸エチル層を真空下濃縮し、半固体物をエタノールで
再結晶化し、式２の化合物である１−（２，５−ジデオ
キシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ
ル）−５−クロロ−２，４−ジオキソピリミジン（１．
０ｇ，７０％，融点１７５℃）を得た。 【００４３】１Ｂ．ＢおよびＸ’が変化した式２の化合
物 Ａの製造法に従って５−クロロ−２，４−ジオキソピリ
ミジンを次の２’−デオキシアデノシン、２’−デオキ
シグアノシン、２’−デオキシウリジン、２’−デオキ
シシチジン、ウリジン、９−（２−デオキシ−β−Ｄ−
エリスロ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプリ
ン、１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラノシル）−５−トリフルオロメチル−２，４−ジオキ
ソピリミジン、９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラノシル）−２−アミノプリン、１−（２−
デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５
−フルオロ−２，４−ジオキソピリミジン、１−（２−
デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５
−ブロモ−２，４−ジオキソピリミジン、および１−（
２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）
−５−ヨード−２，４−ジオキソピリミジンで置換する
ことにより、次の対応する化合物２’，５’−ジデオキ
シ−５’−ヨードアデノシン、２’，５’−ジデオキシ
−５’−ヨードグアノシン、２’，５’−ジデオキシ−
５’−ヨードウリジン、２’，５’−ジデオキシ−５’
−ヨードシチジン、５’−デオキシ−５’−ヨードウリ
ジン、９−（２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプ
リン、１−（２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメ
チル−２，４−ジオキソピリミジン、９−（２，５−ジ
デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ノシル）−２−アミノプリン、１−（２，５−ジデオキ
シ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル
）−５−フルオロ−２，４−ジオキソピリミジン、１−
（２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラノシル）−５−ブロモ−２，４−ジオキソ
ピリミジン、および１−（２，５−ジデオキシ−５−ヨ
ード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−ヨ
ード−２，４−ジオキソピリミジンを得る。 【００４４】製造例２ ２Ａ．Ｂが５−クロロ−２，４−ジオキソピリミジン、
Ｘ，Ｘ’およびＹがＨである式３の化合物メタノール中
のナトリウムメトキシド１Ｎ溶液（７．６５ｍｌ，２．
５５ｍＭ）を無水メタノール（６５ｍｌ）中の例えば製
造例１Ａに記載されたように製造した１−（２，５−ジ
デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ノシル−５−クロロ−２，４−ジオキソピリミジン（９
５０ｍｇ，２．５５ｍＭ）の懸濁液に加えた。溶液を１
５時間還流加熱し、室温まで冷却し、氷酢酸を添加して
中和した。蒸留により溶媒を取り除いた後、残渣をエタ
ノールで結晶化し、１−（２，５−ジデオキシ−β−Ｄ
−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−５−クロ
ロ−２，４−ジオキソピリミジン（式３の化合物）（融
点１７０−１７０℃、分解）を得た。 【００４５】２Ｂ．ＢおよびＸ’が変化した式３の化合
物 Ａの製造法に従って上記５−クロロ化合物を次の２’，
５’−ジデオキシ−５’−ヨードアデノシン、２’，５
’−ジデオキシ−５’−ヨードグアノシン、２’，５’
−ジデオキシ−５’−ヨードウリジン、２’，５’−ジ
デオキシ−５’−ヨードシチジン、５’−デオキシ−５
’−ヨードウリジン、９−（２，５−ジデオキシ−５−
ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−２，
６−ジアミノプリン、１−（２，５−ジデオキシ−５−
ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−
トリフルオロメチル−２，４−ジオキソピリミジン、９
−（２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−２−アミノプリン、１−（２
，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペ
ントフラノシル）−５−フルオロ−２，４−ジオキソピ
リミジン、１−（２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β
−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−ブロモ−２
，４−ジオキソピリミジン、および１−（２，５−ジデ
オキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ
シル）−５−ヨード−２，４−ジオキソピリミジンで置
換することにより、次の対応する化合物２’，５’−ジ
デオキシアデノシン−４’−エン、２’，５’−ジデオ
キシグアノシン−４’−エン、２’，５’−ジデオキシ
ウリジン−４’−エン、２’，５’−ジデオキシシチジ
ン−４’−エン、５’−デオキシウリジン−４’−エン
、９−（２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペン
ト−４−エノフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、
１−（２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペント
−４−エノフラノシル）−５−トリフルオロメチル−２
，４−ジオキソピリミジン、９−（２，５−ジデオキシ
−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−
２−アミノプリン、１−（２，５−ジデオキシ−β−Ｄ
−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−５−フル
オロ−２，４−ジオキソピリミジン、１−（２，５−ジ
デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノ
シル）−５−ブロモ−２，４−ジオキソピリミジン、お
よび１−（２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペ
ント−４−エノフラノシル）−５−ヨード−２，４−ジ
オキソピリミジンを得る。 【００４６】製造例３ ３Ａ．Ｂが５−クロロ−２，４−ジオキソピリミジン、
Ｘ，Ｘ’およびＹがＨである式４の化合物窒素気流下、
アジ化ナトリウム（４．８８ｍｇ，７．５ｍＭ）および
ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）の撹拌した懸濁液
に１塩化よう素（６０８ｍｇ，３．７５ｍＭ）を加えた
。２０分後、ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中の例
えば製造例２に記載したように製造した１−（２，５−
ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラ
ノシル）−５−クロロ−２，４−ジオキソピリミジン（
３６８ｍｇ，１．５ｍＭ）の溶液を３０分かかって１滴
ずつ加えた。混合物を２１℃でさらに１時間撹拌した。 飽和水性炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）を加えた後飽和チ
オ硫酸ナトリウム水溶液を充分加えて混合物を無色にし
た。混合物を濾過し、濾液を黄色シロップになるまで蒸
留した。シロップを食塩水１００ｍｌにとり、酢酸エチ
ル（１５０ｍｌずつ）で４回抽出した。合わせた有機抽
出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸留により取り除
き、１−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨー
ド−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−クロ
ロ−２，４−ジオキソピリミジン（式４の化合物）を次
反応に充分な純度の粘性シロップ６５２ｍｇとして得た
。 【００４７】３Ｂ．ＢおよびＸ’が変化した式４の化合
物 Ａの製造法に従って上記５−クロロ化合物を次の２’，
５’−ジデオキシアデノシン−４’−エン、２’，５’
−ジデオキシグアノシン−４’−エン、２’，５’−ジ
デオキシウリジン−４’−エン、２’，５’−ジデオキ
シシチジン−４’−エン、５’−デオキシウリジン−４
’−エン、９−（２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−エリス
ロ−ペント−４−エノフラノシル）−２，６−ジアミノ
プリン、１−（２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロ
−ペント−４−エノフラノシル）−５−トリフルオロメ
チル−２，４−ジオキソピリミジン、９−（２，５−ジ
デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノ
シル）−２−アミノプリン、１−（２，５−ジデオキシ
−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−
５−フルオロ−２，４−ジオキソピリミジン、１−（２
，５−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エ
ノフラノシル）−５−ブロモ−２，４−ジオキソピリミ
ジン、および１−（２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−エリ
スロ−ペント−４−エノフラノシル）−５−ヨード−２
，４−ジオキソピリミジンで置換することにより、次の
対応する化合物４’−アジド−２’，５’−ジデオキシ
−５’−ヨードアデノシン、４’−アジド−２’，５’
−ジデオキシ−５’−ヨードグアノシン、４’−アジド
−２’，５’−ジデオキシ−５’−ヨードウリジン、４
’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５’−ヨードシ
チジン、４’−アジド−５’−デオキシ−５’−ヨード
ウリジン、９−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−５
−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−２
，６−ジアミノプリン、１−（４−アジド−２，５−ジ
デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ノシル）−５−トリフルオロメチル−２，４−ジオキソ
ピリミジン、９−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−
５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−
２−アミノプリン、１−（４−アジド−２，５−ジデオ
キシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ
ル）−５−フルオロ−２，４−ジオキソピリミジン、１
−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β
−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−ブロモ−２
，４−ジオキソピリミジン、および１−（４−アジド−
２，５−ジデオキシ−５’−ヨード−β−Ｄ−エリスロ
−ペントフラノシル）−５−ヨード−２，４−ジオキソ
ピリミジンを得る。 【００４８】製造例４ ４Ａ．Ｂがウリジン、ＸおよびＹがＨ、Ｘ’がＯＨであ
る式３の化合物 ５’−デオキシ−５’−ヨードウリジン（２．０１８ｇ
，５．７ｍＭ）を窒素気流下ジメチルホルムアミド２０
ｍｌに溶解した。１，５−ジアザビシクロ［４．３．０
］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）（１．６ｍｌ，１２．９５
ｍＭ）を一滴ずつ加え、生じた混合物を室温で２０時間
撹拌した。溶媒を高真空下（３０℃）で蒸留し、蒸留物
をトルエン８ｍｌを添加した後繰り返した。油状残留物
を溶離剤として１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／
ｖ）を使ったシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。 所望の生成物を酢酸エチル：ヘキサンで結晶化し、５’
−デオキシウリジン−４’−エン（２０７ｍｇ，１．３
６ｍＭ，２４％）（融点１６７−１６９℃）の結晶を得
た。 【００４９】４Ｂ．Ｂが変化した式３の化合物Ａの製造
法に従って５’−デオキシ−５’−ヨードウリジンを次
の１−（５−デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−チミン、５’−デオキシ−５’−ヨードアデ
ノシン、５’−デオキシ−５’−ヨードグアノシン、９
−（５−デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−２−アミノプリン、９−（５−デオキシ−５−ヨ
ード−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプ
リン、９−（５−デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−ヒポキサンチン、および１−（５−デオ
キシ−５−ヨード−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ト
リフルオロメチル−２，４−ジオキソピリミジンで置換
することにより、次の対応する化合物１−（５−デオキ
シ−β−Ｄ−リボペント−４−エノフラノシル）−チミ
ン、５’−デオキシアデノシン−４’−エン、５’−デ
オキシグアノシン−４’−エン、９−（５−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−２
−アミノプリン、９−（５−デオキシ−β−Ｄ−エリス
ロ−ペント−４−エノフラノシル）−２，６−ジアミノ
プリン、９−（５−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペン
ト−４−エノフラノシル）−ヒポキサンチン、および１
−（５−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エ
ノフラノシル）−５−トリフルオロメチル−２，４−ジ
オキソピリミジンを得る。 【００５０】製造例５ ５Ａ．Ｂがウリジン、ＸおよびＹがＨ、Ｘ’がＯＨであ
る式４の化合物 アジ化ナトリウム（４４１ｍｇ，６．７９ｍＭ）を窒素
気流下ＤＭＦ５ｍｌに懸濁した。ジメチルホルムアミド
２ｍｌ中の１塩化よう素（５５０ｍｇ，３．３９ｍＭ）
の溶液を一滴ずつ加えた。生じた混合物を室温で５分間
撹拌した。ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の５’−デ
オキシウリジン−４’−エン（３０７ｍｇ，１．３６ｍ
Ｍ）を２０分間かかって撹拌しながら１滴ずつ加えた。 １時間室温で撹拌し続け、その後飽和炭酸水素ナトリウ
ム１０ｍｌの後、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％ｖ
／ｖ）２ｍｌを加えた。生じた懸濁液をセライトに通し
て濾過し、清澄な濾液を３０℃高真空下蒸留し、半固体
残留物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた後、酢酸エチル／ヘキサンからの沈殿により１−
（４−アジド−５−デオキシ−５−ヨード−α−Ｌ−リ
キソフラノシル）−ウラシル（４６ｍｇ）および４’−
アジド−５’−デオキシ−５’−ヨードウリジン（３０
５ｍｇ）を白色粉末として得た。 【００５１】５Ｂ．Ｂが変化した式４の化合物Ａの製造
法に従って５’−デオキシウリジン−４’−エンを次の
１−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボペント−４−エノフ
ラノシル）−チミン、５’−デオキシアデノシン−４’
−エン、５’−デオキシグアノシン−４’−エン、９−
（５−デオキシ−β−Ｄ−リボペント−４−エノフラノ
シル）−２−アミノプリン、９−（５−デオキシ−β−
Ｄ−リボペント−４−エノフラノシル）−２，６−ジア
ミノプリン、９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボペント
−４−エノフラノシル）−ヒポキサンチン、および１−
（５−デオキシ−β−Ｄ−リボペント−４−エノフラノ
シル）−５−トリフルオロメチル−２，４−ジオキソピ
リミジンで置換することにより、次の対応する化合物１
−（４−アジド−５−デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−
リボフラノシル）−チミン、４’−アジド−５’−デオ
キシ−５’−ヨードアデノシン、４’−アジド−５’−
デオキシ−５’−ヨードグアノシン、９−（４−アジド
−５−デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−リボフラノシル
）−２−アミノプリン、９−（４−アジド−５−デオキ
シ−５−ヨード−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−
ジアミノプリン、９−（４−アジド−５−デオキシ−５
−ヨード−β−Ｄ−リボフラノシル）−ヒポキサンチン
、および１−（４−アジド−５−デオキシ−５−ヨード
−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−トリフルオロメチル
−２，４−ジオキソピリミジンを得る。 【００５２】製造例６ ６Ａ．Ｂがチミン、Ｙ’がＦ並びにＹ、ＸおよびＸ’が
Ｈである式６の化合物３’−デオキシ−３’−フルオロ
チミジン（２．０４ｇ，８．３４ｍＭ）およびｏ−ニト
ロフェニルセレノシアネート（２．１０ｇ，９．２０ｍ
Ｍ）を窒素気流下フラスコに入れた。テトラヒドロフラ
ン（乾燥）（５０ｍＬ）を加えた後トリ−ｎ−ブチルホ
スフィン２．２ｍｌ（８．８ｍＭ）を加えた。混合物を
室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチル２００ｍｌで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム２００ｍｌの後に食塩水２
００ｍｌで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮し、黄色油状物（６．３ｇ）を得た。黄
色油状物を溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（４：１
ｖ／ｖ）のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製す
ることにより３’５’−ジデオキシ−３’−フルオロ−
５’−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−チミジン
を無定形黄色固体として得た。 【００５３】６Ｂ．Ｂが変化した式６の化合物Ａの製造
法に従って３’−デオキシ−３’−フルオロチミジンを
次の２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロアデノシ
ン、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン
、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロシチジン、
２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオログアノシン、
９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エ
リスロ−ペントフラノシル）−２−アミノプリン、９−
（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、９
−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラノシル）−ヒポキサンチン、および１
−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメチルウ
ラシルで置換することにより、次の対応する化合物２’
，３’，５’−トリデオキシ−３’−フルオロ−５−［
（２−ニトロフェニル）セレニル］−アデノシン、２’
，３’，５’−トリデオキシ−３’−フルオロ−５−［
（２−ニトロフェニル）セレニル］−ウリジン、２’，
３’，５’−トリデオキシ−３’−フルオロ−５−［（
２−ニトロフェニル）セレニル］−シチジン、２’，３
’，５’−トリデオキシ−３’−フルオロ−５−［（２
−ニトロフェニル）セレニル］−グアノシン、９−｛２
，３，５−トリデオキシ−３−フルオロ−５−［（２−
ニトロフェニル）セレニル］−β−Ｄ−エリスロ−ペン
トフラノシル｝−２−アミノプリン、９−｛２，３，５
−トリデオキシ−３−フルオロ−５−［（２−ニトロフ
ェニル）セレニル］−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ
シル｝−２，６−ジアミノプリン、９−｛２，３，５−
トリデオキシ−３−フルオロ−５−［（２−ニトロフェ
ニル）セレニル］−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ
ル｝−ヒポキサンチン、および１−｛２，３，５−トリ
デオキシ−３−フルオロ−５−［（２−ニトロフェニル
）セレニル］−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル｝
−５−トリフルオロメチルウラシルを得る。 【００５４】製造例７ ７Ａ．Ｂがチミン、Ｙ’がＦ並びにＸおよびＸ’がＨで
ある式８の化合物 ３’５’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５’−［（２
−ニトロフェニル）セレニル］−チミジン（２．７９ｇ
，６．５１ｍＭ）を塩化メチレン５３ｍｌに溶解した。 飽和炭酸水素ナトリウム（１７．８ｍｌ）を加えた後、
激しく撹拌しながら３−クロロペルオキシ安息香酸（８
５％程度）（１．３７ｇ，６．８３ｍＭ）を加えた。混
合物を１時間室温で撹拌し、１０％（ｖ／ｖ）チオ硫酸
ナトリウム／水２００ｍｌに注いだ。混合物を１０％ｎ
−ブタノール／クロロホルム２００ｍｌで２回抽出した
。抽出物を食塩水で洗浄し、合わせて硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮して、黄色固体としてセレンオ
キシド２．９０ｇを得た。粗セレンオキシド（２．９０
ｇ）をトルエン１００ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン
（３．０ｍｌ，２１．５ｍＭ）を加えた。混合物を１０
０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下半固体残
留物になるまで蒸留した。残渣を溶離剤として酢酸エチ
ル：ヘキサン（４：１ｖ／ｖ）を使ってシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸／ヘキサンで結晶化させて
３’５’−ジデオキシ−３’−フルオロ−チミジン−４
’−エン（融点１６７−１６９℃）６５０ｍｇ（２．８
７ｍＭ，４４％）を得た。 【００５５】７Ｂ．Ｂが変化した式８の化合物Ａの製造
法に従って３’，５’−ジデオキシ−３’−フルオロ−
５’−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−チミジン
を次の２’，３’，５’−トリデオキシ−３’−フルオ
ロ−５’−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−アデ
ノシン、２’，３’，５’−トリデオキシ−３’−フル
オロ−５’−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−ウ
リジン、２’，３’，５’−トリデオキシ−３’−フル
オロ−５’−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−シ
チジン、２’，３’，５’−トリデオキシ−３’−フル
オロ−５’−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−グ
アノシン、９−｛２，３，５−トリデオキシ−３−フル
オロ−５−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−β−
Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル｝−２−アミノプリン
、９−｛２，３，５−トリデオキシ−３−フルオロ−５
−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−β−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラノシル｝−２，６−ジアミノプリン、
９−｛２，３，５−トリデオキシ−３−フルオロ−５−
［（２−ニトロフェニル）セレニル］−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル｝−ヒポキサンチン、および１−
｛２，３，５−トリデオキシ−３−フルオロ−５−［（
２−ニトロフェニル）セレニル］−β−Ｄ−エリスロ−
ペントフラノシル｝−５−トリフルオロメチルウラシル
で置換することにより、次の対応する化合物２’，３’
，５’−トリデオキシ−３’−フルオロアデノシン−４
’−エン、２’，３’，５’−トリデオキシ−３’−フ
ルオロウリジン−４’−エン、２’，３’，５’−トリ
デオキシ−３’−フルオロシチジン−４’−エン、２’
，３’，５’−トリデオキシ−３’−フルオログアノシ
ン−４’−エン、９−（２，３，５−トリデオキシ−３
−フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラ
ノシル）−２−アミノプリン、９−（２，３，５−トリ
デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−
４−エノフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、９−
（２，３，５−トリデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−
エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−ヒポキサン
チン、および１−（２，３，５−トリデオキシ−３−フ
ルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノシ
ル）−５−トリフルオロメチルウラシルを得る。 【００５６】製造例８ ８Ａ．Ｂがチミン並びにＸ，Ｘ’，ＹおよびＹ’がＨで
ある式６の化合物 ３’−デオキシチミジン（２．０ｇ，８．８４ｍＭ）お
よびｏ−ニトロフェニルセレノシアネート（２．１６ｇ
，９．５１ｍＭ）を窒素気流下フラスコに入れた。テト
ラヒドロフラン（乾燥）（５０ｍｌ）を加えた後トリ−
ｎ−ブチルホスフィン（２．４ｍｌ，９．６３ｍＭ）を
加えた。 混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル２５０ｍｌで
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム２５０ｍｌ、続いて食
塩水２５０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮し、黄色油状物（６．３ｇ）を得
た。粗油状物をヘキサン：酢酸エチル（１：１０ｖ／ｖ
）のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、２’
，３’，５’−トリデオキシ−５’−［（２−ニトロフ
ェニル）セレニル］−チミジン（３．１５ｇ，７．６７
ｍＭ，８７％）を無定形黄色固体として得た。 【００５７】８Ｂ．Ｂが変化した式６の化合物Ａの製造
法に従って３’−デオキシチミジンを次の２’，３’−
ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシウリジ
ン、２’，３’−ジデオキシシチジン、２’，３’−ジ
デオキシグアノシン、９−（２，３−ジデオキシ−β−
Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−２−アミノプリン
、９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペン
トフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、９−（２，
３−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル
）−ヒポキサンチン、および１−（２，３−ジデオキシ
−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−トリフ
ルオロメチルウラシルで置換することにより、次の対応
する化合物５’−［（２−ニトロフェニル）セレニル］
−２’，３’，５’−トリデオキシアデノシン、５’−
［（２−ニトロフェニル）セレニル］−２’，３’，５
’−トリデオキシウリジン、５’−［（２−ニトロフェ
ニル）セレニル］−２’，３’，５’−トリデオキシシ
チジン、５’−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−
２’，３’，５’−トリデオキシグアノシン、９−｛５
−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−２，３，５−
トリデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル｝
−２−アミノプリン、９−｛５−［（２−ニトロフェニ
ル）セレニル］−２，３，５−トリデオキシ−β−Ｄ−
エリスロ−ペントフラノシル｝−２，６−ジアミノプリ
ン、９−｛５−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−
２，３，５−トリデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペント
フラノシル｝−ヒポキサンチン、および１−｛５−［（
２−ニトロフェニル）セレニル］−２，３，５−トリデ
オキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル｝−５−
トリフルオロメチルウラシルを得る。 【００５８】製造例９ ９Ａ．Ｂがチミジン並びにＸ，Ｘ’，ＹおよびＹ’がＨ
である式８および９の化合物３’，５’−ジデオキシ−
５’−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−チミジン
（３．０４ｇ，７．４１ｍＭ）を塩化メチレン２０ｍｌ
に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を加
えた後激しく撹拌しながら３−クロロペルオキシ安息香
酸（８５％程度）（１．５８ｇ，７．７８ｍＭ）を加え
た。混合物を２０分間室温で撹拌し、その後１０％（ｖ
／ｖ）チオ硫酸ナトリウム／水２０ｍｌに注いだ。混合
物を塩化メチレン２００ｍｌで２回、クロロホルムで３
回（２×２００ｍｌ，１×１００ｍｌ）抽出した。抽出
物を食塩水で洗浄し、合わせて硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を蒸留してセレンオキシド３．０６ｇを黄色
固体として得た。粗セレンオキシド（３．００ｇ）をト
ルエン１００ｍｌ中に懸濁させ、トリエチルアミン（３
．０ｍｌ，２１．５ｍＭ）を加えた。混合物を１時間還
流し、室温まで冷却し、半固体残留物になるまで減圧下
還元した。残渣を溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（
６：４ｖ／ｖ）のシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけた後、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させて３’
，５’−ジデオキシチミジン−４’−エン６４６ｍｇ（
４４％）（融点１４９−１５３℃）および３’，５’−
ジデオキシチミジン−３’−エン（２８６ｍｇ，１９．
５％）（融点１５５−１５６℃）を得た。 【００５９】９Ｂ．Ｂが変化した式Ｂの化合物Ａの製造
法に従って３’，５’−ジデオキシ−５’−［（２−ニ
トロフェニル）セレニル］−チミジンを次の５’−［（
２−ニトロフェニル）セレニル］−２’，３’，５’−
トリデオキシアデノシン、５’−［（２−ニトロフェニ
ル）セレニル］−２’，３’，５’−トリデオキシウリ
ジン、５’−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−２
’，３’，５’−トリデオキシシチジン、５’−［（２
−ニトロフェニル）セレニル］−２’，３’，５’−ト
リデオキシグアノシン、９−｛５−［（２−ニトロフェ
ニル）セレニル］−２，３，５−トリデオキシ−β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル｝−２−アミノプリン、
９−｛５−［（２−ニトロフェニル）セレニル］−２，
３，５−トリデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ノシル｝−２，６−ジアミノプリン、９−｛５−［（２
−ニトロフェニル）セレニル］−２，３，５−トリデオ
キシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル｝−ヒポキ
サンチン、および１−｛５−［（２−ニトロフェニル）
セレニル］−２，３，５−トリデオキシ−β−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラノシル｝−５−トリフルオロメチルウ
ラシルで置換することにより、次の対応する化合物２’
，３’，５’−トリデオキシアデノシン−４’−エン、
２’，３’，５’−トリデオキシウリジン−４’−エン
、２’，３’，５’−トリデオキシシチジン−４’−エ
ン、２’，３’，５’−トリデオキシグアノシン−４’
−エン、９−（２，３，５−トリデオキシ−β−ペント
−４−エノフラノシル）−２−アミノプリン、９−（２
，３，５−トリデオキシ−β−ペント−４−エノフラノ
シル）−２，６−ジアミノプリン、９−（２，３，５−
トリデオキシ−β−ペント−４−エノフラノシル）−ヒ
ポキサンチン、および１−（２，３，５−トリデオキシ
−β−ペント−４−エノフラノシル）−５−トリフルオ
ロメチルウラシルを得る。 【００６０】製造例１０ ４’−アジド−３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−
デオキシウリジン４’−アジド−２’−デオキシウリジ
ン（２７０ｍｇ，１ｍＭ）および４−ジメチルアミノピ
リジン５ｍｇのピリジン５ｍｌ溶液に無水酢酸（０．５
ｍｌ）を加える。混合物を室温で６時間撹拌し、メタノ
ール（０．２ｍｌ）を加え、溶媒を蒸留する。残渣をク
ロマトグラフィーで精製して標題化合物である４’−ア
ジド−３’，５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ
ウリジンを得る。 【００６１】実施例１ １−（３−Ｏ−アニソイル−４−アジド−２，５−ジデ
オキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ
シル）−５−クロロ−２，４−ジオキソピリミジン１Ａ
．Ｂが５−クロロ−２，４−ジオキソピリミジン、Ｚが
ヨードメチル、Ｚ’がアジド、Ｙ’がＯ−ｐ−アニソイ
ル、並びにＸ，Ｘ’およびＹがＨである式ＩＩの化合物
例えば製造例３Ａに記載されたように製造した式４の化
合物である１−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−５
−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５
−クロロ−２，４−ジオキソピリミジン（６２１ｍｇ，
１．５ｍＭ）、塩化ｐ−アニソイル（３０７ｍｇ，１．
８ｍＭ）およびピリジン（７ｍｌ）からなる溶液を２１
℃で３時間置いた。反応物を水で急冷し、溶液を粘稠琥
珀色のシロップになるまで蒸留濃縮した。シロップを酢
酸エチル／エタノールで結晶化し、１−（３−Ｏ−アニ
ソイル−４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード
−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−クロロ
−２，４−ジオキソピリミジン（５３３ｍｇ，６５％，
融点１６６°−１６８℃）を得た。 【００６２】１Ｂ．ＢおよびＸ’が変化した式ＩＩの化
合物 Ａの製造法に従って５−クロロ化合物を次の４’−アジ
ド−２’，５’−ジデオキシ−５’−ヨードアデノシン
、４’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５’−ヨー
ドグアノシン、４’−アジド−２’，５’−ジデオキシ
−５’−ヨードウリジン、４’−アジド−２’，５’−
ジデオキシ−５’−ヨードシチジン、４’−アジド−５
’−デオキシ−５’−ヨードウリジン、９−（４−アジ
ド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、１
−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β
−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオ
ロメチル−２，４−ジオキソピリミジン、９−（４−ア
ジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラノシル）−２−アミノプリン、１−（
４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロ−２，
４−ジオキソピリミジン、１−（４−アジド−２，５−
ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラノシル）−５−ブロモ−２，４−ジオキソピリミジン
、および１−（４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−
ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−
ヨード−２，４−ジオキソピリミジンで置換することに
より、次の対応する化合物Ｎ６，Ｏ３’−ジ−ｐ−アニ
ソイル−４’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５’
−ヨードアデノシン、Ｎ２，Ｏ３’−ジ−ｐ−アニソイ
ル−４’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５’−ヨ
ードグアノシン、３’−Ｏ−ｐ−アニソイル−４’−ア
ジド−２’，５’−ジデオキシ−５’−ヨードウリジン
、Ｎ４，Ｏ３−ジ−ｐ−アニソイル−４’−アジド−２
’，５’−ジデオキシ−５’−ヨードシチジン、２’，
３’−ジ−Ｏ−ｐ−アニソイル−４’−アジド−５’−
デオキシ−５’−ヨードウリジン、Ｎ２，Ｎ６−ジ−ｐ
−アニソイル−９−（３−Ｏ−ｐ−アニソイル−４−ア
ジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、
１−（３−Ｏ−ｐ−アニソイル−４−アジド−２，５−
ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラノシル）−５−トリフルオロメチル−２，４−ジオキ
ソピリミジン、Ｎ２−ｐ−アニソイル−９−（３−Ｏ−
ｐ−アニソイル−４−アジド−２，５−ジデオキシ−５
−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−２
−アミノプリン、１−（３−Ｏ−ｐ−アニソイル−４−
アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エ
リスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロ−２，４−
ジオキソピリミジン、１−（３−Ｏ−ｐ−アニソイル−
４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル）−５−ブロモ−２，４
−ジオキソピリミジン、および１−（３−Ｏ−ｐ−アニ
ソイル−４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード
−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−ヨード
−２，４−ジオキソピリミジンを得る。 【００６３】１Ｃ．Ｙ’がＯ−ベンゾイルである式ＩＩ
の化合物 Ａの製造法に従って塩化ｐ−アニソイルを等量の塩化ベ
ンゾソイルで置換することにより、４’−アジド−３’
−Ｏ−ベンゾイル−５’−デオキシ−５’−ヨードチミ
ジンを得る。 【００６４】実施例２ ４’−アジド−５’−デオキシ−２’，３’−ジ−Ｏ−
ベンゾイル−５’−ヨードウリジン２Ａ．Ｂがウリジン
、ＸおよびＹがＨ、Ｘ”が−ＯＲ、並びにＲがベンゾイ
ルである式ＩＩの化合物４’−アジド−５’−デオキシ
−５’−ヨードウリジン（２８０ｍｇ，０．７１ｍＭ）
をピリジン３ｍｌに溶解した。塩化ベンゾイル（０．２
５ｍｌ）の後に４−ジメチルアミノピリジン１結晶を加
え、生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を
氷／水浴で冷却し、メタノール１０滴を加えた。混合物
を５分間撹拌した後、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、続
いて飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍｌおよびブライン５
０ｍｌで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸留した。生じた黄色油状物（４３７ｍｇ）をシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物を酢酸エチ
ル／ヘキサンで結晶化させて４’−アジド−５’−デオ
キシ−２’，３’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５’−ヨード
ウリジン（１９２ｍｇ，０．３２ｍＭ，融点１２０−１
２２℃）を得た。 【００６５】２Ｂ．Ｂが変化した式ＩＩの化合物Ａの製
造法に従って４’−アジド−５’−デオキシ−５’−ヨ
ードウリジンを次の　　１−（４−アジド−５−デオキ
シ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル
）−チミン、４’−アジド−５’−デオキシ−５’−ヨ
ードアデノシン、４’−アジド−５’−デオキシ−５’
−ヨードグアノシン、９−（４−アジド−５−デオキシ
−５−ヨード−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ
プリン、９−（４−アジド−５−デオキシ−５−ヨード
−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン
、９−（４−アジド−５−デオキシ−５−ヨード−β−
Ｄ−リボフラノシル）−ヒポキサンチン、および１−（
４−アジド−５−デオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−５−トリフルオロメチル−２，４−ジオ
キソピリミジンで置換することにより、次の対応する化
合物１−（４−アジド−５−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ
−ベンゾイル−５−ヨード−β−Ｄ−リボフラノシル）
−チミン、Ｎ６−ベンゾイル−４’−アジド−５’−デ
オキシ−２’，３’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５’−ヨー
ドアデノシン、Ｎ２−ベンゾイル−４’−アジド−５’
−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５’−ヨー
ドグアノシン、Ｎ２−ベンゾイル−９−（４−アジド−
５−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５−ヨー
ド−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノプリン、Ｎ
２，Ｎ６−ジベンゾイル−９−（４−アジド−５−デオ
キシ−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５−ヨード−β−
Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、　　
９−（４−アジド−５−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−５−ヨード−β−Ｄ−リボフラノシル）−ヒ
ポキサンチン、および１−（４−アジド−５−デオキシ
−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５−ヨード−β−Ｄ−
リボフラノシル）−５−トリフルオロメチルウラシルを
得る。 【００６６】実施例３ １−（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−
ペントフラノシル）−５−クロロ−２，４−ジオキソピ
リミジン３Ａ．Ｂが５−クロロ−２，４−ジオキソピリ
ミジン、ｎが０、Ｙ’がヒドロキシル、Ｘ，Ｘ’および
Ｙが水素、並びにＺ’がアジドである式Ｉの化合物３−
クロロペルオキシ安息香酸（８５％程度，６５０ｍｇ，
３．２ｍＭ）および水で飽和したジクロロメタン（１０
ｍｌ）からなる溶液に例えば実施例１に記載したように
製造された１−（３−Ｏ−アニソイル−４−アジド−２
，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペ
ントフラノシル）−５−クロロ−２，４−ジオキソピリ
ミジン（４３８ｍｇ，０．８ｍＭ）および水で飽和した
ジクロロメタン（１０ｍｌ）からなる撹拌した溶液に加
えた。２１℃で３．５時間後、反応混合物を酢酸エチル
（４０ｍｌ）で希釈し、飽和水性硫酸水素ナトリウム、
飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で連続して
抽出し、再び飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ
）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、黄色泡
状物３５０ｍｇになるまで蒸留した。泡状物を室温で２
０分間メタノール（８ｍｌ）およびメタノール性ナトリ
ウムメトキシド（１．６ｍｌ，１．６ｍＭ，１Ｎ）で処
理した。反応混合物をダウェックス５０で中和すると色
が明るくなった。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣
を４　　２０×２０ｃｍ　　１ｍｍ薄層シリカゲルＧＦ
プレートでクロマトグラフィーにかけ、１％水酸化アン
モニウムを含むジクロロメタン中の１５％メタノールで
２回溶出した。純生成物を回収し、ヘキサンを少量含む
エタノールで結晶化させて標題化合物である１−（４−
アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ノシル）−５−クロロ−２，４−ジオキソピリミジン（
１１３ｍｇ，５５％）（融点１５３°−１５４°）を得
た。 【００６７】３Ｂ．ＢおよびＸ’が変化した式Ｉの化合
物 Ａの製造法に従って３’−Ｏ−ｐ−アニソイル−４’−
アジド−５’−デオキシ−５’−ヨードチミジンを次の
Ｎ６，Ｏ３’−ジ−ｐ−アニソイル−４’−アジド−２
’，５’−ジデオキシ−５’−ヨードアデノシン、Ｎ２
，Ｏ３’−ジ−ｐ−アニソイル−４’−アジド−２’，
５’−ジデオキシ−５’−ヨードグアノシン、３’−Ｏ
−ｐ−アニソイル−４’−アジド−２’，５’−ジデオ
キシ−５’−ヨードウリジン、Ｎ４，Ｏ３−ジ−ｐ−ア
ニソイル−４’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５
’−ヨードシチジン、２’，３’−ジ−Ｏ−ｐ−アニソ
イル−４’−アジド−５’−デオキシ−５’−ヨードウ
リジン、Ｎ２，Ｎ６−ジ−ｐ−アニソイル−９−（３−
Ｏ−ｐ−アニソイル−４−アジド−２，５−ジデオキシ
−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）
−２，６−ジアミノプリン、１−（３−Ｏ−ｐ−アニソ
イル−４−アジド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−
β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−トリフル
オロメチル−２，４−ジオキソピリミジン、Ｎ２−ｐ−
アニソイル−９−（３−Ｏ−ｐ−アニソイル−４−アジ
ド−２，５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−２−アミノプリン、１−（３
−Ｏ−ｐ−アニソイル−４−アジド−２，５−ジデオキ
シ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル
）−５−フルオロ−２，４−ジオキソピリミジン、１−
（３−Ｏ−ｐ−アニソイル−４−アジド−２，５−ジデ
オキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ
シル）−５−ブロモ−２，４−ジオキソピリミジン、お
よび１−（３−Ｏ−ｐ−アニソイル−４−アジド−２，
５−ジデオキシ−５−ヨード−β−Ｄ−エリスロ−ペン
トフラノシル）−５−ヨード−２，４−ジオキソピリミ
ジンで置換することにより、次の対応する化合物４’−
アジド−２’−デオキシアデノシン（融点９２°−１０
５℃）、４’−アジド−２’−デオキシグアノシン（融
点２５０℃，分解）、４’−アジド−２’−デオキシウ
リジン（融点２７２°−２７３℃）、４’−アジド−２
’−デオキシシチジン、４’−アジドウリジン（融点８
６°−９３℃）、９−（４−アジド−２−デオキシ−β
−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミ
ノプリン、１−（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−
エリスロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメチ
ル−２，４−ジオキソピリミジン、９−（４−アジド−
２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）
−２−アミノプリン、１−（４−アジド−２−デオキシ
−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオ
ロ−２，４−ジオキソピリミジン、１−（４−アジド−
２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）
−５−ブロモ−２，４−ジオキソピリミジン、および１
−（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペ
ントフラノシル）−５−ブロモ−２，４−ジオキソピリ
ミジンを得る。 【００６８】３Ｃ．Ｙ’がＯ−ベンゾイルである式ＩＩ
の化合物から作られた式Ｉの化合物 Ａの製造法に従って５−クロロ化合物を当量の４’−ア
ジド−３’−Ｏ−ベンゾイル−５’−デオキシ−５’−
ヨードチミジンで置換することにより、４’−アジドチ
ミジンを得る。３Ｄ．Ｘ，Ｘ’，ＹおよびＹ’が変化し
た式Ｉの化合物同様に、製造例１、２および３、並びに
実施例１および２の製造法に従って製造例１の出発物質
をそれぞれアラビノフラノシル、キシロフラノシルおよ
びリキソフラノシルヌクレオチドで置換することにより
、それぞれＸがＯＨ、Ｘ’がＨ、ＹがＨおよびＹ’がＯ
Ｈ；ＸがＨ、Ｘ’がＯＨ、ＹがＯＨおよびＹ’がＨ；お
よびＸがＯＨ、Ｘ’がＨ、ＹがＯＨおよびＹ’がＨ；ま
たは出発物質の選択に応じて対応する２’または３’−
デオキシまたは２’，３’−ジデオキシ類似体を得る。 【００６９】実施例４ ４’−アジドウリジン ４Ａ．Ｂがウリジン、ＸおよびＹがＨ、Ｘ’およびＹ’
がＯＨである式Ｉの化合物塩化メチレン（水で飽和）１
５ｍｌ中の４’−アジド−５’−デオキシ−２’，３’
−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５’−ヨードウリジン（１０５
ｍｇ，０．１７ｍＭ）の溶液に３−クロロペルオキシ安
息香酸（８５％程度）（１６０ｍｇ，０．７９ｍＭ）を
加えた。 混合物を５時間還流し、室温まで冷却し、酢酸エチル１
００ｍｌで希釈し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム８０
ｍｌおよび食塩水８０ｍｌで洗浄した。有機抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し１２２ｍｇの油
状物を得た。この物質をメタノール２ｍｌに溶解し、飽
和水酸化アンモニウム２．５ｍｌで処理した。生じた混
合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧蒸留し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけ、融点８６−９３℃の無定
形白色粉末として４’−アジドウリジン３９ｍｇを得た
。精密マス計算値Ｃ９Ｈ１０Ｎ３Ｏ６（Ｍ−Ｎ２Ｈ）＋
：２５６．０５６９。実測値：２５６．０５７０。 【００７０】４Ｂ．Ｂが変化した式Ｉの化合物Ａの製造
法に従って４’−アジド−５’−デオキシ−２’，３’
−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５’−ヨードウリジンを次の１
−（４−アジド−５−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−５−
ヨード−β−Ｄ−リボフラノシル）−チミン、Ｎ６−ベ
ンゾイル−４’−アジド−５’−デオキシ−２’，３’
−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５’−ヨードアデノシン、Ｎ２
−ベンゾイル−４’−アジド−５’−デオキシ−２，３
−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５’−ヨードグアノシン、Ｎ２
−ベンゾイル−９−（４−アジド−５−デオキシ−２，
３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５−ヨード−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−２−アミノプリン、Ｎ２，Ｎ６−ジベンゾ
イル−９−（４−アジド−５−デオキシ−２，３−ジ−
Ｏ−ベンゾイル−５−ヨード−β−Ｄ−リボフラノシル
）−２，６−ジアミノプリン、　　９−（４−アジド−
５−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５−ヨー
ド−β−Ｄ−リボフラノシル）−ヒポキサンチン、およ
び１−（４−アジド−５−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−
ベンゾイル−５−ヨード−β−Ｄ−リボフラノシル）−
５−トリフルオロメチルウラシルで置換することにより
、１−（４−アジド−β−Ｄ−リボフラノシル）−チミ
ン、４’−アジドアデノシン、４’−アジドグアノシン
、９−（４−アジド−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−
アミノプリン、９−（４−アジド−β−Ｄ−リボフラノ
シル）−２，６−ジアミノプリン、９−（４−アジド−
β−Ｄ−リボフラノシル）−ヒポキサンチン、および１
−（４−アジド−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−トリ
フルオロメチル−２，４−ジオキソピリミジンを得る。 【００７１】実施例５ ３’−デオキシ−３’−フルオロ−４’−メトキシチミ
ジン５Ａ．Ｂがチミン、Ｚ’がメトキシ、Ｙ’がＦ並び
にＹ，ＸおよびＸ’がＨである式Ｉの化合物３’，５’
−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン−４’−エン（
４００ｍｇ，１．７７ｍＭ）を窒素気流下メタノール４
０ｍｌに溶解した。固体炭酸水素ナトリウム（１７８ｍ
ｇ，２．４４ｍＭ）を加えた後３−クロロペルオキシ安
息香酸（４９６ｍｇ，２．４４ｍＭ）を加えた。混合物
を５時間室温で撹拌し、３−クロロペルオキシ安息香酸
（２００ｍｇ，．９８ｍＭ）および炭酸水素ナトリウム
（７９ｍｇ，１．８ｍＭ）を加えた。さらに４時間後、
３−クロロペルオキシ安息香酸（２００ｍｇ）および炭
酸水素ナトリウム（７９ｍｇ）を加えた。５時間後、混
合物を塩化メチレン１７０ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム１７０ｍｌで洗浄した。水相を塩化メチレン
１７０ｍｌで１回逆抽出し、酢酸エチル２００ｍｌで２
回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮し、粗生成物３２０ｍｇを得た。 粗生成物を溶離剤として１０％メタノール／塩化メチレ
ン（ｖ／ｖ）を使ってシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、３’−デオキシ−３’−フルオロ−４’−メトキ
シチミジンが油状物として得られた（１２４ｍｇ，０．
４５ｍＭ，２５％）。精密マス計算値：Ｃ１１Ｈ１５Ｆ
Ｎ２Ｏ５：２７４．０９６５。 実測値：２７４．０９６１。 【００７２】５Ｂ．Ｂが変化した式Ｉの化合物Ａの製造
法に従って３’，５’−ジデオキシ−３’−フルオロ−
チミジン−４’−エンを次の２’，３’，５’−トリデ
オキシ−３’−フルオロ−５’−［（２−ニトロフェニ
ル）セレニル］−アデノシン、２’，３’，５’−トリ
デオキシ−３’−フルオロ−５’−［（２−ニトロフェ
ニル）セレニル］−ウリジン、２’，３’，５’−トリ
デオキシ−３’−フルオロ−５’−［（２−ニトロフェ
ニル）セレニル］−シチジン、２’，３’，５’−トリ
デオキシ−３’−フルオロ−５’−［（２−ニトロフェ
ニル）セレニル］−グアノシン、９−｛２，３，５−ト
リデオキシ−３−フルオロ−５−［（２−ニトロフェニ
ル）セレニル］−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル
｝−２−アミノプリン、９−｛２，３，５−トリデオキ
シ−３−フルオロ−５−［（２−ニトロフェニル）セレ
ニル］−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル｝−２，
６−ジアミノプリン、９−｛２，３，５−トリデオキシ
−３−フルオロ−５−［（２−ニトロフェニル）セレニ
ル］−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル｝−ヒポキ
サンチン、および１−｛２，３，５−トリデオキシ−３
−フルオロ−５−［（２−ニトロフェニル）セレニル］
−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル｝−５−トリフ
ルオロメチルウラシルで置換することにより２’，３’
−ジデオキシ−３’−フルオロ−４’−メトキシアデノ
シン、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−４’
−メトキシウリジン、２’，３’−ジデオキシ−３’−
フルオロ−４’−メトキシシチジン、２’，３’−ジデ
オキシ−３’−フルオロ−４’−メトキシグアノシン、
９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−４−メトキ
シ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−２−アミ
ノプリン、９−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−
４−メトキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）
−２，６−ジアミノプリン、９−（２，３−ジデオキシ
−３−フルオロ−４−メトキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペ
ントフラノシル）−ヒポキサンチン、および１−（２，
３−ジデオキシ−３−フルオロ−４−メトキシ−β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメ
チル−２，４−ジオキソピリミジンを得る。 【００７３】実施例６ １−（３−デオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロ
−ペントフラノシル）−チミン６Ａ．Ｒ３がＣＨ３、Ｂ
がチミン、およびＸ，Ｘ’，Ｙ，Ｙ’がＨである式Ｉ−
Ｂの化合物３’，５’−ジデオキシチミジン−４’−エ
ン（３０ｍｇ，０．１４４ｍＭ）をメタノール１．０ｍ
ｌに溶解し、窒素気流下に置いた。固体炭酸水素カリウ
ム（３６ｍｇ，０．３６ｍＭ）を加え、混合物を氷／水
浴で冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（０．２
１４ｍＭ）を一挙に加え、混合物を３分間撹拌した後反
応物に飽和炭酸水素ナトリウムおよび１０％（ｗ／ｖ）
チオ硫酸ナトリウムの１：１混合水溶液２．０ｍｌを添
加して急冷した。生じた混合物を酢酸エチル：クロロホ
ルム（１：３ｖ／ｖ）５０ｍｌで２回抽出した。抽出物
を食塩水２．０ｍｌで洗浄し、合わせて、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して真空下濃縮した。残渣（３１ｍｇ）を２
種のシリカゲルプレートのクロマトグラフィーにかけ、
１−（３−デオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロ
−ペントフラノシル）−チミン（８ｍｇ，３１ｍＭ，２
２％）を油状物として得た。 【００７４】６Ｂ．Ｂが変化した式Ｉ−Ｂの化合物Ａの
製造法に従って３’，５’−ジデオキシチミジン−４’
−エンを次の２’，３’，５’−トリデオキシアデノシ
ン−４’−エン、２’，３’，５’−トリデオキシウリ
ジン−４’−エン、２’，３’，５’−トリデオキシシ
チジン−４’−エン、２’，３’，５’−トリデオキシ
グアノシン−４’−エン、９−（２，３，５−トリデオ
キシ−β−ペント−４−エノフラノシル）−２−アミノ
プリン、９−（２，３，５−トリデオキシ−β−ペント
−４−エノフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、９
−（２，３，５−トリデオキシ−β−ペント−４−エノ
フラノシル）−ヒポキサンチン、および１−（２，３，
５−トリデオキシ−β−ペント−４−エノフラノシル）
−５−トリフルオロメチルウラシルで置換することによ
り、９−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ
−グリセロペントフラノシル）−アデニン、１−（２，
３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロペン
トフラノシル）−ウラシル、１−（２，３−ジデオキシ
−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロペントフラノシル）
−シトシン、９−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ
−α−Ｌ−グリセロペントフラノシル）−グアニン、９
−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリ
セロペントフラノシル）−２−アミノプリン、９−（２
，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロペ
ントフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、９−（２
，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロペ
ントフラノシル）−ヒポキサンチン、および１−（２，
３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロペン
トフラノシル）−５−トリフルオロメチルウラシルを得
る。 【００７５】実施例７ ４’−アジド−３’−デオキシチミジン７Ａ．式Ｉ（式
中、Ｂはチミジン；Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’はＨ；Ｚ’
はアジド；ｎは０である。）１−（２，３−ジデオキシ
−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロ−ペントフラノシル
）チミン（１９ｍｇ、７４ｍＭ）を、窒素下ジメチルホ
ルムアミド２ｍｌに溶解し、イミダゾール３１ｍｇ（０
．４５ｍＭ）およびｔ−ブチルメチルシリルクロリド３
１ｍｇ（０．２１ｍＭ）を添加した。混合物を室温下３
時間撹拌し、反応をメタノール２滴を添加して終了させ
た。混合物を飽和炭酸ナトリウム３０ｍｌ中に注ぎ、酢
酸エチル５０ｍｌにて抽出した。抽出物を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中濃縮した。油状
残査（４０ｍｇ）を、溶出剤としてメタノール４％を含
むクロロホルムを用いてシリカゲルプレート上クロマト
グラフにかけた。生成バンドを分離して、油状の１−［
２，３−デオキシ−５−Ｏ−（１，１−ジメチルエチル
）−ジメチルシリル−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロ
−ペントフラノシル］チミンであるシリルエーテル（２
４ｍｇ、６５ｍＭ、８９％）を得た。次工程は２回のバ
ッチ；シリルエーテル、１６ｍｇおよび７ｍｇでそれぞ
れ実施した。この２つは後処理および精製では一緒にし
た。より大量バッチの操作を次に記載する。　　シリル
エーテル（１６ｍｇ、４３ｍＭ）をメチレンクロリド１
．５ｍｌ中に溶解し、アジドトリメチルシラン（４５ｍ
ｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシ
リル（６ｍｌ）を添加した。混合物を７２時間、室温に
て撹拌し、７ｍｇバッチからの反応混合物と一緒にした
。酢酸エチル：クロロホルム（１：３　　ｖ／ｖ）５０
ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム５ｍｌ、ついで
食塩水５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、
溶媒を留去して油状物質１６ｍｇを得た。ついで、シリ
カゲルプレート上クロマトグラフィーおよび酢酸エチル
：ヘキサンからの再結晶により、４’−アジド−３’−
デオキシチミジン（５ｍｇ、ｍｐ　　５５°−６０℃分
解）および１−（４−アジド−２，３−デオキシ−α−
Ｌ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン（３ｍｇ、ｍ
ｐ　　１２９°−１３１℃）を得た。 【００７６】７Ｂ．式Ｉ−ＢのＢ誘導体Ａ段の工程に従
って、１−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−
Ｌ−グリセロ−ペントフラノシル）−チミンを下記の化
合物：９−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−
Ｌ−グリセロ−ペントフラノシル）アデニン、１−（２
，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロ−
ペントフラノシル）ウラシル、１−（２，３−ジデオキ
シ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロ−ペントフラノシ
ル）シトシン、９−（２，３−ジデオキシ−４−メトキ
シ−α−Ｌ−グリセロ−ペントフラノシル）グアニン９
−（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリ
セロ−ペントフラノシル）−２−アミノプリン、９−（
２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロ
−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、９−
（２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセ
ロ−ペントフラノシル）ヒポキサンチン、および１−（
２，３−ジデオキシ−４−メトキシ−α−Ｌ−グリセロ
−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメチルウラシ
ルに置換し；それぞれ次のような化合物：４’−アジド
−２’，３’−ジデオキシアデノシン、４’−アジド−
２’，３’−ジデオキシウリジン、４’−アジド−２’
，３’−ジデオキシシチジン、４’−アジド−２’，３
’−ジデオキシグアノシン、９−（４−アジド−２，３
−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）
−２−アミノプリン、９−（４−アジド−２，３−ジデ
オキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−２，
６−ジアミノプリン、９−（４−アジド−２，３−ジデ
オキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）ヒポキ
サンチン、および１−（４−アジド−２，３−ジデオキ
シ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−５−トリ
フルオロメチルウラシル−２，４−ジオキシピリミジン
を得た。 【００７７】実施例８ ４’−アジドチミジン−モノホスファート−二ナトリウ
ム塩 ８Ａ．式Ｉを有する４’−アジドチミジン−モノホスフ
ァート−二ナトリウム塩０℃に冷却した酢酸エチル（１
２ｍｌ）中４−アジドチミジン（０．２０ｇ、０．７１
ｍＭ）の懸濁液に塩化ピロホスホリル（０．５ｍｌ、３
．７ｍＭ）を添加した。０℃にて４時間撹拌後、溶液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、中和した（
ｐＨ６−７）。有機層を捨て、水層は１４−６０メッシ
ュの活性炭とともに２０分間撹拌した。活性炭混合物を
濾過し、活性炭を水（２００ｍｌ）にて洗浄した。濾液
および洗液は捨てる。ついで、活性炭を５％水酸化アン
モニウムを含む５０％エタノール水溶液（２５０ｍｌ）
にて洗浄した。これらの洗浄液を真空下、約５ｍｌに濃
縮し、ＤＥＡ，Ｅセファデックス（炭酸塩型）３ｘ２３
ｃｍカラムにかけた。カラムを水１リットルおよび０．
５Ｍトリエチルアンモニウム炭酸水素塩１リットル（ｐ
Ｈ７）を含む溶液にて直線勾配溶出した。純粋生成物を
集め、溶媒を留去した。残査は繰り返し水と共蒸留し、
メタノール（０．５ｍｌ）に溶解した。この溶液にアセ
トン（２ｍｌ）中０．４５Ｍの過塩素酸ナトリウムを添
加して、標題化合物を沈澱させた。固体を濾取し、真空
下で乾燥、４’−アジドチミジン−５’−モノホスファ
ート　　二ナトリウム塩（ｍｐ　　１８５℃、分解）を
得た。 ８Ｂ．式ＩのＢ誘導体実施例３で合成した適当な化合物
を４’−アジドチミジンに代替して、Ａ部の操作により
、実施例３の化合物の５’−モノホスファート　　二ナ
トリウム塩相当化合物を得た。 【００７８】実施例９ ４’−アジドチミジン−５’−ジホスファート　　三ナ
トリウム塩および４’−アジドチミジン−５’−トリホ
スファート　　四ナトリウム塩Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）中化合
物４’−アジドチミジン−５’−モノホスファート二ナ
トリウム塩（５５ｍｇ、０．１４ｍＭ）の溶液をダウエ
ックス５０（Ｈ＋）樹脂（８ｍｌ）の短いカラムにかけ
、水で溶出した。溶出液を５ｍｌに濃縮した後、トリブ
チルアミン（３２ｍｌ）およびピリジン（５ｍｌ）を添
加し、混合物を真空下溶媒を留去した。残査をピリジン
と、ついでジメチルホルムアミドと共蒸留した。ジメチ
ルホルムアミド（１ｍｌ）中の残査の溶液に、ジメチル
ホルムアミド（１．５ｍｌ）中カルボニルジイミダゾー
ル（０．１１ｇ、０．６６ｍＭ）の溶液を添加した。室
温にて２０時間放置後、メタノール（０．０４ｍｌ、１
．０ｍＭ）を添加した。３０分後、ジメチルホルムアミ
ド（７ｍｌ）中トリブチルアンモニウムピロホスファー
ト（０．６７５ｍＭ）の溶液を添加し、混合物を２０時
間室温にて激しく撹拌した。濾過後、溶液を等量のメタ
ノールで希釈し、シロップ状になるまで溶媒を留去した
。 シロップ状物質を水（１０ｍｌ）に溶解し、ＤＥＡＥセ
ファデックス（炭酸塩型）３ｘ２３ｃｍカラムにかけ、
これを水２リットルおよび０．５Ｍトリエチルアンモニ
ウム炭酸水素塩２リットル（ｐＨ７）からなる溶液にて
直線勾配溶出した。純粋な４’−アジドチミジン−５’
−ジホスファートが溶出し、ついで４’−アジドチミジ
ン−５’−トリホスファートが溶出した。溶媒を留去し
、ついで水との共蒸留を繰り返し、各々の化合物を少量
のメタノールに溶解した。ついで、アセトン中過塩素酸
ナトリウムの０．４５Ｍ溶液を添加して、ナトリウム塩
を析出させた。沈澱物を濾取し、真空下乾燥し、４’−
アジドチミジン−５’−ジホスファート　　三ナトリウ
ム塩（１２ｍｇ）および４’−アジドチミジン−５’−
トリホスファート　　四ナトリウム塩（５４ｍｇ、ｍｐ
　　２０４℃、分解）を得た。実施例３で合成した適当
な化合物を４’−アジドチミジンに代替して、Ａ部の操
作により、実施例３の化合物の５’−ジホスファート　
　三ナトリウム塩および５’−トリホスファート　　四
ナトリウム塩相当化合物を得た。 【００７９】実施例１０ ４’−アジドチミジン−３’，５’−環状リン酸ナトリ
ウム塩 ４’−アジドチミジン−５’−モノリン酸ジナトリウム
塩、例えば実施例８記載のものをダウェックス５０−Ｘ
８カチオン交換樹脂（Ｈ＋型）カラムを水を溶出剤とし
て通過させる。水を蒸発させて、残渣をＮ，Ｎ’−ジ−
シクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジンを含
むピリジンと水の混合物中に溶解し、ついで真空下蒸発
させる。残渣を３回ピリジンと共蒸留する。ピリジン中
シロップ状残渣を、ピリジン中ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの還流液中に１時間かけて滴下しつつ添加する
。添加終了後、混合物をさらに２．５時間還流させつつ
加熱し、ついで真空蒸留により溶媒を除去する。水溶液
残渣をジクロロメタン中１０％ブタノール、ついでジエ
チルエーテルで抽出する。水溶液を蒸発させて濃縮し、
ＤＥＡＥセファデックス（炭酸塩型）の３×２３ｃｍカ
ラムにかけ、水１リットルおよび０．５Ｍトリエチルア
ンモニウム炭酸水素塩（ｐＨ７）による直線勾配にて溶
出する。純生成物を含む溶出液を真空蒸留し、残渣を繰
り返し水と共蒸留させる。濃縮残渣メタノール溶液にア
セトン中０．４５Ｍ過塩素酸ナトリウム溶液を添加する
。生成沈澱物を分離し、標題化合物４’−アジドチミジ
ン−３’，５’−環状リン酸ナトリウム塩を得る。同様
の方法で、式Ｉ（式中、ｎは１である）のその他の化合
物を環状リン酸塩の形態に変換させ得る。過塩素酸ナト
リウムを塩化カルシウムに代替して、４’−アジドチミ
ジン−３’，５’−環状リン酸ナトリウム塩を得る。 【００８０】実施例１１ ４’−アジドチミジンのナトリウム塩 ４’−アジドチミジンを水に溶解する。この溶液に１モ
ル当量の水酸化ナトリウム水溶液を添加し、１時間撹拌
する。ついで溶液を凍結乾燥して４’−アジドチミジン
のナトリウム塩を分離する。同様の方法で、式Ｉ（式中
、ｎは０である）のすべての化合物を例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの適当
な塩基で処理し、塩基付加塩に変換することができる。 【００８１】実施例１２ ４’−アジドチミジンの３’，５’−ジ−アダマントイ
ルエステル ピリジン７ｍｌ中４’−アジドチミジン（２８０ｍｇ）
および４−ジメチル−アミノピリジン１０ｍｇの溶液を
メチレンクロリド３ｍｌ中２．１当量のアダマンタンカ
ルボン酸クロリドの溶液に添加する。１８時間２１℃に
てマグネチックスターラーにて撹拌した後、メタノール
１ｍｌを添加する。溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラ
フィーにて精製し、標題化合物である４’−アジドチミ
ジン−３’，５’−ジアダマンタン酸エステルを得る。 同様に、アダマンタン酸クロリドを２モル当量のパルミ
チン酸クロリドに代替して、４’−アジドチミジン−３
’，５’−ジパルミチン酸エステルを得る。 【００８２】実施例１３ ４’−アジド−３’，５’−ジ−Ｏ−（１，４−ジヒド
ロ−１−メチル−３−ピジニルカルボニル）チミジン４
’−アジドチミジン（３．１１ｇ、１１ｍＭ）を乾燥ピ
リジン（２０ｍｌ）中に溶解し、次いでピリジンを真空
下除去する。これを３回繰り返す。最後に、４’−アジ
ドチミジンをピリジン（２０ｍｌ）に溶解し、ニコチニ
ルクロリド（４．６８ｇ、２６ｍＭ）を添加する。混合
物を７０℃にて、１．５時間保つ。反応液を冷却し、ピ
リジンを真空下除去する。残渣をクロマトグラフィーに
より精製する。該当する留分を集め、溶出液を留去した
後、標題化合物、４’−アジド−３’，５’−ジ−Ｏ−
（１，４−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニルカル
ボニル）−チミジンを得、これをヘキサン中で粉砕する
。 【００８３】実施例１４ ４’−アジド−３’，５’−ジ−Ｏ−イソプロピルチミ
ジン４’−アジド−Ｎ３ベンゾイルチミジン（１ｍＭ）
をＭ．関根ら、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１１
１９（１９８７）の方法により製造し、ジメチルスルホ
キシド（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２．
１当量）を添加し、混合物を室温にて３０時間撹拌する
。この混合物に、２−ヨードプロパン（１０当量）を添
加し、薄層クロマトグラフィーにて観察しながら出発物
質が消えるまで、この混合物を６０℃にて放置する。反
応混合物を食塩水と酢酸エチルに分配する。有機層を乾
燥し、蒸発乾固する。残渣を飽和メタノール性アンモニ
アに溶解し、室温にて１時間放置する。溶媒を留去して
乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し
、標題化合物、４’−アジド−３’，５’−ジ−Ｏ−イ
ソプロピルチミジンを得る。 【００８４】実施例１５ この実施例は、式Ｉを有する活性化合物、例えば、１−
（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロペント
フラノシル）−５−ブロモ−２，４−ジオキソピリミジ
ンを含む経口投与のための代表的な医薬処方の製剤例を
示すものである。 　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１錠当りの量（ｍｇ）　　活性化合物　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２００　　スプレードライ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１４８　　ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２上記の成分を混合し
、ゼラチン硬カプセルに充填する。 例えば、３’−フルオロ−４’−メトキシチミジンのよ
うな実施例３−１４により製造された、式Ｉを有する他
の化合物もこの実施例の経口投与製剤中の活性化合物と
して用いることができる。 【００８５】実施例１６ この実施例は、式Ｉを有する活性化合物、例えば、４−
アジドチミジンを含む医薬処方の製剤例を示すものであ
る。下記の組成を用いて経口投与用懸濁剤を製造する。 　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　量　　活性化合物　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．０ｇ　　フマール酸　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ　　
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
．０ｇ　　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．１ｇ　　粉末糖　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２５．５ｇ　　ソルビトール（
７０％液）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１２．８５ｇ　　ビーガムＫ
（バンダービルト社製）　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．０ｇ　　香味剤　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０３
５ｍｌ　　着色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．５ｍｇ　　蒸留水　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　全量　　１００ｍｌ例えば、３’−フ
ルオロ−４’−メトキシチミジンのような実施例３−１
４により製造された、式Ｉを有する他の化合物もこの実
施例の経口投与製剤中の活性化合物として用いることが
できる。 【００８６】実施例１７ この実施例は、式Ｉを有する活性化合物、例えば、４−
アジドチミジンを含む医薬処方の製剤例を示すものであ
る。下記の組成を用いて注射用製剤を製造する。 　　　　成分 　　活性化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０．２ｇ　　水（滅菌蒸留水）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全
量　　　　２０．０ｍｌ例えば、３’−フルオロ−４’
−メトキシチミジンのような実施例３−１４により製造
された、式Ｉを有する他の化合物もこの実施例の注射用
製剤中の活性化合物として用いることができる。水に対
して低溶解度を有する式Ｉの化合物はリポソーム中静脈
内注射剤として処方することができる。 【００８７】実施例１８この実施例は、式Ｉを有する活
性化合物、例えば、１−（４−アジド−２−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロペントフラノシル）−５−ブロモ−２
，４−ジオキソピリミジンを含む局所投与のための代表
的な医薬処方の製剤例を示すものである。 　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　グラム　　活性化合物　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．２−１０　　スパン６０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　
　ツイーン６０　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２．０　　鉱油　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　５．０　　石油ろう　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１０．０　　メチルパ
ラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５　
　プロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．０５　　ＢＨＡ（ブチル化ハイドロキシアニソール）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１　　水
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全量　　１０
０水を除く上記成分をすべて一緒にし、撹拌しつつ６０
℃に加熱する。ついで激しく撹拌しつつ、成分を乳化し
得るに十分量の水を添加し、ついで、全量１００ｇにな
るまで水を添加する。３’−フルオロ−４’−メトキシ
チミジンのような実施例３−１４により製造した式Ｉを
有するその他の化合物は本実施例の局所処方製剤中の活
性化合物として使用することができる。 【００８８】実施例１９ この実施例は、式Ｉを有する活性化合物、例えば、４−
アジドチミジンを含む医薬処方の製剤例を示すものであ
る。下記の組成を用いて全重量２．５グラムの坐剤を製
造する。 活性化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　５００ｍｇウイテプソル　　Ｈ−
１５＊　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量（＊
飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；リッシュ−ネルソン
社製、ニューヨーク、ニューヨーク）３’−フルオロ−
４’−メトキシチミジンのような実施例３−１４により
製造した式Ｉを有するその他の化合物は本実施例の坐剤
処方製剤中の活性化合物として使用することができる。 【００８９】実施例２０ この実施例は、式Ｉを有する活性化合物、例えば、４−
アジドチミジンを含む経口投与のための代表的な医薬処
方製剤例を示すものである。 　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１錠当たりの量（ｍｇ）活性化
合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　４００コーンスターチ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
０ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１４５ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５上記の成分を十分混和し、２０個の錠剤に打錠する。 例えば、３’−フルオロ−４’−メトキシチミジンのよ
うな実施例３−１４により製造された、式Ｉを有する他
の化合物もこの実施例の経口投与製剤中の活性化合物と
して用いることができる。 【００９０】実施例２１ ４’−アジドチミジン−５’−モノリン酸エステルによ
るリポリーム処方製剤１００ｇ卵黄リン脂質に全容量１
リットルになるまで水を添加する。混合物をホモミサー
で撹拌する。ついで、混合物を３００ｋｇ／ｍ２の加圧
下３０分間、乳化剤とともにホモジナイズし、水性ホス
ホリピド分散液を得る。４’−アジドチミジン−５’−
モノリン酸エステル（２０ｇ）および塩化ナトリウム（
１８ｇ）を水に溶解し、全量１リットルにする。水性ホ
スホリピド分散液（８５０ｍｌ）および４’−アジドチ
ミジン−５’−モノリン酸エステル溶液（８５０ｍｌ）
を混合する。このようにして得られた水性分散液をフィ
ルター膜（細孔径：直径０．４５μ）を用いて濾過する
。濾液を１２０℃にて２０分間減菌し、フリーザー中で
−２０℃２０時間放置する。かくして得られた凍結分散
液を室温で放置して解凍する。かくしてホスホリピド小
球体中に封入された４’−アジドチミジン−５’−モノ
リン酸エステルの水性懸濁液を得る。実施例３−１４に
より製造されたような、式Ｉを有する他の化合物、特に
りん酸エステルは、この実施例の処方製剤中の活性化合
物として用いることができる。 【００９１】実施例２２ ４’−アジドチミジン−２’，３’−ジパルミチン酸エ
ステルのリポリーム処方ホスホチジルコリン（３０ｍＭ
）、コレステロール（１５ｍＭ）および硫酸コレステロ
ール（５ｍＭ）をクロロホルム：メタノール、２：１の
混合物中に溶解する。これに、４’−アジドチミジン−
３’，５’−ジパルミチン酸エステル（５ｍＭ）を添加
し、混合物を丸底フラスコ中で撹拌する。溶媒を減圧下
留去し、フラスコ内表面に膜を形成させる。膜を真空乾
燥する。食塩水（２．５ｍｌ）を添加し、溶液をＮ２下
しんとうし、膜を膨張させ、リピド懸濁液を調製する。 懸濁液は、Ｎ２下プローブ型超音波処理器で２０ＫＨｚ
および３５Ｗにて、１０−１７℃で５０分間超音波処理
する。 得られたリポリームの大きさは直径２２−５５ｍｍの範
囲である。３’，５’−ジ−アダマンタン酸エステルの
ような、好ましくは式Ｉの長鎖アシル誘導体の式Ｉを有
するその他の化合物はこの実施例のリポリーム処方製剤
中活性化合物として用いることができる。 【００９２】実施例２３ インビトロ検査におけるアレックス細胞（Ａｌｅｘ　Ｃ
ｅｌｌｓ）を用いた活性の測定この方法は、当初、チェ
ンら、バイオケミカル・ファーマコロジィ（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）３６巻（２
４）４３６１−４３６２（１９８７）に記載の方法の変
法である。Ａ３０１（アレックス）細胞を３時間３７℃
にてＨＩＶ（ＬＡＶ株）の一定量に予備感染させる。被
験化合物およびＡＺＴ（対照）を、２、３または５倍希
釈の感染細胞に添加し、９６ウェル中、スクリーニング
のために４段階、確認のために８段階に希釈した。特に
断らなければ、最高濃度は２００ｍＭである。試験プレ
ートはＣＯ２中、３７℃にて７日間（インキュベーショ
ン時間はウイルス貯留力価により変化する）、インキュ
ベーション期間中４日目に一部培地／試料を変えてイン
キュベートした。試料希釈液と非感染Ａ３０１およびウ
イルスを含まない試料希釈液と非感染細胞Ａ３０１を細
胞毒作用評価のために用いた。逆転写酵素量を下記のイ
ンキュベーション期間の終点で、抗ウイルス活性が存在
するかどうか測定するために試験した。ＨＩＶ感染アレ
ックス細胞からの培地５５ｍｌを３．２％トリトンＸ−
１００の１０ｍｌに添加する。この溶液を３０分間３７
℃にてインキュベートし、ついで４Ｘ試験混合物２５ｍ
ｌをこれに添加した。この４Ｘ試験混合物は［３Ｈ］Ｔ
ＴＰ、ポリ（Ａ）．オリゴ（ｄＴ）、塩化カリウム、塩
化マグネシウム、ジチオスレイトールおよびトリス−Ｈ
Ｃｌ緩衡液、ｐＨ８．０を含む。この溶液をさらに６０
分間インキュベートした後、２０ｍｌホワットマン３Ｍ
Ｍ紙に点滴する。この紙を、５％ＴＣＡ、１％ピロリン
酸ナトリウム中で３回（各１０分間）、ついで１回（１
０分間）エタノール中で洗浄する。３ＭＭ紙上に残留す
る放射活性をシンチレーション計数器で定量し、これは
逆転写酵素量に相当する。 化合物　　　　　　被験濃度　　　　　　ＥＣ５０　　
　　　　　　　　　　細胞毒性　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　部分　　　　　　　　　全体対照　　　　０．
００５−４０μＭ　　　　　　０．００５μＭ　　　　
＞４０μＭ　　　　　　＞４０μＭＡ　　　　　　０．
００６−１０００μＭ　　　　０．０５６μＭ　　　　
＞１０００μＭ　　　　＞１０００μＭ　　対照＝３’
−アジドチミジン Ａ＝１−（４−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−クロロ−２，４−ジオキ
ソピリミジン 【００９３】実施例２４ 逆転写酵素の動力学的検討およびポリメラーゼ阻害この
方法は当初、チェンら、モルキュラー・ファーマコロジ
ー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）
２５巻４４１−４４５（１９８４）に記載の方法の変法
であり、ウォングら、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）２１巻１５９７−１６０８（１９８２
）に記載の方法と同様である。 ４’−アジドチミジン−５’−トリリン酸エステルをＨ
ＩＶ逆転写酵素およびヒトｋＢ細胞からのαおよびβＤ
ＮＡポリメラーゼに対する阻害剤として検討した。ポリ
（Ａ）オリゴ（ｄＴ）１２−１８をＨＩＶ逆転写酵素検
定の鋳型プライマーとして使用し、一方、活性化ＤＮＡ
をαおよびβＤＮＡポリメラーゼのための鋳型プライマ
ーとして用いた。４’−アジドチミジン−５’−トリリ
ン酸エステルはＨＩＶ逆転写酵素につき、０．００８ｍ
Ｍ、６２．５ｍＭ、および１５０ｍＭのＫｉでチミジン
トリリン酸エステルの競合的阻害剤であることが判明し
た。 【００９４】実施例２５ インビトロにおけるヒト造血細胞を用いた毒性作用の測
定 この方法は当初、ジエニアクら、ブリティシュ・ジャー
ナル・オブ・ヘマトロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ）６９巻２２９
−３０４（１９８８）記載の方法の変法またはソマドッ
シら、エージェンツ・アンド・ケモテラピー（Ａｇｅｎ
ｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）３１巻（３
）４５２−４５４（１９８７）記載の方法と同様である
。 ヒト末梢血および骨髄中の前駆体からの赤血球およびＧ
Ｍコロニーの形成に対する４’−アジドチミジンおよび
ＡＺＴの作用を比較した。このことから、ヒト造血細胞
に対する４’−アジドチミジンおよびＡＺＴの阻害を比
較した。 非付着単核細胞の調製 各実験において、唯一人の提供者からの抹消血液または
骨髄を使用した。ヒト抹消血単核細胞（ＰＢＬ）を、フ
ィコル（ファルマシア）中で密度勾配遠心分離により、
非薬物投与提供者のヘパリン化血液を分離した。全血を
ハンクの平均化塩溶液（ＨＢＳＳ、ギブコ）で１：１の
割合で希釈し、フィコルの頂上部に入れ、４００ｘｇに
て３０分間遠心分離した。相間から細胞を集め、洗浄後
、濃縮液を、２５ｍＭヘペス緩衝液（ギブコ）を用いて
、ＲＰＭＩ−１６４０培地中２ｘ１０６細胞／ｍｌに調
整した。細胞懸濁液２０ｍｌ／皿を添加し、１時間３７
℃にてインキュベートし、ペトリ大皿（１５０ｘ１５ｍ
ｍ）内でプラスチックに付着させて単核細胞を分離した
。非付着細胞（ＭＮ）はペトリ皿を温（３７℃）ＨＢＳ
Ｓで、激しく洗浄して分離した。 骨髄単核細胞（ＢＭ）の調製 健常提供者から骨髄液を抜き取り、ヘパリン化シリンジ
中に集めた。全単核細胞画分をフィコル−パク密度−勾
配遠心分離（４００ｘｇ、３０分間）により分離した。 相間から集めた細胞を、ＨＢＳＳ中で３回洗浄し、ＣＦ
Ｕ−ＧＭ測定のために下記の培養培地中に再懸濁した。 【００９５】ＣＦＦ−ＧＭ測定（骨髄前駆体）ＭＮ（１
．５ｘ１０６細胞／ｍｌ）およびＢＭ（１．５ｘ１０５
細胞／ｍｌ）を下記の完全培地で培養した：２０％加熱
不活性化胎子牛血清（ＦＣＳ、ハイクローン）、２ｍＭ
のＬ−グルタミン、５ｘ１０−５Ｍの２−メルカプトエ
タノール、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプト
マイシン（１００ｍｇ／ｍｌ）および０．３％バクト−
寒天で補足したダルベコ修正イーグル培地（ＤＭＥＭ、
ギブコ）。特に断らなければ補足物はすべてギブコ製で
ある。細胞は３連で（ｉｎ　ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）で
の３５ｘ１００ｍｍルクスペトリ皿（懸濁皿）中で平板
接種し、３７℃にて５％ＣＯ２を含む空気中、湿度１０
０％にてインキュベートした。Ｔ−細胞系（ＧＣＴ、ギ
ブコ）からの上清液はＧＭ−コロニー刺激因子（ＧＭ−
ＣＳＦ）を含み、完全培地中１０％の最終濃度で使用し
た。被験化合物を１０−９−１０−４の濃度で試験皿に
添加した。細胞を５％ＣＯ２（１００％湿度）を含む空
気中、３７℃にて１４日間インキュベートした。コロニ
ーを解剖用顕微鏡下で計数した。ＣＦＵ−ＧＭコロニー
は顆粒核（ｇｒａｎｕｃｙｔｅ）、単核−マクロファー
ジ、またはその両方からなる５０またはそれ以上の集落
であった。ＢＦＵ−Ｅ測定（初期赤血球前駆体）および
ＣＦＵ−Ｅ測定（後期赤血球前駆体）ＭＮを３ｘ１０５
細胞／ｍｌの濃度で培養した。培養培地は３０％加熱不
活性化ＦＣＳ（ハイクローン）、ペニシリン（１００Ｕ
／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００ｍｇ／ｍｌ）、
２−メルカプトエタノール（１ｘ１０−４）、１％脱イ
オン化牡牛血清アルブミン（ＢＳＡ、シグマ）、ＤＥＡ
Ｅ−デキストラン４０ｍｇ／ｍｌ（ファルマシア）、０
．８％メチルセルロース（４０００センチポワズ、フィ
ッシャー）およびエリスロポイエチン２Ｕ／ｍｌ（コン
ノート・ラボラトリーズ）で補足したイスコフ修正イー
グル培地（ギブコ）はからなるものであった。細胞は９
６−ウェルプレート（２００ｍｌ／ウェル）中に平板接
種し、３７℃にて５％ＣＯ２空気中（湿度１００％）で
７−１４日間インキュベートした。ＣＦＵ−Ｅコロニー
は７−８日に計測した。８個またはそれ以上のヘモグロ
ビン化細胞を１個のコロニーとみなした。ＢＦＵ−Ｅコ
ロニーは１４日目に計測した。５０個またはそれ以上の
細胞の集合体を１個のコロニーとして計測した。コロニ
ーはベンジリデン染色により、赤血球のものであること
を確認した。統計学的分析試験はすべて３連で行った。 コロニーのすべての型につき、５０％阻害濃度（ＩＣ５
０）をＩＢＭ−ＰのＲＳ１プログラムを使用して測定し
た。本発明の化合物はこの方法によれば、ＡＺＴと比較
すると毒性が低いことを示す。 【００９６】実施例２６ マウスのフレンド白血病ウイルスを用いた活性の測定こ
の方法は当初、ジョーンズら、ジヤーナル・オブ・ビロ
ロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｖｉｒｏｌｏｇｙ）６２
巻（２）５１１−５１８（１９８８）に記載の方法の変
法、またはそれらの変法である。フレンド白血病ウイル
ス複合物（ＦＬＶＣ）を用いた。このレトロウイルス複
合物はヘルパーおよび欠損ウイルス粒子の両方からなる
。バンチンおよびキングマンからの６週令の雌Ｂａｌｂ
／ｃマウス、体重平均１８ｇに、溶液（０．００２Ｍ　
　ＥＤＴＡを含むＰＢＳで希釈したウイルスを含む）０
．２ｍｌを２０ＦＦＵ／マウスにて静脈内投与した。感
染後４時間から処置を開始し、９日間継続した。ＡＺＴ
および４’−アジドチミジンを０、４および５日目に１
日２回、１２０ｍｇ／ｋｇ／回量；および１−３および
６−８日目に１日に３回、４０ｍｇ／ｋｇ／回量投与し
た。２’，３’−ジデオキシシチジンを０、４および５
日目に１日に２回、６０ｍｇ／ｋｇ／回量；および１−
３および６−８日目に１日に３回、８０ｍｇ／ｋｇ／回
量投与した。総ての処置は０．５ｍｌ／回で腹腔内投与
した。感染後、９日目に脾臓を取り出し、ブイン液中で
染色し、２時間固定し、ついで重量を測定した。脾臓の
病巣を計数した。標準ｔ−テストを、各グループ間の脾
臓重量の差と１脾臓当たりの病巣−形成単位数（ＦＦＵ
’ｓ）の差を比較するために行った。本発明の化合物は
この方法の試験により抗ウイルス活性を示す。 【００９７】実施例２７ ４’−アジド−５−クロロ−２’−デオキシウリジン例
えば、製造例９に記載と同様に製造した無水ピリジン１
０ｍｌ溶液中４’−アジド−３’，５’−Ｏ−アセチル
−２’−デオキシウリジン（１７６ｍｇ、０．５ｍＭ）
に、Ｎ−クロロスクシミド（１００ｍｇ、０．７５ｍＭ
）を添加する。この混合物を１００℃にて３０分間加熱
し、室温に冷却し、溶媒を留去する。得られた残査にメ
タノール（５ｍｌ）中アンモニアの溶液を添加し、混合
物を室温にて６時間撹拌する。溶媒を留去し、クロマト
グラフィーにかけ、エタノールから再結晶し、標題化合
物４’−アジド−５−クロロ−２’−デオキシウリジン
を得る。 【００９８】実施例２８ ４’−アジド−５−ブロモ−２’−デオキシウリジン例
えば、製造例９に記載と同様に製造した氷酢酸２０ｍｌ
溶液中４’−アジド−３’，５’−Ｏ−アセチル−２’
−デオキシウリジン（３３３ｍｇ、１．０ｍＭ）に、Ｎ
−ブロモスクシミド（２７０ｍｇ、１．５ｍＭ）を添加
する。この混合物を還流下３０分間加熱し、室温に冷却
し、溶媒を減圧下留去する。得られた残査をメタノール
（１０ｍｌ）中濃アンモニア溶液で処理し、混合物を室
温にて５時間撹拌する。溶媒を留去し、クロマトグラフ
ィーにかけ、再結晶し、標題化合物４’−アジド−５−
ブロモ−２’−デオキシウリジンを得る。 【００９９】実施例２９ ４’−アジド−２’−デオキシ−５−ヨードウリジン例
えば、製造例９に記載と同様に製造したメタノール（１
０ｍｌ）中４’−アジド−３’，５’−Ｏ−アセチル−
２’−デオキシウリジン（１７６ｍｇ、０．５ｍＭ）に
、メタノール（１０ｍｌ）中ヨード一塩化物（１．５ｍ
Ｍ）を添加する。得られた混合物を還流下３時間加熱し
、室温に冷却し、溶媒を減圧下留去する。残査にメタノ
ール（５ｍｌ）中飽和アンモニア溶液を添加し、混合物
を室温にて４時間撹拌する。溶媒を留去し、シリカゲル
上クロマトグラフィーにかけ、メタノールから再結晶し
、標題化合物４’−アジド−２’−デオキシ−５ヨード
ウリジンを得る。本発明をその特定の実施態様と関連さ
せて記載したが、当業者は、本発明の真の要旨および範
囲から逸脱することなく、種々の変更が可能であり、均
等物で代替し得ることを理解すべきである。さらに、本
発明の目的、要旨および範囲に対して、具体的な事情、
材料、原料の組成、方法、方法中の工程、または複数工
程を適用するために多数の変更が可能である。このよう
なすべての変更がここに添付の特許請求の範囲内に含ま
れるべきである。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（１） 【化１】 ［式中、Ｂはプリンまたはピリミジン、ＸおよびＸ’は
   Ｈ、ＯＨまたはＦ（但し、少なくとも１つはＨである）
   、ＹおよびＹ’はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＦ（但し、
   少なくとも１つはＨ）、Ｙ’およびＺは一緒になって環
   状りん酸エステルを形成する（但し、ＹはＨ）か、また
   はＺは【化２】 （ここで、ｎは０、１、２または３）Ｚ’はＮ３または
   ＯＣＨ３である（但し、Ｘ’およびＹ’がＯＨでＺ’が
   Ｎ３のとき、Ｂはシトシンではなく、Ｘ’およびＹ’が
   ＯＨでＺ’がＯＣＨ３のとき、Ｂはウラシル、アデニン
   またはシトシンではなく、Ｚ’がＮ３、Ｘ’がＨでＹ’
   がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＦのとき、Ｂはプリン、シ
   トシン、ウラシルまたはチミンではない）］で示される
   化合物並びにその医薬として許容されるエステル、エー
   テルおよび塩。
2. 【請求項２】　　Ｂが５−ハロ−２，４−ジオキソピリ
   ミジンである、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｂが５−クロロ−２，４−ジオキソピ
   リミジンである、請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｂが５−ブロモ−２，４−ジオキソピ
   リミジンである、請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｚ’がＮ３およびＯＣＨ３からなる群
   から選ばれる、請求項３記載の化合物。
6. 【請求項６】　　Ｚ’がＮ３およびＯＣＨ３からなる群
   から選ばれる、請求項４記載の化合物。
7. 【請求項７】　　医薬として許容される非毒性賦形剤お
   よび治療有効量の請求項１記載の化合物を含む、医薬組
   成物。
8. 【請求項８】　　治療有効量の抗ウイルス剤である第２
   化合物を含む、請求項７記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】　　第２化合物がアシクロビル、ガンシク
   ロビルまたはホスカーネットである、請求項８記載の医
   薬組成物。
10. 【請求項１０】　　１−（４−アジド−２−デオキシ−
    β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−クロロ−
    ２，４−ジオキソピリミジンである、請求項１記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】　　１−（４−アジド−２−デオキシ−
    β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−ブロモ−
    ２，４−ジオキソピリミジンである、請求項１記載の化
    合物。
12. 【請求項１２】　　処置を必要とする対象に、治療有効
    量の式 【化３】 ［式中、Ｂは５−ハロ−２，４−ジオキソピリミジン、
    ＸおよびＸ’はＨ、ＯＨまたはＦ（但し、少なくとも１
    つはＨである）、ＹおよびＹ’はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３ま
    たはＦ（但し、少なくとも１つはＨ）、Ｙ’およびＺは
    一緒になって環状りん酸エステルを形成する（但し、Ｙ
    はＨ）か、またはＺは 【化４】 （ここで、ｎは０、１、２または３）Ｚ’はＮ３または
    ＯＣＨ３である］で示される化合物並びにその医薬とし
    て許容されるエステル、エーテルおよび塩を投与するこ
    とからなる、ウイルス感染症、細菌感染症または真菌感
    染症からなる群から選ばれた感染症に関するほ乳類の処
    置法。
13. 【請求項１３】　　式（Ｉ） 【化５】 ［式中、Ｂはプリンまたはピリミジン、ＸおよびＸ’は
    Ｈ、ＯＨまたはＦ（但し、少なくとも１つはＨである）
    、ＹおよびＹ’はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＦ（但し、
    少なくとも１つはＨ）、Ｙ’およびＺは一緒になって環
    状りん酸エステルを形成する（但し、ＹはＨ）か、また
    はＺは【化６】 （ここで、ｎは０、１、２または３）Ｚ’はＮ３または
    ＯＣＨ３である（但し、Ｘ’およびＹ’がＯＨでＺ’が
    Ｎ３のとき、Ｂはシトシンではなく、Ｘ’およびＹ’が
    ＯＨでＺ’がＯＣＨ３のとき、Ｂはウラシル、アデニン
    またはシトシンではなく、Ｚ’がＮ３、Ｘ’がＨでＹ’
    がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＦのとき、Ｂはプリン、シ
    トシン、ウラシルまたはチミンではない）］で示される
    化合物並びにその医薬として許容されるエステル、エー
    テルおよび塩の製造法であって、（ａ）式（ＩＩ） 【化７】 ［式中、Ｂ’は式（Ｉ）におけるＢと同じか、またはそ
    のアシル化対応物、Ｒはメチル、またはアニソイル、ベ
    ンゾイル、アセチルもしくはフラン−２−カルボニルの
    ようなアシル基、ＸはＨまたはＦ、Ｘ”はＨ、Ｆまたは
    基−Ｏ−Ｒ、Ｚはヨードもしくはブロモのような脱離基
    をもつメチレンである（但し、Ｚ’がヨードメチルでＸ
    ”が−Ｏ−Ｒ（Ｒはベンゾイル）のとき、Ｂ’はＮ４−
    ベンゾイルシトシンではない）］で示される化合物に酸
    化剤を反応させ、ついで塩基を添加するか、または（ｂ
    ）式【化８】 ［式中、Ｂはプリンまたはピリミジン、Ｒ３は低級アル
    キル、ＸおよびＸ’はＨ、ＯＨまたはＦ（但し、少なく
    とも１つはＨ）、ＹおよびＹ’はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３ま
    たはＦ（但し、少なくとも１つはＨ）である］で示され
    る化合物にシリル化剤と塩基を反応させ、ついでルイス
    酸触媒の存在下にアジドを反応させるか、または（ｃ）
    式【化９】 ［式中、Ｂはプリンまたはピリミジン、ＸおよびＸ’は
    Ｈ、ＯＨまたはＦ（但し、少なくとも１つはＨ）、Ｙお
    よびＹ’はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＦ（但し、少なく
    とも１つはＨ）である］で示される化合物に酸化剤を反
    応させて、式（Ｉ）においてＺ’がＨＯ−ＣＨ２−でＺ
    がＲ３−Ｏ−の化合物を生成させるか、または（ｄ）式
    【化１０】 ［式中、Ｂはプリンまたはピリミジン、Ｒ３は低級アル
    キル、ＸおよびＸ’はＨ、ＯＨまたはＦ（但し、少なく
    とも１つはＨ）、ＹはＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＦであ
    る］で示される化合物にハロゲン化剤を反応させるか、
    または（ｅ）式（Ｉ）においてｎが０の化合物にホスホ
    リル化剤を反応させて、式（Ｉ）においてｎが１または
    ３の化合物を生成させるか、または（ｆ）式（Ｉ）にお
    いてｎが１の化合物に閉環剤を反応させて、式（Ｉ）に
    おいてＹ’およびＺが一緒になって環状ホスフェートを
    形成する化合物を生成させるか、または（ｇ）式（ＩＩ
    ）の化合物に亜ホスホン酸またはジ低級アルキルホスホ
    ネートの塩を反応させて、式（Ｉ）においてＺが（Ｒ’
    Ｏ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２−の化合物を生成させるか、また
    は（ｈ）式（Ｉ）の化合物に保護剤を反応させ、ついで
    強塩基を反応させ、ついでハロゲン化アルキルを反応さ
    せ、ついで脱保護して、式（Ｉ）においてＹ’がエーテ
    ルの化合物とするか、または（ｉ）式（Ｉ）の化合物に
    ピリジン触媒と酸クロリドを反応させて、対応する式（
    Ｉ）の化合物のエステルとするか、または（ｊ）式（Ｉ
    ）の化合物に医薬として許容される塩基を反応させて対
    応する式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を生成させるか、ま
    たは（ｋ）式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩に酸を反応さ
    せて式（Ｉ）の化合物の遊離体を生成させるか、または
    （ｌ）式（Ｉ）の化合物に医薬として許容される酸を反
    応させて対応する式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を生成さ
    せるか、または（ｍ）式（Ｉ）の化合物の酸付加塩に塩
    基を反応させて式（Ｉ）の化合物の遊離体を生成させる
    か、または（ｎ）式（Ｉ）の化合物の医薬として許容さ
    れる酸または塩基塩を式（Ｉ）の化合物の別の医薬とし
    て許容される酸または塩基塩に変換するか、または（ｏ
    ）式（Ｉ）の化合物のエステルまたはエーテルを対応す
    る式（Ｉ）の化合物の遊離体に変換することからなる方
    法。