JPH04226999A - 抗ウイルス剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】この発明は抗ウイルス剤、特に、
ヌクレオシドに基づく抗ウイルス薬剤、具体的には一連
の、4’−アジド−および4’−メトキシ−置換ヌクレ
オシドに関するものである。この発明は、また、哺乳類
におけるウイルス感染病の処置のための製剤と方法を指
向するものであり、同時に表題の化合物の作成方法を指
示するものである。 【0002】 【従来の技術】ウイルスは長い間、人類にとって最も手
強く、厄介で恐ろしい、幾つかの感染症の原因として知
られてきた。近年、この傾向は後天性免疫不全症候群(
エイズ)の襲来によって強められてきた。エイズはヒト
免疫不全ウイルス(HIV)による感染の結果であるこ
とがわかってきた。エイズのようなウイルスの治療に対
して、種々の活性剤が提示されてきた。共通して、これ
らの活性剤は、不都合な治療指標、即ち、毒性に対する
活性比率に苦しんで来た。(言い替えれば、毒性が有効
性より大きかった。)例えば、薬剤AZT(3’−アジ
ドチミジン)がヨーロッパ特許出願番号8630707
1・0に記載されている。これは現在エイズの治療に用
いられている。しかし、これはこの疾病に対する枚済法
ではない。AZTはまた骨髄に対して、かなり毒性があ
り治療をされている患者が頻繁な輸血を受けることを要
し、彼らの症候は縮小し延命されるが、エイズに関連し
た死はまだ不可避とみなされている。もう一つの例は薬
剤DDC(2’、3’−ジデオキシ シチジン)であ
るが、これはPCT/US86/01626に記載され
ており、国際出願日は1986年8月8日で、1985
年8月26日に出願されたアメリカ合衆国出願番号76
9017より優先権を主張している。この薬剤は現在H
IV感染症の治療を調査されている。これはAZTより
強力であるが非常に毒性が強く重度の末梢神経病を引き
起こす。4’置換ヌクレオシドは以前に報告された。[
アナルズ・オブ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サ
イエンシズ(Ann.N.Y.Acad.Sci.)、
255151(1975)参照]より具体的には、種々
の4’−メトキシプリン、4’−メトキシピリミジン、
リボヌクレオシドおよび4’−アジドシチジンが合成さ
れ、それらの抗ウイルス活性について調査されてきたが
、この点については何ら有効性がみられなかった。たと
えば、4’−アジドシチジンは細胞毒性があり、抗HI
V活性を持たない。2’,3’−ジ−デヒドロ−2’,
3’−ジデオキシウリジン、3’−フルオロ−2’,3
’、−ジデオキシウリジンおよび3’−アジド−2’,
3’−ジデオキシウリジンの5−クロロ−置換誘導体が
これまでに報告されている。[バイオケミカル・ファー
マコロジー(Biochemical Pharma
cology、Vol.38、No.6、pp 86
9−74(1989)参照]ここでの予備研究の結果は
5−クロロ−置換−3’−アジド2’,3’−ジデオキ
シウリジンは強力な抗ウイルス活性を示しているが、治
療能力を評価するには引き続き調査を要すると報告して
いる。この発明の化合物のような、高い治療指標を持つ
抗ウイルス活性剤を供給することが嘱望されてきた。 【0003】 【発明の概要】本発明は、4’−置換ヌクレオチド、す
なわち式(1) 【化11】 [式中、Bはプリンまたはピリミジン、XおよびX’は
H、OHまたはF(但し、少なくとも1つはHである)
、YおよびY’はH、OH、OCH3またはF(但し、
少なくとも1つはH)、Y’およびZは一緒になって環
状りん酸エステルを形成する(但し、YはH)か、また
はZは【化12】 (ここで、nは0、1、2または3)Z’はN3または
OCH3である(但し、X’およびY’がOHでZ’が
N3のとき、Bはシトシンではなく、X’およびY’が
OHでZ’がOCH3のとき、Bはウラシル、アデニン
またはシトシンではなく、Z’がN3、X’がHでY’
がH、OH、OCH3またはFのとき、Bはプリン、シ
トシン、ウラシルまたはチミンではない)]で示される
化合物並びにその医薬として許容されるエステル、エー
テルおよび塩に関するものである。 【0004】式IのBがピリミジンである時、それは5
−ハロ−2,4−ジオキソピリミジンを含み、5−フル
オロ−2,4−ジオキソピリミジン、5−クロロ−2,
4ジオキソピリミジン、5−ブロモ−2,4−ジオキソ
ピリミジンおよび5−ヨード−2,4−ジオキソピリミ
ジンを含む。もう一つの面では、この発明は、式Iの化
合物または、医薬的に許容できるエステルまたは塩の治
療上有効な量を少なくとも一つの医薬的に許容できる賦
形剤と混合して含む医薬的組成物に関するものである。 更にもう一つの面では、この発明は哺乳類の感染症を、
そのような治療の必要な哺乳類に式Iの化合物またはそ
の医薬的に許容できるエステルまたは塩の治療上有効な
量を投与することにより治療する方法に関するものであ
る。さらに、この発明のもう一つの面は、式Iの化合物
とその医薬的に許容できる塩ならびにエステルを作るた
めの式II 【化13】 [式中、B’は式IにおけるBと同一かまたはそれのア
シル化された対応基、Rはメチルまたはアニソイル、ベ
ンゾイル、アセチルもしくはフラン−2−カルボニルの
ようなアシル基であり、XはHまたはFであり、X”は
H、Fまたは−O−R基であり、Zはヨードまたはブロ
モのような脱離基をもつメチレンである。Z’がヨード
メチルでX”が−O−RでRがベンゾイルである時、B
’はN4−ベンゾイルシトシンではない。]で示される
前駆体に関するものである。この発明のもう一つの点は
、式Iの化合物とその医薬的に許容できる塩およびエス
テルを作る方法に関するものである。例えば、式Iの化
合物は式IIの化合物を過酸化水素または過酸(ペルオ
キシ安息香酸、ペルオキシ酢酸、3−クロロペルオキシ
安息香酸またはその同種のもの)と接触させ、ついで塩
基(水性水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、メ
タノール性ナトリウムメトキシド、メタノール性アンモ
ニア、水酸化アンモニウム、水性ジメチルアミンまたは
その同種のもの)ることによって作られる。 【0005】[詳細な説明] (定義と一般的パラメーター) 下記の定義が、この発明を記載するのに用いられる様々
な用語の意味と範疇を表わし、定義するために示される
。”低級アルキル”という用語は1から4の炭素原子の
環状、分枝および直鎖の一価アルキル基を含む。この用
語は、さらに、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチルおよびi−ブチルのような基によっ
て例示される。”アリール”という用語は単環(例えば
フェニル)または二つの縮合環(例えばナフチル)を持
つ一価の不飽和芳香族性炭素環状基を含む。これは所望
によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ク
ロロ、フルオロ、および/またはシアノにより、独立し
て1、2および3−置換され得る。”ハロ”という用語
はフルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを意味してい
る。”複素環”という用語は、環中N、OまたはSのよ
うな異節原子を少なくとも一つ持つ一価の不飽和または
芳香族性炭素環状基を意味している。各々の置換可能な
位置は所望により、各々、例えばヒドロキシ、オキソ、
アミノ、イミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ブロ
モ、クロロ、フルオロ、および/またはシアノにより置
換され得る。プリンとピリミジンがこのクラスの置換基
に含まれる。”プリン”という用語は含窒素の二環状の
複素環を意味し、代表的に天然のプリン類であるアデニ
ン(6−アミノプリン)、ヒポキサンチン(6−オキソ
プリン)、グアニン(2−アミノ−6−オキソプリン)
およびキサンチン(2,6−ジオキソプリン)を含む。 ここで使われている、”プリン”という用語はまた、2
−アミノプリン、8−アミノプリン、2,6−ジアミノ
プリンおよびそれの同種のもののような母核上の置換に
よって、誘導化されたり修飾された部分および/または
9−デアザプリン、7−シアノ−7−デアザプリン、8
−アザプリンおよびそれの同種のもののような母核が炭
素を窒素に置換するかまたは窒素を炭素に置換すること
によって修飾される類似体を含む。これらの化合物は天
然または人工の源からなり、分離されたり、化学、生化
学または酵素学上の方法を単独でまたは組み合わせて用
いることによって作られ得る。 【0006】”ピリミジン”という用語は含窒素の単環
の複素環を表わし、代表的には天然のピリミジン類であ
るシトシン(4−アミノ−2−オキソピリミジン)、ウ
ラシル(2,4−ジオキソピリミジン)およびチミン(
5−メチル−2,4−ジオキソピリミジン)を含む。 ここで用いられている、ピリミジンという用語はまた5
−エチル−2,4−ジオキソピリミジン、5−プロピル
−2,4−ジオキソピリミジン、5−フルオロメチル−
2,4−ジオキソピリミジン、5−ジフルオロメチル−
2,4−ジオキソピリミジン、5−トリフルオロメチル
−2,4−ジオキソピリミジン、5(2−ブロモ−1−
エテニル)−2,4−ジオキソピリミジン、5−ハロ−
2,4−ジオキソピリミジン[5−フルオロ−2,4−
ジオキソ−ピリミジン、5−ブロモ−2,4−ジオキソ
ピリミジン、5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン
および5−ヨード−2,4−ジオキソピリミジンを含む
]やそれと同種のもののような母核上の置換によって誘
導されるかまたは修飾された部分、および/または4−
アミノ−5−アザ−2−オキソ−ピリミジン、6−アザ
−5−メチル−2,4−ジオキソピリミジン、6−アザ
−2,4−ジオキソピリミジン、1−デアザ−5−メチ
ル−2,4−ジオキソ−ピリミジンのような母核が窒素
を炭素に置換するかまたは炭素を窒素に置換する事によ
って修飾される類似体を含む。これらの化合物は、天然
または人工の源から成り分離されたり、化学、生化学ま
たは酵素学上の方法を単独で、または組み合わせて用い
ることによって作られ得る。”チミジン”は定義により
1−(2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノ
シル)チミンである。従って、便宜上、この化合物は、
例え、式Iおよび式IIに対応するX’の位置がOHで
なくても2’−デオキシチミジンとしては表わされない
。”ヌクレオシド”という用語はプリン(位置9)また
はピリミジン(位置1)の自然な位置、または類似体の
相当する位置に付着されたいずれかのペントース部分か
ら成る化合物を表わす。”ヌクレオチド”という用語は
ヌクレオシドの5’位置で置換されたリン酸塩エステル
を表わす。ヌクレオチドは、1個、2個または3個のホ
スホリル基を有し得る。したがって、与えられたヌクレ
オシドに対して、モノリン酸、ジリン酸およびトリリン
酸エステルがあり得る。さらに、モノホスホリル部分は
、3’5’−環状リン酸エステルを形成してペントース
の2つの位置につながり得る。 【0007】この発明の化合物の命名においては、次の
番号づけ体系がフラノシル環に対して用いられるであろ
う。 【化14】 上記の構造がヌクレオシドを表わすとき、その位置は代
表的に、プライムつき位置として示される(例えば、4
’)。一方、プリンまたはピリミジン上の位置はそうで
はない。プリンは下記の式に従って番号を付けられる。 【化15】 例えば、位置2がNH2で位置6が=Oである時はグア
ニンを表わす。ピリミジンは下記の式に従って番号を付
けられる。 【化16】 例えば、位置2が=O、位置4が=O、および位置5が
−CH3である時は、チミンを表わす。プリンとピリミ
ジン置換基における二重結合の位置は、この技術に熟達
した人々には明かであろう。さらに、プリンおよびピリ
ミジン環上のヒドロキシまたはアミノの置換基はまた互
変オキソまたはイミノ形を含むことが理解されるはずで
ある。3’,5’−環状リン酸エステルは下記の式によ
って表わされる。 【化17】 【0008】この発明の化合物は、上記の番号づけ体系
を用いて、4’−置換ヌクレオシドおよび誘導体として
名付けられる。幾つかの代表的な化合物は下記の例のよ
うに名付けられている。式中、Bがチミン、XとX’が
H、YがH、Y’がOH、nがゼロおよびZ’がN3で
ある式Iの化合物は、4’−アジドチミジンまたは1−
(4−アジド−2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペン
トフラノシル)−チミジンもしくは1−(4−アジド−
2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)
−5−メチル−2,4−ジオキソピリミジンと名付けら
れ得る。式中、Bがチミン、XとX’がH、YがH、Y
’がF、nがゼロおよびZ’がOCH3である式Iの化
合物は、3’−デオキシ−3’−フルオロ−4’−メト
キシ−チミジンまたは1−(2,3−ジデオキシ−3−
フルオロ−4−メトキシ−β−D−エリスロ−ペントフ
ラノシル)チミンまたは1−(2,3−ジデオキシ−3
−フルオロ−4−メトキシ−β−D−エリスロ−ペント
フラノシル)−5−メチル−2,4−ジオキソピリミジ
ン、と名付けられうる。式中、Bが2−アミノプリン、
XとX’がH、YがH、Y’がOH、nがゼロおよびZ
’がN3、である式Iの化合物は、2−アミノ−9−(
4−アジド−2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペント
フラノシル)プリンと名づけられうる。式中、Bがウラ
シル、XとYがH、X’とY’がOH、nがゼロおよび
Z’がN3である式Iの化合物は、4’−アジドウリジ
ンまたは1−(4− アジド−β−D−リボフラノシ
ル)ウラシルまたは1−(4−アジド−β−D−リボフ
ラノシル)−2,4−ジオキソピリミジンと名付けられ
得る。 この発明のある化合物は不斉の炭素を持ち、β−Dまた
はα−Lの形を含む光学的に活性な形かラセミ混合体と
して製造され得る。別にことわられていなければ、本書
中に記載されている化合物は全てβ−D−フラノシル配
置である。しかし、本発明の範囲はこの形に限定されて
いるとはみなされていず、本化合物の全ての他の個別の
光学異性体とその混合物を含む。(ξ)(波線)で示さ
れる化学結合は、例えばフラノシル環の位置4’(反応
式B参照)におけるように不斉の炭素原子の不特定の立
体構造を意味している。 【0009】”医薬的に許容できるエステル”と”エー
テル”は、酸素または窒素が、例えば、−C(=O)−
W基(ここでWは、アダマンチルを含めて1から20の
炭素原子を含むアルキル基、アリール、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、炭素原子1−20個を含
むアルコキシ基、−CH2−O−CH3、−CH2−N
H2、または式 【化18】 [式中、Aは水素、低級アルキルまたはアリール[これ
らの化合物はN.ボーダー他、ファーマシュウテイカル
・セラピイ(Pharmc.Ther.)、19巻、3
37−386頁(1983年)の教示に従って製造され
るが、この主題の部分を持つ化合物が血液/脳関門透過
を増強させることが示唆されている。]で示される基を
加えることによってアシル化され3等の修飾された式I
の化合物を含む。特に、好ましいエステルはアダマント
アート、パルミトアートおよびジヒドロピリジルエステ
ルである。この発明は式Iの化合物であって、ここに記
載されているようなエステルであり、同時に医薬的に許
容され得る酸付加塩であるものをも意図したものである
。この発明はまた式Iの化合物のイソプロピルおよびベ
ンジルエーテルをも意図している。 【0010】”医薬的に許容され得る塩”とは無機また
は有機の酸または塩基から誘導されるどの塩でもあり得
る。”医薬的に許容され得る陰イオン”は、このような
酸付加塩の陰イオンを意味する。”医薬的に許容され得
る陽イオン”は、そのような塩基付加塩の陽イオンを意
味する。塩、陰イオンおよび/または陽イオンは生物学
的にまたはその他の点で望ましくないものではないよう
に選ばれる。陰イオンは塩酸、臭化水素酸、硫酸(硫酸
塩および酸性硫酸塩を与える)、硝酸、リン酸およびそ
の同種のもののような無機酸や、酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、ピルビン酸、修酸、リンゴ酸、マロン酸
、コハク酸、マレイン酸フマル酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、サリチル酸、p−トルエンスルホン
酸およびその同種のもののような有機酸から誘導される
。陽イオンは、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよびその同種のもの
、好ましくは水酸化ナトリウム、を含む水酸化アルカリ
(土類)金属のような塩基から誘導される。ここで、”
不活性有機溶媒”または”不活性溶媒”という用語は、
それに関連して記載されている反応状況の下で不活性な
溶媒を意味する。[例えば、ベンゼン、トルエン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン(”THF”)、ジメ
チルホルムアミド(”DMF”)、クロロホルム、塩化
メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル
、ピリジンおよびその同種のものを含む]逆の意味のこ
とわりがない限り、この発明の反応で使われている溶媒
は、不活性の有機溶媒である。ここで、”適量”という
用語は、例えば、溶液を望ましい容量(例えば、100
ml)まで持っていく、といった定められた機能を達成
するのに充分な量を加えることを意味する。 【0011】特にことわらない限り、ここに記載されて
いる反応は、大気圧下で、温度は約−20℃から約10
0℃まで、より好ましくは約10℃から約50℃最も好
ましくは、ほぼ室の(または”環境”)温度、例えば、
約20℃、で行なう。ここに記載されている化合物と中
間体の分離および精製は、望むならば、例えば、濾過、
抽出、結晶化、カラム クロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィー、または
これらの方法の組合せといった、いずれか適当な分離ま
たは精製の方法で実施され得る。適当な分離方法の具体
的説明は、後記の実施例の記述で得られる。しかし、も
ちろん、この他の相当する分離方法もまた用いることが
できる。ここで、”治療”または”治療すること”とい
う用語は、ほ乳類の疾病の治療を意味するが、それは次
のようなことを含む。 (i)疾病を予防する、即ち、疾病の臨床的症候を回避
すること、 (ii)疾病を阻止する、即ち、臨床的症候の発展や進
行を阻止すること、および/または (iii)疾病を緩和する、即ち、臨床的症候の後退を
促す。ここで、”有効量”という用語は処置を受けてい
る対象の症状に対して治療を施すのに充分な投与量を意
味する。これは患者、疾病および実施されている治療に
応じて変わる。 【0012】(式Iの化合物の合成)反応式で用いられ
ている置換基、B、B’、R、X、X’、X”、Y、Y
’、Z、Z’およびnは、発明の要約に記載されている
ものと同じである。Y’がOHでZ’がアジドである式
Iの化合物は、反応式Aに関する記述のように製造され
る。 【化19】 【0013】(出発物質)反応式Aにおいて、式1の出
発物質は、2’−デオキシ−エリスロ−ペントフラノシ
ル ヌクレオシド、リボフラノシル ヌクレオシド
およびアラビノフラノシル ヌクレオシド である
が、これらは例えば、Bが、6−アミノプリン、2−ア
ミノ−6−オキソプリン、2,4−ジオキソピリミジン
、5−メチル−2,4−ジオキソピリミジン、4−アミ
ノ−2−オキソピリミジン、2,6−ジアミノプリン、
6−アミノプリン、8−アミノプリン、5−エチル−2
,4−ジオキソピリミジン、5−プロピル−2,4−ジ
オキソピリミジン、5−(2−ブロモ−1−エテニル)
−2,4−ジオキソ−ピリミジン、5−フルオロ−2,
4−ジオキソピリミジン、5−フルオロメチル−2,4
−ジオキソピリミジン、5−ジフルオロメチル−2,4
−ジオキソピリミジン、5−トリフルオロメチル−2,
4−ジオキソピリミジン、5−クロロ−2,4−ジオキ
ソピリミジン、5−ブロモ−2,4−ジオキソピリミジ
ンおよび5−ヨード−2,4−ジオキソピリミジンであ
る化合物から選ばれたものである。これらの物質の多く
は、アルドリック・ケミカル・カンパニーまたはシグマ
・ケミカル・カンパニーといった業者から商業的に入手
できるが、そうでない場合は、技術者にはよく知られ、
文献に発表されている方法に従って、簡単に製造するこ
とができる。 【0014】(中間体2の製造)反応式Aにおいて、式
1の化合物を、トリフェニルホスフィン、ヨウ素および
ピリジンの混合物またはヨウ化メチルトリフェノキシホ
スホニウムのような、同様なヨード化試薬を用いて、溶
媒(ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロメ
タンのような)の中でヨウ素化する。その混合物を、室
温から50℃の間、好ましくは室温で、約2時間から1
6時間、好ましくは約2時間から8時間、より好ましく
は2時間から5時間の間保った後、式2の中間体を溶媒
の蒸発と残留物の抽出によって分離し、その後、結晶化
またはクロマトグラフィーに付す。 【0015】(中間体3の製造)式2の化合物を塩基(
ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシドまたは
その同種のもの、好ましくはナトリウムメトキシド)を
加えることによって溶媒中(メタノールまたは他のアル
コール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、好ましくはメタノ
ール)に溶解または縣濁する。溶液を約50℃から約1
00℃、好ましくは約65℃に、約12時間から24時
間の間、好ましくは約16時間温める。酸(酢酸のよう
な)で中和した後、溶媒を蒸発で取り除き、式3の化合
物を残留物から結晶化するかまたはクロマトグラフィー
で分離する。別法として、式3の化合物は、式2の化合
物を溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、N−メチル−2−ピロリドンまたは其の同種のもの
)に溶解し、塩基(1,8−ジアザビシクロ[5・4・
0]ウンデカ−7−エンまたは1,5−ジアザビシクロ
[4・3・0 ]ノナ−5−エン)を加え、その混合物
をほぼ室温で、約12から24時間、好ましくは約15
時間の間保つことによって製造することができる。蒸発
によって溶媒を除去した後、式3の化合物をクロマトグ
ラフィーで精製する。 【0016】(中間体4の製造)式4の化合物は、式3
の化合物の溶液(ジメチルホルムアミドまたはN−メチ
ル−2−ピロリドンまたはその同種のもの、好ましくは
DMF)をアルカリ金属アジド(ナトリウムアジドまた
はリチウムアジド、好ましくはナトリウムアジドのよう
な)と、好ましくは同じ溶媒を用いた溶液中のヨー素化
剤(モノ塩化ヨー素またはヨー素、好ましくはモノ塩化
ヨー素のような)との混合物に加えることによって製造
する。その混合物を約5分から2時間の間、好ましくは
約1時間、約0℃から50℃の範囲の温度で、好ましく
はほぼ室温で、かき混ぜた後、化合物を抽出、好ましく
はそれに続くクロマトグラフィーまたは結晶化によって
分離する。 【0017】(式IIの化合物類の製造)溶媒(例えば
ピリジン)中に式4の化合物及び酸クロリド又は無水物
(例えばベンゾイルクロリド、アニソイルクロリド、無
水酢酸など)を含む溶液を20℃ないし50℃の温度範
囲、好ましくはほぼ室温に、2時間ないし24時間、好
ましくは約2ないし16時間、より好ましくは約2ない
し6時間保つ。式IIの化合物を溶媒の蒸発及びクロマ
トグラフィ又は結晶化による精製によって採取する。 【0018】(式Iの化合物類の製造)式IIの化合物
を溶媒、例えば水で飽和したジクロロメタンに溶解又は
懸濁し、酸化剤(例えば、ペルオキシカルボン酸、例え
ばペルオキシ安息香酸、3−クロロペルオキシ安息香酸
など)で処理する。反応副生成物を抽出により除去し、
残渣を塩基(例えば、水性水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキシド、メタノール性ナトリウムメトキシド、メ
タノール性アンモニア、水酸化アンモニウム、水性ジメ
チルアミンなど)で処理する。式I−Aの化合物を溶媒
の蒸発及び精製、例えばクロマトグラフィにより分離す
る。上記した本発明の方法により製造される式I−Aの
化合物類は、検出可能な量の式II或いは反応に用いら
れたペルオキシ酸から誘導される塩又は酸の存在によっ
て確認しうる。薬は承認及び/又は市場での販売前に薬
局方基準に合致しなければならないこと、及び前駆体(
例えば、式II)又は副生成物(例えば、酸類又は塩類
)は薬局方基準により規定される限界を越えてはならな
いことがよく知られていると同時に、本発明の方法によ
り製造される最終化合物は少しではあるが検出可能な量
の、例えば100ppmないし2パーセントの範囲のレ
ベルで存在するこのような物質を有しうる。これらのレ
ベルは例えばHPLC−質量分析により検出できる。か
かる物質の存在について製薬化合物をモニターすること
は重要であり、その存在は本発明の方法の使用を検出す
る方法として付随的に開示する。式Iの化合物類、特に
式中Y’がOHでZ’がメトキシのものは、反応式Bで
記載されるように製造される。 反応式B 【化20】 【0019】(出発物質)反応式Bについて説明すると
、式5の出発物質は、式中Bが例えば、6−アミノプリ
ン、2−アミノ−6−オキソプリン、2,4−ジオキソ
ピリミジン、5−メチル−2,4−ジオキソピリミジン
、4−アミノ−2−オキソピリジン、2,6−ジアミノ
プリン、6−アミノプリン、8−アミノプリン、5−エ
チル−2,4−ジオキソピリミジン、5−プロピル−2
,4−ジオキソピリミジン、5−(2−ブロモ−1−エ
テニル)−2,4−ジオキソピリミジン、5−フルオロ
−2,4−ジオキソピリミジン、5−フルオロメチル−
2,4−ジオキソピリミジン、5−ジフルオロメチル−
2,4−ジオキソピリミジン、5−トリフルオロメチル
−2,4−ジオキソピリミジン、5−ブロモ−2,4−
ジオキソピリミジン、5−クロロ−2,4−ジオキソピ
リミジン及び5−ヨード−2,4−ジオキソピリミジン
である化合物類から選択された2’−デオキシ−エリス
ロ−ペントフラノシルヌクレオチド類、リボフラノシル
ヌクレオチド類及びアラビノフラノシルヌクレオチド類
である。これらの物質の多くは、アルドリッチ・ケミカ
ル・カンパニィー又はシグマ・ケミカル・カンパニィの
ような供給者から商業的に入手でき、そうでない場合は
、それらは、本分野でよく知られ、又、文献に発表され
ている方法に従って容易に製造できる。例えば、シンセ
ティック・プロシーディアーズ・アン・ヌクレイック・
アシッド・ケミストリィ(Sunthetic Pro
cedures in Nucleic Acid C
hemistry)、1巻、ゾルバッチ及びティプソン
編集、ウィリィ・インターサイエンス(1968)及び
ヌクレイック・アシッド・ケミストリィ(Nuclei
cAcid Chemistry)、1−3部、タウン
ゼント及びティプソン編集、ウィリィ・インターサイエ
ンス(1978、1978、1986)参照。 【0020】(中間体6の製造)式5の化合物を、溶媒
(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジ
オキサン)中、ホスフィン(例えば、トリフェニルホス
フィン、トリ−n−ブチルホスフィン)の存在下、セレ
ン化剤(例えば、アリールセレニルハライド又はセレノ
シアナート、好ましくはo−ニトロフェニルセレノシア
ナート)と反応させる。反応を約0℃から50℃の温度
に、好ましくはほぼ室温に、約30分から約24時間、
好ましくは約1時間保持した後、式6の化合物を抽出、
蒸発及び精製、例えばクロマトグラフィによって分離す
る。 【0021】(中間体7の製造)式6の化合物を溶媒(
例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど)に溶解又
は懸濁し、酸化剤(例えば、過酸化水素又はペルオキシ
カルボン酸、例えば、ペルオキシ安息香酸、3−クロロ
ペルオキシ安息香酸、過酢酸など)で処理する。所望に
より中和剤(例えば、炭酸水素ナトリウムなど)を加え
うる。反応混合物を約0℃と50℃の間の温度で、好ま
しくはほぼ室温で、約5分ないし約24時間、好ましく
は30分間、撹拌する。式7の化合物を抽出及び蒸発、
さらに所望によりシリカゲルなどによる精製によって分
離する。好ましくは式7の化合物は精製することなく式
8の化合物に直接変換する。 【0022】(中間体8及び9の製造)式7の化合物を
溶媒(例えば、トルエン、ベンゼンなど)中、塩基(例
えば、トリアルキル又はトリアリールアミン、好ましく
はトリエチルアミン)の存在下、約50℃ないし150
℃の範囲の温度で、約10分ないし5時間、好ましくは
1時間加熱する。式8の化合物を蒸発及び精製そして所
望により結晶化によって分離する。置換分Y及びY’の
性質に従って、式9の異性化合物も反応混合物から分離
しうる。 【0023】(式I−Bの化合物類の製造)式8の化合
物を、アルコール溶媒(例えば、一級低級アルキルアル
コール、好ましくはメタノール、エタノールなど)の存
在下、過酸(例えば、ペルオキシ安息香酸、3−クロロ
ペルオキシ安息香酸、過酢酸など)と反応させる。溶液
をY’基に応じて約−40℃ないし50℃の間の温度で
数分ないし約48時間の間、撹拌する。例えば、Y’が
Hの場合、溶液は好ましくは−10℃ないし0℃の間の
温度で約1ないし2分間、撹拌する。Y’がFの場合、
溶液は好ましくはほぼ室温で約1時間ないし約48時間
、撹拌する。式I−B(式中、R3は反応に使用される
一級低級アルキルアルコールに対応する低級アルキル基
である)の化合物類を、抽出、蒸発及び結晶化により分
離する。所望によりクロマトグラフィによる精製を用い
うる。式Iの他の化合物類は、反応式Cによって記載さ
れるように、反応式A中の式3の化合物類から製造でき
る。反応式Cで用いられるように、R5はトリ−置換シ
リルオキシ基である。 反応式C 【化21】 【0024】(中間体10の製造)例えば、反応式Aに
よって記載されるようにして製造式3の化合物を、溶媒
(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンなど)中
、塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン、イミダ
ゾールなど)の存在下、約0℃ないし60℃の範囲の温
度で、好ましくは室温で、約10分から約10時間の間
、好ましくは約3時間、シリル化剤(例えば、トリ−置
換シリルクロリド、例えば、トリメチルシリルクロリド
、t−ブチル−ジメチルシリルクロリドなど)で処理す
る。式10の化合物を蒸発、抽出及び所望によりクロマ
トグラフィ精製ののち分離する。 【0025】(中間体11の製造)式10の化合物を、
アルコール溶媒(例えば、一級アルキルアルコール、好
ましくはメタノール、エタノールなど)の存在下、過酸
(例えば、ペルオキシ安息香酸、3−クロロペルオキシ
安息香酸、過酢酸など)と反応させる。溶液を約−40
℃ないし50℃の間の温度で数分ないし約48時間の間
、好ましくはほぼ室温で約2時間、撹拌する。式11(
式中、R3は一級アルコール溶媒に対応する低級アルキ
ル基である)の化合物を、抽出、蒸発及び結晶化によっ
て分離する。所望によりクロマトグラフィによる精製を
用いうる。 【0026】(式I−Cの化合物類の製造)式11の化
合物を溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、
THF、トルエンなど)に溶解し、約0℃から約50℃
の温度で約5ないし約4時間、好ましくは約1時間、フ
ッ化物イオン源(例えば、ピリジン−フッ化水素、フッ
化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど
)と接触させることにより脱保護して、式I−Cの化合
物を得る。式Iの他の4’−アジド化合物類は、反応式
Dによって記載されるように4’−メトキシ化合物類(
例えば、反応式Bに示されるようにして造られる式I−
Bの化合物類)から出発して製造できる。 反応式D 【化22】 【0027】(中間体13の製造)式I−Bの化合物を
、溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンな
ど)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン
、イミダゾールなど)の存在下、約0℃ないし60℃の
範囲の温度で、好ましくは室温で、約10分ないし約1
0時間、好ましくは約3時間、シリル化剤(例えば、ト
リ−置換シリルクロリド、例えば、トリメチルシリルク
ロリド、t−ブチル−ジメチルシリルクロリドなど)で
処理する。式13(式中、R3は低級アルキルで式Iに
おいてOHであったX、X’、Y又はY’のいずれも所
望によりR4であってもよく、そしてR4はトリ置換シ
リルオキシ基である)の化合物を蒸発、抽出及び所望に
よりクロマトグラフィによって分離する。 【0028】(式I−Dの化合物類の製造)式I−B又
は式13の化合物を、溶媒(例えば、ジクロロメタン、
クロロホルムなど)に溶解し、ルイス酸触媒(例えば、
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステ
ル、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシ
リルエステルなど)の存在下、約0℃ないし約100℃
の範囲の温度で、好ましくは室温で、10分ないし10
0時間、好ましくは24ないし50時間、アジド(例え
ば、アジドトリメチルシラン、アジ化ナトリウム、アジ
化リチウムなど)で処理することにより、式I−B又は
式13の化合物類を式I−Dの化合物に変換する。式I
の化合物は、蒸発、所望による水性塩基又はフッ化物に
よる処理によって分離する。最後に、所望により抽出し
、続いて、精製、例えばシリカゲルクロマトグラフィ及
び結晶化を行なう。 【0029】Bが5−ハロ−2,4−ジオキソピリミジ
ンである場合の式Iの製造4’−アジド−2’−デオキ
シウリジンを、アセチル化剤、例えば無水酢酸と、ピリ
ジン類、例えば4−ジメチルアミノピリジン及びピリジ
ンの存在下に接触させ、室温で撹拌することによりウリ
ジンの3’及び5’位をアセチル化する。得られる4’
−アジド−3’,5’−ジ−o−アセチル化−2’−デ
オキシウリジンを溶媒、例えば無水ピリジン、氷酢酸又
はメタノールに入れ、高温、例えば75ないし125℃
、好ましくは約100℃で、又は用いた溶媒系の還流温
度で、約10分ないし約5時間、好ましくは約30分の
間、ハロゲン化剤、例えばN−ハロコハク酸イミド(例
えば、N−クロロコハク酸イミド又はN−ブロモコハク
酸イミド)又は一塩化ハロゲン(例えば、一塩化ヨウ素
)と接触させる。反応混合物を外界温度まで冷却し、さ
らに約2ないし10時間、好ましくは約5時間外界温度
で放置し、ハロゲン化生成物を分離する。(式Iのリホ
スファート塩類の製造)ホスファート塩類の製造に有用
なリン酸化剤は、当業者に知られているように、例えば
、塩化ホスホリル、塩化ピロホスホリルなどを含む。本
明細書に記載されるヌクレオチド類の5’−モノリン酸
エステル類は、元のヌクレオチド類から出発して、例え
ばイマイ等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリィ(Journal of Organic Ch
emistry)、34、1547(1969)により
記載される方法を用いて製造する。 本明細書に記載されるヌクレオチド類の5’−二リン酸
エステル類及び5’−三リン酸エステル類は、モノリン
酸エステル類から出発して、例えばホアード等、ジャー
ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(
Journal of the American C
hemical Society)、87、1785(
1965)により記載される方法を用いて製造する。本
明細書に記載されるヌクレオチド類の3’,5’−シク
ロリン酸エステル類は、モノリン酸エステル類から出発
して、例えばスミス等、ジャーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ(Journal of
the American Chemical Soc
iety)、83、698(1961)に記載される方
法を用いて製造する。 【0030】(式Iの塩類の製造)式Iの製薬上許容し
うる塩類は、式Iの化合物を適当な溶媒(例えば、水)
に溶解し、1ないし3モル当量(好ましくは1モル当量
)の適切な酸(例えば、塩酸)又は塩基(例えば、アル
カリ土類水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど、好
ましくは水酸化ナトリウム)を加え、そして撹拌するこ
とにより製造する。塩を、当業者にとって明白な技術を
用いて、凍結乾燥により又は沈澱により分離する。 【0031】(式Iのエステル類の製造)式Iの製薬上
許容しうるエステル類は、ピリジン中の式Iの化合物及
び触媒(例えば、4−ジメチルアミノピリジン)を、付
加されるべきアシル基の適当な酸クロリド(例えば、ア
ダマンタンカルボン酸クロリド、パルミチン酸クロリド
、N−メチル−ジヒドロ−ピリド−3−イルカルボン酸
クロリド又はイソプロピル酸クロリド)そのものに又は
溶媒(例えば、メチレンクロリド、ジクロロメタンなど
)中のものに滴加することにより製造する。反応物を室
温で10ないし24時間、好ましくは12ないし18時
間撹拌する。生成物を本分野でよく知られた方法、例え
ばクロマトグラフィにより分離する。 【0032】(好ましい方法及び最終段階)本発明の化
合物類は以下の最終段階(この中では非本質的置換分に
ついては論議しないが、しかし、上記の反応式から当業
者にとって明らかであろう)に従って製造することがで
きる。4’−アジド−5’−デオキシ−ヨウドヌクレオ
チドをハロゲン化アシルと接触させて、式IIの化合物
を得る。3’−o−アシル−4’−アジド−2’,5’
−ジオキシ−ヨウドヌクレオチド又は2’,3’−ジ−
o−アシル−4’−アジド−5’−ヨウドヌクレオチド
を過酸と接触させ、次いで塩基により式Iの化合物を得
る。1−(3−o−p−アニソイル−4−アジド−2,
5−ジデオキシ−5−ヨウド−β−D−エリスロ−ペン
トフラノシル)5−ハロ−2,4−ジオキソピリジンを
過酸と接触させて、式中、Bが5−ハロ−2,4−ジオ
キソピリミジンである式Iの化合物を得る。3’,5’
−ジデオキシ−3’−フルオロチミジン−4’−エンを
メタノール中、過酸と接触させて3’−デオキシ−3’
−フルオロ−4’−メトキシチミジンを得る。(5−デ
オキシ−β−D−リボ−ペント−4’−エノフラノシル
)ヌクレオチド又は(2,5−ジデオキシ−β−D−エ
リスロ−ペント−4’−エノフラノシル)ヌクレオチド
をメタノール中、過酸と接触させて、式中、Z’がメト
キシである式Iの化合物を得る。3’−o−トリ−置換
シリル−4’−メトキシ−2’−デオキシヌクレオチド
又は2’,3’−ジ−o−トリ−置換シリル−4’−メ
トキシヌクレオチドをフッ化物イオン源と接触させて、
式中、Z’がメトキシである式Iの化合物を得る。式中
、Z’がメトキシである式Iの化合物を、ルイス酸触媒
の存在下、アジドと接触させて、式中、Z’がアジド(
azido)である式Iの化合物を得る。2’,3’,
5’−トリデオキシヌクレオチド−4’−エンをメタノ
ール中、過酸と接触させて、式中、Z’がメトキシであ
る式Iの化合物を得る。2’,3’−ジデオキシ−4’
−アルコキシヌクレオチドを、ルイス酸触媒の存在下、
アジドと接触させて、式中、Z’がアジドである式Iの
化合物を得る。式中、nがゼロである式Iの化合物をリ
ン酸化剤と接触させて、式中、nが1である式Iの化合
物を得る。式中、nが1である式Iの化合物をリン酸化
剤と接触させて、式中、nが2である式Iの化合物を得
る。式中、nが1である式Iの化合物をリン酸化剤と接
触させて、式中、nが3である式Iの化合物を得る。4
’−アジド−3’,5’−ジ−o−アセチル−2’−デ
オキシウリジンをハロゲン化剤と接触させて、式中、B
が5−ハロ−2,4−ジオキソピリミジンである式Iの
化合物を得る。式中、nが1である式Iの化合物を閉環
剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド)と接触
させて、式中、YとZが一緒になって環状リン酸エステ
ルを形成する式Iの化合物を得る。式Iの化合物を、プ
リン又はピリミジン異項環の反応性窒素原子をアシル化
(例えば、ベンゾイル化)により保護したのち、強塩基
(例えば、水酸化ナトリウム)と反応させ、次いでハロ
ゲン化アルキル(例えば、臭化ベンジル又はヨウドプロ
パン)を加え、脱アシル化後、式Iの対応するエーテル
化合物を得る。式Iの化合物を製薬上許容しうる酸と接
触させて式Iの対応する酸付加塩を形成させる。 式Iの化合物を製薬上許容しうる塩基と接触させて式I
の対応する塩基付加塩を形成させる。式Iの製薬上許容
しうる酸付加塩を他の製薬上許容しうる酸で置換する。 式Iの製薬上許容しうる塩基付加塩を他の製薬上許容し
うる塩基で置換する。式Iの酸付加塩を塩基と接触させ
て式Iの対応する遊離塩基化合物を形成させる。及び式
Iの塩基付加塩を酸と接触させて式Iの対応する遊離酸
化合物を形成させる。 【0033】(好ましい化合物類)式中、Z’がOCH
3である式Iの現在好ましい化合物類は、Bがアデニン
、グアニン、ヒポキサンチン、ウラシル、チミン、シト
シン、2,6−ジアミノプリン、2−アミノプリン、8
−アミノプリン、5−エチル−2,4−ジオキソピリミ
ジン、5−プロピル−2,4−ジオキソピリミジン、5
−(2−ブロモ−1−エテニル)−2,4−ジオキソピ
リミジン、又は5−ハロ−2,4−ジオキソピリミジン
[5−フルオロ−2,4−ジオキソピリミジン、5−ク
ロロ−2,4−ジオキソピリミジン、5−ブロモ−2,
4−ジオキソピリミジン、及び5−ヨウド−2,4−ジ
オキソピリミジンを含む]、特に式中、Bがアデニン、
グアニン、ウラシル、チミジン、又はシトシンである化
合物類を含む。又、式中、Z’がアジドで、YがHで、
XがHで、且つXがHである、特に式中、Bが5−ハロ
−2,4−ジオキソピリミジンである式Iの化合物類、
特に式中、Y’がOHでBが5−ハロ−2,4−ジオキ
ソピリミジンである化合物類、そして又、式中、Y’が
HでBが5−ハロ−2,4−ジオキソピリミジンである
化合物が好ましい。式中、Z’がメトキシ、XがH、X
’がHでYがHであり、又、特にY’が、FでBがチミ
ンであり、そして又、式中、Y’がOHである式Iの化
合物類も同様に好ましい。4’−アジド−5−ハロ−2
,4−ジオキソピリミジン化合物類、特に1−(4−ア
ジド−2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノ
シル)5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジンが最も
好ましい。 【0034】(有用性、試験及び投与)一般的有用性 本発明の化合物類は、特にウイルス、細菌及びかび感染
の処置に有用である。一般に、本発明の化合物類で処置
される感染症は、動物、例えばマウス、サルなど、そし
て特にヒトを含む哺乳動物に見出される。その製薬上許
容しうる塩及びエステルを含む本発明の化合物類、並び
にそれらを含む組成物は、強力な抗ウイルス剤として、
特にヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対して有用であ
る。 【0035】(試験)HIVに対する抗ウイルス活性の
インビボ試験を例えばチェン等、バイオケミカル・ファ
ルマコロジィ(Biochemical Pharma
cology)、36(24)、4361−4362(
1987)により記載された手順又はその修飾により行
なう。逆転写酵素及びヒトポリメラーゼの阻害は、チェ
ン等、モレキュラー・ファーマロジィ(Molecua
r Pharmacology)、25、441−44
5(1984)により記載された手順により、或いはウ
ァン等、バイオケミストリィ(Biochemistr
y)、21、1597−1608(1982)により記
載されたように、又はその修飾により測定する。毒性試
験は、ダイアイニアチ等、ブリティッシュ・ジャーナル
・オブ・ヘマトロジィ(British Journa
l of Haematology)、69、229−
304(1988により記載された手順により或いはソ
マドッシィ等、エイジェンツ・アンド・ケモセラピィ(
Agents and Chemotherapy)、
31(3)、452−454(1987)により記載さ
れたように、又はその修飾により実施できる。本発明の
化合物類について記載された抗ウイルス活性を示すイン
ビボ試験は、例えばジョーンズ等、ジャーナル・オブ・
ヴァイロロジィ(Journal of Virolo
gy)、62(2)、511−518(1988)によ
って記載された手順により、又はその修飾により行なう
。 【0036】(投与)本発明の化合物類は治療上有効な
用量、即ち、既に記載した疾病状態に適した処置を提供
するために充分な用量で投与する。本明細書に記載され
る活性化合物類及び塩類の投与は、同様の有用性を与え
る試薬に適した投与の全ての認められた様式によってで
きる。一般に許容しうる1日投与量は、1日当り受理者
のKg体重当り約0.01ないし150mg、好ましく
は1日当りKg体重当り約1.5ないし75mg、最も
好ましくは1日当りKg体重当り約5ないし30mgで
ある。 即ち、70kgのヒトに対する投与では、用量範囲は1
日当り約0.7mgないし10.5g、好ましくは1日
当り約350mgないし2.1gである。投与は、全て
の認められた全身的又は局所ルートによって、例えば非
経口、経口(特に乳児処方)、静脈内、鼻腔内、皮下、
又は局所ルートで、固体、半固体又は液体用量形で、例
えば、錠剤、坐薬、ピル、カプセル、散剤、液剤、懸濁
剤、エロゾール、乳剤など、好ましくは正確な用量の簡
単な投与に適した単一用量形でできる。組成物は、あり
きたりの製薬上の担体又は賦形剤及び式Iの活性化合物
を含み、さらに他の治療成分、製薬成分、担体、補助薬
等を含みうる。例えば、エイズ感染の処置方法において
、特に危険にされた患者が他のウイルス感染、例えばヘ
ルペスにかかっている場合、式Iの活性化合物を1又は
それ以上のウイルス感染軽減するのに活性な成分、例え
ばヘルペスウイルス感染のひどさを減少するために用い
られてきたアシクロビル(acyclovir)、ガン
シクロビル(ganciclovin)及びフォスカネ
ット(foscanet)と共に投与することができる
。共同投与は単一処方(例えば、式Iの化合物とギャン
シクロヴァーを製薬上許容しうる賦形剤と共に組合せて
、所望により、それら個々の放出速度と持続期間を別々
に調節するよう設計した異なる賦形剤混合物中の二つの
活性成分を分離して)で又は活性成分を含む別個処方を
別々に投与することによりできる。 必要に応じ、投与される医薬組成物は、又、少量の非毒
性補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤など
、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、
トリエタノールアミンオレアート等を含みうる。本発明
の化合物類は、一般に式Iの化合物と組合せた製薬賦形
剤を含む医薬組成物として投与する。処方中の医薬のレ
ベルは、当業者が使用する全ての範囲内で、例えば全処
方を基礎として約0.01重量パーセント(%W)から
約99.99%W及び0.01%Wないし99.99%
W補助薬で変えることができる。好ましくは処方は約3
.5ないし60%Wの製薬上活性な化合物であり、残り
は適当な製薬上の賦形剤である。 【0037】(静脈投与)静脈注射は抗ウイルス剤の投
与の重要なルートであることが実証されて来た。本発明
の化合物は、このルートを経て、例えば、化合物、塩、
エステルを適当な溶媒(例えば、水又は食塩水)に溶解
することにより、又は、リポソーム処方と結合して、次
いで許容しうる注入液に分散させることにより投与する
ことができる。本発明の化合物の典型的な1日用量は、
1回注入により又は定期的間隔をあけて配置した注入の
系列によって投与することができる。 【0038】(経口投与)経口投与は、苦痛又は腎損傷
の程度によって或は同時に投与される他の医薬の毒性を
補うために調整できる便利な1日用量用法を用いて式I
の化合物を与えるのに使用できる。かかる経口投与用に
、製薬上許容しうる非毒性組成物を、全ての通常用いら
れる賦形剤、例えば製薬級のマンニトール,ラクトース
,澱粉,ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリ
ウム、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、ス
クロース、炭酸マグネシウムなど共に形成させる。かか
る組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、ピル、カプセル、散
剤、持効性製剤などの形をとる。かかる組成物は0.0
1wt/wt%と99.99wt/wt%の間の式Iの
化合物を含みうるが、好ましくは、このような組成物は
25wt/wt%と約80wt/wt%の間を含む。好
ましくは、組成物はカプセル,ピル又は錠剤の形をとり
、そして組成物は、活性成分に従って、希釈剤、例えば
ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなど、崩
壊剤、例えば澱粉又はその誘導体、滑沢剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムなど、並びに結合剤、例えば澱粉
、ポリビニルピロリドン、アカシアガム、ゼラチン、セ
ルロース及びその誘導体などを含む。小児への経口投与
用には、液体処方(例えばシロップ又は懸濁剤)が好ま
しい。 【0039】(リポソーム処方)リポソームを基礎とす
る製薬処方は最近ヒト臨床試験に達した。これらの利点
は、組織分布における都合のよい変化と医薬のリポソー
ム捕獲から得られる薬動学パラメーターに関連すると信
じられ、そして、当業者により本発明の化合物類に適用
しうる。処方は、疾病部位への(ロペズ−ベレシュタイ
ン等、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジー
ズズ(J.Infect.Dis.)151、704−
710(1985)、ゴットフレンドセン等、バイオケ
ミカル・ファーマコロジィ(Biochemical
Pharmacology)、32、3389−339
6(1983)参照]、又は網内系への[エップシュタ
イン等、インターナショナル・ジャーナル・オブ・イム
ノテラピィ[(Int.J.Immunotherap
y)、2、115−126(1986)参照]標的医薬
に医薬作用の持続を増強するため(ギャビソン等、キャ
ンサー・リサーチ(Cancer Res.)、42
、4734(1982)、エップシュタイン等、デリヴ
ァリィ・システムズ・フォア・ペプタイド・ドラッグス
(Delivery Systems for
Peptide Drugs,エス,エス,ディヴィ
ス、エル・イルム及びイー,トムリンソン編集、プリー
ナム・パブ.コーポレーション,ニューヨーク、277
−283頁、シー,エイ.ハント、ビオヘミカ・エト・
ビオフィジカ・アクタ(Biochemica et
BiophysicaAcita.)、719、4
50−463(1983)、及びシニア−等、ビオヘミ
カ・エト・ビオフィジカ・アクタ(Biochemic
aetBiophysica Acta.)、839
、1−8(1985)参照]或いは、特にその毒性に感
受性である器管から医薬を移転する[ヴァインシュタイ
ン等、ファーマコロジィ・アンド・セラピューティック
ス(Pharmac.Ther.)、24、207−2
33(1983)、オルソン等、ユーロピアン・ジャー
ナル・オブ・キャンサー・アンド・クリニカル・オンコ
ロジィ(Eur.J,Cancer Clin.On
col.)18、167−176(1982)、及びギ
ァブジオン等、上記参照]のいずれかを設計できる。注
射又は経口投与用の徐放性リポソーム液体製剤処方は、
米国特許第4,016,100号に記載される。腸管カ
プセルに充填される凍細乾燥リポソーム/ペプチド薬物
混合物の経口薬物分配用の徐放性リポソーム液体製剤処
方も示唆されている。米国特許第4,348,384号
参照。さらに眼のウイルス感染(例えばヘルペス性角膜
炎及びHIV網膜炎)は、米国特許第4,217,89
8号に記載されるような持効性ドラッグ・デリバリー・
システムを用いることにより処置しうる。前述の記載内
容を引用して明細書記載の一部とする。 【0040】(坐薬)坐薬による全身的投与用には、伝
統的な結合剤及び担体は、例えばポリアルカリグリコー
ル又はトリグリセリド類[例えばPEG1000(96
%)及びPEG4000(4%)]を含む。このような
坐薬ならば、約0.5wt/wt%から約10wt/w
t%までの、好ましくは約1wt/wt%から約2wt
/wt%までの範囲で活性成分を含む混合物から形成し
うる。 【0041】(液剤)液体製薬上投与可能組成物は、例
えば上記のように、活性化合物(約0.5%ないし20
%)及び所望による製薬補助薬を、担体、例えば水、食
塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノールな
どに溶解、懸濁等して溶液又は懸濁液を形成することに
より調製できる。かかる用量形を調製する実際の方法は
、当業者にとって既知であるか、又は明らかなものであ
ろう。レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエ
ンスズ(Remington’s Pharmaceu
tical Sciences)、メルク・パブリッシ
ング・カンパニィ・イーストン・ペンシルヴェニア、第
16版、1980参照。投与される組成物は、いずれに
せよ、本発明の技術によって処置される特定の状態を回
復するための製薬上有効量の活性化合物を含む。 実施例 以下の製造例及び実施例は、当業者が本発明をより明瞭
に理解し、又、実施しうるためのものである。これらは
本発明の範囲を限定するためのものとして理解されるべ
きでなく、単にその実例及び代表例として理解されるべ
きである。 【0042】製造例1 1A.Bが5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン、
X,X’およびYがHである式2の化合物1−(2−デ
オキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−
クロロ−2,4−ジオキソピリミジン(1g,3.8m
M、シグマケミカルズから入手)およびピリジン(0.
65ml,8.0mM)を含むジオキサン(20ml)
からなる懸濁液にトリフェニルホスフィン(1.31g
,5.0mM)およびよう素(1.27g,5.0mM
)を加えた。混合物を21℃で3.5時間撹拌後、メタ
ノール(1.0ml)を加え、その後蒸留により溶媒を
取り除いた。酢酸エチル(80ml)中の残渣溶液を水
(80ml)、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(80
ml)および食塩水(80ml)で連続して抽出した。 酢酸エチル層を真空下濃縮し、半固体物をエタノールで
再結晶化し、式2の化合物である1−(2,5−ジデオ
キシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシ
ル)−5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン(1.
0g,70%,融点175℃)を得た。 【0043】1B.BおよびX’が変化した式2の化合
物 Aの製造法に従って5−クロロ−2,4−ジオキソピリ
ミジンを次の2’−デオキシアデノシン、2’−デオキ
シグアノシン、2’−デオキシウリジン、2’−デオキ
シシチジン、ウリジン、9−(2−デオキシ−β−D−
エリスロ−ペントフラノシル)−2,6−ジアミノプリ
ン、1−(2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフ
ラノシル)−5−トリフルオロメチル−2,4−ジオキ
ソピリミジン、9−(2−デオキシ−β−D−エリスロ
−ペントフラノシル)−2−アミノプリン、1−(2−
デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5
−フルオロ−2,4−ジオキソピリミジン、1−(2−
デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5
−ブロモ−2,4−ジオキソピリミジン、および1−(
2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)
−5−ヨード−2,4−ジオキソピリミジンで置換する
ことにより、次の対応する化合物2’,5’−ジデオキ
シ−5’−ヨードアデノシン、2’,5’−ジデオキシ
−5’−ヨードグアノシン、2’,5’−ジデオキシ−
5’−ヨードウリジン、2’,5’−ジデオキシ−5’
−ヨードシチジン、5’−デオキシ−5’−ヨードウリ
ジン、9−(2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D
−エリスロ−ペントフラノシル)−2,6−ジアミノプ
リン、1−(2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D
−エリスロ−ペントフラノシル)−5−トリフルオロメ
チル−2,4−ジオキソピリミジン、9−(2,5−ジ
デオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラ
ノシル)−2−アミノプリン、1−(2,5−ジデオキ
シ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル
)−5−フルオロ−2,4−ジオキソピリミジン、1−
(2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ
−ペントフラノシル)−5−ブロモ−2,4−ジオキソ
ピリミジン、および1−(2,5−ジデオキシ−5−ヨ
ード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−ヨ
ード−2,4−ジオキソピリミジンを得る。 【0044】製造例2 2A.Bが5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン、
X,X’およびYがHである式3の化合物メタノール中
のナトリウムメトキシド1N溶液(7.65ml,2.
55mM)を無水メタノール(65ml)中の例えば製
造例1Aに記載されたように製造した1−(2,5−ジ
デオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラ
ノシル−5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン(9
50mg,2.55mM)の懸濁液に加えた。溶液を1
5時間還流加熱し、室温まで冷却し、氷酢酸を添加して
中和した。蒸留により溶媒を取り除いた後、残渣をエタ
ノールで結晶化し、1−(2,5−ジデオキシ−β−D
−エリスロ−ペント−4−エノフラノシル)−5−クロ
ロ−2,4−ジオキソピリミジン(式3の化合物)(融
点170−170℃、分解)を得た。 【0045】2B.BおよびX’が変化した式3の化合
物 Aの製造法に従って上記5−クロロ化合物を次の2’,
5’−ジデオキシ−5’−ヨードアデノシン、2’,5
’−ジデオキシ−5’−ヨードグアノシン、2’,5’
−ジデオキシ−5’−ヨードウリジン、2’,5’−ジ
デオキシ−5’−ヨードシチジン、5’−デオキシ−5
’−ヨードウリジン、9−(2,5−ジデオキシ−5−
ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−2,
6−ジアミノプリン、1−(2,5−ジデオキシ−5−
ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−
トリフルオロメチル−2,4−ジオキソピリミジン、9
−(2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリス
ロ−ペントフラノシル)−2−アミノプリン、1−(2
,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペ
ントフラノシル)−5−フルオロ−2,4−ジオキソピ
リミジン、1−(2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β
−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−ブロモ−2
,4−ジオキソピリミジン、および1−(2,5−ジデ
オキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノ
シル)−5−ヨード−2,4−ジオキソピリミジンで置
換することにより、次の対応する化合物2’,5’−ジ
デオキシアデノシン−4’−エン、2’,5’−ジデオ
キシグアノシン−4’−エン、2’,5’−ジデオキシ
ウリジン−4’−エン、2’,5’−ジデオキシシチジ
ン−4’−エン、5’−デオキシウリジン−4’−エン
、9−(2,5−ジデオキシ−β−D−エリスロ−ペン
ト−4−エノフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、
1−(2,5−ジデオキシ−β−D−エリスロ−ペント
−4−エノフラノシル)−5−トリフルオロメチル−2
,4−ジオキソピリミジン、9−(2,5−ジデオキシ
−β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラノシル)−
2−アミノプリン、1−(2,5−ジデオキシ−β−D
−エリスロ−ペント−4−エノフラノシル)−5−フル
オロ−2,4−ジオキソピリミジン、1−(2,5−ジ
デオキシ−β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラノ
シル)−5−ブロモ−2,4−ジオキソピリミジン、お
よび1−(2,5−ジデオキシ−β−D−エリスロ−ペ
ント−4−エノフラノシル)−5−ヨード−2,4−ジ
オキソピリミジンを得る。 【0046】製造例3 3A.Bが5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン、
X,X’およびYがHである式4の化合物窒素気流下、
アジ化ナトリウム(4.88mg,7.5mM)および
ジメチルホルムアミド(3.5ml)の撹拌した懸濁液
に1塩化よう素(608mg,3.75mM)を加えた
。20分後、ジメチルホルムアミド(35ml)中の例
えば製造例2に記載したように製造した1−(2,5−
ジデオキシ−β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラ
ノシル)−5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン(
368mg,1.5mM)の溶液を30分かかって1滴
ずつ加えた。混合物を21℃でさらに1時間撹拌した。 飽和水性炭酸ナトリウム(10ml)を加えた後飽和チ
オ硫酸ナトリウム水溶液を充分加えて混合物を無色にし
た。混合物を濾過し、濾液を黄色シロップになるまで蒸
留した。シロップを食塩水100mlにとり、酢酸エチ
ル(150mlずつ)で4回抽出した。合わせた有機抽
出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸留により取り除
き、1−(4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨー
ド−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−クロ
ロ−2,4−ジオキソピリミジン(式4の化合物)を次
反応に充分な純度の粘性シロップ652mgとして得た
。 【0047】3B.BおよびX’が変化した式4の化合
物 Aの製造法に従って上記5−クロロ化合物を次の2’,
5’−ジデオキシアデノシン−4’−エン、2’,5’
−ジデオキシグアノシン−4’−エン、2’,5’−ジ
デオキシウリジン−4’−エン、2’,5’−ジデオキ
シシチジン−4’−エン、5’−デオキシウリジン−4
’−エン、9−(2,5−ジデオキシ−β−D−エリス
ロ−ペント−4−エノフラノシル)−2,6−ジアミノ
プリン、1−(2,5−ジデオキシ−β−D−エリスロ
−ペント−4−エノフラノシル)−5−トリフルオロメ
チル−2,4−ジオキソピリミジン、9−(2,5−ジ
デオキシ−β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラノ
シル)−2−アミノプリン、1−(2,5−ジデオキシ
−β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラノシル)−
5−フルオロ−2,4−ジオキソピリミジン、1−(2
,5−ジデオキシ−β−D−エリスロ−ペント−4−エ
ノフラノシル)−5−ブロモ−2,4−ジオキソピリミ
ジン、および1−(2,5−ジデオキシ−β−D−エリ
スロ−ペント−4−エノフラノシル)−5−ヨード−2
,4−ジオキソピリミジンで置換することにより、次の
対応する化合物4’−アジド−2’,5’−ジデオキシ
−5’−ヨードアデノシン、4’−アジド−2’,5’
−ジデオキシ−5’−ヨードグアノシン、4’−アジド
−2’,5’−ジデオキシ−5’−ヨードウリジン、4
’−アジド−2’,5’−ジデオキシ−5’−ヨードシ
チジン、4’−アジド−5’−デオキシ−5’−ヨード
ウリジン、9−(4−アジド−2,5−ジデオキシ−5
−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−2
,6−ジアミノプリン、1−(4−アジド−2,5−ジ
デオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラ
ノシル)−5−トリフルオロメチル−2,4−ジオキソ
ピリミジン、9−(4−アジド−2,5−ジデオキシ−
5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−
2−アミノプリン、1−(4−アジド−2,5−ジデオ
キシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシ
ル)−5−フルオロ−2,4−ジオキソピリミジン、1
−(4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β
−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−ブロモ−2
,4−ジオキソピリミジン、および1−(4−アジド−
2,5−ジデオキシ−5’−ヨード−β−D−エリスロ
−ペントフラノシル)−5−ヨード−2,4−ジオキソ
ピリミジンを得る。 【0048】製造例4 4A.Bがウリジン、XおよびYがH、X’がOHであ
る式3の化合物 5’−デオキシ−5’−ヨードウリジン(2.018g
,5.7mM)を窒素気流下ジメチルホルムアミド20
mlに溶解した。1,5−ジアザビシクロ[4.3.0
]ノナ−5−エン(DBN)(1.6ml,12.95
mM)を一滴ずつ加え、生じた混合物を室温で20時間
撹拌した。溶媒を高真空下(30℃)で蒸留し、蒸留物
をトルエン8mlを添加した後繰り返した。油状残留物
を溶離剤として10%メタノール/CH2Cl2(v/
v)を使ったシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。 所望の生成物を酢酸エチル:ヘキサンで結晶化し、5’
−デオキシウリジン−4’−エン(207mg,1.3
6mM,24%)(融点167−169℃)の結晶を得
た。 【0049】4B.Bが変化した式3の化合物Aの製造
法に従って5’−デオキシ−5’−ヨードウリジンを次
の1−(5−デオキシ−5−ヨード−β−D−リボフラ
ノシル)−チミン、5’−デオキシ−5’−ヨードアデ
ノシン、5’−デオキシ−5’−ヨードグアノシン、9
−(5−デオキシ−5−ヨード−β−D−リボフラノシ
ル)−2−アミノプリン、9−(5−デオキシ−5−ヨ
ード−β−D−リボフラノシル)−2,6−ジアミノプ
リン、9−(5−デオキシ−5−ヨード−β−D−リボ
フラノシル)−ヒポキサンチン、および1−(5−デオ
キシ−5−ヨード−β−D−リボフラノシル)−5−ト
リフルオロメチル−2,4−ジオキソピリミジンで置換
することにより、次の対応する化合物1−(5−デオキ
シ−β−D−リボペント−4−エノフラノシル)−チミ
ン、5’−デオキシアデノシン−4’−エン、5’−デ
オキシグアノシン−4’−エン、9−(5−デオキシ−
β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラノシル)−2
−アミノプリン、9−(5−デオキシ−β−D−エリス
ロ−ペント−4−エノフラノシル)−2,6−ジアミノ
プリン、9−(5−デオキシ−β−D−エリスロ−ペン
ト−4−エノフラノシル)−ヒポキサンチン、および1
−(5−デオキシ−β−D−エリスロ−ペント−4−エ
ノフラノシル)−5−トリフルオロメチル−2,4−ジ
オキソピリミジンを得る。 【0050】製造例5 5A.Bがウリジン、XおよびYがH、X’がOHであ
る式4の化合物 アジ化ナトリウム(441mg,6.79mM)を窒素
気流下DMF5mlに懸濁した。ジメチルホルムアミド
2ml中の1塩化よう素(550mg,3.39mM)
の溶液を一滴ずつ加えた。生じた混合物を室温で5分間
撹拌した。ジメチルホルムアミド20ml中の5’−デ
オキシウリジン−4’−エン(307mg,1.36m
M)を20分間かかって撹拌しながら1滴ずつ加えた。 1時間室温で撹拌し続け、その後飽和炭酸水素ナトリウ
ム10mlの後、チオ硫酸ナトリウム水溶液(10%v
/v)2mlを加えた。生じた懸濁液をセライトに通し
て濾過し、清澄な濾液を30℃高真空下蒸留し、半固体
残留物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた後、酢酸エチル/ヘキサンからの沈殿により1−
(4−アジド−5−デオキシ−5−ヨード−α−L−リ
キソフラノシル)−ウラシル(46mg)および4’−
アジド−5’−デオキシ−5’−ヨードウリジン(30
5mg)を白色粉末として得た。 【0051】5B.Bが変化した式4の化合物Aの製造
法に従って5’−デオキシウリジン−4’−エンを次の
1−(5−デオキシ−β−D−リボペント−4−エノフ
ラノシル)−チミン、5’−デオキシアデノシン−4’
−エン、5’−デオキシグアノシン−4’−エン、9−
(5−デオキシ−β−D−リボペント−4−エノフラノ
シル)−2−アミノプリン、9−(5−デオキシ−β−
D−リボペント−4−エノフラノシル)−2,6−ジア
ミノプリン、9−(5−デオキシ−β−D−リボペント
−4−エノフラノシル)−ヒポキサンチン、および1−
(5−デオキシ−β−D−リボペント−4−エノフラノ
シル)−5−トリフルオロメチル−2,4−ジオキソピ
リミジンで置換することにより、次の対応する化合物1
−(4−アジド−5−デオキシ−5−ヨード−β−D−
リボフラノシル)−チミン、4’−アジド−5’−デオ
キシ−5’−ヨードアデノシン、4’−アジド−5’−
デオキシ−5’−ヨードグアノシン、9−(4−アジド
−5−デオキシ−5−ヨード−β−D−リボフラノシル
)−2−アミノプリン、9−(4−アジド−5−デオキ
シ−5−ヨード−β−D−リボフラノシル)−2,6−
ジアミノプリン、9−(4−アジド−5−デオキシ−5
−ヨード−β−D−リボフラノシル)−ヒポキサンチン
、および1−(4−アジド−5−デオキシ−5−ヨード
−β−D−リボフラノシル)−5−トリフルオロメチル
−2,4−ジオキソピリミジンを得る。 【0052】製造例6 6A.Bがチミン、Y’がF並びにY、XおよびX’が
Hである式6の化合物3’−デオキシ−3’−フルオロ
チミジン(2.04g,8.34mM)およびo−ニト
ロフェニルセレノシアネート(2.10g,9.20m
M)を窒素気流下フラスコに入れた。テトラヒドロフラ
ン(乾燥)(50mL)を加えた後トリ−n−ブチルホ
スフィン2.2ml(8.8mM)を加えた。混合物を
室温で1.5時間撹拌し、酢酸エチル200mlで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム200mlの後に食塩水2
00mlで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮し、黄色油状物(6.3g)を得た。黄
色油状物を溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル(4:1
v/v)のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製す
ることにより3’5’−ジデオキシ−3’−フルオロ−
5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−チミジン
を無定形黄色固体として得た。 【0053】6B.Bが変化した式6の化合物Aの製造
法に従って3’−デオキシ−3’−フルオロチミジンを
次の2’,3’−ジデオキシ−3’−フルオロアデノシ
ン、2’,3’−ジデオキシ−3’−フルオロウリジン
、2’,3’−ジデオキシ−3’−フルオロシチジン、
2’,3’−ジデオキシ−3’−フルオログアノシン、
9−(2,3−ジデオキシ−3−フルオロ−β−D−エ
リスロ−ペントフラノシル)−2−アミノプリン、9−
(2,3−ジデオキシ−3−フルオロ−β−D−エリス
ロ−ペントフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、9
−(2,3−ジデオキシ−3−フルオロ−β−D−エリ
スロ−ペントフラノシル)−ヒポキサンチン、および1
−(2,3−ジデオキシ−3−フルオロ−β−D−エリ
スロ−ペントフラノシル)−5−トリフルオロメチルウ
ラシルで置換することにより、次の対応する化合物2’
,3’,5’−トリデオキシ−3’−フルオロ−5−[
(2−ニトロフェニル)セレニル]−アデノシン、2’
,3’,5’−トリデオキシ−3’−フルオロ−5−[
(2−ニトロフェニル)セレニル]−ウリジン、2’,
3’,5’−トリデオキシ−3’−フルオロ−5−[(
2−ニトロフェニル)セレニル]−シチジン、2’,3
’,5’−トリデオキシ−3’−フルオロ−5−[(2
−ニトロフェニル)セレニル]−グアノシン、9−{2
,3,5−トリデオキシ−3−フルオロ−5−[(2−
ニトロフェニル)セレニル]−β−D−エリスロ−ペン
トフラノシル}−2−アミノプリン、9−{2,3,5
−トリデオキシ−3−フルオロ−5−[(2−ニトロフ
ェニル)セレニル]−β−D−エリスロ−ペントフラノ
シル}−2,6−ジアミノプリン、9−{2,3,5−
トリデオキシ−3−フルオロ−5−[(2−ニトロフェ
ニル)セレニル]−β−D−エリスロ−ペントフラノシ
ル}−ヒポキサンチン、および1−{2,3,5−トリ
デオキシ−3−フルオロ−5−[(2−ニトロフェニル
)セレニル]−β−D−エリスロ−ペントフラノシル}
−5−トリフルオロメチルウラシルを得る。 【0054】製造例7 7A.Bがチミン、Y’がF並びにXおよびX’がHで
ある式8の化合物 3’5’−ジデオキシ−3’−フルオロ−5’−[(2
−ニトロフェニル)セレニル]−チミジン(2.79g
,6.51mM)を塩化メチレン53mlに溶解した。 飽和炭酸水素ナトリウム(17.8ml)を加えた後、
激しく撹拌しながら3−クロロペルオキシ安息香酸(8
5%程度)(1.37g,6.83mM)を加えた。混
合物を1時間室温で撹拌し、10%(v/v)チオ硫酸
ナトリウム/水200mlに注いだ。混合物を10%n
−ブタノール/クロロホルム200mlで2回抽出した
。抽出物を食塩水で洗浄し、合わせて硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮して、黄色固体としてセレンオ
キシド2.90gを得た。粗セレンオキシド(2.90
g)をトルエン100mlに懸濁し、トリエチルアミン
(3.0ml,21.5mM)を加えた。混合物を10
0℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下半固体残
留物になるまで蒸留した。残渣を溶離剤として酢酸エチ
ル:ヘキサン(4:1v/v)を使ってシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸/ヘキサンで結晶化させて
3’5’−ジデオキシ−3’−フルオロ−チミジン−4
’−エン(融点167−169℃)650mg(2.8
7mM,44%)を得た。 【0055】7B.Bが変化した式8の化合物Aの製造
法に従って3’,5’−ジデオキシ−3’−フルオロ−
5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−チミジン
を次の2’,3’,5’−トリデオキシ−3’−フルオ
ロ−5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−アデ
ノシン、2’,3’,5’−トリデオキシ−3’−フル
オロ−5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−ウ
リジン、2’,3’,5’−トリデオキシ−3’−フル
オロ−5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−シ
チジン、2’,3’,5’−トリデオキシ−3’−フル
オロ−5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−グ
アノシン、9−{2,3,5−トリデオキシ−3−フル
オロ−5−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−β−
D−エリスロ−ペントフラノシル}−2−アミノプリン
、9−{2,3,5−トリデオキシ−3−フルオロ−5
−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−β−D−エリ
スロ−ペントフラノシル}−2,6−ジアミノプリン、
9−{2,3,5−トリデオキシ−3−フルオロ−5−
[(2−ニトロフェニル)セレニル]−β−D−エリス
ロ−ペントフラノシル}−ヒポキサンチン、および1−
{2,3,5−トリデオキシ−3−フルオロ−5−[(
2−ニトロフェニル)セレニル]−β−D−エリスロ−
ペントフラノシル}−5−トリフルオロメチルウラシル
で置換することにより、次の対応する化合物2’,3’
,5’−トリデオキシ−3’−フルオロアデノシン−4
’−エン、2’,3’,5’−トリデオキシ−3’−フ
ルオロウリジン−4’−エン、2’,3’,5’−トリ
デオキシ−3’−フルオロシチジン−4’−エン、2’
,3’,5’−トリデオキシ−3’−フルオログアノシ
ン−4’−エン、9−(2,3,5−トリデオキシ−3
−フルオロ−β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラ
ノシル)−2−アミノプリン、9−(2,3,5−トリ
デオキシ−3−フルオロ−β−D−エリスロ−ペント−
4−エノフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、9−
(2,3,5−トリデオキシ−3−フルオロ−β−D−
エリスロ−ペント−4−エノフラノシル)−ヒポキサン
チン、および1−(2,3,5−トリデオキシ−3−フ
ルオロ−β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラノシ
ル)−5−トリフルオロメチルウラシルを得る。 【0056】製造例8 8A.Bがチミン並びにX,X’,YおよびY’がHで
ある式6の化合物 3’−デオキシチミジン(2.0g,8.84mM)お
よびo−ニトロフェニルセレノシアネート(2.16g
,9.51mM)を窒素気流下フラスコに入れた。テト
ラヒドロフラン(乾燥)(50ml)を加えた後トリ−
n−ブチルホスフィン(2.4ml,9.63mM)を
加えた。 混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル250mlで
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム250ml、続いて食
塩水250mlで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮し、黄色油状物(6.3g)を得
た。粗油状物をヘキサン:酢酸エチル(1:10v/v
)のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、2’
,3’,5’−トリデオキシ−5’−[(2−ニトロフ
ェニル)セレニル]−チミジン(3.15g,7.67
mM,87%)を無定形黄色固体として得た。 【0057】8B.Bが変化した式6の化合物Aの製造
法に従って3’−デオキシチミジンを次の2’,3’−
ジデオキシアデノシン、2’,3’−ジデオキシウリジ
ン、2’,3’−ジデオキシシチジン、2’,3’−ジ
デオキシグアノシン、9−(2,3−ジデオキシ−β−
D−エリスロ−ペントフラノシル)−2−アミノプリン
、9−(2,3−ジデオキシ−β−D−エリスロ−ペン
トフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、9−(2,
3−ジデオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル
)−ヒポキサンチン、および1−(2,3−ジデオキシ
−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−トリフ
ルオロメチルウラシルで置換することにより、次の対応
する化合物5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]
−2’,3’,5’−トリデオキシアデノシン、5’−
[(2−ニトロフェニル)セレニル]−2’,3’,5
’−トリデオキシウリジン、5’−[(2−ニトロフェ
ニル)セレニル]−2’,3’,5’−トリデオキシシ
チジン、5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−
2’,3’,5’−トリデオキシグアノシン、9−{5
−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−2,3,5−
トリデオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル}
−2−アミノプリン、9−{5−[(2−ニトロフェニ
ル)セレニル]−2,3,5−トリデオキシ−β−D−
エリスロ−ペントフラノシル}−2,6−ジアミノプリ
ン、9−{5−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−
2,3,5−トリデオキシ−β−D−エリスロ−ペント
フラノシル}−ヒポキサンチン、および1−{5−[(
2−ニトロフェニル)セレニル]−2,3,5−トリデ
オキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル}−5−
トリフルオロメチルウラシルを得る。 【0058】製造例9 9A.Bがチミジン並びにX,X’,YおよびY’がH
である式8および9の化合物3’,5’−ジデオキシ−
5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−チミジン
(3.04g,7.41mM)を塩化メチレン20ml
に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)を加
えた後激しく撹拌しながら3−クロロペルオキシ安息香
酸(85%程度)(1.58g,7.78mM)を加え
た。混合物を20分間室温で撹拌し、その後10%(v
/v)チオ硫酸ナトリウム/水20mlに注いだ。混合
物を塩化メチレン200mlで2回、クロロホルムで3
回(2×200ml,1×100ml)抽出した。抽出
物を食塩水で洗浄し、合わせて硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を蒸留してセレンオキシド3.06gを黄色
固体として得た。粗セレンオキシド(3.00g)をト
ルエン100ml中に懸濁させ、トリエチルアミン(3
.0ml,21.5mM)を加えた。混合物を1時間還
流し、室温まで冷却し、半固体残留物になるまで減圧下
還元した。残渣を溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン(
6:4v/v)のシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけた後、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させて3’
,5’−ジデオキシチミジン−4’−エン646mg(
44%)(融点149−153℃)および3’,5’−
ジデオキシチミジン−3’−エン(286mg,19.
5%)(融点155−156℃)を得た。 【0059】9B.Bが変化した式Bの化合物Aの製造
法に従って3’,5’−ジデオキシ−5’−[(2−ニ
トロフェニル)セレニル]−チミジンを次の5’−[(
2−ニトロフェニル)セレニル]−2’,3’,5’−
トリデオキシアデノシン、5’−[(2−ニトロフェニ
ル)セレニル]−2’,3’,5’−トリデオキシウリ
ジン、5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−2
’,3’,5’−トリデオキシシチジン、5’−[(2
−ニトロフェニル)セレニル]−2’,3’,5’−ト
リデオキシグアノシン、9−{5−[(2−ニトロフェ
ニル)セレニル]−2,3,5−トリデオキシ−β−D
−エリスロ−ペントフラノシル}−2−アミノプリン、
9−{5−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−2,
3,5−トリデオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラ
ノシル}−2,6−ジアミノプリン、9−{5−[(2
−ニトロフェニル)セレニル]−2,3,5−トリデオ
キシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル}−ヒポキ
サンチン、および1−{5−[(2−ニトロフェニル)
セレニル]−2,3,5−トリデオキシ−β−D−エリ
スロ−ペントフラノシル}−5−トリフルオロメチルウ
ラシルで置換することにより、次の対応する化合物2’
,3’,5’−トリデオキシアデノシン−4’−エン、
2’,3’,5’−トリデオキシウリジン−4’−エン
、2’,3’,5’−トリデオキシシチジン−4’−エ
ン、2’,3’,5’−トリデオキシグアノシン−4’
−エン、9−(2,3,5−トリデオキシ−β−ペント
−4−エノフラノシル)−2−アミノプリン、9−(2
,3,5−トリデオキシ−β−ペント−4−エノフラノ
シル)−2,6−ジアミノプリン、9−(2,3,5−
トリデオキシ−β−ペント−4−エノフラノシル)−ヒ
ポキサンチン、および1−(2,3,5−トリデオキシ
−β−ペント−4−エノフラノシル)−5−トリフルオ
ロメチルウラシルを得る。 【0060】製造例10 4’−アジド−3’,5’−ジ−O−アセチル−2’−
デオキシウリジン4’−アジド−2’−デオキシウリジ
ン(270mg,1mM)および4−ジメチルアミノピ
リジン5mgのピリジン5ml溶液に無水酢酸(0.5
ml)を加える。混合物を室温で6時間撹拌し、メタノ
ール(0.2ml)を加え、溶媒を蒸留する。残渣をク
ロマトグラフィーで精製して標題化合物である4’−ア
ジド−3’,5’−ジ−O−アセチル−2’−デオキシ
ウリジンを得る。 【0061】実施例1 1−(3−O−アニソイル−4−アジド−2,5−ジデ
オキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノ
シル)−5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン1A
.Bが5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン、Zが
ヨードメチル、Z’がアジド、Y’がO−p−アニソイ
ル、並びにX,X’およびYがHである式IIの化合物
例えば製造例3Aに記載されたように製造した式4の化
合物である1−(4−アジド−2,5−ジデオキシ−5
−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5
−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン(621mg,
1.5mM)、塩化p−アニソイル(307mg,1.
8mM)およびピリジン(7ml)からなる溶液を21
℃で3時間置いた。反応物を水で急冷し、溶液を粘稠琥
珀色のシロップになるまで蒸留濃縮した。シロップを酢
酸エチル/エタノールで結晶化し、1−(3−O−アニ
ソイル−4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード
−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−クロロ
−2,4−ジオキソピリミジン(533mg,65%,
融点166°−168℃)を得た。 【0062】1B.BおよびX’が変化した式IIの化
合物 Aの製造法に従って5−クロロ化合物を次の4’−アジ
ド−2’,5’−ジデオキシ−5’−ヨードアデノシン
、4’−アジド−2’,5’−ジデオキシ−5’−ヨー
ドグアノシン、4’−アジド−2’,5’−ジデオキシ
−5’−ヨードウリジン、4’−アジド−2’,5’−
ジデオキシ−5’−ヨードシチジン、4’−アジド−5
’−デオキシ−5’−ヨードウリジン、9−(4−アジ
ド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリス
ロ−ペントフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、1
−(4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β
−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−トリフルオ
ロメチル−2,4−ジオキソピリミジン、9−(4−ア
ジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリ
スロ−ペントフラノシル)−2−アミノプリン、1−(
4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D
−エリスロ−ペントフラノシル)−5−フルオロ−2,
4−ジオキソピリミジン、1−(4−アジド−2,5−
ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフ
ラノシル)−5−ブロモ−2,4−ジオキソピリミジン
、および1−(4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−
ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−
ヨード−2,4−ジオキソピリミジンで置換することに
より、次の対応する化合物N6,O3’−ジ−p−アニ
ソイル−4’−アジド−2’,5’−ジデオキシ−5’
−ヨードアデノシン、N2,O3’−ジ−p−アニソイ
ル−4’−アジド−2’,5’−ジデオキシ−5’−ヨ
ードグアノシン、3’−O−p−アニソイル−4’−ア
ジド−2’,5’−ジデオキシ−5’−ヨードウリジン
、N4,O3−ジ−p−アニソイル−4’−アジド−2
’,5’−ジデオキシ−5’−ヨードシチジン、2’,
3’−ジ−O−p−アニソイル−4’−アジド−5’−
デオキシ−5’−ヨードウリジン、N2,N6−ジ−p
−アニソイル−9−(3−O−p−アニソイル−4−ア
ジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリ
スロ−ペントフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、
1−(3−O−p−アニソイル−4−アジド−2,5−
ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフ
ラノシル)−5−トリフルオロメチル−2,4−ジオキ
ソピリミジン、N2−p−アニソイル−9−(3−O−
p−アニソイル−4−アジド−2,5−ジデオキシ−5
−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−2
−アミノプリン、1−(3−O−p−アニソイル−4−
アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エ
リスロ−ペントフラノシル)−5−フルオロ−2,4−
ジオキソピリミジン、1−(3−O−p−アニソイル−
4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D
−エリスロ−ペントフラノシル)−5−ブロモ−2,4
−ジオキソピリミジン、および1−(3−O−p−アニ
ソイル−4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード
−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−ヨード
−2,4−ジオキソピリミジンを得る。 【0063】1C.Y’がO−ベンゾイルである式II
の化合物 Aの製造法に従って塩化p−アニソイルを等量の塩化ベ
ンゾソイルで置換することにより、4’−アジド−3’
−O−ベンゾイル−5’−デオキシ−5’−ヨードチミ
ジンを得る。 【0064】実施例2 4’−アジド−5’−デオキシ−2’,3’−ジ−O−
ベンゾイル−5’−ヨードウリジン2A.Bがウリジン
、XおよびYがH、X”が−OR、並びにRがベンゾイ
ルである式IIの化合物4’−アジド−5’−デオキシ
−5’−ヨードウリジン(280mg,0.71mM)
をピリジン3mlに溶解した。塩化ベンゾイル(0.2
5ml)の後に4−ジメチルアミノピリジン1結晶を加
え、生じた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を
氷/水浴で冷却し、メタノール10滴を加えた。混合物
を5分間撹拌した後、酢酸エチル50mlで希釈し、続
いて飽和炭酸水素ナトリウム50mlおよびブライン5
0mlで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸留した。生じた黄色油状物(437mg)をシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物を酢酸エチ
ル/ヘキサンで結晶化させて4’−アジド−5’−デオ
キシ−2’,3’−ジ−O−ベンゾイル−5’−ヨード
ウリジン(192mg,0.32mM,融点120−1
22℃)を得た。 【0065】2B.Bが変化した式IIの化合物Aの製
造法に従って4’−アジド−5’−デオキシ−5’−ヨ
ードウリジンを次の 1−(4−アジド−5−デオキ
シ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル
)−チミン、4’−アジド−5’−デオキシ−5’−ヨ
ードアデノシン、4’−アジド−5’−デオキシ−5’
−ヨードグアノシン、9−(4−アジド−5−デオキシ
−5−ヨード−β−D−リボフラノシル)−2−アミノ
プリン、9−(4−アジド−5−デオキシ−5−ヨード
−β−D−リボフラノシル)−2,6−ジアミノプリン
、9−(4−アジド−5−デオキシ−5−ヨード−β−
D−リボフラノシル)−ヒポキサンチン、および1−(
4−アジド−5−デオキシ−5−ヨード−β−D−リボ
フラノシル)−5−トリフルオロメチル−2,4−ジオ
キソピリミジンで置換することにより、次の対応する化
合物1−(4−アジド−5−デオキシ−2,3−ジ−O
−ベンゾイル−5−ヨード−β−D−リボフラノシル)
−チミン、N6−ベンゾイル−4’−アジド−5’−デ
オキシ−2’,3’−ジ−O−ベンゾイル−5’−ヨー
ドアデノシン、N2−ベンゾイル−4’−アジド−5’
−デオキシ−2,3−ジ−O−ベンゾイル−5’−ヨー
ドグアノシン、N2−ベンゾイル−9−(4−アジド−
5−デオキシ−2,3−ジ−O−ベンゾイル−5−ヨー
ド−β−D−リボフラノシル)−2−アミノプリン、N
2,N6−ジベンゾイル−9−(4−アジド−5−デオ
キシ−2,3−ジ−O−ベンゾイル−5−ヨード−β−
D−リボフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、
9−(4−アジド−5−デオキシ−2,3−ジ−O−ベ
ンゾイル−5−ヨード−β−D−リボフラノシル)−ヒ
ポキサンチン、および1−(4−アジド−5−デオキシ
−2,3−ジ−O−ベンゾイル−5−ヨード−β−D−
リボフラノシル)−5−トリフルオロメチルウラシルを
得る。 【0066】実施例3 1−(4−アジド−2−デオキシ−β−D−エリスロ−
ペントフラノシル)−5−クロロ−2,4−ジオキソピ
リミジン3A.Bが5−クロロ−2,4−ジオキソピリ
ミジン、nが0、Y’がヒドロキシル、X,X’および
Yが水素、並びにZ’がアジドである式Iの化合物3−
クロロペルオキシ安息香酸(85%程度,650mg,
3.2mM)および水で飽和したジクロロメタン(10
ml)からなる溶液に例えば実施例1に記載したように
製造された1−(3−O−アニソイル−4−アジド−2
,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペ
ントフラノシル)−5−クロロ−2,4−ジオキソピリ
ミジン(438mg,0.8mM)および水で飽和した
ジクロロメタン(10ml)からなる撹拌した溶液に加
えた。21℃で3.5時間後、反応混合物を酢酸エチル
(40ml)で希釈し、飽和水性硫酸水素ナトリウム、
飽和水性炭酸水素ナトリウム(100ml)で連続して
抽出し、再び飽和水性炭酸水素ナトリウム(100ml
)で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、黄色泡
状物350mgになるまで蒸留した。泡状物を室温で2
0分間メタノール(8ml)およびメタノール性ナトリ
ウムメトキシド(1.6ml,1.6mM,1N)で処
理した。反応混合物をダウェックス50で中和すると色
が明るくなった。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣
を4 20×20cm 1mm薄層シリカゲルGF
プレートでクロマトグラフィーにかけ、1%水酸化アン
モニウムを含むジクロロメタン中の15%メタノールで
2回溶出した。純生成物を回収し、ヘキサンを少量含む
エタノールで結晶化させて標題化合物である1−(4−
アジド−2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラ
ノシル)−5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン(
113mg,55%)(融点153°−154°)を得
た。 【0067】3B.BおよびX’が変化した式Iの化合
物 Aの製造法に従って3’−O−p−アニソイル−4’−
アジド−5’−デオキシ−5’−ヨードチミジンを次の
N6,O3’−ジ−p−アニソイル−4’−アジド−2
’,5’−ジデオキシ−5’−ヨードアデノシン、N2
,O3’−ジ−p−アニソイル−4’−アジド−2’,
5’−ジデオキシ−5’−ヨードグアノシン、3’−O
−p−アニソイル−4’−アジド−2’,5’−ジデオ
キシ−5’−ヨードウリジン、N4,O3−ジ−p−ア
ニソイル−4’−アジド−2’,5’−ジデオキシ−5
’−ヨードシチジン、2’,3’−ジ−O−p−アニソ
イル−4’−アジド−5’−デオキシ−5’−ヨードウ
リジン、N2,N6−ジ−p−アニソイル−9−(3−
O−p−アニソイル−4−アジド−2,5−ジデオキシ
−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)
−2,6−ジアミノプリン、1−(3−O−p−アニソ
イル−4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−
β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−トリフル
オロメチル−2,4−ジオキソピリミジン、N2−p−
アニソイル−9−(3−O−p−アニソイル−4−アジ
ド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリス
ロ−ペントフラノシル)−2−アミノプリン、1−(3
−O−p−アニソイル−4−アジド−2,5−ジデオキ
シ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル
)−5−フルオロ−2,4−ジオキソピリミジン、1−
(3−O−p−アニソイル−4−アジド−2,5−ジデ
オキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノ
シル)−5−ブロモ−2,4−ジオキソピリミジン、お
よび1−(3−O−p−アニソイル−4−アジド−2,
5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペン
トフラノシル)−5−ヨード−2,4−ジオキソピリミ
ジンで置換することにより、次の対応する化合物4’−
アジド−2’−デオキシアデノシン(融点92°−10
5℃)、4’−アジド−2’−デオキシグアノシン(融
点250℃,分解)、4’−アジド−2’−デオキシウ
リジン(融点272°−273℃)、4’−アジド−2
’−デオキシシチジン、4’−アジドウリジン(融点8
6°−93℃)、9−(4−アジド−2−デオキシ−β
−D−エリスロ−ペントフラノシル)−2,6−ジアミ
ノプリン、1−(4−アジド−2−デオキシ−β−D−
エリスロ−ペントフラノシル)−5−トリフルオロメチ
ル−2,4−ジオキソピリミジン、9−(4−アジド−
2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)
−2−アミノプリン、1−(4−アジド−2−デオキシ
−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−フルオ
ロ−2,4−ジオキソピリミジン、1−(4−アジド−
2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)
−5−ブロモ−2,4−ジオキソピリミジン、および1
−(4−アジド−2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペ
ントフラノシル)−5−ブロモ−2,4−ジオキソピリ
ミジンを得る。 【0068】3C.Y’がO−ベンゾイルである式II
の化合物から作られた式Iの化合物 Aの製造法に従って5−クロロ化合物を当量の4’−ア
ジド−3’−O−ベンゾイル−5’−デオキシ−5’−
ヨードチミジンで置換することにより、4’−アジドチ
ミジンを得る。3D.X,X’,YおよびY’が変化し
た式Iの化合物同様に、製造例1、2および3、並びに
実施例1および2の製造法に従って製造例1の出発物質
をそれぞれアラビノフラノシル、キシロフラノシルおよ
びリキソフラノシルヌクレオチドで置換することにより
、それぞれXがOH、X’がH、YがHおよびY’がO
H;XがH、X’がOH、YがOHおよびY’がH;お
よびXがOH、X’がH、YがOHおよびY’がH;ま
たは出発物質の選択に応じて対応する2’または3’−
デオキシまたは2’,3’−ジデオキシ類似体を得る。 【0069】実施例4 4’−アジドウリジン 4A.Bがウリジン、XおよびYがH、X’およびY’
がOHである式Iの化合物塩化メチレン(水で飽和)1
5ml中の4’−アジド−5’−デオキシ−2’,3’
−ジ−O−ベンゾイル−5’−ヨードウリジン(105
mg,0.17mM)の溶液に3−クロロペルオキシ安
息香酸(85%程度)(160mg,0.79mM)を
加えた。 混合物を5時間還流し、室温まで冷却し、酢酸エチル1
00mlで希釈し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム80
mlおよび食塩水80mlで洗浄した。有機抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し122mgの油
状物を得た。この物質をメタノール2mlに溶解し、飽
和水酸化アンモニウム2.5mlで処理した。生じた混
合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧蒸留し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけ、融点86−93℃の無定
形白色粉末として4’−アジドウリジン39mgを得た
。精密マス計算値C9H10N3O6(M−N2H)+
:256.0569。実測値:256.0570。 【0070】4B.Bが変化した式Iの化合物Aの製造
法に従って4’−アジド−5’−デオキシ−2’,3’
−ジ−O−ベンゾイル−5’−ヨードウリジンを次の1
−(4−アジド−5−デオキシ−2,3−ジ−O−5−
ヨード−β−D−リボフラノシル)−チミン、N6−ベ
ンゾイル−4’−アジド−5’−デオキシ−2’,3’
−ジ−O−ベンゾイル−5’−ヨードアデノシン、N2
−ベンゾイル−4’−アジド−5’−デオキシ−2,3
−ジ−O−ベンゾイル−5’−ヨードグアノシン、N2
−ベンゾイル−9−(4−アジド−5−デオキシ−2,
3−ジ−O−ベンゾイル−5−ヨード−β−D−リボフ
ラノシル)−2−アミノプリン、N2,N6−ジベンゾ
イル−9−(4−アジド−5−デオキシ−2,3−ジ−
O−ベンゾイル−5−ヨード−β−D−リボフラノシル
)−2,6−ジアミノプリン、 9−(4−アジド−
5−デオキシ−2,3−ジ−O−ベンゾイル−5−ヨー
ド−β−D−リボフラノシル)−ヒポキサンチン、およ
び1−(4−アジド−5−デオキシ−2,3−ジ−O−
ベンゾイル−5−ヨード−β−D−リボフラノシル)−
5−トリフルオロメチルウラシルで置換することにより
、1−(4−アジド−β−D−リボフラノシル)−チミ
ン、4’−アジドアデノシン、4’−アジドグアノシン
、9−(4−アジド−β−D−リボフラノシル)−2−
アミノプリン、9−(4−アジド−β−D−リボフラノ
シル)−2,6−ジアミノプリン、9−(4−アジド−
β−D−リボフラノシル)−ヒポキサンチン、および1
−(4−アジド−β−D−リボフラノシル)−5−トリ
フルオロメチル−2,4−ジオキソピリミジンを得る。 【0071】実施例5 3’−デオキシ−3’−フルオロ−4’−メトキシチミ
ジン5A.Bがチミン、Z’がメトキシ、Y’がF並び
にY,XおよびX’がHである式Iの化合物3’,5’
−ジデオキシ−3’−フルオロチミジン−4’−エン(
400mg,1.77mM)を窒素気流下メタノール4
0mlに溶解した。固体炭酸水素ナトリウム(178m
g,2.44mM)を加えた後3−クロロペルオキシ安
息香酸(496mg,2.44mM)を加えた。混合物
を5時間室温で撹拌し、3−クロロペルオキシ安息香酸
(200mg,.98mM)および炭酸水素ナトリウム
(79mg,1.8mM)を加えた。さらに4時間後、
3−クロロペルオキシ安息香酸(200mg)および炭
酸水素ナトリウム(79mg)を加えた。5時間後、混
合物を塩化メチレン170mlで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム170mlで洗浄した。水相を塩化メチレン
170mlで1回逆抽出し、酢酸エチル200mlで2
回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮し、粗生成物320mgを得た。 粗生成物を溶離剤として10%メタノール/塩化メチレ
ン(v/v)を使ってシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、3’−デオキシ−3’−フルオロ−4’−メトキ
シチミジンが油状物として得られた(124mg,0.
45mM,25%)。精密マス計算値:C11H15F
N2O5:274.0965。 実測値:274.0961。 【0072】5B.Bが変化した式Iの化合物Aの製造
法に従って3’,5’−ジデオキシ−3’−フルオロ−
チミジン−4’−エンを次の2’,3’,5’−トリデ
オキシ−3’−フルオロ−5’−[(2−ニトロフェニ
ル)セレニル]−アデノシン、2’,3’,5’−トリ
デオキシ−3’−フルオロ−5’−[(2−ニトロフェ
ニル)セレニル]−ウリジン、2’,3’,5’−トリ
デオキシ−3’−フルオロ−5’−[(2−ニトロフェ
ニル)セレニル]−シチジン、2’,3’,5’−トリ
デオキシ−3’−フルオロ−5’−[(2−ニトロフェ
ニル)セレニル]−グアノシン、9−{2,3,5−ト
リデオキシ−3−フルオロ−5−[(2−ニトロフェニ
ル)セレニル]−β−D−エリスロ−ペントフラノシル
}−2−アミノプリン、9−{2,3,5−トリデオキ
シ−3−フルオロ−5−[(2−ニトロフェニル)セレ
ニル]−β−D−エリスロ−ペントフラノシル}−2,
6−ジアミノプリン、9−{2,3,5−トリデオキシ
−3−フルオロ−5−[(2−ニトロフェニル)セレニ
ル]−β−D−エリスロ−ペントフラノシル}−ヒポキ
サンチン、および1−{2,3,5−トリデオキシ−3
−フルオロ−5−[(2−ニトロフェニル)セレニル]
−β−D−エリスロ−ペントフラノシル}−5−トリフ
ルオロメチルウラシルで置換することにより2’,3’
−ジデオキシ−3’−フルオロ−4’−メトキシアデノ
シン、2’,3’−ジデオキシ−3’−フルオロ−4’
−メトキシウリジン、2’,3’−ジデオキシ−3’−
フルオロ−4’−メトキシシチジン、2’,3’−ジデ
オキシ−3’−フルオロ−4’−メトキシグアノシン、
9−(2,3−ジデオキシ−3−フルオロ−4−メトキ
シ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−2−アミ
ノプリン、9−(2,3−ジデオキシ−3−フルオロ−
4−メトキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)
−2,6−ジアミノプリン、9−(2,3−ジデオキシ
−3−フルオロ−4−メトキシ−β−D−エリスロ−ペ
ントフラノシル)−ヒポキサンチン、および1−(2,
3−ジデオキシ−3−フルオロ−4−メトキシ−β−D
−エリスロ−ペントフラノシル)−5−トリフルオロメ
チル−2,4−ジオキソピリミジンを得る。 【0073】実施例6 1−(3−デオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロ
−ペントフラノシル)−チミン6A.R3がCH3、B
がチミン、およびX,X’,Y,Y’がHである式I−
Bの化合物3’,5’−ジデオキシチミジン−4’−エ
ン(30mg,0.144mM)をメタノール1.0m
lに溶解し、窒素気流下に置いた。固体炭酸水素カリウ
ム(36mg,0.36mM)を加え、混合物を氷/水
浴で冷却した。3−クロロペルオキシ安息香酸(0.2
14mM)を一挙に加え、混合物を3分間撹拌した後反
応物に飽和炭酸水素ナトリウムおよび10%(w/v)
チオ硫酸ナトリウムの1:1混合水溶液2.0mlを添
加して急冷した。生じた混合物を酢酸エチル:クロロホ
ルム(1:3v/v)50mlで2回抽出した。抽出物
を食塩水2.0mlで洗浄し、合わせて、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して真空下濃縮した。残渣(31mg)を2
種のシリカゲルプレートのクロマトグラフィーにかけ、
1−(3−デオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロ
−ペントフラノシル)−チミン(8mg,31mM,2
2%)を油状物として得た。 【0074】6B.Bが変化した式I−Bの化合物Aの
製造法に従って3’,5’−ジデオキシチミジン−4’
−エンを次の2’,3’,5’−トリデオキシアデノシ
ン−4’−エン、2’,3’,5’−トリデオキシウリ
ジン−4’−エン、2’,3’,5’−トリデオキシシ
チジン−4’−エン、2’,3’,5’−トリデオキシ
グアノシン−4’−エン、9−(2,3,5−トリデオ
キシ−β−ペント−4−エノフラノシル)−2−アミノ
プリン、9−(2,3,5−トリデオキシ−β−ペント
−4−エノフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、9
−(2,3,5−トリデオキシ−β−ペント−4−エノ
フラノシル)−ヒポキサンチン、および1−(2,3,
5−トリデオキシ−β−ペント−4−エノフラノシル)
−5−トリフルオロメチルウラシルで置換することによ
り、9−(2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L
−グリセロペントフラノシル)−アデニン、1−(2,
3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロペン
トフラノシル)−ウラシル、1−(2,3−ジデオキシ
−4−メトキシ−α−L−グリセロペントフラノシル)
−シトシン、9−(2,3−ジデオキシ−4−メトキシ
−α−L−グリセロペントフラノシル)−グアニン、9
−(2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリ
セロペントフラノシル)−2−アミノプリン、9−(2
,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロペ
ントフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、9−(2
,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロペ
ントフラノシル)−ヒポキサンチン、および1−(2,
3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロペン
トフラノシル)−5−トリフルオロメチルウラシルを得
る。 【0075】実施例7 4’−アジド−3’−デオキシチミジン7A.式I(式
中、Bはチミジン;X、X’、YおよびY’はH;Z’
はアジド;nは0である。)1−(2,3−ジデオキシ
−4−メトキシ−α−L−グリセロ−ペントフラノシル
)チミン(19mg、74mM)を、窒素下ジメチルホ
ルムアミド2mlに溶解し、イミダゾール31mg(0
.45mM)およびt−ブチルメチルシリルクロリド3
1mg(0.21mM)を添加した。混合物を室温下3
時間撹拌し、反応をメタノール2滴を添加して終了させ
た。混合物を飽和炭酸ナトリウム30ml中に注ぎ、酢
酸エチル50mlにて抽出した。抽出物を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中濃縮した。油状
残査(40mg)を、溶出剤としてメタノール4%を含
むクロロホルムを用いてシリカゲルプレート上クロマト
グラフにかけた。生成バンドを分離して、油状の1−[
2,3−デオキシ−5−O−(1,1−ジメチルエチル
)−ジメチルシリル−4−メトキシ−α−L−グリセロ
−ペントフラノシル]チミンであるシリルエーテル(2
4mg、65mM、89%)を得た。次工程は2回のバ
ッチ;シリルエーテル、16mgおよび7mgでそれぞ
れ実施した。この2つは後処理および精製では一緒にし
た。より大量バッチの操作を次に記載する。 シリル
エーテル(16mg、43mM)をメチレンクロリド1
.5ml中に溶解し、アジドトリメチルシラン(45m
l)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシ
リル(6ml)を添加した。混合物を72時間、室温に
て撹拌し、7mgバッチからの反応混合物と一緒にした
。酢酸エチル:クロロホルム(1:3 v/v)50
mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム5ml、ついで
食塩水5mlで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、
溶媒を留去して油状物質16mgを得た。ついで、シリ
カゲルプレート上クロマトグラフィーおよび酢酸エチル
:ヘキサンからの再結晶により、4’−アジド−3’−
デオキシチミジン(5mg、mp 55°−60℃分
解)および1−(4−アジド−2,3−デオキシ−α−
L−グリセロ−ペントフラノシル)チミン(3mg、m
p 129°−131℃)を得た。 【0076】7B.式I−BのB誘導体A段の工程に従
って、1−(2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−
L−グリセロ−ペントフラノシル)−チミンを下記の化
合物:9−(2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−
L−グリセロ−ペントフラノシル)アデニン、1−(2
,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロ−
ペントフラノシル)ウラシル、1−(2,3−ジデオキ
シ−4−メトキシ−α−L−グリセロ−ペントフラノシ
ル)シトシン、9−(2,3−ジデオキシ−4−メトキ
シ−α−L−グリセロ−ペントフラノシル)グアニン9
−(2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリ
セロ−ペントフラノシル)−2−アミノプリン、9−(
2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロ
−ペントフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、9−
(2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセ
ロ−ペントフラノシル)ヒポキサンチン、および1−(
2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロ
−ペントフラノシル)−5−トリフルオロメチルウラシ
ルに置換し;それぞれ次のような化合物:4’−アジド
−2’,3’−ジデオキシアデノシン、4’−アジド−
2’,3’−ジデオキシウリジン、4’−アジド−2’
,3’−ジデオキシシチジン、4’−アジド−2’,3
’−ジデオキシグアノシン、9−(4−アジド−2,3
−ジデオキシ−β−D−グリセロ−ペントフラノシル)
−2−アミノプリン、9−(4−アジド−2,3−ジデ
オキシ−β−D−グリセロ−ペントフラノシル)−2,
6−ジアミノプリン、9−(4−アジド−2,3−ジデ
オキシ−β−D−グリセロ−ペントフラノシル)ヒポキ
サンチン、および1−(4−アジド−2,3−ジデオキ
シ−β−D−グリセロ−ペントフラノシル)−5−トリ
フルオロメチルウラシル−2,4−ジオキシピリミジン
を得た。 【0077】実施例8 4’−アジドチミジン−モノホスファート−二ナトリウ
ム塩 8A.式Iを有する4’−アジドチミジン−モノホスフ
ァート−二ナトリウム塩0℃に冷却した酢酸エチル(1
2ml)中4−アジドチミジン(0.20g、0.71
mM)の懸濁液に塩化ピロホスホリル(0.5ml、3
.7mM)を添加した。0℃にて4時間撹拌後、溶液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、中和した(
pH6−7)。有機層を捨て、水層は14−60メッシ
ュの活性炭とともに20分間撹拌した。活性炭混合物を
濾過し、活性炭を水(200ml)にて洗浄した。濾液
および洗液は捨てる。ついで、活性炭を5%水酸化アン
モニウムを含む50%エタノール水溶液(250ml)
にて洗浄した。これらの洗浄液を真空下、約5mlに濃
縮し、DEA,Eセファデックス(炭酸塩型)3x23
cmカラムにかけた。カラムを水1リットルおよび0.
5Mトリエチルアンモニウム炭酸水素塩1リットル(p
H7)を含む溶液にて直線勾配溶出した。純粋生成物を
集め、溶媒を留去した。残査は繰り返し水と共蒸留し、
メタノール(0.5ml)に溶解した。この溶液にアセ
トン(2ml)中0.45Mの過塩素酸ナトリウムを添
加して、標題化合物を沈澱させた。固体を濾取し、真空
下で乾燥、4’−アジドチミジン−5’−モノホスファ
ート 二ナトリウム塩(mp 185℃、分解)を
得た。 8B.式IのB誘導体実施例3で合成した適当な化合物
を4’−アジドチミジンに代替して、A部の操作により
、実施例3の化合物の5’−モノホスファート 二ナ
トリウム塩相当化合物を得た。 【0078】実施例9 4’−アジドチミジン−5’−ジホスファート 三ナ
トリウム塩および4’−アジドチミジン−5’−トリホ
スファート 四ナトリウム塩H2O(5ml)中化合
物4’−アジドチミジン−5’−モノホスファート二ナ
トリウム塩(55mg、0.14mM)の溶液をダウエ
ックス50(H+)樹脂(8ml)の短いカラムにかけ
、水で溶出した。溶出液を5mlに濃縮した後、トリブ
チルアミン(32ml)およびピリジン(5ml)を添
加し、混合物を真空下溶媒を留去した。残査をピリジン
と、ついでジメチルホルムアミドと共蒸留した。ジメチ
ルホルムアミド(1ml)中の残査の溶液に、ジメチル
ホルムアミド(1.5ml)中カルボニルジイミダゾー
ル(0.11g、0.66mM)の溶液を添加した。室
温にて20時間放置後、メタノール(0.04ml、1
.0mM)を添加した。30分後、ジメチルホルムアミ
ド(7ml)中トリブチルアンモニウムピロホスファー
ト(0.675mM)の溶液を添加し、混合物を20時
間室温にて激しく撹拌した。濾過後、溶液を等量のメタ
ノールで希釈し、シロップ状になるまで溶媒を留去した
。 シロップ状物質を水(10ml)に溶解し、DEAEセ
ファデックス(炭酸塩型)3x23cmカラムにかけ、
これを水2リットルおよび0.5Mトリエチルアンモニ
ウム炭酸水素塩2リットル(pH7)からなる溶液にて
直線勾配溶出した。純粋な4’−アジドチミジン−5’
−ジホスファートが溶出し、ついで4’−アジドチミジ
ン−5’−トリホスファートが溶出した。溶媒を留去し
、ついで水との共蒸留を繰り返し、各々の化合物を少量
のメタノールに溶解した。ついで、アセトン中過塩素酸
ナトリウムの0.45M溶液を添加して、ナトリウム塩
を析出させた。沈澱物を濾取し、真空下乾燥し、4’−
アジドチミジン−5’−ジホスファート 三ナトリウ
ム塩(12mg)および4’−アジドチミジン−5’−
トリホスファート 四ナトリウム塩(54mg、mp
204℃、分解)を得た。実施例3で合成した適当
な化合物を4’−アジドチミジンに代替して、A部の操
作により、実施例3の化合物の5’−ジホスファート
三ナトリウム塩および5’−トリホスファート 四
ナトリウム塩相当化合物を得た。 【0079】実施例10 4’−アジドチミジン−3’,5’−環状リン酸ナトリ
ウム塩 4’−アジドチミジン−5’−モノリン酸ジナトリウム
塩、例えば実施例8記載のものをダウェックス50−X
8カチオン交換樹脂(H+型)カラムを水を溶出剤とし
て通過させる。水を蒸発させて、残渣をN,N’−ジ−
シクロヘキシル−4−モルホリンカルボキサミジンを含
むピリジンと水の混合物中に溶解し、ついで真空下蒸発
させる。残渣を3回ピリジンと共蒸留する。ピリジン中
シロップ状残渣を、ピリジン中ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの還流液中に1時間かけて滴下しつつ添加する
。添加終了後、混合物をさらに2.5時間還流させつつ
加熱し、ついで真空蒸留により溶媒を除去する。水溶液
残渣をジクロロメタン中10%ブタノール、ついでジエ
チルエーテルで抽出する。水溶液を蒸発させて濃縮し、
DEAEセファデックス(炭酸塩型)の3×23cmカ
ラムにかけ、水1リットルおよび0.5Mトリエチルア
ンモニウム炭酸水素塩(pH7)による直線勾配にて溶
出する。純生成物を含む溶出液を真空蒸留し、残渣を繰
り返し水と共蒸留させる。濃縮残渣メタノール溶液にア
セトン中0.45M過塩素酸ナトリウム溶液を添加する
。生成沈澱物を分離し、標題化合物4’−アジドチミジ
ン−3’,5’−環状リン酸ナトリウム塩を得る。同様
の方法で、式I(式中、nは1である)のその他の化合
物を環状リン酸塩の形態に変換させ得る。過塩素酸ナト
リウムを塩化カルシウムに代替して、4’−アジドチミ
ジン−3’,5’−環状リン酸ナトリウム塩を得る。 【0080】実施例11 4’−アジドチミジンのナトリウム塩 4’−アジドチミジンを水に溶解する。この溶液に1モ
ル当量の水酸化ナトリウム水溶液を添加し、1時間撹拌
する。ついで溶液を凍結乾燥して4’−アジドチミジン
のナトリウム塩を分離する。同様の方法で、式I(式中
、nは0である)のすべての化合物を例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの適当
な塩基で処理し、塩基付加塩に変換することができる。 【0081】実施例12 4’−アジドチミジンの3’,5’−ジ−アダマントイ
ルエステル ピリジン7ml中4’−アジドチミジン(280mg)
および4−ジメチル−アミノピリジン10mgの溶液を
メチレンクロリド3ml中2.1当量のアダマンタンカ
ルボン酸クロリドの溶液に添加する。18時間21℃に
てマグネチックスターラーにて撹拌した後、メタノール
1mlを添加する。溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラ
フィーにて精製し、標題化合物である4’−アジドチミ
ジン−3’,5’−ジアダマンタン酸エステルを得る。 同様に、アダマンタン酸クロリドを2モル当量のパルミ
チン酸クロリドに代替して、4’−アジドチミジン−3
’,5’−ジパルミチン酸エステルを得る。 【0082】実施例13 4’−アジド−3’,5’−ジ−O−(1,4−ジヒド
ロ−1−メチル−3−ピジニルカルボニル)チミジン4
’−アジドチミジン(3.11g、11mM)を乾燥ピ
リジン(20ml)中に溶解し、次いでピリジンを真空
下除去する。これを3回繰り返す。最後に、4’−アジ
ドチミジンをピリジン(20ml)に溶解し、ニコチニ
ルクロリド(4.68g、26mM)を添加する。混合
物を70℃にて、1.5時間保つ。反応液を冷却し、ピ
リジンを真空下除去する。残渣をクロマトグラフィーに
より精製する。該当する留分を集め、溶出液を留去した
後、標題化合物、4’−アジド−3’,5’−ジ−O−
(1,4−ジヒドロ−1−メチル−3−ピリジニルカル
ボニル)−チミジンを得、これをヘキサン中で粉砕する
。 【0083】実施例14 4’−アジド−3’,5’−ジ−O−イソプロピルチミ
ジン4’−アジド−N3ベンゾイルチミジン(1mM)
をM.関根ら、シンセシス(Synthesis)11
19(1987)の方法により製造し、ジメチルスルホ
キシド(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(2.
1当量)を添加し、混合物を室温にて30時間撹拌する
。この混合物に、2−ヨードプロパン(10当量)を添
加し、薄層クロマトグラフィーにて観察しながら出発物
質が消えるまで、この混合物を60℃にて放置する。反
応混合物を食塩水と酢酸エチルに分配する。有機層を乾
燥し、蒸発乾固する。残渣を飽和メタノール性アンモニ
アに溶解し、室温にて1時間放置する。溶媒を留去して
乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し
、標題化合物、4’−アジド−3’,5’−ジ−O−イ
ソプロピルチミジンを得る。 【0084】実施例15 この実施例は、式Iを有する活性化合物、例えば、1−
(4−アジド−2−デオキシ−β−D−エリスロペント
フラノシル)−5−ブロモ−2,4−ジオキソピリミジ
ンを含む経口投与のための代表的な医薬処方の製剤例を
示すものである。 成分
1錠当りの量(mg) 活性化合物
200 スプレードライ
ラクトース
148 ステアリン酸マグ
ネシウム
2上記の成分を混合し
、ゼラチン硬カプセルに充填する。 例えば、3’−フルオロ−4’−メトキシチミジンのよ
うな実施例3−14により製造された、式Iを有する他
の化合物もこの実施例の経口投与製剤中の活性化合物と
して用いることができる。 【0085】実施例16 この実施例は、式Iを有する活性化合物、例えば、4−
アジドチミジンを含む医薬処方の製剤例を示すものであ
る。下記の組成を用いて経口投与用懸濁剤を製造する。 成分
量 活性化合物
1.0g フマール酸
0.5g
塩化ナトリウム
2
.0g メチルパラベン
0.1g 粉末糖
25.5g ソルビトール(
70%液)
12.85g ビーガムK
(バンダービルト社製)
1.0g 香味剤
0.03
5ml 着色剤
0.5mg 蒸留水
全量 100ml例えば、3’−フ
ルオロ−4’−メトキシチミジンのような実施例3−1
4により製造された、式Iを有する他の化合物もこの実
施例の経口投与製剤中の活性化合物として用いることが
できる。 【0086】実施例17 この実施例は、式Iを有する活性化合物、例えば、4−
アジドチミジンを含む医薬処方の製剤例を示すものであ
る。下記の組成を用いて注射用製剤を製造する。 成分 活性化合物
0.2g 水(滅菌蒸留水)
全
量 20.0ml例えば、3’−フルオロ−4’
−メトキシチミジンのような実施例3−14により製造
された、式Iを有する他の化合物もこの実施例の注射用
製剤中の活性化合物として用いることができる。水に対
して低溶解度を有する式Iの化合物はリポソーム中静脈
内注射剤として処方することができる。 【0087】実施例18この実施例は、式Iを有する活
性化合物、例えば、1−(4−アジド−2−デオキシ−
β−D−エリスロペントフラノシル)−5−ブロモ−2
,4−ジオキソピリミジンを含む局所投与のための代表
的な医薬処方の製剤例を示すものである。 成分
グラム 活性化合物
0.2−10 スパン60
2.0
ツイーン60
2.0 鉱油
5.0 石油ろう
10.0 メチルパ
ラベン
0.15
プロピルパラベン
0
.05 BHA(ブチル化ハイドロキシアニソール)
0.01 水
全量 10
0水を除く上記成分をすべて一緒にし、撹拌しつつ60
℃に加熱する。ついで激しく撹拌しつつ、成分を乳化し
得るに十分量の水を添加し、ついで、全量100gにな
るまで水を添加する。3’−フルオロ−4’−メトキシ
チミジンのような実施例3−14により製造した式Iを
有するその他の化合物は本実施例の局所処方製剤中の活
性化合物として使用することができる。 【0088】実施例19 この実施例は、式Iを有する活性化合物、例えば、4−
アジドチミジンを含む医薬処方の製剤例を示すものであ
る。下記の組成を用いて全重量2.5グラムの坐剤を製
造する。 活性化合物
500mgウイテプソル H−
15* 適量(*
飽和植物脂肪酸のトリグリセリド;リッシュ−ネルソン
社製、ニューヨーク、ニューヨーク)3’−フルオロ−
4’−メトキシチミジンのような実施例3−14により
製造した式Iを有するその他の化合物は本実施例の坐剤
処方製剤中の活性化合物として使用することができる。 【0089】実施例20 この実施例は、式Iを有する活性化合物、例えば、4−
アジドチミジンを含む経口投与のための代表的な医薬処
方製剤例を示すものである。 成分
1錠当たりの量(mg)活性化
合物
400コーンスターチ
5
0ラクトース
145ステアリン酸マグネ
シウム
5上記の成分を十分混和し、20個の錠剤に打錠する。 例えば、3’−フルオロ−4’−メトキシチミジンのよ
うな実施例3−14により製造された、式Iを有する他
の化合物もこの実施例の経口投与製剤中の活性化合物と
して用いることができる。 【0090】実施例21 4’−アジドチミジン−5’−モノリン酸エステルによ
るリポリーム処方製剤100g卵黄リン脂質に全容量1
リットルになるまで水を添加する。混合物をホモミサー
で撹拌する。ついで、混合物を300kg/m2の加圧
下30分間、乳化剤とともにホモジナイズし、水性ホス
ホリピド分散液を得る。4’−アジドチミジン−5’−
モノリン酸エステル(20g)および塩化ナトリウム(
18g)を水に溶解し、全量1リットルにする。水性ホ
スホリピド分散液(850ml)および4’−アジドチ
ミジン−5’−モノリン酸エステル溶液(850ml)
を混合する。このようにして得られた水性分散液をフィ
ルター膜(細孔径:直径0.45μ)を用いて濾過する
。濾液を120℃にて20分間減菌し、フリーザー中で
−20℃20時間放置する。かくして得られた凍結分散
液を室温で放置して解凍する。かくしてホスホリピド小
球体中に封入された4’−アジドチミジン−5’−モノ
リン酸エステルの水性懸濁液を得る。実施例3−14に
より製造されたような、式Iを有する他の化合物、特に
りん酸エステルは、この実施例の処方製剤中の活性化合
物として用いることができる。 【0091】実施例22 4’−アジドチミジン−2’,3’−ジパルミチン酸エ
ステルのリポリーム処方ホスホチジルコリン(30mM
)、コレステロール(15mM)および硫酸コレステロ
ール(5mM)をクロロホルム:メタノール、2:1の
混合物中に溶解する。これに、4’−アジドチミジン−
3’,5’−ジパルミチン酸エステル(5mM)を添加
し、混合物を丸底フラスコ中で撹拌する。溶媒を減圧下
留去し、フラスコ内表面に膜を形成させる。膜を真空乾
燥する。食塩水(2.5ml)を添加し、溶液をN2下
しんとうし、膜を膨張させ、リピド懸濁液を調製する。 懸濁液は、N2下プローブ型超音波処理器で20KHz
および35Wにて、10−17℃で50分間超音波処理
する。 得られたリポリームの大きさは直径22−55mmの範
囲である。3’,5’−ジ−アダマンタン酸エステルの
ような、好ましくは式Iの長鎖アシル誘導体の式Iを有
するその他の化合物はこの実施例のリポリーム処方製剤
中活性化合物として用いることができる。 【0092】実施例23 インビトロ検査におけるアレックス細胞(Alex C
ells)を用いた活性の測定この方法は、当初、チェ
ンら、バイオケミカル・ファーマコロジィ(Bioch
emical Pharmacology)36巻(2
4)4361−4362(1987)に記載の方法の変
法である。A301(アレックス)細胞を3時間37℃
にてHIV(LAV株)の一定量に予備感染させる。被
験化合物およびAZT(対照)を、2、3または5倍希
釈の感染細胞に添加し、96ウェル中、スクリーニング
のために4段階、確認のために8段階に希釈した。特に
断らなければ、最高濃度は200mMである。試験プレ
ートはCO2中、37℃にて7日間(インキュベーショ
ン時間はウイルス貯留力価により変化する)、インキュ
ベーション期間中4日目に一部培地/試料を変えてイン
キュベートした。試料希釈液と非感染A301およびウ
イルスを含まない試料希釈液と非感染細胞A301を細
胞毒作用評価のために用いた。逆転写酵素量を下記のイ
ンキュベーション期間の終点で、抗ウイルス活性が存在
するかどうか測定するために試験した。HIV感染アレ
ックス細胞からの培地55mlを3.2%トリトンX−
100の10mlに添加する。この溶液を30分間37
℃にてインキュベートし、ついで4X試験混合物25m
lをこれに添加した。この4X試験混合物は[3H]T
TP、ポリ(A).オリゴ(dT)、塩化カリウム、塩
化マグネシウム、ジチオスレイトールおよびトリス−H
Cl緩衡液、pH8.0を含む。この溶液をさらに60
分間インキュベートした後、20mlホワットマン3M
M紙に点滴する。この紙を、5%TCA、1%ピロリン
酸ナトリウム中で3回(各10分間)、ついで1回(1
0分間)エタノール中で洗浄する。3MM紙上に残留す
る放射活性をシンチレーション計数器で定量し、これは
逆転写酵素量に相当する。 化合物 被験濃度 EC50
細胞毒性
部分 全体対照 0.
005−40μM 0.005μM
>40μM >40μMA 0.
006−1000μM 0.056μM
>1000μM >1000μM 対照=3’
−アジドチミジン A=1−(4−アジド−2−デオキシ−β−D−エリス
ロ−ペントフラノシル)−5−クロロ−2,4−ジオキ
ソピリミジン 【0093】実施例24 逆転写酵素の動力学的検討およびポリメラーゼ阻害この
方法は当初、チェンら、モルキュラー・ファーマコロジ
ー(Molecular Pharmacology)
25巻441−445(1984)に記載の方法の変法
であり、ウォングら、バイオケミストリー(Bioch
emistry)21巻1597−1608(1982
)に記載の方法と同様である。 4’−アジドチミジン−5’−トリリン酸エステルをH
IV逆転写酵素およびヒトkB細胞からのαおよびβD
NAポリメラーゼに対する阻害剤として検討した。ポリ
(A)オリゴ(dT)12−18をHIV逆転写酵素検
定の鋳型プライマーとして使用し、一方、活性化DNA
をαおよびβDNAポリメラーゼのための鋳型プライマ
ーとして用いた。4’−アジドチミジン−5’−トリリ
ン酸エステルはHIV逆転写酵素につき、0.008m
M、62.5mM、および150mMのKiでチミジン
トリリン酸エステルの競合的阻害剤であることが判明し
た。 【0094】実施例25 インビトロにおけるヒト造血細胞を用いた毒性作用の測
定 この方法は当初、ジエニアクら、ブリティシュ・ジャー
ナル・オブ・ヘマトロジー(British Jour
nal of Haematology)69巻229
−304(1988)記載の方法の変法またはソマドッ
シら、エージェンツ・アンド・ケモテラピー(Agen
ts and Chemotherapy)31巻(3
)452−454(1987)記載の方法と同様である
。 ヒト末梢血および骨髄中の前駆体からの赤血球およびG
Mコロニーの形成に対する4’−アジドチミジンおよび
AZTの作用を比較した。このことから、ヒト造血細胞
に対する4’−アジドチミジンおよびAZTの阻害を比
較した。 非付着単核細胞の調製 各実験において、唯一人の提供者からの抹消血液または
骨髄を使用した。ヒト抹消血単核細胞(PBL)を、フ
ィコル(ファルマシア)中で密度勾配遠心分離により、
非薬物投与提供者のヘパリン化血液を分離した。全血を
ハンクの平均化塩溶液(HBSS、ギブコ)で1:1の
割合で希釈し、フィコルの頂上部に入れ、400xgに
て30分間遠心分離した。相間から細胞を集め、洗浄後
、濃縮液を、25mMヘペス緩衝液(ギブコ)を用いて
、RPMI−1640培地中2x106細胞/mlに調
整した。細胞懸濁液20ml/皿を添加し、1時間37
℃にてインキュベートし、ペトリ大皿(150x15m
m)内でプラスチックに付着させて単核細胞を分離した
。非付着細胞(MN)はペトリ皿を温(37℃)HBS
Sで、激しく洗浄して分離した。 骨髄単核細胞(BM)の調製 健常提供者から骨髄液を抜き取り、ヘパリン化シリンジ
中に集めた。全単核細胞画分をフィコル−パク密度−勾
配遠心分離(400xg、30分間)により分離した。 相間から集めた細胞を、HBSS中で3回洗浄し、CF
U−GM測定のために下記の培養培地中に再懸濁した。 【0095】CFF−GM測定(骨髄前駆体)MN(1
.5x106細胞/ml)およびBM(1.5x105
細胞/ml)を下記の完全培地で培養した:20%加熱
不活性化胎子牛血清(FCS、ハイクローン)、2mM
のL−グルタミン、5x10−5Mの2−メルカプトエ
タノール、ペニシリン(100U/ml)、ストレプト
マイシン(100mg/ml)および0.3%バクト−
寒天で補足したダルベコ修正イーグル培地(DMEM、
ギブコ)。特に断らなければ補足物はすべてギブコ製で
ある。細胞は3連で(in triplicate)で
の35x100mmルクスペトリ皿(懸濁皿)中で平板
接種し、37℃にて5%CO2を含む空気中、湿度10
0%にてインキュベートした。T−細胞系(GCT、ギ
ブコ)からの上清液はGM−コロニー刺激因子(GM−
CSF)を含み、完全培地中10%の最終濃度で使用し
た。被験化合物を10−9−10−4の濃度で試験皿に
添加した。細胞を5%CO2(100%湿度)を含む空
気中、37℃にて14日間インキュベートした。コロニ
ーを解剖用顕微鏡下で計数した。CFU−GMコロニー
は顆粒核(granucyte)、単核−マクロファー
ジ、またはその両方からなる50またはそれ以上の集落
であった。BFU−E測定(初期赤血球前駆体)および
CFU−E測定(後期赤血球前駆体)MNを3x105
細胞/mlの濃度で培養した。培養培地は30%加熱不
活性化FCS(ハイクローン)、ペニシリン(100U
/ml)、ストレプトマイシン(100mg/ml)、
2−メルカプトエタノール(1x10−4)、1%脱イ
オン化牡牛血清アルブミン(BSA、シグマ)、DEA
E−デキストラン40mg/ml(ファルマシア)、0
.8%メチルセルロース(4000センチポワズ、フィ
ッシャー)およびエリスロポイエチン2U/ml(コン
ノート・ラボラトリーズ)で補足したイスコフ修正イー
グル培地(ギブコ)はからなるものであった。細胞は9
6−ウェルプレート(200ml/ウェル)中に平板接
種し、37℃にて5%CO2空気中(湿度100%)で
7−14日間インキュベートした。CFU−Eコロニー
は7−8日に計測した。8個またはそれ以上のヘモグロ
ビン化細胞を1個のコロニーとみなした。BFU−Eコ
ロニーは14日目に計測した。50個またはそれ以上の
細胞の集合体を1個のコロニーとして計測した。コロニ
ーはベンジリデン染色により、赤血球のものであること
を確認した。統計学的分析試験はすべて3連で行った。 コロニーのすべての型につき、50%阻害濃度(IC5
0)をIBM−PのRS1プログラムを使用して測定し
た。本発明の化合物はこの方法によれば、AZTと比較
すると毒性が低いことを示す。 【0096】実施例26 マウスのフレンド白血病ウイルスを用いた活性の測定こ
の方法は当初、ジョーンズら、ジヤーナル・オブ・ビロ
ロジー(Journal ofvirology)62
巻(2)511−518(1988)に記載の方法の変
法、またはそれらの変法である。フレンド白血病ウイル
ス複合物(FLVC)を用いた。このレトロウイルス複
合物はヘルパーおよび欠損ウイルス粒子の両方からなる
。バンチンおよびキングマンからの6週令の雌Balb
/cマウス、体重平均18gに、溶液(0.002M
EDTAを含むPBSで希釈したウイルスを含む)0
.2mlを20FFU/マウスにて静脈内投与した。感
染後4時間から処置を開始し、9日間継続した。AZT
および4’−アジドチミジンを0、4および5日目に1
日2回、120mg/kg/回量;および1−3および
6−8日目に1日に3回、40mg/kg/回量投与し
た。2’,3’−ジデオキシシチジンを0、4および5
日目に1日に2回、60mg/kg/回量;および1−
3および6−8日目に1日に3回、80mg/kg/回
量投与した。総ての処置は0.5ml/回で腹腔内投与
した。感染後、9日目に脾臓を取り出し、ブイン液中で
染色し、2時間固定し、ついで重量を測定した。脾臓の
病巣を計数した。標準t−テストを、各グループ間の脾
臓重量の差と1脾臓当たりの病巣−形成単位数(FFU
’s)の差を比較するために行った。本発明の化合物は
この方法の試験により抗ウイルス活性を示す。 【0097】実施例27 4’−アジド−5−クロロ−2’−デオキシウリジン例
えば、製造例9に記載と同様に製造した無水ピリジン1
0ml溶液中4’−アジド−3’,5’−O−アセチル
−2’−デオキシウリジン(176mg、0.5mM)
に、N−クロロスクシミド(100mg、0.75mM
)を添加する。この混合物を100℃にて30分間加熱
し、室温に冷却し、溶媒を留去する。得られた残査にメ
タノール(5ml)中アンモニアの溶液を添加し、混合
物を室温にて6時間撹拌する。溶媒を留去し、クロマト
グラフィーにかけ、エタノールから再結晶し、標題化合
物4’−アジド−5−クロロ−2’−デオキシウリジン
を得る。 【0098】実施例28 4’−アジド−5−ブロモ−2’−デオキシウリジン例
えば、製造例9に記載と同様に製造した氷酢酸20ml
溶液中4’−アジド−3’,5’−O−アセチル−2’
−デオキシウリジン(333mg、1.0mM)に、N
−ブロモスクシミド(270mg、1.5mM)を添加
する。この混合物を還流下30分間加熱し、室温に冷却
し、溶媒を減圧下留去する。得られた残査をメタノール
(10ml)中濃アンモニア溶液で処理し、混合物を室
温にて5時間撹拌する。溶媒を留去し、クロマトグラフ
ィーにかけ、再結晶し、標題化合物4’−アジド−5−
ブロモ−2’−デオキシウリジンを得る。 【0099】実施例29 4’−アジド−2’−デオキシ−5−ヨードウリジン例
えば、製造例9に記載と同様に製造したメタノール(1
0ml)中4’−アジド−3’,5’−O−アセチル−
2’−デオキシウリジン(176mg、0.5mM)に
、メタノール(10ml)中ヨード一塩化物(1.5m
M)を添加する。得られた混合物を還流下3時間加熱し
、室温に冷却し、溶媒を減圧下留去する。残査にメタノ
ール(5ml)中飽和アンモニア溶液を添加し、混合物
を室温にて4時間撹拌する。溶媒を留去し、シリカゲル
上クロマトグラフィーにかけ、メタノールから再結晶し
、標題化合物4’−アジド−2’−デオキシ−5ヨード
ウリジンを得る。本発明をその特定の実施態様と関連さ
せて記載したが、当業者は、本発明の真の要旨および範
囲から逸脱することなく、種々の変更が可能であり、均
等物で代替し得ることを理解すべきである。さらに、本
発明の目的、要旨および範囲に対して、具体的な事情、
材料、原料の組成、方法、方法中の工程、または複数工
程を適用するために多数の変更が可能である。このよう
なすべての変更がここに添付の特許請求の範囲内に含ま
れるべきである。
ヌクレオシドに基づく抗ウイルス薬剤、具体的には一連
の、4’−アジド−および4’−メトキシ−置換ヌクレ
オシドに関するものである。この発明は、また、哺乳類
におけるウイルス感染病の処置のための製剤と方法を指
向するものであり、同時に表題の化合物の作成方法を指
示するものである。 【0002】 【従来の技術】ウイルスは長い間、人類にとって最も手
強く、厄介で恐ろしい、幾つかの感染症の原因として知
られてきた。近年、この傾向は後天性免疫不全症候群(
エイズ)の襲来によって強められてきた。エイズはヒト
免疫不全ウイルス(HIV)による感染の結果であるこ
とがわかってきた。エイズのようなウイルスの治療に対
して、種々の活性剤が提示されてきた。共通して、これ
らの活性剤は、不都合な治療指標、即ち、毒性に対する
活性比率に苦しんで来た。(言い替えれば、毒性が有効
性より大きかった。)例えば、薬剤AZT(3’−アジ
ドチミジン)がヨーロッパ特許出願番号8630707
1・0に記載されている。これは現在エイズの治療に用
いられている。しかし、これはこの疾病に対する枚済法
ではない。AZTはまた骨髄に対して、かなり毒性があ
り治療をされている患者が頻繁な輸血を受けることを要
し、彼らの症候は縮小し延命されるが、エイズに関連し
た死はまだ不可避とみなされている。もう一つの例は薬
剤DDC(2’、3’−ジデオキシ シチジン)であ
るが、これはPCT/US86/01626に記載され
ており、国際出願日は1986年8月8日で、1985
年8月26日に出願されたアメリカ合衆国出願番号76
9017より優先権を主張している。この薬剤は現在H
IV感染症の治療を調査されている。これはAZTより
強力であるが非常に毒性が強く重度の末梢神経病を引き
起こす。4’置換ヌクレオシドは以前に報告された。[
アナルズ・オブ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サ
イエンシズ(Ann.N.Y.Acad.Sci.)、
255151(1975)参照]より具体的には、種々
の4’−メトキシプリン、4’−メトキシピリミジン、
リボヌクレオシドおよび4’−アジドシチジンが合成さ
れ、それらの抗ウイルス活性について調査されてきたが
、この点については何ら有効性がみられなかった。たと
えば、4’−アジドシチジンは細胞毒性があり、抗HI
V活性を持たない。2’,3’−ジ−デヒドロ−2’,
3’−ジデオキシウリジン、3’−フルオロ−2’,3
’、−ジデオキシウリジンおよび3’−アジド−2’,
3’−ジデオキシウリジンの5−クロロ−置換誘導体が
これまでに報告されている。[バイオケミカル・ファー
マコロジー(Biochemical Pharma
cology、Vol.38、No.6、pp 86
9−74(1989)参照]ここでの予備研究の結果は
5−クロロ−置換−3’−アジド2’,3’−ジデオキ
シウリジンは強力な抗ウイルス活性を示しているが、治
療能力を評価するには引き続き調査を要すると報告して
いる。この発明の化合物のような、高い治療指標を持つ
抗ウイルス活性剤を供給することが嘱望されてきた。 【0003】 【発明の概要】本発明は、4’−置換ヌクレオチド、す
なわち式(1) 【化11】 [式中、Bはプリンまたはピリミジン、XおよびX’は
H、OHまたはF(但し、少なくとも1つはHである)
、YおよびY’はH、OH、OCH3またはF(但し、
少なくとも1つはH)、Y’およびZは一緒になって環
状りん酸エステルを形成する(但し、YはH)か、また
はZは【化12】 (ここで、nは0、1、2または3)Z’はN3または
OCH3である(但し、X’およびY’がOHでZ’が
N3のとき、Bはシトシンではなく、X’およびY’が
OHでZ’がOCH3のとき、Bはウラシル、アデニン
またはシトシンではなく、Z’がN3、X’がHでY’
がH、OH、OCH3またはFのとき、Bはプリン、シ
トシン、ウラシルまたはチミンではない)]で示される
化合物並びにその医薬として許容されるエステル、エー
テルおよび塩に関するものである。 【0004】式IのBがピリミジンである時、それは5
−ハロ−2,4−ジオキソピリミジンを含み、5−フル
オロ−2,4−ジオキソピリミジン、5−クロロ−2,
4ジオキソピリミジン、5−ブロモ−2,4−ジオキソ
ピリミジンおよび5−ヨード−2,4−ジオキソピリミ
ジンを含む。もう一つの面では、この発明は、式Iの化
合物または、医薬的に許容できるエステルまたは塩の治
療上有効な量を少なくとも一つの医薬的に許容できる賦
形剤と混合して含む医薬的組成物に関するものである。 更にもう一つの面では、この発明は哺乳類の感染症を、
そのような治療の必要な哺乳類に式Iの化合物またはそ
の医薬的に許容できるエステルまたは塩の治療上有効な
量を投与することにより治療する方法に関するものであ
る。さらに、この発明のもう一つの面は、式Iの化合物
とその医薬的に許容できる塩ならびにエステルを作るた
めの式II 【化13】 [式中、B’は式IにおけるBと同一かまたはそれのア
シル化された対応基、Rはメチルまたはアニソイル、ベ
ンゾイル、アセチルもしくはフラン−2−カルボニルの
ようなアシル基であり、XはHまたはFであり、X”は
H、Fまたは−O−R基であり、Zはヨードまたはブロ
モのような脱離基をもつメチレンである。Z’がヨード
メチルでX”が−O−RでRがベンゾイルである時、B
’はN4−ベンゾイルシトシンではない。]で示される
前駆体に関するものである。この発明のもう一つの点は
、式Iの化合物とその医薬的に許容できる塩およびエス
テルを作る方法に関するものである。例えば、式Iの化
合物は式IIの化合物を過酸化水素または過酸(ペルオ
キシ安息香酸、ペルオキシ酢酸、3−クロロペルオキシ
安息香酸またはその同種のもの)と接触させ、ついで塩
基(水性水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、メ
タノール性ナトリウムメトキシド、メタノール性アンモ
ニア、水酸化アンモニウム、水性ジメチルアミンまたは
その同種のもの)ることによって作られる。 【0005】[詳細な説明] (定義と一般的パラメーター) 下記の定義が、この発明を記載するのに用いられる様々
な用語の意味と範疇を表わし、定義するために示される
。”低級アルキル”という用語は1から4の炭素原子の
環状、分枝および直鎖の一価アルキル基を含む。この用
語は、さらに、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチルおよびi−ブチルのような基によっ
て例示される。”アリール”という用語は単環(例えば
フェニル)または二つの縮合環(例えばナフチル)を持
つ一価の不飽和芳香族性炭素環状基を含む。これは所望
によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ク
ロロ、フルオロ、および/またはシアノにより、独立し
て1、2および3−置換され得る。”ハロ”という用語
はフルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを意味してい
る。”複素環”という用語は、環中N、OまたはSのよ
うな異節原子を少なくとも一つ持つ一価の不飽和または
芳香族性炭素環状基を意味している。各々の置換可能な
位置は所望により、各々、例えばヒドロキシ、オキソ、
アミノ、イミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ブロ
モ、クロロ、フルオロ、および/またはシアノにより置
換され得る。プリンとピリミジンがこのクラスの置換基
に含まれる。”プリン”という用語は含窒素の二環状の
複素環を意味し、代表的に天然のプリン類であるアデニ
ン(6−アミノプリン)、ヒポキサンチン(6−オキソ
プリン)、グアニン(2−アミノ−6−オキソプリン)
およびキサンチン(2,6−ジオキソプリン)を含む。 ここで使われている、”プリン”という用語はまた、2
−アミノプリン、8−アミノプリン、2,6−ジアミノ
プリンおよびそれの同種のもののような母核上の置換に
よって、誘導化されたり修飾された部分および/または
9−デアザプリン、7−シアノ−7−デアザプリン、8
−アザプリンおよびそれの同種のもののような母核が炭
素を窒素に置換するかまたは窒素を炭素に置換すること
によって修飾される類似体を含む。これらの化合物は天
然または人工の源からなり、分離されたり、化学、生化
学または酵素学上の方法を単独でまたは組み合わせて用
いることによって作られ得る。 【0006】”ピリミジン”という用語は含窒素の単環
の複素環を表わし、代表的には天然のピリミジン類であ
るシトシン(4−アミノ−2−オキソピリミジン)、ウ
ラシル(2,4−ジオキソピリミジン)およびチミン(
5−メチル−2,4−ジオキソピリミジン)を含む。 ここで用いられている、ピリミジンという用語はまた5
−エチル−2,4−ジオキソピリミジン、5−プロピル
−2,4−ジオキソピリミジン、5−フルオロメチル−
2,4−ジオキソピリミジン、5−ジフルオロメチル−
2,4−ジオキソピリミジン、5−トリフルオロメチル
−2,4−ジオキソピリミジン、5(2−ブロモ−1−
エテニル)−2,4−ジオキソピリミジン、5−ハロ−
2,4−ジオキソピリミジン[5−フルオロ−2,4−
ジオキソ−ピリミジン、5−ブロモ−2,4−ジオキソ
ピリミジン、5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン
および5−ヨード−2,4−ジオキソピリミジンを含む
]やそれと同種のもののような母核上の置換によって誘
導されるかまたは修飾された部分、および/または4−
アミノ−5−アザ−2−オキソ−ピリミジン、6−アザ
−5−メチル−2,4−ジオキソピリミジン、6−アザ
−2,4−ジオキソピリミジン、1−デアザ−5−メチ
ル−2,4−ジオキソ−ピリミジンのような母核が窒素
を炭素に置換するかまたは炭素を窒素に置換する事によ
って修飾される類似体を含む。これらの化合物は、天然
または人工の源から成り分離されたり、化学、生化学ま
たは酵素学上の方法を単独で、または組み合わせて用い
ることによって作られ得る。”チミジン”は定義により
1−(2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノ
シル)チミンである。従って、便宜上、この化合物は、
例え、式Iおよび式IIに対応するX’の位置がOHで
なくても2’−デオキシチミジンとしては表わされない
。”ヌクレオシド”という用語はプリン(位置9)また
はピリミジン(位置1)の自然な位置、または類似体の
相当する位置に付着されたいずれかのペントース部分か
ら成る化合物を表わす。”ヌクレオチド”という用語は
ヌクレオシドの5’位置で置換されたリン酸塩エステル
を表わす。ヌクレオチドは、1個、2個または3個のホ
スホリル基を有し得る。したがって、与えられたヌクレ
オシドに対して、モノリン酸、ジリン酸およびトリリン
酸エステルがあり得る。さらに、モノホスホリル部分は
、3’5’−環状リン酸エステルを形成してペントース
の2つの位置につながり得る。 【0007】この発明の化合物の命名においては、次の
番号づけ体系がフラノシル環に対して用いられるであろ
う。 【化14】 上記の構造がヌクレオシドを表わすとき、その位置は代
表的に、プライムつき位置として示される(例えば、4
’)。一方、プリンまたはピリミジン上の位置はそうで
はない。プリンは下記の式に従って番号を付けられる。 【化15】 例えば、位置2がNH2で位置6が=Oである時はグア
ニンを表わす。ピリミジンは下記の式に従って番号を付
けられる。 【化16】 例えば、位置2が=O、位置4が=O、および位置5が
−CH3である時は、チミンを表わす。プリンとピリミ
ジン置換基における二重結合の位置は、この技術に熟達
した人々には明かであろう。さらに、プリンおよびピリ
ミジン環上のヒドロキシまたはアミノの置換基はまた互
変オキソまたはイミノ形を含むことが理解されるはずで
ある。3’,5’−環状リン酸エステルは下記の式によ
って表わされる。 【化17】 【0008】この発明の化合物は、上記の番号づけ体系
を用いて、4’−置換ヌクレオシドおよび誘導体として
名付けられる。幾つかの代表的な化合物は下記の例のよ
うに名付けられている。式中、Bがチミン、XとX’が
H、YがH、Y’がOH、nがゼロおよびZ’がN3で
ある式Iの化合物は、4’−アジドチミジンまたは1−
(4−アジド−2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペン
トフラノシル)−チミジンもしくは1−(4−アジド−
2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)
−5−メチル−2,4−ジオキソピリミジンと名付けら
れ得る。式中、Bがチミン、XとX’がH、YがH、Y
’がF、nがゼロおよびZ’がOCH3である式Iの化
合物は、3’−デオキシ−3’−フルオロ−4’−メト
キシ−チミジンまたは1−(2,3−ジデオキシ−3−
フルオロ−4−メトキシ−β−D−エリスロ−ペントフ
ラノシル)チミンまたは1−(2,3−ジデオキシ−3
−フルオロ−4−メトキシ−β−D−エリスロ−ペント
フラノシル)−5−メチル−2,4−ジオキソピリミジ
ン、と名付けられうる。式中、Bが2−アミノプリン、
XとX’がH、YがH、Y’がOH、nがゼロおよびZ
’がN3、である式Iの化合物は、2−アミノ−9−(
4−アジド−2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペント
フラノシル)プリンと名づけられうる。式中、Bがウラ
シル、XとYがH、X’とY’がOH、nがゼロおよび
Z’がN3である式Iの化合物は、4’−アジドウリジ
ンまたは1−(4− アジド−β−D−リボフラノシ
ル)ウラシルまたは1−(4−アジド−β−D−リボフ
ラノシル)−2,4−ジオキソピリミジンと名付けられ
得る。 この発明のある化合物は不斉の炭素を持ち、β−Dまた
はα−Lの形を含む光学的に活性な形かラセミ混合体と
して製造され得る。別にことわられていなければ、本書
中に記載されている化合物は全てβ−D−フラノシル配
置である。しかし、本発明の範囲はこの形に限定されて
いるとはみなされていず、本化合物の全ての他の個別の
光学異性体とその混合物を含む。(ξ)(波線)で示さ
れる化学結合は、例えばフラノシル環の位置4’(反応
式B参照)におけるように不斉の炭素原子の不特定の立
体構造を意味している。 【0009】”医薬的に許容できるエステル”と”エー
テル”は、酸素または窒素が、例えば、−C(=O)−
W基(ここでWは、アダマンチルを含めて1から20の
炭素原子を含むアルキル基、アリール、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、炭素原子1−20個を含
むアルコキシ基、−CH2−O−CH3、−CH2−N
H2、または式 【化18】 [式中、Aは水素、低級アルキルまたはアリール[これ
らの化合物はN.ボーダー他、ファーマシュウテイカル
・セラピイ(Pharmc.Ther.)、19巻、3
37−386頁(1983年)の教示に従って製造され
るが、この主題の部分を持つ化合物が血液/脳関門透過
を増強させることが示唆されている。]で示される基を
加えることによってアシル化され3等の修飾された式I
の化合物を含む。特に、好ましいエステルはアダマント
アート、パルミトアートおよびジヒドロピリジルエステ
ルである。この発明は式Iの化合物であって、ここに記
載されているようなエステルであり、同時に医薬的に許
容され得る酸付加塩であるものをも意図したものである
。この発明はまた式Iの化合物のイソプロピルおよびベ
ンジルエーテルをも意図している。 【0010】”医薬的に許容され得る塩”とは無機また
は有機の酸または塩基から誘導されるどの塩でもあり得
る。”医薬的に許容され得る陰イオン”は、このような
酸付加塩の陰イオンを意味する。”医薬的に許容され得
る陽イオン”は、そのような塩基付加塩の陽イオンを意
味する。塩、陰イオンおよび/または陽イオンは生物学
的にまたはその他の点で望ましくないものではないよう
に選ばれる。陰イオンは塩酸、臭化水素酸、硫酸(硫酸
塩および酸性硫酸塩を与える)、硝酸、リン酸およびそ
の同種のもののような無機酸や、酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、ピルビン酸、修酸、リンゴ酸、マロン酸
、コハク酸、マレイン酸フマル酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、サリチル酸、p−トルエンスルホン
酸およびその同種のもののような有機酸から誘導される
。陽イオンは、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよびその同種のもの
、好ましくは水酸化ナトリウム、を含む水酸化アルカリ
(土類)金属のような塩基から誘導される。ここで、”
不活性有機溶媒”または”不活性溶媒”という用語は、
それに関連して記載されている反応状況の下で不活性な
溶媒を意味する。[例えば、ベンゼン、トルエン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン(”THF”)、ジメ
チルホルムアミド(”DMF”)、クロロホルム、塩化
メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル
、ピリジンおよびその同種のものを含む]逆の意味のこ
とわりがない限り、この発明の反応で使われている溶媒
は、不活性の有機溶媒である。ここで、”適量”という
用語は、例えば、溶液を望ましい容量(例えば、100
ml)まで持っていく、といった定められた機能を達成
するのに充分な量を加えることを意味する。 【0011】特にことわらない限り、ここに記載されて
いる反応は、大気圧下で、温度は約−20℃から約10
0℃まで、より好ましくは約10℃から約50℃最も好
ましくは、ほぼ室の(または”環境”)温度、例えば、
約20℃、で行なう。ここに記載されている化合物と中
間体の分離および精製は、望むならば、例えば、濾過、
抽出、結晶化、カラム クロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィー、または
これらの方法の組合せといった、いずれか適当な分離ま
たは精製の方法で実施され得る。適当な分離方法の具体
的説明は、後記の実施例の記述で得られる。しかし、も
ちろん、この他の相当する分離方法もまた用いることが
できる。ここで、”治療”または”治療すること”とい
う用語は、ほ乳類の疾病の治療を意味するが、それは次
のようなことを含む。 (i)疾病を予防する、即ち、疾病の臨床的症候を回避
すること、 (ii)疾病を阻止する、即ち、臨床的症候の発展や進
行を阻止すること、および/または (iii)疾病を緩和する、即ち、臨床的症候の後退を
促す。ここで、”有効量”という用語は処置を受けてい
る対象の症状に対して治療を施すのに充分な投与量を意
味する。これは患者、疾病および実施されている治療に
応じて変わる。 【0012】(式Iの化合物の合成)反応式で用いられ
ている置換基、B、B’、R、X、X’、X”、Y、Y
’、Z、Z’およびnは、発明の要約に記載されている
ものと同じである。Y’がOHでZ’がアジドである式
Iの化合物は、反応式Aに関する記述のように製造され
る。 【化19】 【0013】(出発物質)反応式Aにおいて、式1の出
発物質は、2’−デオキシ−エリスロ−ペントフラノシ
ル ヌクレオシド、リボフラノシル ヌクレオシド
およびアラビノフラノシル ヌクレオシド である
が、これらは例えば、Bが、6−アミノプリン、2−ア
ミノ−6−オキソプリン、2,4−ジオキソピリミジン
、5−メチル−2,4−ジオキソピリミジン、4−アミ
ノ−2−オキソピリミジン、2,6−ジアミノプリン、
6−アミノプリン、8−アミノプリン、5−エチル−2
,4−ジオキソピリミジン、5−プロピル−2,4−ジ
オキソピリミジン、5−(2−ブロモ−1−エテニル)
−2,4−ジオキソ−ピリミジン、5−フルオロ−2,
4−ジオキソピリミジン、5−フルオロメチル−2,4
−ジオキソピリミジン、5−ジフルオロメチル−2,4
−ジオキソピリミジン、5−トリフルオロメチル−2,
4−ジオキソピリミジン、5−クロロ−2,4−ジオキ
ソピリミジン、5−ブロモ−2,4−ジオキソピリミジ
ンおよび5−ヨード−2,4−ジオキソピリミジンであ
る化合物から選ばれたものである。これらの物質の多く
は、アルドリック・ケミカル・カンパニーまたはシグマ
・ケミカル・カンパニーといった業者から商業的に入手
できるが、そうでない場合は、技術者にはよく知られ、
文献に発表されている方法に従って、簡単に製造するこ
とができる。 【0014】(中間体2の製造)反応式Aにおいて、式
1の化合物を、トリフェニルホスフィン、ヨウ素および
ピリジンの混合物またはヨウ化メチルトリフェノキシホ
スホニウムのような、同様なヨード化試薬を用いて、溶
媒(ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロメ
タンのような)の中でヨウ素化する。その混合物を、室
温から50℃の間、好ましくは室温で、約2時間から1
6時間、好ましくは約2時間から8時間、より好ましく
は2時間から5時間の間保った後、式2の中間体を溶媒
の蒸発と残留物の抽出によって分離し、その後、結晶化
またはクロマトグラフィーに付す。 【0015】(中間体3の製造)式2の化合物を塩基(
ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシドまたは
その同種のもの、好ましくはナトリウムメトキシド)を
加えることによって溶媒中(メタノールまたは他のアル
コール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、好ましくはメタノ
ール)に溶解または縣濁する。溶液を約50℃から約1
00℃、好ましくは約65℃に、約12時間から24時
間の間、好ましくは約16時間温める。酸(酢酸のよう
な)で中和した後、溶媒を蒸発で取り除き、式3の化合
物を残留物から結晶化するかまたはクロマトグラフィー
で分離する。別法として、式3の化合物は、式2の化合
物を溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、N−メチル−2−ピロリドンまたは其の同種のもの
)に溶解し、塩基(1,8−ジアザビシクロ[5・4・
0]ウンデカ−7−エンまたは1,5−ジアザビシクロ
[4・3・0 ]ノナ−5−エン)を加え、その混合物
をほぼ室温で、約12から24時間、好ましくは約15
時間の間保つことによって製造することができる。蒸発
によって溶媒を除去した後、式3の化合物をクロマトグ
ラフィーで精製する。 【0016】(中間体4の製造)式4の化合物は、式3
の化合物の溶液(ジメチルホルムアミドまたはN−メチ
ル−2−ピロリドンまたはその同種のもの、好ましくは
DMF)をアルカリ金属アジド(ナトリウムアジドまた
はリチウムアジド、好ましくはナトリウムアジドのよう
な)と、好ましくは同じ溶媒を用いた溶液中のヨー素化
剤(モノ塩化ヨー素またはヨー素、好ましくはモノ塩化
ヨー素のような)との混合物に加えることによって製造
する。その混合物を約5分から2時間の間、好ましくは
約1時間、約0℃から50℃の範囲の温度で、好ましく
はほぼ室温で、かき混ぜた後、化合物を抽出、好ましく
はそれに続くクロマトグラフィーまたは結晶化によって
分離する。 【0017】(式IIの化合物類の製造)溶媒(例えば
ピリジン)中に式4の化合物及び酸クロリド又は無水物
(例えばベンゾイルクロリド、アニソイルクロリド、無
水酢酸など)を含む溶液を20℃ないし50℃の温度範
囲、好ましくはほぼ室温に、2時間ないし24時間、好
ましくは約2ないし16時間、より好ましくは約2ない
し6時間保つ。式IIの化合物を溶媒の蒸発及びクロマ
トグラフィ又は結晶化による精製によって採取する。 【0018】(式Iの化合物類の製造)式IIの化合物
を溶媒、例えば水で飽和したジクロロメタンに溶解又は
懸濁し、酸化剤(例えば、ペルオキシカルボン酸、例え
ばペルオキシ安息香酸、3−クロロペルオキシ安息香酸
など)で処理する。反応副生成物を抽出により除去し、
残渣を塩基(例えば、水性水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキシド、メタノール性ナトリウムメトキシド、メ
タノール性アンモニア、水酸化アンモニウム、水性ジメ
チルアミンなど)で処理する。式I−Aの化合物を溶媒
の蒸発及び精製、例えばクロマトグラフィにより分離す
る。上記した本発明の方法により製造される式I−Aの
化合物類は、検出可能な量の式II或いは反応に用いら
れたペルオキシ酸から誘導される塩又は酸の存在によっ
て確認しうる。薬は承認及び/又は市場での販売前に薬
局方基準に合致しなければならないこと、及び前駆体(
例えば、式II)又は副生成物(例えば、酸類又は塩類
)は薬局方基準により規定される限界を越えてはならな
いことがよく知られていると同時に、本発明の方法によ
り製造される最終化合物は少しではあるが検出可能な量
の、例えば100ppmないし2パーセントの範囲のレ
ベルで存在するこのような物質を有しうる。これらのレ
ベルは例えばHPLC−質量分析により検出できる。か
かる物質の存在について製薬化合物をモニターすること
は重要であり、その存在は本発明の方法の使用を検出す
る方法として付随的に開示する。式Iの化合物類、特に
式中Y’がOHでZ’がメトキシのものは、反応式Bで
記載されるように製造される。 反応式B 【化20】 【0019】(出発物質)反応式Bについて説明すると
、式5の出発物質は、式中Bが例えば、6−アミノプリ
ン、2−アミノ−6−オキソプリン、2,4−ジオキソ
ピリミジン、5−メチル−2,4−ジオキソピリミジン
、4−アミノ−2−オキソピリジン、2,6−ジアミノ
プリン、6−アミノプリン、8−アミノプリン、5−エ
チル−2,4−ジオキソピリミジン、5−プロピル−2
,4−ジオキソピリミジン、5−(2−ブロモ−1−エ
テニル)−2,4−ジオキソピリミジン、5−フルオロ
−2,4−ジオキソピリミジン、5−フルオロメチル−
2,4−ジオキソピリミジン、5−ジフルオロメチル−
2,4−ジオキソピリミジン、5−トリフルオロメチル
−2,4−ジオキソピリミジン、5−ブロモ−2,4−
ジオキソピリミジン、5−クロロ−2,4−ジオキソピ
リミジン及び5−ヨード−2,4−ジオキソピリミジン
である化合物類から選択された2’−デオキシ−エリス
ロ−ペントフラノシルヌクレオチド類、リボフラノシル
ヌクレオチド類及びアラビノフラノシルヌクレオチド類
である。これらの物質の多くは、アルドリッチ・ケミカ
ル・カンパニィー又はシグマ・ケミカル・カンパニィの
ような供給者から商業的に入手でき、そうでない場合は
、それらは、本分野でよく知られ、又、文献に発表され
ている方法に従って容易に製造できる。例えば、シンセ
ティック・プロシーディアーズ・アン・ヌクレイック・
アシッド・ケミストリィ(Sunthetic Pro
cedures in Nucleic Acid C
hemistry)、1巻、ゾルバッチ及びティプソン
編集、ウィリィ・インターサイエンス(1968)及び
ヌクレイック・アシッド・ケミストリィ(Nuclei
cAcid Chemistry)、1−3部、タウン
ゼント及びティプソン編集、ウィリィ・インターサイエ
ンス(1978、1978、1986)参照。 【0020】(中間体6の製造)式5の化合物を、溶媒
(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジ
オキサン)中、ホスフィン(例えば、トリフェニルホス
フィン、トリ−n−ブチルホスフィン)の存在下、セレ
ン化剤(例えば、アリールセレニルハライド又はセレノ
シアナート、好ましくはo−ニトロフェニルセレノシア
ナート)と反応させる。反応を約0℃から50℃の温度
に、好ましくはほぼ室温に、約30分から約24時間、
好ましくは約1時間保持した後、式6の化合物を抽出、
蒸発及び精製、例えばクロマトグラフィによって分離す
る。 【0021】(中間体7の製造)式6の化合物を溶媒(
例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど)に溶解又
は懸濁し、酸化剤(例えば、過酸化水素又はペルオキシ
カルボン酸、例えば、ペルオキシ安息香酸、3−クロロ
ペルオキシ安息香酸、過酢酸など)で処理する。所望に
より中和剤(例えば、炭酸水素ナトリウムなど)を加え
うる。反応混合物を約0℃と50℃の間の温度で、好ま
しくはほぼ室温で、約5分ないし約24時間、好ましく
は30分間、撹拌する。式7の化合物を抽出及び蒸発、
さらに所望によりシリカゲルなどによる精製によって分
離する。好ましくは式7の化合物は精製することなく式
8の化合物に直接変換する。 【0022】(中間体8及び9の製造)式7の化合物を
溶媒(例えば、トルエン、ベンゼンなど)中、塩基(例
えば、トリアルキル又はトリアリールアミン、好ましく
はトリエチルアミン)の存在下、約50℃ないし150
℃の範囲の温度で、約10分ないし5時間、好ましくは
1時間加熱する。式8の化合物を蒸発及び精製そして所
望により結晶化によって分離する。置換分Y及びY’の
性質に従って、式9の異性化合物も反応混合物から分離
しうる。 【0023】(式I−Bの化合物類の製造)式8の化合
物を、アルコール溶媒(例えば、一級低級アルキルアル
コール、好ましくはメタノール、エタノールなど)の存
在下、過酸(例えば、ペルオキシ安息香酸、3−クロロ
ペルオキシ安息香酸、過酢酸など)と反応させる。溶液
をY’基に応じて約−40℃ないし50℃の間の温度で
数分ないし約48時間の間、撹拌する。例えば、Y’が
Hの場合、溶液は好ましくは−10℃ないし0℃の間の
温度で約1ないし2分間、撹拌する。Y’がFの場合、
溶液は好ましくはほぼ室温で約1時間ないし約48時間
、撹拌する。式I−B(式中、R3は反応に使用される
一級低級アルキルアルコールに対応する低級アルキル基
である)の化合物類を、抽出、蒸発及び結晶化により分
離する。所望によりクロマトグラフィによる精製を用い
うる。式Iの他の化合物類は、反応式Cによって記載さ
れるように、反応式A中の式3の化合物類から製造でき
る。反応式Cで用いられるように、R5はトリ−置換シ
リルオキシ基である。 反応式C 【化21】 【0024】(中間体10の製造)例えば、反応式Aに
よって記載されるようにして製造式3の化合物を、溶媒
(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンなど)中
、塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン、イミダ
ゾールなど)の存在下、約0℃ないし60℃の範囲の温
度で、好ましくは室温で、約10分から約10時間の間
、好ましくは約3時間、シリル化剤(例えば、トリ−置
換シリルクロリド、例えば、トリメチルシリルクロリド
、t−ブチル−ジメチルシリルクロリドなど)で処理す
る。式10の化合物を蒸発、抽出及び所望によりクロマ
トグラフィ精製ののち分離する。 【0025】(中間体11の製造)式10の化合物を、
アルコール溶媒(例えば、一級アルキルアルコール、好
ましくはメタノール、エタノールなど)の存在下、過酸
(例えば、ペルオキシ安息香酸、3−クロロペルオキシ
安息香酸、過酢酸など)と反応させる。溶液を約−40
℃ないし50℃の間の温度で数分ないし約48時間の間
、好ましくはほぼ室温で約2時間、撹拌する。式11(
式中、R3は一級アルコール溶媒に対応する低級アルキ
ル基である)の化合物を、抽出、蒸発及び結晶化によっ
て分離する。所望によりクロマトグラフィによる精製を
用いうる。 【0026】(式I−Cの化合物類の製造)式11の化
合物を溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、
THF、トルエンなど)に溶解し、約0℃から約50℃
の温度で約5ないし約4時間、好ましくは約1時間、フ
ッ化物イオン源(例えば、ピリジン−フッ化水素、フッ
化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど
)と接触させることにより脱保護して、式I−Cの化合
物を得る。式Iの他の4’−アジド化合物類は、反応式
Dによって記載されるように4’−メトキシ化合物類(
例えば、反応式Bに示されるようにして造られる式I−
Bの化合物類)から出発して製造できる。 反応式D 【化22】 【0027】(中間体13の製造)式I−Bの化合物を
、溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンな
ど)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン
、イミダゾールなど)の存在下、約0℃ないし60℃の
範囲の温度で、好ましくは室温で、約10分ないし約1
0時間、好ましくは約3時間、シリル化剤(例えば、ト
リ−置換シリルクロリド、例えば、トリメチルシリルク
ロリド、t−ブチル−ジメチルシリルクロリドなど)で
処理する。式13(式中、R3は低級アルキルで式Iに
おいてOHであったX、X’、Y又はY’のいずれも所
望によりR4であってもよく、そしてR4はトリ置換シ
リルオキシ基である)の化合物を蒸発、抽出及び所望に
よりクロマトグラフィによって分離する。 【0028】(式I−Dの化合物類の製造)式I−B又
は式13の化合物を、溶媒(例えば、ジクロロメタン、
クロロホルムなど)に溶解し、ルイス酸触媒(例えば、
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステ
ル、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシ
リルエステルなど)の存在下、約0℃ないし約100℃
の範囲の温度で、好ましくは室温で、10分ないし10
0時間、好ましくは24ないし50時間、アジド(例え
ば、アジドトリメチルシラン、アジ化ナトリウム、アジ
化リチウムなど)で処理することにより、式I−B又は
式13の化合物類を式I−Dの化合物に変換する。式I
の化合物は、蒸発、所望による水性塩基又はフッ化物に
よる処理によって分離する。最後に、所望により抽出し
、続いて、精製、例えばシリカゲルクロマトグラフィ及
び結晶化を行なう。 【0029】Bが5−ハロ−2,4−ジオキソピリミジ
ンである場合の式Iの製造4’−アジド−2’−デオキ
シウリジンを、アセチル化剤、例えば無水酢酸と、ピリ
ジン類、例えば4−ジメチルアミノピリジン及びピリジ
ンの存在下に接触させ、室温で撹拌することによりウリ
ジンの3’及び5’位をアセチル化する。得られる4’
−アジド−3’,5’−ジ−o−アセチル化−2’−デ
オキシウリジンを溶媒、例えば無水ピリジン、氷酢酸又
はメタノールに入れ、高温、例えば75ないし125℃
、好ましくは約100℃で、又は用いた溶媒系の還流温
度で、約10分ないし約5時間、好ましくは約30分の
間、ハロゲン化剤、例えばN−ハロコハク酸イミド(例
えば、N−クロロコハク酸イミド又はN−ブロモコハク
酸イミド)又は一塩化ハロゲン(例えば、一塩化ヨウ素
)と接触させる。反応混合物を外界温度まで冷却し、さ
らに約2ないし10時間、好ましくは約5時間外界温度
で放置し、ハロゲン化生成物を分離する。(式Iのリホ
スファート塩類の製造)ホスファート塩類の製造に有用
なリン酸化剤は、当業者に知られているように、例えば
、塩化ホスホリル、塩化ピロホスホリルなどを含む。本
明細書に記載されるヌクレオチド類の5’−モノリン酸
エステル類は、元のヌクレオチド類から出発して、例え
ばイマイ等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリィ(Journal of Organic Ch
emistry)、34、1547(1969)により
記載される方法を用いて製造する。 本明細書に記載されるヌクレオチド類の5’−二リン酸
エステル類及び5’−三リン酸エステル類は、モノリン
酸エステル類から出発して、例えばホアード等、ジャー
ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(
Journal of the American C
hemical Society)、87、1785(
1965)により記載される方法を用いて製造する。本
明細書に記載されるヌクレオチド類の3’,5’−シク
ロリン酸エステル類は、モノリン酸エステル類から出発
して、例えばスミス等、ジャーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ(Journal of
the American Chemical Soc
iety)、83、698(1961)に記載される方
法を用いて製造する。 【0030】(式Iの塩類の製造)式Iの製薬上許容し
うる塩類は、式Iの化合物を適当な溶媒(例えば、水)
に溶解し、1ないし3モル当量(好ましくは1モル当量
)の適切な酸(例えば、塩酸)又は塩基(例えば、アル
カリ土類水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど、好
ましくは水酸化ナトリウム)を加え、そして撹拌するこ
とにより製造する。塩を、当業者にとって明白な技術を
用いて、凍結乾燥により又は沈澱により分離する。 【0031】(式Iのエステル類の製造)式Iの製薬上
許容しうるエステル類は、ピリジン中の式Iの化合物及
び触媒(例えば、4−ジメチルアミノピリジン)を、付
加されるべきアシル基の適当な酸クロリド(例えば、ア
ダマンタンカルボン酸クロリド、パルミチン酸クロリド
、N−メチル−ジヒドロ−ピリド−3−イルカルボン酸
クロリド又はイソプロピル酸クロリド)そのものに又は
溶媒(例えば、メチレンクロリド、ジクロロメタンなど
)中のものに滴加することにより製造する。反応物を室
温で10ないし24時間、好ましくは12ないし18時
間撹拌する。生成物を本分野でよく知られた方法、例え
ばクロマトグラフィにより分離する。 【0032】(好ましい方法及び最終段階)本発明の化
合物類は以下の最終段階(この中では非本質的置換分に
ついては論議しないが、しかし、上記の反応式から当業
者にとって明らかであろう)に従って製造することがで
きる。4’−アジド−5’−デオキシ−ヨウドヌクレオ
チドをハロゲン化アシルと接触させて、式IIの化合物
を得る。3’−o−アシル−4’−アジド−2’,5’
−ジオキシ−ヨウドヌクレオチド又は2’,3’−ジ−
o−アシル−4’−アジド−5’−ヨウドヌクレオチド
を過酸と接触させ、次いで塩基により式Iの化合物を得
る。1−(3−o−p−アニソイル−4−アジド−2,
5−ジデオキシ−5−ヨウド−β−D−エリスロ−ペン
トフラノシル)5−ハロ−2,4−ジオキソピリジンを
過酸と接触させて、式中、Bが5−ハロ−2,4−ジオ
キソピリミジンである式Iの化合物を得る。3’,5’
−ジデオキシ−3’−フルオロチミジン−4’−エンを
メタノール中、過酸と接触させて3’−デオキシ−3’
−フルオロ−4’−メトキシチミジンを得る。(5−デ
オキシ−β−D−リボ−ペント−4’−エノフラノシル
)ヌクレオチド又は(2,5−ジデオキシ−β−D−エ
リスロ−ペント−4’−エノフラノシル)ヌクレオチド
をメタノール中、過酸と接触させて、式中、Z’がメト
キシである式Iの化合物を得る。3’−o−トリ−置換
シリル−4’−メトキシ−2’−デオキシヌクレオチド
又は2’,3’−ジ−o−トリ−置換シリル−4’−メ
トキシヌクレオチドをフッ化物イオン源と接触させて、
式中、Z’がメトキシである式Iの化合物を得る。式中
、Z’がメトキシである式Iの化合物を、ルイス酸触媒
の存在下、アジドと接触させて、式中、Z’がアジド(
azido)である式Iの化合物を得る。2’,3’,
5’−トリデオキシヌクレオチド−4’−エンをメタノ
ール中、過酸と接触させて、式中、Z’がメトキシであ
る式Iの化合物を得る。2’,3’−ジデオキシ−4’
−アルコキシヌクレオチドを、ルイス酸触媒の存在下、
アジドと接触させて、式中、Z’がアジドである式Iの
化合物を得る。式中、nがゼロである式Iの化合物をリ
ン酸化剤と接触させて、式中、nが1である式Iの化合
物を得る。式中、nが1である式Iの化合物をリン酸化
剤と接触させて、式中、nが2である式Iの化合物を得
る。式中、nが1である式Iの化合物をリン酸化剤と接
触させて、式中、nが3である式Iの化合物を得る。4
’−アジド−3’,5’−ジ−o−アセチル−2’−デ
オキシウリジンをハロゲン化剤と接触させて、式中、B
が5−ハロ−2,4−ジオキソピリミジンである式Iの
化合物を得る。式中、nが1である式Iの化合物を閉環
剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド)と接触
させて、式中、YとZが一緒になって環状リン酸エステ
ルを形成する式Iの化合物を得る。式Iの化合物を、プ
リン又はピリミジン異項環の反応性窒素原子をアシル化
(例えば、ベンゾイル化)により保護したのち、強塩基
(例えば、水酸化ナトリウム)と反応させ、次いでハロ
ゲン化アルキル(例えば、臭化ベンジル又はヨウドプロ
パン)を加え、脱アシル化後、式Iの対応するエーテル
化合物を得る。式Iの化合物を製薬上許容しうる酸と接
触させて式Iの対応する酸付加塩を形成させる。 式Iの化合物を製薬上許容しうる塩基と接触させて式I
の対応する塩基付加塩を形成させる。式Iの製薬上許容
しうる酸付加塩を他の製薬上許容しうる酸で置換する。 式Iの製薬上許容しうる塩基付加塩を他の製薬上許容し
うる塩基で置換する。式Iの酸付加塩を塩基と接触させ
て式Iの対応する遊離塩基化合物を形成させる。及び式
Iの塩基付加塩を酸と接触させて式Iの対応する遊離酸
化合物を形成させる。 【0033】(好ましい化合物類)式中、Z’がOCH
3である式Iの現在好ましい化合物類は、Bがアデニン
、グアニン、ヒポキサンチン、ウラシル、チミン、シト
シン、2,6−ジアミノプリン、2−アミノプリン、8
−アミノプリン、5−エチル−2,4−ジオキソピリミ
ジン、5−プロピル−2,4−ジオキソピリミジン、5
−(2−ブロモ−1−エテニル)−2,4−ジオキソピ
リミジン、又は5−ハロ−2,4−ジオキソピリミジン
[5−フルオロ−2,4−ジオキソピリミジン、5−ク
ロロ−2,4−ジオキソピリミジン、5−ブロモ−2,
4−ジオキソピリミジン、及び5−ヨウド−2,4−ジ
オキソピリミジンを含む]、特に式中、Bがアデニン、
グアニン、ウラシル、チミジン、又はシトシンである化
合物類を含む。又、式中、Z’がアジドで、YがHで、
XがHで、且つXがHである、特に式中、Bが5−ハロ
−2,4−ジオキソピリミジンである式Iの化合物類、
特に式中、Y’がOHでBが5−ハロ−2,4−ジオキ
ソピリミジンである化合物類、そして又、式中、Y’が
HでBが5−ハロ−2,4−ジオキソピリミジンである
化合物が好ましい。式中、Z’がメトキシ、XがH、X
’がHでYがHであり、又、特にY’が、FでBがチミ
ンであり、そして又、式中、Y’がOHである式Iの化
合物類も同様に好ましい。4’−アジド−5−ハロ−2
,4−ジオキソピリミジン化合物類、特に1−(4−ア
ジド−2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノ
シル)5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジンが最も
好ましい。 【0034】(有用性、試験及び投与)一般的有用性 本発明の化合物類は、特にウイルス、細菌及びかび感染
の処置に有用である。一般に、本発明の化合物類で処置
される感染症は、動物、例えばマウス、サルなど、そし
て特にヒトを含む哺乳動物に見出される。その製薬上許
容しうる塩及びエステルを含む本発明の化合物類、並び
にそれらを含む組成物は、強力な抗ウイルス剤として、
特にヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対して有用であ
る。 【0035】(試験)HIVに対する抗ウイルス活性の
インビボ試験を例えばチェン等、バイオケミカル・ファ
ルマコロジィ(Biochemical Pharma
cology)、36(24)、4361−4362(
1987)により記載された手順又はその修飾により行
なう。逆転写酵素及びヒトポリメラーゼの阻害は、チェ
ン等、モレキュラー・ファーマロジィ(Molecua
r Pharmacology)、25、441−44
5(1984)により記載された手順により、或いはウ
ァン等、バイオケミストリィ(Biochemistr
y)、21、1597−1608(1982)により記
載されたように、又はその修飾により測定する。毒性試
験は、ダイアイニアチ等、ブリティッシュ・ジャーナル
・オブ・ヘマトロジィ(British Journa
l of Haematology)、69、229−
304(1988により記載された手順により或いはソ
マドッシィ等、エイジェンツ・アンド・ケモセラピィ(
Agents and Chemotherapy)、
31(3)、452−454(1987)により記載さ
れたように、又はその修飾により実施できる。本発明の
化合物類について記載された抗ウイルス活性を示すイン
ビボ試験は、例えばジョーンズ等、ジャーナル・オブ・
ヴァイロロジィ(Journal of Virolo
gy)、62(2)、511−518(1988)によ
って記載された手順により、又はその修飾により行なう
。 【0036】(投与)本発明の化合物類は治療上有効な
用量、即ち、既に記載した疾病状態に適した処置を提供
するために充分な用量で投与する。本明細書に記載され
る活性化合物類及び塩類の投与は、同様の有用性を与え
る試薬に適した投与の全ての認められた様式によってで
きる。一般に許容しうる1日投与量は、1日当り受理者
のKg体重当り約0.01ないし150mg、好ましく
は1日当りKg体重当り約1.5ないし75mg、最も
好ましくは1日当りKg体重当り約5ないし30mgで
ある。 即ち、70kgのヒトに対する投与では、用量範囲は1
日当り約0.7mgないし10.5g、好ましくは1日
当り約350mgないし2.1gである。投与は、全て
の認められた全身的又は局所ルートによって、例えば非
経口、経口(特に乳児処方)、静脈内、鼻腔内、皮下、
又は局所ルートで、固体、半固体又は液体用量形で、例
えば、錠剤、坐薬、ピル、カプセル、散剤、液剤、懸濁
剤、エロゾール、乳剤など、好ましくは正確な用量の簡
単な投与に適した単一用量形でできる。組成物は、あり
きたりの製薬上の担体又は賦形剤及び式Iの活性化合物
を含み、さらに他の治療成分、製薬成分、担体、補助薬
等を含みうる。例えば、エイズ感染の処置方法において
、特に危険にされた患者が他のウイルス感染、例えばヘ
ルペスにかかっている場合、式Iの活性化合物を1又は
それ以上のウイルス感染軽減するのに活性な成分、例え
ばヘルペスウイルス感染のひどさを減少するために用い
られてきたアシクロビル(acyclovir)、ガン
シクロビル(ganciclovin)及びフォスカネ
ット(foscanet)と共に投与することができる
。共同投与は単一処方(例えば、式Iの化合物とギャン
シクロヴァーを製薬上許容しうる賦形剤と共に組合せて
、所望により、それら個々の放出速度と持続期間を別々
に調節するよう設計した異なる賦形剤混合物中の二つの
活性成分を分離して)で又は活性成分を含む別個処方を
別々に投与することによりできる。 必要に応じ、投与される医薬組成物は、又、少量の非毒
性補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤など
、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、
トリエタノールアミンオレアート等を含みうる。本発明
の化合物類は、一般に式Iの化合物と組合せた製薬賦形
剤を含む医薬組成物として投与する。処方中の医薬のレ
ベルは、当業者が使用する全ての範囲内で、例えば全処
方を基礎として約0.01重量パーセント(%W)から
約99.99%W及び0.01%Wないし99.99%
W補助薬で変えることができる。好ましくは処方は約3
.5ないし60%Wの製薬上活性な化合物であり、残り
は適当な製薬上の賦形剤である。 【0037】(静脈投与)静脈注射は抗ウイルス剤の投
与の重要なルートであることが実証されて来た。本発明
の化合物は、このルートを経て、例えば、化合物、塩、
エステルを適当な溶媒(例えば、水又は食塩水)に溶解
することにより、又は、リポソーム処方と結合して、次
いで許容しうる注入液に分散させることにより投与する
ことができる。本発明の化合物の典型的な1日用量は、
1回注入により又は定期的間隔をあけて配置した注入の
系列によって投与することができる。 【0038】(経口投与)経口投与は、苦痛又は腎損傷
の程度によって或は同時に投与される他の医薬の毒性を
補うために調整できる便利な1日用量用法を用いて式I
の化合物を与えるのに使用できる。かかる経口投与用に
、製薬上許容しうる非毒性組成物を、全ての通常用いら
れる賦形剤、例えば製薬級のマンニトール,ラクトース
,澱粉,ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリ
ウム、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、ス
クロース、炭酸マグネシウムなど共に形成させる。かか
る組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、ピル、カプセル、散
剤、持効性製剤などの形をとる。かかる組成物は0.0
1wt/wt%と99.99wt/wt%の間の式Iの
化合物を含みうるが、好ましくは、このような組成物は
25wt/wt%と約80wt/wt%の間を含む。好
ましくは、組成物はカプセル,ピル又は錠剤の形をとり
、そして組成物は、活性成分に従って、希釈剤、例えば
ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなど、崩
壊剤、例えば澱粉又はその誘導体、滑沢剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムなど、並びに結合剤、例えば澱粉
、ポリビニルピロリドン、アカシアガム、ゼラチン、セ
ルロース及びその誘導体などを含む。小児への経口投与
用には、液体処方(例えばシロップ又は懸濁剤)が好ま
しい。 【0039】(リポソーム処方)リポソームを基礎とす
る製薬処方は最近ヒト臨床試験に達した。これらの利点
は、組織分布における都合のよい変化と医薬のリポソー
ム捕獲から得られる薬動学パラメーターに関連すると信
じられ、そして、当業者により本発明の化合物類に適用
しうる。処方は、疾病部位への(ロペズ−ベレシュタイ
ン等、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジー
ズズ(J.Infect.Dis.)151、704−
710(1985)、ゴットフレンドセン等、バイオケ
ミカル・ファーマコロジィ(Biochemical
Pharmacology)、32、3389−339
6(1983)参照]、又は網内系への[エップシュタ
イン等、インターナショナル・ジャーナル・オブ・イム
ノテラピィ[(Int.J.Immunotherap
y)、2、115−126(1986)参照]標的医薬
に医薬作用の持続を増強するため(ギャビソン等、キャ
ンサー・リサーチ(Cancer Res.)、42
、4734(1982)、エップシュタイン等、デリヴ
ァリィ・システムズ・フォア・ペプタイド・ドラッグス
(Delivery Systems for
Peptide Drugs,エス,エス,ディヴィ
ス、エル・イルム及びイー,トムリンソン編集、プリー
ナム・パブ.コーポレーション,ニューヨーク、277
−283頁、シー,エイ.ハント、ビオヘミカ・エト・
ビオフィジカ・アクタ(Biochemica et
BiophysicaAcita.)、719、4
50−463(1983)、及びシニア−等、ビオヘミ
カ・エト・ビオフィジカ・アクタ(Biochemic
aetBiophysica Acta.)、839
、1−8(1985)参照]或いは、特にその毒性に感
受性である器管から医薬を移転する[ヴァインシュタイ
ン等、ファーマコロジィ・アンド・セラピューティック
ス(Pharmac.Ther.)、24、207−2
33(1983)、オルソン等、ユーロピアン・ジャー
ナル・オブ・キャンサー・アンド・クリニカル・オンコ
ロジィ(Eur.J,Cancer Clin.On
col.)18、167−176(1982)、及びギ
ァブジオン等、上記参照]のいずれかを設計できる。注
射又は経口投与用の徐放性リポソーム液体製剤処方は、
米国特許第4,016,100号に記載される。腸管カ
プセルに充填される凍細乾燥リポソーム/ペプチド薬物
混合物の経口薬物分配用の徐放性リポソーム液体製剤処
方も示唆されている。米国特許第4,348,384号
参照。さらに眼のウイルス感染(例えばヘルペス性角膜
炎及びHIV網膜炎)は、米国特許第4,217,89
8号に記載されるような持効性ドラッグ・デリバリー・
システムを用いることにより処置しうる。前述の記載内
容を引用して明細書記載の一部とする。 【0040】(坐薬)坐薬による全身的投与用には、伝
統的な結合剤及び担体は、例えばポリアルカリグリコー
ル又はトリグリセリド類[例えばPEG1000(96
%)及びPEG4000(4%)]を含む。このような
坐薬ならば、約0.5wt/wt%から約10wt/w
t%までの、好ましくは約1wt/wt%から約2wt
/wt%までの範囲で活性成分を含む混合物から形成し
うる。 【0041】(液剤)液体製薬上投与可能組成物は、例
えば上記のように、活性化合物(約0.5%ないし20
%)及び所望による製薬補助薬を、担体、例えば水、食
塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノールな
どに溶解、懸濁等して溶液又は懸濁液を形成することに
より調製できる。かかる用量形を調製する実際の方法は
、当業者にとって既知であるか、又は明らかなものであ
ろう。レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエ
ンスズ(Remington’s Pharmaceu
tical Sciences)、メルク・パブリッシ
ング・カンパニィ・イーストン・ペンシルヴェニア、第
16版、1980参照。投与される組成物は、いずれに
せよ、本発明の技術によって処置される特定の状態を回
復するための製薬上有効量の活性化合物を含む。 実施例 以下の製造例及び実施例は、当業者が本発明をより明瞭
に理解し、又、実施しうるためのものである。これらは
本発明の範囲を限定するためのものとして理解されるべ
きでなく、単にその実例及び代表例として理解されるべ
きである。 【0042】製造例1 1A.Bが5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン、
X,X’およびYがHである式2の化合物1−(2−デ
オキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−
クロロ−2,4−ジオキソピリミジン(1g,3.8m
M、シグマケミカルズから入手)およびピリジン(0.
65ml,8.0mM)を含むジオキサン(20ml)
からなる懸濁液にトリフェニルホスフィン(1.31g
,5.0mM)およびよう素(1.27g,5.0mM
)を加えた。混合物を21℃で3.5時間撹拌後、メタ
ノール(1.0ml)を加え、その後蒸留により溶媒を
取り除いた。酢酸エチル(80ml)中の残渣溶液を水
(80ml)、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(80
ml)および食塩水(80ml)で連続して抽出した。 酢酸エチル層を真空下濃縮し、半固体物をエタノールで
再結晶化し、式2の化合物である1−(2,5−ジデオ
キシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシ
ル)−5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン(1.
0g,70%,融点175℃)を得た。 【0043】1B.BおよびX’が変化した式2の化合
物 Aの製造法に従って5−クロロ−2,4−ジオキソピリ
ミジンを次の2’−デオキシアデノシン、2’−デオキ
シグアノシン、2’−デオキシウリジン、2’−デオキ
シシチジン、ウリジン、9−(2−デオキシ−β−D−
エリスロ−ペントフラノシル)−2,6−ジアミノプリ
ン、1−(2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフ
ラノシル)−5−トリフルオロメチル−2,4−ジオキ
ソピリミジン、9−(2−デオキシ−β−D−エリスロ
−ペントフラノシル)−2−アミノプリン、1−(2−
デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5
−フルオロ−2,4−ジオキソピリミジン、1−(2−
デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5
−ブロモ−2,4−ジオキソピリミジン、および1−(
2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)
−5−ヨード−2,4−ジオキソピリミジンで置換する
ことにより、次の対応する化合物2’,5’−ジデオキ
シ−5’−ヨードアデノシン、2’,5’−ジデオキシ
−5’−ヨードグアノシン、2’,5’−ジデオキシ−
5’−ヨードウリジン、2’,5’−ジデオキシ−5’
−ヨードシチジン、5’−デオキシ−5’−ヨードウリ
ジン、9−(2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D
−エリスロ−ペントフラノシル)−2,6−ジアミノプ
リン、1−(2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D
−エリスロ−ペントフラノシル)−5−トリフルオロメ
チル−2,4−ジオキソピリミジン、9−(2,5−ジ
デオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラ
ノシル)−2−アミノプリン、1−(2,5−ジデオキ
シ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル
)−5−フルオロ−2,4−ジオキソピリミジン、1−
(2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ
−ペントフラノシル)−5−ブロモ−2,4−ジオキソ
ピリミジン、および1−(2,5−ジデオキシ−5−ヨ
ード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−ヨ
ード−2,4−ジオキソピリミジンを得る。 【0044】製造例2 2A.Bが5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン、
X,X’およびYがHである式3の化合物メタノール中
のナトリウムメトキシド1N溶液(7.65ml,2.
55mM)を無水メタノール(65ml)中の例えば製
造例1Aに記載されたように製造した1−(2,5−ジ
デオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラ
ノシル−5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン(9
50mg,2.55mM)の懸濁液に加えた。溶液を1
5時間還流加熱し、室温まで冷却し、氷酢酸を添加して
中和した。蒸留により溶媒を取り除いた後、残渣をエタ
ノールで結晶化し、1−(2,5−ジデオキシ−β−D
−エリスロ−ペント−4−エノフラノシル)−5−クロ
ロ−2,4−ジオキソピリミジン(式3の化合物)(融
点170−170℃、分解)を得た。 【0045】2B.BおよびX’が変化した式3の化合
物 Aの製造法に従って上記5−クロロ化合物を次の2’,
5’−ジデオキシ−5’−ヨードアデノシン、2’,5
’−ジデオキシ−5’−ヨードグアノシン、2’,5’
−ジデオキシ−5’−ヨードウリジン、2’,5’−ジ
デオキシ−5’−ヨードシチジン、5’−デオキシ−5
’−ヨードウリジン、9−(2,5−ジデオキシ−5−
ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−2,
6−ジアミノプリン、1−(2,5−ジデオキシ−5−
ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−
トリフルオロメチル−2,4−ジオキソピリミジン、9
−(2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリス
ロ−ペントフラノシル)−2−アミノプリン、1−(2
,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペ
ントフラノシル)−5−フルオロ−2,4−ジオキソピ
リミジン、1−(2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β
−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−ブロモ−2
,4−ジオキソピリミジン、および1−(2,5−ジデ
オキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノ
シル)−5−ヨード−2,4−ジオキソピリミジンで置
換することにより、次の対応する化合物2’,5’−ジ
デオキシアデノシン−4’−エン、2’,5’−ジデオ
キシグアノシン−4’−エン、2’,5’−ジデオキシ
ウリジン−4’−エン、2’,5’−ジデオキシシチジ
ン−4’−エン、5’−デオキシウリジン−4’−エン
、9−(2,5−ジデオキシ−β−D−エリスロ−ペン
ト−4−エノフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、
1−(2,5−ジデオキシ−β−D−エリスロ−ペント
−4−エノフラノシル)−5−トリフルオロメチル−2
,4−ジオキソピリミジン、9−(2,5−ジデオキシ
−β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラノシル)−
2−アミノプリン、1−(2,5−ジデオキシ−β−D
−エリスロ−ペント−4−エノフラノシル)−5−フル
オロ−2,4−ジオキソピリミジン、1−(2,5−ジ
デオキシ−β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラノ
シル)−5−ブロモ−2,4−ジオキソピリミジン、お
よび1−(2,5−ジデオキシ−β−D−エリスロ−ペ
ント−4−エノフラノシル)−5−ヨード−2,4−ジ
オキソピリミジンを得る。 【0046】製造例3 3A.Bが5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン、
X,X’およびYがHである式4の化合物窒素気流下、
アジ化ナトリウム(4.88mg,7.5mM)および
ジメチルホルムアミド(3.5ml)の撹拌した懸濁液
に1塩化よう素(608mg,3.75mM)を加えた
。20分後、ジメチルホルムアミド(35ml)中の例
えば製造例2に記載したように製造した1−(2,5−
ジデオキシ−β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラ
ノシル)−5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン(
368mg,1.5mM)の溶液を30分かかって1滴
ずつ加えた。混合物を21℃でさらに1時間撹拌した。 飽和水性炭酸ナトリウム(10ml)を加えた後飽和チ
オ硫酸ナトリウム水溶液を充分加えて混合物を無色にし
た。混合物を濾過し、濾液を黄色シロップになるまで蒸
留した。シロップを食塩水100mlにとり、酢酸エチ
ル(150mlずつ)で4回抽出した。合わせた有機抽
出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸留により取り除
き、1−(4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨー
ド−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−クロ
ロ−2,4−ジオキソピリミジン(式4の化合物)を次
反応に充分な純度の粘性シロップ652mgとして得た
。 【0047】3B.BおよびX’が変化した式4の化合
物 Aの製造法に従って上記5−クロロ化合物を次の2’,
5’−ジデオキシアデノシン−4’−エン、2’,5’
−ジデオキシグアノシン−4’−エン、2’,5’−ジ
デオキシウリジン−4’−エン、2’,5’−ジデオキ
シシチジン−4’−エン、5’−デオキシウリジン−4
’−エン、9−(2,5−ジデオキシ−β−D−エリス
ロ−ペント−4−エノフラノシル)−2,6−ジアミノ
プリン、1−(2,5−ジデオキシ−β−D−エリスロ
−ペント−4−エノフラノシル)−5−トリフルオロメ
チル−2,4−ジオキソピリミジン、9−(2,5−ジ
デオキシ−β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラノ
シル)−2−アミノプリン、1−(2,5−ジデオキシ
−β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラノシル)−
5−フルオロ−2,4−ジオキソピリミジン、1−(2
,5−ジデオキシ−β−D−エリスロ−ペント−4−エ
ノフラノシル)−5−ブロモ−2,4−ジオキソピリミ
ジン、および1−(2,5−ジデオキシ−β−D−エリ
スロ−ペント−4−エノフラノシル)−5−ヨード−2
,4−ジオキソピリミジンで置換することにより、次の
対応する化合物4’−アジド−2’,5’−ジデオキシ
−5’−ヨードアデノシン、4’−アジド−2’,5’
−ジデオキシ−5’−ヨードグアノシン、4’−アジド
−2’,5’−ジデオキシ−5’−ヨードウリジン、4
’−アジド−2’,5’−ジデオキシ−5’−ヨードシ
チジン、4’−アジド−5’−デオキシ−5’−ヨード
ウリジン、9−(4−アジド−2,5−ジデオキシ−5
−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−2
,6−ジアミノプリン、1−(4−アジド−2,5−ジ
デオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラ
ノシル)−5−トリフルオロメチル−2,4−ジオキソ
ピリミジン、9−(4−アジド−2,5−ジデオキシ−
5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−
2−アミノプリン、1−(4−アジド−2,5−ジデオ
キシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシ
ル)−5−フルオロ−2,4−ジオキソピリミジン、1
−(4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β
−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−ブロモ−2
,4−ジオキソピリミジン、および1−(4−アジド−
2,5−ジデオキシ−5’−ヨード−β−D−エリスロ
−ペントフラノシル)−5−ヨード−2,4−ジオキソ
ピリミジンを得る。 【0048】製造例4 4A.Bがウリジン、XおよびYがH、X’がOHであ
る式3の化合物 5’−デオキシ−5’−ヨードウリジン(2.018g
,5.7mM)を窒素気流下ジメチルホルムアミド20
mlに溶解した。1,5−ジアザビシクロ[4.3.0
]ノナ−5−エン(DBN)(1.6ml,12.95
mM)を一滴ずつ加え、生じた混合物を室温で20時間
撹拌した。溶媒を高真空下(30℃)で蒸留し、蒸留物
をトルエン8mlを添加した後繰り返した。油状残留物
を溶離剤として10%メタノール/CH2Cl2(v/
v)を使ったシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。 所望の生成物を酢酸エチル:ヘキサンで結晶化し、5’
−デオキシウリジン−4’−エン(207mg,1.3
6mM,24%)(融点167−169℃)の結晶を得
た。 【0049】4B.Bが変化した式3の化合物Aの製造
法に従って5’−デオキシ−5’−ヨードウリジンを次
の1−(5−デオキシ−5−ヨード−β−D−リボフラ
ノシル)−チミン、5’−デオキシ−5’−ヨードアデ
ノシン、5’−デオキシ−5’−ヨードグアノシン、9
−(5−デオキシ−5−ヨード−β−D−リボフラノシ
ル)−2−アミノプリン、9−(5−デオキシ−5−ヨ
ード−β−D−リボフラノシル)−2,6−ジアミノプ
リン、9−(5−デオキシ−5−ヨード−β−D−リボ
フラノシル)−ヒポキサンチン、および1−(5−デオ
キシ−5−ヨード−β−D−リボフラノシル)−5−ト
リフルオロメチル−2,4−ジオキソピリミジンで置換
することにより、次の対応する化合物1−(5−デオキ
シ−β−D−リボペント−4−エノフラノシル)−チミ
ン、5’−デオキシアデノシン−4’−エン、5’−デ
オキシグアノシン−4’−エン、9−(5−デオキシ−
β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラノシル)−2
−アミノプリン、9−(5−デオキシ−β−D−エリス
ロ−ペント−4−エノフラノシル)−2,6−ジアミノ
プリン、9−(5−デオキシ−β−D−エリスロ−ペン
ト−4−エノフラノシル)−ヒポキサンチン、および1
−(5−デオキシ−β−D−エリスロ−ペント−4−エ
ノフラノシル)−5−トリフルオロメチル−2,4−ジ
オキソピリミジンを得る。 【0050】製造例5 5A.Bがウリジン、XおよびYがH、X’がOHであ
る式4の化合物 アジ化ナトリウム(441mg,6.79mM)を窒素
気流下DMF5mlに懸濁した。ジメチルホルムアミド
2ml中の1塩化よう素(550mg,3.39mM)
の溶液を一滴ずつ加えた。生じた混合物を室温で5分間
撹拌した。ジメチルホルムアミド20ml中の5’−デ
オキシウリジン−4’−エン(307mg,1.36m
M)を20分間かかって撹拌しながら1滴ずつ加えた。 1時間室温で撹拌し続け、その後飽和炭酸水素ナトリウ
ム10mlの後、チオ硫酸ナトリウム水溶液(10%v
/v)2mlを加えた。生じた懸濁液をセライトに通し
て濾過し、清澄な濾液を30℃高真空下蒸留し、半固体
残留物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた後、酢酸エチル/ヘキサンからの沈殿により1−
(4−アジド−5−デオキシ−5−ヨード−α−L−リ
キソフラノシル)−ウラシル(46mg)および4’−
アジド−5’−デオキシ−5’−ヨードウリジン(30
5mg)を白色粉末として得た。 【0051】5B.Bが変化した式4の化合物Aの製造
法に従って5’−デオキシウリジン−4’−エンを次の
1−(5−デオキシ−β−D−リボペント−4−エノフ
ラノシル)−チミン、5’−デオキシアデノシン−4’
−エン、5’−デオキシグアノシン−4’−エン、9−
(5−デオキシ−β−D−リボペント−4−エノフラノ
シル)−2−アミノプリン、9−(5−デオキシ−β−
D−リボペント−4−エノフラノシル)−2,6−ジア
ミノプリン、9−(5−デオキシ−β−D−リボペント
−4−エノフラノシル)−ヒポキサンチン、および1−
(5−デオキシ−β−D−リボペント−4−エノフラノ
シル)−5−トリフルオロメチル−2,4−ジオキソピ
リミジンで置換することにより、次の対応する化合物1
−(4−アジド−5−デオキシ−5−ヨード−β−D−
リボフラノシル)−チミン、4’−アジド−5’−デオ
キシ−5’−ヨードアデノシン、4’−アジド−5’−
デオキシ−5’−ヨードグアノシン、9−(4−アジド
−5−デオキシ−5−ヨード−β−D−リボフラノシル
)−2−アミノプリン、9−(4−アジド−5−デオキ
シ−5−ヨード−β−D−リボフラノシル)−2,6−
ジアミノプリン、9−(4−アジド−5−デオキシ−5
−ヨード−β−D−リボフラノシル)−ヒポキサンチン
、および1−(4−アジド−5−デオキシ−5−ヨード
−β−D−リボフラノシル)−5−トリフルオロメチル
−2,4−ジオキソピリミジンを得る。 【0052】製造例6 6A.Bがチミン、Y’がF並びにY、XおよびX’が
Hである式6の化合物3’−デオキシ−3’−フルオロ
チミジン(2.04g,8.34mM)およびo−ニト
ロフェニルセレノシアネート(2.10g,9.20m
M)を窒素気流下フラスコに入れた。テトラヒドロフラ
ン(乾燥)(50mL)を加えた後トリ−n−ブチルホ
スフィン2.2ml(8.8mM)を加えた。混合物を
室温で1.5時間撹拌し、酢酸エチル200mlで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム200mlの後に食塩水2
00mlで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮し、黄色油状物(6.3g)を得た。黄
色油状物を溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル(4:1
v/v)のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製す
ることにより3’5’−ジデオキシ−3’−フルオロ−
5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−チミジン
を無定形黄色固体として得た。 【0053】6B.Bが変化した式6の化合物Aの製造
法に従って3’−デオキシ−3’−フルオロチミジンを
次の2’,3’−ジデオキシ−3’−フルオロアデノシ
ン、2’,3’−ジデオキシ−3’−フルオロウリジン
、2’,3’−ジデオキシ−3’−フルオロシチジン、
2’,3’−ジデオキシ−3’−フルオログアノシン、
9−(2,3−ジデオキシ−3−フルオロ−β−D−エ
リスロ−ペントフラノシル)−2−アミノプリン、9−
(2,3−ジデオキシ−3−フルオロ−β−D−エリス
ロ−ペントフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、9
−(2,3−ジデオキシ−3−フルオロ−β−D−エリ
スロ−ペントフラノシル)−ヒポキサンチン、および1
−(2,3−ジデオキシ−3−フルオロ−β−D−エリ
スロ−ペントフラノシル)−5−トリフルオロメチルウ
ラシルで置換することにより、次の対応する化合物2’
,3’,5’−トリデオキシ−3’−フルオロ−5−[
(2−ニトロフェニル)セレニル]−アデノシン、2’
,3’,5’−トリデオキシ−3’−フルオロ−5−[
(2−ニトロフェニル)セレニル]−ウリジン、2’,
3’,5’−トリデオキシ−3’−フルオロ−5−[(
2−ニトロフェニル)セレニル]−シチジン、2’,3
’,5’−トリデオキシ−3’−フルオロ−5−[(2
−ニトロフェニル)セレニル]−グアノシン、9−{2
,3,5−トリデオキシ−3−フルオロ−5−[(2−
ニトロフェニル)セレニル]−β−D−エリスロ−ペン
トフラノシル}−2−アミノプリン、9−{2,3,5
−トリデオキシ−3−フルオロ−5−[(2−ニトロフ
ェニル)セレニル]−β−D−エリスロ−ペントフラノ
シル}−2,6−ジアミノプリン、9−{2,3,5−
トリデオキシ−3−フルオロ−5−[(2−ニトロフェ
ニル)セレニル]−β−D−エリスロ−ペントフラノシ
ル}−ヒポキサンチン、および1−{2,3,5−トリ
デオキシ−3−フルオロ−5−[(2−ニトロフェニル
)セレニル]−β−D−エリスロ−ペントフラノシル}
−5−トリフルオロメチルウラシルを得る。 【0054】製造例7 7A.Bがチミン、Y’がF並びにXおよびX’がHで
ある式8の化合物 3’5’−ジデオキシ−3’−フルオロ−5’−[(2
−ニトロフェニル)セレニル]−チミジン(2.79g
,6.51mM)を塩化メチレン53mlに溶解した。 飽和炭酸水素ナトリウム(17.8ml)を加えた後、
激しく撹拌しながら3−クロロペルオキシ安息香酸(8
5%程度)(1.37g,6.83mM)を加えた。混
合物を1時間室温で撹拌し、10%(v/v)チオ硫酸
ナトリウム/水200mlに注いだ。混合物を10%n
−ブタノール/クロロホルム200mlで2回抽出した
。抽出物を食塩水で洗浄し、合わせて硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮して、黄色固体としてセレンオ
キシド2.90gを得た。粗セレンオキシド(2.90
g)をトルエン100mlに懸濁し、トリエチルアミン
(3.0ml,21.5mM)を加えた。混合物を10
0℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下半固体残
留物になるまで蒸留した。残渣を溶離剤として酢酸エチ
ル:ヘキサン(4:1v/v)を使ってシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸/ヘキサンで結晶化させて
3’5’−ジデオキシ−3’−フルオロ−チミジン−4
’−エン(融点167−169℃)650mg(2.8
7mM,44%)を得た。 【0055】7B.Bが変化した式8の化合物Aの製造
法に従って3’,5’−ジデオキシ−3’−フルオロ−
5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−チミジン
を次の2’,3’,5’−トリデオキシ−3’−フルオ
ロ−5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−アデ
ノシン、2’,3’,5’−トリデオキシ−3’−フル
オロ−5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−ウ
リジン、2’,3’,5’−トリデオキシ−3’−フル
オロ−5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−シ
チジン、2’,3’,5’−トリデオキシ−3’−フル
オロ−5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−グ
アノシン、9−{2,3,5−トリデオキシ−3−フル
オロ−5−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−β−
D−エリスロ−ペントフラノシル}−2−アミノプリン
、9−{2,3,5−トリデオキシ−3−フルオロ−5
−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−β−D−エリ
スロ−ペントフラノシル}−2,6−ジアミノプリン、
9−{2,3,5−トリデオキシ−3−フルオロ−5−
[(2−ニトロフェニル)セレニル]−β−D−エリス
ロ−ペントフラノシル}−ヒポキサンチン、および1−
{2,3,5−トリデオキシ−3−フルオロ−5−[(
2−ニトロフェニル)セレニル]−β−D−エリスロ−
ペントフラノシル}−5−トリフルオロメチルウラシル
で置換することにより、次の対応する化合物2’,3’
,5’−トリデオキシ−3’−フルオロアデノシン−4
’−エン、2’,3’,5’−トリデオキシ−3’−フ
ルオロウリジン−4’−エン、2’,3’,5’−トリ
デオキシ−3’−フルオロシチジン−4’−エン、2’
,3’,5’−トリデオキシ−3’−フルオログアノシ
ン−4’−エン、9−(2,3,5−トリデオキシ−3
−フルオロ−β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラ
ノシル)−2−アミノプリン、9−(2,3,5−トリ
デオキシ−3−フルオロ−β−D−エリスロ−ペント−
4−エノフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、9−
(2,3,5−トリデオキシ−3−フルオロ−β−D−
エリスロ−ペント−4−エノフラノシル)−ヒポキサン
チン、および1−(2,3,5−トリデオキシ−3−フ
ルオロ−β−D−エリスロ−ペント−4−エノフラノシ
ル)−5−トリフルオロメチルウラシルを得る。 【0056】製造例8 8A.Bがチミン並びにX,X’,YおよびY’がHで
ある式6の化合物 3’−デオキシチミジン(2.0g,8.84mM)お
よびo−ニトロフェニルセレノシアネート(2.16g
,9.51mM)を窒素気流下フラスコに入れた。テト
ラヒドロフラン(乾燥)(50ml)を加えた後トリ−
n−ブチルホスフィン(2.4ml,9.63mM)を
加えた。 混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル250mlで
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム250ml、続いて食
塩水250mlで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮し、黄色油状物(6.3g)を得
た。粗油状物をヘキサン:酢酸エチル(1:10v/v
)のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、2’
,3’,5’−トリデオキシ−5’−[(2−ニトロフ
ェニル)セレニル]−チミジン(3.15g,7.67
mM,87%)を無定形黄色固体として得た。 【0057】8B.Bが変化した式6の化合物Aの製造
法に従って3’−デオキシチミジンを次の2’,3’−
ジデオキシアデノシン、2’,3’−ジデオキシウリジ
ン、2’,3’−ジデオキシシチジン、2’,3’−ジ
デオキシグアノシン、9−(2,3−ジデオキシ−β−
D−エリスロ−ペントフラノシル)−2−アミノプリン
、9−(2,3−ジデオキシ−β−D−エリスロ−ペン
トフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、9−(2,
3−ジデオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル
)−ヒポキサンチン、および1−(2,3−ジデオキシ
−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−トリフ
ルオロメチルウラシルで置換することにより、次の対応
する化合物5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]
−2’,3’,5’−トリデオキシアデノシン、5’−
[(2−ニトロフェニル)セレニル]−2’,3’,5
’−トリデオキシウリジン、5’−[(2−ニトロフェ
ニル)セレニル]−2’,3’,5’−トリデオキシシ
チジン、5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−
2’,3’,5’−トリデオキシグアノシン、9−{5
−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−2,3,5−
トリデオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル}
−2−アミノプリン、9−{5−[(2−ニトロフェニ
ル)セレニル]−2,3,5−トリデオキシ−β−D−
エリスロ−ペントフラノシル}−2,6−ジアミノプリ
ン、9−{5−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−
2,3,5−トリデオキシ−β−D−エリスロ−ペント
フラノシル}−ヒポキサンチン、および1−{5−[(
2−ニトロフェニル)セレニル]−2,3,5−トリデ
オキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル}−5−
トリフルオロメチルウラシルを得る。 【0058】製造例9 9A.Bがチミジン並びにX,X’,YおよびY’がH
である式8および9の化合物3’,5’−ジデオキシ−
5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−チミジン
(3.04g,7.41mM)を塩化メチレン20ml
に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)を加
えた後激しく撹拌しながら3−クロロペルオキシ安息香
酸(85%程度)(1.58g,7.78mM)を加え
た。混合物を20分間室温で撹拌し、その後10%(v
/v)チオ硫酸ナトリウム/水20mlに注いだ。混合
物を塩化メチレン200mlで2回、クロロホルムで3
回(2×200ml,1×100ml)抽出した。抽出
物を食塩水で洗浄し、合わせて硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を蒸留してセレンオキシド3.06gを黄色
固体として得た。粗セレンオキシド(3.00g)をト
ルエン100ml中に懸濁させ、トリエチルアミン(3
.0ml,21.5mM)を加えた。混合物を1時間還
流し、室温まで冷却し、半固体残留物になるまで減圧下
還元した。残渣を溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン(
6:4v/v)のシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけた後、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化させて3’
,5’−ジデオキシチミジン−4’−エン646mg(
44%)(融点149−153℃)および3’,5’−
ジデオキシチミジン−3’−エン(286mg,19.
5%)(融点155−156℃)を得た。 【0059】9B.Bが変化した式Bの化合物Aの製造
法に従って3’,5’−ジデオキシ−5’−[(2−ニ
トロフェニル)セレニル]−チミジンを次の5’−[(
2−ニトロフェニル)セレニル]−2’,3’,5’−
トリデオキシアデノシン、5’−[(2−ニトロフェニ
ル)セレニル]−2’,3’,5’−トリデオキシウリ
ジン、5’−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−2
’,3’,5’−トリデオキシシチジン、5’−[(2
−ニトロフェニル)セレニル]−2’,3’,5’−ト
リデオキシグアノシン、9−{5−[(2−ニトロフェ
ニル)セレニル]−2,3,5−トリデオキシ−β−D
−エリスロ−ペントフラノシル}−2−アミノプリン、
9−{5−[(2−ニトロフェニル)セレニル]−2,
3,5−トリデオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラ
ノシル}−2,6−ジアミノプリン、9−{5−[(2
−ニトロフェニル)セレニル]−2,3,5−トリデオ
キシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル}−ヒポキ
サンチン、および1−{5−[(2−ニトロフェニル)
セレニル]−2,3,5−トリデオキシ−β−D−エリ
スロ−ペントフラノシル}−5−トリフルオロメチルウ
ラシルで置換することにより、次の対応する化合物2’
,3’,5’−トリデオキシアデノシン−4’−エン、
2’,3’,5’−トリデオキシウリジン−4’−エン
、2’,3’,5’−トリデオキシシチジン−4’−エ
ン、2’,3’,5’−トリデオキシグアノシン−4’
−エン、9−(2,3,5−トリデオキシ−β−ペント
−4−エノフラノシル)−2−アミノプリン、9−(2
,3,5−トリデオキシ−β−ペント−4−エノフラノ
シル)−2,6−ジアミノプリン、9−(2,3,5−
トリデオキシ−β−ペント−4−エノフラノシル)−ヒ
ポキサンチン、および1−(2,3,5−トリデオキシ
−β−ペント−4−エノフラノシル)−5−トリフルオ
ロメチルウラシルを得る。 【0060】製造例10 4’−アジド−3’,5’−ジ−O−アセチル−2’−
デオキシウリジン4’−アジド−2’−デオキシウリジ
ン(270mg,1mM)および4−ジメチルアミノピ
リジン5mgのピリジン5ml溶液に無水酢酸(0.5
ml)を加える。混合物を室温で6時間撹拌し、メタノ
ール(0.2ml)を加え、溶媒を蒸留する。残渣をク
ロマトグラフィーで精製して標題化合物である4’−ア
ジド−3’,5’−ジ−O−アセチル−2’−デオキシ
ウリジンを得る。 【0061】実施例1 1−(3−O−アニソイル−4−アジド−2,5−ジデ
オキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノ
シル)−5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン1A
.Bが5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン、Zが
ヨードメチル、Z’がアジド、Y’がO−p−アニソイ
ル、並びにX,X’およびYがHである式IIの化合物
例えば製造例3Aに記載されたように製造した式4の化
合物である1−(4−アジド−2,5−ジデオキシ−5
−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5
−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン(621mg,
1.5mM)、塩化p−アニソイル(307mg,1.
8mM)およびピリジン(7ml)からなる溶液を21
℃で3時間置いた。反応物を水で急冷し、溶液を粘稠琥
珀色のシロップになるまで蒸留濃縮した。シロップを酢
酸エチル/エタノールで結晶化し、1−(3−O−アニ
ソイル−4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード
−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−クロロ
−2,4−ジオキソピリミジン(533mg,65%,
融点166°−168℃)を得た。 【0062】1B.BおよびX’が変化した式IIの化
合物 Aの製造法に従って5−クロロ化合物を次の4’−アジ
ド−2’,5’−ジデオキシ−5’−ヨードアデノシン
、4’−アジド−2’,5’−ジデオキシ−5’−ヨー
ドグアノシン、4’−アジド−2’,5’−ジデオキシ
−5’−ヨードウリジン、4’−アジド−2’,5’−
ジデオキシ−5’−ヨードシチジン、4’−アジド−5
’−デオキシ−5’−ヨードウリジン、9−(4−アジ
ド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリス
ロ−ペントフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、1
−(4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β
−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−トリフルオ
ロメチル−2,4−ジオキソピリミジン、9−(4−ア
ジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリ
スロ−ペントフラノシル)−2−アミノプリン、1−(
4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D
−エリスロ−ペントフラノシル)−5−フルオロ−2,
4−ジオキソピリミジン、1−(4−アジド−2,5−
ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフ
ラノシル)−5−ブロモ−2,4−ジオキソピリミジン
、および1−(4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−
ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−
ヨード−2,4−ジオキソピリミジンで置換することに
より、次の対応する化合物N6,O3’−ジ−p−アニ
ソイル−4’−アジド−2’,5’−ジデオキシ−5’
−ヨードアデノシン、N2,O3’−ジ−p−アニソイ
ル−4’−アジド−2’,5’−ジデオキシ−5’−ヨ
ードグアノシン、3’−O−p−アニソイル−4’−ア
ジド−2’,5’−ジデオキシ−5’−ヨードウリジン
、N4,O3−ジ−p−アニソイル−4’−アジド−2
’,5’−ジデオキシ−5’−ヨードシチジン、2’,
3’−ジ−O−p−アニソイル−4’−アジド−5’−
デオキシ−5’−ヨードウリジン、N2,N6−ジ−p
−アニソイル−9−(3−O−p−アニソイル−4−ア
ジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリ
スロ−ペントフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、
1−(3−O−p−アニソイル−4−アジド−2,5−
ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフ
ラノシル)−5−トリフルオロメチル−2,4−ジオキ
ソピリミジン、N2−p−アニソイル−9−(3−O−
p−アニソイル−4−アジド−2,5−ジデオキシ−5
−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−2
−アミノプリン、1−(3−O−p−アニソイル−4−
アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エ
リスロ−ペントフラノシル)−5−フルオロ−2,4−
ジオキソピリミジン、1−(3−O−p−アニソイル−
4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D
−エリスロ−ペントフラノシル)−5−ブロモ−2,4
−ジオキソピリミジン、および1−(3−O−p−アニ
ソイル−4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード
−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−ヨード
−2,4−ジオキソピリミジンを得る。 【0063】1C.Y’がO−ベンゾイルである式II
の化合物 Aの製造法に従って塩化p−アニソイルを等量の塩化ベ
ンゾソイルで置換することにより、4’−アジド−3’
−O−ベンゾイル−5’−デオキシ−5’−ヨードチミ
ジンを得る。 【0064】実施例2 4’−アジド−5’−デオキシ−2’,3’−ジ−O−
ベンゾイル−5’−ヨードウリジン2A.Bがウリジン
、XおよびYがH、X”が−OR、並びにRがベンゾイ
ルである式IIの化合物4’−アジド−5’−デオキシ
−5’−ヨードウリジン(280mg,0.71mM)
をピリジン3mlに溶解した。塩化ベンゾイル(0.2
5ml)の後に4−ジメチルアミノピリジン1結晶を加
え、生じた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を
氷/水浴で冷却し、メタノール10滴を加えた。混合物
を5分間撹拌した後、酢酸エチル50mlで希釈し、続
いて飽和炭酸水素ナトリウム50mlおよびブライン5
0mlで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸留した。生じた黄色油状物(437mg)をシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物を酢酸エチ
ル/ヘキサンで結晶化させて4’−アジド−5’−デオ
キシ−2’,3’−ジ−O−ベンゾイル−5’−ヨード
ウリジン(192mg,0.32mM,融点120−1
22℃)を得た。 【0065】2B.Bが変化した式IIの化合物Aの製
造法に従って4’−アジド−5’−デオキシ−5’−ヨ
ードウリジンを次の 1−(4−アジド−5−デオキ
シ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル
)−チミン、4’−アジド−5’−デオキシ−5’−ヨ
ードアデノシン、4’−アジド−5’−デオキシ−5’
−ヨードグアノシン、9−(4−アジド−5−デオキシ
−5−ヨード−β−D−リボフラノシル)−2−アミノ
プリン、9−(4−アジド−5−デオキシ−5−ヨード
−β−D−リボフラノシル)−2,6−ジアミノプリン
、9−(4−アジド−5−デオキシ−5−ヨード−β−
D−リボフラノシル)−ヒポキサンチン、および1−(
4−アジド−5−デオキシ−5−ヨード−β−D−リボ
フラノシル)−5−トリフルオロメチル−2,4−ジオ
キソピリミジンで置換することにより、次の対応する化
合物1−(4−アジド−5−デオキシ−2,3−ジ−O
−ベンゾイル−5−ヨード−β−D−リボフラノシル)
−チミン、N6−ベンゾイル−4’−アジド−5’−デ
オキシ−2’,3’−ジ−O−ベンゾイル−5’−ヨー
ドアデノシン、N2−ベンゾイル−4’−アジド−5’
−デオキシ−2,3−ジ−O−ベンゾイル−5’−ヨー
ドグアノシン、N2−ベンゾイル−9−(4−アジド−
5−デオキシ−2,3−ジ−O−ベンゾイル−5−ヨー
ド−β−D−リボフラノシル)−2−アミノプリン、N
2,N6−ジベンゾイル−9−(4−アジド−5−デオ
キシ−2,3−ジ−O−ベンゾイル−5−ヨード−β−
D−リボフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、
9−(4−アジド−5−デオキシ−2,3−ジ−O−ベ
ンゾイル−5−ヨード−β−D−リボフラノシル)−ヒ
ポキサンチン、および1−(4−アジド−5−デオキシ
−2,3−ジ−O−ベンゾイル−5−ヨード−β−D−
リボフラノシル)−5−トリフルオロメチルウラシルを
得る。 【0066】実施例3 1−(4−アジド−2−デオキシ−β−D−エリスロ−
ペントフラノシル)−5−クロロ−2,4−ジオキソピ
リミジン3A.Bが5−クロロ−2,4−ジオキソピリ
ミジン、nが0、Y’がヒドロキシル、X,X’および
Yが水素、並びにZ’がアジドである式Iの化合物3−
クロロペルオキシ安息香酸(85%程度,650mg,
3.2mM)および水で飽和したジクロロメタン(10
ml)からなる溶液に例えば実施例1に記載したように
製造された1−(3−O−アニソイル−4−アジド−2
,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペ
ントフラノシル)−5−クロロ−2,4−ジオキソピリ
ミジン(438mg,0.8mM)および水で飽和した
ジクロロメタン(10ml)からなる撹拌した溶液に加
えた。21℃で3.5時間後、反応混合物を酢酸エチル
(40ml)で希釈し、飽和水性硫酸水素ナトリウム、
飽和水性炭酸水素ナトリウム(100ml)で連続して
抽出し、再び飽和水性炭酸水素ナトリウム(100ml
)で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、黄色泡
状物350mgになるまで蒸留した。泡状物を室温で2
0分間メタノール(8ml)およびメタノール性ナトリ
ウムメトキシド(1.6ml,1.6mM,1N)で処
理した。反応混合物をダウェックス50で中和すると色
が明るくなった。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣
を4 20×20cm 1mm薄層シリカゲルGF
プレートでクロマトグラフィーにかけ、1%水酸化アン
モニウムを含むジクロロメタン中の15%メタノールで
2回溶出した。純生成物を回収し、ヘキサンを少量含む
エタノールで結晶化させて標題化合物である1−(4−
アジド−2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラ
ノシル)−5−クロロ−2,4−ジオキソピリミジン(
113mg,55%)(融点153°−154°)を得
た。 【0067】3B.BおよびX’が変化した式Iの化合
物 Aの製造法に従って3’−O−p−アニソイル−4’−
アジド−5’−デオキシ−5’−ヨードチミジンを次の
N6,O3’−ジ−p−アニソイル−4’−アジド−2
’,5’−ジデオキシ−5’−ヨードアデノシン、N2
,O3’−ジ−p−アニソイル−4’−アジド−2’,
5’−ジデオキシ−5’−ヨードグアノシン、3’−O
−p−アニソイル−4’−アジド−2’,5’−ジデオ
キシ−5’−ヨードウリジン、N4,O3−ジ−p−ア
ニソイル−4’−アジド−2’,5’−ジデオキシ−5
’−ヨードシチジン、2’,3’−ジ−O−p−アニソ
イル−4’−アジド−5’−デオキシ−5’−ヨードウ
リジン、N2,N6−ジ−p−アニソイル−9−(3−
O−p−アニソイル−4−アジド−2,5−ジデオキシ
−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)
−2,6−ジアミノプリン、1−(3−O−p−アニソ
イル−4−アジド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−
β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−トリフル
オロメチル−2,4−ジオキソピリミジン、N2−p−
アニソイル−9−(3−O−p−アニソイル−4−アジ
ド−2,5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリス
ロ−ペントフラノシル)−2−アミノプリン、1−(3
−O−p−アニソイル−4−アジド−2,5−ジデオキ
シ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノシル
)−5−フルオロ−2,4−ジオキソピリミジン、1−
(3−O−p−アニソイル−4−アジド−2,5−ジデ
オキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペントフラノ
シル)−5−ブロモ−2,4−ジオキソピリミジン、お
よび1−(3−O−p−アニソイル−4−アジド−2,
5−ジデオキシ−5−ヨード−β−D−エリスロ−ペン
トフラノシル)−5−ヨード−2,4−ジオキソピリミ
ジンで置換することにより、次の対応する化合物4’−
アジド−2’−デオキシアデノシン(融点92°−10
5℃)、4’−アジド−2’−デオキシグアノシン(融
点250℃,分解)、4’−アジド−2’−デオキシウ
リジン(融点272°−273℃)、4’−アジド−2
’−デオキシシチジン、4’−アジドウリジン(融点8
6°−93℃)、9−(4−アジド−2−デオキシ−β
−D−エリスロ−ペントフラノシル)−2,6−ジアミ
ノプリン、1−(4−アジド−2−デオキシ−β−D−
エリスロ−ペントフラノシル)−5−トリフルオロメチ
ル−2,4−ジオキソピリミジン、9−(4−アジド−
2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)
−2−アミノプリン、1−(4−アジド−2−デオキシ
−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−フルオ
ロ−2,4−ジオキソピリミジン、1−(4−アジド−
2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)
−5−ブロモ−2,4−ジオキソピリミジン、および1
−(4−アジド−2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペ
ントフラノシル)−5−ブロモ−2,4−ジオキソピリ
ミジンを得る。 【0068】3C.Y’がO−ベンゾイルである式II
の化合物から作られた式Iの化合物 Aの製造法に従って5−クロロ化合物を当量の4’−ア
ジド−3’−O−ベンゾイル−5’−デオキシ−5’−
ヨードチミジンで置換することにより、4’−アジドチ
ミジンを得る。3D.X,X’,YおよびY’が変化し
た式Iの化合物同様に、製造例1、2および3、並びに
実施例1および2の製造法に従って製造例1の出発物質
をそれぞれアラビノフラノシル、キシロフラノシルおよ
びリキソフラノシルヌクレオチドで置換することにより
、それぞれXがOH、X’がH、YがHおよびY’がO
H;XがH、X’がOH、YがOHおよびY’がH;お
よびXがOH、X’がH、YがOHおよびY’がH;ま
たは出発物質の選択に応じて対応する2’または3’−
デオキシまたは2’,3’−ジデオキシ類似体を得る。 【0069】実施例4 4’−アジドウリジン 4A.Bがウリジン、XおよびYがH、X’およびY’
がOHである式Iの化合物塩化メチレン(水で飽和)1
5ml中の4’−アジド−5’−デオキシ−2’,3’
−ジ−O−ベンゾイル−5’−ヨードウリジン(105
mg,0.17mM)の溶液に3−クロロペルオキシ安
息香酸(85%程度)(160mg,0.79mM)を
加えた。 混合物を5時間還流し、室温まで冷却し、酢酸エチル1
00mlで希釈し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム80
mlおよび食塩水80mlで洗浄した。有機抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し122mgの油
状物を得た。この物質をメタノール2mlに溶解し、飽
和水酸化アンモニウム2.5mlで処理した。生じた混
合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧蒸留し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけ、融点86−93℃の無定
形白色粉末として4’−アジドウリジン39mgを得た
。精密マス計算値C9H10N3O6(M−N2H)+
:256.0569。実測値:256.0570。 【0070】4B.Bが変化した式Iの化合物Aの製造
法に従って4’−アジド−5’−デオキシ−2’,3’
−ジ−O−ベンゾイル−5’−ヨードウリジンを次の1
−(4−アジド−5−デオキシ−2,3−ジ−O−5−
ヨード−β−D−リボフラノシル)−チミン、N6−ベ
ンゾイル−4’−アジド−5’−デオキシ−2’,3’
−ジ−O−ベンゾイル−5’−ヨードアデノシン、N2
−ベンゾイル−4’−アジド−5’−デオキシ−2,3
−ジ−O−ベンゾイル−5’−ヨードグアノシン、N2
−ベンゾイル−9−(4−アジド−5−デオキシ−2,
3−ジ−O−ベンゾイル−5−ヨード−β−D−リボフ
ラノシル)−2−アミノプリン、N2,N6−ジベンゾ
イル−9−(4−アジド−5−デオキシ−2,3−ジ−
O−ベンゾイル−5−ヨード−β−D−リボフラノシル
)−2,6−ジアミノプリン、 9−(4−アジド−
5−デオキシ−2,3−ジ−O−ベンゾイル−5−ヨー
ド−β−D−リボフラノシル)−ヒポキサンチン、およ
び1−(4−アジド−5−デオキシ−2,3−ジ−O−
ベンゾイル−5−ヨード−β−D−リボフラノシル)−
5−トリフルオロメチルウラシルで置換することにより
、1−(4−アジド−β−D−リボフラノシル)−チミ
ン、4’−アジドアデノシン、4’−アジドグアノシン
、9−(4−アジド−β−D−リボフラノシル)−2−
アミノプリン、9−(4−アジド−β−D−リボフラノ
シル)−2,6−ジアミノプリン、9−(4−アジド−
β−D−リボフラノシル)−ヒポキサンチン、および1
−(4−アジド−β−D−リボフラノシル)−5−トリ
フルオロメチル−2,4−ジオキソピリミジンを得る。 【0071】実施例5 3’−デオキシ−3’−フルオロ−4’−メトキシチミ
ジン5A.Bがチミン、Z’がメトキシ、Y’がF並び
にY,XおよびX’がHである式Iの化合物3’,5’
−ジデオキシ−3’−フルオロチミジン−4’−エン(
400mg,1.77mM)を窒素気流下メタノール4
0mlに溶解した。固体炭酸水素ナトリウム(178m
g,2.44mM)を加えた後3−クロロペルオキシ安
息香酸(496mg,2.44mM)を加えた。混合物
を5時間室温で撹拌し、3−クロロペルオキシ安息香酸
(200mg,.98mM)および炭酸水素ナトリウム
(79mg,1.8mM)を加えた。さらに4時間後、
3−クロロペルオキシ安息香酸(200mg)および炭
酸水素ナトリウム(79mg)を加えた。5時間後、混
合物を塩化メチレン170mlで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム170mlで洗浄した。水相を塩化メチレン
170mlで1回逆抽出し、酢酸エチル200mlで2
回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮し、粗生成物320mgを得た。 粗生成物を溶離剤として10%メタノール/塩化メチレ
ン(v/v)を使ってシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、3’−デオキシ−3’−フルオロ−4’−メトキ
シチミジンが油状物として得られた(124mg,0.
45mM,25%)。精密マス計算値:C11H15F
N2O5:274.0965。 実測値:274.0961。 【0072】5B.Bが変化した式Iの化合物Aの製造
法に従って3’,5’−ジデオキシ−3’−フルオロ−
チミジン−4’−エンを次の2’,3’,5’−トリデ
オキシ−3’−フルオロ−5’−[(2−ニトロフェニ
ル)セレニル]−アデノシン、2’,3’,5’−トリ
デオキシ−3’−フルオロ−5’−[(2−ニトロフェ
ニル)セレニル]−ウリジン、2’,3’,5’−トリ
デオキシ−3’−フルオロ−5’−[(2−ニトロフェ
ニル)セレニル]−シチジン、2’,3’,5’−トリ
デオキシ−3’−フルオロ−5’−[(2−ニトロフェ
ニル)セレニル]−グアノシン、9−{2,3,5−ト
リデオキシ−3−フルオロ−5−[(2−ニトロフェニ
ル)セレニル]−β−D−エリスロ−ペントフラノシル
}−2−アミノプリン、9−{2,3,5−トリデオキ
シ−3−フルオロ−5−[(2−ニトロフェニル)セレ
ニル]−β−D−エリスロ−ペントフラノシル}−2,
6−ジアミノプリン、9−{2,3,5−トリデオキシ
−3−フルオロ−5−[(2−ニトロフェニル)セレニ
ル]−β−D−エリスロ−ペントフラノシル}−ヒポキ
サンチン、および1−{2,3,5−トリデオキシ−3
−フルオロ−5−[(2−ニトロフェニル)セレニル]
−β−D−エリスロ−ペントフラノシル}−5−トリフ
ルオロメチルウラシルで置換することにより2’,3’
−ジデオキシ−3’−フルオロ−4’−メトキシアデノ
シン、2’,3’−ジデオキシ−3’−フルオロ−4’
−メトキシウリジン、2’,3’−ジデオキシ−3’−
フルオロ−4’−メトキシシチジン、2’,3’−ジデ
オキシ−3’−フルオロ−4’−メトキシグアノシン、
9−(2,3−ジデオキシ−3−フルオロ−4−メトキ
シ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−2−アミ
ノプリン、9−(2,3−ジデオキシ−3−フルオロ−
4−メトキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)
−2,6−ジアミノプリン、9−(2,3−ジデオキシ
−3−フルオロ−4−メトキシ−β−D−エリスロ−ペ
ントフラノシル)−ヒポキサンチン、および1−(2,
3−ジデオキシ−3−フルオロ−4−メトキシ−β−D
−エリスロ−ペントフラノシル)−5−トリフルオロメ
チル−2,4−ジオキソピリミジンを得る。 【0073】実施例6 1−(3−デオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロ
−ペントフラノシル)−チミン6A.R3がCH3、B
がチミン、およびX,X’,Y,Y’がHである式I−
Bの化合物3’,5’−ジデオキシチミジン−4’−エ
ン(30mg,0.144mM)をメタノール1.0m
lに溶解し、窒素気流下に置いた。固体炭酸水素カリウ
ム(36mg,0.36mM)を加え、混合物を氷/水
浴で冷却した。3−クロロペルオキシ安息香酸(0.2
14mM)を一挙に加え、混合物を3分間撹拌した後反
応物に飽和炭酸水素ナトリウムおよび10%(w/v)
チオ硫酸ナトリウムの1:1混合水溶液2.0mlを添
加して急冷した。生じた混合物を酢酸エチル:クロロホ
ルム(1:3v/v)50mlで2回抽出した。抽出物
を食塩水2.0mlで洗浄し、合わせて、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して真空下濃縮した。残渣(31mg)を2
種のシリカゲルプレートのクロマトグラフィーにかけ、
1−(3−デオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロ
−ペントフラノシル)−チミン(8mg,31mM,2
2%)を油状物として得た。 【0074】6B.Bが変化した式I−Bの化合物Aの
製造法に従って3’,5’−ジデオキシチミジン−4’
−エンを次の2’,3’,5’−トリデオキシアデノシ
ン−4’−エン、2’,3’,5’−トリデオキシウリ
ジン−4’−エン、2’,3’,5’−トリデオキシシ
チジン−4’−エン、2’,3’,5’−トリデオキシ
グアノシン−4’−エン、9−(2,3,5−トリデオ
キシ−β−ペント−4−エノフラノシル)−2−アミノ
プリン、9−(2,3,5−トリデオキシ−β−ペント
−4−エノフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、9
−(2,3,5−トリデオキシ−β−ペント−4−エノ
フラノシル)−ヒポキサンチン、および1−(2,3,
5−トリデオキシ−β−ペント−4−エノフラノシル)
−5−トリフルオロメチルウラシルで置換することによ
り、9−(2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L
−グリセロペントフラノシル)−アデニン、1−(2,
3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロペン
トフラノシル)−ウラシル、1−(2,3−ジデオキシ
−4−メトキシ−α−L−グリセロペントフラノシル)
−シトシン、9−(2,3−ジデオキシ−4−メトキシ
−α−L−グリセロペントフラノシル)−グアニン、9
−(2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリ
セロペントフラノシル)−2−アミノプリン、9−(2
,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロペ
ントフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、9−(2
,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロペ
ントフラノシル)−ヒポキサンチン、および1−(2,
3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロペン
トフラノシル)−5−トリフルオロメチルウラシルを得
る。 【0075】実施例7 4’−アジド−3’−デオキシチミジン7A.式I(式
中、Bはチミジン;X、X’、YおよびY’はH;Z’
はアジド;nは0である。)1−(2,3−ジデオキシ
−4−メトキシ−α−L−グリセロ−ペントフラノシル
)チミン(19mg、74mM)を、窒素下ジメチルホ
ルムアミド2mlに溶解し、イミダゾール31mg(0
.45mM)およびt−ブチルメチルシリルクロリド3
1mg(0.21mM)を添加した。混合物を室温下3
時間撹拌し、反応をメタノール2滴を添加して終了させ
た。混合物を飽和炭酸ナトリウム30ml中に注ぎ、酢
酸エチル50mlにて抽出した。抽出物を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中濃縮した。油状
残査(40mg)を、溶出剤としてメタノール4%を含
むクロロホルムを用いてシリカゲルプレート上クロマト
グラフにかけた。生成バンドを分離して、油状の1−[
2,3−デオキシ−5−O−(1,1−ジメチルエチル
)−ジメチルシリル−4−メトキシ−α−L−グリセロ
−ペントフラノシル]チミンであるシリルエーテル(2
4mg、65mM、89%)を得た。次工程は2回のバ
ッチ;シリルエーテル、16mgおよび7mgでそれぞ
れ実施した。この2つは後処理および精製では一緒にし
た。より大量バッチの操作を次に記載する。 シリル
エーテル(16mg、43mM)をメチレンクロリド1
.5ml中に溶解し、アジドトリメチルシラン(45m
l)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシ
リル(6ml)を添加した。混合物を72時間、室温に
て撹拌し、7mgバッチからの反応混合物と一緒にした
。酢酸エチル:クロロホルム(1:3 v/v)50
mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム5ml、ついで
食塩水5mlで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、
溶媒を留去して油状物質16mgを得た。ついで、シリ
カゲルプレート上クロマトグラフィーおよび酢酸エチル
:ヘキサンからの再結晶により、4’−アジド−3’−
デオキシチミジン(5mg、mp 55°−60℃分
解)および1−(4−アジド−2,3−デオキシ−α−
L−グリセロ−ペントフラノシル)チミン(3mg、m
p 129°−131℃)を得た。 【0076】7B.式I−BのB誘導体A段の工程に従
って、1−(2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−
L−グリセロ−ペントフラノシル)−チミンを下記の化
合物:9−(2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−
L−グリセロ−ペントフラノシル)アデニン、1−(2
,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロ−
ペントフラノシル)ウラシル、1−(2,3−ジデオキ
シ−4−メトキシ−α−L−グリセロ−ペントフラノシ
ル)シトシン、9−(2,3−ジデオキシ−4−メトキ
シ−α−L−グリセロ−ペントフラノシル)グアニン9
−(2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリ
セロ−ペントフラノシル)−2−アミノプリン、9−(
2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロ
−ペントフラノシル)−2,6−ジアミノプリン、9−
(2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセ
ロ−ペントフラノシル)ヒポキサンチン、および1−(
2,3−ジデオキシ−4−メトキシ−α−L−グリセロ
−ペントフラノシル)−5−トリフルオロメチルウラシ
ルに置換し;それぞれ次のような化合物:4’−アジド
−2’,3’−ジデオキシアデノシン、4’−アジド−
2’,3’−ジデオキシウリジン、4’−アジド−2’
,3’−ジデオキシシチジン、4’−アジド−2’,3
’−ジデオキシグアノシン、9−(4−アジド−2,3
−ジデオキシ−β−D−グリセロ−ペントフラノシル)
−2−アミノプリン、9−(4−アジド−2,3−ジデ
オキシ−β−D−グリセロ−ペントフラノシル)−2,
6−ジアミノプリン、9−(4−アジド−2,3−ジデ
オキシ−β−D−グリセロ−ペントフラノシル)ヒポキ
サンチン、および1−(4−アジド−2,3−ジデオキ
シ−β−D−グリセロ−ペントフラノシル)−5−トリ
フルオロメチルウラシル−2,4−ジオキシピリミジン
を得た。 【0077】実施例8 4’−アジドチミジン−モノホスファート−二ナトリウ
ム塩 8A.式Iを有する4’−アジドチミジン−モノホスフ
ァート−二ナトリウム塩0℃に冷却した酢酸エチル(1
2ml)中4−アジドチミジン(0.20g、0.71
mM)の懸濁液に塩化ピロホスホリル(0.5ml、3
.7mM)を添加した。0℃にて4時間撹拌後、溶液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、中和した(
pH6−7)。有機層を捨て、水層は14−60メッシ
ュの活性炭とともに20分間撹拌した。活性炭混合物を
濾過し、活性炭を水(200ml)にて洗浄した。濾液
および洗液は捨てる。ついで、活性炭を5%水酸化アン
モニウムを含む50%エタノール水溶液(250ml)
にて洗浄した。これらの洗浄液を真空下、約5mlに濃
縮し、DEA,Eセファデックス(炭酸塩型)3x23
cmカラムにかけた。カラムを水1リットルおよび0.
5Mトリエチルアンモニウム炭酸水素塩1リットル(p
H7)を含む溶液にて直線勾配溶出した。純粋生成物を
集め、溶媒を留去した。残査は繰り返し水と共蒸留し、
メタノール(0.5ml)に溶解した。この溶液にアセ
トン(2ml)中0.45Mの過塩素酸ナトリウムを添
加して、標題化合物を沈澱させた。固体を濾取し、真空
下で乾燥、4’−アジドチミジン−5’−モノホスファ
ート 二ナトリウム塩(mp 185℃、分解)を
得た。 8B.式IのB誘導体実施例3で合成した適当な化合物
を4’−アジドチミジンに代替して、A部の操作により
、実施例3の化合物の5’−モノホスファート 二ナ
トリウム塩相当化合物を得た。 【0078】実施例9 4’−アジドチミジン−5’−ジホスファート 三ナ
トリウム塩および4’−アジドチミジン−5’−トリホ
スファート 四ナトリウム塩H2O(5ml)中化合
物4’−アジドチミジン−5’−モノホスファート二ナ
トリウム塩(55mg、0.14mM)の溶液をダウエ
ックス50(H+)樹脂(8ml)の短いカラムにかけ
、水で溶出した。溶出液を5mlに濃縮した後、トリブ
チルアミン(32ml)およびピリジン(5ml)を添
加し、混合物を真空下溶媒を留去した。残査をピリジン
と、ついでジメチルホルムアミドと共蒸留した。ジメチ
ルホルムアミド(1ml)中の残査の溶液に、ジメチル
ホルムアミド(1.5ml)中カルボニルジイミダゾー
ル(0.11g、0.66mM)の溶液を添加した。室
温にて20時間放置後、メタノール(0.04ml、1
.0mM)を添加した。30分後、ジメチルホルムアミ
ド(7ml)中トリブチルアンモニウムピロホスファー
ト(0.675mM)の溶液を添加し、混合物を20時
間室温にて激しく撹拌した。濾過後、溶液を等量のメタ
ノールで希釈し、シロップ状になるまで溶媒を留去した
。 シロップ状物質を水(10ml)に溶解し、DEAEセ
ファデックス(炭酸塩型)3x23cmカラムにかけ、
これを水2リットルおよび0.5Mトリエチルアンモニ
ウム炭酸水素塩2リットル(pH7)からなる溶液にて
直線勾配溶出した。純粋な4’−アジドチミジン−5’
−ジホスファートが溶出し、ついで4’−アジドチミジ
ン−5’−トリホスファートが溶出した。溶媒を留去し
、ついで水との共蒸留を繰り返し、各々の化合物を少量
のメタノールに溶解した。ついで、アセトン中過塩素酸
ナトリウムの0.45M溶液を添加して、ナトリウム塩
を析出させた。沈澱物を濾取し、真空下乾燥し、4’−
アジドチミジン−5’−ジホスファート 三ナトリウ
ム塩(12mg)および4’−アジドチミジン−5’−
トリホスファート 四ナトリウム塩(54mg、mp
204℃、分解)を得た。実施例3で合成した適当
な化合物を4’−アジドチミジンに代替して、A部の操
作により、実施例3の化合物の5’−ジホスファート
三ナトリウム塩および5’−トリホスファート 四
ナトリウム塩相当化合物を得た。 【0079】実施例10 4’−アジドチミジン−3’,5’−環状リン酸ナトリ
ウム塩 4’−アジドチミジン−5’−モノリン酸ジナトリウム
塩、例えば実施例8記載のものをダウェックス50−X
8カチオン交換樹脂(H+型)カラムを水を溶出剤とし
て通過させる。水を蒸発させて、残渣をN,N’−ジ−
シクロヘキシル−4−モルホリンカルボキサミジンを含
むピリジンと水の混合物中に溶解し、ついで真空下蒸発
させる。残渣を3回ピリジンと共蒸留する。ピリジン中
シロップ状残渣を、ピリジン中ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの還流液中に1時間かけて滴下しつつ添加する
。添加終了後、混合物をさらに2.5時間還流させつつ
加熱し、ついで真空蒸留により溶媒を除去する。水溶液
残渣をジクロロメタン中10%ブタノール、ついでジエ
チルエーテルで抽出する。水溶液を蒸発させて濃縮し、
DEAEセファデックス(炭酸塩型)の3×23cmカ
ラムにかけ、水1リットルおよび0.5Mトリエチルア
ンモニウム炭酸水素塩(pH7)による直線勾配にて溶
出する。純生成物を含む溶出液を真空蒸留し、残渣を繰
り返し水と共蒸留させる。濃縮残渣メタノール溶液にア
セトン中0.45M過塩素酸ナトリウム溶液を添加する
。生成沈澱物を分離し、標題化合物4’−アジドチミジ
ン−3’,5’−環状リン酸ナトリウム塩を得る。同様
の方法で、式I(式中、nは1である)のその他の化合
物を環状リン酸塩の形態に変換させ得る。過塩素酸ナト
リウムを塩化カルシウムに代替して、4’−アジドチミ
ジン−3’,5’−環状リン酸ナトリウム塩を得る。 【0080】実施例11 4’−アジドチミジンのナトリウム塩 4’−アジドチミジンを水に溶解する。この溶液に1モ
ル当量の水酸化ナトリウム水溶液を添加し、1時間撹拌
する。ついで溶液を凍結乾燥して4’−アジドチミジン
のナトリウム塩を分離する。同様の方法で、式I(式中
、nは0である)のすべての化合物を例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの適当
な塩基で処理し、塩基付加塩に変換することができる。 【0081】実施例12 4’−アジドチミジンの3’,5’−ジ−アダマントイ
ルエステル ピリジン7ml中4’−アジドチミジン(280mg)
および4−ジメチル−アミノピリジン10mgの溶液を
メチレンクロリド3ml中2.1当量のアダマンタンカ
ルボン酸クロリドの溶液に添加する。18時間21℃に
てマグネチックスターラーにて撹拌した後、メタノール
1mlを添加する。溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラ
フィーにて精製し、標題化合物である4’−アジドチミ
ジン−3’,5’−ジアダマンタン酸エステルを得る。 同様に、アダマンタン酸クロリドを2モル当量のパルミ
チン酸クロリドに代替して、4’−アジドチミジン−3
’,5’−ジパルミチン酸エステルを得る。 【0082】実施例13 4’−アジド−3’,5’−ジ−O−(1,4−ジヒド
ロ−1−メチル−3−ピジニルカルボニル)チミジン4
’−アジドチミジン(3.11g、11mM)を乾燥ピ
リジン(20ml)中に溶解し、次いでピリジンを真空
下除去する。これを3回繰り返す。最後に、4’−アジ
ドチミジンをピリジン(20ml)に溶解し、ニコチニ
ルクロリド(4.68g、26mM)を添加する。混合
物を70℃にて、1.5時間保つ。反応液を冷却し、ピ
リジンを真空下除去する。残渣をクロマトグラフィーに
より精製する。該当する留分を集め、溶出液を留去した
後、標題化合物、4’−アジド−3’,5’−ジ−O−
(1,4−ジヒドロ−1−メチル−3−ピリジニルカル
ボニル)−チミジンを得、これをヘキサン中で粉砕する
。 【0083】実施例14 4’−アジド−3’,5’−ジ−O−イソプロピルチミ
ジン4’−アジド−N3ベンゾイルチミジン(1mM)
をM.関根ら、シンセシス(Synthesis)11
19(1987)の方法により製造し、ジメチルスルホ
キシド(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(2.
1当量)を添加し、混合物を室温にて30時間撹拌する
。この混合物に、2−ヨードプロパン(10当量)を添
加し、薄層クロマトグラフィーにて観察しながら出発物
質が消えるまで、この混合物を60℃にて放置する。反
応混合物を食塩水と酢酸エチルに分配する。有機層を乾
燥し、蒸発乾固する。残渣を飽和メタノール性アンモニ
アに溶解し、室温にて1時間放置する。溶媒を留去して
乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し
、標題化合物、4’−アジド−3’,5’−ジ−O−イ
ソプロピルチミジンを得る。 【0084】実施例15 この実施例は、式Iを有する活性化合物、例えば、1−
(4−アジド−2−デオキシ−β−D−エリスロペント
フラノシル)−5−ブロモ−2,4−ジオキソピリミジ
ンを含む経口投与のための代表的な医薬処方の製剤例を
示すものである。 成分
1錠当りの量(mg) 活性化合物
200 スプレードライ
ラクトース
148 ステアリン酸マグ
ネシウム
2上記の成分を混合し
、ゼラチン硬カプセルに充填する。 例えば、3’−フルオロ−4’−メトキシチミジンのよ
うな実施例3−14により製造された、式Iを有する他
の化合物もこの実施例の経口投与製剤中の活性化合物と
して用いることができる。 【0085】実施例16 この実施例は、式Iを有する活性化合物、例えば、4−
アジドチミジンを含む医薬処方の製剤例を示すものであ
る。下記の組成を用いて経口投与用懸濁剤を製造する。 成分
量 活性化合物
1.0g フマール酸
0.5g
塩化ナトリウム
2
.0g メチルパラベン
0.1g 粉末糖
25.5g ソルビトール(
70%液)
12.85g ビーガムK
(バンダービルト社製)
1.0g 香味剤
0.03
5ml 着色剤
0.5mg 蒸留水
全量 100ml例えば、3’−フ
ルオロ−4’−メトキシチミジンのような実施例3−1
4により製造された、式Iを有する他の化合物もこの実
施例の経口投与製剤中の活性化合物として用いることが
できる。 【0086】実施例17 この実施例は、式Iを有する活性化合物、例えば、4−
アジドチミジンを含む医薬処方の製剤例を示すものであ
る。下記の組成を用いて注射用製剤を製造する。 成分 活性化合物
0.2g 水(滅菌蒸留水)
全
量 20.0ml例えば、3’−フルオロ−4’
−メトキシチミジンのような実施例3−14により製造
された、式Iを有する他の化合物もこの実施例の注射用
製剤中の活性化合物として用いることができる。水に対
して低溶解度を有する式Iの化合物はリポソーム中静脈
内注射剤として処方することができる。 【0087】実施例18この実施例は、式Iを有する活
性化合物、例えば、1−(4−アジド−2−デオキシ−
β−D−エリスロペントフラノシル)−5−ブロモ−2
,4−ジオキソピリミジンを含む局所投与のための代表
的な医薬処方の製剤例を示すものである。 成分
グラム 活性化合物
0.2−10 スパン60
2.0
ツイーン60
2.0 鉱油
5.0 石油ろう
10.0 メチルパ
ラベン
0.15
プロピルパラベン
0
.05 BHA(ブチル化ハイドロキシアニソール)
0.01 水
全量 10
0水を除く上記成分をすべて一緒にし、撹拌しつつ60
℃に加熱する。ついで激しく撹拌しつつ、成分を乳化し
得るに十分量の水を添加し、ついで、全量100gにな
るまで水を添加する。3’−フルオロ−4’−メトキシ
チミジンのような実施例3−14により製造した式Iを
有するその他の化合物は本実施例の局所処方製剤中の活
性化合物として使用することができる。 【0088】実施例19 この実施例は、式Iを有する活性化合物、例えば、4−
アジドチミジンを含む医薬処方の製剤例を示すものであ
る。下記の組成を用いて全重量2.5グラムの坐剤を製
造する。 活性化合物
500mgウイテプソル H−
15* 適量(*
飽和植物脂肪酸のトリグリセリド;リッシュ−ネルソン
社製、ニューヨーク、ニューヨーク)3’−フルオロ−
4’−メトキシチミジンのような実施例3−14により
製造した式Iを有するその他の化合物は本実施例の坐剤
処方製剤中の活性化合物として使用することができる。 【0089】実施例20 この実施例は、式Iを有する活性化合物、例えば、4−
アジドチミジンを含む経口投与のための代表的な医薬処
方製剤例を示すものである。 成分
1錠当たりの量(mg)活性化
合物
400コーンスターチ
5
0ラクトース
145ステアリン酸マグネ
シウム
5上記の成分を十分混和し、20個の錠剤に打錠する。 例えば、3’−フルオロ−4’−メトキシチミジンのよ
うな実施例3−14により製造された、式Iを有する他
の化合物もこの実施例の経口投与製剤中の活性化合物と
して用いることができる。 【0090】実施例21 4’−アジドチミジン−5’−モノリン酸エステルによ
るリポリーム処方製剤100g卵黄リン脂質に全容量1
リットルになるまで水を添加する。混合物をホモミサー
で撹拌する。ついで、混合物を300kg/m2の加圧
下30分間、乳化剤とともにホモジナイズし、水性ホス
ホリピド分散液を得る。4’−アジドチミジン−5’−
モノリン酸エステル(20g)および塩化ナトリウム(
18g)を水に溶解し、全量1リットルにする。水性ホ
スホリピド分散液(850ml)および4’−アジドチ
ミジン−5’−モノリン酸エステル溶液(850ml)
を混合する。このようにして得られた水性分散液をフィ
ルター膜(細孔径:直径0.45μ)を用いて濾過する
。濾液を120℃にて20分間減菌し、フリーザー中で
−20℃20時間放置する。かくして得られた凍結分散
液を室温で放置して解凍する。かくしてホスホリピド小
球体中に封入された4’−アジドチミジン−5’−モノ
リン酸エステルの水性懸濁液を得る。実施例3−14に
より製造されたような、式Iを有する他の化合物、特に
りん酸エステルは、この実施例の処方製剤中の活性化合
物として用いることができる。 【0091】実施例22 4’−アジドチミジン−2’,3’−ジパルミチン酸エ
ステルのリポリーム処方ホスホチジルコリン(30mM
)、コレステロール(15mM)および硫酸コレステロ
ール(5mM)をクロロホルム:メタノール、2:1の
混合物中に溶解する。これに、4’−アジドチミジン−
3’,5’−ジパルミチン酸エステル(5mM)を添加
し、混合物を丸底フラスコ中で撹拌する。溶媒を減圧下
留去し、フラスコ内表面に膜を形成させる。膜を真空乾
燥する。食塩水(2.5ml)を添加し、溶液をN2下
しんとうし、膜を膨張させ、リピド懸濁液を調製する。 懸濁液は、N2下プローブ型超音波処理器で20KHz
および35Wにて、10−17℃で50分間超音波処理
する。 得られたリポリームの大きさは直径22−55mmの範
囲である。3’,5’−ジ−アダマンタン酸エステルの
ような、好ましくは式Iの長鎖アシル誘導体の式Iを有
するその他の化合物はこの実施例のリポリーム処方製剤
中活性化合物として用いることができる。 【0092】実施例23 インビトロ検査におけるアレックス細胞(Alex C
ells)を用いた活性の測定この方法は、当初、チェ
ンら、バイオケミカル・ファーマコロジィ(Bioch
emical Pharmacology)36巻(2
4)4361−4362(1987)に記載の方法の変
法である。A301(アレックス)細胞を3時間37℃
にてHIV(LAV株)の一定量に予備感染させる。被
験化合物およびAZT(対照)を、2、3または5倍希
釈の感染細胞に添加し、96ウェル中、スクリーニング
のために4段階、確認のために8段階に希釈した。特に
断らなければ、最高濃度は200mMである。試験プレ
ートはCO2中、37℃にて7日間(インキュベーショ
ン時間はウイルス貯留力価により変化する)、インキュ
ベーション期間中4日目に一部培地/試料を変えてイン
キュベートした。試料希釈液と非感染A301およびウ
イルスを含まない試料希釈液と非感染細胞A301を細
胞毒作用評価のために用いた。逆転写酵素量を下記のイ
ンキュベーション期間の終点で、抗ウイルス活性が存在
するかどうか測定するために試験した。HIV感染アレ
ックス細胞からの培地55mlを3.2%トリトンX−
100の10mlに添加する。この溶液を30分間37
℃にてインキュベートし、ついで4X試験混合物25m
lをこれに添加した。この4X試験混合物は[3H]T
TP、ポリ(A).オリゴ(dT)、塩化カリウム、塩
化マグネシウム、ジチオスレイトールおよびトリス−H
Cl緩衡液、pH8.0を含む。この溶液をさらに60
分間インキュベートした後、20mlホワットマン3M
M紙に点滴する。この紙を、5%TCA、1%ピロリン
酸ナトリウム中で3回(各10分間)、ついで1回(1
0分間)エタノール中で洗浄する。3MM紙上に残留す
る放射活性をシンチレーション計数器で定量し、これは
逆転写酵素量に相当する。 化合物 被験濃度 EC50
細胞毒性
部分 全体対照 0.
005−40μM 0.005μM
>40μM >40μMA 0.
006−1000μM 0.056μM
>1000μM >1000μM 対照=3’
−アジドチミジン A=1−(4−アジド−2−デオキシ−β−D−エリス
ロ−ペントフラノシル)−5−クロロ−2,4−ジオキ
ソピリミジン 【0093】実施例24 逆転写酵素の動力学的検討およびポリメラーゼ阻害この
方法は当初、チェンら、モルキュラー・ファーマコロジ
ー(Molecular Pharmacology)
25巻441−445(1984)に記載の方法の変法
であり、ウォングら、バイオケミストリー(Bioch
emistry)21巻1597−1608(1982
)に記載の方法と同様である。 4’−アジドチミジン−5’−トリリン酸エステルをH
IV逆転写酵素およびヒトkB細胞からのαおよびβD
NAポリメラーゼに対する阻害剤として検討した。ポリ
(A)オリゴ(dT)12−18をHIV逆転写酵素検
定の鋳型プライマーとして使用し、一方、活性化DNA
をαおよびβDNAポリメラーゼのための鋳型プライマ
ーとして用いた。4’−アジドチミジン−5’−トリリ
ン酸エステルはHIV逆転写酵素につき、0.008m
M、62.5mM、および150mMのKiでチミジン
トリリン酸エステルの競合的阻害剤であることが判明し
た。 【0094】実施例25 インビトロにおけるヒト造血細胞を用いた毒性作用の測
定 この方法は当初、ジエニアクら、ブリティシュ・ジャー
ナル・オブ・ヘマトロジー(British Jour
nal of Haematology)69巻229
−304(1988)記載の方法の変法またはソマドッ
シら、エージェンツ・アンド・ケモテラピー(Agen
ts and Chemotherapy)31巻(3
)452−454(1987)記載の方法と同様である
。 ヒト末梢血および骨髄中の前駆体からの赤血球およびG
Mコロニーの形成に対する4’−アジドチミジンおよび
AZTの作用を比較した。このことから、ヒト造血細胞
に対する4’−アジドチミジンおよびAZTの阻害を比
較した。 非付着単核細胞の調製 各実験において、唯一人の提供者からの抹消血液または
骨髄を使用した。ヒト抹消血単核細胞(PBL)を、フ
ィコル(ファルマシア)中で密度勾配遠心分離により、
非薬物投与提供者のヘパリン化血液を分離した。全血を
ハンクの平均化塩溶液(HBSS、ギブコ)で1:1の
割合で希釈し、フィコルの頂上部に入れ、400xgに
て30分間遠心分離した。相間から細胞を集め、洗浄後
、濃縮液を、25mMヘペス緩衝液(ギブコ)を用いて
、RPMI−1640培地中2x106細胞/mlに調
整した。細胞懸濁液20ml/皿を添加し、1時間37
℃にてインキュベートし、ペトリ大皿(150x15m
m)内でプラスチックに付着させて単核細胞を分離した
。非付着細胞(MN)はペトリ皿を温(37℃)HBS
Sで、激しく洗浄して分離した。 骨髄単核細胞(BM)の調製 健常提供者から骨髄液を抜き取り、ヘパリン化シリンジ
中に集めた。全単核細胞画分をフィコル−パク密度−勾
配遠心分離(400xg、30分間)により分離した。 相間から集めた細胞を、HBSS中で3回洗浄し、CF
U−GM測定のために下記の培養培地中に再懸濁した。 【0095】CFF−GM測定(骨髄前駆体)MN(1
.5x106細胞/ml)およびBM(1.5x105
細胞/ml)を下記の完全培地で培養した:20%加熱
不活性化胎子牛血清(FCS、ハイクローン)、2mM
のL−グルタミン、5x10−5Mの2−メルカプトエ
タノール、ペニシリン(100U/ml)、ストレプト
マイシン(100mg/ml)および0.3%バクト−
寒天で補足したダルベコ修正イーグル培地(DMEM、
ギブコ)。特に断らなければ補足物はすべてギブコ製で
ある。細胞は3連で(in triplicate)で
の35x100mmルクスペトリ皿(懸濁皿)中で平板
接種し、37℃にて5%CO2を含む空気中、湿度10
0%にてインキュベートした。T−細胞系(GCT、ギ
ブコ)からの上清液はGM−コロニー刺激因子(GM−
CSF)を含み、完全培地中10%の最終濃度で使用し
た。被験化合物を10−9−10−4の濃度で試験皿に
添加した。細胞を5%CO2(100%湿度)を含む空
気中、37℃にて14日間インキュベートした。コロニ
ーを解剖用顕微鏡下で計数した。CFU−GMコロニー
は顆粒核(granucyte)、単核−マクロファー
ジ、またはその両方からなる50またはそれ以上の集落
であった。BFU−E測定(初期赤血球前駆体)および
CFU−E測定(後期赤血球前駆体)MNを3x105
細胞/mlの濃度で培養した。培養培地は30%加熱不
活性化FCS(ハイクローン)、ペニシリン(100U
/ml)、ストレプトマイシン(100mg/ml)、
2−メルカプトエタノール(1x10−4)、1%脱イ
オン化牡牛血清アルブミン(BSA、シグマ)、DEA
E−デキストラン40mg/ml(ファルマシア)、0
.8%メチルセルロース(4000センチポワズ、フィ
ッシャー)およびエリスロポイエチン2U/ml(コン
ノート・ラボラトリーズ)で補足したイスコフ修正イー
グル培地(ギブコ)はからなるものであった。細胞は9
6−ウェルプレート(200ml/ウェル)中に平板接
種し、37℃にて5%CO2空気中(湿度100%)で
7−14日間インキュベートした。CFU−Eコロニー
は7−8日に計測した。8個またはそれ以上のヘモグロ
ビン化細胞を1個のコロニーとみなした。BFU−Eコ
ロニーは14日目に計測した。50個またはそれ以上の
細胞の集合体を1個のコロニーとして計測した。コロニ
ーはベンジリデン染色により、赤血球のものであること
を確認した。統計学的分析試験はすべて3連で行った。 コロニーのすべての型につき、50%阻害濃度(IC5
0)をIBM−PのRS1プログラムを使用して測定し
た。本発明の化合物はこの方法によれば、AZTと比較
すると毒性が低いことを示す。 【0096】実施例26 マウスのフレンド白血病ウイルスを用いた活性の測定こ
の方法は当初、ジョーンズら、ジヤーナル・オブ・ビロ
ロジー(Journal ofvirology)62
巻(2)511−518(1988)に記載の方法の変
法、またはそれらの変法である。フレンド白血病ウイル
ス複合物(FLVC)を用いた。このレトロウイルス複
合物はヘルパーおよび欠損ウイルス粒子の両方からなる
。バンチンおよびキングマンからの6週令の雌Balb
/cマウス、体重平均18gに、溶液(0.002M
EDTAを含むPBSで希釈したウイルスを含む)0
.2mlを20FFU/マウスにて静脈内投与した。感
染後4時間から処置を開始し、9日間継続した。AZT
および4’−アジドチミジンを0、4および5日目に1
日2回、120mg/kg/回量;および1−3および
6−8日目に1日に3回、40mg/kg/回量投与し
た。2’,3’−ジデオキシシチジンを0、4および5
日目に1日に2回、60mg/kg/回量;および1−
3および6−8日目に1日に3回、80mg/kg/回
量投与した。総ての処置は0.5ml/回で腹腔内投与
した。感染後、9日目に脾臓を取り出し、ブイン液中で
染色し、2時間固定し、ついで重量を測定した。脾臓の
病巣を計数した。標準t−テストを、各グループ間の脾
臓重量の差と1脾臓当たりの病巣−形成単位数(FFU
’s)の差を比較するために行った。本発明の化合物は
この方法の試験により抗ウイルス活性を示す。 【0097】実施例27 4’−アジド−5−クロロ−2’−デオキシウリジン例
えば、製造例9に記載と同様に製造した無水ピリジン1
0ml溶液中4’−アジド−3’,5’−O−アセチル
−2’−デオキシウリジン(176mg、0.5mM)
に、N−クロロスクシミド(100mg、0.75mM
)を添加する。この混合物を100℃にて30分間加熱
し、室温に冷却し、溶媒を留去する。得られた残査にメ
タノール(5ml)中アンモニアの溶液を添加し、混合
物を室温にて6時間撹拌する。溶媒を留去し、クロマト
グラフィーにかけ、エタノールから再結晶し、標題化合
物4’−アジド−5−クロロ−2’−デオキシウリジン
を得る。 【0098】実施例28 4’−アジド−5−ブロモ−2’−デオキシウリジン例
えば、製造例9に記載と同様に製造した氷酢酸20ml
溶液中4’−アジド−3’,5’−O−アセチル−2’
−デオキシウリジン(333mg、1.0mM)に、N
−ブロモスクシミド(270mg、1.5mM)を添加
する。この混合物を還流下30分間加熱し、室温に冷却
し、溶媒を減圧下留去する。得られた残査をメタノール
(10ml)中濃アンモニア溶液で処理し、混合物を室
温にて5時間撹拌する。溶媒を留去し、クロマトグラフ
ィーにかけ、再結晶し、標題化合物4’−アジド−5−
ブロモ−2’−デオキシウリジンを得る。 【0099】実施例29 4’−アジド−2’−デオキシ−5−ヨードウリジン例
えば、製造例9に記載と同様に製造したメタノール(1
0ml)中4’−アジド−3’,5’−O−アセチル−
2’−デオキシウリジン(176mg、0.5mM)に
、メタノール(10ml)中ヨード一塩化物(1.5m
M)を添加する。得られた混合物を還流下3時間加熱し
、室温に冷却し、溶媒を減圧下留去する。残査にメタノ
ール(5ml)中飽和アンモニア溶液を添加し、混合物
を室温にて4時間撹拌する。溶媒を留去し、シリカゲル
上クロマトグラフィーにかけ、メタノールから再結晶し
、標題化合物4’−アジド−2’−デオキシ−5ヨード
ウリジンを得る。本発明をその特定の実施態様と関連さ
せて記載したが、当業者は、本発明の真の要旨および範
囲から逸脱することなく、種々の変更が可能であり、均
等物で代替し得ることを理解すべきである。さらに、本
発明の目的、要旨および範囲に対して、具体的な事情、
材料、原料の組成、方法、方法中の工程、または複数工
程を適用するために多数の変更が可能である。このよう
なすべての変更がここに添付の特許請求の範囲内に含ま
れるべきである。
Claims (13)
- 【請求項1】 式(1) 【化1】 [式中、Bはプリンまたはピリミジン、XおよびX’は
H、OHまたはF(但し、少なくとも1つはHである)
、YおよびY’はH、OH、OCH3またはF(但し、
少なくとも1つはH)、Y’およびZは一緒になって環
状りん酸エステルを形成する(但し、YはH)か、また
はZは【化2】 (ここで、nは0、1、2または3)Z’はN3または
OCH3である(但し、X’およびY’がOHでZ’が
N3のとき、Bはシトシンではなく、X’およびY’が
OHでZ’がOCH3のとき、Bはウラシル、アデニン
またはシトシンではなく、Z’がN3、X’がHでY’
がH、OH、OCH3またはFのとき、Bはプリン、シ
トシン、ウラシルまたはチミンではない)]で示される
化合物並びにその医薬として許容されるエステル、エー
テルおよび塩。 - 【請求項2】 Bが5−ハロ−2,4−ジオキソピリ
ミジンである、請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 Bが5−クロロ−2,4−ジオキソピ
リミジンである、請求項2記載の化合物。 - 【請求項4】 Bが5−ブロモ−2,4−ジオキソピ
リミジンである、請求項2記載の化合物。 - 【請求項5】 Z’がN3およびOCH3からなる群
から選ばれる、請求項3記載の化合物。 - 【請求項6】 Z’がN3およびOCH3からなる群
から選ばれる、請求項4記載の化合物。 - 【請求項7】 医薬として許容される非毒性賦形剤お
よび治療有効量の請求項1記載の化合物を含む、医薬組
成物。 - 【請求項8】 治療有効量の抗ウイルス剤である第2
化合物を含む、請求項7記載の医薬組成物。 - 【請求項9】 第2化合物がアシクロビル、ガンシク
ロビルまたはホスカーネットである、請求項8記載の医
薬組成物。 - 【請求項10】 1−(4−アジド−2−デオキシ−
β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−クロロ−
2,4−ジオキソピリミジンである、請求項1記載の化
合物。 - 【請求項11】 1−(4−アジド−2−デオキシ−
β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−5−ブロモ−
2,4−ジオキソピリミジンである、請求項1記載の化
合物。 - 【請求項12】 処置を必要とする対象に、治療有効
量の式 【化3】 [式中、Bは5−ハロ−2,4−ジオキソピリミジン、
XおよびX’はH、OHまたはF(但し、少なくとも1
つはHである)、YおよびY’はH、OH、OCH3ま
たはF(但し、少なくとも1つはH)、Y’およびZは
一緒になって環状りん酸エステルを形成する(但し、Y
はH)か、またはZは 【化4】 (ここで、nは0、1、2または3)Z’はN3または
OCH3である]で示される化合物並びにその医薬とし
て許容されるエステル、エーテルおよび塩を投与するこ
とからなる、ウイルス感染症、細菌感染症または真菌感
染症からなる群から選ばれた感染症に関するほ乳類の処
置法。 - 【請求項13】 式(I) 【化5】 [式中、Bはプリンまたはピリミジン、XおよびX’は
H、OHまたはF(但し、少なくとも1つはHである)
、YおよびY’はH、OH、OCH3またはF(但し、
少なくとも1つはH)、Y’およびZは一緒になって環
状りん酸エステルを形成する(但し、YはH)か、また
はZは【化6】 (ここで、nは0、1、2または3)Z’はN3または
OCH3である(但し、X’およびY’がOHでZ’が
N3のとき、Bはシトシンではなく、X’およびY’が
OHでZ’がOCH3のとき、Bはウラシル、アデニン
またはシトシンではなく、Z’がN3、X’がHでY’
がH、OH、OCH3またはFのとき、Bはプリン、シ
トシン、ウラシルまたはチミンではない)]で示される
化合物並びにその医薬として許容されるエステル、エー
テルおよび塩の製造法であって、(a)式(II) 【化7】 [式中、B’は式(I)におけるBと同じか、またはそ
のアシル化対応物、Rはメチル、またはアニソイル、ベ
ンゾイル、アセチルもしくはフラン−2−カルボニルの
ようなアシル基、XはHまたはF、X”はH、Fまたは
基−O−R、Zはヨードもしくはブロモのような脱離基
をもつメチレンである(但し、Z’がヨードメチルでX
”が−O−R(Rはベンゾイル)のとき、B’はN4−
ベンゾイルシトシンではない)]で示される化合物に酸
化剤を反応させ、ついで塩基を添加するか、または(b
)式【化8】 [式中、Bはプリンまたはピリミジン、R3は低級アル
キル、XおよびX’はH、OHまたはF(但し、少なく
とも1つはH)、YおよびY’はH、OH、OCH3ま
たはF(但し、少なくとも1つはH)である]で示され
る化合物にシリル化剤と塩基を反応させ、ついでルイス
酸触媒の存在下にアジドを反応させるか、または(c)
式【化9】 [式中、Bはプリンまたはピリミジン、XおよびX’は
H、OHまたはF(但し、少なくとも1つはH)、Yお
よびY’はH、OH、OCH3またはF(但し、少なく
とも1つはH)である]で示される化合物に酸化剤を反
応させて、式(I)においてZ’がHO−CH2−でZ
がR3−O−の化合物を生成させるか、または(d)式
【化10】 [式中、Bはプリンまたはピリミジン、R3は低級アル
キル、XおよびX’はH、OHまたはF(但し、少なく
とも1つはH)、YはH、OH、OCH3またはFであ
る]で示される化合物にハロゲン化剤を反応させるか、
または(e)式(I)においてnが0の化合物にホスホ
リル化剤を反応させて、式(I)においてnが1または
3の化合物を生成させるか、または(f)式(I)にお
いてnが1の化合物に閉環剤を反応させて、式(I)に
おいてY’およびZが一緒になって環状ホスフェートを
形成する化合物を生成させるか、または(g)式(II
)の化合物に亜ホスホン酸またはジ低級アルキルホスホ
ネートの塩を反応させて、式(I)においてZが(R’
O)2P(O)CH2−の化合物を生成させるか、また
は(h)式(I)の化合物に保護剤を反応させ、ついで
強塩基を反応させ、ついでハロゲン化アルキルを反応さ
せ、ついで脱保護して、式(I)においてY’がエーテ
ルの化合物とするか、または(i)式(I)の化合物に
ピリジン触媒と酸クロリドを反応させて、対応する式(
I)の化合物のエステルとするか、または(j)式(I
)の化合物に医薬として許容される塩基を反応させて対
応する式(I)の化合物の酸付加塩を生成させるか、ま
たは(k)式(I)の化合物の塩基付加塩に酸を反応さ
せて式(I)の化合物の遊離体を生成させるか、または
(l)式(I)の化合物に医薬として許容される酸を反
応させて対応する式(I)の化合物の酸付加塩を生成さ
せるか、または(m)式(I)の化合物の酸付加塩に塩
基を反応させて式(I)の化合物の遊離体を生成させる
か、または(n)式(I)の化合物の医薬として許容さ
れる酸または塩基塩を式(I)の化合物の別の医薬とし
て許容される酸または塩基塩に変換するか、または(o
)式(I)の化合物のエステルまたはエーテルを対応す
る式(I)の化合物の遊離体に変換することからなる方
法。
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---|---|---|---|
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