DE69614867T2

DE69614867T2 - Therapeutische verbindungen

Info

Publication number: DE69614867T2
Application number: DE69614867T
Authority: DE
Inventors: Stephen Martin Courtney
Original assignee: Oxford Glycosciences UK Ltd
Current assignee: Oxford Glycosciences UK Ltd
Priority date: 1995-06-23
Filing date: 1996-06-24
Publication date: 2002-04-11
Anticipated expiration: 2016-06-25
Also published as: ATE204878T1; EP0851866B1; NO976043L; JPH11507942A; HUP9901438A3; HUP9901438A2; EP0851866A1; ID16479A; DE69614867D1; WO1997000882A1; IL122700A0; ES2162078T3; NO976043D0; US5945406A; AU6234296A; KR19990028344A; CA2225247A1; MX9710529A; CN1196059A; PL328266A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neuartige Pyrimidinverbindungen, pharmazeutische Formulierungen, die derartige Verbindungen umfassen, und deren Verwendung bei der medizinischen Behandlung, insbesondere bei der Behandlung von Krebs und Infektionen durch pathogene Mikroorganismen.
Pyrimidinbasen sind eine wesentliche Komponente von vielen gegenwärtig verwendeten therapeutischen Produkten wie beispielsweise 5-Fluoruracil und 5-Flucytosin. 5-Fluoruracil (5-FU) wurde als rationell synthetisierte, antineoplastische Substanz vor mehr als 30 Jahren eingeführt und wird bei der Behandlung vieler Krebsarten noch allgemein verwendet (Duschinsky et al., J. Am. Chem. Soc., 79: 4559 (1957); Heidelberger et al., Nature, 179: 663 (1957)). Der Nutzen von 5-FU ist jedoch aufgrund der toxischen Nebenwirkungen, einem üblichen Problem bei antineoplastischen Substanzen, gering.
Eine Anzahl von 5-FU-Derivaten wurde im Laufe der Jahre synthetisiert, die entweder aktive Metabolite (Heidelberger, Cancer Research, 30: 1549 (1970); Burchenal et al., Ann. NY. Acad. Sci., 255: 202 (1975); Saneyoshi et al., Chem. Pharm. Bull., 26 (10): 2990 (1978)) oder einfache Prodrugs sind, die als Quellformen von 5-FU fungieren (Holshouser et al., J. Med. Chem., 28: 242 (1985); Hiller et al., Dokl. Akad. Nauk. USSR, 176 322 (1967); Ueda et al., Chem. Pharm. Bull. 30, (1): 125 (1982)). Einige dieser Verbindungen ergeben weniger toxische Alternativen zu S-FU und haben einen Platz in der klinischen Praxis gefunden. Jedoch werden diese weniger toxischen Verbindungen nicht weniger weitgehend durch viele verschiedene Gewebearten aufgenommen und zeigen deshalb noch immer signifikant ungünstige, dosisabhängige Nebenwirkungen. Folglich ist es ein langfristiges Ziel der pharmazeutischen Industrie gewesen, die Sicherheit und Wirksamkeit derartiger therapeutischer Wirkstoffe durch Erhöhung der Gewebeselektivität und Gewebezielsicherheit zu verbessern.
Viele Arzneimittelgestaltungsversuche wurden im Hinblick auf diesen Zweck unternommen. Eine breite Klasse derartiger Zielarzneimittel waren auf das Erreichen eines spezifischen Transports durch Komplexieren von zellen-bindenden Proteinen oder Makromolekülen mit therapeutischen Wirkstoffen angewiesen. Beispielsweise hat eine umfangreiche Anzahl an Berichten die Herstellung von Arzneimitteln beschrieben, die mit zelispezifisch transportierten (cell-targeted) monoklonalen Antikörpern/Proteine/Liposom-Aggregaten oder Viren konjugiert sind. Ein alternativer Versuch für die gezielte Arzneimittelbeförderung nutzt die Tatsache, daß viele Zellen selbst einzigartige Bindungsrezeptoren an ihren Oberflächen aufweisen. Diese gezielten therapeutischen Wirkstoffe können so gestaltet werden, daß in sie Ligandenmoleküle eingebaut werden, die durch diese zellspezifischen Rezeptoren gebunden werden können.
Kohlenhydrat-bindende Proteine stellen eine bedeutende Klasse von Zelloberflächenrezeptoren dar, die Pharmakologen zum zielgerichteten Transport von Arzneimitteln gestaltet haben. Das erste Kohlenhydrat-bindende Zelloberflächenprotein wurde vor etwa zwanzig Jahren charakterisiert (Ashwell und Morell, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 41: 99- 128 (1974); Pricer und Ashwell, J. Biol. Chem., 246: 4825-4833 (1971)). Diese Forschungen zeigten, daß Glycoproteine, die behandelt werden, um terminale Sialinsäuren an anhängenden Oligosacchariden zu entfernen, durch Leberzellen aufgenommen werden, wenn sie Tieren injiziert werden (Ashwell und Morell, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 41 : 99- 128 (1974)). Spätere Arbeiten zeigten, daß diese leber-spezifische Ligandenrückhaltung durch einen Kohlenhydrat-erkennenden Rezpetor vermittelt wird, der jetzt gewöhnlich als Asialoglycoprotein-Rezeptor bezeichnet wird und auf der Oberfläche von Hepatozyten vorkommt (Lodish, Trends Biochem. Sci., 16: 374-377 (1991); Weiss und Ashwell, Prog. Clin. Biol. Res. 300: 169-184 (1989)).
Kürzlich sind auch andere Kohlenhydrat-Rezeptoren charakterisiert worden. Beispielsweise werden Mannose/N-Acetylglucosamin und Fucose-Rezeptoren auf Zellen wie Makrophagen und Monozyten gefunden (Haltiwanger und Hill, J. Biol. Chem. 261: 7440-7444 (1986); Ezekowitz und Stahl, J. Cell Sci. Suppl. 9: 121-133 (1988); Haltiwanger et al. J. Biol. Chem. 261: 7433-7439 (1986)). Selectin-Rezeptoren, Kohlenhydrat-bindende Proteine, die für Lewis- oder Sialyl-Lewis-Blutgruppen-Oligosaccharidstrukturen spezifisch sind, kommen auf Endothelialzellen, neutrophilen Zellen und Thrombozyten vor (Munro, Bur. Heart. J. 14 suppl K: 72-77 (1993)).
Zusätzlich zu ihrer besonderen Kohlenhydrat-Spezifität können diese Kohlenhydratbindenden Proteine weiterhin danach eingeteilt werden, ob sie an der Rezeptor-vermittelten Endozytose teilnehmen oder nicht. Rezeptoren, die die Endozytose nicht vermitteln, verbleiben an der Zelloberfläche mit oder ohne gebundene Liganden, für einen vergleichsweise langen Zeitraum, während die Endozytose vermittelnde Rezeptoren schnell von der Zelloberfläche über Clatherin-eingehüllte Gruben (clatherin coated pits) aufgenommen werden, die gebundene Liganden zu endozytischen Vesikeln transportieren, die wiederum schnell mit Lysosomen verschmolzen werden (Trowbridge, Curr. Opin. Cell Biol. 3: 634- 641 (1991); Schwartz, Targeted. Diagn. Ther. 4: 3-39 (1991); Stoorvogel et al., Cell, 65: 417-427 (1991); DeCourcy und Storrie, Exp. Cell Res., 192: 52-60 (1991); Haylett und Thilo, J. Biol. Chem., 266: 8322-8327 (1991)). Die oben beschriebenen Asialoglycoprotein- und Mannose/N-Acetylglucosamin-Rezeptoren vermitteln die Endozytose, während aktuelle Erkenntnisse zeigen, daß die Selectin-Rezeptoren dies nicht tun (Dini et al. Biol. Cell, 74 : 217-224 (1992); Munro, Eur. Heart. J. 14 suppl K: 72-77 (1993)).
Viele Veröffentlichungen haben die Gestaltung von therapeutischen Wirkstoffen beschrieben, die mit Kohlenhydraten an Zielrezeptoren konjugiert sind, die die Endozytose an spezifischen Zellen vermitteln. Die Zugabe von Glycolipiden zu Liposomen kann den zielgerichteten Transport (targeting) dieser großen Aggregate auf spezifische Zellen beträchtlich verbessern (Mumtaz et al., Glycobiology, 1: 505-510 (1991); Barratt et al., Biochim. Biophys. Acta 862: 153-164 (1986)). Arzneimittel und Kohlenhydrate sind an Dextrangerüste zum zielgerichteten Transport gebunden, wie an AraC-Dextran-Galactose-Komplexe, die verwendet wurden, um Arzneimittel zu Leberzellen zu transportieren. Kohlenhydratmodifizierte Chitosan-Mikrokugeln verbessern ebenfalls den zellspezifischen Transport (cell targeting) von eingekapselten therapeutischen Wirkstoffen auf einige Zelltypen (Ohya et al. J. Microencapsul. 10: 1-9 (1993)). Antimonkorriplexe mit Hefemannanderivaten ergeben eine Therapie für Leishmanie-infizierten Makrophagen (Cantos et al., Biochem. J., 289: 155-160 (1993)).
Polylysin wird in einem Bereich der Arzneimittelgestaltung (drug design) als Gerüst für die Kombination von therapeutischen Wirkstoffen und Kohlenhydraten eingesetzt. Beispielsweise werden Komplexe Polylysin-Basis für Anwendungen verwendet, die vom zielgerichteten Transport von DNA-Trägern für die Gentherapie (Wu et al., J. Biol. Chem., 269: 11542-11546s (1994); McKee et al., Bioconjug. Chem. 5: 306-311 (1994); Midoux et al., Nucleic Acids Res. 21: 871-878 (1993)) bis zum selektiven Transport von viruziden Wirkstoffen zu Leberzellen (Fiume et al., FEBS Lett 203: 203-206 (1986)) reichen.
Schließlich ist eine umfangreiche Zahl an Glycoproteinen (natürliche ebenso wie modifizierte, um die verbundenen Kohlenhydratstrukturen zu manipulieren), Neoglycoproteinen und Glycopeptiden an therapeutische Wirkstoffe gebunden worden, um ihre Eigenschaften beim zellspezifischen Transport (cell targeting) zu verbessern (Fiume et al., Biochem Pharmacol. 47: 643-650 (1994); Cristiano et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90: 11548- 11552 (1993); Sett et al., J. Infect. Dis., 168: 994-999 (1993); Fiume et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 4: 265-284 (1988); Bonfils et al., Nucleic Acids Res., 20: 4621-4629 (1992); Steer und Ashwell, Prog. Liver Dis. 8 : 99-123 (1986); Grabowski et al., Ann. Inter. Med. 12 : 33-39 (1995); Bonfils et al., Bioconj. Chem. 3: 277-284 (1992)).
Weitere Klassen von Bindungsporteinen mit möglicher Bedeutung auf dem Gebiet zielgerichteter Therapeutika sind Plasmamebran-Kohlenhydrattransporter. Diese Proteine binden Kohlenhydrate, in der Regel Monosaccharide, die in den Fluiden um die Zellen vorliegen, und transportieren diese direkt in das Zytoplasma der Zellen (Beil et al., J. Biol. Chem., 268: 19161-19164 (1993); Gould und Holman, Biochem. J. 295: 329-341 (1993)). Beispielsweise kommen eine oder mehrere Arten von Glycosetransportern an der Oberfläche der Zellen vor (Marrall et al., Cell Signal. 5: 667-675 (1993); Pardridge, Ann. N. Y. Acad. Sci. 27, 692: 126-137 (1993); Gould und Hohnan, Biochem. J. 295: 329-341 (1993); Pardridge, Adv. Exp. Med. Biol. 291: 43-53 (1991); Mueckler, Eur. J. Biochem. 219: 713- 725 (1994); Yang und Holman, J. Biol. Chem. 268: 4600-4603 (1993)).
Vor kurzem gab es die Vermutung, daß es möglich ist, die Aufnahme von Kohlenhydrathaltigen Neuropeptiden durch Interaktion mit Monosaccharidtransportern in dem Endothelium der Blut-Him-Schranke zu erhöhen. (Polt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 91: 7114-7118 (1994)).
Verschiedene Arzneimittel-Konjugate, die den Kohlenhydrat-vermittlelten, zielgerichteten Transport nutzen, wurden in den letzen Jahren erforscht (Monsigny et al., Ann. NY. Acad. Sci., 551: 399 (1988); Monsigny et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 14: 1-24 (1994)). Frühere Arbeiten haben makromolekulare Träger, die Zuckerkomponenten enthalten, einbezogen wie Neoglycoproteine (Sett et al., J. Infect. Dis., 168: 994 (1993); Trouet, et al., "Targeting of Drugs", Herausgeber G. Gregoriadis, J. Senior and A. Trouet, Plenum, NY, Bd. 47 (1981); Molema et al., J. Med. Chem., 34: 1137 (1991); Graham et al., Bioconjugate Chem., 5 (6): 547 (1994); Fiume et al., FEBS LETTS., 116 (2): 185 (1980); Enriquez et al., WO 94/2248; Josephson et al., US 5,336,506; Jung et al., WO 93/252339; Josephson et al., WO 92/17216; Josephson et al., WO 92/11037; Menz et al., WO 90/01295; Bijsterbosch und Van Berkel, Molecular Pharmacology, 41: 404 (1991)) und glycosylierte Polymere (Nishikawa et al., Pharmaceutical Research, 10 (9): 1253 (1993); Kobayashi und Sumitomo, J. Macromol. Sci-Chem., A25(5-7): 655 (1988)). Trotz einigen Erfolgs, insbesondere beim zielgerichteten Transport zu dem Asialglycoprotein-Rezeptor über Komplexe galactosehaltiger Reste und beim zielgerichteten Transport zu Makrophagen über Komplexe manosehaltiger Reste, haben dieses Versuche bisher nicht zu einem therapeutisch lebensfähigen Produkt geführt. Diese früheren Versuche zum zielgerichteten Transport waren auf den zielgerichteten Transport von großen, komplexen Liganden, die komplexe Kohlenhydratkomponenten enthielten, die mit der gezielten pharmakophoren Gruppe verbunden waren, konzentriert. Die mit diesen Produkten verbundenen Hauptprobleme betreffen ihre komplexe Natur, ihre Kosten, ihre Immunogenität, die Schwierigkeit der Konjugation und in einigen Fällen unerwünschte spezifische Gewebewechselwirkungen der Trägerproteine.
JP-A-551537 offenbart Fluoruracil-Derivate mit einem Ribopyranosyl-Strukturelement. Diese Verbindungen werden als antineoplatische Substanzen offenbart.
Im Ergebnis sind die bis heute vorgeschlagenen Strategien für einen zielgerichteten Transport tatsächlich nicht praktikabel.
Die Annahme, daß derartige Ligandenkomplexität erforderlich ist, um den zielgerichteten Transport zu erreichen, hat tatsächlich von der Überlegung eines Ansatzes, der einfachere Kohlenhydratkomponenten und die damit verbunden Chemie verwendet, um den zielgerichteten Transport von therapeutisch nutzbaren Verbindungen zu erreichen, weggeführt. Die Verwendungen einfacherer Kohlenhydratliganden wurde früher unberücksichtigt gelassen, weil Kohlenhydrat-bindene Rezeptoren in der Natur entwickelt wurden, um komplexe Kohlenhydratmolelcüle zu erkennen, und sie deshalb schlechtes Binden an einfachere Zucker zeigen. Jedoch könnte ein derartiger Ansatz eine weniger komplexe Synthese und deshalb geringere Kosten und auch die Herstellung weniger potentiell immunogener Verbindungen erwarten lassen.
Wir haben jetzt eine einfaches, effizientes Verfahren zum zielgerichteten Transport von therapeutischen Verbindungen auf Pyrimidinbasis zu Zucker-spezifisch bindenden Proteinen entwickelt. Die Konjugation der Kohlenhydrate an Pyrimidin erfolgt mittels eines einfachen chemischen Verfahrens. Die verwendeten Zucker sind Monosaccharide oder andere einfache Kohlenhydrate mit geringem Molekulargewicht. Die resultierenden Glycokonjugate werden in den Zielgeweben metabolisiert, um zytotoxische Spezies zu erzeugen, die den infektiösen Organismus oder darin befindliche Tumorzellen zerstören. Jedoch haben die Glycokonjugate selbst eine geringe intrinsische Toxizität und können deshalb den therapeutischen Nutzen von Pyrimidinen ohne deren toxische Nebenwirkungen transportieren. Ein erster Gesichtspunkt der Erfindung betrifft folglich eine Verbindung, die
1-β-D-Galactopyranosyl-5-fluoruracil;
1-α-D-Galactopyranosyl-5-fluoruracil;
1-(β-D-2-O-Acetylgalactopyranosyl)-5-fluoruracil;
1-(β-D-2,6-Di-O-acetylgalactopyranosyl)-5-fluoruracil;
1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetylaminogalactopyranosyl)-5-fluoruracil;
1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetylamino-6-O-acetylgalactopyranosyl)-5-fluoruracil;
1-β-L-Galactopyranosyl-5-fluoruracil oder
1-α-L-Galactopyranosyl-5-fluoruracil ist.
Eine bevorzugte Verbindung ist 1-β-D-Galactopyranosyl-5-fluoruracil.
Die Verwendung der Verbindungen der Erfindung in der Medizin bildet einen zweiten Gesichtspunkt der Erfindung.
Die Verbindungen der Erfindung können durch jedes geeignete, in der Technik bekannte Verfahren und/oder durch die nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Folglich können die Verbindungen der Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, daß
(a) Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin Y OH und R F darstellt, mit einem Kohlenhydratderivat der allgemeinen Formel (IV)
worin R1a oder R2a unabhängig voneinander entweder Wasserstoff oder jede geeignete Donorgruppe, z. B. Halogen, OAc oder SMe, darstellen; entweder R3a oder R4a Wasserstoff ist, während der andere Wasserstoff, OAc oder NHAc ist; entweder R7a oder R8a Wasserstoff ist, während der andere OAc ist; und R9a Wasserstoff oder CH&sub2;OAc ist, in der Gegenwart eines Silylierungsreagens, z. B. Hexamethylsilazan und Trimethylsilylchlorid, und eines Katalysators, z. B. CF&sub3;SO&sub3;H, NaBF&sub4;, SnCl&sub4;, ZnCl&sub2;, TiCl&sub2;, TmsOTf, BF3.Et&sub2;O, gegebenenfalls gefolgt durch Umsetzung. einer oder mehrerer OAc-Gruppen zu OH-Gruppen;
(b) Reaktion einer Verbindung der Formel (V)
worin R1b und R2b entweder NHCONH&sub2; oder Wasserstoff sind und R3a, R4a, R7a, R8a und R9a wie in Formel (IV) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII):
worin Y O, R&sub1;&sub0; Alkoxy, R&sub1;&sub1; Fluor und R&sub1;&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Na oder K darstellt, in der Gegenwart eines Base, z. B. Natriummethoxid umfaßt.
Verbindungen der Formel (V), worin R1b, und R2b entweder NHCONH&sub2; oder Wasserstoff sind, können durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin R1b oder R2b unabhängig voneinander Wasserstoff oder NH&sub2; darstellen und R3a, R4a, R7a, R8a und R9a wie in der obigen allgemeinen Formel (IV) definiert sind; mit einem Carboxylierungsreagens, z. B. Ethylchlorformiat, 1,1-Carbonyldiimidazol, gefolgt durch Behandlung mit Ammoniak hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) oder (VII) können aus dem zugehörigen Acetatderivat (VIII) oder Nitrilderivat (IX):
bzw.
durch Reaktion mit Methylformiat und einer Base, z. B. Kaliummethoxid, hergestellt werden, wobei Y, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; wie oben definiert sind; oder
(c) Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (X):
worin R1c oder R2c NH&sub2; ist, während der andere Wasserstoff ist, und R3a, R4a, R7a, R8a und R9a wie in der obigen allgemeinen Formel (V) definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI):
worin R&sub1;&sub3; eine Alkylgruppe darstellt und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; wie oben definiert sind, gegebenenfalls gefolgt durch Umwandlung einer oder mehrerer OAc-Gruppen zu OH-Gruppen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können durch Reaktion des geeignet subsituierten Säurederivates (XIII):
mit einem Alkylformiat, gefolgt durch Reaktion mit Methylformiat in der Gegenwart einer Base, z. B. Natriummethoxid, wobei Y und R&sub2; wie oben definiert sind.
Verbindungen der Formel (VII) können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden (z. B. J. Truce, J. Amer. Chem. Soc., 70 : 2828 (1948)).
Eine Verbindung der Erfindung kann in eine andere Verbindung der Erfindung unter Verwendung von Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, überführt werden.
Weiterhin können die Verbindungen der Erfindung durch Überführung von Verbindungen, in denen Uracilverbindungen enthalten sind, durch Reaktion mit einem geeigneten Fluorierungsreagens, z. B. Fluorierung mit Trifluormethylhypofluorit (z. B. M. J. Robbins and S. R. Naik, J. Amer. Chem. Soc., 93: 5272 (1971)), um die äquivalenten Fluoruracilverbindungen zu ergeben, hergestellt werden.
Der Fachmann wird einsehen, daß durch Änderungen, beispielsweise des Lösungsmittels und/oder des Katalysators in den oben beschriebenen Reaktionen das Verhältnis von - : â- Anomeren verändert werden kann. Alternativ können -Anomere mit einem höheren Anteil unter Verwendung der Mannose-Konfiguration an Position 2 erhalten werden, gefolgt durch Epimerisierung (siehe beispielsweise R. U. Lemieux und A. R. Morgan, Can. J. Chem., 43: 2190 (1965)).
Die in dieser Erfindung verwendete Methodik basiert auf dem veröffentlichten Verfahren von Vorbruggen und Bennua (Vorbruggen und Bennua, Tet. Lett., 1339, (1978)) für die Synthese von Nukleosiden.
Gemäß einem dritten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Formulierungen angegeben, die eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Vehikeln umfassen.
Pharmazeutische Formulierungen können in Einheitsdosenformen angegeben werden, die eine vorbestimmte Menge an aktivem Bestandteil pro Dosis enthält. Eine derartige Einheit enthält beispielsweise 50 mg/kg bis 600 mg/kg, vorzugsweise 50 mg/kg bis 300 mg/kg und besonders bevorzugt 50 mg/kg bis 150 mg/kg, in Abhängigkeit von den zu behandelnden Beschwerden, dem Weg der Verabreichung und Alter, Gewicht und Zustand des Patienten.
Pharmazeutische Formulierungen können an die Verabreichung durch jeden geeigneten Weg angepaßt werden, beispielsweise durch den oralen (einschließlich bukkalen oder sublingualen), rektalen, nasalen, topischen (einschließlich bukkalen, sublingualen oder transdermalen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intravenösen oder intradermalen) Weg. Derartige Formulierungen können durch jedes in der Pharmazie bekannte Verfahren hergestellten werden, beispielsweise indem der aktive Bestandteil mit dem/den Träger(n) oder Vehikel(n) in Verbindung gebracht wird.
Für die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als einzelne Einheiten wie Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wässerigen oder nicht-wässerigen Flüssigkeiten, eßbare Schäume oder Creme oder flüssigen Öl-in-Wasser-Emulsionen oder flüssigen Wasser-in-Öl-Emulsionen dargereicht werden.
Für die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als einzelne Pflaster dargereicht werden, die in engem Kontakt mit der Epidermis des Empfängers für einen längeren Zeitraum bleiben sollen. Beispielsweise kann der aktive Bestandteil aus dem Pflaster durch Iontophorese transportiert werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben ist.
Für die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert werden.
Bei Infektionen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, beispielsweise Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme angewendet. Wenn die als Salbe formuliert sind, kann der aktive Bestandteil entweder mit einer paraffinischen oder einer wasser-mischbaren Salbenbasis eingesetzt werden. Alternativ kann der aktive Bestandteil als Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Öl- Basis formuliert werden.
Für die topische Verabreichung am Auge angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Augentropfen, worin der aktive Bestandteil in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässerigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
Für die topische Verabreichung im Munde angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Tabletten, Pastillen und Mundwässer.
Für die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Zäpfchen oder Klistiere dargereicht werden.
Für die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, bei denen der Träger ein Feststoff ist, umfassen ein grobes Pulver mit einer Partikelgröße beispielsweise zwischen 20 und 500 Mikrometer, das in derselben Weise wie Schnupftabak verabreicht wird, das heißt durch schnelle Inhalation durch die Nasenöffnung aus einem Pulverbehälter, der eng an die Nase gehalten wird. Geeignete Formulierungen, in denen der Träger eine Flüssigkeit ist, zur Verabreichung als Nasenspray oder als Nasentropfen schließen wässerige oder ölige Lösungen des aktiven Bestandteils ein.
An eine Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feine Partikelstäube oder -nebel, die mittels verschiedener Arten an dosierenden, unter Druck stehenden Sprühdosen, Zerstäubern und Insufflationsapparaten erzeugt werden.
Für die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprühformulierungen verabreicht werden.
Für die parenterale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen wässerige und nicht-wässerige sterile Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostate und Beimengen enthalten können, die die Formulierung isotonisch zu dem Blut des geplanten Empfängers machen; und wässerige und nicht-wässerige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel umfassen können. Die Formulierungen können in Einheitsdosen- oder Mehrfachdosen-Behältern, beispielsweise verschlossenen Ampullen oder Phiolen, verabreicht und in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert, der nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wassers für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilem Pulver, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Bevorzugte Einheitsdosenformulierungen sind die, die eine tägliche Dosis oder Sub-Dosis, wie hier oben dargestellt, oder einen geeigneten Teil der Dosis des aktiven Bestandteils enthalten.
Es sollte verständlich sein, daß zusätzlich zu den oben besonders erwähnten Bestandteilen die Formulierungen auch andere in der Technik übliche Mittel im Hinblick auf die Art der fraglichen Formulierung umfassen können, beispielsweise können solche für eine orale Verabreichung Geschmacksstoffe umfassen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insofern verwendbar, daß sie zielgerichtet Transportieren können, was den Transport des therapeutischen Wirkstoffes an eine gewünschte Stelle ermöglicht. Folglich können die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung oder Prophylaxe verschiedener Beschwerden, einschließlich metastasierendem Leberkrebs, Pilzinfektionen usw. verwendet werden, die davon abhängt, daß der therapeutische Wirkstoff zielgerichtet transportiert wird.
Zusätzliche Gesichtspunkte der vorliegenden Erfindung sind deshalb:
(i) die Verwendung einer Verbindung der Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Krebs;
(ii) die Verwendung einer Verbindung der Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung von Psoriasis und
(iii) die Verwendung einer Verbindung der Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verhinderung von Zellteilung.
Die Erfindung wird nun mit Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben, die den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken sollen.
Bevorzugte Merkmale jedes Gesichtspunktes der Erfindung sind ebenso wie für jeden anderen Gesichtspunkt mutatis mutandis. Beispiel 1 1-β-D-Galactopyranosyl-5-fluoruracil und 1-α-D-Galactopyranosyl-5-fluoruracil
Ein Gemisch aus 5-Fluoruracil (0,2 g, 1,54 mmol) und peracetylierter Galactose (0,53 g, 1,54 mmol) wurde in Acetonitril (25 ml) bei 0ºC unter Argon gerührt. Hexamethyldisilizan (0,26 ml, 1,23 mmol) wurde zugegeben, gefolgt durch Trimethylsilylchlorid (0,16 ml, 1,23 mmol), und das Gemisch 30 min gerührt. Eine Lösung aus Zinn(IV)-chlorid (0,22 ml; 1,84 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurde tropfenweise zugegeben und nach 30 min Rühren bei 0 C die Lösung bei Raumtemperatur gerührt oder auf ~70 C erwärmt, bis kein Ausgangsstoff zurückblieb.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml), Wasser (40 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (5% MeOH/DCM) gereinigt, um farblose Kristalle (0,5 g, 71%) zu erhalten.
Eine Probe des obigen Produktes (0,10 g) wurde in Methanol gelöst und eine Natriummethoxid-Lösung zugegeben (1M in MeOH; ~10 Tropfen). Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Dowex-H&spplus;-Harz neutralisiert, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde als Gemisch der α- und β-Anomere erhalten. Diese wurde durch die üblichen Verfahren getrennt, beispielsweise HPLC oder Säulenchromatographie.
Analytische Berechnung für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;FN&sub2;O&sub7; (+0,5 H&sub2;O)
gefordert C 39,87 H 4,65 N 9,30
gefunden C 39,61 H 4,98 N 8,57
¹H-NMR (β-Anomer): δ 3,8-4,0 (5H, m, CH, CH&sub2;), 4,1 (1H, d, CH), 5,62 (1H, d, CH), 8,15 (1H, d, =CH)
¹H-NMR (α-Anomer): δ 3,7-3,8 (3H, m, CH, CH&sub2;), 4,3-4,35 (1H, m, CH), 4,35-4,4 (1H, m, CH), 4,42-4,45 (1H, m, CH), 5,90 (1H, dd, CH), 8,0 (1H, d, =CH). Beispiel 2 1-β-L-Galactopyranosyl-5-fluoruracil und 1-α-L-Galactopyranosyl-5-fluoruracil
Die obige Verbindung wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von peracetylierter L-Galactose als Ausgangsstoff hergestellt. Das Produkt wurde als Gemisch der α- und β-Anomere erhalten. Diese wurde durch die üblichen Verfahren getrennt, beispielsweise HPLC, Säulenchromatographie.
Schmelzpunkt 145-148ºC
Analytische Berechnung für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;FN&sub2;O&sub7; (+H&sub2;O)
gefordert C 38,71 H 4,84 N 9,03
gefunden C 39,19 H 4,89 N 8,66
¹H-NMR (β-Anomer): δ 3,8-4,0 (5H, m, CH, CH&sub2;), 4,1 (1H, m, CH), 5,6-5,62 (1H, d, CH), 8,1 (1H, d, =CH).
¹H-NMR (α-Anomer): δ 3,55-3,65 (3H, m, CH, CH&sub2;), 4,15-4,2 (1H, m, CH), 4,2-4,22 (1H, m, CH), 4,25-4,3 (1H, m, CH), 5,72 (1H, dd, CH), 7,85 (1H, d, =CH). Beispiel 3 1-(β-D-2-O-Acetylgalactopyranosyl)-5-fluoruracil
Ein Gemisch aus 1-β-D-Galactopyranosyl-5-fluoruracil (0,38 g, 1,30 mmol) und Triphenylmethylchlorid (0,54 g, 1,95 mmol) wurde in Pyridin (5 ml) bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck mit Toluol (x3) ko-eingeengt und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (20 : 1 - 10 : 1 DCM/MeOH) gereinigt, um reines 1-(β-D-6-O-Tritylgalactopyranosyl)-5-fluoruracil zu erhalten.
Das obige Produkt (0,14 g, 0,26 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,065 g, kat.) wurden in einem Gemisch aus 2,2-Dimethoxypropan (5 ml) und Aceton (5 ml) bei Raumtemperatur über Nach gerührt. Die Reaktion wurde mit Triethylamin (10 Tropfen) neutralisiert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (50 : 1 DCM/MeOH) gereinigt, tun 1-(β-D-3,4-Isopropyliden-6-O-tritylgalactopyranosyl)- 5-fluoruracil zu erhalten.
Das obige Isopropylidenprodukt (0,092 g, 0,16 mmol) wurde in einem Gemisch aus Pyridin (4 ml) und Essigsäureanhydrid (4 ml) 2h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter reduziertem Druck mit Toluol (x3) co-eingedampft und das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendete Produkt 1-(β-D-2-O-Acetyl-3,4-isopropylidyl-6-O-tritylgalactopyranosyl)-5-fluoruracil erhalten.
Das obige Produkt (0,13 g, 0,21 mmol) wurde in Essigsäure (70%, 10 ml) auf 70-80 C über Nacht erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck mit Toluol (x3) coeingedampft und durch Flash-Chromatographie (15 : 1 DCM/MeOH) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
¹H-NMR (DMSO): δ 1,90 (3H, s, CH3), 3,49 (3H, m, CH, CH2), 3,71 (2H, m, CH), 3,79 (1H, m, CH), 4,60-4,71 (2H, s, OH), 5,02 (1H, dd, CH), 5,10-5,18 (1H, s, OH), 5,52 (1H, dd, CH), 8,08 (1H, d, CH). Beispiel 4 1-(β-D-2,6-Di-O-acetylgalactopyranosyl)-5-fluoruracil
Ein Gemisch aus 1-β-D-Galactopyranosyl-5-fluoruracil (0,10 g, 0,34 mmol), Imadazol (0,026 g, 0,38 mol) und tert-Butylchlordiphenylsilan (0,1 ml, 0,38 mmol) wurden in DMF (2 ml) bei Raumtemperatur 18h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck mit Toluol (x3) co-eingedampft und durch Flash-Chromatographie (15 : 1 - 8 : 1 DCM/MeOH) gereinigt, um 1-β-D-6-O-tert-Butyldiphenylsilyl-galactopyranosyl-5-fluoruracil zu erhalten.
Das obige Silylether-Produkt (0,16 g, 0,3 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,078 g, 0,30 mmol) wurden bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus Aceton (2 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (2 ml) 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 36h auf 80ºC erwärmt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktion unter verminderten Druck eingedampft und durch Flash-Chromatographie (30 : 1 DCM/MeOH) gereinigt, um 1-β-D-3,4-Isopropylidyl-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-galactopyranosyl-5-fluoruracil zu erhalten.
Das obige Isopropylidenprodukt (0,13 g, 0,25 mmol) wurde in einem Gemisch aus Pyridin (2 ml) und Essigsäureanhydrid (2 ml) 2h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter reduziertem Druck mit Toluol (x3) co-eingedampft und durch Flash-Chromatographie (100 : 1 - 80 : 1 DCM/MeOH) gereinigt, um 1-β-D-2-O-Acetyl-3,4-isopropylidyl-6-O-tertbutyldiphenylsilyl-galactopyranosyl-5-fluoruracil zu erhalten.
Das obige Produkt (0,12 g, 0,20 mmol) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,1M Lösung in THF; 0,2 ml, 0,20 mmol) in THF (2 ml) bei Raumtemperatur 16h behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft und durch Flash- Chromatographie (25 : 1 DCM/MeOH) gereinigt, um 1-β-D-2-O-Acetyl-3,4-isopropylidylgalactopyranosyl-5-fluoruracil zu erhalten.
Das Isopropylidenprodukt (0,07 g, 0,19 mmol) wurde in einem Gemisch aus Pyridin (2 ml) und Essigsäureanhydrid (2 ml) 1,5h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck mit Toluol (x3) co-eingedampft und durch Flash- Chromatographie (100 : 1 DCM/MeOH) gereinigt, um 1-β-D-2,6-di-O-Acetyl- 3,4-isopropylidylgalactopyranosyl-5-fluoruracil zu erhalten.
Schließlich wurde das obige Produkt (0,06 g, 0,14 mmol) mit Essigsäure (70%; 10 ml) bei 80 C 18h behandelt. Nach CO-Eindampfen unter verringertem Druck mit Toluol (x3) wurde das gewünschte Produkt durch Flash-Chromatographie (30 : 1 - 20 : 1 DCM/MeOH) gereinigt, um das gewünschte Produkt (0,031 g, 57%) zu erhalten.
¹H-NMR (DMSO): δ 2,01 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 3,35 (1H, m, OH), 3,78 (1H, m, CH), 3,91 (1H, m, CH), 4,18 (2H, m, CH²), 4,24 (1H, m, CH), 5,02 (1H, dd, NH), 5,15 (1H, t, CH), 5,36 (1H, d, OH), 5,68 (1H, dd, CH), 8,10 (1H, d, CH). Beispiel 5 1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetylamino-6-O-acetylgalactopyranosyl)-5-fluoruracil
Ein Gemisch aus 1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetylaminogalactopyranosyl)-5-fluoruracil (0,085 g, 0,26 mmol), Imadazol (0,019 g, 0,28 mmol) und tert-Butylchlordiphenylsilan (0,073 g, 0,28 mmol) wurden in DMF (2 ml) bei 80ºC 12 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, unter verringertem Druck mit Toluol (x3) co-eingedampft und durch Flash- Chromatographie (20 : 1 - 10 : 1 DCM/MeOH) gereinigt, um 1-(β-D-2-Deoxy-2-Nacetylamino-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-galactopyranosyl)-5-fluoruracil zu erhalten.
Das obige Silylether-Produkt (0,1 g, 0,18 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,044 g, 0,18 mmol) wurden bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus Aceton (3 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (3 ml) 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 17h auf 70 C erwärmt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktion unter verminderten Druck eingedampft und durch Flash-Chromatographie (30 : 1 - 25 : 1 DCM/MeOH) gereinigt, um 1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetylamino-3,4-isopropylidyl-6-O-tertbutyldiphenylsilyl-galactopyranosyl)-5-fluoruraeil zu erhalten.
Das obige Produkt (0,057 g, 0,09 mmol) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,1M Lösung in THF; 0,1 ml, 0,11 mmol) in THF (2 ml) bei Raumtemperatur 17h behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft und durch Flash- Chromatographie (10 : 1 - 5 : 1 DCM/MeOH) gereinigt, um 1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetylamino-3,4-isopropylidylgalactopyranosyl)-5-fluoruracil zu erhalten.
Das Isopropylidenprodukt (0,028 g, 0,08 mmol) wurde in einem Gemisch aus Pyridin (1 ml) und Essigsäureanhydrid (1 ml) 1h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck mit Toluol (x3) co-eingedampft und durch Flash- Chromatographie (60 : 1 DCM/MeOH) gereinigt, um 1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetylamino- 6-O-acetyl-3,4-isopropylidylgalactopyranosyl)-5-fluoruracil zu erhalten.
Schließlich wurde das obige Produkt (0,024 g, 0,06 mmol) mit Essigsäure (70%; 10 ml) bei 70 C 2 Tage behandelt. Nach CO-Eindampfen unter verringertem Druck mit Toluol (x3) wurde das gewünschte Produkt durch Flash-Chromatographie (20 : 1 - 10 : 1 DCM/MeOH) gereinigt, um das gewünschte Produkt (0,010 g, 46%) zu erhalten.
¹H-NMR (DMSO): δ 1,77 (3H, s, CH3), 2,04 (3H, s, CH3), 3,41 (2H, m, OH, CH), 3,74 (2H, m, OH, CH), 3,92 (1H, m, CH), 4,14 (2H, m, CH), 4,98 (1H, s, NH), 5,41 (1H, dd, CH), 7,89 (1H, dd, NH), 8,11 (1H, dd, CH). Beispiel 6 1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetylaminogalactopyranosyl)-5-fluoruracil
Die obige Verbindung wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei peracetylierte D-2-Deoxy-2-N-acetylaminogalactose als Ausgangsstoff verwendet wurde.
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 2,0 (3H, s, CH3), 3,82-3,9 (2H, m, CH), 3,92-4,02 (2H, m, CH), 4,1 (1H, d, CH), 4,2-4,25 (1H, dd, CH), 5,7 (1H, dd, CH), 8,05 (1H, d, =CH).

Beispiel 7

Toxizität

Die Toxizität von Verbindung 1 (wie in Beispiel 1 beschrieben) im Verhältnis zu 5-FU wurde an nackten Mäusen bestimmt. 5-FU mit klinischer Qualität wurde verwendet, um einen Vergleichspunkt zu anderen Toxizitätsstudien in der Literatur zu erhalten. Den Tieren wurden verschiedenen Dosen an 5-FU oder Verbindung 1 sechsmal i.p., in Fünfergruppen, alle 48 Stunden injiziert. Tabelle 1: Einzelbolus-Toxizität von 5-FU und Verbindung 1
# NCI-Datenbank
* MAD: maximal erreichbare Dosis

Beispiel 9

Wirksamkeit in vivo

Nackte Mäuse wurden mit subkutanen menschlichen HepG2-Flankentumoren inokuliert, um die Antitumor-Wirkung von Verbindung 1 in vivo zu bestimmen. Nachdem sich die Tumoren die ersten sieben Tage entwickeln konnten, wurde versucht, die Tumorweiterentwicklung durch sieben i.p. Behandlungen aller 48 Stunden bei Dosen von 1300 mg/kg zu verhindern. Die Verbindungen 1, 6, 2 und 10 (wie in den Beispielen 1, 6, 2 und 10 beschrieben) verlangsamten die Geschwindigkeit, mit der die Erkrankung in den behandelten Tieren fortschritt, signifikant, während sie noch ein sehr gesundes Erscheinungsbild behielten. Diese führte zu einer erhöhten Überlebenszeit der behandelten Mäuse gegenüber unbehandelten Tieren ohne toxische Nebenwirkungen bei den Tieren zu verursachen (Tabellen 2 und 3). Tabelle 2: Zahl der nach der Tumorinokulation überlebenden Tiere Tabelle 3: durchschnittliche Tumorgröße (nach Opferung)

Claims

1. Verbindung, die

1-β-D-Galactopyranosyl-5-fluoruracil;

1-α-D-Galactopyranosyl-5-fluoruracil;

1-(β-D-2-O-Acetylgalactopyranosyl)-5-fluoruracil;

1-(β-D-2,6-Di-O-acetylgalactopyranosyl)-5-fluoruracil;

1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetylaminogalactopyranosyl)-5-fluoruracil;

1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetylamino-6-O-acetylgalactopyranosyl)-5-fluoruracil;

1-β-L-Galactopyranosyl-5-fluoruracil oder

1-α-L-Galactopyranosyl-5-fluoruracil ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, die 1-β-D-Galactopyranosyl-5-fluoruracil ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung in der Medizin.

4. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Arzneimittelträger, Streckmittel oder Trägersubstanzen.

5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 4, umfassend 1-β-D-Galactopyranosyl-5-fluoruracil oder 1-(β-D-2-Deoxy-2-N-acetylaminogalactopyranosyl)-5- fluoruracil.

6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 5, umfassend 1-β-D-Galactopyranosyl-5-fluoruracil.

7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Krebs.

8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikamentes für die Prophylaxe oder Behandlung von metastatischem Leberkrebs.

9. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, wobei die Verbindung 1-β-D-Galactopyranosyl-5-fluoruracil ist.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das Medikament für die orale Verabreichung ist.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei das Medikament für die Behandlung von Leberkrebs ist.

12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikamentes für die Prophylaxe oder Behandlung von Psoriasis.

13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verhinderung von Zellteilung.