JPH1129544A

JPH1129544A - Ｎ−アルコキシカルボニル化、ｎ−アルケニルオキシカルボニル化またはｎ−アリールアルコキシカルボニル化されたアミノ酸類の製造方法

Info

Publication number: JPH1129544A
Application number: JP9183449A
Authority: JP
Inventors: Hirofumi Nobushima; 浩文延嶋
Original assignee: Tama Kagaku Kogyo Co Ltd
Current assignee: Tama Kagaku Kogyo Co Ltd
Priority date: 1997-07-09
Filing date: 1997-07-09
Publication date: 1999-02-02
Anticipated expiration: 2017-07-09
Also published as: JP3996671B2

Abstract

(57)【要約】【課題】Ｎ−アルコキシカルボニル化、Ｎ−アルケニ
ルオキシカルボニル化またはＮ−アリールアルコキシカ
ルボニル化されたアミノ酸類の改良された製造方法の提
供。【解決手段】アミノ酸、アミノ基（またはイミノ基）
が遊離の状態で存在するアミノ酸誘導体またはアミノ基
（またはイミノ基）が遊離の状態で存在するペプチド
と、一般式(１) 【化１】（式中、Ｒは炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖低級アル
キル基、炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖低級アルケニ
ル基、またはアルキレン基部分が炭素数１〜４のアリー
ルアルキル基を示す）で表されるジカーボネート化合物
とを、相間移動触媒の添加の下に、水を溶媒とし、無機
塩基の存在下に反応させ、反応後に於いて、反応混合物
を酸で中和又は酸性化して得られた、Ｎ−アルコキシカ
ルボニル化、Ｎ−アルケニルオキシカルボニル化、また
はＮ−アリールアルコキシカルボニル化された、アミノ
酸、アミノ酸誘導体、またはペプチドを分離する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎ−アルコキシカ
ルボニル化、Ｎ−アルケニルオキシカルボニル化、また
はＮ−アリールアルコキシカルボニル化された、アミノ
酸、アミノ酸誘導体、またはペプチドを製造する方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】遊離のアミノ基もしくはイミノ基を有す
るアミノ酸、アミノ酸誘導体、またはペプチドに、例え
ばジ−ｔ−ブチルジカーボネートを反応させてこの遊離
のアミノ基またはイミノ基をｔ−ブトキシカルボニル基
（以下ｔ−Ｂｏｃと略称する）で保護したアミノ酸、ア
ミノ酸誘導体、またはペプチドは、それらが有するカル
ボキシル基を反応部位とする反応の出発物質として有用
であり、アミノ酸誘導体、ペプチド、ポリペプチド、タ
ンパク質、抗生物質、アミノ配糖体等の合成反応の重要
な出発物質または中間体化合物である。従来、遊離のア
ミノ基もしくはイミノ基を有するアミノ酸、アミノ酸誘
導体、またはペプチドから、このアミノ基もしくはイミ
ノ基がＮ−アルコキシカルボニル化されて保護された構
造を有するアミノ酸誘導体又はペプチド、例えばｔ−Ｂ
ｏｃ−アミノ酸、ｔ−Ｂｏｃ−ペプチドなどを合成する
方法としては、反応試薬としてジカーボネート化合物、
例えばジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いる方法が知
られているが、このものは水への溶解性に乏しいため
に、反応に当たっては水とアルコールの混合溶媒中で塩
基の存在下にアミノ酸と反応させる方法（Organic Synt
heses 63,160-170,(1985))、アルコール類、エーテル
類、ニトリル類、ケトン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンな
どの有機溶媒中で塩基の存在下にアミノ酸またはそのエ
ステルと反応させる方法（特開平６−41031、特開平６
−166669、特開平７−101935、特開平７−126240、特開
平８−157431）がとられており、またこの反応において
反応の終了後に、晶析して得られる目的物中に未反応の
ジ−ｔ−ブチルジカーボネートが混入するのでこれを３
０〜９０℃の温度で分解すること（特開平７−25831）
が行われている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記したように、アミ
ノ基もしくはイミノ基がＮ−アルコキシカルボニル化、
Ｎ−アルケニルオキシカルボニル化、またはＮ−アリー
ルアルコキシカルボニル化されたアミノ酸誘導体又はペ
プチドを製造する従来方法にあっては、遊離のアミノ基
もしくはイミノ基を有するアミノ酸、アミノ酸誘導体、
またはペプチドと、ジカーボネート化合物、例えばジ−
ｔ−ブチルジカーボネートとの反応は、水と有機溶媒と
の混合物中又は有機溶媒中で行なわれている。

【０００４】しかしながらこの方法では、(１) 反応後
の有機溶媒の回収及び再生が必要となること、(２) 目
的のＮ−アルコキシカルボニル化、Ｎ−アルケニルオキ
シカルボニル化、またはＮ−アリールアルコキシカルボ
ニル化されたアミノ酸誘導体又はペプチドを反応混合物
から単離した後で有機溶媒を回収する場合には、目的物
の１次収率が低く、収率向上のために分離母液から目的
物を回収しようとすると、その精製及び有機溶媒の回収
に煩雑な操作を必要とすること、(３) この反応操作に
よって得られる目的物には未反応のジカーボネート化合
物が混入しやすく、これを避けるために反応後に熱を加
えてジカーボネート化合物を分解すると同時に目的物の
分解やラセミ化が起こり、かなりの量の目的物を失うこ
とになることなどの多くの問題点を有している。

【０００５】また、有機溶媒を用いない水だけの反応系
ではジカーボネート化合物、例えばジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネートは水に対する溶解度に乏しいために反応は進
行しない。したがって、有機溶媒の回収を要しない、水
を用いる反応系で、しかも反応が容易に進行する反応条
件の解明が求められる所である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記した課題
を解決するために鋭意研究の結果、遊離のアミノ基もし
くはイミノ基を有するアミノ酸、アミノ酸誘導体、また
はペプチドと、ジカーボネート化合物とを、水中で、無
機塩基の存在下に、相間移動触媒を添加して反応させる
ことにより、容易にアミノ基（またはイミノ基）がＮ−
アルコキシカルボニル化、Ｎ−アルケニルオキシカルボ
ニル化、またはＮ−アリールアルコキシカルボニル化さ
れたアミノ酸誘導体又はペプチドが生成すること、及び
このようにして生成したアミノ基（またはイミノ基）が
Ｎ−アルコキシカルボニル化、Ｎ−アルケニルオキシカ
ルボニル化、またはＮ−アリールアルコキシカルボニル
化されたアミノ酸誘導体又はペプチドは反応液に酸を加
えて中和又は酸性化することにより容易に単離できるこ
とを見出して本発明を完成したのである。

【０００７】すなわち本発明は、アミノ酸、アミノ基も
しくははイミノ基が遊離の状態で存在するアミノ酸誘導
体またはアミノ基もしくはイミノ基が遊離の状態で存在
するペプチドと、一般式(１)

【化２】（式中、Ｒは炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖低級アル
キル基、炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖低級アルケニ
ル基、またはアルキレン基部分が炭素数１〜４のアリー
ルアルキル基を示す）で表されるジカーボネート化合物
とを、相間移動触媒の添加の下に、水を溶媒とし、無機
塩基の存在下に反応させて、Ｎ−アルコキシカルボニル
化、Ｎ−アルケニルオキシカルボニル化、またはＮ−ア
リールアルコキシカルボニル化された、アミノ酸、アミ
ノ酸誘導体、またはペプチドを製造する方法に関する。

【０００８】また本発明は、上記した反応後に於いて、
反応混合物を酸で中和又は酸性化し、得られたＮ−アル
コキシカルボニル化、Ｎ−アルケニルオキシカルボニル
化、またはＮ−アリールアルコキシカルボニル化され
た、アミノ酸、アミノ酸誘導体、またはペプチドを分離
する方法にも関する。

【０００９】本発明で用いられるアミノ酸には、アミノ
基とカルボキシル基の両者を同一の分子内に有する有機
化合物およびアミノ基の水素原子が分子内の側鎖部分と
置換して環状構造をとったイミノ酸（たとえばプロリ
ン、ヒドロキシプロリン）が含まれ、アミノ基の結合位
置がα−炭素から順番にβ−、γ−、δ−と移るのに従
って、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ
−アミノ酸と呼ばれるが、これらの全てが本発明で用い
ることが可能である。またα−アミノ酸はグリシンを除
きそのα−炭素原子が不斉炭素原子となるため、光学活
性を有するＬ−形構造およびＤ−形構造を取り得るが、
そのいずれの構造のアミノ酸も、またラセミ体のアミノ
酸も本発明で用い得るものである。

【００１０】そしてこれらのアミノ酸の具体例として
は、グリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ノル
バリン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、フェ
ニルアラニン、チロシン、ジヨードチロシン、トレオニ
ン、セリン、ホモセリン、イソセリン、プロリン、ヒド
ロキシプロリン、トリプトファン、チロキシン、メチオ
ニン、ホモメチオニン、シスチン、ホモシスチン、シス
テイン、ホモシステイン、α−アミノ酪酸、β−アミノ
酪酸、γ−アミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、アスパラギ
ン、グルタミン、リジン、オルニチン、ヒドロキシリジ
ン、アルギニン、ヒスチジン、アンチカプシン、Ｎ−イ
ミノエチルオルニチン、α−アミノ−β−（２−イミダ
ゾリジニル）プロピオン酸、Ｎ−メチルグリシン、タウ
リン、γ−ホルミル−Ｎ−メチルノルバリン、Ｎ−トシ
ルアルギニン、Ｎ−ベンジルオシカルボニル−アルギニ
ン、アスパラギン酸−β−ベンジルエステル、Ｓ−アセ
トアミドメチル−システイン、Ｓ−ベンジル−システイ
ン、グルタミン酸−γ−ベンジルエステル、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−ヒスチジン、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−リジン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
オルニチン、Ｏ−ベンジル−セリン、Ｏ−ベンジル−ト
レオニン、Ｎ−ホルミル−トリプトファン、２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸、
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテン
酸、ピペコリン酸、トランス−４−アミノメチル−１−
シクロヘキサンカルボン酸、γ−アミノ−β−ヒドロキ
シ酪酸、フェニルグリシン、４−ヒドロキシフェニルグ
リシン、Ｌ−ドパ（３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシン）な
どを挙げることが出来る。これらのアミノ酸にはそのカ
ルボキシル基が適当な保護基で保護されたもの、例えば
エステル化されたものを含むものとする。上記したアミ
ノ酸はその側鎖に官能基を有する場合にはその官能基が
保護されたものであってもよい。

【００１１】また本発明で用いられるペプチドには、上
記したアミノ酸が２個または３個以上アミド結合によっ
て連結されたものであって、遊離のアミノ基またはイミ
ノ基を有するものが含まれる。これらの具体例には、グ
リシルグリシン、グリシルアラニン、グリシルロイシ
ン、グリシルイソロイシン、グリシルフェニルアラニ
ン、グリシルチロシン、グリシルトリプトファン、グリ
シルプロリン、グリシルメチオニン、グリシルシスチ
ン、グリシルセリン、グリシルトレオニン、グリシルグ
ルタミン、グリシルグルタミン酸、グリシルヒスチジ
ン、グリシルアスパラギン、グリシルアスパラギン酸、
グリシルリジン、グリシルアルギニン、アラニルグリシ
ン、アラニルアラニン、アラニルロイシン、アラニルイ
ソロイシン、アラニルフェニルアラニン、アラニルチロ
シン、アラニルトリプトファン、アラニルプロリン、ア
ラニルメチオニン、アラニルシスチン、アラニルセリ
ン、アラニルトレオニン、アラニルグルタミン、アラニ
ルグルタミン酸、アラニルヒスチジン、アラニルアスパ
ラギン、アラニルアスパラギン酸、アラニルリジン、ア
ラニルアルギニン、ロイシルグリシン、ロイシルアラニ
ン、ロイシルロイシン、ロイシルイソロイシン、ロイシ
ルフェニルアラニン、ロイシルチロシン、ロイシルトリ
プトファン、ロイシルプロリン、ロイシルメチオニン、
ロイシルシスチン、ロイシルセリン、ロイシルトレオニ
ン、ロイシルグルタミン、ロイシルグルタミン酸、ロイ
シルヒスチジン、ロイシルアスパラギン、ロイシルアス
パラギン酸、ロイシルリジン、ロイシルアルギニン、イ
ソロイシルグリシン、イソロイシルアラニン、イソロイ
シルロイシン、イソロイシルイソロイシン、フェニルア
ラニン、イソロイシルチロシン、トリプトファン、プロ
リン、イソロイシルメチオニン、イソロイシルシスチ
ン、イソロイシルセリン、イソロイシルトレオニン、イ
ソロイシルグルタミン、イソロイシルグルタミン酸、イ
ソロイシルヒスチジン、イソロイシルアスパラギン、イ
ソロイシルアスパラギン酸、イソロイシルリジン、イソ
ロイシルアルギニン、バリルグリシン、バリルアラニ
ン、バリルロイシン、バリルイソロイシン、バリルフェ
ニルアラニン、バリルチロシン、バリルトリプトファ
ン、バリルプロリン、バリルメチオニン、バリルシスチ
ン、バリルセリン、バリルトレオニン、バリルグルタミ
ン、バリルグルタミン酸、バリルヒスチジン、バリルア
スパラギン、バリルアスパラギン酸、バリルリジン、バ
リルアルギニン、フェニルアラニルグリシン、フェニル
アラニルアラニン、フェニルアラニルロイシン、フェニ
ルアラニルイソロイシン、フェニルアラニルフェニルア
ラニン、フェニルアラニルチロシン、フェニルアラニル
トリプトファン、フェニルアラニルプロリン、フェニル
アラニルメチオニン、フェニルアラニルシスチン、フェ
ニルアラニルセリン、フェニルアラニルトレオニン、フ
ェニルアラニルグルタミン、フェニルアラニルグルタミ
ン酸、フェニルアラニルヒスチジン、フェニルアラニル
アスパラギン、フェニルアラニルアスパラギン酸、フェ
ニルアラニルリジン、フェニルアラニルアルギニン、チ
ロシルグリシン、チロシルアラニン、チロシルロイシ
ン、チロシルイソロイシン、チロシルフェニルアラニ
ン、チロシルチロシン、チロシルトリプトファン、チロ
シルプロリン、チロシルメチオニン、チロシルシスチ
ン、チロシルセリン、チロシルトレオニン、チロシルグ
ルタミン、チロシルグルタミン酸、チロシルヒスチジ
ン、チロシルアスパラギン、チロシルアスパラギン酸、
チロシルリジン、チロシルアルギニン、トリプトファニ
ルグリシン、トリプトファニルアラニン、トリプトファ
ニルロイシン、トリプトファニルイソロイシン、トリプ
トファニルフェニルアラニン、チロシン、トリプトファ
ニルトリプトファン、トリプトファニルプロリン、トリ
プトファニルメチオニン、トリプトファニルシスチン、
トリプトファニルセリン、トリプトファニルトレオニ
ン、トリプトファニルグルタミン、トリプトファニルグ
ルタミン酸、トリプトファニルヒスチジン、トリプトフ
ァニルアスパラギン、トリプトファニルアスパラギン
酸、トリプトファニルリジン、トリプトファニルアルギ
ニン、プロリルグリシン、プロリルアラニン、プロリル
ロイシン、プロリルイソロイシン、プロリルフェニルア
ラニン、プロリルチロシン、プロリルトリプトファン、
プロリルプロリン、プロリルメチオニン、プロリルシス
チン、プロリルセリン、プロリルトレオニン、プロリル
グルタミン、プロリルグルタミン酸、プロリルヒスチジ
ン、プロリルアスパラギン、プロリルアスパラギン酸、
プロリルリジン、プロリルアルギニン、メチオニルグリ
シン、メチオニルアラニン、メチオニルロイシン、メチ
オニルイソロイシン、メチオニルフェニルアラニン、メ
チオニルチロシン、メチオニルトリプトファン、メチオ
ニルプロリン、メチオニルメチオニン、メチオニルシス
チン、メチオニルセリン、メチオニルトレオニン、メチ
オニルグルタミン、メチオニルグルタミン酸、メチオニ
ルヒスチジン、メチオニルアスパラギン、メチオニルア
スパラギン酸、メチオニルリジン、メチオニルアルギニ
ン、セリルグリシン、セリルアラニン、セリルロイシ
ン、セリルイソロイシン、セリルフェニルアラニン、セ
リルチロシン、セリルトリプトファン、セリルプロリ
ン、セリルメチオニン、セリルシスチン、セリルセリ
ン、セリルトレオニン、セリルグルタミン、セリルグル
タミン酸、セリルヒスチジン、セリルアスパラギン、セ
リルアスパラギン酸、セリルリジン、セリルアルギニ
ン、トレオニルグリシン、トレオニルアラニン、トレオ
ニルロイシン、トレオニルイソロイシン、トレオニルフ
ェニルアラニン、トレオニルチロシン、トレオニルトリ
プトファン、トレオニルプロリン、トレオニルメチオニ
ン、トレオニルシスチン、トレオニルセリン、トレオニ
ルトレオニン、トレオニルグルタミン、トレオニルグル
タミン酸、トレオニルヒスチジン、トレオニルアスパラ
ギン、トレオニルアスパラギン酸、トレオニルリジン、
トレオニルアルギニン、アスパラギルグリシン、アスパ
ラギルアラニン、アスパラギルロイシン、アスパラギル
イソロイシン、アスパラギルフェニルアラニン、アスパ
ラギルチロシン、アスパラギルトリプトファン、アスパ
ラギルプロリン、アスパラギルメチオニン、アスパラギ
ルシスチン、アスパラギルセリン、アスパラギルトレオ
ニン、アスパラギルグルタミン、アスパラギルグルタミ
ン酸、アスパラギルヒスチジン、アスパラギルアスパラ
ギン、アスパラギルアスパラギン酸、アスパラギルリジ
ン、アスパラギルアルギニン、グルタミルグリシン、グ
ルタミルアラニン、グルタミルロイシン、グルタミルイ
ソロイシン、グルタミルフェニルアラニン、グルタミル
チロシン、グルタミルトリプトファン、グルタミルプロ
リン、グルタミルメチオニン、グルタミルシスチン、グ
ルタミルセリン、グルタミルトレオニン、グルタミルグ
ルタミン、グルタミルグルタミン酸、グルタミルヒスチ
ジン、グルタミルアスパラギン、グルタミルアスパラギ
ン酸、グルタミルリジン、グルタミルアルギニン、リジ
ルグリシン、リジルアラニン、リジルロイシン、リジル
イソロイシン、リジルフェニルアラニン、リジルチロシ
ン、リジルトリプトファン、リジルプロリン、リジルメ
チオニン、リジルシスチン、リジルセリン、リジルトレ
オニン、リジルグルタミン、リジルグルタミン酸、リジ
ルヒスチジン、リジルアスパラギン、リジルアスパラギ
ン酸、リジルリジン、リジルアルギニン、アルギニルグ
シン、アルギニルアラニン、アルギニルロイシン、アル
ギニルイソロイシン、アルギニルフェニルアラニン、ア
ルギニルチロシン、アルギニルトリプトファン、アルギ
ニルプロリン、アルギニルメチオニン、アルギニルシス
チン、アルギニルセリン、アルギニルトレオニン、アル
ギニルグルタミン、アルギニルグルタミン酸、アルギニ
ルヒスチジン、アルギニルアスパラギン、アルギニルア
スパラギン酸、アルギニルリジン、アルギニルアルギニ
ン、グリシルグリシルグリシン、グリシルグリシルアラ
ニン、グリシルグリシルロイシン、グリシルグリシルイ
ソロイシン、グリシルグリシルフェニルアラニン、グリ
シルグリシルチロシン、グルシルグリシルトリプトファ
ン、グリシルグリスルプロリン、グリシルグリシルメチ
オニン、グリシルグリシルシスチン、グリシルグリシル
セリン、アラニルアラニルグリシン、アラニルアラニル
アラニン、アラニルアラニルロイシン、アラニルアラニ
ルイソロイシン、アラニルアラニルフェニルアラニン、
アラニルアラニルチロシン、アラニルアラニルトリプト
ファン、アラニルアラニルプロリン、アラニルアラニル
メチオニン、アラニルアラニルシスチン、アラニルアラ
ニルセリン、アラニルアラニルトレオニン、アラニルア
ラニルグルタミン、アラニルアラニルグルタミン酸、ア
ラニルアラニルヒスチジン、アラニルアラニルアスパラ
ギン、アラニルアラニルアスパラギン酸、アラニルアラ
ニルリジン、アラニルアラニルアルギニン、その他の多
くのジ−またはトリ−ペプチドが挙げられる。

【００１２】本発明で用いられるジカーボネート化合物
は上記した一般式(１)で示される化合物であるが、式
中、Ｒで示されるアルキル基には、メチル基、エチル
基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−
ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチ
ル基、ネオペンル基（ｔ−アミル基）などの低級アルキ
ル基が挙げられ、アルケニル基にはアリル基、１−ブテ
ニル基、２−ブテニル基などが挙げられ、またアリール
アルキル基にはベンジル基、フェネチル基などが挙げら
れる。

【００１３】そして本発明において好適に用いられるジ
カーボネート化合物の具体例としては、ジメチルジカー
ボネート、ジエチルジカーボネート、ジイソプロピルジ
カーボネート、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ジ−ｔ
−アミルジカーボネート、ジアリルジカーボネート、ジ
ベンジルジカーボネートを挙げることが出来るが、殊に
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ジ−ｔ−アミルジカー
ボネート、ジベンジルジカーボネートが好ましい。

【００１４】アミノ酸またはペプチドに対するカーボネ
ート化合物の使用量は、アミノ酸またはペプチド中の保
護したいアミノ基またはイミノ基１当量に対して通常
０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量、さらに好ま
しくは０.９〜１.１当量の範囲の量で選ぶことが出来
る。

【００１５】本発明で用いられる無機塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど
のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マ
グネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムな
どのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩などを挙げるこ
とが出来る。これらの無機塩基は、アミノ酸またはペプ
チド中のアミノ基またはイミノ基１当量に対して通常
０.１〜１０当量、好ましくは０.５〜５当量、さらに好
ましくは１.０〜２.０当量の範囲の量で選ぶことが出来
る。

【００１６】本発明で用いられる相間移動触媒は、異な
った相中に存在することになるアミノ酸またはペプチド
とカーボネート化合物との反応を接触するきわめて重要
な役割を本方法において果たすものであって、相間移動
触媒として知られた化合物のすべてが本発明においても
用いることが出来る。そしてこれらの相間移動触媒の具
体例としては、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルト
リ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチル
アンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、
臭化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化ベ
ンジルトリメチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエ
チルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリ−ｎ−ブチルア
ンモニウムなどの第四級アンモニウム化合物、１２−ク
ラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６
などのクラウンエーテル、クリプタンド〔１.１.１〕、
クリプタンド〔１.１.２〕、クリプタンド〔２.２.
２〕、クリプタンド〔２.２.１〕などのクリプタンドが
挙げられるが、その他相間移動触媒活性を有するアミ
ン、ホスホニウムのハロゲン化物などのカチオンＱ⁺を
有し、より親油性の高いアニオンＹ^-を水相から抽出し
うる化合物も相間移動触媒として用いられる。これらの
相間移動触媒の使用量はアミノ酸またはペプチドの１当
量に対して０.００００１〜１当量、好ましくは０.００
０１〜０.１当量、さらに好ましくは０.０００５〜０.
０５当量の範囲から選ばれる。

【００１７】本発明の方法では、反応は水中で行われる
が、ここで用いる水の量は、アミノ酸またはペプチドを
溶解または懸濁しうる量であってかつ無機塩基を溶解ま
たは懸濁しうる量であればよく、その量に特段の制限は
ないが、必要以上の多量の水の使用は反応後の処理に問
題があり好ましくはない。

【００１８】本発明の方法に於ける反応温度に特段の制
限はなく、水の沸点までの温度で行われるが、高すぎる
場合には原料であるジカーボネート化合物及び生成物の
カーボネート化合物が分解したりラセミ化したりするた
め、通常、０〜８０℃、好ましくは１０〜４０℃の範囲
が好適である。反応時間はジカーボネート化合物、アミ
ノ酸またはペプチドの種類、及び相間移動触媒添加量に
よって異なり得るが、通常は３０分〜１０時間の範囲の
時間内に行われ得る。また反応速度は相間移動触媒量及
び反応温度により制御出来る。

【００１９】本発明の方法では、カーボネート化反応の
終了後の反応液を中和または酸性化することにより水性
相中のカーボネート化生成物を分離することが出来る。
上記した反応液の中和または酸性化に先立って、ジカー
ボネート化合物、無機塩基化合物などを含む未反応の反
応体が反応液中に溶解することなく存在している場合に
はこれらを濾過等によって予め除去しておくことが好ま
しい。この中和または酸性化のために用いられる酸
は、溶液の中和または酸性化のために用いられる公知の
ものであってよく、これらの具体例としては、塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ
酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム等の水溶液
を挙げることが出来る。これらの酸の使用量は、反応に
用いた塩基を中和するのに十分な量であればよいが、反
応液を酸性化するためには中和量よりも過剰に用いられ
る。

【００２０】この反応液の中和または酸性化は０℃〜４
０℃程度の温度において行われるが、生成物の分離にあ
たっては生成物の水への溶解度を考慮して０℃〜１０℃
のような低い温度での操作が好ましい。カーボネート化
されたアミノ酸またはペプチドの種類によっては結晶化
し難いものもあるが、その場合には公知の溶媒抽出、濃
縮などの操作で目的物を得ることができる。

【００２１】

【実施例】次に実施例によって本発明をさらに詳細に説
明するが、これらの実施例は本発明を単に具体例に則し
て説明するだけの目的で記載するものであって、本発明
がこれら実施例によって限定されるものではないことに
留意すべきである。

【００２２】〔実施例１〕撹拌機及び温度計付きの３０
０mlの四つ口フラスコに、水１００ml、ジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート４３.７ｇ（０.２モル）、Ｌ−プロリン
２３.０ｇ（０.２モル）及び１８−クラウン−６５０
０mgを装入し、混合物の温度を２５℃とした。この温度
を保ちながら４８％水酸化ナトリウム水溶液３２.２ｇ
を１５分かけて滴下して加え、さらにこの温度で３時間
反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分
析したところ、Ｌ−プロリンは検出されなかった。この
反応液に３５％塩酸４０.６ｇを３０分をかけて滴下し
て加えたところ結晶の析出が認められた。温度を５℃ま
で冷却放置して結晶の析出を完了させた。次いで得られ
た結晶を濾過して取り出し、水洗の後乾燥してＮ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン４２.６ｇを得た。
純度９９.０％、収率９９.０％。

【００２３】〔比較例１〕撹拌機及び温度計付きの３０
０mlの四つ口フラスコに、水１００ml、ジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート４３.７ｇ（０.２モル）、Ｌ−プロリン
２３.０ｇ（０.２モル）及びｔ−ブチルアルコール５
０.０ｇを装入し、混合物の温度を２５℃とした。この
温度を保ちながら４８％水酸化ナトリウム水溶液３２.
２ｇを１５分をかけて滴下して加え、さらにこの温度で
３時間反応させた。次いで反応系内を６０Ｔｏｒｒまで
の減圧にし、温度３５℃でｔ−ブチルアルコールの回収
を行い、反応液に３５％塩酸４０.６ｇを３０分かけて
滴下して加えた。内温を５℃まで冷却間放置して結晶の
析出を完了させた。次いで得られた結晶を濾過して取り
出し、水洗の後乾燥してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−プロリン３５.８ｇを得た。純度９８.８％、収率８
３.２％。

【００２４】〔実施例２〕実施例１と同一の条件で、但
しＬ−プロリンに代えてＬ−バリン２３.４ｇ（０.２モ
ル）を用いて反応を行い、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−バリン４２.４ｇを得た。純度９９.２％、収率９
７.７％。

【００２５】〔実施例３〕実施例１と同一の条件で、但
しＬ−プロリンに代えてＬ−アラニン１７.８ｇ（０.２
モル）を用いて反応を行い、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−アラニン３７.１ｇを得た。純度９９.１％、収
率９８.０％。

【００２６】〔実施例４〕実施例１と同一の条件で、但
しＬ−プロリンに代えてＬ−フェニルアラニン３３.０
ｇ（０.２モル）を用いて反応を行い、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン５２.５ｇを得
た。純度９９.５％、収率９９.０％。

【００２７】〔実施例５〕撹拌機及び温度計付きの３０
０mlの四つ口フラスコに、水１００ml、ジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート４３.７ｇ（０.２モル）、Ｌ−プロリン
２３.０ｇ（０.２モル）及び塩化ベンジルトリエチルア
ンモニウム２２８mgを装入し、混合物の温度を２５℃と
した。この温度を保ちながら４８％水酸化ナトリウム水
溶液３２.２ｇを１５分かけて滴下して加え、さらにこ
の温度で３時間反応させた。反応液を高速液体クロマト
グラフィーで分析したところ、Ｌ−プロリンは検出され
なかった。この反応液に３５％塩酸４０.６ｇを３０分
かけて滴下して加えたところ結晶の析出が認められた。
温度を５℃まで冷却放置して結晶の析出を完了させた。
次いで得られた結晶を濾過して取り出し、水洗の後乾燥
してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン４２.
５ｇを得た。純度９９.７％、収率９８.７％。

【００２８】〔実施例６〕実施例５と同一の条件で、但
しＬ−プロリンに代えてＬ−バリン２３.４ｇ（０.２モ
ル）を用いて反応を行い、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−バリン４２.３ｇを得た。純度９９.４％、収率９
７.４％。

【００２９】〔実施例７〕実施例５と同一の条件で、但
しＬ−プロリンに代えてＬ−アラニン１７.８ｇ（０.２
モル）を用いて反応を行い、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−アラニン３７.２ｇを得た。純度９９.０％、収
率９８.３％。

【００３０】〔実施例８〕実施例５と同一の条件で、但
しＬ−プロリンに代えてＬ−フェニルアラニン３３.０
ｇ（０.２モル）を用いて反応を行い、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン５２.５ｇを得
た。純度９９.３％、収率９９.０％。

【００３１】〔実施例９〕撹拌機及び温度計付きの３０
０mlの四つ口フラスコに、水１００ml、ジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート４３.７ｇ（０.２モル）、Ｌ−プロリン
２３.０ｇ（０.２モル）及び臭化ベンジルトリエチルア
ンモニウム２７２mgを装入し、混合物の温度を２５℃と
した。この温度を保ちながら４８％水酸化ナトリウム水
溶液３２.２ｇを１５分かけて滴下して加え、さらにこ
の温度で３時間反応させた。反応液を高速液体クロマト
グラフィーで分析したところ、Ｌ−プロリンは検出され
なかった。この反応液に３５％塩酸４０.６ｇを３０分
かけて滴下して加えたところ結晶の析出が認められた。
温度を５℃まで冷却して結晶の析出を完了させた。次い
で得られた結晶を濾過して取り出し、水洗の後乾燥して
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン４２.６ｇ
を得た。純度９９.１％、収率９９.０％。

【００３２】〔実施例１０〕実施例９と同一の条件で、
但しＬ−プロリンに代えてＬ−バリン２３.４ｇ（０.２
モル）を用いて反応を行い、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン４２.３ｇを得た。純度９９.２％、収率
９７.４％。

【００３３】〔実施例１１〕実施例９と同一の条件で、
但しＬ−プロリンに代えてＬ−アラニン１７.８ｇ（０.
２モル）を用いて反応を行い、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニン３７.１ｇを得た。純度９９.１％、
収率９８.１％。

【００３４】〔実施例１２〕実施例９と同一の条件で、
但しＬ−プロリンに代えてＬ−フェニルアラニン３３.
０ｇ（０.２モル）を用いて反応を行い、Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン１２５２.９ｇ
を得た。純度９９.１％、収率９８.８％。

【００３５】

【発明の効果】本発明によれば、ジカーボネート化合物
とアミノ酸またはペプチドとを、複雑な有機溶媒を使用
せずに水中で無機塩基および相間移動触媒の存在下に反
応させてカーボネート化合物を生成させることが出来
る。反応終了後の反応液に公知の酸を加えて中和又は酸
性化することで高純度のカーボネート化合物を極めて高
収率に得られた。そして未反応のジカーボネート化合物
が反応系内に残らないため得られるカーボネート化合物
中にジカーボネート化合物が混入するリスクを避けるこ
とが出来る。また有機溶媒を使用しないことで溶媒回収
及び溶媒の再生、母液からのカーボネート化合物の回収
及び精製などの複雑な操作は全て不必要となった。した
がって、本発明はアミノ酸のアミノ基が保護された構造
を有するカーボネート化合物を得る方法として工業的に
も１ポット化され極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｋ 1/10 Ｃ０７Ｋ 1/10 5/06 5/06 5/08 5/08 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アミノ酸、アミノ基もしくはイミノ基が
遊離の状態で存在するアミノ酸誘導体またはアミノ基も
しくはイミノ基が遊離の状態で存在するペプチドと、一
般式(１) 【化１】（式中、Ｒは炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖低級アル
キル基、炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖低級アルケニ
ル基、またはアルキレン基部分が炭素数１〜４のアリー
ルアルキル基を示す）で表されるジカーボネート化合物
とを、相間移動触媒の添加の下に、水を溶媒とし、無機
塩基の存在下に反応させて、Ｎ−アルコキシカルボニル
化、Ｎ−アルケニルオキシカルボニル化、またはＮ−ア
リールアルコキシカルボニル化された、アミノ酸、アミ
ノ酸誘導体、またはペプチドを製造する方法。
【請求項２】アミノ酸、アミノ基もしくはイミノ基が
遊離の状態で存在するアミノ酸誘導体またはアミノ基も
しくはイミノ基が遊離の状態で存在するペプチドと、ジ
カーボネート化合物との反応後に於いて、反応混合物を
酸で中和又は酸性化して、Ｎ−アルコキシカルボニル
化、Ｎ−アルケニルオキシカルボニル化、またはＮ−ア
リールアルコキシカルボニル化された、アミノ酸、アミ
ノ酸誘導体、またはペプチドを分離する請求項１に記載
の方法。