ES2246381T5 - Procedimiento para la preparación de n-carboxianhídridos de aminoácidos. - Google Patents
Procedimiento para la preparación de n-carboxianhídridos de aminoácidos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2246381T5 ES2246381T5 ES02291225T ES02291225T ES2246381T5 ES 2246381 T5 ES2246381 T5 ES 2246381T5 ES 02291225 T ES02291225 T ES 02291225T ES 02291225 T ES02291225 T ES 02291225T ES 2246381 T5 ES2246381 T5 ES 2246381T5
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- reaction
- phosgene
- amino acid
- amino acids
- groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 24
- -1 amino acid salt Chemical class 0.000 claims description 15
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 6
- CEIWXEQZZZHLDM-AMGKYWFPSA-N (2s)-2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N[C@@H](C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-AMGKYWFPSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KNCHTBNNSQSLRV-YFKPBYRVSA-N (2s)-6-amino-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(F)(F)F KNCHTBNNSQSLRV-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- KRKRAOXTGDJWNI-BKLSDQPFSA-N 4-methyl-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C[C@H](N)C(O)=O KRKRAOXTGDJWNI-BKLSDQPFSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- OIPMQULDKWSNGX-UHFFFAOYSA-N bis[[ethoxy(oxo)phosphaniumyl]oxy]alumanyloxy-ethoxy-oxophosphanium Chemical compound [Al+3].CCO[P+]([O-])=O.CCO[P+]([O-])=O.CCO[P+]([O-])=O OIPMQULDKWSNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- UGCBVSDSTGUPBC-JTQLQIEISA-N benzyl 3-[(4s)-2,5-dioxo-1,3-oxazolidin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC[C@@H]1NC(=O)OC1=O UGCBVSDSTGUPBC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de los N- carboxianhídridos por reacción del á-, â-, ó -aminoácido correspondiente o una de sus sales obtenidos por reacción del grupo amino con unos ácidos, con el fosgeno, el difosgeno y/o el trifosgeno, en un medio solvente, caracterizado porque al menos una parte de la reacción tiene lugar a una presión inferior a 1000 mbar.
Description
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de los N-carboxianhídridos a partir de los aminoácidos correspondientes y del fosgeno, del 5 difosgeno o del trifosgeno.
Los N-carboxianhídridos (abreviado NCA) obtenidos a partir de los α-, β-, o γ-aminoácidos son unos compuestos muy útiles debido a la activación de su función ácida. Permiten en efecto la reacción de esta función ácida con cualquier entidad nucleófila. Así se facilita la obtención de la función amida por reacción con una función amina. Debido a
10 este hecho polimerizan fácilmente y son utilizados para formar péptidos. También se crea fácilmente el enlace éster por reacción con un alcohol. También son interesantes cuando se desea reducir una función ácida.
Se conocen varios procedimientos para preparar los carboxianhídridos. Uno de los más corrientes y de los más directos es el procedimiento según el cual se hace reaccionar 15 un aminoácido o su clorhidrato con fosgeno, difosgeno o trifosgeno, en un medio solvente.
Por ejemplo, la solicitud de patente GB 10 38 913 da a conocer un procedimiento
de síntesis de N-carboxianhídridos, en el que al α-aminoácido, en suspensión en un
solvente, reacciona con fosgeno y a continuación el solvente es destilado. El esquema de reacción general con el fosgeno es el siguiente:
20
en el que R representa el radical principal del α-, β-, o γ-aminoácido y R’ representa
un átomo de hidrógeno o el radical del grupo amino secundario del aminoácido, pudiendo
formar R’ un ciclo con R.
Se constata que además del N-carboxianhídrido, se forma también ácido clorhídrico en gran cantidad, es decir 2 moles por mol de NCA. El ácido clorhídrico es muy reactivo. Su presencia en el medio provoca unas reacciones secundarias y la aparición de subproductos clorados. Estas impurezas cloradas que permanecen en los NCA producidos son completamente indeseables tanto en términos cualitativos como en términos de rendimiento. En efecto, entorpecen enormemente la reacción de polimerización de los NCA. Para que esta polimerización se lleve a cabo convenientemente, es necesario que la cantidad de compuestos clorados contenidos en los NCA monómericos sea suficientemente baja. Así, la proporción de cloro hidrolizable debe de ser generalmente inferior a 0,05% en peso.
Ahora bien según los procedimientos conocidos, cuando la reacción se realiza sin la presencia de un compuesto básico, es difícil obtener de forma repetitiva una proporción de cloro hidrolizable tan baja. Por otro lado, cuando se añade un compuesto básico para neutralizar el ácido clorhídrico, la polimerización de los NCA, que no se desea en esta fase, se activa y corre el riesgo de producirse en el medio.
Por otra parte, una de las otras dificultades de los procedimientos anteriores es la elección del solvente. Se ha constatado en efecto que en solventes tales como los ésteres alifáticos como el acetato de etilo o unos solventes apróticos apolares como el diclometano el tolueno, la reacción de formación de los NCA es generalmente muy lenta e incompleta. En un solvente de la familia de los éteres tal como el tetrahidrofurano, o el dioxano, la reacción es más rápida, pero estos solventes no son completamente inertes respecto al fosgeno y al ácido clorhídrico, lo que genera otras impurezas.
Existía, por consiguiente, la necesidad de mejorar el procedimiento existente en el que se hace reaccionar el aminoácido directamente con el fosgeno, el difosgeno o el trifosgeno a fin de obtener los NCA con mejores rendimientos y una pureza mejorada, en particular que posean una proporción de cloro hidrolizable inferior al 0,05%. También era muy deseable la disminución de la duración de la reacción en los solventes más inertes.
El procedimiento según la presente invención responde a estas necesidades. Este procedimiento está caracterizado porque para preparar los N-carboxianhídridos, la reacción del α-, β-, ó γ-aminoácido correspondiente o de una de sus sales, con el fosgeno, el difosgeno y/o el trifosgeno, en un medio solvente, se realiza al menos en parte a una presión inferior a 1.000 mbar (105 Pa).
El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento según la reivindicación 1.
Este nuevo procedimiento permite resolver los problemas que se planteaban en la ejecución de los procedimientos según la técnica anterior. Así, una parte del ácido clorhídrico es eliminada del medio de reacción a medida que tiene lugar su formación. Las numerosas reacciones secundarias que provocaba son suprimidas y, en consecuencia, también la aparición de impurezas molestas. Además, se favorece también el desplazamiento del equilibrio de la reacción en el sentido de la obtención del NCA deseado y también se acelera entonces la cinética de la reacción.
Asimismo se ha descubierto que en el caso de la transformación de los aminoácidos cuya función amina es secundaria, la realización de la reacción bajo esta presión reducida hacía inútil la adición, en el medio, de una amina terciaria tal como la trietilamina o la N-metilmorfolina. Sin embargo, una amina de este tipo era, hasta hoy, juzgada necesaria por el experto en la materia para realizar la ciclización a partir del cloruro de carbamoilo que se forma inicialmente en el medio, como intermediario.
La ausencia de un reactivo adicional simplifica además las operaciones de separación y de recuperación de los productos. Por esta razón, el procedimiento resulta también más económico.
El procedimiento según la invención permite obtener los N-carboxianhídridos de la mayoría de los α-aminoácidos y de sus derivados, cíclicos o no, naturales o sintéticos, cuya función amina es primaria o secundaria y en particular de todos los ya conocidos por reaccionar con el fosgeno, el difosgeno y/o el trifosgeno.
Asimismo, es muy útil para obtener los N-carboxianhídridos de los β-y γ-aminoácidos y de sus derivados, con función amina primaria o secundaria. Estos compuestos son en efecto considerados, según los procedimientos anteriores, difíciles de preparar.
Los aminoácidos que son utilizados como compuestos de partida son preferentemente los α-, β-, ó γ-aminoácidos de los que el carbono o los carbonos α, β y γ si llega el caso, situados entre el grupo ácido y el grupo amino reactivos, forman una cadena hidrocarbonada alquilo, sustituida o no, que puede estar comprendida en su totalidad o en parte en un radical alquilo lineal o ramificado, sustituido o no, y/o en un ciclo alquilo o heteroalquilo, sustituido o no. Los sustituyentes son los grupos o átomos que se encuentran habitualmente en los aminoácidos, tales como, por ejemplo, los grupos hidroxi, carboxi, mercapto, alquiltio, alquilditio, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxi, ariloxi, los átomos de halógenos tales como de flúor, de cloro, de bromo o de yodo, los grupos amino, guanidino o amido sustituidos o no por unos grupos alquilos.
Mas precisamente en los aminoácidos considerados los grupos alquilo comprenden de 1 a 7 átomos de carbono y están sustituidos o no por los sustituyentes indicados anteriormente. Los grupos arilo están no sustituidos o sustituidos por unos sustituyentes seleccionados de entre los átomos de halógeno tales como de flúor, de cloro, de bromo, o de yodo y los grupos alquilo, alcoxi, ariloxi, arilo, mercapto, alquitio, hidroxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, trifluorometilo. Cuando están presentes, estos grupos sustituyentes lo están más particularmente en número de uno a tres. Los grupos arilos son en particular radicales fenilo o naftilo sustituidos o no.
Los grupos cicloalquilos están constituidos por unos ciclos que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, sustituidos o no. Los heterociclos, que pueden ser sustituidos o no, son unos grupos cicloalquilos o arilos que comprenden en el ciclo al menos un heteroátomo seleccionado de entre el átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre.
Los sustituyentes de los grupos cicloalquilos o heterocicloalquilos son seleccionados de entre los sustituyentes indicados anteriormente para los radicales alquilos y arilos. Los sustituyentes de los grupos heteroarilos son seleccionados de entre los sustituyentes indicados para los grupos arilos.
Los grupos hetereoarilos son preferentemente unos grupos 2-ó 3-furanilo, 2-o 3-tienilo, 2-, 3-ó 4-piridinilo, 4-imidazolilo y 3-indolilo, sustituidos o no.
Los aminoácidos pueden presentarse en sus diferentes formas y en particular cuando poseen uno o varios carbonos asimétricos en sus diferentes formas enantioméricas, mezclas o bien racémicas o bien de diastereoisómeros o incluso en forma de estereoisómeros puros.
Cuando el radical del aminoácido contiene unos grupos funcionales, distintos del grupo amino y el grupo ácido que forman el ciclo anhídrido, susceptibles de reaccionar en las condiciones del procedimiento, son enmascarados de forma conocida mediante unos grupos protectores.
El grupo amino reactivo puede ser un grupo amino primario o secundario. Por consiguiente, el átomo de nitrógeno puede llevar un radical alifático, cicloalifático, aralifático o arilo, sustituido o no, como es habitual para la clase de las aminas. En particular, este radical puede ser sustituido por los grupos indicados anteriormente como sustituyentes.
El radical del grupo amino puede también formar un ciclo, no sustituido o sustituido como se ha indicado anteriormente, con el resto del radical del aminoácido, como por ejemplo en la prolina.
Cuando el radical del grupo amino comprende unos grupos reactivos, se les protege de forma clásica.
Como radical de este grupo amino, se pueden citar en particular los grupos alquilos, cicloalquilos o aralquilos no sustituidos o sustituidos, por ejemplo por unos grupos tales como los descritos en la patente US nº 4.686.295 para los nuevos NCA formados por medio del fosgeno, y en particular sustituidos por uno o varios grupos seleccionados de entre los grupos alcoxicarbonilos, ariloxicarbonilos y aralquiloxicarbonilos.
Como ejemplos de aminoácidos, se pueden citar los aminoácidos más corrientes tales como la glicina, la alanina, la valina, la leucina, la isoleucina, la fenilalanina, la serina, la treonina, la lisina, la δ-hidroxilisina, la arginina, la ornitina, el ácido aspártico, la asparagina, el ácido glutámico, la glutamina, la cisteina, la cistina, la metionina, la tirosina, la tiroxina, la prolina, la hidroxiprolina, el triptófano, la histidina y sus derivados.
Como compuesto de partida, se puede utilizar, en lugar del aminoácido, una de sus sales. Por sales del aminoácido, se entienden las sales obtenidas por reacción del grupo amino con unos ácidos orgánicos o minerales, tales como por ejemplo los sulfatos, acetatos, toluensulfonatos, metansulfonatos y preferentemente los halohidratos, en particular los clorhidratos y los bromhidratos.
Los clorhidratos son las sales preferidas.
El procedimiento es muy conveniente para la obtención de los N-carboxianhídridos de los aminoácidos tales como la N-(1-etoxi-carbomil-3-fenilpropil)alanina, la leucina, la alanina, la N-trifluoroacetil-lisina, el éster γ-bencílico o el éster γ-metílico del ácido glutámico.
Para la realización del procedimiento, el fosgeno, el difosgeno y/o el trifosgeno pueden ser puestos a reaccionar con el aminoácido para formar el ciclo del N-carboxianhídrido. El fosgeno es el compuesto preferido.
Con respecto al aminoácido, no es necesario un gran exceso de fosgeno. Así preferentemente, se añaden aproximadamente de 1 a 3 moles de fosgeno por mol de aminoácido o de su sal.
El difosgeno o el trifosgeno son añadidos en cantidad correspondiente con la finalidad de obtener las mismas relaciones fosgeno/aminoácido.
La reacción se realiza en un solvente aprótico y polar. Se selecciona un solvente que pertenece a la familia de los ésteres alifáticos.
Los solventes que pertenecen a la familia de los ésteres tienen la ventaja de no reaccionar con el fosgeno o el ácido clorhídrico.
Según la invención, la reacción es al menos en parte realizada a una presión inferior o igual a 960 mbar (96.103Pa).
El solvente es el acetato de etilo y la presión se selecciona de entre el intervalo comprendido entre 800 y 960 mbar.
La temperatura de la reacción es generalmente la temperatura habitual, comprendida entre 0ºC y 120ºC o igual a estos valores, y preferentemente comprendida entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 90ºC.
Preferentemente, la reacción es realizada en condiciones anhidras.
Una de las ventajas del procedimiento según la invención es que se acorta la duración de la reacción y se puede incluso disminuir a la mitad con respecto a la de la técnica anterior, en particular en unos solventes tales como los ésteres. Siendo además estos últimos solventes menos caros, la realización del procedimiento según la invención implica una economía real.
Una vez terminada la reacción, los productos son aislados según los procedimientos clásicos. El fosgeno y el solvente son generalmente eliminados por destilación a una presión muy baja.
Se ha mejorado claramente el rendimiento obtenido en NCA, después de la cristalización, y es a menudo superior o igual al 90%. La proporción de cloro hidrolizable es inferior a 0,05%,
En consecuencia, los NCA preparados según el procedimiento de la invención podrán ser utilizados en las numerosas aplicaciones para las que se exigen productos muy puros y en particular para la obtención de productos farmacéuticos.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin por ello limitarla.
Preparación del N-carboxianhídrido del éster γ-bencílico del ácido glutámico (H-Glu(OBzl)-NCA):
100 g (0,42 mol) de H-Glu(OBzl)-OH son puestos en suspensión en 885 ml de acetato de etilo. Se enfría la suspensión a 5ºC y seguidamente se introducen en ésta 90 g (0,91 mol, 2,16 eq) de fosgeno gaseoso en 1 hora 30, a una temperatura de 10ºC.
10 Se lleva la temperatura del medio de reacción a 60ºC y seguidamente se pone el medio de la reacción a una presión reducida (850-950 mbar) y se deja constante durante 3 horas a una temperatura másica de 60ºC. El medio se vuelve límpido al cabo de una hora.
Se realiza a continuación una destilación alrededor de 13 mbar para separar 600 ml de una mezcla de acetato de etilo y de fosgeno. Se añaden en caliente en el medio 15 restante 600 ml de heptano industrial y se enfría a 0ºC durante 1 hora. El producto que ha
cristalizado es filtrado y lavado con heptano industrial. Después del secado, se obtienen 106 g (rendimiento: 95,5%) de H-Glu(OBzl)-NCA cuya proporción de cloro hidrolizable es inferior al 0,05%.
Preparación de N-carboxianhídrido del éster γ-bencilico del ácido glutámico
(H-Glu(OBzl)-NCA.
5
100 g (0,42 mol) de H-Glu(OBzl)-OH son puestos en suspensión en 885 ml de
acetato de etilo. Se enfría la suspensión a 5ºC y seguidamente se introducen 90 g
(0,91 mol, 2,16 eq) de fosgeno gaseoso.
Se calienta el medio de reacción a 60ºC. La reacción se desarrolla lentamente. El 10 medio de reacción debe permanecer constante 6 horas a esta temperatura en lugar de 3 horas del ejemplo anterior.
Se destila a continuación como anteriormente para separar 600 ml de una mezcla
de acetato de etilo y fosgeno. Se añaden al medio restante, en caliente 600 ml de heptano
industrial y se enfría a -10ºC durante 2 horas. El producto que ha cristalizado es filtrado y
15 lavado con heptano industrial. Después del secado, se obtienen 88 g de H-Glu(OBzl)-NCA, cuya proporción de cloro hidrolizable es del 0,13%. El rendimiento es únicamente del 74,6%.
20 Preparación del N-carboxianhídrido de la N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)alanina (EPAL-NCA).
En un reactor con termostato de 1 litro inertizado previamente con nitrógeno, se introducen 350 ml de acetato de etilo anhidro y seguidamente 42g (0,15 mol, 1 equivalente) de N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)alanina (EPAL). En la suspensión obtenida agitada mecánicamente, se introducen entonces 6 g (0,165 mol, 1,1 equivalente/EPAL) de ácido clorhídrico gaseoso anhidro, en 15 minutos a una temperatura entre 10ºC y 28ºC para formar el clorhidrato de EPAL.
Se añaden a continuación en el medio de reacción 30 g (0,3 mol, 2 equivalentes/EPAL) de fosgeno gaseoso en una hora. Se calienta seguidamente el medio a 60ºC y se disminuye la presión hasta aproximadamente 800 mbar para estar en reflujo del acetato de etilo. Se mantienen estas condiciones durante 3 horas. Se comprueba entonces, por análisis HPLC, que ya no queda EPAL en el medio de reacción.
Se elimina el exceso de fosgeno, el ácido clorhídrico restante y se separa el acetato de etilo bajando la presión hasta aproximadamente 13 mbar (1,3 KPa).
Se añaden a continuación 200 ml de éter diisopropílico en el medio de reacción concentrado y se enfría a 0º-5ºC. El EPAL-NCA cristaliza. Se recoge por filtración bajo atmósfera de nitrógeno.
Después del secado al vacío a la temperatura de 20º-25ºC, se obtienen 41,2 g de EPAL-NCA (sólido blanco) de una pureza superior al 99,7% determinada por HPLC y cuya proporción de cloro hidrolizable es inferior al 0,05%. El rendimiento es del 90%.
EJEMPLO 2 COMPARATIVO
Preparación del N-carboxianhídrido de la N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropilalanina) (EPAL-NCA).
Se utilizan las mismas cantidades de compuestos que en el ejemplo anterior y se procede de la misma forma y en las mismas condiciones con la excepción de la presión de la reacción que no es disminuida y sigue siendo la presión atmosférica normal.
Después de ocho horas de reacción a 60ºC, 3,73% en peso de EPAL que no ha reaccionado sigue aún en el medio de reacción no observándose ninguna transformación más.
Preparación del N-carboxianhídrido de alanina (H-Ala-NCA).
Son puestos en suspensión 25 g (0,285 mol) de alanina (H-Ala-OH) en 200 ml de
acetato de etilo. Se introducen seguidamente en la suspensión 70,5 g (0,71 mol, 2,5 eq) de
fosgeno gaseoso en 1 hora 30 a una temperatura de 10ºC.
10 Se calienta el medio de reacción a 55ºC y a continuación se pone a presión reducida (850-950 mbar) y se deja así constante durante 6 horas a una temperatura másica de 55ºC. Se vuelve límpido al cabo de 3 horas. Se destila seguidamente a una presión muy baja para separar 200 ml de una mezcla de acetato de etilo y fosgeno.
15 Se añaden entonces en caliente, en el medio restante, 80 ml de tolueno y se realiza otra destilación para separar 78 g de una mezcla de acetato de etilo y tolueno. Se enfría a continuación a 0ºC el medio restante durante 1 hora. El producto que ha cristalizado es filtrado y lavado con 39 g de tolueno frío. Después de secado, se obtienen 19, 4 g (rendimiento: 59,2 %) de H-Ala-NCA cuya
20 proporción de cloro hidrolizable es inferior al 0,05%.
Claims (7)
- Reivindicaciones
- 1.
- Procedimiento para la preparación de los N-carboxianhídridos por reacción del α-, β-, ó γ-aminoácido correspondiente o una de sus sales obtenidas por reacción del grupo amino con unos ácidos, con el fosgeno, el difosgeno y/o el trifosgeno, en un medio solvente, caracterizado porque el medio solvente es acetato de etilo y por lo menos una parte de la reacción se lleva a cabo a una presión seleccionada dentro del intervalo comprendido entre 800 y 960 mbar.
-
- 2.
- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se realiza con el fosgeno.
-
- 3.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque cuando el radical del aminoácido comprende grupos reactivos distintos del grupo ácido y el grupo amino que forman el anhídrido, los mismos están protegidos.
-
- 4.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el aminoácido de partida es seleccionado de entre el grupo constituido por la leucina, la alanina, la N-trifluoroacetil-lisina, el éster γ-bencílico y el éster
γ-metílico del ácido glutámico, la N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)alanina y sus sales. -
- 5.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sal del aminoácido es un sulfato, un acetato, un toluensulfonato o un metansulfonato.
-
- 6.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sal del aminoácido es un halohidrato.
-
- 7.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 0ºC y 120ºC.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0107140 | 2001-05-31 | ||
FR0107140A FR2828195B1 (fr) | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Procede de preparation des n-carboxyanhydrides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2246381T3 ES2246381T3 (es) | 2006-02-16 |
ES2246381T5 true ES2246381T5 (es) | 2011-01-18 |
Family
ID=8863816
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02291225T Expired - Lifetime ES2246381T5 (es) | 2001-05-31 | 2002-05-17 | Procedimiento para la preparación de n-carboxianhídridos de aminoácidos. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6603016B2 (es) |
EP (1) | EP1262480B2 (es) |
JP (1) | JP2002371070A (es) |
AT (1) | ATE304000T1 (es) |
CA (1) | CA2387464C (es) |
DE (1) | DE60205985T3 (es) |
ES (1) | ES2246381T5 (es) |
FR (1) | FR2828195B1 (es) |
HU (1) | HUP0201837A3 (es) |
IL (1) | IL149625A (es) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7317070B1 (en) | 2004-03-12 | 2008-01-08 | Sigma-Aldrich Co. | Process for the preparation of polyamino acids |
WO2006027788A1 (en) * | 2004-09-06 | 2006-03-16 | Biocon Limited | Process for the preparation of n-carboxyanhydrides |
EP1809616B1 (en) * | 2004-10-26 | 2010-12-22 | Sigma-Aldrich Co. | Synthesis of amino acid, n-carboxyanhydrides |
FR2928372B1 (fr) * | 2008-03-10 | 2010-12-31 | Solvay | Procede de synthese peptidique |
PL2307448T3 (pl) * | 2008-08-07 | 2015-10-30 | Sigma Aldrich Co Llc | Wytwarzanie polilizyny i poliornityny o małym ciężarze cząsteczkowym z wysoką wydajnością |
US20120071612A1 (en) | 2009-03-10 | 2012-03-22 | Sigma-Aldrich Co., Llc | Method for the production of polyamino acid random copolymers |
JP2012214450A (ja) * | 2011-03-25 | 2012-11-08 | Nippon Soda Co Ltd | グルタミン酸ベンジルエステルn−無水カルボン酸の結晶多形 |
JP5833635B2 (ja) * | 2011-03-25 | 2015-12-16 | 日本曹達株式会社 | グルタミン酸ベンジルエステルn−無水カルボン酸の結晶、及びグルタミン酸ベンジルエステルn−無水カルボン酸の結晶化方法。 |
JP6995695B2 (ja) | 2018-05-25 | 2022-01-17 | 信越化学工業株式会社 | アミノ酸n-カルボキシ無水物の精製方法 |
CN112912369A (zh) | 2018-09-28 | 2021-06-04 | 隆萨有限公司 | 制备n-羧基内酸酐的方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1038913A (en) * | 1962-11-16 | 1966-08-10 | Asahi Chemical Ind | A process for producing n-carboxy anhydrides of alpha-amino acids |
JPS4924958A (es) † | 1972-06-28 | 1974-03-05 | ||
US5135754A (en) † | 1988-01-06 | 1992-08-04 | Delalande S.A. | Method of preparing a copolymer of two α-amino acids and a copolymer thus obtained |
FR2815962B1 (fr) * | 2000-10-30 | 2003-03-07 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-carboxyanhydrides |
-
2001
- 2001-05-31 FR FR0107140A patent/FR2828195B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-14 IL IL149625A patent/IL149625A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 EP EP02291225A patent/EP1262480B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 ES ES02291225T patent/ES2246381T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 DE DE60205985T patent/DE60205985T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 AT AT02291225T patent/ATE304000T1/de active
- 2002-05-24 CA CA002387464A patent/CA2387464C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-30 HU HU0201837A patent/HUP0201837A3/hu unknown
- 2002-05-30 JP JP2002157840A patent/JP2002371070A/ja not_active Ceased
- 2002-05-30 US US10/158,712 patent/US6603016B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2828195A1 (en) | 2003-02-07 |
CA2387464A1 (fr) | 2002-11-30 |
DE60205985T3 (de) | 2011-03-03 |
EP1262480B1 (fr) | 2005-09-07 |
EP1262480A1 (fr) | 2002-12-04 |
HUP0201837A2 (hu) | 2002-12-28 |
JP2002371070A (ja) | 2002-12-26 |
IL149625A0 (en) | 2002-11-10 |
HU0201837D0 (es) | 2002-07-29 |
IL149625A (en) | 2007-12-03 |
HUP0201837A3 (en) | 2013-07-29 |
ES2246381T3 (es) | 2006-02-16 |
DE60205985T2 (de) | 2006-07-13 |
DE60205985D1 (de) | 2005-10-13 |
ATE304000T1 (de) | 2005-09-15 |
US20020183551A1 (en) | 2002-12-05 |
EP1262480B2 (fr) | 2010-08-04 |
US6603016B2 (en) | 2003-08-05 |
CA2387464C (fr) | 2009-11-17 |
FR2828195B1 (fr) | 2003-12-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2220692T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de n-carboxianhidridos. | |
ES2246381T5 (es) | Procedimiento para la preparación de n-carboxianhídridos de aminoácidos. | |
JP3866279B2 (ja) | ペプチド連結用の新規な試薬 | |
JPH05502029A (ja) | ペプチドカップリング剤としてのアミノ酸フルオライド類の合成及びその用途 | |
WO2020167831A1 (en) | Method of preparing a don prodrug from l-glutamic acid | |
Harrison et al. | Beyond the chiral pool: a general approach to β-amino-α-keto amides | |
Xu et al. | The first synthesis of optically active 1‐substituted taurines | |
JPH0112751B2 (es) | ||
JP2801500B2 (ja) | N−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法 | |
EP1937708A1 (en) | Asymmetric synthesis of peptides | |
JP3996671B2 (ja) | N−アルコキシカルボニル化、n−アルケニルオキシカルボニル化またはn−アリールアルコキシカルボニル化されたアミノ酸類の製造方法 | |
US3872099A (en) | Method of producing active amino acid esters | |
JP4852282B2 (ja) | N−カルボン酸無水物の製造方法 | |
ES2269728T3 (es) | Procedimiento para la produccion de lisinopril. | |
KR100814266B1 (ko) | N-카복시산 무수물의 제조방법 | |
US20020173664A1 (en) | Amino acid-n-carboxy anhydrides hvaing substituent at nitrogen | |
US7528228B2 (en) | Method for synthesizing peptides comprising at least one glycine molecule | |
US20160304449A1 (en) | Method for producing d-form or l-form amino acid derivative having thiol group | |
JP3285398B2 (ja) | ウレタン化合物の製造方法 | |
JPH0448779B2 (es) | ||
SU555091A1 (ru) | Способ получени алкиловых эфиров -бис(2-хлорэтил)-карбамоил - -аминокислот | |
JPH034539B2 (es) | ||
WO2024075813A1 (ja) | ジケトピペラジン化合物を用いるポリペプチド合成 | |
SU765258A1 (ru) | Трет.-бутиловые эфиры -карбонил - -аминокислот в качестве промежуточного продукта дл синтеза пептидов | |
JP2004345987A (ja) | 保護化ペプチド誘導体の製造方法 |