JP3473976B2 - アラニルグルタミンの製造法 - Google Patents
アラニルグルタミンの製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアラニルグルタミンの製
造法およびその中間体であるＮ−（２−置換）−プロピ
オニルグルタミン誘導体の製造法並びに該方法により製
造される新規Ｎ−（２−置換）−プロピオニルグルタミ
ン誘導体に関する。Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンは、
Ｌ−グルタミンに比べて安定であり、且つ水に対する溶
解度が高いことから、Ｌ−グルタミンの安定誘導体とし
て輸液用原末等に用いられる。
造法およびその中間体であるＮ−（２−置換）−プロピ
オニルグルタミン誘導体の製造法並びに該方法により製
造される新規Ｎ−（２−置換）−プロピオニルグルタミ
ン誘導体に関する。Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンは、
Ｌ−グルタミンに比べて安定であり、且つ水に対する溶
解度が高いことから、Ｌ−グルタミンの安定誘導体とし
て輸液用原末等に用いられる。
【０００２】
【従来の技術】アラニルグルタミンの製造法としては、
保護基を用いる方法、例えば、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアラニン（以下、Ｚ−アラニンと称する）と保
護グルタミンをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）で縮合し、脱保護して合成する方法〔Bull.Chem.So
c.Jpn., 34,739(1961)、Bull.Chem.Soc.Jpn., 35,1966
(1962) 〕、Ｚ−アラニンと保護グルタミン酸−γ−メ
チルエステルをＤＣＣで縮合し、脱保護後、アンモニア
と反応させて合成する方法〔Bull.Chem.Soc.Jpn.,37,20
0(1964)〕、Ｚ−アラニンの活性エステルと無保護のグ
ルタミンを反応させ、脱保護して合成する方法〔欧州特
許第311057号〕等、Ｎ−カルボキシ無水物を経由する
方法〔ドイツ特許第3206784 号〕、２−ブロモプロピ
オニルクロリドを原料とし、２−ブロモプロピオニルグ
ルタミンを中間体として合成する方法〔Hoppe-Seyler's
Z.Physiol.Chem., 105 ,58(1919) 〕等が知られてい
る。
保護基を用いる方法、例えば、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアラニン（以下、Ｚ−アラニンと称する）と保
護グルタミンをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）で縮合し、脱保護して合成する方法〔Bull.Chem.So
c.Jpn., 34,739(1961)、Bull.Chem.Soc.Jpn., 35,1966
(1962) 〕、Ｚ−アラニンと保護グルタミン酸−γ−メ
チルエステルをＤＣＣで縮合し、脱保護後、アンモニア
と反応させて合成する方法〔Bull.Chem.Soc.Jpn.,37,20
0(1964)〕、Ｚ−アラニンの活性エステルと無保護のグ
ルタミンを反応させ、脱保護して合成する方法〔欧州特
許第311057号〕等、Ｎ−カルボキシ無水物を経由する
方法〔ドイツ特許第3206784 号〕、２−ブロモプロピ
オニルクロリドを原料とし、２−ブロモプロピオニルグ
ルタミンを中間体として合成する方法〔Hoppe-Seyler's
Z.Physiol.Chem., 105 ,58(1919) 〕等が知られてい
る。
【０００３】の保護基を用いる方法は脱保護が必要で
あり、操作が煩雑で安価にアラニルグルタミンを製造す
ることができない。の方法は、アラニンのＮ−カルボ
キシ無水物を用いる方法で保護基を必要としないが、ト
リぺプチド等の副生成物が多く生成するため収率が低
く、また精製が困難である。の方法は、２−ブロモプ
ロピオニルクロリドとグルタミンとの反応において、水
との反応性の高い酸クロリドをグルタミンの水溶液に添
加しているため、目的の反応以外に酸クロリドの加水分
解反応が進行し、副生成物が生成して収率が低い。ま
た、当該方法においては、生成した２−ブロモプロピオ
ニルグルタミンを有機溶媒を用いた抽出法で精製してい
るため収率が低く、かつ光学純度も低い。さらに、当該
方法においては、２−ブロモプロピオニルグルタミンの
アンモノリシスを高温で行っているため、副生成物が多
くかつ生成するアラニルグルタミンの光学純度も低下す
る傾向がある。
あり、操作が煩雑で安価にアラニルグルタミンを製造す
ることができない。の方法は、アラニンのＮ−カルボ
キシ無水物を用いる方法で保護基を必要としないが、ト
リぺプチド等の副生成物が多く生成するため収率が低
く、また精製が困難である。の方法は、２−ブロモプ
ロピオニルクロリドとグルタミンとの反応において、水
との反応性の高い酸クロリドをグルタミンの水溶液に添
加しているため、目的の反応以外に酸クロリドの加水分
解反応が進行し、副生成物が生成して収率が低い。ま
た、当該方法においては、生成した２−ブロモプロピオ
ニルグルタミンを有機溶媒を用いた抽出法で精製してい
るため収率が低く、かつ光学純度も低い。さらに、当該
方法においては、２−ブロモプロピオニルグルタミンの
アンモノリシスを高温で行っているため、副生成物が多
くかつ生成するアラニルグルタミンの光学純度も低下す
る傾向がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、工業
上、安価かつ高純度なアラニルグルタミンの製造法およ
びその中間体であるＮ−（２−置換）−プロピオニルグ
ルタミン誘導体の製造法並びに該方法により製造される
新規Ｎ−（２−置換）−プロピオニルグルタミン誘導体
を提供することにある。
上、安価かつ高純度なアラニルグルタミンの製造法およ
びその中間体であるＮ−（２−置換）−プロピオニルグ
ルタミン誘導体の製造法並びに該方法により製造される
新規Ｎ−（２−置換）−プロピオニルグルタミン誘導体
を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（ＩＩ）
【０００６】
【化５】
【０００７】〔式中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスル
ホニルオキシまたは置換もしくは非置換のアリールスル
ホニルオキシ基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す〕
で表される２−置換−プロピオニルハライド〔以下、化
合物（ＩＩ）と称する〕とグルタミンのアルカリ水溶液
とを、水と混和しない有機溶媒存在下に反応させること
を特徴とする式（Ｉ）
ホニルオキシまたは置換もしくは非置換のアリールスル
ホニルオキシ基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す〕
で表される２−置換−プロピオニルハライド〔以下、化
合物（ＩＩ）と称する〕とグルタミンのアルカリ水溶液
とを、水と混和しない有機溶媒存在下に反応させること
を特徴とする式（Ｉ）
【０００８】
【化６】
【０００９】〔式中、Ｘは前記と同義である〕で表され
るＮ−（２−置換）−プロピオニルグルタミン誘導体
〔以下、化合物（Ｉ）と称する〕の製造法並びに化合物
（Ｉ）を６０℃以下でアンモニアと反応せしめること特
徴とするアラニルグルタミンの製造法に関する。式
（Ｉ）および式（ＩＩ）の定義中、アルキルスルホニル
オキシ基のアルキル部分としては、炭素数１〜６の直鎖
もしくは分岐状アルキル基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が包含さ
れ、アリールスルホニルオキシのアリール部分として
は、フェニル、ナフチル等が、置換アリールとしては、
トリル等がそれぞれ包含される。また、ハロゲン原子と
しては、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が包含される。
るＮ−（２−置換）−プロピオニルグルタミン誘導体
〔以下、化合物（Ｉ）と称する〕の製造法並びに化合物
（Ｉ）を６０℃以下でアンモニアと反応せしめること特
徴とするアラニルグルタミンの製造法に関する。式
（Ｉ）および式（ＩＩ）の定義中、アルキルスルホニル
オキシ基のアルキル部分としては、炭素数１〜６の直鎖
もしくは分岐状アルキル基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が包含さ
れ、アリールスルホニルオキシのアリール部分として
は、フェニル、ナフチル等が、置換アリールとしては、
トリル等がそれぞれ包含される。また、ハロゲン原子と
しては、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が包含される。
【００１０】本発明の化合物（Ｉ）の製造法において、
水と混和しない有機溶媒としては、エーテル、トルエ
ン、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢
酸エチル等が単独もしくは混合して用いられるが、トル
エン、クロロホルム、塩化メチレンが好適に用いられ
る。有機溶媒は、グルタミンのアルカリ水溶液に対し
て、０．１〜５倍量、好ましくは０．３〜１倍量用いら
れる。グルタミンのアルカリ水溶液としては反応を阻害
しないものであればとくに制限はなく、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリ水溶液、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機ア
ルカリ水溶液があげられるが、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチ
ルアミンの水溶液が好適に用いられる。グルタミンは、
化合物（ＩＩ）に対して、０．５〜２．０当量用いられ
るが、当量用いるのが好ましい。アルカリ水溶液に含ま
れるグルタミンの量としては、０．０１〜３Ｍ、好まし
くは０．１〜１Ｍである。反応は、−５〜４０℃、好ま
しくは、０〜１０℃で行われ、０．１〜５時間、好まし
くは、０．５〜２時間で終了する。反応中、アルカリ水
溶液のｐＨは７〜１１、好ましくは９〜１０．５であ
る。反応の進行に伴いハロゲン化水素が生成するため、
反応液のｐＨは低下する。従って、反応中、反応液に塩
基を加えることにより、反応液のｐＨを上記の範囲に設
定することが好ましい。用いられる塩基は、反応を阻害
しない限りとくに制限はなく、例えば、水酸化ナトリウ
ム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基等が用
いられる。
水と混和しない有機溶媒としては、エーテル、トルエ
ン、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢
酸エチル等が単独もしくは混合して用いられるが、トル
エン、クロロホルム、塩化メチレンが好適に用いられ
る。有機溶媒は、グルタミンのアルカリ水溶液に対し
て、０．１〜５倍量、好ましくは０．３〜１倍量用いら
れる。グルタミンのアルカリ水溶液としては反応を阻害
しないものであればとくに制限はなく、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリ水溶液、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機ア
ルカリ水溶液があげられるが、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチ
ルアミンの水溶液が好適に用いられる。グルタミンは、
化合物（ＩＩ）に対して、０．５〜２．０当量用いられ
るが、当量用いるのが好ましい。アルカリ水溶液に含ま
れるグルタミンの量としては、０．０１〜３Ｍ、好まし
くは０．１〜１Ｍである。反応は、−５〜４０℃、好ま
しくは、０〜１０℃で行われ、０．１〜５時間、好まし
くは、０．５〜２時間で終了する。反応中、アルカリ水
溶液のｐＨは７〜１１、好ましくは９〜１０．５であ
る。反応の進行に伴いハロゲン化水素が生成するため、
反応液のｐＨは低下する。従って、反応中、反応液に塩
基を加えることにより、反応液のｐＨを上記の範囲に設
定することが好ましい。用いられる塩基は、反応を阻害
しない限りとくに制限はなく、例えば、水酸化ナトリウ
ム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基等が用
いられる。
【００１１】上記反応で使用した有機溶媒を分液等によ
り除去後、アルカリ水溶液に塩を加え、塩酸、硫酸等の
強酸でｐＨ０．１〜４、好ましくはｐＨ０．５〜２．５
に調整し、塩析することにより化合物（Ｉ）の結晶を収
率よく得ることができる。用いられる塩としては、例え
ば塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム等が
あげられるが、塩化ナトリウムが好適に用いられる。添
加する塩の量はとくに制限はないが、アルカリ水溶液が
その塩の飽和溶液になる量が好ましい。
り除去後、アルカリ水溶液に塩を加え、塩酸、硫酸等の
強酸でｐＨ０．１〜４、好ましくはｐＨ０．５〜２．５
に調整し、塩析することにより化合物（Ｉ）の結晶を収
率よく得ることができる。用いられる塩としては、例え
ば塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム等が
あげられるが、塩化ナトリウムが好適に用いられる。添
加する塩の量はとくに制限はないが、アルカリ水溶液が
その塩の飽和溶液になる量が好ましい。
【００１２】本発明の化合物（Ｉ）のうち、下記式
（Ｉ’）
（Ｉ’）
【００１３】
【化７】
【００１４】〔式中、Ｘ1 は塩素原子、ヨウ素原子、ア
ルキルスルホニルオキシまたは置換もしくは非置換のア
リールスルホニルオキシ基を表す〕で示される化合物
〔以下、化合物（Ｉ’）と称する〕およびその塩は、新
規化合物である。化合物（Ｉ’）の塩としては、化合物
（Ｉ’）のナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、
アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウム等のアンモニウム塩、ピリジニウム塩等があ
げられる。
ルキルスルホニルオキシまたは置換もしくは非置換のア
リールスルホニルオキシ基を表す〕で示される化合物
〔以下、化合物（Ｉ’）と称する〕およびその塩は、新
規化合物である。化合物（Ｉ’）の塩としては、化合物
（Ｉ’）のナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、
アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウム等のアンモニウム塩、ピリジニウム塩等があ
げられる。
【００１５】本発明のアラニルグルタミンの製造法にお
いて、化合物（Ｉ）またはその塩を６０℃以下の温度で
アンモニアと、溶媒中で反応させることにより、収率よ
くアラニルグルタミンを得ることができる。
いて、化合物（Ｉ）またはその塩を６０℃以下の温度で
アンモニアと、溶媒中で反応させることにより、収率よ
くアラニルグルタミンを得ることができる。
【００１６】
【化８】
【００１７】〔式中、Ｘは前記と同義である。〕
【００１８】上記反応で使用される溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類も
しくは水または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ水溶液があげられるが、水が好適に用いられ
る。酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモ
ニウム、臭化アンモニウム、炭酸アンモニウム等のアン
モニウム塩を添加することにより反応性が向上すること
がある。反応温度は通常０〜６０℃である。反応は常圧
または加圧下に１〜１００時間好ましくは４〜５０時間
で終了する。アンモニアは化合物（Ｉ）に対し１〜２０
０当量、好ましくは、１０〜５０当量用いられる。反応
時の化合物（Ｉ）の濃度は０．０１〜２Ｍ、好ましくは
０．１〜０．６Ｍである。反応の進行は高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）で追跡する。反応終了を確認
後、減圧濃縮等により、過剰のアンモニアと水を除きア
ルコール類、好ましくはメタノール、エタノール、２−
プロパノールを加えることにより高純度のアラニルグル
タミンを収率よく得ることができる。化合物（Ｉ）にお
いてＸが臭素原子である場合は、反応を２０〜３０℃で
行うことにより、高生成率でかつラセミ化をおこすこと
なく、有利に高純度のアラニルグルタミンを収率よく得
ることができる。
ノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類も
しくは水または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ水溶液があげられるが、水が好適に用いられ
る。酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモ
ニウム、臭化アンモニウム、炭酸アンモニウム等のアン
モニウム塩を添加することにより反応性が向上すること
がある。反応温度は通常０〜６０℃である。反応は常圧
または加圧下に１〜１００時間好ましくは４〜５０時間
で終了する。アンモニアは化合物（Ｉ）に対し１〜２０
０当量、好ましくは、１０〜５０当量用いられる。反応
時の化合物（Ｉ）の濃度は０．０１〜２Ｍ、好ましくは
０．１〜０．６Ｍである。反応の進行は高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）で追跡する。反応終了を確認
後、減圧濃縮等により、過剰のアンモニアと水を除きア
ルコール類、好ましくはメタノール、エタノール、２−
プロパノールを加えることにより高純度のアラニルグル
タミンを収率よく得ることができる。化合物（Ｉ）にお
いてＸが臭素原子である場合は、反応を２０〜３０℃で
行うことにより、高生成率でかつラセミ化をおこすこと
なく、有利に高純度のアラニルグルタミンを収率よく得
ることができる。
【００１９】光学活性なアラニルグルタミンを所望の場
合は、光学活性な化合物（ＩＩ）およびグルタミンを使
用して得ることもできるが、光学不活性な化合物（Ｉ
Ｉ）および光学活性なグルタミンを用い、化合物（Ｉ）
あるいはアラニルグルタミンのジアステレオマー混合物
を得、これを常法に従い、分離、精製すればよい。以下
に、本発明の実施例を示す。
合は、光学活性な化合物（ＩＩ）およびグルタミンを使
用して得ることもできるが、光学不活性な化合物（Ｉ
Ｉ）および光学活性なグルタミンを用い、化合物（Ｉ）
あるいはアラニルグルタミンのジアステレオマー混合物
を得、これを常法に従い、分離、精製すればよい。以下
に、本発明の実施例を示す。
【００２０】
実施例１ Ｎ−（２−Ｄ−クロロ）プロピオニル−Ｌ
−グルタミンの合成 水３００ｍｌとトルエン１５０ｍｌに室温下、Ｌ−グル
タミン４８．２ｇ（０．３３モル）を加え０〜５℃に冷
却し、５規定水酸化ナトリウム６６ｍｌ（０．３３モ
ル）を添加しＬ−グルタミンを溶解させた。この溶液に
２−Ｄ−クロロプロピオニルクロリド４２．０ｇ（０．
３３モル、光学純度；９２．８％ｅｅ）を含むトルエン
９０ｍｌと５規定水酸化ナトリウム７４ｍｌを０〜５℃
で、ｐＨ１０に保ちながら２時間かけて加えた。０〜５
℃で１時間撹拌後、トルエンを分液して除去し、室温
下、水層に塩化ナトリウム６０ｇを加えた。この溶液に
室温下、濃塩酸２２ｍｌを加えてｐＨ２．５に調整後、
種晶し３０分間撹拌した。さらに濃塩酸８ｍｌを加えて
ｐＨ１．０に調整し、室温下１時間晶析した。得られた
結晶を瀘取し、減圧下乾燥することにより、Ｎ−（２−
Ｄ−クロロ）プロピオニル−Ｌ−グルタミンを７１．６
ｇ〔収率；８５．３％（純度；９２．９％）、光学純
度；９９．４％ｄｅ、融点；１４８℃（分解）〕得た。
−グルタミンの合成 水３００ｍｌとトルエン１５０ｍｌに室温下、Ｌ−グル
タミン４８．２ｇ（０．３３モル）を加え０〜５℃に冷
却し、５規定水酸化ナトリウム６６ｍｌ（０．３３モ
ル）を添加しＬ−グルタミンを溶解させた。この溶液に
２−Ｄ−クロロプロピオニルクロリド４２．０ｇ（０．
３３モル、光学純度；９２．８％ｅｅ）を含むトルエン
９０ｍｌと５規定水酸化ナトリウム７４ｍｌを０〜５℃
で、ｐＨ１０に保ちながら２時間かけて加えた。０〜５
℃で１時間撹拌後、トルエンを分液して除去し、室温
下、水層に塩化ナトリウム６０ｇを加えた。この溶液に
室温下、濃塩酸２２ｍｌを加えてｐＨ２．５に調整後、
種晶し３０分間撹拌した。さらに濃塩酸８ｍｌを加えて
ｐＨ１．０に調整し、室温下１時間晶析した。得られた
結晶を瀘取し、減圧下乾燥することにより、Ｎ−（２−
Ｄ−クロロ）プロピオニル−Ｌ−グルタミンを７１．６
ｇ〔収率；８５．３％（純度；９２．９％）、光学純
度；９９．４％ｄｅ、融点；１４８℃（分解）〕得た。
【００２１】Ｎ−（２−Ｄ−クロロ）プロピオニル−Ｌ
−グルタミンの理化学的性質は以下の通りである。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ(ppm); 1.54(3H,d,J=6.6H
z), 1.70 〜2.10(2H,m),2.14(2H,t,J=7.1Hz), 4.13〜4.
23(1H,m), 4.59(1H,q,J=6.7Hz), 6.82(1H,s), 7.37(1H,
s), 8.60(1H,d,J=7.7Hz)13 C-NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ(ppm); 21.7, 26.6, 31.2,
51.9, 54.1, 168.9, 172.8, 173.5 MS(CI,m/e); 237(M + +1) IR(KBr,cm -1); 1738, 1662
−グルタミンの理化学的性質は以下の通りである。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ(ppm); 1.54(3H,d,J=6.6H
z), 1.70 〜2.10(2H,m),2.14(2H,t,J=7.1Hz), 4.13〜4.
23(1H,m), 4.59(1H,q,J=6.7Hz), 6.82(1H,s), 7.37(1H,
s), 8.60(1H,d,J=7.7Hz)13 C-NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ(ppm); 21.7, 26.6, 31.2,
51.9, 54.1, 168.9, 172.8, 173.5 MS(CI,m/e); 237(M + +1) IR(KBr,cm -1); 1738, 1662
【００２２】実施例２ Ｎ−〔２−Ｄ−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）〕プロピオニル−Ｌ−グルタミン
の合成 水３００ｍｌとトルエン１５０ｍｌに室温下、Ｌ−グル
タミン４７．４ｇ（０．３２モル）を加え０〜５℃に冷
却し、５規定水酸化ナトリウム６６ｍｌ（０．３２モ
ル）を添加しＬ−グルタミンを溶解させた。この溶液に
２−Ｄ−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピオニ
ルクロリド９１．０ｇ（０．３２モル）を含むトルエン
９０ｍｌと５規定水酸化ナトリウム７５ｍｌを０〜５℃
で、ｐＨ１０に保ちながら２時間かけて加えた。０〜５
℃で１時間撹拌後、トルエンを分液して除去し、水層に
室温下、塩化ナトリウム５９ｇを加えた。この溶液に室
温下、濃塩酸２５ｍｌを加えてｐＨ２．５に調整後、種
晶し３０分間撹拌した。さらに濃塩酸８ｍｌを加えてｐ
Ｈ１．０に調整し、室温下１時間晶析した。得られた結
晶を瀘取し、減圧下乾燥することにより、Ｎ−〔２−Ｄ
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）〕プロピオニル−
Ｌ−グルタミンを７６．９ｇ〔収率；６３．８％、光学
純度；９９．６％ｄｅ、融点；１０２℃〕得た。Ｎ−
〔２−Ｄ−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）〕プロピ
オニル−Ｌ−グルタミンの理化学的性質は以下の通りで
ある。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ(ppm); 1.35(3H,d,J=6.7H
z), 1.72 〜1.98(2H,m),2.03(2H,t,J=6.6Hz), 2.43(3H,
s), 4.07〜4.14(1H,m), 4.90(1H,q,J=6.7Hz), 6.83(1H,
s), 7.31(1H,s), 7.48(2H,d,J=8.1Hz), 7.82(2H,d,J=8.
1Hz), 8.44(1H,d,J=7.8Hz)13 C-NMR(75.5MHz,DMSO-d6-D2O)δ(ppm); 19.8, 22.1, 2
7.4, 31.9, 52.3, 76.9,128.6, 131.1, 133.4, 146.4,
169.4, 173.6, 175.2 MS(SIMS,m/e); 373(M + +1) IR(KBr,cm -1); 1712, 1675
ンスルホニルオキシ）〕プロピオニル−Ｌ−グルタミン
の合成 水３００ｍｌとトルエン１５０ｍｌに室温下、Ｌ−グル
タミン４７．４ｇ（０．３２モル）を加え０〜５℃に冷
却し、５規定水酸化ナトリウム６６ｍｌ（０．３２モ
ル）を添加しＬ−グルタミンを溶解させた。この溶液に
２−Ｄ−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピオニ
ルクロリド９１．０ｇ（０．３２モル）を含むトルエン
９０ｍｌと５規定水酸化ナトリウム７５ｍｌを０〜５℃
で、ｐＨ１０に保ちながら２時間かけて加えた。０〜５
℃で１時間撹拌後、トルエンを分液して除去し、水層に
室温下、塩化ナトリウム５９ｇを加えた。この溶液に室
温下、濃塩酸２５ｍｌを加えてｐＨ２．５に調整後、種
晶し３０分間撹拌した。さらに濃塩酸８ｍｌを加えてｐ
Ｈ１．０に調整し、室温下１時間晶析した。得られた結
晶を瀘取し、減圧下乾燥することにより、Ｎ−〔２−Ｄ
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）〕プロピオニル−
Ｌ−グルタミンを７６．９ｇ〔収率；６３．８％、光学
純度；９９．６％ｄｅ、融点；１０２℃〕得た。Ｎ−
〔２−Ｄ−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）〕プロピ
オニル−Ｌ−グルタミンの理化学的性質は以下の通りで
ある。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ(ppm); 1.35(3H,d,J=6.7H
z), 1.72 〜1.98(2H,m),2.03(2H,t,J=6.6Hz), 2.43(3H,
s), 4.07〜4.14(1H,m), 4.90(1H,q,J=6.7Hz), 6.83(1H,
s), 7.31(1H,s), 7.48(2H,d,J=8.1Hz), 7.82(2H,d,J=8.
1Hz), 8.44(1H,d,J=7.8Hz)13 C-NMR(75.5MHz,DMSO-d6-D2O)δ(ppm); 19.8, 22.1, 2
7.4, 31.9, 52.3, 76.9,128.6, 131.1, 133.4, 146.4,
169.4, 173.6, 175.2 MS(SIMS,m/e); 373(M + +1) IR(KBr,cm -1); 1712, 1675
【００２３】実施例３ Ｎ−（２−Ｄ−メタンスルホ
ニルオキシ）プロピオニル−Ｌ−グルタミンの合成 水１８５ｍｌとトルエン９２ｍｌに室温下、Ｌ−グルタ
ミン２９．２ｇ（０．２０モル）を加え０〜５℃に冷却
し、５規定水酸化ナトリウム４０ｍｌ（０．２０モル）
を添加しＬ−グルタミンを溶解させた。この溶液に２−
Ｄ−メタンスルホニルプロピオニルクロリド３８．０ｇ
（０．２０モル）を含むトルエン２０ｍｌと５規定水酸
化ナトリウム５０ｍｌを０〜５℃で、ｐＨ１０に保ちな
がら２時間かけて加えた。０〜５℃で１時間撹拌後、ト
ルエンを分液して除去し、室温下、水層に塩化ナトリウ
ム７６ｇを加えた。この溶液に室温下、濃塩酸２１ｍｌ
を加えてｐＨ０．９に調整後、１５０ｍｌのクロロホル
ム／２−プロパノール（１：１）で２回抽出した。有機
層を分取し、濃縮乾固させることにより、Ｎ−（２−Ｄ
−メタンスルホニルオキシ）プロピオニル−Ｌ−グルタ
ミンを２７．２ｇ〔収率；４５．８％、光学純度；９
５．８％ｄｅ〕得た。
ニルオキシ）プロピオニル−Ｌ−グルタミンの合成 水１８５ｍｌとトルエン９２ｍｌに室温下、Ｌ−グルタ
ミン２９．２ｇ（０．２０モル）を加え０〜５℃に冷却
し、５規定水酸化ナトリウム４０ｍｌ（０．２０モル）
を添加しＬ−グルタミンを溶解させた。この溶液に２−
Ｄ−メタンスルホニルプロピオニルクロリド３８．０ｇ
（０．２０モル）を含むトルエン２０ｍｌと５規定水酸
化ナトリウム５０ｍｌを０〜５℃で、ｐＨ１０に保ちな
がら２時間かけて加えた。０〜５℃で１時間撹拌後、ト
ルエンを分液して除去し、室温下、水層に塩化ナトリウ
ム７６ｇを加えた。この溶液に室温下、濃塩酸２１ｍｌ
を加えてｐＨ０．９に調整後、１５０ｍｌのクロロホル
ム／２−プロパノール（１：１）で２回抽出した。有機
層を分取し、濃縮乾固させることにより、Ｎ−（２−Ｄ
−メタンスルホニルオキシ）プロピオニル−Ｌ−グルタ
ミンを２７．２ｇ〔収率；４５．８％、光学純度；９
５．８％ｄｅ〕得た。
【００２４】Ｎ−（２−Ｄ−メタンスルホニルオキシ）
プロピオニル−Ｌ−グルタミンの理化学的性質は以下の
通りである。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ(ppm); 1.47(3H,d,J=6.6H
z), 1.77 〜2.12(2H,m),2.15(2H,t,J=7.5Hz), 3.23(3H,
s), 4.17〜4.24(1H,m), 5.07(1H,q,J=6.6Hz), 6.84(1H,
s), 7.35(1H,s), 8.60(1H,d,J=7.7Hz)13 C-NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ(ppm); 19.4, 25.6, 31.5,
51.9, 62.6, 75.9, 169.2, 173.2, 174.4 MS(SIMS,m/e); 297(M + +1)
プロピオニル−Ｌ−グルタミンの理化学的性質は以下の
通りである。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ(ppm); 1.47(3H,d,J=6.6H
z), 1.77 〜2.12(2H,m),2.15(2H,t,J=7.5Hz), 3.23(3H,
s), 4.17〜4.24(1H,m), 5.07(1H,q,J=6.6Hz), 6.84(1H,
s), 7.35(1H,s), 8.60(1H,d,J=7.7Hz)13 C-NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ(ppm); 19.4, 25.6, 31.5,
51.9, 62.6, 75.9, 169.2, 173.2, 174.4 MS(SIMS,m/e); 297(M + +1)
【００２５】実施例４ Ｎ−（２−Ｄ−ブロモ）プロ
ピオニル−Ｌ−グルタミンの合成 水３００ｍｌとトルエン７５ｍｌに室温下、Ｌ−グルタ
ミン２１．９ｇ（０．１５モル）を加え、０〜５℃に冷
却し、５規定水酸化ナトリウム３０ｍｌ（０．１５モ
ル）を添加し、Ｌ−グルタミンを溶解させた。この溶液
に２−Ｄ−ブロモプロピオニルクロリド２５．７ｇ
（０．１５モル）を含むトルエン３０ｍｌを、０〜５℃
で、５規定水酸化ナトリウム２５ｍｌを滴下することに
より、ｐＨ１０に保ちつつ２時間かけて加えた。０〜５
℃で１時間攪拌後、トルエンを分液して除去し、室温
下、水層に塩化ナトリウム４０ｇを加えた。この溶液に
室温下、濃塩酸１５ｍｌを加えてｐＨ１．０に調整し、
室温下１時間晶析した。得られた結晶を濾取し、減圧下
乾燥することにより、Ｎ−（２−Ｄ−ブロモ）プロピオ
ニル−Ｌ−グルタミンを４０．４ｇ（収率；９５．８
％、光学純度；９７．９％ｄｅ、融点；１４２℃）得
た。
ピオニル−Ｌ−グルタミンの合成 水３００ｍｌとトルエン７５ｍｌに室温下、Ｌ−グルタ
ミン２１．９ｇ（０．１５モル）を加え、０〜５℃に冷
却し、５規定水酸化ナトリウム３０ｍｌ（０．１５モ
ル）を添加し、Ｌ−グルタミンを溶解させた。この溶液
に２−Ｄ−ブロモプロピオニルクロリド２５．７ｇ
（０．１５モル）を含むトルエン３０ｍｌを、０〜５℃
で、５規定水酸化ナトリウム２５ｍｌを滴下することに
より、ｐＨ１０に保ちつつ２時間かけて加えた。０〜５
℃で１時間攪拌後、トルエンを分液して除去し、室温
下、水層に塩化ナトリウム４０ｇを加えた。この溶液に
室温下、濃塩酸１５ｍｌを加えてｐＨ１．０に調整し、
室温下１時間晶析した。得られた結晶を濾取し、減圧下
乾燥することにより、Ｎ−（２−Ｄ−ブロモ）プロピオ
ニル−Ｌ−グルタミンを４０．４ｇ（収率；９５．８
％、光学純度；９７．９％ｄｅ、融点；１４２℃）得
た。
【００２６】実施例５ Ｎ−（２−Ｄ−クロロ）プロ
ピオニル−Ｌ−グルタミンを原料としたＬ−アラニル−
Ｌ−グルタミンの合成 １リットルのガラスオートクレイブにＮ−（２−Ｄ−ク
ロロ）プロピオニル−Ｌ−グルタミン６０．０ｇ（純
度；９２．９％、０．２４モル）と２８％アンモニア水
６００ｍｌを加え室温下溶解させた。この溶液を６０℃
へ昇温し、内圧約２ｋｇ／ｃｍ2 で８時間反応させた。
室温へ冷却後、減圧下濃縮し、得られた残渣に水３０ｍ
ｌを加え全量を１５０ｇとした。この溶液に室温下、メ
タノール４５０ｍｌを１時間かけて滴下した。２時間晶
析後、析出した結晶を瀘取し、減圧下乾燥することによ
りＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンの粗成物を３５．４ｇ
（収率；６９．０％、光学純度；９７．６％ｄｅ）得
た。
ピオニル−Ｌ−グルタミンを原料としたＬ−アラニル−
Ｌ−グルタミンの合成 １リットルのガラスオートクレイブにＮ−（２−Ｄ−ク
ロロ）プロピオニル−Ｌ−グルタミン６０．０ｇ（純
度；９２．９％、０．２４モル）と２８％アンモニア水
６００ｍｌを加え室温下溶解させた。この溶液を６０℃
へ昇温し、内圧約２ｋｇ／ｃｍ2 で８時間反応させた。
室温へ冷却後、減圧下濃縮し、得られた残渣に水３０ｍ
ｌを加え全量を１５０ｇとした。この溶液に室温下、メ
タノール４５０ｍｌを１時間かけて滴下した。２時間晶
析後、析出した結晶を瀘取し、減圧下乾燥することによ
りＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンの粗成物を３５．４ｇ
（収率；６９．０％、光学純度；９７．６％ｄｅ）得
た。
【００２７】このＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンの粗成
物３０ｇを、水５０ｍｌに溶解させ、活性炭０．６ｇを
加え、室温下１０分間撹拌した。活性炭を瀘別し、瀘液
に３０℃でメタノール４２ｍｌを加えた後種晶し、２時
間晶析した。さらにメタノール１３８ｍｌを、３０℃で
１時間かけて添加した後２時間撹拌した。析出した結晶
を瀘取し、減圧下乾燥することによりＬ−アラニル−Ｌ
−グルタミンを２６．３８ｇ〔収率；８８％、光学純
度；９９．９％ｄｅ、融点；２１６℃（分解）、比旋光
度；〔α〕20 D ＝−３．４９°（ｃ＝１０，１Ｎ−ＨＣ
ｌ）〕得た。
物３０ｇを、水５０ｍｌに溶解させ、活性炭０．６ｇを
加え、室温下１０分間撹拌した。活性炭を瀘別し、瀘液
に３０℃でメタノール４２ｍｌを加えた後種晶し、２時
間晶析した。さらにメタノール１３８ｍｌを、３０℃で
１時間かけて添加した後２時間撹拌した。析出した結晶
を瀘取し、減圧下乾燥することによりＬ−アラニル−Ｌ
−グルタミンを２６．３８ｇ〔収率；８８％、光学純
度；９９．９％ｄｅ、融点；２１６℃（分解）、比旋光
度；〔α〕20 D ＝−３．４９°（ｃ＝１０，１Ｎ−ＨＣ
ｌ）〕得た。
【００２８】実施例６ Ｎ−（２−Ｄ−ブロモ）プロ
ピオニル−Ｌ−グルタミンを原料としたＬ−アラニル−
Ｌ−グルタミンの合成 Ｎ−（２−Ｄ−ブロモ）プロピオニル−Ｌ−グルタミン
２０．０ｇ（０．０７モル）に２８％アンモニア水３０
０ｍｌを加え室温下溶解させ、室温下２０時間反応させ
た。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水約６ｍ
ｌを加え、全量を４０ｇとした。その溶液に室温下、メ
タノール１２６ｍｌを１時間かけて滴下した後、２時間
晶析した。得られた結晶を濾取後、減圧下乾燥し、Ｌ−
アラニル−Ｌ−グルタミンの粗成物を１２．１ｇ（収
率；７８．１％、光学純度；９８．９％ｄｅ）得た。
ピオニル−Ｌ−グルタミンを原料としたＬ−アラニル−
Ｌ−グルタミンの合成 Ｎ−（２−Ｄ−ブロモ）プロピオニル−Ｌ−グルタミン
２０．０ｇ（０．０７モル）に２８％アンモニア水３０
０ｍｌを加え室温下溶解させ、室温下２０時間反応させ
た。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水約６ｍ
ｌを加え、全量を４０ｇとした。その溶液に室温下、メ
タノール１２６ｍｌを１時間かけて滴下した後、２時間
晶析した。得られた結晶を濾取後、減圧下乾燥し、Ｌ−
アラニル−Ｌ−グルタミンの粗成物を１２．１ｇ（収
率；７８．１％、光学純度；９８．９％ｄｅ）得た。
【００２９】このＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンの粗成
物１１．０ｇを水１８．３ｍｌに溶解させ、活性炭０．
２２ｇを加え、室温下１０分間撹拌した。活性炭を瀘別
し、得られた瀘液に３０℃でメタノール１５．４ｍｌを
加えた後種晶し、２時間晶析した。さらにメタノール５
０．６ｍｌを３０℃で１時間かけて添加し、２時間撹拌
した。得られた結晶を瀘取後、減圧下乾燥し、Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−グルタミンを９．８４ｇ（収率；８９．５
％、光学純度；９９．８％ｄｅ）得た。
物１１．０ｇを水１８．３ｍｌに溶解させ、活性炭０．
２２ｇを加え、室温下１０分間撹拌した。活性炭を瀘別
し、得られた瀘液に３０℃でメタノール１５．４ｍｌを
加えた後種晶し、２時間晶析した。さらにメタノール５
０．６ｍｌを３０℃で１時間かけて添加し、２時間撹拌
した。得られた結晶を瀘取後、減圧下乾燥し、Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−グルタミンを９．８４ｇ（収率；８９．５
％、光学純度；９９．８％ｄｅ）得た。
【００３０】実施例７ Ｎ−〔２−Ｄ−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）〕プロピオニル−Ｌ−グルタミン
を原料としたＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンの合成 Ｎ−〔２−Ｄ−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）〕プ
ロピオニル−Ｌ−グルタミン３０．０ｇ（０．０８モ
ル）に２８％アンモニア水３００ｍｌを加え室温下溶解
させ、室温下２４時間反応させた。反応混合物を減圧濃
縮し、得られた残渣に水約１ｍｌを加え、全量を５０ｇ
とした。その溶液に室温下、メタノール２００ｍｌを１
時間かけて滴下した後、２時間晶析した。得られた結晶
を濾取後、減圧下乾燥し、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミ
ンの粗成物を８．６ｇ（収率；４９．１％、光学純度；
９９．３％ｄｅ）得た。
ンスルホニルオキシ）〕プロピオニル−Ｌ−グルタミン
を原料としたＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンの合成 Ｎ−〔２−Ｄ−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）〕プ
ロピオニル−Ｌ−グルタミン３０．０ｇ（０．０８モ
ル）に２８％アンモニア水３００ｍｌを加え室温下溶解
させ、室温下２４時間反応させた。反応混合物を減圧濃
縮し、得られた残渣に水約１ｍｌを加え、全量を５０ｇ
とした。その溶液に室温下、メタノール２００ｍｌを１
時間かけて滴下した後、２時間晶析した。得られた結晶
を濾取後、減圧下乾燥し、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミ
ンの粗成物を８．６ｇ（収率；４９．１％、光学純度；
９９．３％ｄｅ）得た。
【００３１】このＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンの粗成
物８ｇを水１３．３ｍｌに溶解させ、活性炭０．１６ｇ
を加え、室温下１０分間撹拌した。活性炭を瀘別し、得
られた瀘液に３０℃でメタノール１１．２ｍｌを加えた
後種晶し、２時間晶析した。さらにメタノール３６．８
ｍｌを３０℃で１時間かけて添加し、２時間撹拌した。
得られた結晶を瀘取後、減圧下乾燥し、Ｌ−アラニル−
Ｌ−グルタミンを７．４１ｇ（収率；９２．６％、光学
純度；９９．９％ｄｅ）得た。
物８ｇを水１３．３ｍｌに溶解させ、活性炭０．１６ｇ
を加え、室温下１０分間撹拌した。活性炭を瀘別し、得
られた瀘液に３０℃でメタノール１１．２ｍｌを加えた
後種晶し、２時間晶析した。さらにメタノール３６．８
ｍｌを３０℃で１時間かけて添加し、２時間撹拌した。
得られた結晶を瀘取後、減圧下乾燥し、Ｌ−アラニル−
Ｌ−グルタミンを７．４１ｇ（収率；９２．６％、光学
純度；９９．９％ｄｅ）得た。
【００３２】実施例８ Ｎ−（２−Ｄ−メタンスルホ
ニルオキシ）プロピオニル−Ｌ−グルタミンを原料にし
たＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンの合成 Ｎ−（２−Ｄ−メタンスルホニルオキシ）プロピオニル
−Ｌ−グルタミン１５．６ｇ（０．０５３モル）に２８
％アンモニア水１５６ｍｌを加え室温下溶解させ、４６
時間反応させた。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた
残渣に水約７ｍｌを加え全量を３５ｇとした。これにメ
タノール１００ｍｌを室温下、１時間かけて滴下した
後、２時間晶析した。得られた結晶を濾取し、減圧下乾
燥しＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンの粗成物を５．７８
ｇ（収率；５０．５％、光学純度；９６．４％ｄｅ）得
た。
ニルオキシ）プロピオニル−Ｌ−グルタミンを原料にし
たＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンの合成 Ｎ−（２−Ｄ−メタンスルホニルオキシ）プロピオニル
−Ｌ−グルタミン１５．６ｇ（０．０５３モル）に２８
％アンモニア水１５６ｍｌを加え室温下溶解させ、４６
時間反応させた。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた
残渣に水約７ｍｌを加え全量を３５ｇとした。これにメ
タノール１００ｍｌを室温下、１時間かけて滴下した
後、２時間晶析した。得られた結晶を濾取し、減圧下乾
燥しＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンの粗成物を５．７８
ｇ（収率；５０．５％、光学純度；９６．４％ｄｅ）得
た。
【００３３】このＬ−アラニル−Ｌ−グルタミンの粗成
物５．０ｇを水８．３ｍｌに溶解させ、活性炭０．１ｇ
を加え、室温下１０分間撹拌した。活性炭を瀘別し、得
られた瀘液に３０℃でメタノール７．０ｍｌを加えた後
種晶し、２時間晶析した。さらにメタノール２３．０ｍ
ｌを３０℃で１時間かけて添加し２時間撹拌した。得ら
れた結晶を瀘取後、減圧下乾燥し、Ｌ−アラニル−Ｌ−
グルタミンを４．３０ｇ（収率；８６．０％、光学純
度；９９．０％ｄｅ）得た。
物５．０ｇを水８．３ｍｌに溶解させ、活性炭０．１ｇ
を加え、室温下１０分間撹拌した。活性炭を瀘別し、得
られた瀘液に３０℃でメタノール７．０ｍｌを加えた後
種晶し、２時間晶析した。さらにメタノール２３．０ｍ
ｌを３０℃で１時間かけて添加し２時間撹拌した。得ら
れた結晶を瀘取後、減圧下乾燥し、Ｌ−アラニル−Ｌ−
グルタミンを４．３０ｇ（収率；８６．０％、光学純
度；９９．０％ｄｅ）得た。
【００３４】実施例９ Ｎ−（２−Ｄ−ブロモ）プロ
ピオニル−Ｌ−グルタミンのアミノ化反応 実施例６と同様にＮ−（２−Ｄ−ブロモ）プロピオニル
−Ｌ−グルタミン３００ｍｇ（１．０７ミリモル、光学
純度；９７．９％ｄｅ）に２８％アンモニア水３ｍｌを
加え室温下溶解させ、室温下２０時間反応させた。反応
混合物を減圧濃縮しアンモニアを留去し、以下の条件に
よるＨＰＬＣによる分析を行い、Ｌ−アラニル−Ｌ−グ
ルタミン２０２ｍｇ（収率；８７．１％、光学純度；９
８．２％ｄｅ）の生成を確認した。
ピオニル−Ｌ−グルタミンのアミノ化反応 実施例６と同様にＮ−（２−Ｄ−ブロモ）プロピオニル
−Ｌ−グルタミン３００ｍｇ（１．０７ミリモル、光学
純度；９７．９％ｄｅ）に２８％アンモニア水３ｍｌを
加え室温下溶解させ、室温下２０時間反応させた。反応
混合物を減圧濃縮しアンモニアを留去し、以下の条件に
よるＨＰＬＣによる分析を行い、Ｌ−アラニル−Ｌ−グ
ルタミン２０２ｍｇ（収率；８７．１％、光学純度；９
８．２％ｄｅ）の生成を確認した。
【００３５】ＨＰＬＣの条件
カラム； ＹＭＣ−ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ３１３
移動相； ０．０１Ｍ ＫＨ2 ＰＯ4
検出 ； ＵＶ２１０ｎｍ
【００３６】一方、Ｎ−（２−Ｄ−ブロモ）プロピオニ
ル−Ｌ−グルタミンのアミノ化反応をHoppe-Seyler's
Z.Physiol.Chem., 105 ,58(1919)に記載の方法に従っ
て行った。すなわち、Ｎ−（２−Ｄ−ブロモ）プロピオ
ニル−Ｌ−グルタミン３００ｍｇ（１．０７ミリモル、
光学純度；９７．９％ｄｅ）に２６．７％アンモニア水
２ｍｌを加え室温下溶解させた。この溶液を１００℃の
水浴中で１時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮しア
ンモニアを留去した後に、上記と同様の条件によるＨＰ
ＬＣによる分析を行い、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン
１４７ｍｇ（収率；６３．４％、光学純度；９６．８％
ｄｅ）の生成を確認した。
ル−Ｌ−グルタミンのアミノ化反応をHoppe-Seyler's
Z.Physiol.Chem., 105 ,58(1919)に記載の方法に従っ
て行った。すなわち、Ｎ−（２−Ｄ−ブロモ）プロピオ
ニル−Ｌ−グルタミン３００ｍｇ（１．０７ミリモル、
光学純度；９７．９％ｄｅ）に２６．７％アンモニア水
２ｍｌを加え室温下溶解させた。この溶液を１００℃の
水浴中で１時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮しア
ンモニアを留去した後に、上記と同様の条件によるＨＰ
ＬＣによる分析を行い、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン
１４７ｍｇ（収率；６３．４％、光学純度；９６．８％
ｄｅ）の生成を確認した。
【００３７】
【発明の効果】本発明により、工業上、安価かつ高純度
なアラニルグルタミンの製造法およびその中間体Ｎ−
（２−置換）−プロピオニルグルタミン誘導体の製造法
並びに該方法により製造される新規Ｎ−（２−置換）−
プロピオニルグルタミン誘導体が提供される。
なアラニルグルタミンの製造法およびその中間体Ｎ−
（２−置換）−プロピオニルグルタミン誘導体の製造法
並びに該方法により製造される新規Ｎ−（２−置換）−
プロピオニルグルタミン誘導体が提供される。
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フロントページの続き
(72)発明者 小野 康幸
神奈川県伊勢原市高森1540白金山団地２
−205
(72)発明者 大澤 豊
千葉県市川市中山３−14−26
(72)発明者 水滝 彰一
大阪府河内長野市美加ノ台１−37−１−
401
(72)発明者 河西 政次
神奈川県藤沢市鵠沼松ヶ岡３−12−15
(72)発明者 富岡 新二
和歌山県橋本市隅田町下兵庫690−４
(56)参考文献 Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚ.
Ｐｈｉｓｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．,
（1919）， Ｖｏｌ．105， Ｎｏ．58,
ｐ．58−82
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07K 5/062
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ
または置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ
基を表す〕で表されるＮ−（２−置換）−プロピオニル
グルタミン誘導体を、アンモニアと６０℃以下で反応せ
しめることを特徴とするアラニルグルタミンの製造法。 - 【請求項２】 Ｘが塩素原子である請求項１記載のアラ
ニルグルタミンの製造法。 - 【請求項３】 Ｘが臭素原子である請求項１記載のアラ
ニルグルタミンの製造法。 - 【請求項４】 式（Ｉ'） 【化２】 〔式中、Ｘ1は塩素原子、ヨウ素原子、アルキルスルホ
ニルオキシまたは置換もしくは非置換のアリールスルホ
ニルオキシ基を表す〕で表されるＮ−（２−置換）−プ
ロピオニルグルタミン誘導体またはその塩。 - 【請求項５】 Ｘ1が塩素原子である請求項４記載のＮ
−（２−置換）−プロピオニルグルタミン誘導体または
その塩。
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-
1993
- 1993-10-26 JP JP26697293A patent/JP3473976B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚ． Ｐｈｉｓｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，（１９１９）， Ｖｏｌ．１０５， Ｎｏ．５８，ｐ．５８−８２ |
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