JP2001199951A

JP2001199951A - Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造法

Info

Publication number: JP2001199951A
Application number: JP2000009452A
Authority: JP
Inventors: Katsuharu Maehara; 克治前原; Makoto Funahashi; 誠舟橋; Kazuya Tsunoda; 和哉角田; Yasuhiro Iida; 康博飯田; Zenichi Kogame; 善一小亀; Yasuyoshi Ueda; 恭義上田
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2000-01-18
Filing date: 2000-01-18
Publication date: 2001-07-24

Abstract

(57)【要約】【課題】夾雑物を効率よく除去しつつ、生産性、操作
性、収率、品質を満足しうる、Ｎ−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸エステルの有利な工業的規模での製造法を提
供する。【解決手段】アミノ酸、アルコール、及びスルホン酸を
反応させ、生成したアミノ酸エステルのスルホン酸塩を
塩基で中和し、水と相溶しない有機溶媒及び水を用い
て、中和により生じるスルホン酸と塩基の塩、及び未反
応のアミノ酸を水相に除去すると共に、生成した遊離の
アミノ酸エステルを有機溶媒相に抽出し、次いで得られ
た遊離のアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相に対し
てジカーボネートを反応させ、Ｎ−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相を得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品等の製造原
料として有用なＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エス
テルの製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ
酸エステルの製造法としては、アミノ酸を出発原料と
し、アルコールを用いてエステル化反応した後、生成し
たアミノ酸エステルを酸性塩として取得し、これをジカ
ーボネートと反応させることで目的とするＮ−アルコキ
シカルボニルアミノ酸エステルへ導く方法が知られてい
る。

【０００３】この場合、アミノ酸エステルの酸性塩とし
ては種々のものが知られているものの、工業的に用いら
れる酸性塩としては塩酸塩や硫酸塩等の鉱酸塩であるの
が実状である。一般に、エステル化反応は、アミノ酸、
アルコール、及び鉱酸又は塩化チオニルを用いて行われ
るが、得られる反応液中には、目的とするアミノ酸エス
テルの鉱酸塩以外に、大量のアルコールや生成する水、
余剰の鉱酸及び二酸化硫黄、未反応のアミノ酸、といっ
た夾雑物を含む。

【０００４】特開平７−１０１９２８では、これらの夾
雑物を全く除去することなく得られたエステル化反応液
をそのままＮ−アルコキシカルボニル化してＮ−アルコ
キシカルボニルアミノ酸エステルを取得する方法が記さ
れているが、この場合、目的とするＮ−アルコキシカル
ボニルアミノ酸エステルの取得収率や品質が低下しやす
い。また、多量の無機塩や相当量の類縁不純物を効率よ
く除去するため、精製工程を付加する必要が生じ、精製
には晶析操作が特に有効であるものの、結晶分離、乾
燥、粉砕といった煩わしい操作が付加され、操作性、生
産性、収率などが低下しやすい欠点がある。

【０００５】一方、上記夾雑物を除去するために、一旦
アミノ酸エステルの鉱酸塩を単離精製したのちにＮ−ア
ルコキシカルボニル化する方法も考えられるが、これは
言うまでもなく、収率、操作性、生産性などの面におい
て犠牲を伴い、決して好ましいものとは言えない。

【０００６】また、特開平７−１４５１３６に記されて
いるように、アミノ酸エステルの鉱酸塩を遊離のアミノ
酸エステルに変換して単離精製する方法も知られている
が、この場合は大量の鉱酸や二酸化硫黄を中和除去する
ために多量の無機塩基や水を必要とし、極めて水溶性の
高い遊離のアミノ酸エステルを多量の水存在下に有機溶
媒相に抽出するのは極めて不利である。

【０００７】このように、従来の方法は夾雑物を効率良
く除去し、生産性、操作性、収率や品質を完全に満足し
うる工業的製造法ではなかった。

【０００８】また、このような従来のＮ−アルコキシカ
ルボニルアミノ酸エステルの製造法は、上記問題点に加
えて、塩酸等の鉱酸や塩化チオニルを使用するため、耐
腐食性反応装置、ガス導入設備、排ガス処理設備などの
特殊な設備の設置が必要となるという問題点もあった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、上記
の問題点に鑑み、夾雑物を効率よく除去しつつ、生産
性、操作性、収率、品質を満足しうる、Ｎ−アルコキシ
カルボニルアミノ酸エステルの有利な工業的規模での製
造法を提供するところにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、工業的に
有利なＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製
造法について鋭意研究した結果、アミノ酸、アルコール
及びスルホン酸を反応させたのち、生成したアミノ酸エ
ステルのスルホン酸塩を塩基で中和し、遊離のアミノ酸
エステル及び塩基とスルホン酸の塩に変換することで、
極めて水溶性の高い遊離のアミノ酸エステルを有機溶媒
相に効率よく抽出することが出来ること、更に、得られ
た有機溶媒相中に含まれる遊離のアミノ酸エステルをジ
カーボネートと反応させることで、上記の問題点を克服
してＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルを効率
良く取得しうることを見出した。更に、上記方法におい
て、アルコールを実質的に含まない有機溶媒相中に含ま
れる遊離のアミノ酸エステルをジカーボネートと反応さ
せることにより、Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エ
ステルの収率を向上させうることを見出した。

【００１１】即ち、本発明は、アミノ酸、アルコール、
及びスルホン酸を反応させ、生成したアミノ酸エステル
のスルホン酸塩を塩基で中和し、水と相溶しない有機溶
媒及び水を用いて、中和により生じるスルホン酸と塩基
の塩、及び未反応のアミノ酸を水相に除去すると共に、
生成した遊離のアミノ酸エステルを有機溶媒相に抽出
し、次いで得られた遊離のアミノ酸エステルを含有する
有機溶媒相に対してジカーボネートを反応させてＮ−ア
ルコキシカルボニル化し、Ｎ−アルコキシカルボニルア
ミノ酸エステルを含有する有機溶媒相を得ることを特徴
とするＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製
造法に関する。

【００１２】また、本発明は、上記製造法において、Ｎ
−アルコキシカルボニル化反応に供する遊離のアミノ酸
エステルを含有する有機溶媒相が、実質的にアルコール
を含有しない有機溶媒相である、Ｎ−アルコキシカルボ
ニルアミノ酸エステルの製造法にも関する。

【００１３】以下、本発明を詳細に説明する。

【００１４】まず、アミノ酸のエステル化反応について
説明する。該エステル化反応においては、まず、アミノ
酸、アルコール及びスルホン酸を反応させる。

【００１５】本発明において使用できるアミノ酸は、基
本的に、分子内に少なくとも一つ以上のアミノ基又はイ
ミノ基、及び少なくとも一つ以上のカルボキシル基を有
していればよい。分子内に二つ以上のアミノ基又はイミ
ノ基を有する場合や二つ以上のカルボキシル基を有する
場合は、少なくとも一つのアミノ基又はイミノ基及び一
つのカルボキシル基を有していれば、他のアミノ基又は
イミノ基及びカルボキシル基は他の官能基に変換されて
いてもよい。例えば、アミノ基又はイミノ基の水素原子
がアルキル基等で置換されていてもよく、カルボキシル
基がアミドやエステルに変換されていてもよい。

【００１６】本発明において使用できるアミノ酸の具体
例としては、例えば、グリシン、アラニン、３−クロロ
アラニン、β−アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシ
ン、ノルロイシン、イソロイシン、アロイソロイシン、
フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、チロシン、
ジヨードチロシン、トレオニン、アロトレオニン、セリ
ン、ホモセリン、イソセリン、プロリン、ヒドロキシプ
ロリン、３，４−デヒドロプロリン、トリプトファン、
チロキシン、メチオニン、ホモメチオニン、シスチン、
ホモシスチン、α−アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、γ−
アミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、アスパラギン酸、ア
スパラギン酸−β−シクロヘキシルエステル、アスパラ
ギン酸−β−メチルエステル、アスパラギン酸−β−イ
ソプロピルエステル、アスパラギン酸−β−ベンジルエ
ステル、グルタミン酸、グルタミン酸−γ−シクロヘキ
シルエステル、グルタミン酸−γ−メチルエステル、グ
ルタミン酸−γ−イソプロピルエステル、グルタミン酸
−γ−ベンジルエステル、リジン、ヒドロキシリジン、
オルニチン、ヒドロキシオルニチン、アルギニン、ヒス
チジン、アンチカプシン、Ｎ⁵−イミノメチルオルニチ
ン、α−アミノ−β−（２−イミダゾリジル）プロピオ
ン酸、タウリン、γ−ホルミル−Ｎ−メチルノルバリ
ン、Ｎ^g−トシルアルギニン、Ｎ^g−ベンジルオキシカ
ルボニルアルギニン、S−アセトアミドメチルシステイ
ン、Ｓ−フェニルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイ
ン、エチオニン、Ｎ^im−ベンジルオキシカルボニルヒス
チジン、Ｎ ⁶−ベンジルオキシカルボニルリジン、Ｎ⁵−
ベンジルオキシカルボニルオルニチン、Ｏ−ベンジルセ
リン、Ｏ−ベンジルトレオニン、Ｎⁱⁿ−ホルミルトリプ
トファン、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−グリオキシ酢酸、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテン酸、３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸、３−アミノ−３
−フェニルプロピオン酸、フェニルグリシン、４−ヒド
ロキシフェニルグリシン、４−クロロフェニルグリシ
ン、４−クロロフェニルアラニン、シクロヘキシルアラ
ニン、シクロヘキシルグリシン、３−（１−ナフチル）
アラニン、３−（２−ナフチル）アラニン、クレアチ
ン、アゼチジン−２−カルボン酸、オルシルアラニン、
エルゴチオネイン、ランチオニン、１−メチルヒスチジ
ン、３−メチルヒスチジン等を挙げることができる。

【００１７】また、これらアミノ酸のアミノ基の水素原
子がアルキル基、例えばメチル基等で置換された化合物
も発明で使用できるアミノ酸に該当する。

【００１８】本発明において、特に好適に使用できるア
ミノ酸としては、生成したアミノ酸エステルを効率よく
有機溶媒相に抽出する観点から、炭素数４以上のアミノ
酸を挙げることができ、より好ましくは、フェニルアラ
ニン等の芳香環を有するアミノ酸を挙げることができ
る。通常、一つのアミノ基又はイミノ基及び一つのカル
ボキシル基を有するアミノ酸（中性アミノ酸）が好まし
く用いられる。

【００１９】本発明において使用できるアルコールは、
特に制限されないが、通常は炭素数１〜１０のアルコー
ルが好ましく、具体的には、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノー
ル、ｉ−ブタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサ
ノール、ベンジルアルコール等を挙げることができる。

【００２０】上記アルコールの使用量は、特に制限され
ないが、アミノ酸１当量に対して１当量以上が好適であ
る。一般的には、このエステル化反応は、大過剰のアル
コール媒体中において該アルコール、アミノ酸、及びス
ルホン酸を作用させることにより行うため、アミノ酸１
当量に対するアルコールの使用量は、通常約５当量以上
である。アルコール使用量の上限は特に制限されない
が、経済性の観点から、通常は約５０当量以下、好まし
くは約３０当量以下、より好ましくは約２０当量以下で
ある。

【００２１】なお、アルコールの使用量を最小化する、
および／又は、Ｎ−アルコキシカルボニル化反応に持ち
込まれるアルコール量を低減するため、反応で生成する
水をトルエン等の水と共沸する有機溶媒を用いて共沸脱
水しつつ反応してもよい。

【００２２】本発明において使用できるスルホン酸とし
ては、特に制限されないが、例えば、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸、１−フェニルエタンスルホ
ン酸やその置換体等を挙げることができる。

【００２３】後述するように、中和で生成するスルホン
酸塩の水に対する溶解度を高く保ち、使用する水量を最
小化して生成したアミノ酸エステルを有機溶媒相に効率
よく抽出する観点からは、炭素数１〜４のスルホン酸、
とりわけ、メタンスルホン酸が最も好適である。

【００２４】スルホン酸の使用量は、アミノ酸分子中の
スルホン酸と塩を形成しうるアミノ基又はイミノ基１当
量に対して１当量以上であればよいが、通常１．１〜５
当量、好ましくは１．２〜３当量を使用する。

【００２５】なお、本発明ではアミノ酸を、アミノ酸の
スルホン酸塩として使用することも可能であり、とりわ
け、ラセミのアミノ酸（例えば、ＤＬ−フェニルグリシ
ン、ＤＬ−４−ヒドロキシフェニルグリシン等）を光学
活性スルホン酸（例えば、ｄ−カンファースルホン酸、
（−）−１−フェニルエタンスルホン酸やその置換体
等）で光学分割して得られる光学活性なアミノ酸のスル
ホン酸塩を使用することも可能である。この場合、スル
ホン酸の使用量（添加量）は、最終的にエステル化反応
液に含まれるスルホン酸量が上記範囲内となるように適
宜増減して良い。

【００２６】また、スルホン酸は、アルコールやエーテ
ルとの混合物として用いると、スルホン酸が本来有する
酸触媒等の効力を失うことなく、スルホン酸の金属に対
する腐食性や固化を抑制でき（特願平２０００−００７
１７５）、設備や操作性の点で有利である。

【００２７】この場合、好適にスルホン酸に混合できる
アルコールは、特に制限されないが、炭素数１〜１０の
アルコールが好ましく、具体的には、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブ
タノール、ｉ−ブタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロ
ヘキサノール、ベンジルアルコール等を挙げることがで
きる。一般にはエステル化反応で使用するアルコールと
同じアルコールを用い、不要な副生物の生成を抑制する
ことが好ましい。

【００２８】好適にスルホン酸に混合できるエーテルの
例としては、例えば、５〜６員環の環状エーテル、各々
が独立するＣ１〜Ｃ４の二つのアルキル基で構成される
鎖状エーテル、及び、モノ−もしくはポリ−アルキレン
グリコールエーテル等を挙げることができ、更に具体的
には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環
状エーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチ
ルエーテル等の鎖状エーテル、及び、モノエチレングリ
コールジメチルエーテル、モノエチレングリコールジエ
チルエーテル、ポリエチレングリコールジメチルエーテ
ル、ポリエチレングリコールジエチルエーテル等のアル
キレングリコールエーテルを挙げることができる。なか
でも、スルホン酸と親和性の高いエーテル、特に、水と
相溶性を持つエーテル、例えば、テトラヒドロフラン等
を用いるのが好ましい。

【００２９】なお、スルホン酸に混合できる上記のアル
コールやエーテルの使用量は、スルホン酸の種類、目的
とする効果の発現の程度に応じて適宜変量すればよく、
特に限定されないが、通常、スルホン酸の重量に対し
て、約５重量％以上、好ましくは約１０重量％以上であ
る。

【００３０】本発明において実施可能なアミノ酸のエス
テル化反応における反応温度は、特に制限されないが、
反応系の凝固点〜沸点の範囲で選択でき、通常０〜１５
０℃、好ましくは約２０〜１２０℃、より好ましくは約
３０〜８０℃の範囲が選択される。

【００３１】次に、遊離のアミノ酸エステルを含有する
有機溶媒相を得る方法について説明する。

【００３２】上記のようにして得られたエステル化反応
液には、一般に、目的物であるアミノ酸エステルの他、
未反応のアミノ酸が、スルホン酸塩として共存してい
る。

【００３３】本発明では、生成したアミノ酸エステルの
スルホン酸塩を、塩基で中和し、水と相溶しない有機溶
媒を用いて、中和により生じるスルホン酸と塩基の塩、
及び未反応のアミノ酸を水相に除去すると共に、生成し
た遊離のアミノ酸エステルを効率よく有機溶媒相に抽出
する。中和により生じるスルホン酸と塩基の塩は極めて
水溶性が高く、従って、それを溶解するための必要水量
を最小化でき、水溶性の高い遊離のアミノ酸エステルの
有機溶媒相への抽出効率は最大化される。

【００３４】上記操作は、例えば、エステル化反応液を
中和した後に、水と相溶しない有機溶媒を用いて抽出し
てもよく、また、エステル化反応液に水と相溶しない有
機溶媒を混合した後に、中和して抽出してもよく、更
に、エステル化反応液中のアルコール成分の一部、又は
全部を除去した後に中和して抽出しても良く、最終的に
遊離のアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相を取得で
きるのであれば、その手順は問わない。ただし、中和
（ｐＨ調整）時のｐＨ指示値の安定化の観点からは、ア
ルコール成分の共存下に中和するのが好ましい。

【００３５】上記中和操作に使用する塩基は、特に制限
されないが、通常は、無機塩基、例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属
炭酸水素塩等を挙げることができる。また、その他の金
属の水酸化物、炭酸塩も好適に使用できる。

【００３６】上記中和操作は、塩基自体をエステル化反
応液と接触させて行ってもよいが、塩基を水及び／又は
有機溶媒と混合し、これをエステル化反応液と接触させ
てもよい。通常は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を水溶液と
して用いるのが操作性の面から好適である。なかでも、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物の水溶液（例えば、約５〜２０Ｎ）を用いるのが
最も好ましい。

【００３７】上記塩基を有機溶媒と混合して用いる場
合、該有機溶媒としては、特に制限されないが、具体的
には、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、酢
酸エチル、トルエン、ジイソプロピルエーテル等を挙げ
ることができる。なお、アルコールを用いる場合には、
上記エステル化反応で使用したアルコールと同じアルコ
ールを用いるのが好ましい。

【００３８】また、上記塩基は、局部的に強塩基性にな
らないように、攪拌等に注意して混合するのが好まし
い。

【００３９】中和に用いる塩基の量は、一般に、エステ
ル化反応液中のスルホン酸を中和する量であるが、スル
ホン酸は操作条件下では非揮発性であり、塩化水素ガス
のように揮発することがないので、エステル化反応に用
いたスルホン酸と同当量〜少過剰当量の塩基を添加する
ことにより中和することができる。通常、該反応液中の
スルホン酸のグラム当量数の１〜２倍、好ましくは１〜
１．５倍である。

【００４０】中和操作をｐＨを指標として行う場合は、
ｐＨが低すぎると抽出効率が悪く、一方、ｐＨが高すぎ
るとアミノ酸エステルの分解が進行するため、およそ塩
基性条件まで中和するのが好適である。下限は、通常ｐ
Ｈ８以上、好ましくはｐＨ９以上であり、上限は、好ま
しくはｐＨ１２以下、より好ましくはｐＨ１１以下であ
る。即ち、ｐＨ８〜１２程度、好ましくは、ｐＨ９〜１
１付近となるように中和する。

【００４１】中和操作の温度（中和に際しての水との接
触時の温度も含む）は、一般に、あまり高くなりすぎる
とアミノ酸エステルの加水分解が起こるため、通常３０
℃以下、好ましくは２０℃以下、より好ましくは１０℃
以下で実施するのが望ましい。

【００４２】水と相溶しない有機溶媒としては、特に制
限はないが、次工程のＮ−アルコキシカルボニル化反応
に好適な反応環境を提供するためには、遊離のアミノ酸
エステル、ジカーボネートを共に溶解しやすく、更に
は、Ｎ−アルコキシカルボニル化反応時に共存するアル
コール量（及び水分量）を低く抑えるため、例えば、遊
離のアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相を水相と分
離するに際し、その温度における水の溶解度が１０重量
％以下、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重
量％以下である有機溶媒を用いるのがよい。

【００４３】水と相溶しない有機溶媒の具体例として
は、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、
酢酸イソブチル等のエステル類のみならず、本発明によ
れば、極性の低い芳香族炭化水素類を用いても効率よく
遊離のアミノ酸エステルを有機溶媒相に抽出することが
でき、ベンゼン、トルエン、キシレン等も挙げることが
できる。

【００４４】これら水と相溶しない有機溶媒の中でも、
エステル化反応で使用したアルコールよりも高い沸点を
有するものは、該アルコールを効率よく濃縮留去または
溶媒置換できるので更に好都合である。上記有機溶媒の
うちでは、トルエンが最も好適に用いられる。

【００４５】なお、これらの水と相溶しない有機溶媒
は、必要に応じ、エステル化反応時から共存させてもよ
い。

【００４６】アミノ酸エステルを含有する有機溶媒相を
水相と分離する際の温度は、遊離のアミノ酸エステルの
該有機溶媒相中への溶解度や相分離の際のメニスカスの
発生の有無によって決まるため一概に規定することはで
きないが、例えば、約０〜１００℃、通常約１０〜５０
℃で実施すればよい。

【００４７】このようにして得られたアミノ酸エステル
を含有する有機溶媒相は、次のＮ−アルコキシカルボニ
化反応においてジカーボネートの分解を抑える観点か
ら、実質的にアルコールを含まない有機溶媒相であるこ
とが好ましい。ここで言う、「実質的にアルコールを含
まない有機溶媒相」とは、アルコール含有量がＮ−アル
コキシカルボニル化反応において悪影響の無い程度であ
る有機溶媒相であり、ジカーボネートが問題となる程度
の分解をしない有機溶媒相を意味する。反応濃度やアミ
ノ酸エステルの濃度にもよるが、一般には上記有機溶媒
相中のアルコール濃度が５重量％以下のものをいう。

【００４８】従って、遊離のアミノ酸エステルを含有す
る有機溶媒相は、必要に応じてＮ−アルコキシカルボニ
ル化反応に供するまでの工程において、その成分の一部
又は全部を低減することができる。アルコール成分は、
一般に濃縮留去又は溶媒置換或いは水洗により低減する
ことができるが、濃縮留去又は溶媒置換するのが効果的
で良い。

【００４９】次に、Ｎ−アルコキシカルボニル化反応に
ついて説明する。

【００５０】上記の遊離のアミノ酸エステルを含有する
有機溶媒相とジカーボネートを混合することにより、遊
離のアミノ酸エステルがジカーボネートと反応し、Ｎ−
アルコキシカルボニルアミノ酸エステルを含有する有機
溶媒相を得ることができる。

【００５１】ジカーボネートとは、一般式（ＲＯＣＯ）
₂Ｏで示される化合物であり、式中のＲは、例えば、メ
チル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ
−ブチル基、ｔ−アミル基等のアルキル基、アリル基等
のアルケニル基、ベンジル基等のアラルキル基を挙げる
ことができる。

【００５２】本発明において好適に使用できるジカーボ
ネートを具体的に示すと、ジメチルジカーボネート、ジ
エチルジカーボネート、ジイソプロピルジカーボネー
ト、ジｎ−ブチルジカーボネート、ジイソブチルジカー
ボネート、ジｔ−ブチルジカーボネート、ジｔ−アミル
ジカーボネート、ジアリルジカーボネート、ジベンジル
ジカーボネート等を挙げることができる。

【００５３】アミノ酸エステルに対するジカーボネート
の使用量は、アルコキシカルボニル化反応に供するアミ
ノ基又はイミノ基１当量に対して、１当量付近用いれば
よく、通常０．９５〜１．０５当量、好ましくは０．９
８〜１．０２当量、より好ましくは１．００当量であ
る。

【００５４】Ｎ−アルコキシカルボニル化反応における
反応温度は、特に制限されないが、温度が高いとジカー
ボネートの分解が進行しやすいため、通常、反応系の凝
固点〜１００℃、好ましくは−２０〜８０℃、より好ま
しくは０〜６０℃の範囲である。

【００５５】このようにして得られたＮ−アルコキシカ
ルボニルアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相は、更
に、必要に応じ、未反応のアミノ酸エステルの痕跡量の
混入を避ける目的で、酸性条件下（通常ｐＨ５以下、好
ましくはｐＨ０〜４）で水洗することができる。酸性条
件下での水洗は中性条件下の水洗に比較して、未反応の
アミノ酸エステルの除去のみならず、洗浄時の分液性も
非常に良好である。

【００５６】

【発明の実施の形態】

【００５７】

【実施例】以下、本発明を実施例等により更に具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００５８】実施例１（Ｌ−フェニルアラニンのメチルエステル化反応）Ｌ−
フェニルアラニン３３．０ｇ（０．２００ｍｏｌ）をメ
タノール１６０ｍｌ（４．０ｍｏｌ）に懸濁させた。内
温約２０〜３０℃のもと、撹拌所要動力５０Ｗ／ｍ³以
下で攪拌しつつ、これにメタンスルホン酸３８．４ｇ
（０．４００ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン６．４ｇ
の混合液を約１０分かけて添加したところ、Ｌ−フェニ
ルアラニンは速やかに溶解した。更に攪拌所要動力５０
Ｗ／ｍ³以下で攪拌しつつ僅かに還流させながら、反応
を行ったところ、５時間後には既に反応は平衡に達して
いた。

【００５９】この反応液をＨＰＬＣ分析した結果、Ｌ−
フェニルアラニン／Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルのモル比は２／９８であり、Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの生成量は３５．１ｇであった（０．１９
６ｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンからの収率は９８ｍｏ
ｌ％）。

【００６０】（遊離のＬ−フェニルアラニンメチルエス
テルを含有する有機溶媒相の取得）上記反応液を、内温
約２０〜３０℃で、溶液重量１４０ｇまで減圧濃縮し
た。更に、トルエン８０ｍｌを加えた後に溶液重量１４
０ｇまで減圧濃縮する操作を２回繰り返した。その後、
トルエン８０ｍｌを加えて、内温約０℃に冷却し、内温
約０〜５℃で、水４０ｍｌを加え、引き続き、１０Ｎの
水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌ（０．４ｍｏｌ）を加
えて中和した。この溶液のpHは９〜１０であった。内温
約２０〜２５℃下、水相を分離し、Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルを３３．６ｇ含有する有機溶媒相を得
た。一方、水相を更にトルエン１６０ｍｌで抽出するこ
とで、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを１．１ｇ
含有する有機溶媒相を得た。

【００６１】得られた２つの有機溶媒相を合わせＨＰＬ
Ｃ分析した結果、Ｌ−フェニルアラニンは検出されず、
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの含有量は、３
４．７ｇ（０．１９４ｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンか
らの収率は９５ｍｏｌ％）であった。また、この有機溶
媒相をＧＣ分析したところ、メタノール濃度は１重量％
以下であった。

【００６２】（遊離のＬ−フェニルアラニンメチルエス
テルのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル化反応）上記有機溶
媒相に、内温約２０〜２５℃下、撹拌所要動力５０Ｗ／
ｍ³以下の攪拌を行いながら、ジｔ−ブチルジカーボネ
ート４２．３５ｇ（０．１９４ｍｏｌ）及びトルエン４
ｇの混合液を約２０分かけてゆっくりと滴下し、更に５
０Ｗ／ｍ³以下の撹拌所要動力で、内温約２０〜２５℃
で反応を行ったところ、５時間後には既に反応は平衡に
達していた。

【００６３】得られた有機溶媒相を、ＨＰＬＣ分析した
結果、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル／Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルのモル比は０．３／９９．７であった。なお、Ｌ
−フェニルアラニン及びＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニンは検出されなかった。

【００６４】（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル含有溶液の濃度調整）上記
有機溶媒相を、内温約２０〜３０℃で、溶液重量１２０
ｇまで減圧濃縮した。この濃縮液をＨＰＬＣ分析した結
果、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの含有量は、５３．６ｇ（０．１９
２ｍｏｌ）であった（遊離のＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステルからの収率は９９ｍｏｌ％、Ｌ−フェニルア
ラニンからの収率は９６ｍｏｌ％）。

【００６５】実施例２（Ｌ−フェニルアラニンからＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの合成）実施
例１において使用したメタンスルホン酸３８．４ｇ
（０．４００ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン６．４ｇ
の混合液をメタンスルホン酸３８．４ｇ（０．４００ｍ
ｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様に行い、Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルを含有する有機溶媒相を得た。

【００６６】この有機溶媒相をＨＰＬＣ分析した結果、
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル／Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの
モル比は０．５／９９．５であった（Ｌ−フェニルアラ
ニンからＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルまでの収率は９６ｍｏｌ％）。

【００６７】実施例３（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル含有有機溶媒相の酸性水による洗浄）実
施例２で得られた有機溶媒相の１／１０量に、内温約２
０℃下、水１７ｍｌを加え、撹拌下、０．５Ｎの塩酸を
用いて、ｐＨ２〜３に調整した。約５分間撹拌した後、
静置して、水相を分離した。残った有機溶媒相をＨＰＬ
Ｃ分析した結果、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル／Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルのモル比は０．０１以下／９９．９９
以上であった。

【００６８】この有機溶媒相に、内温約２０℃下、水１
７ｍｌを加え、約５分間撹拌した。この時のｐＨは４〜
５であった。静置後、水相を分離し、残った有機溶媒相
をＨＰＬＣ分析した結果、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル／Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルのモル比は０．０１以下／９
９．９９以上であった。

【００６９】この有機溶媒相を内温約２０〜３０℃で、
溶液重量１２ｇまで減圧濃縮した。この濃縮液をＨＰＬ
Ｃ分析した結果、上記洗浄〜減圧濃縮の間におけるＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの分解は認められなかった。

【００７０】実施例４（Ｌ−フェニルアラニンのメチルエステル化反応）Ｌ−
フェニルアラニン４０．０ｇ（０．２４２ｍｏｌ）をメ
タノール１００ｍｌに懸濁させた。内温約２０〜３０℃
のもと、５０Ｗ／ｍ３以下の撹拌所要動力で、これにメ
タンスルホン酸４６．５ｇ（０．４８４ｍｏｌ）及びテ
トラヒドロフラン８．２ｇの混合液を約１０分かけて添
加したところ、Ｌ−フェニルアラニンは速やかに溶解し
た。更に攪拌所要動力５０Ｗ／ｍ３以下で攪拌しつつ僅
かに還流させながら、反応を行ったところ、５時間後に
は既に反応は平衡に達していた。

【００７１】この反応液を、ＨＰＬＣ分析した結果、Ｌ
−フェニルアラニン／Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルのモル比は３／９７であり、Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルの生成量は４２．１ｇであった（０．２
３５ｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンからの収率は９７ｍ
ｏｌ％）。

【００７２】（遊離のＬ−フェニルアラニンメチルエス
テルを含有する有機溶媒相の取得）上記反応液を、内温
約０〜７℃で、水２５ｍｌを加え、引き続き、３０重量
％の水酸化ナトリウム水溶液６５ｇを加えて中和した。
この溶液のpHは１０〜１１であった。

【００７３】その後、内温約２０〜２５℃下、トルエン
２００ｍｌを加え、抽出して水相を分離し、Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルを３６．３ｇ含有する有機溶
媒相を得た。一方、水相を更にトルエン２００ｍｌで抽
出することで、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを
４．６ｇ含有する有機溶媒相を得た。

【００７４】得られた２つの有機溶媒相を合わせＨＰＬ
Ｃ分析した結果、Ｌ−フェニルアラニンは検出されず、
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの含有量は、４
０．９ｇであった（０．２２８ｍｏｌ、Ｌ−フェニルア
ラニンからの収率は９４ｍｏｌ％）。

【００７５】次に、得られた有機溶媒相を濃縮し、有機
溶媒相を２７３ｇとした。その後、減圧下、この有機溶
媒相に対し、トルエンを８０ｍｌ加えながら容量をほぼ
一定に維持しつつ溶媒置換を行い、有機溶媒相中のメタ
ノール含量を１重量％以下とした。

【００７６】（遊離のＬ−フェニルアラニンメチルエス
テルのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル化反応）上記有機溶
媒相に、内温約２０℃下、５０Ｗ／ｍ３以下の撹拌所要
動力で、ジｔ−ブチルジカーボネート４９．８ｇ（０．
２２８ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。５時間後、水１
５０ｍｌを加え、更に３５％塩酸でｐＨ２に調整した。
静置後、水相を分離し、得られた有機溶媒相を、水１５
０ｍｌで洗浄し、次いで、溶液重量１３１ｇまで、減圧
濃縮した。

【００７７】最終的に得られた有機溶媒相をＨＰＬＣ分
析した結果、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルの含有量は６２．７ｇであっ
た（０．２２４ｍｏｌ、遊離のＬ−フェニルアラニンメ
チルエステルからの収率は９８％、Ｌ−フェニルアラニ
ンからの収率は９３％）。なお、Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル及びＮ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンは検出され
なかった。

【００７８】比較例１（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル含有有機溶媒相の中性水による洗浄）実
施例２で得られた有機溶媒相の１／１０量に、内温約２
０℃下、水１７ｍｌを加え、約５分間撹拌した。この時
のｐＨは約７であった。静置後、水相を分離し、残った
有機溶媒相をＨＰＬＣ分析した結果、Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル／Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのモル比は０．３
／９９．７であった。この有機溶媒相に、内温約２０℃
下、水１７ｍｌを加え、約５分間撹拌した。この時のｐ
Ｈは約７であった。

【００７９】静置後、水相を分離し、残った有機溶媒相
をＨＰＬＣ分析した結果、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル／Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルのモル比は０．１／９９．９
であった。なお、実施例３の（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル含有有機溶
媒相の酸性水による洗浄）に比較して分液性が悪く、洗
浄時のエマリや有機溶媒相の白濁が顕著であった。

【００８０】参考例１メタンスルホン酸１８ｇに各種溶媒２ｇを室温で添加し
た。この混合液に、ＳＵＳ３０４テストピースを浸し、
窒素雰囲気下、４０℃で１週間保管し、テストピースの
腐食（浸食度）を調べた。その結果を表１に示した。

【００８１】

【表１】参考例２冷却管を取り付けた１００ｍｌ容量のナスフラスコに、
ジｔ−ブチルジカーボネート１．０ｇ、及び表２に示す
溶媒を加えて所定条件下、保持し、ジｔ−ブチルジカー
ボネートの残存率を調べた。その結果を表２に示した。

【００８２】

【表２】

【００８３】

【発明の効果】Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エス
テルを、生産性、操作性、収率や品質良く、工業的規模
で製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者上田恭義兵庫県姫路市網干区和久140−15 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC48 AC56 AD16 BA52 BA66 BB10 BB11 BB31 BB44 BB46 RA06 RB04

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アミノ酸、アルコール、及びスルホン酸を
反応させ、生成したアミノ酸エステルのスルホン酸塩を
塩基で中和し、水と相溶しない有機溶媒及び水を用い
て、中和により生じるスルホン酸と塩基の塩、及び未反
応のアミノ酸を水相に除去すると共に、生成した遊離の
アミノ酸エステルを有機溶媒相に抽出し、次いで得られ
た遊離のアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相に対し
てジカーボネートを反応させてＮ−アルコキシカルボニ
ル化し、Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルを
含有する有機溶媒相を得ることを特徴とするＮ−アルコ
キシカルボニルアミノ酸エステルの製造法。
【請求項２】Ｎ−アルコキシカルボニル化反応に供する
遊離のアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相が、実質
的にアルコールを含有しない有機溶媒相である請求項１
記載のＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製
造法。
【請求項３】実質的にアルコールを含有せず、遊離のア
ミノ酸エステルを含有する有機溶媒相が、Ｎ−アルコキ
シカルボニル化反応に供するまでの工程でアルコール成
分の一部又は全部を濃縮留去、又は溶媒置換して得られ
たものである請求項２記載のＮ−アルコキシカルボニル
アミノ酸エステルの製造法。
【請求項４】Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステ
ルを含有する有機溶媒相を、酸性条件下、水洗すること
により未反応のアミノ酸エステルを水相に除去する請求
項１、２又は３記載のＮ−アルコキシカルボニルアミノ
酸エステルの製造法。
【請求項５】水と相溶しない有機溶媒が、用いるアルコ
ールよりも高い沸点を有する水と相溶しない有機溶媒で
ある請求項１、２、３又は４記載のＮ−アルコキシカル
ボニルアミノ酸エステルの製造法。
【請求項６】水と相溶しない有機溶媒が芳香族炭化水素
溶媒である、請求項１、２、３、４又は５記載のＮ−ア
ルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造法。
【請求項７】芳香族炭化水素溶媒がトルエンである請求
項６記載のＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステル
の製造法。
【請求項８】スルホン酸がメタンスルホン酸である、請
求項１、２、３、４、５、６又は７記載のＮ−アルコキ
シカルボニルアミノ酸エステルの製造法。
【請求項９】アミノ酸がフェニルアラニンである請求項
１、２、３、４、５、６、７又は８記載のＮ−アルコキ
シカルボニルアミノ酸エステルの製造法。
【請求項１０】ジカーボネートがジｔ−ブチルジカーボ
ネートである請求項１、２、３、４、５、６、７、８又
は９記載のＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステル
の製造法。
【請求項１１】アルコールがメタノールである請求項
１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０記載のＮ
−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造法。
【請求項１２】アミノ酸、アルコール、及びスルホン酸
を反応させ、生成したアミノ酸エステルのスルホン酸塩
を塩基で中和し、水と相溶しない有機溶媒及び水を用い
て、中和により生じるスルホン酸と塩基の塩、及び未反
応のアミノ酸を水相に除去すると共に、生成した遊離の
アミノ酸エステルを有機溶媒相に抽出し、遊離のアミノ
酸エステルを含有する有機溶媒相を得ることを特徴とす
るアミノ酸エステルの製造法。
【請求項１３】遊離のアミノ酸エステルを含有する有機
溶媒相がアルコールを実質的に含まない有機溶媒相であ
る請求項１２記載のアミノ酸エステルの製造法。
【請求項１４】実質的にアルコールを含有せず、遊離の
アミノ酸エステルを含有する有機溶媒相が、アルコール
成分の一部又は全部を濃縮留去、又は溶媒置換して得ら
れた実質的にアルコールを含まない有機溶媒相である請
求項１３記載のアミノ酸エステルの製造法。
【請求項１５】水と相溶しない有機溶媒が、用いるアル
コールよりも高い沸点を有する水と相溶しない有機溶媒
である請求項１２、１３又は１４記載のアミノ酸エステ
ルの製造法。
【請求項１６】水と相溶しない有機溶媒が芳香族炭化水
素溶媒である、請求項１２、１３、１４又は１５記載の
アミノ酸エステルの製造法。
【請求項１７】芳香族炭化水素がトルエンである請求項
１６記載のアミノ酸エステルの製造法。
【請求項１８】スルホン酸がメタンスルホン酸である、
請求項１２、１３、１４、１５、１６又は１７記載のア
ミノ酸エステルの製造法。
【請求項１９】アミノ酸がフェニルアラニンである請求
項１２、１３、１４、１５、１６，１７又は１８記載の
アミノ酸エステルの製造法。
【請求項２０】ジカーボネートがジｔ−ブチルジカーボ
ネートである請求項１２、１３、１４、１５、１６、１
７、１８又は１９記載のアミノ酸エステルの製造法。
【請求項２１】アルコールがメタノールである請求項１
２、１３、１４、１５、１６、１７、１８，１９又は２
０記載のアミノ酸エステルの製造方法。