JP2001199951A - N−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造法 - Google Patents
N−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】夾雑物を効率よく除去しつつ、生産性、操作
性、収率、品質を満足しうる、N−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸エステルの有利な工業的規模での製造法を提
供する。 【解決手段】アミノ酸、アルコール、及びスルホン酸を
反応させ、生成したアミノ酸エステルのスルホン酸塩を
塩基で中和し、水と相溶しない有機溶媒及び水を用い
て、中和により生じるスルホン酸と塩基の塩、及び未反
応のアミノ酸を水相に除去すると共に、生成した遊離の
アミノ酸エステルを有機溶媒相に抽出し、次いで得られ
た遊離のアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相に対し
てジカーボネートを反応させ、N−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相を得る。
性、収率、品質を満足しうる、N−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸エステルの有利な工業的規模での製造法を提
供する。 【解決手段】アミノ酸、アルコール、及びスルホン酸を
反応させ、生成したアミノ酸エステルのスルホン酸塩を
塩基で中和し、水と相溶しない有機溶媒及び水を用い
て、中和により生じるスルホン酸と塩基の塩、及び未反
応のアミノ酸を水相に除去すると共に、生成した遊離の
アミノ酸エステルを有機溶媒相に抽出し、次いで得られ
た遊離のアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相に対し
てジカーボネートを反応させ、N−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相を得る。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品等の製造原
料として有用なN−アルコキシカルボニルアミノ酸エス
テルの製造法に関する。
料として有用なN−アルコキシカルボニルアミノ酸エス
テルの製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】従来、N−アルコキシカルボニルアミノ
酸エステルの製造法としては、アミノ酸を出発原料と
し、アルコールを用いてエステル化反応した後、生成し
たアミノ酸エステルを酸性塩として取得し、これをジカ
ーボネートと反応させることで目的とするN−アルコキ
シカルボニルアミノ酸エステルへ導く方法が知られてい
る。
酸エステルの製造法としては、アミノ酸を出発原料と
し、アルコールを用いてエステル化反応した後、生成し
たアミノ酸エステルを酸性塩として取得し、これをジカ
ーボネートと反応させることで目的とするN−アルコキ
シカルボニルアミノ酸エステルへ導く方法が知られてい
る。
【0003】この場合、アミノ酸エステルの酸性塩とし
ては種々のものが知られているものの、工業的に用いら
れる酸性塩としては塩酸塩や硫酸塩等の鉱酸塩であるの
が実状である。一般に、エステル化反応は、アミノ酸、
アルコール、及び鉱酸又は塩化チオニルを用いて行われ
るが、得られる反応液中には、目的とするアミノ酸エス
テルの鉱酸塩以外に、大量のアルコールや生成する水、
余剰の鉱酸及び二酸化硫黄、未反応のアミノ酸、といっ
た夾雑物を含む。
ては種々のものが知られているものの、工業的に用いら
れる酸性塩としては塩酸塩や硫酸塩等の鉱酸塩であるの
が実状である。一般に、エステル化反応は、アミノ酸、
アルコール、及び鉱酸又は塩化チオニルを用いて行われ
るが、得られる反応液中には、目的とするアミノ酸エス
テルの鉱酸塩以外に、大量のアルコールや生成する水、
余剰の鉱酸及び二酸化硫黄、未反応のアミノ酸、といっ
た夾雑物を含む。
【0004】特開平7−101928では、これらの夾
雑物を全く除去することなく得られたエステル化反応液
をそのままN−アルコキシカルボニル化してN−アルコ
キシカルボニルアミノ酸エステルを取得する方法が記さ
れているが、この場合、目的とするN−アルコキシカル
ボニルアミノ酸エステルの取得収率や品質が低下しやす
い。また、多量の無機塩や相当量の類縁不純物を効率よ
く除去するため、精製工程を付加する必要が生じ、精製
には晶析操作が特に有効であるものの、結晶分離、乾
燥、粉砕といった煩わしい操作が付加され、操作性、生
産性、収率などが低下しやすい欠点がある。
雑物を全く除去することなく得られたエステル化反応液
をそのままN−アルコキシカルボニル化してN−アルコ
キシカルボニルアミノ酸エステルを取得する方法が記さ
れているが、この場合、目的とするN−アルコキシカル
ボニルアミノ酸エステルの取得収率や品質が低下しやす
い。また、多量の無機塩や相当量の類縁不純物を効率よ
く除去するため、精製工程を付加する必要が生じ、精製
には晶析操作が特に有効であるものの、結晶分離、乾
燥、粉砕といった煩わしい操作が付加され、操作性、生
産性、収率などが低下しやすい欠点がある。
【0005】一方、上記夾雑物を除去するために、一旦
アミノ酸エステルの鉱酸塩を単離精製したのちにN−ア
ルコキシカルボニル化する方法も考えられるが、これは
言うまでもなく、収率、操作性、生産性などの面におい
て犠牲を伴い、決して好ましいものとは言えない。
アミノ酸エステルの鉱酸塩を単離精製したのちにN−ア
ルコキシカルボニル化する方法も考えられるが、これは
言うまでもなく、収率、操作性、生産性などの面におい
て犠牲を伴い、決して好ましいものとは言えない。
【0006】また、特開平7−145136に記されて
いるように、アミノ酸エステルの鉱酸塩を遊離のアミノ
酸エステルに変換して単離精製する方法も知られている
が、この場合は大量の鉱酸や二酸化硫黄を中和除去する
ために多量の無機塩基や水を必要とし、極めて水溶性の
高い遊離のアミノ酸エステルを多量の水存在下に有機溶
媒相に抽出するのは極めて不利である。
いるように、アミノ酸エステルの鉱酸塩を遊離のアミノ
酸エステルに変換して単離精製する方法も知られている
が、この場合は大量の鉱酸や二酸化硫黄を中和除去する
ために多量の無機塩基や水を必要とし、極めて水溶性の
高い遊離のアミノ酸エステルを多量の水存在下に有機溶
媒相に抽出するのは極めて不利である。
【0007】このように、従来の方法は夾雑物を効率良
く除去し、生産性、操作性、収率や品質を完全に満足し
うる工業的製造法ではなかった。
く除去し、生産性、操作性、収率や品質を完全に満足し
うる工業的製造法ではなかった。
【0008】また、このような従来のN−アルコキシカ
ルボニルアミノ酸エステルの製造法は、上記問題点に加
えて、塩酸等の鉱酸や塩化チオニルを使用するため、耐
腐食性反応装置、ガス導入設備、排ガス処理設備などの
特殊な設備の設置が必要となるという問題点もあった。
ルボニルアミノ酸エステルの製造法は、上記問題点に加
えて、塩酸等の鉱酸や塩化チオニルを使用するため、耐
腐食性反応装置、ガス導入設備、排ガス処理設備などの
特殊な設備の設置が必要となるという問題点もあった。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、上記
の問題点に鑑み、夾雑物を効率よく除去しつつ、生産
性、操作性、収率、品質を満足しうる、N−アルコキシ
カルボニルアミノ酸エステルの有利な工業的規模での製
造法を提供するところにある。
の問題点に鑑み、夾雑物を効率よく除去しつつ、生産
性、操作性、収率、品質を満足しうる、N−アルコキシ
カルボニルアミノ酸エステルの有利な工業的規模での製
造法を提供するところにある。
【0010】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、工業的に
有利なN−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製
造法について鋭意研究した結果、アミノ酸、アルコール
及びスルホン酸を反応させたのち、生成したアミノ酸エ
ステルのスルホン酸塩を塩基で中和し、遊離のアミノ酸
エステル及び塩基とスルホン酸の塩に変換することで、
極めて水溶性の高い遊離のアミノ酸エステルを有機溶媒
相に効率よく抽出することが出来ること、更に、得られ
た有機溶媒相中に含まれる遊離のアミノ酸エステルをジ
カーボネートと反応させることで、上記の問題点を克服
してN−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルを効率
良く取得しうることを見出した。更に、上記方法におい
て、アルコールを実質的に含まない有機溶媒相中に含ま
れる遊離のアミノ酸エステルをジカーボネートと反応さ
せることにより、N−アルコキシカルボニルアミノ酸エ
ステルの収率を向上させうることを見出した。
有利なN−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製
造法について鋭意研究した結果、アミノ酸、アルコール
及びスルホン酸を反応させたのち、生成したアミノ酸エ
ステルのスルホン酸塩を塩基で中和し、遊離のアミノ酸
エステル及び塩基とスルホン酸の塩に変換することで、
極めて水溶性の高い遊離のアミノ酸エステルを有機溶媒
相に効率よく抽出することが出来ること、更に、得られ
た有機溶媒相中に含まれる遊離のアミノ酸エステルをジ
カーボネートと反応させることで、上記の問題点を克服
してN−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルを効率
良く取得しうることを見出した。更に、上記方法におい
て、アルコールを実質的に含まない有機溶媒相中に含ま
れる遊離のアミノ酸エステルをジカーボネートと反応さ
せることにより、N−アルコキシカルボニルアミノ酸エ
ステルの収率を向上させうることを見出した。
【0011】即ち、本発明は、アミノ酸、アルコール、
及びスルホン酸を反応させ、生成したアミノ酸エステル
のスルホン酸塩を塩基で中和し、水と相溶しない有機溶
媒及び水を用いて、中和により生じるスルホン酸と塩基
の塩、及び未反応のアミノ酸を水相に除去すると共に、
生成した遊離のアミノ酸エステルを有機溶媒相に抽出
し、次いで得られた遊離のアミノ酸エステルを含有する
有機溶媒相に対してジカーボネートを反応させてN−ア
ルコキシカルボニル化し、N−アルコキシカルボニルア
ミノ酸エステルを含有する有機溶媒相を得ることを特徴
とするN−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製
造法に関する。
及びスルホン酸を反応させ、生成したアミノ酸エステル
のスルホン酸塩を塩基で中和し、水と相溶しない有機溶
媒及び水を用いて、中和により生じるスルホン酸と塩基
の塩、及び未反応のアミノ酸を水相に除去すると共に、
生成した遊離のアミノ酸エステルを有機溶媒相に抽出
し、次いで得られた遊離のアミノ酸エステルを含有する
有機溶媒相に対してジカーボネートを反応させてN−ア
ルコキシカルボニル化し、N−アルコキシカルボニルア
ミノ酸エステルを含有する有機溶媒相を得ることを特徴
とするN−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製
造法に関する。
【0012】また、本発明は、上記製造法において、N
−アルコキシカルボニル化反応に供する遊離のアミノ酸
エステルを含有する有機溶媒相が、実質的にアルコール
を含有しない有機溶媒相である、N−アルコキシカルボ
ニルアミノ酸エステルの製造法にも関する。
−アルコキシカルボニル化反応に供する遊離のアミノ酸
エステルを含有する有機溶媒相が、実質的にアルコール
を含有しない有機溶媒相である、N−アルコキシカルボ
ニルアミノ酸エステルの製造法にも関する。
【0013】以下、本発明を詳細に説明する。
【0014】まず、アミノ酸のエステル化反応について
説明する。該エステル化反応においては、まず、アミノ
酸、アルコール及びスルホン酸を反応させる。
説明する。該エステル化反応においては、まず、アミノ
酸、アルコール及びスルホン酸を反応させる。
【0015】本発明において使用できるアミノ酸は、基
本的に、分子内に少なくとも一つ以上のアミノ基又はイ
ミノ基、及び少なくとも一つ以上のカルボキシル基を有
していればよい。分子内に二つ以上のアミノ基又はイミ
ノ基を有する場合や二つ以上のカルボキシル基を有する
場合は、少なくとも一つのアミノ基又はイミノ基及び一
つのカルボキシル基を有していれば、他のアミノ基又は
イミノ基及びカルボキシル基は他の官能基に変換されて
いてもよい。例えば、アミノ基又はイミノ基の水素原子
がアルキル基等で置換されていてもよく、カルボキシル
基がアミドやエステルに変換されていてもよい。
本的に、分子内に少なくとも一つ以上のアミノ基又はイ
ミノ基、及び少なくとも一つ以上のカルボキシル基を有
していればよい。分子内に二つ以上のアミノ基又はイミ
ノ基を有する場合や二つ以上のカルボキシル基を有する
場合は、少なくとも一つのアミノ基又はイミノ基及び一
つのカルボキシル基を有していれば、他のアミノ基又は
イミノ基及びカルボキシル基は他の官能基に変換されて
いてもよい。例えば、アミノ基又はイミノ基の水素原子
がアルキル基等で置換されていてもよく、カルボキシル
基がアミドやエステルに変換されていてもよい。
【0016】本発明において使用できるアミノ酸の具体
例としては、例えば、グリシン、アラニン、3−クロロ
アラニン、β−アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシ
ン、ノルロイシン、イソロイシン、アロイソロイシン、
フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、チロシン、
ジヨードチロシン、トレオニン、アロトレオニン、セリ
ン、ホモセリン、イソセリン、プロリン、ヒドロキシプ
ロリン、3,4−デヒドロプロリン、トリプトファン、
チロキシン、メチオニン、ホモメチオニン、シスチン、
ホモシスチン、α−アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、γ−
アミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、アスパラギン酸、ア
スパラギン酸−β−シクロヘキシルエステル、アスパラ
ギン酸−β−メチルエステル、アスパラギン酸−β−イ
ソプロピルエステル、アスパラギン酸−β−ベンジルエ
ステル、グルタミン酸、グルタミン酸−γ−シクロヘキ
シルエステル、グルタミン酸−γ−メチルエステル、グ
ルタミン酸−γ−イソプロピルエステル、グルタミン酸
−γ−ベンジルエステル、リジン、ヒドロキシリジン、
オルニチン、ヒドロキシオルニチン、アルギニン、ヒス
チジン、アンチカプシン、N5−イミノメチルオルニチ
ン、α−アミノ−β−(2−イミダゾリジル)プロピオ
ン酸、タウリン、γ−ホルミル−N−メチルノルバリ
ン、Ng−トシルアルギニン、 Ng−ベンジルオキシカ
ルボニルアルギニン、S−アセトアミドメチルシステイ
ン、S−フェニルシステイン、S−ベンジルシステイ
ン、エチオニン、Nim−ベンジルオキシカルボニルヒス
チジン、N 6−ベンジルオキシカルボニルリジン、N5−
ベンジルオキシカルボニルオルニチン、O−ベンジルセ
リン、O−ベンジルトレオニン、Nin−ホルミルトリプ
トファン、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−
ヒドロキシイミノ酢酸、2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−メトキシイミノ酢酸、2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−2−グリオキシ酢酸、2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−ペンテン酸、3−アミノ
−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸、3−アミノ−3
−フェニルプロピオン酸、フェニルグリシン、4−ヒド
ロキシフェニルグリシン、4−クロロフェニルグリシ
ン、4−クロロフェニルアラニン、シクロヘキシルアラ
ニン、シクロヘキシルグリシン、3−(1−ナフチル)
アラニン、3−(2−ナフチル)アラニン、クレアチ
ン、アゼチジン−2−カルボン酸、オルシルアラニン、
エルゴチオネイン、ランチオニン、1−メチルヒスチジ
ン、3−メチルヒスチジン等を挙げることができる。
例としては、例えば、グリシン、アラニン、3−クロロ
アラニン、β−アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシ
ン、ノルロイシン、イソロイシン、アロイソロイシン、
フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、チロシン、
ジヨードチロシン、トレオニン、アロトレオニン、セリ
ン、ホモセリン、イソセリン、プロリン、ヒドロキシプ
ロリン、3,4−デヒドロプロリン、トリプトファン、
チロキシン、メチオニン、ホモメチオニン、シスチン、
ホモシスチン、α−アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、γ−
アミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、アスパラギン酸、ア
スパラギン酸−β−シクロヘキシルエステル、アスパラ
ギン酸−β−メチルエステル、アスパラギン酸−β−イ
ソプロピルエステル、アスパラギン酸−β−ベンジルエ
ステル、グルタミン酸、グルタミン酸−γ−シクロヘキ
シルエステル、グルタミン酸−γ−メチルエステル、グ
ルタミン酸−γ−イソプロピルエステル、グルタミン酸
−γ−ベンジルエステル、リジン、ヒドロキシリジン、
オルニチン、ヒドロキシオルニチン、アルギニン、ヒス
チジン、アンチカプシン、N5−イミノメチルオルニチ
ン、α−アミノ−β−(2−イミダゾリジル)プロピオ
ン酸、タウリン、γ−ホルミル−N−メチルノルバリ
ン、Ng−トシルアルギニン、 Ng−ベンジルオキシカ
ルボニルアルギニン、S−アセトアミドメチルシステイ
ン、S−フェニルシステイン、S−ベンジルシステイ
ン、エチオニン、Nim−ベンジルオキシカルボニルヒス
チジン、N 6−ベンジルオキシカルボニルリジン、N5−
ベンジルオキシカルボニルオルニチン、O−ベンジルセ
リン、O−ベンジルトレオニン、Nin−ホルミルトリプ
トファン、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−
ヒドロキシイミノ酢酸、2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−メトキシイミノ酢酸、2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−2−グリオキシ酢酸、2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−ペンテン酸、3−アミノ
−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸、3−アミノ−3
−フェニルプロピオン酸、フェニルグリシン、4−ヒド
ロキシフェニルグリシン、4−クロロフェニルグリシ
ン、4−クロロフェニルアラニン、シクロヘキシルアラ
ニン、シクロヘキシルグリシン、3−(1−ナフチル)
アラニン、3−(2−ナフチル)アラニン、クレアチ
ン、アゼチジン−2−カルボン酸、オルシルアラニン、
エルゴチオネイン、ランチオニン、1−メチルヒスチジ
ン、3−メチルヒスチジン等を挙げることができる。
【0017】また、これらアミノ酸のアミノ基の水素原
子がアルキル基、例えばメチル基等で置換された化合物
も発明で使用できるアミノ酸に該当する。
子がアルキル基、例えばメチル基等で置換された化合物
も発明で使用できるアミノ酸に該当する。
【0018】本発明において、特に好適に使用できるア
ミノ酸としては、生成したアミノ酸エステルを効率よく
有機溶媒相に抽出する観点から、炭素数4以上のアミノ
酸を挙げることができ、より好ましくは、フェニルアラ
ニン等の芳香環を有するアミノ酸を挙げることができ
る。通常、一つのアミノ基又はイミノ基及び一つのカル
ボキシル基を有するアミノ酸(中性アミノ酸)が好まし
く用いられる。
ミノ酸としては、生成したアミノ酸エステルを効率よく
有機溶媒相に抽出する観点から、炭素数4以上のアミノ
酸を挙げることができ、より好ましくは、フェニルアラ
ニン等の芳香環を有するアミノ酸を挙げることができ
る。通常、一つのアミノ基又はイミノ基及び一つのカル
ボキシル基を有するアミノ酸(中性アミノ酸)が好まし
く用いられる。
【0019】本発明において使用できるアルコールは、
特に制限されないが、通常は炭素数1〜10のアルコー
ルが好ましく、具体的には、メタノール、エタノール、
n−プロパノール、i−プロパノール、n−ブタノー
ル、i−ブタノール、n−ヘキサノール、シクロヘキサ
ノール、ベンジルアルコール等を挙げることができる。
特に制限されないが、通常は炭素数1〜10のアルコー
ルが好ましく、具体的には、メタノール、エタノール、
n−プロパノール、i−プロパノール、n−ブタノー
ル、i−ブタノール、n−ヘキサノール、シクロヘキサ
ノール、ベンジルアルコール等を挙げることができる。
【0020】上記アルコールの使用量は、特に制限され
ないが、アミノ酸1当量に対して1当量以上が好適であ
る。一般的には、このエステル化反応は、大過剰のアル
コール媒体中において該アルコール、アミノ酸、及びス
ルホン酸を作用させることにより行うため、アミノ酸1
当量に対するアルコールの使用量は、通常約5当量以上
である。アルコール使用量の上限は特に制限されない
が、経済性の観点から、通常は約50当量以下、好まし
くは約30当量以下、より好ましくは約20当量以下で
ある。
ないが、アミノ酸1当量に対して1当量以上が好適であ
る。一般的には、このエステル化反応は、大過剰のアル
コール媒体中において該アルコール、アミノ酸、及びス
ルホン酸を作用させることにより行うため、アミノ酸1
当量に対するアルコールの使用量は、通常約5当量以上
である。アルコール使用量の上限は特に制限されない
が、経済性の観点から、通常は約50当量以下、好まし
くは約30当量以下、より好ましくは約20当量以下で
ある。
【0021】なお、アルコールの使用量を最小化する、
および/又は、N−アルコキシカルボニル化反応に持ち
込まれるアルコール量を低減するため、反応で生成する
水をトルエン等の水と共沸する有機溶媒を用いて共沸脱
水しつつ反応してもよい。
および/又は、N−アルコキシカルボニル化反応に持ち
込まれるアルコール量を低減するため、反応で生成する
水をトルエン等の水と共沸する有機溶媒を用いて共沸脱
水しつつ反応してもよい。
【0022】本発明において使用できるスルホン酸とし
ては、特に制限されないが、例えば、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸、1−フェニルエタンスルホ
ン酸やその置換体等を挙げることができる。
ては、特に制限されないが、例えば、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸、1−フェニルエタンスルホ
ン酸やその置換体等を挙げることができる。
【0023】後述するように、中和で生成するスルホン
酸塩の水に対する溶解度を高く保ち、使用する水量を最
小化して生成したアミノ酸エステルを有機溶媒相に効率
よく抽出する観点からは、炭素数1〜4のスルホン酸、
とりわけ、メタンスルホン酸が最も好適である。
酸塩の水に対する溶解度を高く保ち、使用する水量を最
小化して生成したアミノ酸エステルを有機溶媒相に効率
よく抽出する観点からは、炭素数1〜4のスルホン酸、
とりわけ、メタンスルホン酸が最も好適である。
【0024】スルホン酸の使用量は、アミノ酸分子中の
スルホン酸と塩を形成しうるアミノ基又はイミノ基1当
量に対して1当量以上であればよいが、通常1.1〜5
当量、好ましくは1.2〜3当量を使用する。
スルホン酸と塩を形成しうるアミノ基又はイミノ基1当
量に対して1当量以上であればよいが、通常1.1〜5
当量、好ましくは1.2〜3当量を使用する。
【0025】なお、本発明ではアミノ酸を、アミノ酸の
スルホン酸塩として使用することも可能であり、とりわ
け、ラセミのアミノ酸(例えば、DL−フェニルグリシ
ン、DL−4−ヒドロキシフェニルグリシン等)を光学
活性スルホン酸(例えば、d−カンファースルホン酸、
(−)−1−フェニルエタンスルホン酸やその置換体
等)で光学分割して得られる光学活性なアミノ酸のスル
ホン酸塩を使用することも可能である。この場合、スル
ホン酸の使用量(添加量)は、最終的にエステル化反応
液に含まれるスルホン酸量が上記範囲内となるように適
宜増減して良い。
スルホン酸塩として使用することも可能であり、とりわ
け、ラセミのアミノ酸(例えば、DL−フェニルグリシ
ン、DL−4−ヒドロキシフェニルグリシン等)を光学
活性スルホン酸(例えば、d−カンファースルホン酸、
(−)−1−フェニルエタンスルホン酸やその置換体
等)で光学分割して得られる光学活性なアミノ酸のスル
ホン酸塩を使用することも可能である。この場合、スル
ホン酸の使用量(添加量)は、最終的にエステル化反応
液に含まれるスルホン酸量が上記範囲内となるように適
宜増減して良い。
【0026】また、スルホン酸は、アルコールやエーテ
ルとの混合物として用いると、スルホン酸が本来有する
酸触媒等の効力を失うことなく、スルホン酸の金属に対
する腐食性や固化を抑制でき(特願平2000−007
175)、設備や操作性の点で有利である。
ルとの混合物として用いると、スルホン酸が本来有する
酸触媒等の効力を失うことなく、スルホン酸の金属に対
する腐食性や固化を抑制でき(特願平2000−007
175)、設備や操作性の点で有利である。
【0027】この場合、好適にスルホン酸に混合できる
アルコールは、特に制限されないが、炭素数1〜10の
アルコールが好ましく、具体的には、メタノール、エタ
ノール、n−プロパノール、i−プロパノール、n−ブ
タノール、i−ブタノール、n−ヘキサノール、シクロ
ヘキサノール、ベンジルアルコール等を挙げることがで
きる。一般にはエステル化反応で使用するアルコールと
同じアルコールを用い、不要な副生物の生成を抑制する
ことが好ましい。
アルコールは、特に制限されないが、炭素数1〜10の
アルコールが好ましく、具体的には、メタノール、エタ
ノール、n−プロパノール、i−プロパノール、n−ブ
タノール、i−ブタノール、n−ヘキサノール、シクロ
ヘキサノール、ベンジルアルコール等を挙げることがで
きる。一般にはエステル化反応で使用するアルコールと
同じアルコールを用い、不要な副生物の生成を抑制する
ことが好ましい。
【0028】好適にスルホン酸に混合できるエーテルの
例としては、例えば、5〜6員環の環状エーテル、各々
が独立するC1〜C4の二つのアルキル基で構成される
鎖状エーテル、及び、モノ−もしくはポリ−アルキレン
グリコールエーテル等を挙げることができ、更に具体的
には、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の環
状エーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt−ブチ
ルエーテル等の鎖状エーテル、及び、モノエチレングリ
コールジメチルエーテル、モノエチレングリコールジエ
チルエーテル、ポリエチレングリコールジメチルエーテ
ル、ポリエチレングリコールジエチルエーテル等のアル
キレングリコールエーテルを挙げることができる。なか
でも、スルホン酸と親和性の高いエーテル、特に、水と
相溶性を持つエーテル、例えば、テトラヒドロフラン等
を用いるのが好ましい。
例としては、例えば、5〜6員環の環状エーテル、各々
が独立するC1〜C4の二つのアルキル基で構成される
鎖状エーテル、及び、モノ−もしくはポリ−アルキレン
グリコールエーテル等を挙げることができ、更に具体的
には、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の環
状エーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt−ブチ
ルエーテル等の鎖状エーテル、及び、モノエチレングリ
コールジメチルエーテル、モノエチレングリコールジエ
チルエーテル、ポリエチレングリコールジメチルエーテ
ル、ポリエチレングリコールジエチルエーテル等のアル
キレングリコールエーテルを挙げることができる。なか
でも、スルホン酸と親和性の高いエーテル、特に、水と
相溶性を持つエーテル、例えば、テトラヒドロフラン等
を用いるのが好ましい。
【0029】なお、スルホン酸に混合できる上記のアル
コールやエーテルの使用量は、スルホン酸の種類、目的
とする効果の発現の程度に応じて適宜変量すればよく、
特に限定されないが、通常、スルホン酸の重量に対し
て、約5重量%以上、好ましくは約10重量%以上であ
る。
コールやエーテルの使用量は、スルホン酸の種類、目的
とする効果の発現の程度に応じて適宜変量すればよく、
特に限定されないが、通常、スルホン酸の重量に対し
て、約5重量%以上、好ましくは約10重量%以上であ
る。
【0030】本発明において実施可能なアミノ酸のエス
テル化反応における反応温度は、特に制限されないが、
反応系の凝固点〜沸点の範囲で選択でき、通常0〜15
0℃、好ましくは約20〜120℃、より好ましくは約
30〜80℃の範囲が選択される。
テル化反応における反応温度は、特に制限されないが、
反応系の凝固点〜沸点の範囲で選択でき、通常0〜15
0℃、好ましくは約20〜120℃、より好ましくは約
30〜80℃の範囲が選択される。
【0031】次に、遊離のアミノ酸エステルを含有する
有機溶媒相を得る方法について説明する。
有機溶媒相を得る方法について説明する。
【0032】上記のようにして得られたエステル化反応
液には、一般に、目的物であるアミノ酸エステルの他、
未反応のアミノ酸が、スルホン酸塩として共存してい
る。
液には、一般に、目的物であるアミノ酸エステルの他、
未反応のアミノ酸が、スルホン酸塩として共存してい
る。
【0033】本発明では、生成したアミノ酸エステルの
スルホン酸塩を、塩基で中和し、水と相溶しない有機溶
媒を用いて、中和により生じるスルホン酸と塩基の塩、
及び未反応のアミノ酸を水相に除去すると共に、生成し
た遊離のアミノ酸エステルを効率よく有機溶媒相に抽出
する。中和により生じるスルホン酸と塩基の塩は極めて
水溶性が高く、従って、それを溶解するための必要水量
を最小化でき、水溶性の高い遊離のアミノ酸エステルの
有機溶媒相への抽出効率は最大化される。
スルホン酸塩を、塩基で中和し、水と相溶しない有機溶
媒を用いて、中和により生じるスルホン酸と塩基の塩、
及び未反応のアミノ酸を水相に除去すると共に、生成し
た遊離のアミノ酸エステルを効率よく有機溶媒相に抽出
する。中和により生じるスルホン酸と塩基の塩は極めて
水溶性が高く、従って、それを溶解するための必要水量
を最小化でき、水溶性の高い遊離のアミノ酸エステルの
有機溶媒相への抽出効率は最大化される。
【0034】上記操作は、例えば、エステル化反応液を
中和した後に、水と相溶しない有機溶媒を用いて抽出し
てもよく、また、エステル化反応液に水と相溶しない有
機溶媒を混合した後に、中和して抽出してもよく、更
に、エステル化反応液中のアルコール成分の一部、又は
全部を除去した後に中和して抽出しても良く、最終的に
遊離のアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相を取得で
きるのであれば、その手順は問わない。ただし、中和
(pH調整)時のpH指示値の安定化の観点からは、ア
ルコール成分の共存下に中和するのが好ましい。
中和した後に、水と相溶しない有機溶媒を用いて抽出し
てもよく、また、エステル化反応液に水と相溶しない有
機溶媒を混合した後に、中和して抽出してもよく、更
に、エステル化反応液中のアルコール成分の一部、又は
全部を除去した後に中和して抽出しても良く、最終的に
遊離のアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相を取得で
きるのであれば、その手順は問わない。ただし、中和
(pH調整)時のpH指示値の安定化の観点からは、ア
ルコール成分の共存下に中和するのが好ましい。
【0035】上記中和操作に使用する塩基は、特に制限
されないが、通常は、無機塩基、例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属
炭酸水素塩等を挙げることができる。また、その他の金
属の水酸化物、炭酸塩も好適に使用できる。
されないが、通常は、無機塩基、例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属
炭酸水素塩等を挙げることができる。また、その他の金
属の水酸化物、炭酸塩も好適に使用できる。
【0036】上記中和操作は、塩基自体をエステル化反
応液と接触させて行ってもよいが、塩基を水及び/又は
有機溶媒と混合し、これをエステル化反応液と接触させ
てもよい。通常は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を水溶液と
して用いるのが操作性の面から好適である。なかでも、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物の水溶液(例えば、約5〜20N)を用いるのが
最も好ましい。
応液と接触させて行ってもよいが、塩基を水及び/又は
有機溶媒と混合し、これをエステル化反応液と接触させ
てもよい。通常は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を水溶液と
して用いるのが操作性の面から好適である。なかでも、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物の水溶液(例えば、約5〜20N)を用いるのが
最も好ましい。
【0037】上記塩基を有機溶媒と混合して用いる場
合、該有機溶媒としては、特に制限されないが、具体的
には、メタノール、エタノール、i−プロパノール、酢
酸エチル、トルエン、ジイソプロピルエーテル等を挙げ
ることができる。なお、アルコールを用いる場合には、
上記エステル化反応で使用したアルコールと同じアルコ
ールを用いるのが好ましい。
合、該有機溶媒としては、特に制限されないが、具体的
には、メタノール、エタノール、i−プロパノール、酢
酸エチル、トルエン、ジイソプロピルエーテル等を挙げ
ることができる。なお、アルコールを用いる場合には、
上記エステル化反応で使用したアルコールと同じアルコ
ールを用いるのが好ましい。
【0038】また、上記塩基は、局部的に強塩基性にな
らないように、攪拌等に注意して混合するのが好まし
い。
らないように、攪拌等に注意して混合するのが好まし
い。
【0039】中和に用いる塩基の量は、一般に、エステ
ル化反応液中のスルホン酸を中和する量であるが、スル
ホン酸は操作条件下では非揮発性であり、塩化水素ガス
のように揮発することがないので、エステル化反応に用
いたスルホン酸と同当量〜少過剰当量の塩基を添加する
ことにより中和することができる。通常、該反応液中の
スルホン酸のグラム当量数の1〜2倍、好ましくは1〜
1.5倍である。
ル化反応液中のスルホン酸を中和する量であるが、スル
ホン酸は操作条件下では非揮発性であり、塩化水素ガス
のように揮発することがないので、エステル化反応に用
いたスルホン酸と同当量〜少過剰当量の塩基を添加する
ことにより中和することができる。通常、該反応液中の
スルホン酸のグラム当量数の1〜2倍、好ましくは1〜
1.5倍である。
【0040】中和操作をpHを指標として行う場合は、
pHが低すぎると抽出効率が悪く、一方、pHが高すぎ
るとアミノ酸エステルの分解が進行するため、およそ塩
基性条件まで中和するのが好適である。下限は、通常p
H8以上、好ましくはpH9以上であり、上限は、好ま
しくはpH12以下、より好ましくはpH11以下であ
る。即ち、pH8〜12程度、好ましくは、pH9〜1
1付近となるように中和する。
pHが低すぎると抽出効率が悪く、一方、pHが高すぎ
るとアミノ酸エステルの分解が進行するため、およそ塩
基性条件まで中和するのが好適である。下限は、通常p
H8以上、好ましくはpH9以上であり、上限は、好ま
しくはpH12以下、より好ましくはpH11以下であ
る。即ち、pH8〜12程度、好ましくは、pH9〜1
1付近となるように中和する。
【0041】中和操作の温度(中和に際しての水との接
触時の温度も含む)は、一般に、あまり高くなりすぎる
とアミノ酸エステルの加水分解が起こるため、通常30
℃以下、好ましくは20℃以下、より好ましくは10℃
以下で実施するのが望ましい。
触時の温度も含む)は、一般に、あまり高くなりすぎる
とアミノ酸エステルの加水分解が起こるため、通常30
℃以下、好ましくは20℃以下、より好ましくは10℃
以下で実施するのが望ましい。
【0042】水と相溶しない有機溶媒としては、特に制
限はないが、次工程のN−アルコキシカルボニル化反応
に好適な反応環境を提供するためには、遊離のアミノ酸
エステル、ジカーボネートを共に溶解しやすく、更に
は、N−アルコキシカルボニル化反応時に共存するアル
コール量(及び水分量)を低く抑えるため、例えば、遊
離のアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相を水相と分
離するに際し、その温度における水の溶解度が10重量
%以下、好ましくは5重量%以下、より好ましくは2重
量%以下である有機溶媒を用いるのがよい。
限はないが、次工程のN−アルコキシカルボニル化反応
に好適な反応環境を提供するためには、遊離のアミノ酸
エステル、ジカーボネートを共に溶解しやすく、更に
は、N−アルコキシカルボニル化反応時に共存するアル
コール量(及び水分量)を低く抑えるため、例えば、遊
離のアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相を水相と分
離するに際し、その温度における水の溶解度が10重量
%以下、好ましくは5重量%以下、より好ましくは2重
量%以下である有機溶媒を用いるのがよい。
【0043】水と相溶しない有機溶媒の具体例として
は、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、
酢酸イソブチル等のエステル類のみならず、本発明によ
れば、極性の低い芳香族炭化水素類を用いても効率よく
遊離のアミノ酸エステルを有機溶媒相に抽出することが
でき、ベンゼン、トルエン、キシレン等も挙げることが
できる。
は、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、
酢酸イソブチル等のエステル類のみならず、本発明によ
れば、極性の低い芳香族炭化水素類を用いても効率よく
遊離のアミノ酸エステルを有機溶媒相に抽出することが
でき、ベンゼン、トルエン、キシレン等も挙げることが
できる。
【0044】これら水と相溶しない有機溶媒の中でも、
エステル化反応で使用したアルコールよりも高い沸点を
有するものは、該アルコールを効率よく濃縮留去または
溶媒置換できるので更に好都合である。上記有機溶媒の
うちでは、トルエンが最も好適に用いられる。
エステル化反応で使用したアルコールよりも高い沸点を
有するものは、該アルコールを効率よく濃縮留去または
溶媒置換できるので更に好都合である。上記有機溶媒の
うちでは、トルエンが最も好適に用いられる。
【0045】なお、これらの水と相溶しない有機溶媒
は、必要に応じ、エステル化反応時から共存させてもよ
い。
は、必要に応じ、エステル化反応時から共存させてもよ
い。
【0046】アミノ酸エステルを含有する有機溶媒相を
水相と分離する際の温度は、遊離のアミノ酸エステルの
該有機溶媒相中への溶解度や相分離の際のメニスカスの
発生の有無によって決まるため一概に規定することはで
きないが、例えば、約0〜100℃、通常約10〜50
℃で実施すればよい。
水相と分離する際の温度は、遊離のアミノ酸エステルの
該有機溶媒相中への溶解度や相分離の際のメニスカスの
発生の有無によって決まるため一概に規定することはで
きないが、例えば、約0〜100℃、通常約10〜50
℃で実施すればよい。
【0047】このようにして得られたアミノ酸エステル
を含有する有機溶媒相は、次のN−アルコキシカルボニ
化反応においてジカーボネートの分解を抑える観点か
ら、実質的にアルコールを含まない有機溶媒相であるこ
とが好ましい。ここで言う、「実質的にアルコールを含
まない有機溶媒相」とは、アルコール含有量がN−アル
コキシカルボニル化反応において悪影響の無い程度であ
る有機溶媒相であり、ジカーボネートが問題となる程度
の分解をしない有機溶媒相を意味する。反応濃度やアミ
ノ酸エステルの濃度にもよるが、一般には上記有機溶媒
相中のアルコール濃度が5重量%以下のものをいう。
を含有する有機溶媒相は、次のN−アルコキシカルボニ
化反応においてジカーボネートの分解を抑える観点か
ら、実質的にアルコールを含まない有機溶媒相であるこ
とが好ましい。ここで言う、「実質的にアルコールを含
まない有機溶媒相」とは、アルコール含有量がN−アル
コキシカルボニル化反応において悪影響の無い程度であ
る有機溶媒相であり、ジカーボネートが問題となる程度
の分解をしない有機溶媒相を意味する。反応濃度やアミ
ノ酸エステルの濃度にもよるが、一般には上記有機溶媒
相中のアルコール濃度が5重量%以下のものをいう。
【0048】従って、遊離のアミノ酸エステルを含有す
る有機溶媒相は、必要に応じてN−アルコキシカルボニ
ル化反応に供するまでの工程において、その成分の一部
又は全部を低減することができる。アルコール成分は、
一般に濃縮留去又は溶媒置換或いは水洗により低減する
ことができるが、濃縮留去又は溶媒置換するのが効果的
で良い。
る有機溶媒相は、必要に応じてN−アルコキシカルボニ
ル化反応に供するまでの工程において、その成分の一部
又は全部を低減することができる。アルコール成分は、
一般に濃縮留去又は溶媒置換或いは水洗により低減する
ことができるが、濃縮留去又は溶媒置換するのが効果的
で良い。
【0049】次に、N−アルコキシカルボニル化反応に
ついて説明する。
ついて説明する。
【0050】上記の遊離のアミノ酸エステルを含有する
有機溶媒相とジカーボネートを混合することにより、遊
離のアミノ酸エステルがジカーボネートと反応し、N−
アルコキシカルボニルアミノ酸エステルを含有する有機
溶媒相を得ることができる。
有機溶媒相とジカーボネートを混合することにより、遊
離のアミノ酸エステルがジカーボネートと反応し、N−
アルコキシカルボニルアミノ酸エステルを含有する有機
溶媒相を得ることができる。
【0051】ジカーボネートとは、一般式(ROCO)
2Oで示される化合物であり、式中のRは、例えば、メ
チル基、エチル基、i−プロピル基、n−ブチル基、t
−ブチル基、t−アミル基等のアルキル基、アリル基等
のアルケニル基、ベンジル基等のアラルキル基を挙げる
ことができる。
2Oで示される化合物であり、式中のRは、例えば、メ
チル基、エチル基、i−プロピル基、n−ブチル基、t
−ブチル基、t−アミル基等のアルキル基、アリル基等
のアルケニル基、ベンジル基等のアラルキル基を挙げる
ことができる。
【0052】本発明において好適に使用できるジカーボ
ネートを具体的に示すと、ジメチルジカーボネート、ジ
エチルジカーボネート、ジイソプロピルジカーボネー
ト、ジn−ブチルジカーボネート、ジイソブチルジカー
ボネート、ジt−ブチルジカーボネート、ジt−アミル
ジカーボネート、ジアリルジカーボネート、ジベンジル
ジカーボネート等を挙げることができる。
ネートを具体的に示すと、ジメチルジカーボネート、ジ
エチルジカーボネート、ジイソプロピルジカーボネー
ト、ジn−ブチルジカーボネート、ジイソブチルジカー
ボネート、ジt−ブチルジカーボネート、ジt−アミル
ジカーボネート、ジアリルジカーボネート、ジベンジル
ジカーボネート等を挙げることができる。
【0053】アミノ酸エステルに対するジカーボネート
の使用量は、アルコキシカルボニル化反応に供するアミ
ノ基又はイミノ基1当量に対して、1当量付近用いれば
よく、通常0.95〜1.05当量、好ましくは0.9
8〜1.02当量、より好ましくは1.00当量であ
る。
の使用量は、アルコキシカルボニル化反応に供するアミ
ノ基又はイミノ基1当量に対して、1当量付近用いれば
よく、通常0.95〜1.05当量、好ましくは0.9
8〜1.02当量、より好ましくは1.00当量であ
る。
【0054】N−アルコキシカルボニル化反応における
反応温度は、特に制限されないが、温度が高いとジカー
ボネートの分解が進行しやすいため、通常、反応系の凝
固点〜100℃、好ましくは−20〜80℃、より好ま
しくは0〜60℃の範囲である。
反応温度は、特に制限されないが、温度が高いとジカー
ボネートの分解が進行しやすいため、通常、反応系の凝
固点〜100℃、好ましくは−20〜80℃、より好ま
しくは0〜60℃の範囲である。
【0055】このようにして得られたN−アルコキシカ
ルボニルアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相は、更
に、必要に応じ、未反応のアミノ酸エステルの痕跡量の
混入を避ける目的で、酸性条件下(通常pH5以下、好
ましくはpH0〜4)で水洗することができる。酸性条
件下での水洗は中性条件下の水洗に比較して、未反応の
アミノ酸エステルの除去のみならず、洗浄時の分液性も
非常に良好である。
ルボニルアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相は、更
に、必要に応じ、未反応のアミノ酸エステルの痕跡量の
混入を避ける目的で、酸性条件下(通常pH5以下、好
ましくはpH0〜4)で水洗することができる。酸性条
件下での水洗は中性条件下の水洗に比較して、未反応の
アミノ酸エステルの除去のみならず、洗浄時の分液性も
非常に良好である。
【0056】
【0057】
【実施例】以下、本発明を実施例等により更に具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【0058】実施例1 (L−フェニルアラニンのメチルエステル化反応)L−
フェニルアラニン33.0g(0.200mol)をメ
タノール160ml(4.0mol)に懸濁させた。内
温約20〜30℃のもと、撹拌所要動力50W/m3以
下で攪拌しつつ、これにメタンスルホン酸38.4g
(0.400mol)及びテトラヒドロフラン6.4g
の混合液を約10分かけて添加したところ、L−フェニ
ルアラニンは速やかに溶解した。更に攪拌所要動力50
W/m3以下で攪拌しつつ僅かに還流させながら、反応
を行ったところ、5時間後には既に反応は平衡に達して
いた。
フェニルアラニン33.0g(0.200mol)をメ
タノール160ml(4.0mol)に懸濁させた。内
温約20〜30℃のもと、撹拌所要動力50W/m3以
下で攪拌しつつ、これにメタンスルホン酸38.4g
(0.400mol)及びテトラヒドロフラン6.4g
の混合液を約10分かけて添加したところ、L−フェニ
ルアラニンは速やかに溶解した。更に攪拌所要動力50
W/m3以下で攪拌しつつ僅かに還流させながら、反応
を行ったところ、5時間後には既に反応は平衡に達して
いた。
【0059】この反応液をHPLC分析した結果、L−
フェニルアラニン/L−フェニルアラニンメチルエステ
ルのモル比は2/98であり、L−フェニルアラニンメ
チルエステルの生成量は35.1gであった(0.19
6mol、L−フェニルアラニンからの収率は98mo
l%)。
フェニルアラニン/L−フェニルアラニンメチルエステ
ルのモル比は2/98であり、L−フェニルアラニンメ
チルエステルの生成量は35.1gであった(0.19
6mol、L−フェニルアラニンからの収率は98mo
l%)。
【0060】(遊離のL−フェニルアラニンメチルエス
テルを含有する有機溶媒相の取得)上記反応液を、内温
約20〜30℃で、溶液重量140gまで減圧濃縮し
た。更に、トルエン80mlを加えた後に溶液重量14
0gまで減圧濃縮する操作を2回繰り返した。その後、
トルエン80mlを加えて、内温約0℃に冷却し、内温
約0〜5℃で、水40mlを加え、引き続き、10Nの
水酸化ナトリウム水溶液40ml(0.4mol)を加
えて中和した。この溶液のpHは9〜10であった。内温
約20〜25℃下、水相を分離し、L−フェニルアラニ
ンメチルエステルを33.6g含有する有機溶媒相を得
た。一方、水相を更にトルエン160mlで抽出するこ
とで、L−フェニルアラニンメチルエステルを1.1g
含有する有機溶媒相を得た。
テルを含有する有機溶媒相の取得)上記反応液を、内温
約20〜30℃で、溶液重量140gまで減圧濃縮し
た。更に、トルエン80mlを加えた後に溶液重量14
0gまで減圧濃縮する操作を2回繰り返した。その後、
トルエン80mlを加えて、内温約0℃に冷却し、内温
約0〜5℃で、水40mlを加え、引き続き、10Nの
水酸化ナトリウム水溶液40ml(0.4mol)を加
えて中和した。この溶液のpHは9〜10であった。内温
約20〜25℃下、水相を分離し、L−フェニルアラニ
ンメチルエステルを33.6g含有する有機溶媒相を得
た。一方、水相を更にトルエン160mlで抽出するこ
とで、L−フェニルアラニンメチルエステルを1.1g
含有する有機溶媒相を得た。
【0061】得られた2つの有機溶媒相を合わせHPL
C分析した結果、L−フェニルアラニンは検出されず、
L−フェニルアラニンメチルエステルの含有量は、3
4.7g(0.194mol、L−フェニルアラニンか
らの収率は95mol%)であった。また、この有機溶
媒相をGC分析したところ、メタノール濃度は1重量%
以下であった。
C分析した結果、L−フェニルアラニンは検出されず、
L−フェニルアラニンメチルエステルの含有量は、3
4.7g(0.194mol、L−フェニルアラニンか
らの収率は95mol%)であった。また、この有機溶
媒相をGC分析したところ、メタノール濃度は1重量%
以下であった。
【0062】(遊離のL−フェニルアラニンメチルエス
テルのN−t−ブトキシカルボニル化反応)上記有機溶
媒相に、内温約20〜25℃下、撹拌所要動力50W/
m3以下の攪拌を行いながら、ジt−ブチルジカーボネ
ート42.35g(0.194mol)及びトルエン4
gの混合液を約20分かけてゆっくりと滴下し、更に5
0W/m3以下の撹拌所要動力で、内温約20〜25℃
で反応を行ったところ、5時間後には既に反応は平衡に
達していた。
テルのN−t−ブトキシカルボニル化反応)上記有機溶
媒相に、内温約20〜25℃下、撹拌所要動力50W/
m3以下の攪拌を行いながら、ジt−ブチルジカーボネ
ート42.35g(0.194mol)及びトルエン4
gの混合液を約20分かけてゆっくりと滴下し、更に5
0W/m3以下の撹拌所要動力で、内温約20〜25℃
で反応を行ったところ、5時間後には既に反応は平衡に
達していた。
【0063】得られた有機溶媒相を、HPLC分析した
結果、L−フェニルアラニンメチルエステル/N−t−
ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニンメチルエス
テルのモル比は0.3/99.7であった。 なお、L
−フェニルアラニン及びN−t−ブトキシカルボニル−
L−フェニルアラニンは検出されなかった。
結果、L−フェニルアラニンメチルエステル/N−t−
ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニンメチルエス
テルのモル比は0.3/99.7であった。 なお、L
−フェニルアラニン及びN−t−ブトキシカルボニル−
L−フェニルアラニンは検出されなかった。
【0064】(N−t−ブトキシカルボニル−L−フェ
ニルアラニンメチルエステル含有溶液の濃度調整)上記
有機溶媒相を、内温約20〜30℃で、溶液重量120
gまで減圧濃縮した。この濃縮液をHPLC分析した結
果、 N−t−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラ
ニンメチルエステルの含有量は、53.6g(0.19
2mol)であった(遊離のL−フェニルアラニンメチ
ルエステルからの収率は99mol%、L−フェニルア
ラニンからの収率は96mol%)。
ニルアラニンメチルエステル含有溶液の濃度調整)上記
有機溶媒相を、内温約20〜30℃で、溶液重量120
gまで減圧濃縮した。この濃縮液をHPLC分析した結
果、 N−t−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラ
ニンメチルエステルの含有量は、53.6g(0.19
2mol)であった(遊離のL−フェニルアラニンメチ
ルエステルからの収率は99mol%、L−フェニルア
ラニンからの収率は96mol%)。
【0065】実施例2 (L−フェニルアラニンからN−t−ブトキシカルボニ
ル−L−フェニルアラニンメチルエステルの合成)実施
例1において使用したメタンスルホン酸38.4g
(0.400mol)及びテトラヒドロフラン6.4g
の混合液をメタンスルホン酸38.4g(0.400m
ol)に変更した以外は、実施例1と同様に行い、N−
t−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニンメチル
エステルを含有する有機溶媒相を得た。
ル−L−フェニルアラニンメチルエステルの合成)実施
例1において使用したメタンスルホン酸38.4g
(0.400mol)及びテトラヒドロフラン6.4g
の混合液をメタンスルホン酸38.4g(0.400m
ol)に変更した以外は、実施例1と同様に行い、N−
t−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニンメチル
エステルを含有する有機溶媒相を得た。
【0066】この有機溶媒相をHPLC分析した結果、
L−フェニルアラニンメチルエステル/N−t−ブトキ
シカルボニル−L−フェニルアラニンメチルエステルの
モル比は0.5/99.5であった(L−フェニルアラ
ニンからN−t−ブトキシカルボニル−L−フェニルア
ラニンメチルエステルまでの収率は96mol%)。
L−フェニルアラニンメチルエステル/N−t−ブトキ
シカルボニル−L−フェニルアラニンメチルエステルの
モル比は0.5/99.5であった(L−フェニルアラ
ニンからN−t−ブトキシカルボニル−L−フェニルア
ラニンメチルエステルまでの収率は96mol%)。
【0067】実施例3 (N−t−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニン
メチルエステル含有有機溶媒相の酸性水による洗浄)実
施例2で得られた有機溶媒相の1/10量に、内温約2
0℃下、水17mlを加え、撹拌下、0.5Nの塩酸を
用いて、pH2〜3に調整した。約5分間撹拌した後、
静置して、水相を分離した。残った有機溶媒相をHPL
C分析した結果、 L−フェニルアラニンメチルエステ
ル/N−t−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニ
ンメチルエステルのモル比は0.01以下/99.99
以上であった。
メチルエステル含有有機溶媒相の酸性水による洗浄)実
施例2で得られた有機溶媒相の1/10量に、内温約2
0℃下、水17mlを加え、撹拌下、0.5Nの塩酸を
用いて、pH2〜3に調整した。約5分間撹拌した後、
静置して、水相を分離した。残った有機溶媒相をHPL
C分析した結果、 L−フェニルアラニンメチルエステ
ル/N−t−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニ
ンメチルエステルのモル比は0.01以下/99.99
以上であった。
【0068】この有機溶媒相に、内温約20℃下、水1
7mlを加え、約5分間撹拌した。この時のpHは4〜
5であった。静置後、水相を分離し、残った有機溶媒相
をHPLC分析した結果、 L−フェニルアラニンメチ
ルエステル/N−t−ブトキシカルボニル−L−フェニ
ルアラニンメチルエステルのモル比は0.01以下/9
9.99以上であった。
7mlを加え、約5分間撹拌した。この時のpHは4〜
5であった。静置後、水相を分離し、残った有機溶媒相
をHPLC分析した結果、 L−フェニルアラニンメチ
ルエステル/N−t−ブトキシカルボニル−L−フェニ
ルアラニンメチルエステルのモル比は0.01以下/9
9.99以上であった。
【0069】この有機溶媒相を内温約20〜30℃で、
溶液重量12gまで減圧濃縮した。この濃縮液をHPL
C分析した結果、上記洗浄〜減圧濃縮の間における N
−t−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニンメチ
ルエステルの分解は認められなかった。
溶液重量12gまで減圧濃縮した。この濃縮液をHPL
C分析した結果、上記洗浄〜減圧濃縮の間における N
−t−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニンメチ
ルエステルの分解は認められなかった。
【0070】実施例4 (L−フェニルアラニンのメチルエステル化反応)L−
フェニルアラニン40.0g(0.242mol)をメ
タノール100mlに懸濁させた。内温約20〜30℃
のもと、50W/m3以下の撹拌所要動力で、これにメ
タンスルホン酸46.5g(0.484mol)及びテ
トラヒドロフラン8.2gの混合液を約10分かけて添
加したところ、L−フェニルアラニンは速やかに溶解し
た。更に攪拌所要動力50W/m3以下で攪拌しつつ僅
かに還流させながら、反応を行ったところ、5時間後に
は既に反応は平衡に達していた。
フェニルアラニン40.0g(0.242mol)をメ
タノール100mlに懸濁させた。内温約20〜30℃
のもと、50W/m3以下の撹拌所要動力で、これにメ
タンスルホン酸46.5g(0.484mol)及びテ
トラヒドロフラン8.2gの混合液を約10分かけて添
加したところ、L−フェニルアラニンは速やかに溶解し
た。更に攪拌所要動力50W/m3以下で攪拌しつつ僅
かに還流させながら、反応を行ったところ、5時間後に
は既に反応は平衡に達していた。
【0071】この反応液を、HPLC分析した結果、L
−フェニルアラニン/L−フェニルアラニンメチルエス
テルのモル比は3/97であり、L−フェニルアラニン
メチルエステルの生成量は42.1gであった(0.2
35mol、L−フェニルアラニンからの収率は97m
ol%)。
−フェニルアラニン/L−フェニルアラニンメチルエス
テルのモル比は3/97であり、L−フェニルアラニン
メチルエステルの生成量は42.1gであった(0.2
35mol、L−フェニルアラニンからの収率は97m
ol%)。
【0072】(遊離のL−フェニルアラニンメチルエス
テルを含有する有機溶媒相の取得)上記反応液を、内温
約0〜7℃で、水25mlを加え、引き続き、30重量
%の水酸化ナトリウム水溶液65gを加えて中和した。
この溶液のpHは10〜11であった。
テルを含有する有機溶媒相の取得)上記反応液を、内温
約0〜7℃で、水25mlを加え、引き続き、30重量
%の水酸化ナトリウム水溶液65gを加えて中和した。
この溶液のpHは10〜11であった。
【0073】その後、内温約20〜25℃下、トルエン
200mlを加え、抽出して水相を分離し、L−フェニ
ルアラニンメチルエステルを36.3g含有する有機溶
媒相を得た。一方、水相を更にトルエン200mlで抽
出することで、L−フェニルアラニンメチルエステルを
4.6g含有する有機溶媒相を得た。
200mlを加え、抽出して水相を分離し、L−フェニ
ルアラニンメチルエステルを36.3g含有する有機溶
媒相を得た。一方、水相を更にトルエン200mlで抽
出することで、L−フェニルアラニンメチルエステルを
4.6g含有する有機溶媒相を得た。
【0074】得られた2つの有機溶媒相を合わせHPL
C分析した結果、L−フェニルアラニンは検出されず、
L−フェニルアラニンメチルエステルの含有量は、4
0.9gであった(0.228mol、L−フェニルア
ラニンからの収率は94mol%)。
C分析した結果、L−フェニルアラニンは検出されず、
L−フェニルアラニンメチルエステルの含有量は、4
0.9gであった(0.228mol、L−フェニルア
ラニンからの収率は94mol%)。
【0075】次に、得られた有機溶媒相を濃縮し、有機
溶媒相を273gとした。その後、減圧下、この有機溶
媒相に対し、トルエンを80ml加えながら容量をほぼ
一定に維持しつつ溶媒置換を行い、有機溶媒相中のメタ
ノール含量を1重量%以下とした。
溶媒相を273gとした。その後、減圧下、この有機溶
媒相に対し、トルエンを80ml加えながら容量をほぼ
一定に維持しつつ溶媒置換を行い、有機溶媒相中のメタ
ノール含量を1重量%以下とした。
【0076】(遊離のL−フェニルアラニンメチルエス
テルのN−t−ブトキシカルボニル化反応)上記有機溶
媒相に、内温約20℃下、50W/m3以下の撹拌所要
動力で、ジt−ブチルジカーボネート49.8g(0.
228mol)をゆっくりと滴下した。5時間後、水1
50mlを加え、更に35%塩酸でpH2に調整した。
静置後、水相を分離し、得られた有機溶媒相を、水15
0mlで洗浄し、次いで、溶液重量131gまで、減圧
濃縮した。
テルのN−t−ブトキシカルボニル化反応)上記有機溶
媒相に、内温約20℃下、50W/m3以下の撹拌所要
動力で、ジt−ブチルジカーボネート49.8g(0.
228mol)をゆっくりと滴下した。5時間後、水1
50mlを加え、更に35%塩酸でpH2に調整した。
静置後、水相を分離し、得られた有機溶媒相を、水15
0mlで洗浄し、次いで、溶液重量131gまで、減圧
濃縮した。
【0077】最終的に得られた有機溶媒相をHPLC分
析した結果、N−t−ブトキシカルボニル−L−フェニ
ルアラニンメチルエステルの含有量は62.7gであっ
た(0.224mol、遊離のL−フェニルアラニンメ
チルエステルからの収率は98%、L−フェニルアラニ
ンからの収率は93%)。なお、L−フェニルアラニ
ン、L−フェニルアラニンメチルエステル及びN−t−
ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニンは検出され
なかった。
析した結果、N−t−ブトキシカルボニル−L−フェニ
ルアラニンメチルエステルの含有量は62.7gであっ
た(0.224mol、遊離のL−フェニルアラニンメ
チルエステルからの収率は98%、L−フェニルアラニ
ンからの収率は93%)。なお、L−フェニルアラニ
ン、L−フェニルアラニンメチルエステル及びN−t−
ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニンは検出され
なかった。
【0078】比較例1 (N−t−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニン
メチルエステル含有有機溶媒相の中性水による洗浄)実
施例2で得られた有機溶媒相の1/10量に、内温約2
0℃下、水17mlを加え、約5分間撹拌した。この時
のpHは約7であった。静置後、水相を分離し、残った
有機溶媒相をHPLC分析した結果、 L−フェニルア
ラニンメチルエステル/N−t−ブトキシカルボニル−
L−フェニルアラニンメチルエステルのモル比は0.3
/99.7であった。この有機溶媒相に、内温約20℃
下、水17mlを加え、約5分間撹拌した。この時のp
Hは約7であった。
メチルエステル含有有機溶媒相の中性水による洗浄)実
施例2で得られた有機溶媒相の1/10量に、内温約2
0℃下、水17mlを加え、約5分間撹拌した。この時
のpHは約7であった。静置後、水相を分離し、残った
有機溶媒相をHPLC分析した結果、 L−フェニルア
ラニンメチルエステル/N−t−ブトキシカルボニル−
L−フェニルアラニンメチルエステルのモル比は0.3
/99.7であった。この有機溶媒相に、内温約20℃
下、水17mlを加え、約5分間撹拌した。この時のp
Hは約7であった。
【0079】静置後、水相を分離し、残った有機溶媒相
をHPLC分析した結果、 L−フェニルアラニンメチ
ルエステル/N−t−ブトキシカルボニル−L−フェニ
ルアラニンメチルエステルのモル比は0.1/99.9
であった。なお、実施例3の(N−t−ブトキシカルボ
ニル−L−フェニルアラニンメチルエステル含有有機溶
媒相の酸性水による洗浄)に比較して分液性が悪く、洗
浄時のエマリや有機溶媒相の白濁が顕著であった。
をHPLC分析した結果、 L−フェニルアラニンメチ
ルエステル/N−t−ブトキシカルボニル−L−フェニ
ルアラニンメチルエステルのモル比は0.1/99.9
であった。なお、実施例3の(N−t−ブトキシカルボ
ニル−L−フェニルアラニンメチルエステル含有有機溶
媒相の酸性水による洗浄)に比較して分液性が悪く、洗
浄時のエマリや有機溶媒相の白濁が顕著であった。
【0080】参考例1 メタンスルホン酸18gに各種溶媒2gを室温で添加し
た。この混合液に、SUS304テストピースを浸し、
窒素雰囲気下、40℃で1週間保管し、テストピースの
腐食(浸食度)を調べた。その結果を表1に示した。
た。この混合液に、SUS304テストピースを浸し、
窒素雰囲気下、40℃で1週間保管し、テストピースの
腐食(浸食度)を調べた。その結果を表1に示した。
【0081】
【表1】 参考例2 冷却管を取り付けた100ml容量のナスフラスコに、
ジt−ブチルジカーボネート1.0g、及び表2に示す
溶媒を加えて所定条件下、保持し、ジt−ブチルジカー
ボネートの残存率を調べた。その結果を表2に示した。
ジt−ブチルジカーボネート1.0g、及び表2に示す
溶媒を加えて所定条件下、保持し、ジt−ブチルジカー
ボネートの残存率を調べた。その結果を表2に示した。
【0082】
【表2】
【0083】
【発明の効果】N−アルコキシカルボニルアミノ酸エス
テルを、生産性、操作性、収率や品質良く、工業的規模
で製造できる。
テルを、生産性、操作性、収率や品質良く、工業的規模
で製造できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 上田 恭義 兵庫県姫路市網干区和久140−15 Fターム(参考) 4H006 AA02 AC48 AC56 AD16 BA52 BA66 BB10 BB11 BB31 BB44 BB46 RA06 RB04
Claims (21)
- 【請求項1】アミノ酸、アルコール、及びスルホン酸を
反応させ、生成したアミノ酸エステルのスルホン酸塩を
塩基で中和し、水と相溶しない有機溶媒及び水を用い
て、中和により生じるスルホン酸と塩基の塩、及び未反
応のアミノ酸を水相に除去すると共に、生成した遊離の
アミノ酸エステルを有機溶媒相に抽出し、次いで得られ
た遊離のアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相に対し
てジカーボネートを反応させてN−アルコキシカルボニ
ル化し、N−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルを
含有する有機溶媒相を得ることを特徴とするN−アルコ
キシカルボニルアミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項2】N−アルコキシカルボニル化反応に供する
遊離のアミノ酸エステルを含有する有機溶媒相が、実質
的にアルコールを含有しない有機溶媒相である請求項1
記載のN−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製
造法。 - 【請求項3】実質的にアルコールを含有せず、遊離のア
ミノ酸エステルを含有する有機溶媒相が、N−アルコキ
シカルボニル化反応に供するまでの工程でアルコール成
分の一部又は全部を濃縮留去、又は溶媒置換して得られ
たものである請求項2記載のN−アルコキシカルボニル
アミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項4】N−アルコキシカルボニルアミノ酸エステ
ルを含有する有機溶媒相を、酸性条件下、水洗すること
により未反応のアミノ酸エステルを水相に除去する請求
項1、2又は3記載のN−アルコキシカルボニルアミノ
酸エステルの製造法。 - 【請求項5】水と相溶しない有機溶媒が、用いるアルコ
ールよりも高い沸点を有する水と相溶しない有機溶媒で
ある請求項1、2、3又は4記載のN−アルコキシカル
ボニルアミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項6】水と相溶しない有機溶媒が芳香族炭化水素
溶媒である、請求項1、2、3、4又は5記載のN−ア
ルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項7】芳香族炭化水素溶媒がトルエンである請求
項6記載のN−アルコキシカルボニルアミノ酸エステル
の製造法。 - 【請求項8】スルホン酸がメタンスルホン酸である、請
求項1、2、3、4、5、6又は7記載のN−アルコキ
シカルボニルアミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項9】アミノ酸がフェニルアラニンである請求項
1、2、3、4、5、6、7又は8記載のN−アルコキ
シカルボニルアミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項10】ジカーボネートがジt−ブチルジカーボ
ネートである請求項1、2、3、4、5、6、7、8又
は9記載のN−アルコキシカルボニルアミノ酸エステル
の製造法。 - 【請求項11】アルコールがメタノールである請求項
1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10記載のN
−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項12】アミノ酸、アルコール、及びスルホン酸
を反応させ、生成したアミノ酸エステルのスルホン酸塩
を塩基で中和し、水と相溶しない有機溶媒及び水を用い
て、中和により生じるスルホン酸と塩基の塩、及び未反
応のアミノ酸を水相に除去すると共に、生成した遊離の
アミノ酸エステルを有機溶媒相に抽出し、遊離のアミノ
酸エステルを含有する有機溶媒相を得ることを特徴とす
るアミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項13】遊離のアミノ酸エステルを含有する有機
溶媒相がアルコールを実質的に含まない有機溶媒相であ
る請求項12記載のアミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項14】実質的にアルコールを含有せず、遊離の
アミノ酸エステルを含有する有機溶媒相が、アルコール
成分の一部又は全部を濃縮留去、又は溶媒置換して得ら
れた実質的にアルコールを含まない有機溶媒相である請
求項13記載のアミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項15】水と相溶しない有機溶媒が、用いるアル
コールよりも高い沸点を有する水と相溶しない有機溶媒
である請求項12、13又は14記載のアミノ酸エステ
ルの製造法。 - 【請求項16】水と相溶しない有機溶媒が芳香族炭化水
素溶媒である、請求項12、13、14又は15記載の
アミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項17】芳香族炭化水素がトルエンである請求項
16記載のアミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項18】スルホン酸がメタンスルホン酸である、
請求項12、13、14、15、16又は17記載のア
ミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項19】アミノ酸がフェニルアラニンである請求
項12、13、14、15、16,17又は18記載の
アミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項20】ジカーボネートがジt−ブチルジカーボ
ネートである請求項12、13、14、15、16、1
7、18又は19記載のアミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項21】アルコールがメタノールである請求項1
2、13、14、15、16、17、18,19又は2
0記載のアミノ酸エステルの製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000009452A JP2001199951A (ja) | 2000-01-18 | 2000-01-18 | N−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000009452A JP2001199951A (ja) | 2000-01-18 | 2000-01-18 | N−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001199951A true JP2001199951A (ja) | 2001-07-24 |
Family
ID=18537601
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000009452A Pending JP2001199951A (ja) | 2000-01-18 | 2000-01-18 | N−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2001199951A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10968168B2 (en) | 2017-05-15 | 2021-04-06 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Isocyanate production method |
-
2000
- 2000-01-18 JP JP2000009452A patent/JP2001199951A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10968168B2 (en) | 2017-05-15 | 2021-04-06 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Isocyanate production method |
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