JPH09500361A - タキキニン拮抗剤として有用な置換ピロリジン−３−イル−アルキル−ピペリジン類 - Google Patents

タキキニン拮抗剤として有用な置換ピロリジン−３−イル−アルキル−ピペリジン類

Info

Publication number
JPH09500361A
JPH09500361A JP6525453A JP52545394A JPH09500361A JP H09500361 A JPH09500361 A JP H09500361A JP 6525453 A JP6525453 A JP 6525453A JP 52545394 A JP52545394 A JP 52545394A JP H09500361 A JPH09500361 A JP H09500361A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
ethyl
piperidine
dichloro
pyrrolidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6525453A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3424174B2 (ja
Inventor
ティモシー ポール ブルクホルダー，
ティエウ−ビン リ，
エリザベス エム． クドラクズ，
ジョージ ディー． メナード，
Original Assignee
メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド filed Critical メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド
Publication of JPH09500361A publication Critical patent/JPH09500361A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3424174B2 publication Critical patent/JP3424174B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Abstract

(57)【要約】 本発明は、置換ピロリジニル-3-イルアルキルビペリジン類、それらの立体異性体類及びそれらの製薬上受入れられる塩、及びそれを製造する方法に関する。本発明の化合物は、タキキニン拮抗、特にサブスタンスＰ及びニューロキニンＡ拮抗剤等のそれらの薬理学的な活性に於て有用である。タキキニン拮抗の性質を有している化合物は、神経性の炎症及び他の本発明に記載される病気と関連する症状に対し効能が示される。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 タキキニン拮抗剤として有用な置換ピロリジン-3-イル-ア ルキル-ピペリジン類 本願は、参照により本明細書に含める1993年５月６日に出願された米国出願連 続番号08/058606号の一部継続出願に対応する。1994年3月28日出願の米国分割出 願08/218413号も参照により本明細書に含める。 本発明は置換ピロリジン-3-イル-アルキル-ピペリジン類、異性体類、及び製 薬上受入れられるその塩類（以下、化合物類又は式(1)化合物と称する）、並び にそれらの製法に関する。従って、本発明の一つの目的は、新しい有用な化合物 類と製薬上受入れられるそれらの塩類、またそれらの製法を提供することである 。 本発明化合物類は、それらの、タキキニン拮抗、特にサブスタンスＰ及びニュ ーロキニンＡ拮抗ような薬理学活性のため、有用なものである。タキキニン応答 の拮抗はタキキニン受容体の遮断を通して誘発される。タキキニン受容体類の三 つの一般類が定義されたが、その定義は、それらの、サブスタンスＰ（ニューロ キニン１受容体(NK1)）への、ニューロキニンＡ（ニューロキニン２受容体(NK2) ）への、及びニューロキニンＢ（ニユーロキニン３受容体(NK3)）への優先的結 合によってなさ れたものである。本発明の一つの目的はタキキニン類、特にサブスタンスＰとニ ューロキニンＡ(NKA)の新しい有用な拮抗剤を提供することである。同様に、ニ ューロキニシＢ(NKB)活性の拮抗も重要でありうる。本発明の特定的な一つの目 的は、NK1及びNK2受容体拮抗を共に示す化合物類である。 タキキニシ拮抗性をもった化合物類は、神経性炎症に関わる症状に対して効能 が示される。タキキニン類であるサブスタンスＰとニューロキニンＡを含めた神 経ペプチド類は、カプサイシン感受性の感覚性C-繊維ニューロンから放出される 。これらのペプチド類は局所的効果を生じ、これは血管拡張、微小血管漏出、粘 液分泌、炎症性細胞補充及びプライミング、平滑筋収縮、及び神経細胞の変調を 含めて組織特異的でありうる。概して、サブスタンスＰがその好ましい受容体で あるNK1に影響することの拮抗は、NKAがその好ましい受容体であるNK2に影響す ることを防がないであろう。従って、NK1受容体とNK2受容体の両方に対する拮抗 剤をもつことの有望な利点は、両受容体を通して媒介される病気の臨床的な兆候 を減少又は予防することであろう。 本発明の更に一つの目的は、必要とする患者で、種々の病気の処置と予防のた めに、化合物類又は製薬上受入れられるその塩類を提供することである。本発明 化合物類はタキキニン拮抗剤であるから、これらは喘息、アレ ルギー、気管支炎、鼻炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リューマチ、変形性 関節炎、片頭痛、膀胱炎、及び過敏症応答を含めた神経性炎症に関連する症状の 処置に潜在的に有用である。タキキニン拮抗は、痛み、末梢神経障害、せき、嘔 吐、ヘルペス後神経痛、免疫学的副作用、血管拡張による血流障害、結膜炎のよ うな眼病と接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、及びじんま疹のような皮膚病の処置 に適した療法でもありうる。不安、うつ病、精神病、精神***症、及び痴呆症を 含めた種々の中枢神経系障害も、タキキニン拮抗剤での処置を受け得る。 喘息は、タキキニン拮抗剤で処置できる特定の症状である。実験的研究によれ ば、感覚性神経ペプチド類、特にサブスタンスＰとニューロキニンＡのようなタ キキニン類は、喘息の病理生理学的特長の多くを生じさせる。ニューロキニンＡ は気道平滑筋の収縮を起こし、他の気管支収縮性刺激に対する気道の応答性を高 める。幾つかの動物種で気管支収縮にも寄与するが、サブスタンスＰは粘液分泌 、微小血管漏出、及び血管拡張を起こす能力においで、もっと効力がある。サブ スタンスＰとニョーロキニンＡの両タキキニン類は、マスト細胞やＴリンパ球、 マクロファージ、好酸球、及び好中球を含めた免疫細胞のモジュレーションに密 接に結び付けられる。一諸にしたNK1+NK2受容体拮抗剤のFK 224の有効性は、一 ノ瀬ら［Lancet(1992年)340巻1248-1251頁］により、ブ ラディキニン誘発性気管支収縮を受けた喘息患者で実証されている。 本発明化合物類は新規である。本発明化合物類はタキキニシ拮抗剤として作用 し、従って本明細書で述べたような幾つかの病気と症状の処置に潜在的に有用で ある。本発明の更に一つの目的は、必要な患者で症状と病気の処置や予防のため に、化合物類とその立体異性体類又は製薬上受入れられるその塩類の使用法を提 供することである。 図面のリスト 反応経路Ａ 反応経路Ｂ 反応経路Ｃ 反応経路Ｄ 反応経路Ｅ 反応経路Ｆ 反応経路Ｇ 反応経路Ｈ 反応経路Ｉ 反応経路Ｊ 反応経路Ｋ 反応経路Ｌ 反応経路Ｍ 図1a - UC11細胞でのPI転換率 図1B - SKLKB82#3細胞でのPI転換率 図２ - SP誘発性PPEの実施例３による阻止 発明のまとめ 本発明は式(1)化合物類、その立体異性体類、及び製薬上受入れられるその塩 類、並びにこれらの製法に関する。 式中G1は-CH2-又は-C(O)-である。 G2は-CH2-又は-C(O)-である。 ｍは2又は3である。 nは0又は1である。 Ar1は次の群から選ばれる基である。 式中R1は、各々が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、C1-C6アルキル、及びC1 -C6アルコキシからなる群から独立に選ばれる1-3個の置換基である。 R2は、各々が水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる 群から独立に選ばれる1-2個の置換基である。 Ar2は次の群から選ばれる基である。 式中R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる群 から各々独立に選ばれる1-3個の置換基である。 R4は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる群から 各々独立に選ばれる1-2個の置換基である。 Y1は個々に選ばれる時は、-C(O)NHR5、-C(O)NR6R7、又は-C(O)NR8R9である。 ここでR5は水素、C1-C6アルキル、3-ヒドロキシ-ブチル-2-イル-C1-C6アルキ ルエステル、グルタル-2-イル-C1-C6アルキルエステル、及びCH2CH2N(CH3)2から なる群から選ばれる。 R6はC1-C6アルキルである。 R7はC1-C6アルキルである。 R8とR9は結合窒素と一緒に、モルホリン環、ピペリジン環、4-メチルピペラジ ン環、又はピロリジン環を形成する。 Y2は個々に選ばれると、次の群から選ばれる基である。 式中R10は、水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシから なる群から各々独立に選ばれる1-3個の置換基である。 R11は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからなる群か ら各々独立に選ばれる1-2個の置換基である。 Y1とY2はその結合炭素と一緒に、次の群から選ばれるスピロサイクリック環を 形成する。 式中結合炭素はCaである。 R12は、水素、ハロノゲン、CF3、C1-C6アルキル、及びC 1 -C6アルコキシからなる群から各々独立に選ばれる1-3個の置換基である。 R13は水素、C1-C6アルキル、又はベンジルである。 本発明は、必要な患者に式(1)化合物類を治療的に使用する方法も提供してお り、この方法は式(1)化合物の治療有効量を投与することを含めてなる。 当業者に知られているように、式(1)化合物類は存在する置換基の性質によっ ては立体異性体として存在しうる。本出願で式(1)化合物類の一つの参照は、特 定の立体異性体又は立体異性体類混合物を含めることとしている。指定する場合 は、化合物類は、式(1)で表わされる化合物類の立体異性に対して(+)-又は(-)- の指定に従う。また、式(1)化合物類という用語とその好ましい態様が、そのす べての立体異性体類、基、塩類、及び薬学処方剤及び組成物類を包含することも 理解されよう。置換された2-(ピロリジニル-3-イル)-アルキル-ピペリジン類に おいて、ピロリジンの３つの位置が非対称的であって、(+)-又は(-)-立体配置又 はその混合物でありうることが、特定的に認められる。特異的立体異性体類は立 体特異的な合成によって調製されるが、又は「エナンチオマー類、ラセミ混合物 、及び分割」（ジェイトジャック(J．Jacques)、エイトコレット(A．Collet)、 及びエス・エッチ・ウィレン(S.H．Wilen)、ウイリー(Wiley)1981年）に記載さ れているように、キラル静止相でのク ロマトグラフィ、酵素的分割、又はこの目的で使用される試薬で形成される付加 塩の分別再結晶化など、この技術で知られた手法によって分離、回収できる。 本出願で使用される用語について。 a) 用語「ハロゲン」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を 指す。 b) 用語「C1-C6アルキル」は1-4個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖のア ルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ ブチル、t-ブチル、ペンテル、シクロペンテル、ヘキシル、シクロヘキシル等を 指す。 c) 用語「C1-C6アルコキシ」は、1-4個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖 アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n- ブトキシイソブトキシ、t-ブトキシ等を指す。 d) -C(O)-と-CO-の指定は、式 のカルボニル基を指す。 結合を指す。 f) -CO2Rと-C(O)ORの指定は、式 の基を指す。 g) -C(O)NRRの指定は式 の基を指す。 h) 実施例と調製例で使用の以下の用語は指定の意味を有する。「g」はグラ ムを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミ リリットルを指す。「cm」はセンチメートルを指す。「L」はリットルを指す。 「℃」は摂氏の度を指す。「Rf」は保持係数を指す。「mp」は融点を指す。「de c」は分解を指す。［α」D 20は１デシメートルのセル中で得られる20℃のナトリ ウムＤ線の比旋光度を指す。「c」はg/mLの濃度を指す。「TFA」はトリフルオロ 酢酸を指す。「THF」はテトラヒドロフランを指す。「DMF」はジメチルホルムア ミドを指す。「M」はモルを指す。「μL」はミクロリットルを指す。「HPLC」は 高性能液体クロマトグラフィを指す。「eq」は当量を指す。「h」は時間を指す 。「N」は規定度を指す。「X」は回数を指す。「NaHMDS」はナトリウムヘキサメ チルジシラジド又はナトリウムビス-(トリメチルシリル)アミドを指す。「EBA」 エチルブロモアセテートを指す。「LiAlH4」は水素化アルミニウムリチウムを指 す。「NMM」は4-メチルモルホリンを指 す。「aryl1」はAr1を指す。「aryl2」はAr2を指す。「Boc」又はt-BOCはt-ブチ ロキシカルボニルを指す。「EDC」は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカ ルボジイミド塩酸塩を指す。「HOBT」又は「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリア ゾール水和物を指す。「Rt」は保持時間を指す。「K2CO3」は炭酸カリウムを指 す。「Na2SO4」は硫酸ナトリウムを指す。「MgSO4」は硫酸マグネシウムを指す 。「H2O」は水を指す。「SOCl2」は塩化チオニルを指す。「NaOH」は水酸化ナト リウムを指す。「CH3CN」はアセトニトリルを指す。「KOH」は水酸化カリウムを 指す。 i) の指定はフェニル又は置換フェニルを指し、また基が１位置で結合すること、及 びＲで表わされる置換基が2、3、4、5、又は6の任意の位置に結合できるものと 理解する。 j) の指定はピリジン、置換ピリジン、ピリジニル、又は置換ピリジニルを指し、ま た基が２位置、３位置、又は４位置で結合するものと理解する。更に、基が２位 置で結合する時は、Ｒで表わされる換基は3、4、5、又は6の任意の位置に結合で き、基が３位置で結合する時は、Ｒ で表わされる置換基は2、4、5、又は6の任意の位置に結合できること、及び基が ４位置で結合する時は、Ｒで表わされる置換基は2、3、5、又は6の任意の位置に 結合できるものと理解する。 K) の指定はチエニル、チオフェン、又はチオフェニルを指し、基が２又は３位置で 結合することが理解されよう。 l) の指定は、ベンジル又は置換ベンジルを指し、Ｒで表わされる置換基が2、3、4 、5、又は6の任意の位置に結合できることが理解されよう。 m) の指定は、ナフチル、置換ナフチル、ナフタレニル、置換ナフタレニルを指し、 また基が１又は２位置に結合できること、更に基が１位置で結合する時は、Ｒで 表わされる置換基は2、3、4、5、6、7又は8の任意の位置に結合できること、ま た基が2位置で結合する時は、Ｒで表わされる置換基は1、3、4、5、6、7、又は8 の任意の位置に結合できることが理解されよう。 n) 用語「製薬上受入れられるその塩類」は酸付加塩又は塩基付加塩を指す。 o) 用語「エナンチオマー過剰」又は「ee」は、２エナンチオマーE1+E2混合 物中で一方のエナンチオマーE1が過剰となっている％をさし、この％は次式 用語「(+)-」はプラスのエナンチオマーを指し、「(-)-」はマイナスのエナンチ オマーを指す。 「製薬上受入れられる酸付加塩」という表現は、式(1)で表わされる塩基化合 物類又はその中間体類の任意のものの無毒性の有機又は無機酸付加塩を指す。適 当な塩類を形成する無機酸類の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、並 びにオルトリン酸一水素ナトリウムと硫酸水素カリウムのような酸付加塩類を包 含する。適当な塩類を形成する有機酸類の例はモノ-、ジ-、及びトリカルボン酸 類を包含する。このような酸類の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピル ビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒ ドロキシ-安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ-安息香 酸、P-トルエンスルホン酸、及びスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸と2-ヒ ドロキシエタンスルホン酸を包含する。 このような塩類は無水型又は実質的に無水型で存在しうる。概して、これらの化 合物類の酸付加塩類は水と種々の親水性有機溶媒に可溶性であり、またこれらは 遊離塩基型に比べて、一般により高い融点を示す。 「製薬上受入れられる塩基付加塩」という表現は、式(1)で表わされる化合物 類又はその中間体類の任意のものの任意の無毒性の有機又は無機塩基付加塩類に 適用する意図がある。適当な塩類を形成する塩基類の例は、アルカリ金属又はア ルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ ルシウム、水酸化マグネジウム、又は水酸化バリウム；アンモニア；及び脂肪族 、脂環式又は芳香族有機アミン類、例えばメテルアミン、ジメチルアミン、トリ メチルアミン、及びピコリンを包含する。一又は二塩基性塩類がこれらの化合物 類によって形成される。 式(1)の好ましい態様を下に述べる。 1) Y1とY2を独立に選ぶ時は、好ましい態様は、Y1として-C(O)NHR5が選ばれ る時である。 2) Y1とY2を独立に選ぶ時は、好ましい態様は、Y2としてフェニル又は置換フ ェニルが選ばれる時である。 3) 好ましい態様は、mが2の時である。 4) 好ましい態様は、nが0の時である。 5) 好ましい態様は、G1が-CH2-で、C2が-C(O)-の時である。 6) 好ましい態様は、G1が-C(O)-で、G2が-CH2-の時である。 式(1)の更に好ましい態様が上の好ましい態様の一以上を要することによって 選定できることは理解されよう。 本発明の表題化合物類の命名法は、ハイデルベルグのスプリンガー=フェアラ グ社（版権1990年、1991年）から販売されているパイルシュタイン研究所のAUTO NOMプログラム（バージョン1.0）で一部生じさせたものである。これらを表１で 例示するが、AUTONOMで付けた名前と、対応する幾つかの実施例での実施例番号 で示している。 本発明により包含される化合物の例には次のものが含まれる。 3-[2-[3-(3,4-ジクロロ-1-フェニル)-1-(2,6-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン ； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-1-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2,6-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジ ン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-(2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-アセチル]ピ ロリジン-3-イル]-エチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3- イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピポリジ ン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 2-[(2-[1-ベンゾイル-3(3,4-ジクロロ-フェニル))-ピロリジン-3-イル]-エチ ル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニル)-アミノ]-ペンタン二酸ジメチルエス テル； 1-[2-[1-ベンゾイル-3(3,4-ジクロロ-フェニル)-5オキソ-ピロリジン-3-イル] -エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-ベンゾイル-ピロリジン-3-イル]-エチル ]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-ベンゾイル-ピロリジン-3-イル]-エチル ]-1-フェニル-1.3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン； 2-[(1-2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エ チル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボキシル)-アミノ]-3-ヒドロキシ酪酸メチ ルエステル； 1-[1-ベンジル-3-ナフタレン-2-イル-5-オキシ-ピロリジン-3-イル-エチル]-4 -フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-(1-ベンゾイル-3-ナフタレン-2-イル-ピロリジン-3-イル-エチル]-4-フ ェニル-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミド； (+)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5,-トリメトキシ-ベンゾイル) -ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； (-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイルイル)-ピロリジン-3-イ ル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピ ロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド（2-ジメ チルアミノ-エチル)-アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-メトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3 -イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3,4, 5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリ ジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイル)-ピ ロリジシ-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-(ナフチ-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-(ピリジン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド ； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-(ピリジン-3-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド ； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-1-(ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド ； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-ベンジル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ピロリジンアミ ト； 1-[2-[3(3,4-ジクロロ-フェニル)1-(3,5-ジメトキ シ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸モルホリン-アミ ド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ピペリジン-アミ ド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ジメチル-アミド ； 1-[2-[3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル ]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-tert-ブチル-ベンゾイル)-ピロリジ ン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-tert-ブチル-フェナシル)-ピロリジン -３-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-イソプロポ キシ-フェナシル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カル ボン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェナシル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(ピリジン-2-カルポニル)-ピロリジン-3- イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-カルボン酸アミド； 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル）−ピ ロリジン-3-イル]-エチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4- オン； 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5 ]デカ-2-エン-4-オン； 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5 ]デカン-4-オン； 3-ベンゾイル-8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル〉-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベ シゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-1.3,8-トリ アザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン； 3-ベンゾイル-8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1- (3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-1-(4-フルオロ -フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン； 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-1-(4-フルオロ-フェニル）-1,3.8-トリアザ-スピロ[4. 5]デカン-2,4-ジオン； 1-[2-[3-(3-トリメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピ ロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボンアミド； 1-[2-[3-(チオフェン-2-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジ ンン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(ピリジン-3-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン -3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(2-フルオロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-]イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジンシ-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(3-イソプロポキシ-ベンゾイル )-ピロリジン-3-イル]-エチル]- 4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-(チオフェン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキソ-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾ イル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-プロピル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-プロピル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド； 1-[3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-5-オ キソ-ピロリジン-3-イル]-プロピル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ド； 1-[3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-5-オ キソ-ピロリジン-3-イル]-プロピル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ド； 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジ ン-3-イル]-エチル]-4-フェニ ル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド。 反応経路 式(1)化合物類とその中間体類は、下の反応経路Ａ〜Ｍに述べるとおりに調製 できる。他に指示がなければ、すべての置換基はすでに定義されている。試薬と 出発材料は、当業者に容易に入手できる。 反応経路Ａ 反応経路Ａは、式5aに示す置換された1-アラルキル-3-アリール-3-(2-ヒドロ キシエチル)-5-オキソ-ピロリジンを合成するのに使用できる（次頁の経路Ａを 参照）。式5aの1-アラルキル-3-アリール-3-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン 類の置換基は、Ar1とAr2が最終生成物で所望されるとおりのものであるように定 義される。 反応経路Ａ段階A1でアリール-アセトニトリルのアルキル化を2-(2-アロモ-エ トキシ)-テトラヒドロ-ピランで行なうと、2-アリール-4-(テトラヒドロ-ピラン -2-イロキシ)-ブチロニトリルを生じ、続いでエチルブロモアセテートによる第 二のアルキル化（段階A2）を行なうと、3-シアノ-3-アリール-5-(テトラヒドロ- ピラン-2-イロキシ)-ペンタン酸エチルエステル（化合物２）を生ずる。 3-シアノ-3-アリール-5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イロキシ)-ペンタン酸エチ ルエステルは、水素とラネーニッケル処理（段階A3）に示すとおりに還元によっ て対応するラクタムに転化でき、対応する4-アリール-4-[2-(テ トラヒドロ-ピラン-2-イロキシ)エチル]-ピロリジン-2-オン（化合物３）を生ず る。 式5a向けに既に定義された所望の置換基をもつ選ばれたアラルキル基は、臭化 ベンジルのようなアラルキルハライドでのアルキル化によって、ピロリジン環の 窒素に付加されると（段階A4）、対応する1-アラルキル-4-アリール-4-[2-(テト ラヒドロ-ピラン-2-イロキシ)エチル]-ピロリジン-2-オンを生ずる。 1-アラルキル-4-アリール-4-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン-2-オンに対応 する5(a)中間体は、メタノール中のP-トルエンスルホン酸のような適当な酸によ る化合物４の処理によってテトラヒドロピラン基を除去することで得られる。 反応経路Ｂ 反応経路Ｂは、構造が式5bに示す置換された1-アロイル-3-アリール-3-(2-ヒ ドロキシエチル)-ピロリジン又は置換1-アリールアセチル-3-アリール-3-(2-ヒ ドロキシエチル)-ピロリジンである場合の中間体化合物類を合成するのに使用で きる。 式5b化合物類の1-アロイル-3-アリール-3-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン類 と、1-フェニルアセチル-3-アリール-3-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン類は 、Ar1とAr2が最終生成物中で所望のとおりになるように定義される。 反応経路Ｂ、段階B1で、アリール-アセトニトリルを塩基、例えばナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドで処理し、続いてブロモ酢酸エチルを加えると、 3-シアノ-3-アリール-ペンタン二酸ジエチルエステル（化合物７）を生ずる。 次に3-シアノ-3-アリール-ペンタン二酸ジエチルエス テルの3-シアノ基を適当な還元試薬、例えばラネーニッケルと水素で、又は塩化 コバルト(II)と水素化ホウ素ナトリウムで還元（段階B2）すると、対応する3-ア リール-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル（化合物８）を生ず る。 3-アリール-5-オキソ-ピロリジン-3-イル-酢酸エチルエステル（化合物８）を 続いて反応経路Ｃで使用するか、又は5-オキソ-ピロリジン環を水素化アルミニ ウムリチウム又は水素化アルミニウムのような適当な還元試薬で還元（段階B3） すると、対応する3-アリール-3-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン（化合物９） を生ずる。 続いて4-メチルモルホリンのような塩基の存在下に、化合物９のピロリジンを 適当な置換塩化ベンゾイルでアロイル化すると、対応する1-アロイル-3-アリー ル-3-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン（化合物5b）を生じ、または適当に置換 されたアリールアセチルクロライド又は塩化アロイルで置換すると、対応する1- アリールアセチル-3-アリール-3-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン又は1-アロ イル-3-アリール-3-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジンを生ずる。 反応経路Ｃ 反応経路Ｃは、構造が式5aに示す置換された1-アラルキル-3-アリール-3-(2- ヒドロキシエチル)-5-オキソ-ピロリジンである場合の中間体化合物類を合成す るのに使 用できる代わりの経路である。 式5aの1-アラルキル-3アリール-3-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン類の置換基 はすでに定義されており、Ar1とAr2が最終生成物で所望されるとおりの置換基で ある。 例えば、臭化ベンジルのようなアラルキルハライドでピロリジンの窒素をアル キル化（段階C1）することにより、(3-アリール-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)- 酢酸エテルエステル（化合物８）のピロリジン環に、アリールから選ばれた基を 付加すると、対応する1-アラルキル-3- アリール-5-オキソ-ピロリジン-3-イル-酢酸エチルエステル（化合物10）を生ず る。 化合物10のエチルエステルから化合物11の対応する酸への転化を、塩基加水分 解によって、例えばメタノール中の水酸化リチウム、によって達成すると1-アラ ルキル-3-アリール-5-オキソ-ピロリジン-3-イル-酢酸（化合物11）を生ずる。 続いて、水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、対応する混合無水物を経て、化 合物11の酢酸を還元することが出来、図示された1-アラルキル-4-アリール-4-(2 -ヒドロキシエチル)-ピロリジン-2-オン類（化合物5c）を生ずる。 反応経路Ｄ 反応経路Ｄは、本発明のアリール置換2-(ピロリジン-3-イル)-エチル-ピペリ ジン類の合成に使用され得る。 経路Ｄは、すでに経路Ａ（化合物5a）、Ｂ（化合物5b）又はＣ（化合物5c）で述 べた置換1-アラルキル-3-アリール-3-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン類、置 換1-アロイル-3-アリールアセチル-3-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、又は 置換1-アロイル-3-アリール-3-(ヒド ロキシエチル)-ピロリジン類と、置換ピペリジン類との縮合にとって一般型の手 順である。式15化合物は、Ar1とAr2が最終生成物で所望されるとおりである場合 の化合物5a、5b、及び5cについて述べた出発化合物から誘導される。 中間体類5a、5b、又は5cの1-アラルキル-3-アリール-3-(2-ヒドロキシエチル) -ピロリジン類、1-アリールアセチル-3-アリール-3-(2-ヒドロキシエチル)-ピロ リジン類、又は1-アロイル-3-アリール-3-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン類 の転化は、5a又は5bを塩化メタンスルホニルと反応させることによって2-ヒドロ キシエチル基を対応するメシレートに転化することによって行なわれ（段階D1） 、次にメシレート誘導体をピペリジン誘導体と反応させて、式15の表題アリール 置換2-(ピロリジン-3-イル)-エチル-ピペリジン類を生ずることにより達成され る。4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドが置換ピペリジンとして示され ているが、これを幾つかのその他のピペリジン又は置換ピペリジン類と置換でき ることは理解されよう。例えば、THF／水中の化合物類を重炭酸ナトリウム又は 炭酸カリウムのような弱塩基と一緒に還流させることにより、ピペリジン誘導体 類を1-アロイル-3-アリール-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンと縮合させる ことができる。縮合に適したピペリジン誘導体類は、4-フェニル-ピペリジン-4- カルボン酸ア ミド(4フェニルイソニペコタミド)、1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デ カン-4-オン等を包含するが、これらに限定はされない。 メシレートとの縮合後、ピペリジン誘導体類を更に反応させることができる。 例えば、3-ヒドロキシ-エチル-ピロリジンから誘導されるメシレートとの縮合に 4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステルを使用できる。ピペリジン 誘導体とメシレートとの縮合後、4-カルボン酸エステル保護基を除去すると、中 間体酸誘導体を生じ、更に反応させると適当なアルキルアミドを生ずる。 反応経路Ｅ 反応経路Ｅは式(1)化合物類を調製するための一般的な経路である。 反応経路Ｅ、段階１で、式16の適当な3-(ω-ヒドロキシアルキル)ピロリジン 化合物のヒドロキシ基は適当な離脱基に転化される。式16の適当な3-(ω-ヒドロ キシアルキル)ピロリジン化合物は、m、n、G1、G2、Ar1、及びAr2が式(1)最終生 成物中で所望されるとおりのものであるか、又はAr1が脱保護後、式(1)最終生成 物中に所望さ れるとおりのAr1の基を生ずる場合のものでありうる。適当な離脱基L1は、式18 のピペリジンと置換されて、式(1)化合物を生ずる場合のものである。適当な離 脱基L1は、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホ ネート、トリフルオロメタンスルホネート等を包含するが、これらに限定はされ ない。クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネー ト、及びトリフルオロメタンスルホネートのような離脱基へのヒドロキシ基の転 化は、この技術でよく知られ、認められている。 例えば、L1がブロモである場合の化合物類は、式16の適当な3-(ω-ヒドロキシ アルキル)ピロリジシ化合物を、1.0-1.5モル当量の四臭化炭素及び1.0-1.75モル 当量のトリフェニルホスフィンと接触させることによって形成される。［ピー・ ジェイ・コシエンスキー(P.J．Kocienski)ら、JOC 42巻353-355頁（1977年）］ 。反応は、ジクロロメタンやクロロホルムのような適当な溶媒中で、式16の3-( ω-ヒドロキシアルキル）ピロリジン化合物を四臭化炭素と一緒にし、次にジク ロロメタンやクロロホルムのような適当な溶媒中のトリフェニルホスフィンの溶 夜を加えることによって実施される。一般に、反応は-10℃ないし周囲温度で実 施される。一般に、反応は５分ないし24時間を要する。生成物は、この技術で周 知の手法、例えば抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、 及び再結晶によって単離精製できる。 L1がブロモである場合の化合物類は、式16の適当な3-(ω-ヒドロキシアルキル )ピロリジン化合物を、ややモル過剰量のトリフェニルホスフィンジブロマイド と接触させてもつくられる［アール・エフ・ボーチ（R.F．Borch）ら、JACS 99 巻 1612-1619頁（1977年）］。反応は、式16の適当な3-(ω-ヒドロキシアルキル )ピロリジン化合物を、事前生成されたトリフェニルホスフィンジブロマイドと 接触させることによって実施される。反応は、テトラヒドロフランとジエチルエ ーテルのような適当な溶媒中で実施される。反応は、ピリジンのような適当な塩 基の存在下に実施される。一般に、反応は0℃〜50℃の温度で実施される。一般 に、反応は５分ないし24時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロ マトグラフィ、及び再結晶化など、この技術で周知の手法によって単離精製でき る。 その代わりに、例えば、L1がメシレートである場合の化合物は、式16の適当な 3-(ω-ヒドロキシアルキル)ピロリジン化合物を、モル過剰量の塩化メタンスル ホニルと接触させることによってつくられる。反応は、ジクロロメタン、クロロ ホルム、トルエン、ベンゼン、又はピリジンのような適当な溶媒中で実施される 。反応は、トリエチルアミン、ジイソブロピルエチルアミン、又はピリジンのよ うな適当な塩基の存在下に実施される。一般 に、反応は-20℃〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は1-24時間を要する 。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化など、こ の技術で周知の手法によって単離精製できる。 L1がヨードである場合の式17化合物類は、L1がメシレート、クロロ、又はブロ モである場合の式17化合物類から、フィンケルシュタイン反応のような交換反応 によっで調製できる。 例えば、L1がメシレート、クロロ、又はブロモである場合の式17化合物を、1. 0-10.0モル当量のヨウ化物塩、例えばヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムと接触 させる。反応はアセトンやブタノンのような適当な溶媒中で実施される。一般に 、反応は周囲温度から溶媒の還流温度までの温度で実施される。一般に、反応は 1-24時間を要する。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再 結晶化など、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｅ、段階２で、式17の適当な3-(ω-L1-アルキル)ピロリジシ化合物を 、式18の適当なピペリジン化合物又は式13の適当なピペリジン塩と反応させると 、式(1)の保護された化合物又は式(1)化合物を生ずる。式17の適当な化合物は、 離脱基のL1が式18のピペリジンと置換でき、m、n、G1、G2、Ar1、及びAr2が式(1 )最終生成物中に所望されるものであるか、またAr1が脱保護後、 式(1)の最終生成物中に所望されるとおりのAr1を生ずる場合のものである。式18 の適当なピペリジン化合物又は式18の適当なピペリジンの塩は、Y1とY2が式(1) の最終生成物中に所望されるとおりである場合のものである。 例えば、式17の適当な3-(ω-L1-アルキル）ピロリジン化合物を式18の適当な ピペリジン化合物又は式18の適当なピペリジンの塩と接触させると、式(1)の保 護化合物又は式(1)化合物を生ずる。反応はテトラヒドロフラン、テトラヒドロ フラン／水混合物、ピリジン、アセトニトリル、トルエン、トルエン／水混合物 、又はジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で実施される。反応は1.0-6. 0モル当量の適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、重炭誠ナトリウム、炭酸カリ ウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、又はジイソプロピルエチ ルアミンの存在下に実施される。式18の適当なピリジンの塩を使用する時は、追 加のモル過剰量の適当な塩基が使用される。反応は触媒量の0.1-0.5モル当量の ヨウ化物塩、例えばヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムの添加によって行なわれ る。反応は一般に、周囲温度から溶媒の還流温度までの温度で実施される。一般 に、反応は1-72時間を要する。生成物は抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフ ィ、及び再結晶化など、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応Ｅ、任意付加的に行う場合もある段階３で、式(1) 保護化合物を脱保護すると、式(1)化合物を生ずる。脱保護反応、例えばティー ・グリーン(T．Green)の「有機合成の保護基」に記載されているものなどの適当 な保護基を利用するヒドロキシ保護基の除去は、この技術で認められた周知のも のである。 その代わりに式(1)化合物類は、下に一般的に教示されているように、適当な カルボン酸誘導体の形成後、アミド基をつくることによっても調製できる。 反応Ｅ、任意付加的に行う場合もある段階４で、上で定義された適当な式17化 合物を式19の適当なピペリジンエステル又は式19の適当なピペリジンエステルの 塩と接触させる。式19の適当なピペリジンエステル又は式19の適当なピペリジン エステルの塩は、Y2が式(1)最終生成物中で所望されるものであり、ＺがC1-C4ア ルキル基である場合のものである。この段階は反応経路Ｅ、段階２で一般的に教 示されたとおりに実施される。 反応Ｅ、段階５で、式20の適当なエステルを加水分解すると、式21の酸を生ず る。 例えば、式20の適当なエステルを水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水 酸化リチウムのような適当な加水分解剤と接触させる。反応は、水、テトラヒド ロフラン／水混合物、メタノール、ノタノール／水混合物、又はエタノール／水 混合物のような適当な溶媒中で実施される。反応は一般に0℃から溶媒の還流温 度までの温度 で実施される。一般に、反応は1-72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、すり 砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化など、この技術で周知の手法によって単 離精製できる。 反応経路Ｅ、段階６で 式21の適当な酸は適当なアミンとのアミド化反応を受 けて、式(1)化合物を生ずる。適当なアミンのNH2R5、NHR6R7、又はNHR8R9は、R5 、R6、及びR7、またR8とR9が式(1)最終化合物中で所望されるとおりの場合のア ミンである。 アミド化反応は式21の酸を経て進むか、又は式21化合物の酸官能基を始めに次 のような活性中間体類に転化できる。無水物；置換リン酸、例えばジアルキルリ ン酸、ジフェニルリン酸、ハロリン酸、の混合無水物；脂肪族カルボン酸、例え ば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピルビン酸、2-エチル酪酸、ト リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等、の混合無水物；芳香族カルボン酸、例えば 安息香酸等、の混合無水物；活性化エステル、例えばフェノールエステル、P-ニ トロフェノールエステル、2,4-ジニトロフェノールエステル、ペンタフルオロフ ェノールエステル、ペンタクロロフェノールエステル、N-ヒドロキシサクシンイ ミドエステル、N-ヒドロキシフタルイミドエステル、1ーヒドロキシ-1H-ベンズト リアゾールエステル等；活性化アミド、例えばイミダゾール、ジメチルピラゾー ル、トリアゾール、又はテトラゾール； 又はジシクロヘキシルカルボジイミドや、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エ チルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下に形成される中間体。活性 化中間体類は調製されたまま直接使用できるが、適当なアミンのNH2R5、NHR6R7 又はNHR8R9の添加前に調製、単離することもできる。その代わりに、活性化中間 体を、適当なアミンのNH2R5、NHR6R7、又はNHR8R9を添加する前に調製、単離、 精製することができる。活性化中間体類の使用と生成は、この技術で認められ、 周知である。 例えば、式21の酸化合物を、ややモル過剰量のカップリング剤、例えばジシク ロヘキシルカルボジイミド又は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボ ジイミドの存在下に、ややモル過剰量の適当なアミンのNH2R5、NHR6R7、又はNHR8 R9、又は適当なアミン塩、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と接触 させる。反応は適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモル ホリン、又はトリエチルアミンの存在下に実施される。アミン塩を使用する場合 は、追加の同じモル量の適当な塩基を添加する。反応は、ジクロロメタン又はク ロロホルムのような適当な溶媒中で実施される。生成物は抽出、蒸発、クロマト グラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精製でき る。 その代わりに、例えば式21の酸を、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中 で、1.2-1.7当量の適当な塩基、 例えば、N-メチルモルホリンと接触させる。反応混合物を-50℃と0℃の間、好ま しくは-25℃と-20℃の間の温度に冷却してから、1.2-1.7当量のイソブチルクロ ロフォルメートを加える。反応を３０分ないし２４時間かきまぜると、活性化中 間体の混合無水物を生ずる。-50℃と0℃の間の温度を維持しながら、適当なアミ ンのNH2R5、NHR6R7、又はNHR8R9を加え、適当なアミン塩を使用する場合は、追 加の同じモル量の適当な塩基を加える。アミン添加終了後、反応物を室温まで温 めることができる。概して、反応は2-48時間を要する。生成物は抽出、蒸発、ク ロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精 製できる。 反応経路Ｅ、任意付加的に行う場合もある段階４、段階５、及び段階６に述べ たとおりに調製される式(1)の保護化合物類は、必要に応じて、反応経路Ｅ、任 意付加的に行う場合もある段階３に述べたとおりに脱保護できる。 反応経路Ｆ 反応経路Ｆは式(1)化合物類を調製するのに有用な式16中間体類を調製するた めの一般的な経路である。 反応経路Ｆ、段階１で、式23の適当なアリールアセトニトリルを式22の適当な ω-離脱基-THP保護アルコールでアルキル化すると、式24の、ω-THP-保護ヒドロ キシアルキル-アリール-アセトニトリルを生ずる。式23の適当なアリール-アセ トニトリルは、Ar1が式(1)最終生成物中で所望されるとおりか、又は脱保護後、 式(1)最終生成物中で所望されるとおりのAr1を生ずるものである。式22の適当な ω-離脱基-THP保護アルコールは、ｍが式(1)最終生成物中で所望されるとおりに ２又は３であり、また離脱基のL2が式23の適当なアリール-アセトニトリ ルから誘導される陰イオンによって置換できる離脱基の場合のものである。適当 な離脱基はクロロ、ブロモ、ヨード、及びメシレートを包含するが、これらに限 定はされず、好ましいものはブロモである。 例えば、式23の適当なアリール-アセトニトリルを同じモル量の式22の適当な ω-離脱基-THP保護アルコールと接触させる。反応は水素化ナトリウム、ナトリ ウムヘキサメチルジシラジド、カリウム第三ブトキシド、及びリチウムジイソプ ロピルアミド、好ましくは水素化ナトリウムとナトリウムヘキサメチルジシラジ ドのような塩基の存在下に実施される。反応はジメチルホルムアミド又はテトラ ヒドロフランのような溶媒中で実施される。反応は一般に、-78℃〜0℃の温度で 実施される。概して、反応は1-72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、擦り砕 き（trituration)、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知 の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｆ、段階２で、式24の適当な、ω-THP保護ヒドロキシアルキル-アリ ール-アセトニトリルをブロモ酢酸エチルでアルキル化すると、式25のニトリル エステル化合物を生ずる。 例えば、式24の適当なω-THP保護ヒドロキシアルキル-アリール-アセトニトリ ルを約１モル当量のブロモ酢酸エチルと接触させる。反応はナトリウムヘキサメ チルジ シラジド又はリチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基の存在下に実施 される。反応はテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で実施される。反応は 一般に、-78℃〜0℃の温度で実施される。一般に反応は1-72時間を要する。生成 物は、抽出、蒸発、擦り砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この 技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｆ、段階３で、式25の適当なニトリルエステル化合物を還元し、環化 すると式26の5-オキソ-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシアルキル)ピロリジ ンを生ずる。 例えば、式25の適当なニトリルエステル化合物を、塩化コバルト(II)六水塩の 存在下に水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤と、又はラネーニッケル のような適当な触媒の存在下に水素と接触させる。Ar1がチエニルである場合の 式25化合物類の場合、塩化コバルト（II)六水塩の存在下における水素化ホウ素 ナトリウムが好ましい。 塩化コバルトの存在下に水素化ホウ素ナトリウムを使用する時は、反応はメタ ノールやエタノールのような適当な溶媒中で実施される。反応は一般的に0℃〜5 0℃の温度で実施される。概して、反応は1-72時間を要する。生成物は、酸水溶 液での抽出、擦り砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この技術で 周知の手法に よって単離精製できる。 ラネーニッケルを使用する時は、反応はエタノール／水酸化アンモニウムのよ うな、適当なアンモニア含有溶媒中で実施される。反応は一般的に周囲温度から 50℃までの温度で実施される。反応はパー水添装置のような、圧力下に反応を行 なうために考えられた装置中で、15-120 psiの圧力で実施される。生成物は、濾 過と蒸発によって触媒を注意深く除去することにより単離できる。生成物は、抽 出、蒸発、擦り砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化によって精製できる。 反応経路Ｆ、任意付加的に行うこともある段階４で、式26の適当な5-オキソ-3 -アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシアルキル)ピロリジンを適当なアルキルハラ イドのX-CH2-(CH2)n-Ar2でアルキル化すると、式27のN-アリールアルキル-5-オ キソ-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシアルキル)ピロリジンを生ずる。適当 なアルキルハライドX-CH2-(CH2)n-Ar2は、Xがクロロ、ブロモ、又はヨードで、 ｎが式(1)の最終生成物中で所望されるとおりであり、またAr2が式(1)で所望さ れるとおりのものである。 例えば、式26の適当な5-オキソ-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシアルキ ル)ピロリジンを1-5モル当量の適当なアルキルハライドX-CH2-(CH2)n-Ar2と接触 させる。反応はテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、又 はジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で実施される。反応は水素化ナト リウム、カリウム第三ブトキシド、又はリチウムジイソプロピルアミド、好まし くは水素化ナトリウムのような塩基の存在下に実施される。反応は概して、0℃ 〜50℃の温度で実施される。概して、反応は1-72時間を要する。生成物は、抽出 、蒸発、擦り砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知 の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｆ、任意付加的に行うこともある段階５で、式26の適当な5-オキソ-3 -アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシアルキル）ピロリジンを適当なアロイルハ ライド、アリール無水物、又はアリール混合無水物のA-C(O)-(CH2)n-Ar2でアロ イル化すると、式28のN-アロイル-5-オキソ-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキ シアルキル)ピロリジンを生ずる。適当なアロイルハライド、アリール無水物、 又はアリール混合無水物のA-C(O)-(CH2)n-Ar2は、Ａがクロロ又はブロモ、無水 物、又はは混合無水物のような活性化離脱基であり、ｎが式(1)最終生成物中で 所望されるとおりであり、またAr2が式(1)で所望されるとおりのものである。 例えば、式26の適当な5-オキソ-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシアルキ ル)ピロリジンを1-1.5モル当量の適当なアロイルハライド、アリール無水物、又 はアリール混合無水物のA-C(O)-(CH2)n-Ar2と接触させる。反 応は、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルアニリン、又はジエチルエーテルのよ うな適当な溶媒中で実施される。反応は水素化ナトリウム、N,N-ジメチルアニリ ン、カリウム第三ブトキシド、又はリチウムジイソプロピルアミド、好ましくは 水素化ナトリウムのような塩基の存在下に実施される。反応は一般に、-20℃か ら溶媒の還流温度までの温度で実施される。概して、反応は1-24時間を要する。 生成物は、抽出、蒸発、擦り砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、 この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｆ、段階６で、式27のN-アリールアルキル-5-オキソ-3-アリール-3-( ω-THP保護ヒドロキシアルキル）ピロリジンを脱保護すると、式16のN-アリール アルキル-5-オキソ-3-アリール-3-(ω-ヒドロキシアルキル)ピロリジンを生じ、 これが式(1)化合物を生ずるが、ここでG1は-C(O)-で、G2は-CH2-、またｍ、ｎ、 Ar1、及びAr2は式(1)最終生成物中で所望されるとおりであるか、又は脱保護後 、式(1)最終生成物中で所望されるとおりのAr1を生ずるものである。 例えば、式27のN-アリールアルキル-5-オキソ-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒド ロキシアルキル)ピロリジンをp-トルエンスルホン酸のような適当な酸で処理す る。反応は、メタノール又はエタノールのような適当な溶媒で実施される。生成 物は蒸発によって単離され、抽出、蒸発、 擦り砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法に よって精製できる。 反応経路Ｆ、段階７で、式28のN-アロイル-5-オキソ-3-アリール-3-(ω-THP保 護ヒドロキシアルキル)ピロリジンを、上で反応経路Ｆの段階６について教示さ れたとおりに脱保護すると、式16のN-アロイル-5-オキソ-3-アリール-3-(ω-ヒ ドロキシアルキル)ピロリジンを生じ、これが式(1)化合物を生ずるが、ここでG1 は-C(O)-で、G2は-C(O)-、またｍ、ｎ、Ar1、及びAr2は式(1)最終生成物中で所 望されるとおりであるか、又は脱保護後、式(1)最終生成物中で所望されるとお りにAr1を生ずるものである。 反応経路Ｆ、任意付加的に行うこともある段階８で、式26の適当な5-オキソ-3 -アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシアルキル)ピロリジンを還元すると、式31の 3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシアルキル)ピロリジンを生ずる。 例えば、式26の適当な5-オキソ-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシアルキ ル)ピロリジンを水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、又はボラ ンジメチルサルファイド錯体のような適当な還元剤と接触させる。反応は、テト ラヒドロフランのような適当な溶媒中で実施される。反応は一般に0℃から溶媒 の還流温度までの温度で実施される。概して、反応は1-72時間を要する。 生成物は、ボランやアルミニウム錯体の急冷、抽出、蒸発、すり砕き、クロマト グラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精製でき る。 反応経路Ｆ、任意付加的に行うこともある段階９で、式31の適当な3-アリール -3-(ω-THP保護ヒドロキシアルキル)ピロリジンを適当なアルキルハライドのX-C H2-(CH2)n-Ar2でアルキル化すると、式33のN-アリールアルキル-3-アリール-3-( ω-THP保護ヒドロキシアルキル)ピロリジンを生ずる。適当なアルキルハライド のX-CH2-(CH2)n-Ar2は、Ｘがクロロ又はブロモ、ｎが式(1)最終生成物中で所望 されるとおりであり、またAr2が式(1)で所望されるとおりである場合のものであ る。 例えば、式31の適当な3-アリール-3-(ω-THP保護ヒトロキシアルキル)ピロリ ジンを1.0-1.2モル当量の適当なアルキルハライドX-CH2-(CH2)n-Ar2と接触させ る。反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テ トラヒドロフラン／水、トルエン、トルエン／水、又はジメチルホルムアミドの ような適当な溶媒中で実施される。反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジ ンのような塩基の存在下に実施される。反応は一般に、0℃から溶媒の還流温度 までの温度で実施される。一般に、反応は1-72時間を要する。生成物は、抽出、 蒸発、すり砕き、クロマトグ ラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精製できる 。 反応経路Ｆ、任意付加的に行うこともある段階10で、式31の適当な3-アリール -3-(ω-THP保護ヒドロキシアルキル)ピロリジンを適当なアロイルハライド、ア リール無水物、又はアリール混合無水物のA-C(O)-(CH2)n-Ar2でアロイル化する と、式32のN-アロイル-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシアルキル)ピロリジ ンを生ずる。適当なアロイルハライド、アリール無水物、又はアリール混合無水 物A-C(O)-(CH2)n-Ar2は、Ａがクロロ又はブロモ、無水物、又はは混合無水物の ような活性化離脱基であり、ｎが式(1)最終生成物中で所望されるとおりであり 、またAr2が式(1)で所望されるとおりのものである。 例えば、式31の適当な3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシアルキル)ピロリ ジンを1-1.5モル当量の適当なアロイルハライド、アリール無水物、又はアリー ル混合無水物のA-C(O)-(CH2)n-Ar2と接触させる。反応は、テトラヒドロフラン 、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はピリジンのような適当な溶媒中で 実施される。反応は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジ イソプロピルエチルアミン、又はピリジンのような塩基の存在下に実施される。 反応は一般に、-20℃〜50℃の温度で実施される。概して、反応は1-24時間を要 する。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグ ラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精製できる 。 反応経路Ｆ、段階11で、式33のN-アリールアルキル-3-アリール-3-(ω-THP保 護ヒドロキシアルキル)ピロリジンを脱保護すると、式16のN-アリールアルキル- 3-アリール-3-(ω-ヒドロキシアルキル)ピロリジンを生じ、これが式(1)化合物 類を与えるが、ここでG1は-CH2-、G2は-CH2-であり、m、n、Ar1、及びAr2は式(1 )の最終生成物中で所望されるとおりであるか、又は脱保護後、式(1)最終生成物 中で所望されるとおりのAr1を生ずるものである。 例えば、式33のN-アリールアルキル-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシア ルキル）ピロリジンをp-トルエンスルホン酸のような適当な酸で処理する。反応 はメタノールやエタノールのような適当な溶媒中で実施される。生成物は蒸発に よって単離され、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化のよ うな、この技術で周知の手法によって精製できる。 反応経路Ｆ、段階12で、式32のN-アロイル-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロ キシアルキル)ピロリジンを、反応経路Ｆ、段階11で上に教示されたとおりに脱 保護すると、式16のN-アロイル-3-アリール-3-(ω-ヒドロキシアルキル)ピロリ ジンを生じ、これが式(1)化合物類を生ずるが、ここでG1は-CH2-、G2は-C(O)-で あり、m、n、A r1、及びAr2は式(1)の最終生成物中で所望されるとおりであるか、又は脱保護後 、式(1)最終生成物中で所望されるとおりのAr1を生ずるものである。 反応経路Ｇ 反応経路Ｇは、ｍが２の場合の式(1)化合物類を生ずる中間体をつくるための 一般的な経路である。 反応経路Ｇ、段階１で、式23の適当なアリールアセトニトリルをブロモ酢酸エ チルで２回アルキル化すると、式35のニトリルビスエステル化合物を生ずる。式 23の適当なアリールアセトニトリルは、Ar1が式(1)の最終生成物中で所望される とおりであるか、又は脱保護後、式(1) 最終生成物中で所望されるとおりのAr1を生ずるものである。 例えば、式23の適当なアリールアセトニトリルを2.0-3.0モル当量のブロモ酢 酸エチルと接触させる。反応は、約2.0-3.0モル当量の適当な塩基、例えばナト リウムヘキサメチルジシラジド又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下に実 施される。反応は、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で実施される。反 応は一般に-78℃〜0℃の温度で実施される。一般に、反応は1-72時間を要する。 生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、 この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｇ、段階２で、式35の適当なニトリルビス-エステル化合物を還元し 、環化すると、式36の5-オキソ-3-アリール-3-酢酸エステルピロリジンを生ずる 。 例えば、式35の適当なニトリルビス-エステル化合物を塩化コバルトII六水塩 の存在下に水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤と、又はラネーニッケ ルのような適当な触媒の存在下に水素と接触させる。Ar1がチエニルの場合の式3 5化合物類の場合は、塩化コバルトII六水塩の存在下における水素化ホウ素ナト リウムが好ましい。 塩化コバルトの存在下に水素化ホウ素ナトリウムを使用するとき、反応はメタ ノールやエタノールのような適 当な溶媒中で実施される。反応は一般に、0℃〜50℃の温度で実施される。一般 に反応は1-72時間を要する。生成物は、酸水溶液での抽出、蒸発、すり砕き、ク ロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精 製できる。 ラネーニッケルを使用するとき、反応はエタノール／水酸化アンモニウムのよ うな、アンモニアを含有する適当な溶媒中で実施される。反応は一般に周囲温度 から50℃までの温度で実施される。反応は、パー水添装置のような、圧力下に反 応を行なうために考えられた装置中で、15-120 psiの圧力で実施される。生成物 は、濾過と蒸発によって触媒を注意深く除去することにより単離できる。生成物 は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化によって精製でき る。 反応経路Ｇ、段階３で、式36の適当な5-オキソ-3-アリール-3-酢酸エステルピ ロリジンを加水分解すると、式37の5-オキソ-3-アリール-3-酢酸ピロリジンを生 ずる。 例えば、式36の適当な5-オキソ-3-アリール-3-酢酸エステルピロリジンを水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムのような適当な加水分解剤 と接触させる。反応は、水、テトラヒドロフラン／水混合物、メタノール、メタ ノール／水混合物、又はエタノール／水混合物のような適当な溶媒中で実施され る。反応は一般に0℃から溶媒の還流温度までの温度で実施される。一 般に、反応は1-72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグ ラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精製できる 。 反応経路Ｇ、段階４で、式37の適当な5-オキソ-3-アリール-3-酢酸ピロリジン を還元すると、式38の5-オキソ-3-アリール-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン を生ずる。 例えば、式37の適当な5-オキソ-3-アリール-3-酢酸ピロリジンを、ボランジメ チルサルファイド錯体のような適当なボラン試薬と接触させるか、又は、この技 術で周知の方法によって生成される混合無水物中間体の水素化ホウ素ナトリウム 還元を行なう。反応はテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で実施される。 反応は一般に、0℃から溶媒の還流温度までの温度で実施される。反応終了した ら、1M塩酸溶液のような適当な酸水溶液の注意ぶかい添加によって、反応を停止 させる。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化の ような、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｇ、段階５で、式38の適当な5-オキソ-3-アリール-3-(2-ヒドロキシ エチル)ピロリジンをジヒドロピランを使用して保護すると、式39の5-オキソ-3- アリール-3-(2-THP保護ヒドロキシエチル)ピロリジンを生ずる。 例えば、式38の適当な5-オキソ-3-アリール-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジ ンをジヒドロピランと接触させる。反応は、アンバーリストH-15のような樹脂を 含有するp-トルエンスルホン酸、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸、又はスル ホン酸のような適当な酸の触媒量の存在下に実施される。反応は、ジグロロメタ ンのような適当な溶媒中で実施される。反応は、一般に周囲温度で実施される。 生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、 この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｈ 反応経路Ｈは、ｍが２で、G1が-C(O)-である場合の式(1)化合物類の調製用の 、中間体類をつくるための一般的な経路である。 反応経路Ｈ、任意付加的に行うこともある段階１で、式39の適当な5-オキソ-3 -アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシエチル)ピロリジンを適当なアルキルハライ ドのX-CH2-(CH2)n-Ar2でアルキル化すると、式40のN-アリールアルキル-5-オキ ソ-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキ シエチル)ピロリジンを生ずる。適当なアルキルハライドのX-CH2-(CH2)n-Ar2は 、Ｘがクロロ、ブロモ、又はヨードであり、ｎが式(1)最終生成物中で所望され ているとおりであり、又はAr2が式(1)で所望されているとおりのものである。 例えば、式39の適当な5-オキソ-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシエチル) ピロリジンを1-5モル当量の適当なアルキルハライドのX-CH2-(CH2)n-Ar2と接触 させる。反応はテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、又はジメチルホル ムアミドのような適当な溶媒中で実施される。反応は水素化ナトリウム、ナトリ ウムヘキサメチルジシラジド、カリウム第三ブトキシド、又はリチウムジイソプ ロピルアミド、好ましくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下に実施される 。反応は一般に0℃から溶媒の還流温度までの温度で実施される。一般に、反応 は1-72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及 び再結晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｈ、任意付加的に行うこともある段階２で、式39の適当な5-オキソ-3 -アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシエチル)ピロリジンを適当なアロイルハライ ド、アリール無水物、又はアリール混合無水物A-C(O)-(CH2)n-Ar2でアロイル化 すると、式41のN-アロイル-5-オキソ-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシエチ ル)ピロリジ ンを生ずる。適当なアロイルハライド、アリール無水物、又はアリール混合無水 物A-C(O)-(CH2)n-Ar2は、Ａがクロロ又はブロモ、無水物、又は混合無水物のよ うな活性化離脱基であり、ｎが式(1)最終生成物中で所望されるとおりであり、 またAr2が式(1)で所望されるとおりのものである。 例えば、式39の適当な5-オキソ-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシエチル) ピロリジンを1-1.5モル当量の適当なアロイルハライド、アリール無水物、又は アリール混合無水物A-C(O)-(CH2)n-Ar2と接触させる。反応は、テトラヒドロフ ラン、N,N-ジメチルアニリン又はジエチルエーテルのような適当な溶媒中で実施 される。反応は水素化ナトリウム、N,N-ジメチルアニリン、カリウム第三ブトキ シド、又はリチウムジイソプロピルアミド、好ましくは水素化ナトリウムのよう な塩基の存在下に実施される。反応は一般に、-20℃〜50℃の温度で実施される 。概して、反応は1-24時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマ トグラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精製で きる。 反応経路Ｈ、段階３で、式40のN-アリールアルキル-5-オキソ-3-アリール-3-( ω-THP保護ヒドロキシエチル)ピロリジンを脱保護すると、式16のN-アリールア ルキル-5-オキソ-3-アリール-3-(ω-ヒドロキシエチル)ピロリジンを生じ、これ は式(1)化合物類を生ずる。ここてG1は- C(O)-、G2は-CH2-であり、mは２、またn、Ar1、及びAr2は式(1)の最終生成物中 で所望されるとおりであるか、又は脱保護後、式(1)最終生成物中で所望される とおりのAr1を生ずるものである。 例えば、式40のN-アリールアルキル-5-オキソ-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒド ロキシエチル)ピロリジンをp-トルエンスルホン酸のような適当な酸で処理する 。反応はメタノールやエタノールのような適当な溶媒中で実施される。生成物は 、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この技術 で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｈ、段階４で、式41のN-アロイル-5-オキソ-3-アリール-3-(ω-THP保 護ヒドロキシエチル)ピロリジンを上の教示のとおりに脱保護すると、式16のN- アロイル-5-オキソ-3-アリール-3-(ω-ヒドロキシアルキル）ピロリジンを生じ 、これは式(1)化合物類を生ずる。ここでG1は-C(O)-、G2は-C(O)-であり、mは２ 、またn、Ar1、及びAr2は式(1)の最終生成物中で所望されるとおりであるか、又 は脱保護後、式(1)最終生成物中で所望されるとおりのArIを生ずるものである。 反応経路Ｉ 反応経路Ｉは、ｍが２で、G1が-CH2-である場合の式(1)化合物類の調製用の中 間体類をつくるための一般的な経路である。 反応経路Ｉ、段階１で、式39の適当な5-オキソ-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒ ドロキシエチル)ピロリジンを還元すると、式44の3-アリール-3-(ω-THP保護ヒ ドロキシエチル)ピロリジンを生ずる。 例えば、式39の適当な5-オキソ-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシエチル) ピロリジンを水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、又はボランジ メチルサルファイド錯体のような適当な還元剤と接触させる。反応は、テトラヒ ドロフランのような適当な溶媒中で実 施される。反応は一般に0℃から溶媒の還流温度までの温度で実施される。概し て、反応は1-72時間を要する。生成物は、ボランやアルミニウム錯体の急冷、抽 出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周 知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｉ、任意付加的に行うこともある段階２で、式44の適当な3-アリール -3-(ω-THP保護ヒドロキシエチル)ピロリジンを適当なアルキルハライドのX-CH2 -(CH2)n-Ar2でアルキル化すると、式45のN-アリールアルキル-3-アリール-3-(ω -THP保護ヒドロキシエチル)ピロリジンを生ずる。適当なアルキルハライドのX-C H2-(CH2)n-Ar2は、Ｘがクロロ、ブロモ、又はヨードであり、ｎが式(1)最終生成 物中で所望されるとおりであり、またAr2が式(1)中で所望されるとおりのもので ある。 例えば、式45の適当な3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシエチル)ピロリジ ンを1.0-1.2モル当量の適当なアルキルハライドのX-CH2-(CH2)n-Ar2と接触させ る。反応はテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テト ラヒドロフラン、トルエン、テトラヒドロフラン／水混合物、トルエン／水混合 物、又はジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で実施される。反応は炭酸 ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロ ピルエチルアミン、又はピリジンのような塩基の存在下に実施される。反応は一 般に0℃から溶媒の還流温度までの温度で実施される。一般に、反応は1-72時間 を要する。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化 のような、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｉ、任意付加的に行うこともある段階３で、式44の適当な3-アリール -3-(ω-THP保護ヒドロキシエチル)ピロリジンを適当なアロイルハライド、アリ ール無水物、又はアリール混合無水物のA-C(O)-(CH2)n-Ar2でアロイル化すると 、式46のN-アロイル-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシエチル)ピロリジンを 生ずる。適当なアロイルハライド、アリール無水物、又はアリール混合無水物A- C(O)-(CH2)n-Ar2は、Ａがクロロ又はブロモ、無水物、又はは混合無水物のよう な活性化離脱基であり、ｎが式(1)最終生成物中で所望されるとおりであり、ま たAr2が式(1)で所望されるとおりのものである。 例えば、式44の適当な3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシエチル)ピロリジ ンを1.0-1.5モル当量の適当なアロイルハライド、アリール無水物、又はアリー ル混合無水物のA-C(O)-(CH2)n-Ar2と接触させる。反応は、テトラヒドロフラン 、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、又はピリジンのよ うな適当な溶媒中で実施される。反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭 酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジン のような塩基の存在下 に実施される。反応は一般に、-20℃〜50℃の温度で実施される。概して、反応 は1-24時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及 び再結晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｉ、段階４で、式45のN-アリールアルキル-3-アリール-3-(ω-THP保 護ヒドロキシエチル)ピロリジンを脱保護すると式16のN-アリールアルキル-3-ア リール-3-(ω-ヒドロキシエチル)ピロリジンを生じ、これは式(1)化合物類を生 ずる。ここでG1は-CH2-、G2は-CH2-であり、mは２、またn、Ar1、及びAr2は式(1 )の最終生成物中で所望されるとおりであるか、又は脱保護後、式(1)最終生成物 中で所望されるとおりのAr1を生ずるものである。 例えば、式16のN-アリールアルキル-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロキシエ チル)ピロリジンを、p-トルエンスルホン酸のような適当な酸で処理する。反応 はメタノールやエタノールのような適当な溶媒中で実施される。生成物は、蒸発 によって単離され、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化の ような、この技術で周知の手法によって精製できる。 反応経路Ｉ、段階４で、式46のN-アロイル-3-アリール-3-(ω-THP保護ヒドロ キシエチル)ピロリジンを上の教示のとおりに脱保護すると、式16のN-アロイル- 3-ア リール-3-(ω-ヒドロキシエチル)ピロリジンを生じ、これは式(1)化合物類を生 ずる。ここでG1は-CH2-、G2は-C(O)-であり、mは２、またn、Ar1、及びAr2は式( 1)の最終生成物中で所望されるとおりであるか、又は脱保護後、式(1)最終生成 物中で所望されるとおりのAr1を生ずるものである。 反応経路Ｊ 反応経路Ｊは、ｍが２、G1が-CH2-、及びG2が-C(O)-である場合の式(1)化合物 類を生ずる幾つかの中間体類の調製用、及びｍが２、G1が-C(O)-、及びG2が-CH2 -である場合の式(1)化合物類を生ずる幾つかの中間体類の調製用の代わりの経路 である。 反応経路Ｊ、任意付加的に行うこともある段階１で、式36の適当な5-オキソ-3 -アリール-3-酢酸エステルピロリジンを還元すると、式48の3-アリール-3-(ω- ヒドロキシエチル)ピロリジンを生ずる。 例えば、式36の適当な5-オキソ-3-アリール-3-酢酸エステルピロリジンを水素 化アルミニウムリチウム、水素 化アルミニウム、又はボランジメチルサルファイド錯体のような適当な還元剤と 接触させる。反応は、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で実施される。 反応は一般に0℃から溶媒の還流温度までの温度で実施される。概して、反応は1 -72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び 再結晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｊ、段階２で、式48の適当な3-アリール-3-(ω-ヒドロキシエチル)ピ ロリジンを適当なアロイルハライド、アリール無水物、又はアリール混合無水物 のA-C(O)-(CH2)n-Ar2でアロイル化すると、式16のN-アロイル-3-アリール-3-(ω -ヒドロキシエチル)ピロリジンを生ずる。適当なアロイルハライド、アリール無 水物、又はアリール混合無水物のA-C(O)-(CH2)n-Ar2は、Ａがクロロ、ブロモ、 又はヨード、無水物、又は混合無水物のような活性化離脱基てあり、ｎが式(1) 最終生成物中で所望されるとおりであり、またAr2が式(1)で所望されるとおりの ものである。 例えば、式48の適当な3-アリール-3-(ω-ヒドロキシエチル)ピロリジンを1-1. 1モル当量の適当なアロイルハライド、アリール無水物、又はアリール混合無水 物のA-C(O)-(CH2)n-Ar2と接触させる。反応はテトラヒドロフラン、N,N-ジメチ ルアニリン又はジエチルエーテルのような適当な溶媒中で実施される。反応はN, N-ジメチルア ニリン、水素化ナトリウム、カリウム第三ブトキシド、又はリチウムジイソプロ ピルアミドのような塩基の存在下に実施される。反応は一般に、-20℃〜50℃の 温度で実施される。概して、反応は1-24時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、 すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法に よって単離精製できる。 反応経路Ｊ、任意付加的に行うこともある段階３で、式36の適当な5-オキソ-3 -アリール-3-酢酸エステルピロリジンは、適当なアルキルハライドのX-CH2-(CH2 )n-Ar2によって、式50のN-アリールアルキル-5-オキソ-3-アリール-3-酢酸エス テルピロリジンへアルキル化される。適当なアルキルハライドのX-CH2-(CH2)n-A r2は、Ｘがクロロ、ブロモ、又はヨードであり、ｎが式(1)最終生成物中で所望 されるとおりであり、またAr2が式(1)中で所望されるものである。 例えば、式36の適当な5-オキソ-3-アリール-3-酢酸エステルピロリジンを1.0- 1.2モル当量の適当なアルキルハライドのX-CH2-(CH2)n-Ar2と接触させる。反応 はテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、又はジメチル ホルムアミドのような適当な溶媒中で実施される。反応は、水素化ナトリウム、 ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウム第三ブトキシドのような塩基の存 在下に実施される。反応は、一般に0-50℃の 温度で実施される。概して、反応は1-72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、 すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法に よって単離精製できる。 反応経路Ｊ、段階４で、式50の適当なN-アリールアルキル-5-オキソ-3-アリー ル-3-酢酸エステルピロリジンを加水分解すると、式51のN-アリールアルキル-5- オキソ-3-アリール-3-酢酸ピロリジンを生ずる。 例えば、式50の適当なN-アリールアルキル-5-オキソ-3-アリール-3-酢酸エス テルピロリジンを水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムのよ うな適当な加水分解剤と接触させる。反応は、水、テトラヒドロフラン／水混合 物、メタノール、メタノール／水混合物、又はエタノール／水混合物のような適 当な溶媒中で実施される。反応は一般に0℃から溶媒の還流温度までの温度で実 施される。一般に、反応は1-72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き 、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法によって単 離精製できる。 反応経路Ｊ、段階５で、式51の適当なN-アリールアルキル-5-オキソ-3-アリー ル-3-酢酸ピロリジンを還元すると、式16の▼N-アリールアルキル-▲5-オキソ-3 -アリール-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジンを生ずる。｛注▼▲の間は翻訳で 補った部分。以下同様。｝ 例えば、式51の適当な▼N-アリールアルキル-▲5-オキソ-3-アリール-3-酢酸 ピロリジンをボランジメチルサルファイド錯体のような適当なボラン試薬と接触 させる。反応は、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で実施される。反応 は一般に0℃から溶媒の還流温度までの温度で実施される。終了したら、1M塩酸 溶液のような適当な酸水溶液の注意ぶかい添加によって反応を停止させる。生成 物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この 技術で周知の手法によって単離精製できる。 その代わりに、式51の適当な▼N-アリールアルキル-▲5-オキソ-3-アリール-3 -酢酸ピロリジンを還元するには、混合無水物中間体を形成し、混合無水物中間 体を適当な穏和な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと接触させると、式16 の▼N-アリールアルキル-▲5-オキソ-3-アリール-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロ リジンを生ずる。 例えば、式51の適当な▼N-アリールアルキル-▲5-オキソ-3-アリール-3-酢酸 ピロリジンを、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような適当な溶媒中 で、1.2-1.7当量の適当な塩基、例えばN-メチルモルホリンと接触させる。反応 混合物を-50℃〜0℃の温度、好ましくは-25℃〜-20℃に冷却し、次いで1.2-1.7 当量のイソブチルクロロフォルメートを加える。反応物を30分ないし ３時間かきまぜて、混合無水物を形成させる。混合無水物の形成終了後、水素化 ホウ素ナトリウムを加える。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィ、及び再 結晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｋ 反応経路Ｋは、Y1が-C(O)NHR5、-C(O)NR6R7、又は-C(O)NR8R9であり、またY2 が以下の群 から選ばれる基である式(1)化合物類を生ずる、式18の幾つかのピペリジン化合 物類を調製する一般的な経路である。 反応経路Ｋ、段階１で、式60の適当な保護ビス-(2-クロロエチル)-アミンを式 61の適当なアリールアセトニトリルでアルキル化すると、式62の保護4-アリール -4-シアノ-ピペリジンを生ずる。式60の適当な保護ビス-(2-クロロエチル)-アミ ンは、保護基Pg1がC1-C4アルキル、ベンジル、置換ベンジル、トシル、ベンゼン スルホニル、又はカルバメート、例えはｔ-ブトキシカルボニル又はエトキシカ ルボニルである場合のものである。式61の適当なアリールアセトニトリルは、Y2 が式(1)最終生成物中で所望されるとおりのものである。この種のアルキル化は この技術で認められており、周知である。ティー・カマック（T．Cammack）及び アール・シー・リーヴス（R.C．Reeves）、J．Heterocyclic Chem．23巻73-75頁 （1986年）、及びシー・ヴィー・ペルツ（C.V．Bercz）及びアール・ディー・ア イス（R.D．Ice）、J．Pharmaceutical Sci.，61巻1316-1317頁（1972年）。 例えば、式60の適当な保護ビス-(2-クロロエチル)-アミンを式61の適当なアリ ールアセトニトリルと接触させる。反応は、ナトリウムアミド、水素化ナトリウ ム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウム第三ブトキシド及びリチウム ジイソプロピルアミドのような塩基の存在下に実施される。反応はジメチルスル ホキシドとテトラヒドロフランのような溶媒中で実施される。反応は一般に0-80 ℃の温度で実施される。概して、反応は1-72 時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結 晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 その代わりに、例えば式60の適当な保護ビス-(2-クロロエチル)-アミンを、相 移動条件下に式旧の適当なアリールアセトニトリルと接触させる。反応は有機相 と水相からなる溶媒系で実施される。反応は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウ ムのような水酸化物塩基の存在下に実施される。反応は、第四級アンモニウムと ホスホニウム塩類、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチ ルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリ ブチルホスホニウム等を含めた適当な触媒の存在下に実施される。反応物を激し くかきまぜ、一般に0℃〜50℃の温度で実施される。概して、反応は1-24時間を 要する。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化の ような、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｋ、任意付加的に行うこともある段階２で、式62の保護4-アリール-4 -シアノ-ピペリジンを脱保護すると式62aの4-アリール-4-シアノ-ピペリジンを 生ずる。アミン保護基の除去はこの技術で認められ、周知であり、「有機合成の 保護基」［ティー・グリーン、ウィリー・インターサイエンス社（1981年）］に 記載されている。この段階でアミン保護基Pg1の除去は、段階３でニトリ ルを酸に加水分解するために、Pg1がベンジルの時に必要とされる。 反応経路Ｋ、段階３で、式62ａの4-アリール-4−シアノ-ピペリジンは式63の4 -アリール-4-カルボン酸-ピペリジンに加水分解される。ニトリルの酸への加水 分解は、この技術で認められ、周知のとおりに、酸性又は塩基性条件下に実施で きる。 反応経路Ｋ、段階４で、式63の4-アリール-4-カルボン酸-ピペリジンを保護す ると、式63aの保護4-アリール-4-カルボン酸-ピペリジンを生ずる。アミン保護 基Pg2の選択と使用は、この技術で認められ周知であり、「有機合成の保護基」 ［ティー・グリーン、ウィリー・インターサイエンス社（1981年）］に記載され ている。 反応経路Ｋ、任意付加的に行うこともある段階５で、式62の保護4-アリール-4 -シアノ-ピペリジンは式63aの保護4-アリール-4-カルボン酸-ピペリジンに加水 分解される。ニトリルの酸への加水分解は、この技術で認められ、周知のとおり に、酸性又は塩基性条件下に実施できる。保護基Pg1と両立する加水分解条件の 選択と使用は、この技術で認められ周知である。反応経路Ｋの任意付加的に行う こともある段階５で調製される式63aの保護4-アリール-4-カルボン酸-ピペリジ ンの場合、保護基のPg1とPg2は必ず同じ保護基である。 反応経路Ｋ、段階６で、式63aの保護4-アリール-4-カ ルボン酸-ピペリジンは適当なアミンのNHRRでのアミド化反応を受けると、式64 の保護4-アリール-4-カルボン酸アミド-ピペリジンを生ずる。適当なアミンのNH RRは式NH2R5、NHR6R7、又はNHR8R9を包含し、ここでR5、R6、R7、R8、及びR9は 式(1)最終生成物中で所望されるとおりのものである。 アミド化反応は式63aの酸を経て進むか、又は式63a化合物の酸官能基を始めに 次の活性化中間体類に転化できる。例えば無水物；置換リン酸の混合無水物、例 えばジアルキルリン酸、ジフェニルリン酸、ハロリン酸；脂肪族カルボン酸、例 えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、2-エチル酪酸、 トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等；芳香族カルボン酸、例えば安息香酸等； 活性化エステル、例えばフェノールエステル、p-ニトロフェノールエステル、2, 4-ジニトロフェノールエステル、ペンタフルオロフェノールエステル、ペンタク ロロフェノールエステル、N-ヒドロキシサクシンイミドエステル、N-ヒドロキシ フタルイミドエステル、1-ヒドロキシ-1H-ベンズトリアゾールエステル等；活性 化アミド、例えばイミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、又はテト ラゾール；又はジシクロヘキシルカルボジイミドや1-(3-シメチルアミノプロピ ル)-3-エチルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下に形成される中間 体。活性化中間体類は調製されたまま直接使 用でき、又は、式NH2R5、NHR6R7、又はNHR8R9の適当なアミンNHRRの添加前に調 製単離できる。その代わりに、活性化中間体を、式NH2R5、NHR6R7、又はNHR8R9 の適当なアミンNHRRを添加する前に調製、単離、精製できる。活性化中間体類の 使用と生成は、この技術で認められ、周知である。 例えば、式63aの酸化合物を、ややモル過剰量のカップリング剤、例えばジシ クロヘキシルアミドや1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド の存在下に、ややモル過剰量の式NH2R5、NHR6R7、又はNHR8R9の適当なアミンNHR R、又は適当なアミン塩及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と接触させ る。反応は適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下に実施され 、アミン塩を使用する場合は、追加の同じモル量の適当な塩基を添加する。反応 は、ジクロロメタン又はクロロホルムのような適当な溶媒中で実施される。生成 物は抽出、蒸発、クロマトグラフィ及び再結晶化のような、この技術で周知の手 法によって単離精製できる。 その代わりに、例えば式63aの酸を、テトラヒドロフランのような適当な溶媒 中で、1.2-1.7当量の適当な塩基、例えばN-メチルモルホリンと接触させる。反 応混合物を-50℃と0℃の間、好ましくは-25℃と-20℃の間の温度に冷却してから 、1.2-1.7当量のイソブチルクロロフォルメートを加える。反応を30分ないし３ 時間かきまぜ ると、活性化中間体の混合無水物を生ずる。-50℃と0℃の間の温度を維持しなが ら、式NH2R5、NHR6R7、又はNHR8R9の適当なアミンNHRRを加え、適当なアミン塩 を使用する場合は、追加の同じモル量の適当な塩基を加える。アミンの添加終了 後、反応物を室温まで温めることができる。概して、反応は2-48時間を要する。 生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周 知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｋ、段階７で、式64の保護4-アリール-4-カルボン酸アミド-ピペリジ ンを脱保護すると、式18のピペリジンを生ずる。アミン保護基の除去はこの技術 で認められ、周知であり、「有機合成の保護基」［ティー・グリーン、ウィリー ・インターサイエンス社（1981年）］に記載されている。 反応経路Ｌ 反応経路Ｌは式18の幾つかのピペリジン化合物類を調製するための一般的経路 であり、この化合物類は、Y1が-C(O)NHR5、-C(O)NR6R7、又は-C(O)NR8R9で、Y2 が の群から選ばれる基である場合の、式(1)化合物類を生ずる。 反応経路Ｌ、段階１で、化合物66のピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル を保護すると、式67の保護ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを生ずる。 アミン保護基Pg3の選択と使用はこの技術で認められ、周知であり、「有機合成 の保護基」［ティー・グリーン、ウィ リー・インターサイエンス社（1981年）］に記載されている。ベンジロキシカル ボニルとｔ-ブトキシカルボニルのようなカルバメート保護基の使用が好ましい 。 反応経路Ｌ、段階２で、式67の保護ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル を適当なベンジル化剤と反応させると、式68の保護4-ベンジル化-ピペリジン-4- カルボン酸エチルエステルを生ずる。適当なベンジル化剤は、R10が式(1)最終生 成物中で所望されるとおりである場合の、ベンジル又は置換ベンジルを移動させ るようなものである。 例えば、式67の保護ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを1.0-3.0モル当 量のベンジルハライド又は置換ベンジルハライドと接触させる。反応は、1.0-1. 5モル当量のナトリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、カリウム 第三ブトキシド又はリチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基の存在下 に実施される。反応はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジメチル スルホキシドのような適当な溶媒中で実施される。反応は一般に-78℃〜0℃の温 度で実施される。概して、反応は1-24時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、す り砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法によ って単離精製できる。 反応経路Ｌ、段階３で、式68の保護4-ベンジル化ピペリジン-4-カルボン酸エ チルエステルを加水分解すると、 式69の保護4-ベンジル化ピペリジン-4-カルボン酸を生ずる。 例えば、式68の保護4-ベンジル化ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムのような適当な加水分 解剤と接触させる。反応は、水、テトラヒドロフラン／水混合物、メタノール、 メタノール／水混合物、又はエタノール／水混合物のような適当な溶媒中で実施 される。反応は一般に0℃から溶媒の還流温度までの温度で実施される。一般に 、反応は1-72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラフ ィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｌ、段階４で、式69の保護4-ベンジル化ピペリジン-4-カルボン酸を 適当なアミンNHRRにより、反応経路Ｋ、段階６で一般的に教示されているとおり にアミド化反応にかけると、式70の保護4-ベンジル化-ピペリジン-4-カルボン酸 アミドを生ずる。適当なアミンのNHRRは式NH2R5、NHR6R7、又はNHR8R9のアミン 類を包含するが、ここでR5、R6、R7、R8、及びR9は式(1)最終化合物中で所望さ れるとおりのものである。 反応経路Ｌ、段階５で、式70の保護4-ベンジル化-ピペリジン-4-カルボン酸ア ミドを脱保護すると、式18の4-ベンジル化−ピペリジン-4-カルボン酸アミドを 生ずるが、ここでY1は-C(O)NHR5、-C(O)NR6R7、又は-C(O)NR8R9で あり、またY2はベンジル又は置換ベンジルである。アミン保護基の除去はこの技 術で認められ、周知であり、「有機合成の保護基」［ティー・グリーン、ウィリ ー・インターサイエンス社（1981年）］に記載されている。 反応経路Ｍ 反応経路Ｍは式18のピペリジン化合物類を調製するための一般的な経路である 。式18化合物類は、Y1とY2がその結合炭素と一緒になって、次の群 から選ばれるスピロサイクリック環を形成する場合の、式(1)化合物類を生ずる 。Y1とY2がその結合炭素と一緒になって、スピロサイクリック環を形成する場合 の、式18のピペリジン化合物類の幾つかは、この技術で知られているか、又はこ の技術で類推的に知られた方法で調製できる。ピー・エル・フェルドマン（P.L ．Feldman）とエム・エフ・ブラッケン（M.F．Bracken）、JOC 55巻4207-4209頁 （1990年）；エル・ディー・ワイズ（L.D．Wise）ら、J．Med．Chem．28巻1811- 1817頁（1985年）；及びジー・エム・カレラ・ジュニア（G.M．Carrera，Jr. ）及びディー・エス・ガーヴェイ（D.S．Garvey）、J．Heterocyclic Chem．29 巻847-850頁（1992年）。 反応経路Ｍ、段階１で、式71の保護ピペリジン-4-オン4を適当なアニリンと 縮合させると、式72の保護イミンを生ずる。適当なアニリンは、R12が式(1)最終 生成物中で所望されるとおりのものである場合の、式72のイミンを生ずるアニリ ンである。一般に、式72の保護イミンは、式73の保護4-シアノピペリジンに転化 される前に単離されることはない。式72の保護イミン類の生成は、この技術で認 められ、周知である。 反応経路Ｍ、段階２で、式72の保護イミンは式73の保護4-シアノピペリジンに 転化される。式72の保護イミン を、ストレッカー反応を受けさせる試薬、例えばシアン化水素、シアン化カリウ ム、シアン化ナトリウム、アセトンシアノヒドリン、又はシアン化トリメチルシ リルと接触させる。使用条件はストレッカー反応を実施するために選ばれる方法 に依存している。ストレッカー反応とこの反応を実施するための条件の選択は、 この技術で認められており、周知である。 反応経路Ｍ、任意付加的に行うこともある段階３で、式73の保護4-シアノピペ リジンは、式74の保護1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオ ンに転化される。 例えば、式73の保護4-シアノピペリジンを同じモル量のクロロスルホニルイソ シアネートと接触させると、未精製中間体を生ずる。反応は、ジクロロメタンの ような適当な溶媒中で行なわれる。概して、反応は0℃〜50℃の温度で実施され る。反応は一般に10分〜３時間を要する。未精製中間体は、真空中での蒸発によ って回収される。未精製中間体を1M塩酸のような適当な酸水溶液と接触させ、50 ℃〜適当な酸水溶液の還流温度に加熱する。反応は一般に30分〜４時間を要する 。生成物はこの技術で周知の手法、例えば冷却、pH調整、抽出、蒸発、クロマト グラフィ、及び再結晶によって単離精製できる。 反応経路Ｍ、任意付加的に行うこともある段階４で、式74の保護1-フェニル-1 .3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ ン-2,4-ジオンを脱保護すると、式75の1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5] デカン-2,4-ジオンを生ずる。アミン保護基の除去はこの技術で認められ、周知 であり、「有機合成の保護基」［ティー・グリーン、ウィリー・インターサイエ ンス社（1981年）］；アール・エイ・オロフソン（R.A．Olofson）、JOC 49巻29 36-2938頁（1991年）；及びワイ・ケイ・シュー（Y-K．Shue）ら、JOC 56巻2936 -2938頁（1991年）に記載されている。 反応経路Ｍ、任意付加的に行うこともある段階５で、式74の保護1-フェニル-1 ,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを適当なベンジル化剤又はアルキ ル化剤でベンジル化又はアルキル化すると、式７6の保護3-置換-1-フェニル-1,3 ,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを生ずる。適当なベンジル化剤又は アルキル化剤は、式(1)最終生成物中でR13に必要とされるとおり、ベンジル、置 換ベンシル、又はC1-C6アルキルを移動させるものである。 例えば、式74の保護1-フェニル-1.3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオ ンをベンジルハライド、置換ベンジルハライド、又はC1-C6アルキルハライドの ような適当なベンジル化剤又はアルキル化剤の1.0〜3.0モル当量と接触させる。 反応は、1.0-1.5モル当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムヘ キサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、カリウム第三ブトキシド 又はリチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基の存在下に実施される。 反応はテトラヒドロフラン、エタノール、ジメチルホルムアミド又はジメチルス ルホキシドのような適当な溶媒中で実施される。反応は一般に0℃ないし溶媒の 還流温度で実施される。概して、反応は1-24時間を要する。生成物は、抽出、蒸 発、すり砕き、クロマトグラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手 法によって単離精製できる。 反応経路Ｍ、段階６で、式76の保護3-置換-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ [4.5]デカン-2,4-ジオンを脱保護すると、式77の3-置換-1-フェニル-1,3,8-トリ アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを生ずる。アミン保護基の除去はこの技術で 認められ、周知であり、「有機合成の保護基」［ティー・グリーン、ウィリー・ インターサイエンス社（1981年）］；アール・エイ・オロフソン（R.A．Olofson ）、JOC 49巻2936-2938頁（1991年）；及びワイ・ケイ・シュー（Y-K．Shue）ら 、JOC 56巻2936-2938頁（1991年）に記載されている。 反応経路Ｍ、任意付加的に行うこともある段階７で、式73の保護4-シアノ-ピ ペリジンを加水分解すると、式78の保護ピペリジン-4-カルボン酸アミドを生ず る。酸性条件下におけるニトリルのカルボン酸アミドへの加水分解は、この技術 で認められ、周知である。 反応経路Ｍ、段階８で、式78の保護ピペリジン-4-カ ルボン酸アミドは、式79の保護1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デク-2- エン-4-オンに転化される。 例えば、式78の保護ピペリジン-4-カルボン酸アミドを過剰量のジメトキシ-N, N-ジメチルメタナミンと接触させる。反応はトルエンのような適当な溶媒中で実 施される。概して、反応は周囲温度から溶媒の還流温度までの温度で実施される 。反応は一般に、12-72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロ マトグラフィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精製 できる。 反応経路Ｍ、任意付加的に行うこともある段階９で、式79の保護1-フェニル-1 ,3,8-トリアザスピロ[4.5]デク-2-エン-4-オンを脱保護すると、式80の1-フェニ ル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デク-2-エン-4-オンを生ずる。アミン保護基の除 去はこの技術で認められ、周知であり、「有機合成の保護基」［ティー・グリー ン、ウィリー・インターサイエンス社（1981年）］；アール・エイ・オロフソン （R.A．Olofson）、JOC 49巻2936-2938頁（1991年）；及びワイ・ケイ・シュー （Y-K．Shue）ら、JOC 56巻2936-2938頁（1991年）に記載されている。 反応経路Ｍ、任意付加的に行うこともある段階10で、式79の保護1-フェニル-1 ,3,8-トリアザスピロ[4.5]デク-2-エン-4-オンは式81の1-フェニル-1,3,8-トリ アザスピロ[4.5]デカン-4-オン又は式82の保護1-フェニル-1,3,8- トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オンに還元される。式81の1-フェニル-1,3,8-ト リアザスピロ[4.5]デカン-4-オンは、Pg4が水添によって除かれる保護基、例え ばベンジル又は置換ベンジルの時には、反応経路Ｍ、任意付加的に行うこともあ る段階10の生成物である。式82の保護1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デ カン-4-オンは、メチルのような水添に安定な保護基を使用する時は、反応経路 Ｍ、任意付加的に行うこともある段階10の生成物である。反応経路Ｍ、任意付加 的に行うこともある段階10によって調製される式82の保護1-フェニル-1,3.8-ト リアザスピロ[4.5]デカン-4-オンの場合、保護基のPg4とPg5は必ず同じ保護基で ある。 例えば、式79の保護1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デク-2-エン-4-オ ンを適当な触媒、例えば炭素上の5％白金、炭素上の10％白金、炭素上の5％パラ ジウム、炭素上の10％パラジウム、パールマン触媒、酸化白金、及び酸化パラジ ウムの存在下に、水素と接触させる。反応はエタノール、メタノール、酢酸エチ ル、及び水のような適当な溶媒中で実施される。反応は一般に、周囲温度から50 ℃までの温度で実施される。反応は、パー水添装置のような、圧力下に反応を行 なうために考えられた装置中で、15-120psiの圧力で実施される。生成物は、濾 過と蒸発によって触媒を注意深く除去することにより単離できる。生成物は、抽 出、蒸発、すり砕き、クロマ トグラフィ、及び再結晶化によって精製できる。 反応経路Ｍ、段階11で、式81の1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン -4-オンを保護すると、式82の保護1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ ン-4-オンを生ずる。適当なアミン保護基の選択と使用はこの技術で認められ、 周知であり、「有機合成の保護基」［ティー・グリーン、ウィリー・インターサ イエンス社（1981年）］に記載されている。 反応経路Ｍ、段階12で、式82の保護1-フェニル-1,3,8トリアザスピロ[4.5]デ カン-4-オンを適当なベンジル化剤又はアルキル化剤でベンジル化又はアルキル 化すると式83の保護3-置換-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[45]デカン-4-オ ンを生ずる。適当なベンジル化剤又はアルキル化剤は、式(1)最終生成物中でR13 に必要とされるとおり、ベンジル、置換ベンジル、又はC1-C6アルキルを変化さ せるものである。 例えば、式82の保護1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オンを ベンジルハライド、置換ベンジルハライド、又はC1-C6アルキルハライドのよう な適当なベンジル化剤又はアルキル化剤の1.0〜3.0モル当量と接触させる。反応 は、1.0-1.5モル当量のナトリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム 、カリウム第三ブトキシド又はリチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩 基の存在下に実施される。反応はテトラヒド ロフラン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような適当な溶媒 中で実施される。反応は一般に-10℃ないし溶媒の還流温度で実施される。概し て、反応は1-72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、すり砕き、クロマトグラ フィ、及び再結晶化のような、この技術で周知の手法によって単離精製できる。 反応経路Ｍ、段階13で、式83の保護3-置換-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ [4.5]デカン-4-オンを脱保護すると、式84の3-置換-1-フェニル-1,3,8-トリアザ スピロ[4.5]デカン-4-オンを生ずる。アミン保護基の除去はこの技術で認められ 、周知であり、「有機合成の保護基」［ティー・グリーン、ウィリー・インター サイエンス社（1981年）］に記載されている。 実施例１ 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-ベンゾイル-ピロリジン-3-イル]-エチル ]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 1.1 3-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステル の合成（NO.027F126） 3.4-ジクロロフェニルアセトニトリル（10ｇ，53.75mmol）をTHF（50 mL）中 で-78℃で機械的にかきまぜ、ナトリウムビス-（トリメチルシリル）アミド（10 8 mL、1M、2eq.）で滴加処理した。反応スラリーを20℃に温め、３時間かきまぜ た。溶液を-78℃に冷却し、スラリーをブロモ酢酸エチル（12 mL、107 mmol、2e q.）で処理した。スラリーを再び20℃に温め、18時間かきまぜた。スラリーをエ チルエーテルに溶解し、水と塩水で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し 、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（400 g）上で20％酢酸エチ ルでクロマトグラフィ処理すると、表題化合物15.85 g(82％)を生じた。 1.1.2 3-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステ ルの合成 3,4-ジクロロフェニルアセトニトリル（30.0 g，0.161モル）とTHF(100 mL)を 一緒にし、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ナトリウムビス-（トリメ チルシリル）アミド（324 mL，THF中1.0M，2eq.）を滴加した。添 加終了後、混合物を周囲温度に温めた。４時間後、混合物をドライアイス／アセ トン浴中で冷却した。ブロモ酢酸エチル（36 mL，0.325モル）を滴加した。添加 終了後、混合物を周囲温度に温めた。反応混合物をジエチルエーテルと水との間 で分配した。有機相をH2O(3x150 mL)、1N HCl(2x100 mL)、5％NaHCO3(2x100 mL) 及び塩水（1x150 mL）で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で 濃縮すると、残留物が得られた。残留物をジエチルエーテルから再結晶化させる と、表題化合物を生じた。 Rf＝0.28（シリカゲル、ヘキサン中20％酢酸エチル）、mp＝68-69℃。 分析：C16H17Cl2NO4Nの計算値：C，53.65；H，4.78；N，3.91；測定値：C，53 .69；H，4.79；N，3.93. 1.2 3-[(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]酢酸エチ ルエステルの合成(NO.027F128) 3-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステル（10 g ，27.94 mmol）をメタノール(100 mL)に溶解し、塩化コバルト(II)六水塩（13.2 g，55.48 mmol）を加えた。次に、溶液を1gずつの量の水素化ホウ素ナトリウム （11 g．290 mmol）で、20-30℃、45分間にに注意ぶかく処理した。溶液を追加 の1.5時間かきまぜ、溶液を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンと1N HC lとの間で分配し、有機相を1N HCl(700 mL) で洗った。有機相を硫酸MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を シリカゲル(600 g)上で、ジクロロメタン中3-6％メタノールの勾配でクロマトグ ラフィ処理すると、表題化合物7.51４g(85％)を生じた。 1.2.2 [3-(3,4-ジクロロ-フェニル）-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]酢酸エ チルエステルの合成 3-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステル（32 g ，89.4 mmol）とエタノール（150 mL）を一緒にした。混合物をパーびん中のラ ネーニッケル(100 g)に添加し、NH4OH（40 mL）を加えた。反応物をパー振とう 機中で50 psiで24時間水素添加した。スラリーをセライトパッドに通して濾過し 、固形分をエタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮すると、残留物が得られ た。残留物をシリカゲル(400 g)上でクロマトグラフィ処理し、ジクロロメタン 中の6％メタノールで溶離すると、表題化合物を生じた。Rf＝0.34（シリカゲル 、ジクロロメタン中6％メタノール）、mp＝87-90℃。 分析：C14H15Cｌ2NO3の計算値：C，53.18；H，4.78；N，4.43；測定値：C，53 .34；H，4.71；N，4.51． 1.3 [3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの 合成（NO.027F129） 水素化アルミニウムリチウム（4.0 G，105 mmol）をTHF(20 mL)中でかきまぜ 、THF(50 mL)中の[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]酢 酸エ チルエステル（7.51 g，23.79 mmol）を滴加した。スラリーを還流まで加熱し、 21時間かきまぜた。スラリーを氷浴中で冷却し、続いて水（4 mL）、15％NaOH(4 mL)、及び水(12 mL)で滴加処理した。スラリーを20℃で３時間かきまぜた。有 機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物6. 37 gを生じた。 1.3.2 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノールの合 成 LiAlH4溶液（450 mL、THF中1M、450 mmol）を氷／アセトン浴（-10℃）中で冷 却した。THF(35 mL)中のH2SO4溶液（99.999％）（12 mL，225.3 mmol）を滴加し た。（THFにH2SO4を加える時、及びLiAlH4にH2SO4/THF溶液を加える時に要注意 。）添加終了後、スラリーを氷浴中で1hかきまぜた。スラリーを周囲温度に温め 、2hかきまぜた。THF(70 mL)中の[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリ ジン-3-イル]酢酸エチルエステル（23.2 g，73.4 mmol）の溶液を滴加した。ス ラリーを45-50℃に36h加熱した。スラリーを氷浴中で冷却し、THF：H2O（1：1、 70 mL）の溶液を滴加した。スラリーを濾過し、固体をTHFとジクロロメタンです すいだ。塩類をTHF:H2O:15％NaOH(1L：70 mL：20 mL)と一緒に2hかきまぜた。ス ラリーを濾過し、一緒にした濾液を真空中で濃縮すると、残留物が得られた。残 留物をジクロロメタンに溶解し、溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮 すると残 留物が得られた。残留物をジエチルエーテルから再結晶化させると、表題化合物 を生じた。Rf=0.27（シリカケル、9:1:0.2）；ジクロロメタン：メタノール：水 酸化アンモニウム）、mp=91-94℃。 分析：C12H15Cl2NOの計算値：C，55.40；H，5.81；N，5.38；測定値：C，55.6 4；H，5.88；N，5.20． 1.4 [3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(ベンゾイル)-3-(2-ヒドロキシ-エチ ル)ピロリジンの合成(NO.027F114) 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（6.37 g， 24.5 mmol）を-78℃でジクロロメタン(100 mL)に溶解し、4-メチルモルホリン（ 5.5mL，50 mmol，2.0eq.）と塩化ベンゾイル（3.0 mL，25.8 mmol，1.05eq.）で 処理した。溶液を0℃に温め、２時間かきまぜた。反応混合物を1N HClと5％ NaH CO3で洗い、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。 残留物をシリカゲル(300 g)上で、酢酸エチルからジクロロメタン中の10％メタ ノールまでの勾配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物6.32 g(71％)を生 じた。 1.5 2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エ チル-メタンスルホネートの合成（NO.027F42） 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-（ベンゾイル）-3-(2-ヒドロキシ-エチル)ピロ リジン（220 mg，0.6 mmol）をジ クロロメタン（4 mL）中に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.13 mL ，0.75 mmol，1.24eq.）と塩化メタンスルホニル（0.055 mL，0.71 mmol，1.18e q.）を0℃で添加した。溶液を0℃で３時間かきまぜた。溶液をジクロロメタンで 希釈し、1N HCl、5％重炭酸ナトリウム、及び水で洗った。有機相を硫酸マグネ シウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（30 ｇ）上で、ヘキ サン中の50％酢酸エチルからヘキサン中の75％酢酸エチルまでの勾配でクロマト グラフィ処理すると、表題化合物191 mg(72％)を生じた。 1.6 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-（ベンゾイル)-ピロリジン-3-イ ル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成(NO.027F42) 2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル))-ピロリジン-3-イル]-エチル- メタンスルホネート（191 mg，0.43 mmoｌ）をTHF／H2O（5 mL/1 mL）中で、4- フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（144 mg，0.599 mmol）とNaHC O3(90 mg, 1.07 mmol，2.5eq.)により、還流下に21時間処理した。溶液を真空中 で濃縮し、水相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留 物をジクロロメタン中の6％メタノールによりシリカゲル(30 g)上のクロマトグ ラフーィにかけると、146 mg(44％)を生じた。 正確な質量（Cl）：C31H33Cl2N3O2(M+): 49.1950． 測定値 549.1920． 実施例２ 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2.4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジ ン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 2.1 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-(2-ヒ ドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成(NO.027F108) 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)ピロリジン（288 mg，1 .1 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に-78℃で溶解し、ジクロロメタン3 mL中に 溶解された4-メチルモルホリン（0.25 mL，2.27 mmol，2eq.）と2,4-ジメトキシ -ベンゾイルクロライド（220 mg，1.1 mmol，1eq.）で処理した。溶液を0℃に温 め１時間かきまぜた。溶液を1N HClと5％重炭酸ナトリウムで洗った。有機相を 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(3 0 g)上で、ヘキサン中50％酢酸エチルからジクロロメタン中6％メタノールへの 勾配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物324mg(69％)を生じた。 2.2 2-[1-(2,4-ジメトキシ-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネートの合成(NO.027F117) 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2,4-ジメトキシ-ベン ゾイル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン(320 mg，0.75 mmol)をジクロロ メタン（5 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.35 mL，2.0 mmo l，2.7eq.）と塩化メタンスルホニル（0.080 mL．1.0 mmol，1.4eq.）を0℃で添 加し、３時間かきまぜた。溶液をジクロロメタンで希釈し、1N HClと5％重炭酸 ナトリウムで洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。 残留物をシリカゲル(30 g)上で、ジクロロメタン中6％メタノールでクロマトグ ラフィ処理すると、表題化合物343 mg(91％)を生じた。 2.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2,4-ジ-メトキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]一エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合 成(NO.027F117) 2-[l-(2,4-ジメトキシ-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3 -イル]-エチル-メタンスルホネート（343 mg，0.68 mmol）をTHF(8 mL)に溶解し 、4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（170 mg，0.71 mmol，1.0 4eq.）、炭酸カリウム（200 mg，0.71 mmol，2.1eq.）、及び水(2 mL)を加え、 溶液を16時間加熱還流した。溶液を真空中で濃縮し、水相をジクロロメタンで抽 出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカ ゲル(40 g)上で、酢酸エチルからジクロロメタン中6％メタノールへの勾配で クロマトグラフィ処理すると、表題化合物151mg(36％)を生ずる。 分析：C33H37Cl2N3O4・0.6H2Oの計算値：C，63.86：H，6.20：N，6.76．測定 値：C，63.61；H，6.13；N，6.67． 実施例３ 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 3.1 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-( 2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成(NO.027F109) 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（288 mg， 1.1 mmol）を-78℃でジクロロメダンに溶解し、ジクロロノタン(3 mL)中の4-メ チルモルホリン（0.25 mL，2.27 mmol，2eq.）及び3,4,5-トリメトキシ-ベンゾ イルクロライド（250 mg，1.1 mmol，1eq.）で処理した。溶液を0℃に温め、１ 時間かきまぜた。溶液を1N HClと5％重炭酸ナトリウムで洗い、有機相を硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(30 g)上 で、ヘキサン中の50％酢酸エチルからジクロロメタン中の6％メタノールへの勾 配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物353 mg(71％)を生じた。 3.1.1 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル-3-イル)-1- (3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]エタノールの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（5.885 g，2 2.64 mmol）とジクロロメタン（135 mL）を一緒にした。4-メチルモルホリン（5 .0 mL，45.48 mmol，2eq.）を加えた。混合物をドライアイス／アセトン浴中で 冷却し、ジクロロメタン（100 mL）中の3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイルクロラ イド（5.22 g，22.63 mmol）の溶液を滴加した。添加終了後、ドライアイス／ア セトン浴を氷浴に代えて、混合物を1hかきまぜた。溶液を1N HCl(50mL)、5％NaH CO3(50 mL)、及びH2O(50 mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、真空中で濃 縮すると、残留物が得られた。残留物をシリカゲル(400 g)上でクロマトグラフ ィ処理、酢酸エチル、次にジクロロメタン中の6％メタノールで溶離すると、表 題化合物を生ずる。Rf=0.38（シリカゲル、ジクロロメタン中の6％メタノール） 。 3.2 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]エチルメタンスルホネートの合成(NO.027F116) 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-3-(2-ヒド ロキシ-エチル)-ピロリジン(350 mg，0.77 mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解 し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL，2.0 mmol，2.6e ｑ.)と塩化メタンスルホニル(0.080mL，1.03 mmol，1.34eq.)を0℃で滴加した。 溶液を0℃で１時間かきまぜた。溶液をジクロロメタンで希釈し、1N HClと5％重 炭酸ナトリウムで洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中 で濃縮した。残留物をシリカゲル(30g)上で、酢酸エチルからジクロロメタン中 の6％メタノールへの勾配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物376 mg(92 ％)を生じた。 3.2.1 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル )-ピロリジン-3-イル]エチル-メタンスルホネートの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル-3-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]エタノール(3.5g，7.87 mmol)とジクロロメタン（100 ml） を一緒にした。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（3.0mL，17.22mmol，2.2eq.） を加え、混合物を氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル(0.82mL，10.59mmol ，1.35eq.)を滴加した。添加後、混合物を1.5hかきまぜた。塩化メタンスルホニ ル(0.05mL，0.65mmol，0.08eq.)を滴加した。添加後、混合物を0.5hかきまぜた 。溶液を1N HCl(2x100mL)と5％NaHCO3(100mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥 し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物が得られた。残留物を高真空下に周囲温 度で18h乾燥すると、表題化合物を生じた。 Rf=0.27（シリカゲル、酢酸エチル） 3.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの 合成(NO.027F116) 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]エチル-メタンスルホネート（375mg，0.707 mmol）をTHF（8mL）に 溶解し、4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（170mg，0.707mmol ，1eq.）、炭酸カリウム（200mg，1.45 mmol，2eq.）及び水(2mL)を加え、溶液 を還流下に16h加熱した。溶液を真空中で濃縮し、水相をジクロロメタンで抽出 した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物 をシリカゲル(40g)上で、酢酸エチルからジクロロメタン中の6％メタノールの勾 配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物が単離された。残留物をジクロロ メタンに溶解し、飽和エーテル/HCl溶液中に滴加した。スラリーを真空中で濃縮 し、残留物を高真空下に50℃で乾燥すると、表題化合物の塩酸塩321mg（71％） を生じた。 分析：C34H39Cl2N3O5・HCl・0.5H2Oの計算値：C，62.93；H，6.21；N，6.48． 測定値：C，62.86；H，6.19；N，6.30． 3.3.1 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-イル]- 1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]エチル]-4-フェニル- ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]エチル-メタンスルホネート（7.87mmol）とTHF/H2O（3/1、80mL） を一緒にした。4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（2.8g，11.6 4mmol，1.5eq.）と炭酸カリウム（3.3g，23.88mmol，3eq.）を加えた。混合物を 72h加熱還流した。混合物を真空中で濃縮した。水性残留物をジクロロメタンで 抽出した。有機相をH2O（50mL）で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、 真空中で濃縮すると、残留物が得られた。残留物をシリカゲル(350g)上のクロマ トグラフィにかけ、酢酸エチル、ジクロロメタン中の6％メタノール、及びジク ロロメタン中の10％メタノールで次々に溶離すると、表題化合物を生じた。 Rf=0.12（シリカゲル、ジクロロメタン中の6％メタノール） 分析：C34H39Cl2N3O5・0.5H2Oの分析値：C，62.93；H，6.21；N，6.48；測定 値：C，62.86；H．6.19；N，6.30． 実施例３Ａ 3.3A.1 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル-3-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ -ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン 酸アミ ド塩酸塩の合成 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル-3-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド（ 4.13g，6.45 mmol）をジクロロメタン(20mL)に溶解し、HClで飽和させたジクロ ロメタン溶液(20mL)で処理した。溶液を1hかきまぜた。溶液を真空中で濃縮する と、残留物が得られた。残留物を高真空下に56℃で18h乾燥すると、表題化合物 を生じた。mp=175-185℃（ガラスまで緩慢な分解） 分析：C34H40Cl3N3O5の計算値：C，60.32；H，5.95；N，6.21；測定値：C，60 .09；H，6.32；N，6.11． 実施例４ 1-(2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-アセチル]- ピロリジン-3-イル]-エチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合 成 4.1 [3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-ベンゾイル)-3-(2-ヒド ロキシ-エチル)]-ピロリジンの合成(NO.027F103) 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン(218mg，0.83 mmol)を-78℃でジクロロメタン中に溶解し、ジクロロメタン（3x1 mL）中の4-メ チルモルホリン（0.19 mL，１.73 mmol，1eq.）及び塩化2-メトキシベンゾイル （155mg，0.84mmol，1eq.）で処理した。溶液を0℃に温め、4.5時間かきまぜた 。溶液を1N H Clと5％重炭酸ナトリウムで洗い、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し 、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(30g)上で、ヘキサン中50％酢酸エチ ルからジクロロメタン中6％メタノールへの勾配でクロマトグラフィ処理すると 、表題化合物202mg(60％)を生じた。 4.2 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-アセチ ル]-ピロリジン-3-イル］エチル-メタンスルホネートの合成(NO.027F104) 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-ベンゾイル)-3-(2-ヒドロキシエ チル)-ピロリジン(No．027F104)（200mg，0.49mmol）をジクロロメタン(5mL)に 溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（0.17mL，0.976mmol，2eq.）と塩化メタ ンスルホニル（0.050mL，0.646mmol，1.3eq.）を0℃で滴加した。溶液を0℃で30 分かきまぜた。溶液をジクロロメタンで希釈し、1N HClと5％重炭酸ナトリウム で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残 留物をシリカゲル(25g)上で、ヘキサン中50％酢酸エチルからジクロロメタン中6 ％メタノールへの勾配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物210mg(88％) を生じた。 4.3 1-(2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-アセ チル]-ピロリジン-3-イル]エチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド の合成(NO.027F104) 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-ペンゾイル)-ピロリジン-3-イ ル]エチルメタンスルホネート(No．027F104)(210mg，0.43mmol)をTHF(4mL)に溶 解し、4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩(105mg，0.44mmol)、 重炭酸ナトリウム(75mg，0.89mmol)及び水(1mL)を加え、溶液を還流下に22時間 加熱した。溶液を真空中で濃縮し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(3 0g)上で、酢酸エチルからジクロロメタン中10％メタノールへの勾配でクロマト グラフィ処理すると、表題化合物205mg(80％)を生じた。 分析：C33H37Cl2N3O3・0.5H2Oの計算値：C．65.47；H．6.16；N，6.94．測定 値：C，65.86；H，6.43；N，7.02． 実施例５ 1-(2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2,6-ジメトキシ-ベンゾイル-ピロリジ ン-3-イル]-エチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 5.1 [3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2,6-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-(2- ヒドロキシ-エチル)-ピロリジンの合成(NO.027F130) 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン（2g，7.69 5mmol）を-78℃でジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン(20mL)中の4-メチル モルホリ ン(1.8mL，16.4mmol，2.1eq.)と塩化2.6-ジメトキシ-ベンゾイル（1.55g，7.73m mol）で処理した。溶液を0℃に温め、1.5時間かきまぜた。溶液を1N HClと5％重 炭酸ナトリウムで洗い、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で 濃縮した。残留物をシリカゲル(200g)上で、ヘキサン中50％酢酸エチルからジク ロロメタン中6％メタノールへの勾配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合 物2.434g(75％)を生じた。 5.2 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2,6-ジメトキシベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]エチル-メタンスルホネートの合成(NO.027F130) 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2,6-ジメトキシベンゾイル)-3-(2-ヒドロキシ -エチル)-ピロリジン(2.434g，5.74mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、N,N -ジイソプロピルエチルアミン(2.1mL，12.06mmol，2.1eq.)と塩化メタンスルホ ニル(0.53mL，6.85mmol，1.2eq.)で、0℃で１時間処理した。溶液を1N HClと5％ 重炭酸ナトリウムで洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空 中で濃縮した。残留物をシリカゲル(150g)上で、ヘキサン中50％酢酸エチルから ジクロロメタン中6％メダノールへの勾配でクロマトグラフィ処理すると、表題 化合物2.8041g(97％)を生じた。 5.3 1-(2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2,6-ジメトキシ-ベンゾイル-ピ ロリジン-3-イル]エチル)-4- フェニル-ピペリシン-4-カルボン酸アミドの合成（NO.027F131) 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2,6-ジメトキシベンゾイル)-ピロリジン-3 -イル]エチル-メタンスルホネート（2.0g，3.98mmol）をTHF(40mL)に溶解し、4- フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（1g，4.16mmol）、水(10mL)及 び炭酸カリウム(1.2g，8.68mmol)を加え、溶液を還流下に18時間加熱した。溶液 を真空中で濃縮した。水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を水洗し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(150 g)上で、酢酸エチルからジクロロメタン中10％メタノールへの勾配でクロマトグ ラフィ処理すると、残留物１.2515g(52％)を生じた。C33H37Cl2N3O4に対し、Cl/ MS（m/e）610（M+H） 残留物をジクロロメタン(5mL)に溶解し、飽和エーテル／HCl溶液中へ滴加濾過 した。スラリーを真空中で濃縮し、残留物を高真空下に55℃で乾燥すると、表題 化合物1.04g(78％)を生じた。 分析：C33H37Cl2N3O4・HClの計算値：C，61.26；H，5.92；N，6.49．測定値： C，61.19；H，6.22；N，6.57． 実施例５A 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル-3-イル)-1-(2,6-ジメトキシ-ベ ンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸 アミド塩酸塩の合成 5A.1 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル-3-イル)-1-(2,6-ジメトキシ-ベン ゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ア ミド塩酸塩の合成 1-(2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル-3-イル)-1-(2,6-ジメトキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]エチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド(1.8mm ol)をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、HClで飽和させたジクロロメタン溶液(2 0mL)で処理した。溶液を1hかきまぜた。溶液を真空中で濃縮すると、残留物が得 られた。残留物を高真空下に56℃で18h乾燥すると、表題化合物を生じた。 分析：C33H38Cl3N3O4の計算値：C，61.26；H，5.92；N，6.49；測定値：C，61 .18；H，6.22；N，6.57． 実施例６ 2-[(2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチ ル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニル)-アミノ]-ペンタン二酸ジメチルエス テルの合成 6.1 1-tert-ブチロキシカルボニル-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸 メチルエステルの合成（NO.03F169） 1-tert-ブチロキシカルボニル-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸（0.9162 g，3mmol）を、アセトニトリ ル(30mL)中でN,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.61mL，15mmol，5当量）の存 在下、ヨウ化メチル（1.87mL，30mmol，10eq.）と20℃で16時間反応させた。溶 液を酢酸エチルで希釈し、1N HCl、飽和重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化ナトリ ウムで洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で濃縮すると 、表題化合物0.935g(98％)を生じた。 6.2 4-フェニル-ピペリジン-4-▼カルボン▲酸メチルエステル塩酸塩の合 成（NO.03F170）｛注：▼▲の間は翻訳で補充｝ 1-tert-ブチロキシカルボニル-4-フェニル-ピペリジン-4-▼カルボン▲酸メチ ルエステル(0.9345g，2.93mmol)をジオキサン中の4N HCl(10mL)中で、20℃で45 分かきまぜた。溶液を真空中で濃縮し、残留物を真空中で乾燥すると、表題化合 物0.7143g(95％)を生じた。 6.3 1-[2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル] -エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステルの合成(NO.03F17 1) 4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩（0.4143g，1.62m mol）と2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチ ル-メタンスルホネート（0.7165g，1.62mmol）をTHF/H2O（20mL／4mL）に溶解し 、重炭酸ナトリウム（0.2592g，3.24mmol）で還流下に16時間処理した。溶液を 酢酸エチルで 希釈し、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で、ジクロロメ タン中の1％メタノールでクロマトグラフィ処理すると、表題化合物0.2850g(31 ％)を生じた。 6.4 1-[2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル ]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルポン酸の合成(NO.03F172) 1-[2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル ]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル（0.2850g，0.5mmol）を エタノール(10mL)中に溶解し、1M水酸化ナトリウム（5mL，5mmol）で20℃、２時 間処理した。水相を酢酸エチルで洗った。水相を1N塩酸で酸性化し、酢酸エチル で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると 、表題化合物0.117g(43％)を生じた。 6.5 2-[(2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル ]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニル)-アミノ]-ペンタン二酸ジメチ ルエステルの合成(NO.03F175) 1-[2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル ]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸（49mg，0.11mmol，1.1eq.）、L-グルタ ミン酸ジメチルエステル塩酸塩（0.0260g，0.1mmol）、EDC （0.0236g，0.12mmol，1.3eq.）、HOBT(0.0180g，0.12mmol，1.2eq.)及びN,N-ジ イソプロピルエチルアミン（0.03mmol，0.12mmol．1.2eq.）の混合物をジクロロ メタン(2mL)に溶解し、20℃で16時間かきまぜた。溶液を酢酸エチルで希釈し、1 N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗った。有機相を硫 酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で 、ジクロロメタン中の5％メタノールでクロマトグラフィ処理すると、表題化合 物63mg（81％）を生じた。 分析：C38H43Cl2N3O6の計算値：C，64.40；H，6.11；N，5.93.測定値：C，64. 07；H，6.28；N，5.87． 実施例７ 2-[(1-(2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エ チル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボキシル)-アミノ]-3-ヒドロキシ酪酸メチ ルエステルの合成(003F176) 7.1 2-[(1-(2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3- イル]一エチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボキシル)-アミノ]-3-ヒドロキ シ酪酸メチルエステルの合成(NO.03F176) 1-[2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル ]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸（61mg，0.1mmol）、L-スレオニンメチ ルエ ステル塩酸塩（0.0187g，0.11mmol，1.1eq.）、EDC（0.0216g，0.11mmol，1.1eq .）、HOBT(0.0165g，0.11mmol,1.1eq.)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.0257mL，0.11mmol，1.1eq.）をジクロロメタン(2mL)に溶解し、20℃で16時 間かきませた。溶液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、及 び飽和塩化ナトリウムで洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で、ジクロロメタン中の5％メタノー ルでクロマトグラフィ処理すると、表題化合物34.2mg（51％）を生じた。 分析：C36H41Cl2N3O5の計算値：C．64.86；H，6.20；N．6.30．測定値：C，64 .62；H，6.49；N．6.42． 実施例８ 1-[2-[1-ベンゾイル-3-ナフタレン-2-イル-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フ ェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 8.1 3-シアノ-3-(2-ナフチル)-ペンタン二酸ジエチルエステルの合成(NO.0 3F106) THF(80mL)中の2-ナフチルアセトニトリル（1.6721g，10mmol）を-78℃で、ナ トリウムビス（トリメチルシリル）アミド（20mL，THF中1M、20mmol，2eq.）で 処理した。溶液を20℃に温め、２時間かきまぜた。溶液を-78℃に冷却し、ブロ モ酢酸エチル（2.2mL，20mmol，2eq.）を加えた。溶液を20℃16時間かきまぜた 。溶液をジクロロ メタンで希釈し、水洗した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空 中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で、ヘキサン中5％酢酸エチルからヘキサ ン中5％酢酸エチルへの勾配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物3.2124g (95％)を生じた。 8.2 [3-ナフタレン-2-イル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエス テルの合成(003F115) 3-シアノ-3-(2-ナフチル)-ペンタン二酸ジエチルエステル（3.2124g，9.47mmo l）をエタノール(60mL)中でラネーニッケル(10g)と水酸化アンモニウムにより、 40psiで８時間水素添加した。スラリーを濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残 留物をシリカゲル上で、ヘキサン中30％酢酸エチルからジクロロメタン中2％メ タノールへの勾配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物1.0337g(68％)を 生じた。 8.3 3-(2-ナフタレン-2-イル-ピロリジン-3-イル-エタノールの合成（003F12 2）｛注：▼2-(3-ナフタレン-2-イル-ピロリジン-3-イル)-エタノールの合成▲ ？｝ THF(20mL)中の3-(2-ナフタレン-2-イル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)-酢酸エ チルエステル（1.2636g，4.25mmol）｛注：▼(3-ナフタレン-2-イル-5-オキソ- ピロリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル▲？｝を、THF(20mL)中のLAH(0.6451g ，17mmol)溶液に室温で徐々に加えた。スラリーを還流下に12時間加熱し、追加 のLAH(0.3225g，8. 5mmol)を加え、次に還流下に更に８時間加熱した。スラリーをH2O(0.98mL)、15 ％水酸化ナトリウム0.98mL、及びH2O（2.94mL）で滴加処理した。スラリーを硫 酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物0.9145g(89 ％)を生じた。 8.4 1-ベンゾイル-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-ナフチル)-ピロリジンの 合成(003F129) 3-(2-ナフタレン-2-イル-ピロリジン-3-イル-エタノール(003F122)(0.1207g， 0.5mmol粗製)｛注：▼2-(3-ナフタレン-2-イル-ピロリジン-3-イル)-エタノール ▲？｝をジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却した。塩化ベンゾイル（0.06mL，0 .5mmol，1eq.)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.09mL，0.5mmol，1eq.）を 0℃で添加した。溶液を0℃で４時間かきまぜ、酢酸エチルで希釈し、1N HCl飽和 重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗った。有機相を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で、ヘキサン中 の35％酢酸エチルからCHCl3中の4％メタノールの勾配でクロマトグラフィ処理す ると、表題化合物0.1061g(61％)を生じた。 8.5 2-[1-ベンゾイル-3-ナフチレン-2-イル-ピロリジン-3-イル]-エチル- メタンスルホネートの合成（003F134）｛注：二行上の”ナフチレン”はナフタ レン?｝ ジクロロメタン(30mL)中の1-ベンゾイル-3-(2-ヒドロ キシエチル)-3-(2-ナフチル)-ピロリジン(003F129)(1.0501g，3.04mmol)を0℃で 冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.93mL，3.95mmol，1.3eq.）及び塩 化メタンスルホニル（0.28mL，3.65mmol，1.2eq.）で処理した。溶液を0℃で２ 時間かきまぜ、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.93mL，3.95mmol．1. 3eq.）と塩化メタンスルホニル（0.28mL，3.65mmol，1.3eq.）を加え、溶液を0 ℃で更に２時間かきまぜた。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上で、 ジクロロメタン中の1％メタノールでクロマトグラフィ処理すると、表題化合物1 .297g(97％)を生じた。 8.6 1-[2-[1-ベンゾイル-3-ナフチレン-2-イル-ピロリジン-3-イル]-エチル ]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成(003F136) THF/H2O(25mL/5mL)中の2-[1-ベンゾイル-3-ナフチレン-2-イル-ピロリジン-3- イル]-エチル-メタンスルホネート(003F134)(1.1363g，2.58mmol)、4-フェニル- ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（0.6846g，2.84mmol，1.1eq.）、重炭酸 ナトリウム（0.4335g，5.16mmol，2eq.）を還流下に1.6時間加熱した。溶液を真 空中で濃縮し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を水洗し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で、ジクロ ロメタン中3％メタノールからジクロロメタン中5％メタノールへの勾 配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物0.8325g(61％)を生じた。 分析：C35H37N3O2・H2Oの計算値：C，76.48；H，7.15；N，7.64．測定値：C， 76.10；H，7.13；N，7.71． 実施例９ 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2.6-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジ ン-3-イル]-エチル]-1-フェニル-1,3.8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オンの 合成(027F145) 9.1 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2,6-ジメトキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]-エチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン- ４-オンの合成(027F145) 2-[1-(2,6-ジメトキシ-ベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)ピロリジン-3 -イル)エチルメタンスルホネート(200mg，0.398mmol)、及び1-フェニル-1,3,8- トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン( 100mg，0.432mmol）をTHF/H2O（4mL/1mL） に溶解し、炭酸カリウム（110mg，0.796mmol，2eq.）で還流下に22時間処理した 。溶液を真空中で濃縮し、水相をジクロロメタン（3X）で抽出した。有機相を水 洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカ ゲル(40g)上で、酢酸エチルからジクロロメタン中10％メタノールへの勾配でク ロマトグラフィ処理すると、表題化合物130mg(51％) を生じた。 正確な質量（C1）：C34H39Cl2N4O4 (M+H)の計算値：637.2348．測定値：637.2 322． 実施例10 8-[2-[3-(3,4-1-ジクロロ-フェニル)-1-ベンゾイル-ピロリジン-3-イル]-エチ ル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]-デカン-4-オンの合成(027F60) 10.1 2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル）-ピロリジン-3-イル]- エチル-メタンスルホネートの合成(027F60a) 1-ベンゾイル-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジ ン(350mg，0.962mmol)をジクロロメタン(6mL)に0℃で溶解し、N,N-ジイソプロピ ルエチルアミン(0.25mL，1.44mmol，1.5eq.)と塩化メタンスルホニル(0.090mL， 1.16mmol，1.2eq.)を加えた。溶液を２時間かきませた。塩化メタンスルホニル( 0.015mL，0.19mmol，0.2eq.)を加え、溶液を更に30分かきまぜた。溶液をジクロ ロメタンで希釈し、1N HClと5％重炭酸ナトリウムで洗った。有機相を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(40g)上で 、ジクロロメタン中2％メタノールでクロマトグラフィ処理すると、表題化合物4 27mg(99％)を生じた。 10.2 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-（ベンゾイル)-ピロリジン-3- イル]-エチル]-1-フェニル-1,3, 8-トリアザ-スピロ[4.5]-デカン-4-オンの合成(027F60b)2-[1-ベンゾイル-3-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート(427mg ，0.962mmol)(027F60a)をTHF(6mL)に溶解し、1-フェニル-1,3,8-トリアザ-スピ ロ[4.5]-デカン-4-オン（270mg，1.167mmol，1.3eq.）、水(1.5mL)及び重炭酸ナ トリウム（150mg，1.79mmol，1.86eq.）を加えた。スラリーを還流下に21時間加 熱し、真空中で濃縮した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(5 0g)上で、酢酸エチルからジクロロメタン中の10％メタノールへの勾配でクロマ トグラフィ処理すると、表題化合物354mg(64％)を生じた。 分析：C32H34Cl2N4O2・H2Oの計算値：C，64.60；H，6.10；N，9.42．測定値： C，64.79；H，6.04；N，9.27． 実施例11 1-[2-[1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル）-5-オキソ-ピロリジン-3-イル ]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 11.1 2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル-オキシ)- ブチロニトリルの合成 THF(25mL)中の水素化ナトリウム(1.42g，59.2mmol)をTHF(60mL)中の3,4-ジク ロロフェニルアセトニトリル（10g，53.75mmol）で-78℃で処理し、スラリーを2 0℃ に2.5時間に温めた。溶液を0℃に冷却し、THF(25mL)中の2-(2-ブロモ-エトキシ) -テトラヒドロ-ピランを滴加した。溶液を20℃に温め、16時間かきまぜた。溶液 を飽和塩化アンモニウム中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水と 塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物 をシリカゲル(500g)上で、ヘキサン中の5％酢酸エチルからヘキサン中の20％酢 酸エチルへの勾配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物12.134g(72％)を 生じた。 11.2 3-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル オキシ)-ペンタン酸エチルエステルの合成(027F32-33) 2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル-オキシ)-ブチロ ニトリル（10.8669g，34.62mmol）をTHF(20mL)に-78℃で溶解し、LDA(27.2mL，4 0.8mmol，1.18eq.)で30分に滴加処理した。ブロモ酢酸エチル(4.2mL，37.87mmol ，1.09eq.)を-78℃で滴加し、溶液を20℃に温め、４時間かきまぜた。溶液を塩 化アンモニウムとジエチルエーテルの間で分配した。有機溶液を水と塩水で抽出 し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を シリカゲル(400g)上で、ヘキサン中の20％酢酸エチルからヘキサン中の30％酢酸 エチルへの勾配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物9.6243g(69.5％)を 生じた。 11.3 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ )エチル)-ピロリジン-2-オンの合成(027F34) 3-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ )-ペンタン酸エチルエステル(027F32a)(9.5g，23.76mmol)をエタノール／水酸化 アンモニウム(190mL/38mL)に溶解し、パー振とう機中で、45psiで７時間、ラネ ーニッケル(30g)上で水素添加した。スラリーを濾過し、濾液を真空中で濃縮し た。残留物をシリカゲル(30g)上で、ヘキサン中30％酢酸エチルからジクロロメ タン中10％メタノールへの勾配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物6.85 g(81％)を生じた。 11.4 1-ベンジル-4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[2-(テトラヒドロ-ピラン -2-イルオキシ)エチル]-ピロリジン-2-オンの合成(027F43) 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチル)- ピロリジン-2-オン(027F34)(1g，2.79mmol)をTHF(10mL)に溶解し、水素化ナトリ ウム（80mg，1.2eq.）と臭化ベンジル（0.7mL，5.89mmol）により20℃処理した 。溶液を7.5時間かきまぜた。スラリーを塩化アンモニウムとジエチルエーテル の間で分配し、溶液を水と塩水で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(100g)上で、ヘキサン中の50％ 酢酸エチルでクロマト グラフィ処理すると、表題化合物1.194g(99％)を生じた。 11.5 1-ベンジル-4-(3.４ジクロロ-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチル)- ピロリジン-2-オンの合成(027F44a) 1-ベンジル-4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル オキシ)エチル)]-ピロリジン-2-オン(027F43)(1.0g，2.79mmol)をメタノール(6m L)に溶解し、p-トルエンスルホン酸(200mg)て室温で５時間処理した。溶液を真 空中で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、5％重炭酸ナトリウムと水で 洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留 物をシリカゲル(100g)上で、ヘキサン中50％酢酸エチルからジクロロメタン中10 ％メタノールへの勾配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物779g(77％)を 生じた。 11.6 2-[4-ベンジル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3- イル]-エチルメタンスルホネートの合成(027F44b) 1-ベンジル-4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチル-ピロリジン -2-オン(027F44a)(779mg，2.14mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、N,N-ジ イソプロピルエチルアミン（0.5mL，2.87mmol，1.34eq.）と塩化メタンスルホニ ル（0.5mL，2.87mmol，1.2eq.）とで0℃で２時間処理した。溶液を1N HCl、5％ 重炭酸ナトリウム及び水で洗い、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(100g)上で、ヘキサン中50％酢 酸エチルから酢酸エチルへの勾配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物81 5mg(86％)を生じた。 11.7 1-[2-[1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン -3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成(027F44c) 2-[4-ベンジル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-エ チルメタンスルホネート(027F44b)(815mg，1.84mmol)をTHF/水(15mL/4mL)に溶解 し、4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩(520mg，2.16mmol，1.17 eq.)と重炭酸ナトリウム(320mg，3.8mmol，2.1eq.)を加えた。溶液を還流下に16 時間加熱した。溶媒を真空中で濃縮した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機 相を水洗した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した 。残留物をシリカゲル(100g)上で、ジクロロメタン中10％メタノールでクロマト グラフィ処理すると、表題化合物389mg(38％)を生じた。 正確な質量（C1）：C31H34Cl2N3O2(M+H)の計算値：550.2028．測定値：550.20 18． 実施例12 1-[1-ベンジル-3-ナフタレン-2-イル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)-エチル]- 4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成(003F112-113) 12.1 2-(2-ナフチル)-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ブチロニト リルの合成(003F112) THF(50mL)中の2-ナフチルアセトニトリル（3.3442g，20mmol）をTHF(50mL)中 の水素化ナトリウム（0.528g，22mmol，1.1eq.）に-78℃で窒素下に添加した。 スラリーを20℃に温め、２時間かきまぜた。スラリーを0℃に冷却し、2-(2-ブロ モ-エトキシ)-テトラヒドロ-ピラン（4.1786g，20mmol，1eq.）を加えた。溶液 を20℃で16時間かきまぜ、次にジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機相を硫 酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で 、ヘキサン中5％酢酸エチルから酢酸エチルへの勾配でクロマトグラフィ処理す ると、表題化合物1.9774g(66％)を生じた。 12.2 3-シアノ-3-ナフタレン-2-イル-5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキ シ)-ペンタン酸エチルエステルの合成(003F143) THF(60mL)中の2-(2-ナフチル)-4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ブチ ロニトリル(003F112)(1.9g，6.45mmol)を-78℃で冷却し、LDA(1.5M，5.2mL，7.7 5mmol，1.2eq.)で滴加処理し、１時間かきまぜた。ブロモ酢酸エチル（0.86mL， 7.75mmol．1.2eq.）を滴加し、溶液を20℃に温め、18時間かきまぜた。溶液を飽 和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し た。残留物をシリカゲル上で、ヘキサン中20％酢酸エチルからヘキサン中50％酢 酸エチルへの勾配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物1.474g(39％)を生 じた。 12.3 4-ナフタレン-2-イル-4-[2(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エ チル]-ピロリジン-2-オンの合成(003F144) 3-シアノ-3-ナフタレン-2-イル-5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ペン タン酸エチルエステル(003F143)(1。6154g，4.23mmol)を40psiでラネーニッケル( 10g)上で16時間水素添加した。スラリーを濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残 留物をシリカゲル上で、ヘキサン中50％酢酸エチルからジクロロメタン中5％メ タノールへの勾配でクロマトグラフィ処理すると、表題化合物0.8305g(83％)を 生じた。 12.4 1-ベンジル-4-ナフタレン-2-イル-4-[2-(テトラヒドロ-ビラン-2-イ ルオキシ)-エチル]-ピロリジン-2-オンの合成(003F145) 4-ナフタレン-2-イル-4-[2(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-ピ ロリジン-2-オン(003F144)(0.81g，2.39mmol)の溶液に、水素化ナトリウム（0.0 7g，2.94mmol，1.25eq.）を徐々に加えた。溶液を臭化ベンジル（0.6mL，4.9mmo l，2eq.）で20℃で７時間処理した。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸 エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で、ヘキサン中50％酢酸でクロマ トグラフィ処理すると、表題化合物１.1620g(92％)を生じた。 12.5 1-ベンジル-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-ナフタレン-2-イル-ピロリ ジン-2-オンの合成(003F146) 1-ベンジル-4-ナフタレン-2-イル-4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ) -エチル]-ピロリジン-2-オン(003F145)(1.1620g，2.71mmol)をメタノール(2.7mL )に溶解し、p-トルエンスルホン酸（0.0515g，0.27mmol．0.1eq.）で処理した。 溶液を20℃で４時間かきまぜた。残留物をシリカゲル上で、ヘキサン中50％酢酸 からジクロロメタン中5％メタノールの勾配でクロマトグラフィ処理すると、表 題化合物0.616g(66％)を生じた。 12.6 2-[1-ベンジル-3-ナフタレン-2-イル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)- エチルメタンスルホネートの合成(003F147) ジクロロメタン(17mL)中の1-ベンジル-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-ナフタレン -2-イル-ピロリジン-2-オン(003F146)(0.6161g，1.78mmol)を0℃で、N,N-ジイソ プロピルエチルアミン(0.84mL．3.56mmol，2eq.)と塩化メタンスルホニル(0.27m L．3.56mmol，2eq.)で処理した。溶液を0℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、 残留物をシリカゲル上で、ジクロロメタン中1％メタノールでクロマトグラフィ 処理し、表題化合物0.7219g(95％)を生じた。 12.7 1-[2-(1-ベンジル)-3-ナフタレン-2-イル-5-オキソ-ピロリジン-3-イ ル)-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成(003F148) 2-[1-ベンジル-3-ナフタレン-2-イル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)-エチル- メタンスルホネート(003F147)(0.5061g，1.19mmol)をTHF/H2O（12mL/2mL）に溶 解し、4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（0.3155g，1.31mmol ．1.1eq.）と重炭酸ナトリウム(0.1999g，2.38mmol)で、還流下に18時間処理し た。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で、ジクロロメタン中5％メタノ ールでクロマトグラフィ処理すると、表題化合物0.5060g(80％)を生じた。 正確な質量(C1)：C35H38N3O2(M+H)の計算値：532.2964．測定値532.2981． 実施例13 1-2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3- イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 13.1 [3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-ベンゾイル)-3-(2-ヒド ロキシ-エチル)-ピロリジンの合成(027F099) 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル）ピロリジン(200mg，0.7 6mmol)を-78℃でジクロロメタ ン(5mL)に溶解し、4-メチルモルホリン（0.17mL，1.55mmol，2eq.）と塩化2-メ トキシ-ベンゾイル(0.11mL，0.74mmol)で処理した。溶液を0℃に温め、１時間か きまぜた。溶液を1N HClと5％重炭酸ナトリウムで洗い、有機相を硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(30g)上で、ヘ キサン中50％酢酸エチルからジクロロメタン中3％メタノールへの勾配でクロマ トグラフィ処理すると、表題化合物268mg(90％)を生じた。 13.2 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネートの合成(027F100) [3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-ベンゾイル)-3-(2-ヒドロキシ- エチル)-ピロリジン(268mg，0.68mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、N,N-ジ イソプロピルエチルアミン(0.24mL，1.38mmol，2eq.)と塩化メタンスルホニル(6 5mL，0.84mmol，1.2eq.)で、0℃で１時間処理した。溶液を1N HClと5％重炭酸ナ トリウムで洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮 した。残留物をシリカゲル(30g)上で、酢酸エチルでクロマトグラフィ処理する と、表題化合物323mg(99％)を生じた。 13.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フ ェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成(027F131) 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イ ル]-エチル-メタンスルホネート(323mg，0.68mmol)をTHF(4mL)に溶解し、4-フェ ニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩(165mg，0.69mmol)、水(1mL)及び重 炭酸ナトリウム(105mg．1.25mmol)を加え、溶液を還流下に21時間加熱した。溶 液を真空中で濃縮した。水相をジクロロメタン(3x)で抽出し、有機相を水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(3 0g)上で、酢酸エチルからジクロロメタン中6％メタノールへの勾配でクロマトグ ラフィ処理すると、表題化合物280mg(73％)を生じた。 正確な質量(C1)：C32H36Cl2N3O3(M+H)：580.2134．測定値580.2143． 実施例20 (+)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合 成 20.2 エチル-2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベン ゾイル)-ピロリジン-3-イル]-アセテートの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エタノール(4.5 g，9.9mmol)をジクロロメタン／ピリジン(70mL，6/1)中に溶解した。溶液を無水 酢酸（1.04mL，11.02mmol，1.1eq.）と4-ジメチルアミノピリジン（50mg，0.41m mol，0.04eq.）で処理した。溶液を周囲温度で2hかきまぜた。有機相を真空中で 濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、1N HCl(2x200 mL)、5％NaHCO3(100mL)、 塩水(100mL)で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリ カゲル(300g)上で、酢酸エチルでクロマトグラフィ処理すると、表題化合物を生 じた。Rf＝0.38（シリカゲル、酢酸エチル） 分析：C24H27Cl2NO6の計算値：C，58.07；H，5.48；N，2.82．測定値：C，57. 67；H，5.46；N，2.84． 20.3 (+)-エチル-2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ- ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-アセテートの合成 エチル-2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]-アセテート(6.6g，13.31mmol)をジクロロメタン(100mL)中 に溶解し、シリカゲル(30g)で処理した。スラリーを真空中で濃縮し、残留物を2 Lの三つ首丸底フラスコに加えた。残留物をリン酸緩衝液（800mL，0.1M，pH=7.5 、緩衝液はH3PO4 11.5gから調製し(85％)、脱イオン化H2Oで1Lに希釈し、次いで pHを固体KOHペレットで7.5に調整したもの）中に懸濁した。スラリーをリパーゼ （13g，EC 3.1.1.3， VII型、カンジダ・シリドラセアからのもの）で処理した。スラリーを周囲温度 で84hかきまぜた。反応をHPLCにより、CHIRALPAK AD 25 cm x 0.46 cmのカラム 上で監視し、ペンタン／エタノール／メタノール(80/15/5)で、流量毎分1.0mLで 溶離した。一部分(50mL)を遠心分離管中で酢酸エチル(1mL)で抽出した。溶液を1 4000 cm-1で10分の遠心分離にかけた。上澄み液を取り出し、窒素流下に濃縮し た。残留物をジクロロメタン(約1mL)に溶解し、5mLを分析用にカラムに注入した 。エナンチオマー過剰量（ee）が(+)アセテートに対して満足できる（>95％、ee ）とき、反応物を濾過した。濾液をジクロロメタン（8x500mL）で抽出した。固 形分をジクロロメタン（8x500mL，同じ量を使用して濾液を抽出）ですすいだ。 固形分をクロマトグラフィカラムに入れて、アルコールとアセテートがすべて溶 離されるまで、ジクロロメタン中6％メタノールで溶離した。一緒にした有機物 を真空中で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中 で濃縮すると、残留物を生じた。残留物をシリカゲル(400g)上でクロマトグラフ ィ処理し、アセテートがなくなるまで酢酸エチルで溶離し、アルコールがなくな るまでジクロロメタン中6％メタノールで溶離すると、表題化合物化合物を生じ た。Rf=0.38（シリカゲル、酢酸エチル）。 分析：C24H27Cl2NO6・0.5H2Oの計算値：C，57.14；H， 5.59；N，2.78；測定値：C，57.37；H，5.45；N，2.87． エナンチオマー過剰量のHPLC測定は99％であった。 [α]20 = +36.40°（ｃ=0.894，CHCl3） 20.4 (+)-2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾ イル)-ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 (+)-エチル-2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-アセテート(670mg，1.351mmol，99％ee)をメタノール( 15mL)に溶解し、LiOH(4.2mL，1N，3.1eq.)で周囲温度で3.5h処理した。有機物を 真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、1N HCl(50 mL)、5％Na HCO3(50mL)で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物が得ら れた。残留物を高真空下に18h乾燥すると、表題化合物を生じた。Rf＝0.11（シ リカゲル、酢酸エチル） 20.5 (+)-2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾ イル)-ピロリジン-3-イル]-エチルメタンスルホネートの合成 (+)-2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エタノール（1.351mmol）と塩化メタンスルホニル（0.14mL，1. 81mmol，1.34eq.）を使用して、実施例3.2の方法によって調製すると、残留物が 得られた。残留物を高真空下に18h乾燥すると、表題化合物を生じた。Rf=0.27（ シリカゲ ル、酢酸エチル） 4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩の合成 20.6 4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩の合成 4-シアノ-4-フェニルピペリジン塩酸塩（20.0g，89.8mmol)とKOH(1.2L，3N，3 .6mol，40eq.)を一緒にし、還流下に15h加熱した。溶液を氷浴中で冷却し、pH=2 まで濃塩酸で滴加処理した。白色沈殿物を集め、高真空下に56℃で15h乾燥する と、表題化合物を生じた。Rf=0.2（シリカゲル、85:10:5，クロロホルム：メタ ノール：酢酸） 分析：C12H36ClNO2の計算値：C，59.63；H，6.67；N，5.79．測定値：C．58.1 9；H，6.52；N，5.72． 20.7 1-t-ブトキシカルボニル-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸の合 成 4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩(2.42g，10mmol)をDMF(100mL)中 のジ第三ブチルジカーボネート（2.4g，11mmol）と一緒にした。N,N-ジイソプロ ピルエチルアミン（1.91mL，11mmol）を混合物に加え、混合物を周囲温度で30h かきまぜた。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HClで抽出した。有機相を1N NaO H(2x200mL)で抽出した。水相を氷浴中で冷却し、1N HClでpH=2まで処理した。水 相を酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮す ると、残留物を生じた。残留物を高真空下に乾燥すると、表題化合物を生じ た。Rf=0.48（シリカゲル、ジクロロメタン中の6％メタノール、ニンヒドリンで 茶色に染色）。 分析：C17H23NO4の計算値：C，66.86；H，7.59；N，4.59．測定値：C．66.56 ；H，7.72；N，4.52． 20.8 1-t-ブトキシカルボニル-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ドの合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸(1.22g，4mmol )をTHF(40mL)と一緒にし、-10℃に冷却した。トリエチルアミン（0.61mL，4.4mm ol，1.1eq.）とイソブチルクロロフォルメート（0.57mL，4.4mmol，1.1eq.）を 加え、反応を周囲温度に温め、15hかきまぜた。スラリーを濾過し、固形分をTHF ですすいだ。濾液を-10℃に冷却し、NH3（ガス）で0.5hスパージした。スラリー を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaCHO3(3X)で洗った。有機相をMgSO4 で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物を生じた。残留物をジエチル エーテルから再結晶化させると、表題化合物を生じた。Rf=0.48（シリカゲル、 ジクロロメタン中の6％メタノール、ニンヒドリンで茶色に染色）。 分析：C17H24N2O3の計算値：C，67.0； H，7.95；N，9.20．測定値：C，66.99 ；H，8.00；N，9.14．HPLC分析Rt=30.16分（Vydac C-18カラムを使用し、アセト ニトリル：水（0.1％TFA）勾配（CH3CN/H2O(0.1％TFA)で溶離）、流量＝1.0mL/ 分、10％CH3CNで10分、30％CH3CNで15分、 40％CH3CNで15分、50％CH3CNで10分、次に100％CH3CN） 20.9 1-t-ブトキシカルボニル-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ドの合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド（1.22g ，4mmol）をジクロロメタン（40mL）と一緒にした。N,N-ジイソプロピルエチル アミン（0.77mL，4.4mmol，1.1eq.）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩（EDC）（0.8435g，4.4mmol，1.1eq.）、及び1-ヒドロキ シベンゾトリアゾール水和物（HOBT）（0.5946g，4.4mmol，1.1eq.）を加えた。 混合物を周囲温度で15hかきまぜた。溶液をNH3（ガス）で0.5hスパージし、次に 周囲温度で15hかきまぜた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、残留 物を生じた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3(6X)で抽出した。有機相 をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物を生じた。残留物をジ エチルエーテルから再結晶化させると、表題化合物を生じた。Rf=0.48（シリカ ゲル、ジクロロメタン中の6％メタノール、ニンヒドリンで茶色に染色）。 20.10 4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド-塩酸塩の合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド（0.95g ，3.12mmol）をジオキサン中のHCl（10mL，4N，40mmol，13eq.）と周囲温度で1h 一緒 にした。溶媒を真空中で濃縮し、酢酸エチルを加えた。スラリーを濾過し、高真 空下に48h乾燥すると、表題化合物を生じた。HPLC分析：Rt=5.56分（C-18カラム を使用し、アセトニトリル：水（0.1％TFA）、流量＝1.0mL/分、勾配(CH3CN/H2O (0.1％TFA)で溶離、10％CH3CNで10分、30％CH3CNで15分、40％CH3CNで15分、50 ％CH3CNで10分、次に100％CH3CN） 分析：C12H17ClN2Oの計算値：C，59.87；H．7.12；N，11.64．測定値：C．59. 82；H，7.00；N，11.52． 20.11 (+)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベ ンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸 アミドの合成 (+)-2-[3-(3,4-ジグロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピ ロリジン-3-イル]-エチルメタンスルホネート(1.351mmol)と4-フェニル-ピペリ ジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩(480mg，1.99mmol，1.5eq.)を使用して、実施例 3.3の方法によって調製すると、残留物が得られる。残留物を酢酸エチルと共に 充填されたシリカゲル(70g)上でクロマトグラフィ処理し、酢酸エチルを装填し 、酢酸エチル、ジクロロメタン中6％メタノール、及びジクロロメタン中10％メ タノールで溶離すると、表題化合物を生じた。 エナンチオマー過剰量のHPLC測定は96.8％であった。 Rt=13分（分析カラムは、CHIRALPAK ADキラルHPLCカラム(25cmｘ0.46 cm)をペン タン中15％メタノールと共に使用し、流量1.0 mL／分）。 20A.1 (+)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリノトキシ-ベ ンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸 アミド塩酸塩の合成 (+)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド（1.1 7g，96.8％ ee，1.828mmol）をジクロロメタン(20mL)に溶解し、HCl（ガス）で 飽和したジクロロメタン溶液(20mL)で処理した。溶液を1hかきまぜた。溶液を真 空中で濃縮すると、残留物が得られた。残留物を高真空下に56℃で18h乾燥する と表題化合物を生じた。 mp=173-185℃（徐々にガラスへ分解）。エナンチオマー過剰量のHPLC測定は96 .8％であった。Rt=13分（分析カラムは、CHIRALPAK ADキラルHPLCカラム(25cmｘ 0.46cm)をペンタン中15％メタノールと共に使用し、流量1.0 mL／分）。 C34H39Cl2N3O5・0.77H2Oの計算値：C，59.11；H，6.06；N，6.08．測定値：C ，59.50；H，6.11；N，6.07． [α]20= +13.2°(c=0.851，CH3OH) 実施例21 (-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドのク ロマトグラフィ分割[(+)及び(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジ ン-4-カルボン酸アミドの分割] 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩の ラセミ混合物（120mg，0.18mmol）は、ペンタン中15％メタノールを使用するCHI RALPAK ADキラルHPLCカラム(25 cmｘ2 cm)上で、２エナンチオマーに分割される と、表題化合物を生ずる。(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-ト リメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン- 4-カルボン酸アミドのRf=10分。 (+)異性体の(+)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ- ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン 酸アミドも得られた。(+)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメ トキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カ ルボン酸アミド のRt=13分。（保持時間は、分析用CHIRALPAK ADキラルHPLCカラム（25 cmｘ0.46 cm）をペンタン中15％メタノールと流量1.0mL/分で使用。） 実施例22 1-[2-[3-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]- エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 22.1 3-シアノ-3-フェニル-ペンタン二酸ジエチルエステルの合成 フェニルアセトニトリル（5.85g，50.0mmol）とTHF（30mL）を一緒にする。ド ライアイス／アセトン浴中で冷却する。ナトリウムビス-(トリメチルシリル)ア ミド（100mL，THF中1.0M．100mmol，2eq.）を滴加する。添加終了後、周囲温度 に温めた。ブロモ酢酸エチル（11mL，99mmol）を滴加した。添加終了後、周囲温 度に温め、3hかきまぜた。反応混合物をジエチルエーテル(200mL)と水(200mL)の 間で分配した。有機相をH2O（3x150mL）、1N HCl(2x100mL)、5％NaHCO3(2x100mL )、及び塩水（1x150mL)で抽出した。MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する と、残留物を生じた。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、ヘキサン中の20 ％酢酸エチルで溶離すると、表題化合物を生じた。Rf=0.23(シリカゲル、ヘキサ ン中20％酢酸エチル) 22.2 [3-フェニル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]- 酢酸エチルエステルの合成 3-シアノ-3-フェニル-ペンタン二酸ジエチルエステル(37mmol)とラネーニッケ ル(70g)を使用して、実施例１.2.2の方法によって調製すると、表題化合物を生 じた。Rf=0.60（シリカゲル、ジクロロメタン中６％メタノール） 22.3 2-(3-フェニル-5-イル-ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 (3-フェニル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(8.71ｇ，35m mol)とLiAlH4（141mL、THF中1M溶液、141mmol）をTHF(20mL)中で一緒にした。還 流まで19h加熱した。氷浴中で冷却した。H2O(5mL)、NaOH(5mL，15％)、及びH2O( 15mL)を加えた。スラリーを濾過し、濾液を濃縮すると、残留物を生じた。残留 物をジクロロメタン中に溶解し、MgSO4で乾燥し、濾液を真空中で濃縮すると残 留物を生じ、これを高真空下に24h濃縮すると、表題化合物を生じた。Rf=0.03( シリカゲル、ジクロロメタン中6％メタノール) 22.4 2-[3-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ピロリジン-3-イ ル]-エタノールの合成 2-(3-フェニル-ピロリジン-3-イル)-エタノール(10.47mmol)と塩化3,4,5-トリ メトキシ-ベンゾイル(10.49mmol)を使用し、実施例3.1の方法で調製した。シリ カゲル(200g)上のクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルと次にジクロロメタン中 3％メタノールで溶離すると、表題化 合物を生じた。Rf=0.38(シリカゲル、ジクロロメタン中6％) 22.5 2-[3-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3- イル]-エチル-メタンスルホネートの合成 2-[3-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ピロリジン-3-イル]-エタ ノール（2.59mmol）と塩化メタンスルホニル（3.62mmol）を使用して、実施例3. 2の方法によって調製すると、表題化合物を生じた。Rf=0.70（シリカゲル、ジク ロロメタン中10％メタノール）。 22.6 1-[2-[3-フェニル−1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン -3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 2-[3-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エ チル-メタンスルホネート（2.59mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸 アミド塩酸塩（3.3mmol）を使用し、実施例3.3の方法によって調製した。シリカ ゲル(100g)上のクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル、ジクロロメタン中6％メ タノール、及びジクロロメタン中10％メタノールで次々に溶離すると、表題化合 物を生じた。Rf=0.41(シリカゲル、ジクロロメタン中10％メタノール)。 22A.7 1-[2-[3-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン -3-イル]-エチル]-4-フェニル- ピペリジン-4-カルボン酸アミドの塩酸塩の合成 1-[2-[3-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]- エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド（710mg，1.24mmol）とHCl （ガス）で飽和したジクロロメタン(20mL)を使用して、実施例3.3Aの方法で調製 した。溶液を真空中で濃縮すると、残留物が得られた。残留物を高真空下に56℃ で18h乾燥すると、表題化合物を生じた。 分析：C34H42ClN3O5・0.91H2Oの計算値：C，65.38；H，7.07；N，6.73；測定 値：C，65.00；H，6.97；N，6.49． 実施例23 1-[2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピ ロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 23.1 3-シアノ-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエス テルの合成 3,4-ジメトキシ-フェニル-アセトニトリル（20.0g，113mmol）とTHF(100mL)を 一緒にした。ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ナトリウムビス(トリメ チルシリル)アミド（226mL，THF中1.0M，226mmol，2eq.）を滴加した。添加終了 後、10℃に温めた。ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ブロモ酢酸エチル （37.7g，226mmol）を滴加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度に温め、一 夜保持した。反応混合物を濾過し、真空中で 濃縮すると、残留物を生じた。残留物をジエチルエーテル(600mL)と水(200mL)の 間で分配した。有機相を水(200mL)、飽和NH4Cl(2x100mL)で抽出し、MgSO4で乾燥 し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物を生じた。シリカゲル上のクロマトグラ フィにかけ、酢酸エチル／ヘキサン(1:2)で溶離すると、表題化合物を生じた。R f=0.42(シリカゲル、1:2酢酸エチル／ヘキサン)。 分析：C18H23NO6の計算値：C，61.88；H，6.64；N，4.01．測定値：C，61.79 ；H，6.62；N，3.91． 23.2 [3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸 エチルエステルの合成 3-シアノ-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステル（16. 8g，48.0mmol）、メタノール(300mL)、及び塩化コバルト(II)六水塩（22.8g，96 .0mmol）を一緒にした。内部温度が10℃に達するまで冷却した。反応温度を20℃ より低温に保つようにして、臭素化ホウ素ナトリウム（44.2g，1.17mol）を滴加 した。添加終了後、反応混合物を周囲温度に温め週末中かきまぜた。真空中で濃 縮すると残留物を生じた。1N HCl(800 mL)とジクロロメタン(800mL)との間で分 配した。有機相を1N HCl(2x200mL)で抽出した。一緒にした水層をジクロロメタ ン(3x100mL)で抽出した。有機層を一緒にし、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中 で濃縮すると残留物を生じた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ 、酢酸 エチル／メタノール(20:1)で溶離すると、表題化合物が得られた。Rf=0.27(シリ カゲル、20:1酢酸エチル／メタノール)、mp=116-118℃。 分析：C16H21NO5の計算値：C，62.53；H，6.89；N，4.56．測定値：C，62.52 ；H，6.85；N，4.50． 23.3 2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノールの 合成 LiAlH4(4.80g，127mmol，4eq.)と無水THF(200mL)を一緒にした。THF(100mL)中 の[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエ ステル（9.72g，31.6mmol）のスラリーを少量ずつ添加した。添加終了後、反応 を還流下に一夜加熱した。氷／NaCl浴で冷却した。H2O(4.8mL)、NaOH(4.8mL，15 ％)、及びH2O（19.2mL）を注意ぶかく添加した。濾過し、濾液を濃縮すると、残 留物を生じた。残留物をジクロロメタンに溶解し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾 液を真空中で濃縮すると、残留物を生じ、これを0.05 Torrで一夜乾燥すると、 表題化合物を生じた。この材料をそれ以上精製せずに使用した。 23.4 2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（2.27g，9 .03mmol）とジクロロメタン(100m L)を一緒にした。4-メチルモルホリン（2.28mL，22.6mmol，2.5eq.）を加えた。 混合物を氷／NaCl浴中で冷却し、ジクロロメタン(30mL)中の塩化3,4,5-トリメト キシベンゾイル（2.19g，9.48mmol）を滴加した。添加終了後、ドライアイス／ アセトン浴を氷浴に代えて、混合物を周囲温度に温まるようにし、一夜保持した 。溶液を1N HCl(3x100mL)、飽和K2CO3(3x100mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で 乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物を生じた。残留物をシリカゲル上の クロマトグラフィにかけ、酢酸エチル／メタノール(20:1)で溶離して精製すると 、残留物を生じた。残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、水（2x50mL）で抽 出し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物を生じた。110℃／0.3 Torrで16h加 熱すると、表題化合物を生じた。Rf=0.14(シリカゲル、20:1酢酸エチル／メタノ ール)、mp=60-62℃。 分析：C24H31NO7の計算値：C，64.70；H，7.01；N，3.14．測定値：C，64.40 ；H，7.21；N，2.85． 23.5 2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチルメタンスルホネートの合成 2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エタノールＦ（249mg，0.55mmol）と塩化メタンスルホニル（0. 76mmol）を使用して、実施例3.2の方法によって調製すると、 表題化合物を生じた。Rf=0.73(シリカゲル、ジクロロメタン中10％メタノール) 23.6 1-2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾ イル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ドの合成 2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチルメタンスルホネート（0.55mmol）と4-フェニル-ピペリジ ン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（175mg，0.73mmol）を使用して、実施例3.3の方 法で調製した。シリカゲル(30g)上のクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル、ジ クロロメタン中6％メタノール、及びジクロロメタン中10％メタノールで次々に 溶離すると、表題化合物を生じた。Rf=0.39（シリカゲル、ジクロロメタン中の1 0％メタノール）。 分析：C36H45N3O7・1.7H2Oの計算値：C，65.27；H，7.36；N，6.34．測定値： C，65.26；H，7.02；N，6.32． 実施例24 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリシン-4-カルボン酸アミドの合成 24.1 [2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル) -ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（1mmol）と 塩化3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル（1mmol）により、実施例3.1の方 法を使用すると、残留物を生じた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに かけ、ジクロロメタン中1％メタノールと次にジクロロメタン中6％メタノールで 溶離すると、表題化合物を生じた。Rf=0.53(シリカゲル、ジクロロメタン中10％ メタノール)。 24.2 [2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル) -ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネートの合成 ［２-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベン ゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（0.924mmol）と塩化メタンスルホニル （1.01mmol）により、実施例3.2の方法を使用すると、残留物が得られた。残留 物を高真空下に周囲温度で18h乾燥すると、表題化合物を生じた。 Rf＝0.68(シリカゲル，ジクロロメタン中10％メタノール) 24.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ビス-(トリフルオロメチ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド の合成 [2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ピロリ ジン-3-イル]エチル-メタンスルホネート（0.87mmol）と4-フェニル-ピペリジン -4- カルボン酸アミド塩酸塩（1.04mmol）により、実施例3.3の方法を使用して、残 留物を得た。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、ヘキサン中30％ 酢酸エチル、ヘキサン中50％酢酸エチル、ジクロロメタン中1％メタノール、ジ クロロメタン中3％メタノール、及びジクロロメタン中6％メタノールで溶離する と、表題化合物を生じた。Rf=0.41(シリカゲル、ジクロロメタン中10％メタノー ル)。 実施例25 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジ ン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 25.1 [2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピ ロリジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（1mmol）と 塩化3,5-ジメトキシ-ベンゾイル（1mmol）により、実施例3.1の方法を使用して 、表題化合物をつくった。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル と次にジクロロメタン中6％メタノールで溶離すると、表題化合物を生じた。Rf= 0.72(シリカゲル、ジクロロメタン中10％メタノール)。 25.2 [2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピ ロリジン-3-イル]-エチル]- メタンスルホネートの合成 [2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン -3-イル]-エタノール（0.96mmol）と塩化メタンスルホニル（1.06mmol）により 、実施例3.2の方法を使用して、残留物が得られた。残留物を高真空下に周囲温 度で18h乾燥すると、表題化合物を生じた。 25.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合 成 [2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン -3-イル]-エチル]-メタンスルホネート（0.96mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4 -カルボン酸アミド塩酸塩（1.06mmol）により、実施例3.3の方法を使用すると、 表題化合物を生じた。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル、ジ クロロメタン中の6％メタノール、及び次にジクロロメタン中10％メタノールで 溶離すると、表題化合物を生じた。Rf=0.55(シリカゲル、ジクロロメタン中10％ メタノール)。 実施例26 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸(2-ジメチルアミ ノ-エチル)-アミドの合成 26.1 4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-エステル塩酸塩の合成 4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩(実施例20.6から)(2.67g，11mmol )とメタノール(35mL)を一緒にした。SOCl2(0.9mL．12.34 mmol．1.1eq.)を滴加 した。反応を還流下に18h加熱した。反応物を真空中で濃縮すると、残留物が得 られた。残留物をジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過し、固形分をジエチ ルエーテルですすぐと、表題化合物を生じた。 26.2 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸メチル- エステルの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（5mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4 -カルボン酸メチルエステル塩酸塩（6mmol，1.2eq.）により、実施例3.3の方法 を使用すると、残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のグロマトグラフィに かけ、ジクロロメタン中1％メタノールと次にジクロロメタン中の2％メタノール で溶離すると、表題化合物を生じた。Rf=0.57(シリカゲル、ジクロロメタン中6 ％メタノール)。 26.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]- 4-フェニル-ピペリジシ-4-カルボン酸の合成 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-エステル (0.393g，0.60mmol)及びNaOH(6mL，1N，6mmol)をエタノール（12mL）中で一緒に した。混合物を周囲温度で48hかきまぜ、1N HClを加えてpHを１に調整した。水 相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物が得られた。残留物 をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、ジクロロメタン中の10％メタノール とジクロロメタン中の20％メタノールで溶離した。表題化合物を含有するフラク ションをH2Oで洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物 を生じた。Rf=0.59(シリカゲル、85:10:5 CHCl3:CH3OH:CH3CO2H)。 26FH.4 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾ イル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸(2-ジ メチルアミノ-エチル)-アミドビス-トリフルオロアセテートの合成 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸（0.2566g．0.4m mol）、N,N-ジメチルエチレンジアミン（0.05mL，0.48mmol）、HOBt(65mg，0.48 mmol)、EDC(92mg，0.48mmol)、DIEA(0. 08mL．0.48mmol)をジクロロメタン(20mL)中で一緒にした。混合物を周囲温度で7 2時間かきまぜた。混合物をH2Oで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、 真空中で濃縮すると、残留物が得られた。Vydac(25x250mm)C-18HPLCカラムを使 用して、残留物をクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生じた。Rt=28分( 勾配溶離は、CH3CN/H2O(0.1％TFA；流量＝1.0mL/分)、10％CH3CNで10分、30％CH3 CNで15分、40％CH3CNで15分、50％CH3CNで10分、及び100％CH3CN)。 実施例27 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-メトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3 -イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 27.1 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-メトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（2mmol）と 塩化3-メトキシ-ベンゾイル（2mmol）により、実施例3.3の方法を使用すると、 残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸エチ ルと次にジクロロメタン中の6％メタノールで溶離すると、表題化合物を生じた 。Rf=0.53(シリカゲル、ジクロロメタン中10％メタノール)。 27.2 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-メトキ シ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチルメタンスルホネートの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-メトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イ ル]-エタノール(0.6mmol)と塩化-メタンスルホニル（0.66mmol）により、実施例 3.3の方法を使用すると、残留物が得られた。残留物を高真空下に周囲温度で18 ｈ乾燥すると、表題化合物を生じた。Rf=0.69(シリカゲル、ジクロロメタン中10 ％メタノール)。 27.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-メトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-メトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イ ル]-エチルメタンスルホネート（0.6mmol）と4-フェニルピペリジン-4-カルボン 酸アミド塩酸塩（0.72mmol）により、実施例3.3の方法を使用して、表題化合物 が得られた。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル、ジクロロメ タン中の6％メタノール、及びジクロロメタン中の10％メタノールで溶離すると 、表題化合物を生じた。Rf=0.41(シリカゲル、ジクロロメタン中の10％メタノー ル)。 実施例28 1-[2-[3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾ イル)-ピロリジン-3-イル]-エチ ル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 28.1 3-シアノ-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ペンタン二酸ジエチ ルエステルの合成 3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-フェニルアセトニトリル(25.7g．0.159 mol)とTHF(200mL)を一緒にした。ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ナト リウムビス(トリメチルシリル)アミド（318mL，THF中1.0M，0.318mol，2eq.）を 滴加した。添加終了後、10℃温めた。ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。 ブロモ酢酸エチル（35.3mL，0.318mol）を滴加した。添加終了後、周囲温度に温 めた。減圧下にTHFを蒸発させて除去した。反応混合物をジエチルエーテル（200 mL）と水(200mL)との間で分配した。有機相を飽和NH4Cl溶液（2x200mL）で抽出 した。MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物が得られた。シリ カゲル上のクロマトグラフィにかけ、ヘキサン中の25％酢酸エチルで溶離すると 、表題化合物を生じた。Rf=0.32(シリカゲル、ヘキサン中25％酢酸エチル)。 分析：C17H19NO6の計算値：C，61.25；H，5.75；N，4.20．測定値：C，61.51 ；H，5.88；N，4.18． 28.2 [3-(ベンゾ[1,3]ジオキソ-ル-5-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル] -酢酸エチルエステルの合成 3-シアノ-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ペンタン二酸ジエチルエステ ル（89mmol）を使用して、実施 例1.2.2の方法によって調製した。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると 、表題化合物を生じた。 28.3 2-(3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-ピロリジン-3-イル)-エタノ ールの合成 [3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エ チルエステル（73mmol）を使用して、実施例1.3.2の方法を使用して調製する。 シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 28.4 2-[3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベ ンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 2-(3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-ピロリジン-3-イル)-エタノール（23 mmol）と塩化3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル（23mmol）を使用して、実施例3.1 の方法を使用して調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題 化合物を生ずる。 28.5 2-[3-(ペンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベ ンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネートの合成 2-[3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル )-ピロリジン-3-イル]-エタノール（8mmol）と塩化メタンスルホニル（11mmol） を使用して、実施例3.2の方法を使用して調製する。シリカ ゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 28.6 1-[2-[3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ -ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン 酸アミドの合成 2-[3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル )-ピロリジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（8mmol）と4-フェニル-ピペ リジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（12mmol）を使用して、実施例3.3の方法を使 用して調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生 ずる。 実施例29 1-[2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイル)-ピ ロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 29.1 2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（405mg，1 .61mmol）とジクロロメタン（20mL）を一緒にした。4-メチルモルホリン（350L ，3.22mmol，2eq.）を加えた。混合物をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、 ジクロロメタン（10mL）中の塩化3,4,5- トリエトキシ-ベンゾイル（461mg，1.69mmol）の溶液を滴加した。添加終了後、 ドライアイス／アセトン浴を氷浴に代えて、混合物を1hかきまぜた。周囲温度に 温め、一夜維持した。溶液を1N HCl(2×50mL)、飽和NaHCO3(50mL)、及びH2O(50m L)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留物 が得られた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製し、酢酸エ チル／メタノール(20:1)で溶離すると、残留物が得られた。残留物をジクロロメ タン(50mL)に溶解し、水（2×50mL）で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空 中で濃縮すると、残留物が得られた。70℃／0.5 Torrに16ｈ加熱すると、表題化 合物が得られた。Rf=0.31(シリカゲル、20:1、酢酸エチル／メタノール)、mp=13 9-141℃。 29.2 2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネートの合成 2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エタノール（8mmol）と塩化メタンスルホニル(11mmol)により、 実施例3.2の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。 29.3 1-[2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾ イル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ドの合成 2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリエトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（8mmol）と4-フェニル-ピペリジン -4-カルボン酸アミド塩酸塩（12mmol）を使用して、実施例3.3の方法を使用して 調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例30 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-(ナフト-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの 合成 30.１ 2-クロロ-N-(2-クロロエチル)-N-t-ブトキシカルボニル-エタナミン の合成 ビス-(2-クロロエチル)アミン塩酸塩（500mmol）とジクロロメタン（350mL） を一緒にする。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.1mol）を滴加する。混合物 を-30℃に冷却する。ジクロロメタン（100mL）中のジ第三ブチルジカーボネート 溶液（550mmol）を滴加する。混合物をかきまぜ、周囲温度に温める。混合物を 真空中で濃縮すると残留物を生ずる。残留物を精製すると表題化合物を生ずる。 30.2 1-t-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-(ナフト-2-イル)-ピペリジンの 合成 ナフト-2-イルアセトニトリル（10mmol）と2-クロロ-N-(2-クロロエチル)-N- 第三ブトキシカルボニル-エタナ ミン（11mmol）をDMSO(30mL)中で一緒にする。NaNH2(22mmol)を少量ずつ加える 。添加後、更に0.5hかきまぜる。フラスコ内容物を氷(150g)上に注ぐ。混合物を ジクロロメタンで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮す ると残留物を生ずる。精製すると表題化合物を生ずる。 30.3 4-シアノ-4-(ナフト-2-イル)-ピペリジン塩酸塩の合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-(ナフト-2-イル)-ピペリジン（3.12mmol ）とジオキサン中のHCl（10mL，40mmol，4N，13eq.）を周囲温度で1h一緒にする 。溶媒を真空中で濃縮し、高真空下に乾燥すると、表題化合物を生ずる。 30.4 4-(ナフト-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩の合成 4-シアノ-4-(ナフト-2-イル)-ピペリジン塩酸塩（10mmol）とKOH(0.4mol，3N) を使用して、実施例20.6の方法によって調製する。精製すると、表題化合物を生 ずる。 30.5 1-t-ブトキシカルボニル-4-(ナフト-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン 酸の合成 4-(ナフト-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩（10mmol）とジ第三ブチ ルジカーボネート（11mmol）を使用して、実施例20.7の方法で調製する。精製す ると、表題化合物を生ずる。 30.6 1-t-ブトキシカルボニル-4-(ナフト-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン 酸アミドの合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-(ナフト-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸（4mmo l）とNH3(ガス)を使用して、実施例20.8の方法で調製する。精製すると、表題化 合物を生ずる。 30.7 4-(ナフト-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩の合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-(ナフト-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド （3mmol）とジオキサン中HCl（40mmol，4N）を使用して、実施例20.10の方法で 調製すると、表題化合物を生ずる。 30.8 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-(ナフト-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸 アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（5mmol）と4-(ナフト-2-イル)-ピペ リジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使用して、実施例3.3 の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を 生ずる。 実施例31 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメ トキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-(ピリジン-4-イル)-ピペリ ジン-4-カルボン酸アミドの合成 31.1 1-t-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-(ピリジン-4-イル)-ピペリジン の合成 4-ピリジルアセトニトリル(10mmol)と2-クロロ-N-(2-クロロエチル)-N-第三ブ トキシカルボニル-エタナミン（11mmol）を使用して、実施例30.2の方法で調製 する。精製すると、表題化合物を生ずる。 31.2 4-シアノ-4-(ピリジン-4-イル)-ピペリジン塩酸塩の合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-(ピリジン-4-イル)-ピペリジン（3mmol ）とジオキサン中のHCl(40mmol，4N)を使用して、実施例30.2の方法で調製する 。溶媒を真空中で濃縮し、高真空下に乾燥すると、表題化合物を生ずる。 31.3 4-(ピリジン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩の合成 4-シアノ-4-(ピリジン-4-イル)-ピペリジン塩酸塩（10mmol）とKOH(0.4mol，3 N)を使用して、実施例20.6の方法で調製する。精製すると、表題化合物を生ずる 。 31.4 1-t-ブトキシカルボニル-4-(ピリジン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボ ン酸の合成 4-(ピリジン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩（10mmol）とジ第三ブ チルジカーボネート（11mmol） を使用して、実施例20.7の方法で調製する。精製すると、表題化合物を生ずる。 31.5 1-t-ブトキシカルボニル-4-(ピリジン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミドの合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-(ピリジン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸（4. 0mmol）とNH3(気体)を使用して、実施例20.8の方法で調製する。精製すると、表 題化合物を生ずる。 31.6 4-(ピリジン-4-イル)-ピペリジ-4-カルボン酸アミド塩酸塩の合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-(ピリジン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ド（3mmol）とジオキサン中HCl(40mmol，4N)を使用して、実施例20.10の方法で 調製する。精製すると、表題化合物を生ずる。 31.7 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-(ピリジン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボン 酸アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（5mmol）と4-(ピリジン-4-イル)-ピ ペリジ-4-カルボン酸アミド塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使用して、実施例3.3 の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を 生ずる。 実施例32 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-(ピリジン-3-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド の合成 32.1 1-t-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-(ピリジン-3-イル)-ピペリジン の合成 3-ピリジルアセトニトリル(10mmol)と2-クロロ-N-(2-クロロエチル)-N-第三ブ トキシカルボニル-エタナミン(11mmol)を使用して、実施例30.2の方法で調製す る。精製すると、表題化合物を生ずる。 32.2 4-シアノ-4-(ピリジン-3-イル)-ピペリジン塩酸塩の合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-(ピリジン-3-イル)-ピペリジン(3mmol) とジオキサン中HCl(40mmol，4N)を使用して、実施例30.3の方法で調製する。溶 媒を真空中で濃縮し、高真空下に乾燥すると、表題化合物を生ずる。 32.3 4-(ピリジン-3-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩の合成 4-シアノ-4-(ピリジン-3-イル)-ピペリジン塩酸塩(10mmol)とKOH(0.4mol，3N) を使用して、実施例20.6の方法で調製する。精製すると、表題化合物を生ずる。 32.4 1-t-ブトキシカルボニル-4-(ピリジン-3-イル)-ピペリジン-4-カルボ ン酸の合成 4-(ピリジン-3-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩（10mmol）とジ第三ブ チルジカーボネート（11mmol）を使用して、実施例20.7の方法で調製する。精製 すると、表題化合物を生ずる。 32.5 1-t-ブトキシカルボニル-4-(ピリジン-3-イル)-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミドの合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-(ピリジン-3-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸（4. 0mmol）とNH3(気体)を使用して、実施例20.8の方法で調製する。精製すると表題 化合物を生ずる。 32.6 4-(ピリジン-3-イル)-ピペリジ-4-カルボン酸アミド塩酸塩の合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-(ピリジン-3-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ド（3mmol）とジオキサン中HCl（40mmol，4N）を使用して、実施例20.10の方法 で調製すると表題化合物を生ずる。 32.7 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-(ピリジン-3-イル)-ピペリジン-4-カルポン 酸アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（5mmol）と4-(ピリジン-3-イル)-ピ ペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使 用して実施例3.3の方法で調製すると、表題化合物を生ずる。 実施例33 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド の合成 33.1 1-t-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-(ピリジン-2-イル)-ピペリジン の合成 2-ピリジルアセトニトリル（10mmol）と2-クロロ-N-(2-クロロエチル)-N-t-ブ トキシカルポニル-エタナミン（11mmol）を使用して実施例30.2の方法で調製す る。精製すると表題化合物を生ずる。 33.2 4-シアノ-4-（ピリジン-2-イル）-ピペリジン塩酸塩の合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-(ピリジン-2-イル)-ピペリジン（3mmol ）とジオキサン中HCl（40mmol，4N）を使用して、実施例30.3の方法で調製する 。溶媒を真空中で濃縮し、高真空下に乾燥すると、表題化合物を生ずる。 33.3 4-(ビリジン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩の合成 4-シアノ-4-(ピリジン-2-イル)-ピペリジン塩酸塩（10mmol）とKOH(0.4mo1，3 N)を使用して実施例20.6の方法で調製する。精製すると表題化合物を生ずる。 33.4 1-t-ブトキシカルボニル-4-(ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボ ン酸の合成 4-(ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩（10mmol）とジ-t-ブチ ルジカーボネート（11mmol）を使用して実施例20.7の方法で調製する。精製する と表題化合物を生ずる。 33.5 1-t-ブトキシカルボニル-4-(ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミドの合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-（ピリジン-2-イル）-ピペリジン-4-カルボン酸（ 4mmol）とNH3（ガス）を使用して実施例20.8の方法で調製する。精製すると表題 化合物を生ずる。 33.6 4-（ピリジン-2-イル）-ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩の合 成 1-t-ブトキシカルボニル-4-（ピリジン-2-イル）-ピペリジン-4-カルボン酸ア ミド(3mmol)とジオキサン中HCl（40mmol，4N）を使用して実施例20.10の方法で 調製すると、表題化合物を生ずる。 33.7 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-(ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン 酸アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンス ルホネート（5mmol）と4-（ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド 塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使用して、実施例3.3の方法で調製する。シリカゲ ル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例34 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-ベンジル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 34.1 エチル-(1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン)-4-カルボキシレート の合成 エチル-ピペリジン-4-カルボキシレート（10mmol）とジクロロメタン（50mL） を一緒にする。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（11mmol）を滴加する。ジクロ ロメタン（10mL）中のジ-t-ブチルジカーボネート（11mmol）を滴加する。混合 物を周囲温度でかきまぜる。混合物を1N HClとH2Oで抽出する。有機相をMgSO4で 乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物を生ずる。残留物を精製すると表題 化合物を生ずる。 34.2 エチル-(4-ベンジル-1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン)-4-カルボ キシレートの合成 リチウムジイソプロピルアミド（11mmol）とTHF(100mL)を一緒にする。ドライ アイス／アセトン浴中で冷却する。エチル-(1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジ ン)-4-カルボキシレート（10mmol）を加える。2hかきまぜる。 ヘキサメチルホスホルアミド（3mmol）中の臭化ベンジル（12mmol）を滴加する 。混合物をかきまぜ、徐々に温まるようにする。酢酸エチルで希釈し、H2Oで抽 出する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物を生ずる 。残留物を精製すると表題化合物を生ずる。 34.3 4-ベンジル-1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-カルボン酸の合 成 エチル-(4-ベンジル-1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン)-4-カルボキシレー ト（0.60mmol）とNaOH(6mL，1N，6mmol)をエタノール(12mL)中で一緒にする。混 合物を周囲温度でかきまぜる。1N HClを加えて、pHを１に調整する。水相を酢酸 エチルで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留 物を生ずる。残留物を精製すると表題化合物を生ずる。 34.4 4-ベンジル-1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン)-4-カルボン酸アミ ドの合成 4-ベンジル-1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-カルボン酸（4.0mmol）と NH3（ガス）を使用して実施例20.8の方法で調製する。精製すると表題化合物を 生ずる。 34.5 4-ベンジル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 4-ベンジル-1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン)-4-カルボン酸アミド（3mmo l）とジオキサン中HCl（40mmol． 4N）を使用して実施例20.10の方法で調製すると表題化合物を生ずる。 34.6 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-ベンジル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド の合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（5mmol）と4-ベンジル-ピペリジン-4 -カルボン酸アミド塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使用して、実施例3.3の方法で 調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例35 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ピロリジンアミ ドの合成 35.1 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ピロリ ジンアミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（5mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4 -カルボン酸ピロリジンアミド塩酸塩（7.5mmol．1.5eq.）を 使用して、実施例3.3の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにか けると、表題化合物を生ずる。 実施例36 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸モルホリン-アミ ドの合成 36.1 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸モルホ リン-アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（5mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4 -カルボン酸モルホリン-アミド塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使用して、実施例3 .3の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物 を生ずる。 実施例37 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ピペリジンアミ ドの合成 37.1 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]- 4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ピペリジンアミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（5mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4 -カルボン酸ピペリジンアミド塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使用して、実施例3. 3の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物 を生ずる。 実施例38 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-アミドの 合成 38.1 1-t-ブトキシカルボニル-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸メチ ル-アミドの合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸（4.0mmol）と CH3NH2を使用して実施例20.8の方法で調製する。精製すると表題化合物を生ずる 。 38.2 4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸メチル-アミドの合成 4-フェニル-1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン)-4-カルボン酸メチルアミド （3mmol）とジオキサン中HCl（40mmol，4N）を使用して実施例20.10の方法で調 製すると表題化合物を生ずる。 38.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジ ン-4-カルボン酸メチル-アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（5mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4 -カルボン酸メチル-アミド塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使用して、実施例3.3の 方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生 ずる。 実施例39 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ジメチル-アミド の合成 39.1 1-t-ブトキシカルボニル-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ジメ チル-アミドの合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸（4.0mmol）と (CH3)2NHを使用して実施例20.8の方法で調製する。精製すると表題化合物を生ず る。 39.2 4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ジメチル-アミドの合成 4-フェニル1-t-ブトキシカルボニル-ピペリジン)-4-カルボン酸ジメチルアミ ド（3mmmol）とジオキサン中のHCl(40mmol，4N)を使用して実施例20.10の方法で 調製す ると表題化合物を生ずる。 39.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ジメチ ル-アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（5mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4 -カルボン酸ジメチル-アミド塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使用して、実施例3.3 の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を 生ずる。 実施例40 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-ベンゾイル)-ピロリジン-3- イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 40.1 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-ベンゾイル)-ピロリジ ン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（2mmol）と 塩化4-クロロベンゾイル（2mmol）を使用して、実施例3.1の方法で調製する。シ リカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 40.2 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-ベンゾイル)-ピロリジ ン-3-イル]-エチル]-メタンスルホネートの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル ]-エタノール（0.6mmol）と塩化メタンスルホニル（0.66mmol）を使用して、実 施例3.2の方法で調製する。残留物を周囲温度で真空下に18h乾燥すると、表題化 合物を生ずる。 40.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-クロロ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル ]-エチル]-メタンスルホネート（0.6mmol)と4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン 酸アミド塩酸塩（0.72mmol)を使用して、実施例3.3の方法で調製する。シリカゲ ル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例41 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-ピロリジン-3 -イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルポン酸アミドの合成 41.1 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（2mmol）と 塩化4-t-ブチル-ベンゾイル（2mmol）を使用して、実施例3.1の方法で調製する 。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生 ずる。 41.2 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネートの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イ ル]-エタノール（0.6mmol）と塩化メタンスルホニル（0.66mmol）を使用して、 実施例3.2の方法で調製する。残留物を周囲温度で高真空下に18h乾燥すると、表 題化合物を生ずる。 41.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-t-ブチル-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イ ル]-エチル-メタンスルホネート（0.6mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミド塩酸塩（0.72mmol）を使用して、実施例3.3の方法で調製する。シリ カゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例42 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-t-ブチル-フェナシル)-ピロリジン-3 -イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 42.1 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-t-ブチル-フェナシル)-ピロリ ジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（2mmol）と 塩化4-t-ブチル-フェナシル（2mmol）を使用して、実施例3.1の方法で調製する 。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 42.2 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-t-ブチル-フェナシル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネートの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-t-ブチル-フェナシル)-ピロリジン-3-イ ル]-エタノール（0.6mmol）と塩化メタンスルホニル（0.66mmol）を使用して、 実施例3.2の方法で調製する。残留物を周囲温度で高真空下に18h乾燥すると、表 題化合物を生ずる。 42.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-t-ブチル-フェナシル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-t-ブチル-フェナシル)-ピロリジン-3-イ ル]-エチル-メタンスルホネート（0.6mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミド塩酸塩（0.72mmol）を使用して、実施例3.3の方法で調製する。シリ カゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例43 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-イソプロポ キシ-フェナシル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カル ボン酸アミドの合成 43.1 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-イソプロポキシ-フェナシル)- ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（2mmol）と 塩化3-イソプロポキシ-フェナシル（2mmol）を使用して、実施例3.1の方法で調 製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 43.2 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-イソプロポキシ-フェナシル)- ピロリジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネートの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-イソプロポキシ-フェナシル)-ピロリジ ン-3-イル]-エタノール（0.6mmol）と塩化メタンスルホニル（0.66mmol）を使用 して、実施例3.2の方法で調製する。残留物を周囲温度で高真空下に18h乾燥する と、表題化合物を生ずる。 43.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-イソプロポキシ-フェナシル ）−ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド の合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-イソプロポキシ-フェナシル)-ピロリジ ン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（0.6mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4 -カルボ ン酸アミド塩酸塩（0.72mmol）を使用して、実施例3.3の方法で調製する。シリ カゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例44 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェナシル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 44.1 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェナシル) -ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（2mmol）と 塩化3,4,5-トリメトキシ-フェナシル（2mmol）を使用して、実施例3.1の方法で 調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 44.2 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェナシル) -ピロリジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェナシル)-ピロリ ジン-3-イル]-エタノール（0.6mmol）と塩化メタンスルホニル（0.66mmol)を使 用しで、実施例3.2の方法で調製する。残留物を周囲温度で高真空下に18h乾燥す ると、表題化合物を生ずる。 44.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5- トリメトキシ-フェナシル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジ ン-4-カルボン酸アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-フェナシル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（0.6mmol）と4-フェニル-ピペリジン -4-カルボン酸アミド塩酸塩（0.72mmol）を使用して、実施例3.3の方法で調製す る。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例45 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(ピリジン-2-カルボニル)-ピロリジン-3 -イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 45.1 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(ピリジン-2-カルボニル)-ピロリ ジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（2mmol）と 塩化2-ピリジンカルボニル（2mmol）を使用して、実施例3.1の方法で調製する。 シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 45.2 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(ピリジン-2-カルボニル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネートの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(ピリジン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イ ル]-エタノール（0.6mmol）と 塩化メタンスルホニル（0.66mmol）を使用して、実施例3.2の方法で調製する。 残留物を周囲温度で高真空下に18h乾燥すると、表題化合物を生ずる。 45.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(ピリジン-2-カルボニル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(ピリジン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イ ル]-エチル-メタンスルホネート（0.6mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミド塩酸塩（0.72mmol）を使用して、実施例3.3の方法で調製する。シリ カゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例46 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オ ンの合成 46.1 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカ ン-4-オンの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（5mmol）と１-フェニル-1,3,8-トリ アザスビ ロ[4.5]デカン-4-オン塩酸塩（7.5mmol,1.5eq.）を使用して、実施例3.3の方法 で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる 。 実施例47 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5 ]デク-2-エン-4-オンの合成 47.1 1-ベンジル-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-4-カルボニ トリルの合成 1-ベンジル-4-オキソ-ピペリジン（100mmol）、4-フルオロフェニルアミン（1 10mmol）及びトルエン（300mL）を一緒にする。水を共沸除去しながら、還流下 に3h加熱する。50℃に冷却する。アセトンシアノヒドリン（277mmol）を加える 。アセトンを徐々に留去する。溶媒を真空中で濃縮すると、残留物が得られる。 シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 47.2 1-ベンジル-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-4-カルボン 酸アミドの合成 1-ベンジル-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-4-カルボニトリル（ 60mmol）と濃硫酸（270mL）を一緒にする。周囲温度で24h放置する。反応混合物 を過剰な水酸化アンモニウム希溶液／氷中に注意ぶかく注ぐ。ジクロロメタン（ 3x300mL）で抽出する。ジクロロメタ ン抽出液を一緒にし、飽和NaHCO3溶液（3x300mL）を使って、これらを抽出する 。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する と、残留物が得られる。 47.3 8-ベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5] デク-2-エン-4-オンの合成 1-ベンジル-4-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド （20mL）と熱いトルエン（240mL）を混合する。ジメトキシ-N,N-ジメチルメタナ ミン（20mL）を加え、還流下に48h加熱する。真空中で濃縮すると残留物が得ら れる。精製すると表題化合物を生ずる。 47.4 1-(4-フルオロ-フェニル)-１,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デク-2-エン -4-オン塩酸塩の合成 8-ベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デク-2-エ ン-4-オン（10mmol）と1,2-ジクロロエタン（70mL）を一緒にする。氷浴を用い て冷却する。1-クロロエチルクロロフォルメート（48.6mmol）を滴加する。周囲 温度に温め、1h維持する。飽和NaHCO3（120mL）を用いて抽出する。ジクロロメ タン（120mL）を用いて、水相を抽出する。有機相を一緒にし、飽和NaClで抽出 し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物が得られる。無水メタ ノール（70mL）を加え、還流下に1h加熱する。真空中で濃縮すると残留物が得ら れ、精製すると表題化合物を生ずる。 47.5 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-ス ピロ[4.5]デク-2-エン-4-オンの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチルメタンスルホネート（5mmol）と1-(4-フルオロ-フェニル)- 1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-4-オン塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を 使用して、実施例3.3の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにか けると、表題化合物を生ずる。 実施例48 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5 ]デカン-4-オンの合成 48.1 1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オ ン 8-ベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デク-2-エ ン-4-オン（20mmol）とメタノール（200mL）を混合する。触媒量のPtO2を加え、 50psiで水素添加する。PtO2を濾過によって除き、真空中で濃縮すると残留物が 得られる。精製すると表題化合物が得 られる。 48.2 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-ス ピロ[4.5]デカン-4-オンの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチルメタンスルホネート（5mmol）と1-(4-フルオロ-フェニル)- 1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オン（7.5mmol，1.5eq.） 実施例49 3-ベンジル-8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベン ゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリア ザ-スピロ[4.5]デカン-4-オンの合成 49.1 8-t-ブトキシカルボニル-1-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,3,8- トリアザ-スピロ[4.5]デカンの合成 1-2-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン（15mm ol）、ジ-t-ブチルジカーボネート（16mmol）及びクロロホルム（100mL）を一緒 にする。24ｈ後、真空中で濃縮すると残留物が得られる。精製すると表題化合物 が得られる。 49.2 8-t-ブトキシカルボニル-3-ベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-4-オ キソ-1,3,8-トリアザ-スピロ [4.5]デカンの合成 8-t-ブトキシカルボニル-1-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,3,8-トリアザ -スピロ[4.5]デカン（12mmol）とDMF（20mL）を一緒にする。氷浴中で冷却する 。NaH(18mmol)を数回に分けて加える。添加終了後、臭化ベンジル（18mmol）を 加える。反応混合物を周囲温度に温める。3h後、氷浴を用いて、反応容器を冷却 し、10％クエン酸水溶液（20mL）を注意ぶかく加える。ガス発生がやんだとき、 10％クエン酸水溶液の追加20mL中に注ぎ、酢酸エチル（3x60mL）を用いて抽出す る。一緒にした有機物を飽和NaClで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で 濃縮すると残留物が得られる。精製すると表題化合物が得られる。 49.3 3-ベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5] デカン-4-オンの合成 氷浴を用いてトリフルオロ酢酸（20mL）を冷却し、8-t-ブトキシカルボニル-3 -ベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デ カン（10mmol）を加える。1h後、ジエチルエーテル（150mL）で希釈し、濾過す ると、残留物が得られる。精製すると表題化合物が得られる。 49.4 3-ベンジル-8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキ シ-ベンゾイル）-ピロリジン-3-イル]-エチル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8 -トリア ザ-スピロ[4.5]デカン-4-オンの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（5mmol）と3-ベンジル-1-(4-フルオ ロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-4-オントリフルオロアセテー ト（7.5mmol，1.5eq.）を使用して、実施例3.3の方法で調製する。シリカゲル上 のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例50 3-ベンジル-8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベン ゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリア ザ-スピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンの合成 50.1 8-ベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5] デカン-2,4-ジオンの合成 1-ベンジル-4-(4-フルオロフェニルアミノ)-ピペリジン-4-カルボニトリル（3 2mmol）とジクロロメタン(100mL)を一緒にする。反応混合物の温度を20℃と30℃ の間に維持するように、水浴で冷却しながら、クロロスルホニルイソシアネート （20mmol）を滴加する。30分後、反応混合物を真空中で濃縮すると、残留物が得 られる。1N HCl（100mL）を加え、還流下に1h加熱する。氷浴中で冷却し、5N Na OHを使用して、pHを5.5に調整する。濾過すると残留物が得られる。ジエチルエ ーテルで洗い、真空 中で乾燥する。精製すると表題化合物が得られる。 50.2 3,8-ジベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4 .5]デカン-2,4-ジオンの合成 8-ベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-2, 4-ジオン（12mmol）とDMF(20mL)を一緒にする。氷浴中で冷却する。NaH(18mmol) を数回に分けて加える。添加終了後、臭化ベンジル（18mmol）を加える。反応混 合物を周囲温度に温める。3h後、氷浴を用いて、反応容器を冷却し、10％クエン 酸水溶液（20mL）を注意ぶかく加える。ガス発生がやんだとき、10％クエン酸水 溶液の追加20mL中に注ぎ、酢酸エチル（3x60mL）を用いて抽出する。一緒にした 有機物を飽和NaClで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留 物が得られる。精製すると表題化合物が得られる。 50.3 3-ベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5] デカン-2,4-ジオンの合成 3,8-ジベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカ ン-2,4-ジオン（10mmol）と1,2-ジクロロ-メタン（70mL）を一緒にする。氷浴中 で冷却する。1-クロロエチルクロロフォルメート（48.6mmol）を滴加する。周囲 温度に温め、1h保持する。飽和NaHCO3（120mL）を用いて抽出する。ジクロロメ タン（120mL）を用いて、水相を抽出する。有機相を一緒にし、飽和NaClで抽出 し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮す ると残留物が得られる。無水メタノール（70mL）を加え、還流下に1h加熱する。 真空中で濃縮すると残留物が得られる。精製すると表題化合物が得られる。 50.4 3-ベンジル-8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキ シ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8- トリアザ-スピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（5mmol）と3-ベンジル-1-(4-フルオ ロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン塩酸塩（7.5mmol ，1.5eq.）を使用して、実施例3.3の方法で調製する。シリカゲル上のクロマト グラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例51 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5 ]デカン-2,4-ジオンの合成 51.1 1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-2,4- ジオンの合成 8-ベンジル-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-2, 4-ジオン（10mmol）と1,2-ジクロロエタン（70mL）を一緒にする。氷浴中で冷却 する。 1-クロロエチルクロロフォルメート（48.6mmol）を滴加する。周囲温度に温め、 1h保持する。飽和NaHCO3（120mL）を用いて抽出する。ジクロロメタン（120mL） を用いて、水相を抽出する。有機相を一緒にし、飽和NaClで抽出し、Na2SO4で乾 燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物が得られる。無水メタノール（70mL） を加え、還流下に1h加熱する。真空中で濃縮すると残留物が得られ、精製すると 表題化合物が得られる。 51.2 8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3,8-トリアザ-ス ピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（5.0mmol）、1-(4-フルオロ-フェニ ル)-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン塩酸塩(7.5mmol)、及びDMF( 8mL)を一緒にする。混合物を85℃に48ｈ加熱する。周囲温度に冷却し、酢酸エチ ル(100mL)を加える。水(25mL)、1N HCl(2x25mL)、飽和NaHCO3(25mL)及び飽和NaC l(25mL)で抽出する。MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると残留物を生ず る。精製すると表題化合物を生ずる。 実施例52 1-[2-[3-(3-トリフロメチル-フェニル)-1-(3,4,5-ト リメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン- 4-カルボン酸アミドの合成 52.1 3-シアノ-3-(3-トリフロメチル-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエ ステルの合成 3-トリフルオロメチル-フェニルアセトニトリル（0.161mol）とブロモ酢酸エ チル（0.325mol）を使用して、実施例1.1.2の方法で調製する。シリカゲル上の クロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 52.2 [3-(3-トリフロメチル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢 酸エチルエステルの合成 3-シアノ-3-(3-トリフロメチル-フェニル）-ペンタン二酸ジエチルエステル（ 89mmol）を使用して、実施例1.2.2の方法で調製する。シリカゲル上のクロマト グラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 52.3 2-[3-(3-トリフロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール の合成 [3-(3-トリフロメチル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチル エステル（73mmol）を使用して実施例1.3.2の方法で調製する。シリカゲル上の クロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 52.4 2-[3-(3-トリフロメチル-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾ イル)-ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(3-トリフロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イ ル]-エタノール（23mmol）と塩化3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル（23mmol）を 使用して、実施例3.1の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにか けると、表題化合物を生ずる。 52.5 2-[3-(3-トリフロメチル-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾ イル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]メタンスルホネートの合成 2-[3-(3-トリフロメチル-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピ ロリジン-3-イル]-エタノール（8mmol）と塩化メタンスルホニル（11mmol）を使 用して、実施例3.2の方法で調製すると表題化合物を生ずる。 52.6 1-[2-[3-(3-トリフロメチル-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベン ゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ア ミドの合成 2-[3-(3-トリフロメチル-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピ ロリジン-3-イル]-エチル]メタンスルホネート（8mmol）と4-フェニル-ピペリジ ン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（12mmol）を使用して、実施例3.3の方法で調製す る。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例53 1-[2-[3-(チオフェン-2-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジ ン-3-イル]-エチル]-4-フェニ ル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 53.1 3-シアノ-3-(チオフェン-2-イル)-ペンタン二酸ジエチルエステルの 合成 チオフェン-2-イル-アセトニトリル（0.161mol）とブロモ酢酸エチル（0.325m ol）を使用して、実施例1.1.2の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラ フィにかけると、表題化合物を生ずる。 53.2 [3-(チオフェン-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチル エステルの合成 3-シアノ-3-(チオフェン-2-イル)-ペンタン二酸ジエチルエステル（28mmol） 、塩化コバルト(II)六水塩（55.5mmol）、及びNaBH4(290mmol)を使用して、実施 例1.2の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化 合物を生ずる。 53.3 2-[3-(チオフェン-2-イル)-ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 [3-(チオフェン-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル （73mmol）を使用して、実施例1.3.2の方法で調製する。シリカゲル上のクロマ トグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 53.4 2-[3-(チオフェン-2-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピ ロリジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(チオフェン-2-イル)-ピロリジン-3-イル]-エタ ノール（23mmol）と塩化3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル（23mmol）を使用して 、実施例3.1の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、 表題化合物を生ずる。 53.5 2-[3-(チオフェン-2-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピ ロリジン-3-イル]-エチル]メタンスルホネートの合成 2-[3-(チオフェン-2-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン- 3-イル]-エタノール（8mmol）と塩化メタンスルホニル（11mmol）を使用して、 実施例3.2の方法で調製すると、表題化合物を生ずる。 53.6 1-[2-[3-(チオフェン-2-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合 成 2-[3-(チオフェン-2-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン- 3-イル]-エチル-メタンスルホネート（8mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4-カル ボン酸アミド塩酸塩（12mmol）を使用して、実施例3.3の方法で調製すると、表 題化合物を生ずる。 実施例54 1-[2-[3-(ピリジン-3-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン -3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 54.1 3-シアノ-3-(ピリジン-3-イル）-ペンタン二酸ジエチルエステルの合 成 ピリジン-3-イル-アセトニトリル（0.161mol）とブロモ酢酸エチル（0.325mol ）を使用して、実施例1.1.2の方法によって調製する。シリカゲル上のクロマト グラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 54.2 [3-(ピリジン-3-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエ ステルの合成 3-シアノ-3-(ピリジン-3-イル)-ペンタン二酸ジエチルエステル（89mmol）を 使用して、実施例1.2.2の方法によって調製する。シリカゲル上のクロマトクラ フィにかけると、表題化合物を生ずる。 54.3 2-[3-(ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 [3-(ピリジン-3-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル（7 3mmol）を使用して、実施例1.3.2の方法によって調製する。シリカゲル上のクロ マトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 54.4 2-[3-(ピリジン-3-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エタノールの 合成 2-[3-(ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（23mmol）と塩化3, 4,5-トリメトキシ-ベンゾイル（23mmol）を使用して、実施例3.1の方法によって 調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 54.5 2-[3-(ピリジン-3-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチルメタンスルホネートの合成 2-[3-(ピリジン-3-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3- イル]-エタノール（8mmol）と塩化メタンスルホニル（11mmol）を使用して、実 施例3.2の方法によって調製すると、表題化合物を生ずる。 54.6 1-[2-[3-(ピリジン-3-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピ ロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 2-[3-(ピリジン-3-イル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3- イル]-エチル]メタンスルホネート（8mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミド塩酸塩（12mmol）を使用して、実施例3.3の方法によって調製する。 シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例55 1-[2-[3-(2-フルオロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメト キシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カル ボン酸アミドの合成 55.1 3-シアノ-3-(2-フルオロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステル の合成 2-フルオロフェニルアセトニトリル（0.161mol）とブロモ酢酸エチル（0.325m ol）を使用して、実施例1.1.2の方法によって調製する。シリカゲル上のクロマ トグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 55.2 [3-(2-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチ ルエステルの合成 3-シアノ-3-(2-フルオロ-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステル（89mmol ）を使用して、実施例1.2.2の方法によって調製する。シリカゲル上のクロマト グラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 55.3 2-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 [3-(2-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エチルエステ ル（73mmol）を使用して、実施例1.3.2の方法によって調製する。シリカゲル上 のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 55.4 2-[3-(2-フルオロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エ タノール（23mmol）と塩化3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル（23mmol）を使用し て、実施例3.1の方法によって調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにか けると、表題化合物を生ずる。 55.5 2-[3-(2-フルオロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネートの合成 2-[3-(2-フルオロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジ ン-3-イル]-エタノール（8mmol）と塩化メタンスルホニル（11mmol）を使用して 、実施例3.2の方法によって調製すると表題化合物を生ずる。 55.6 1-[2-[3-(2-フルオロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル ）-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの 合成 2-[3-(2-フルオロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピロリジ ン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート(8mmol)と4-フェニル-ピペリジン-4-カ ルボン酸アミド塩酸塩（12mmol）を使用して、実施例3.3の方法によって調製す る。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例56 1-[2-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 56.1 4-(t-ブチルジメチルシルロキシ)-フェニル-アセトニトリルの合成 塩化t-ブチルジメチルシリル（0.460mol）、イミダゾール（0.600mol）及びDM F(125mL)を一緒にする。4-ヒドロキシフェニルアセトニトリル（0.400mol）を加 え、周囲温度に16時間保持する。エーテル(500mL)で希釈し、水（4x75mL）、飽 和塩化ナトリウム（75mL）で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮す ると残留物が得られる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合 物を生ずる。 56.2 3-シアノ-3-[4-(t-ブチルジメチル-シルロキシ)-フェニル]-ペンタン 二酸ジエチルエステルの合成 4-(t-ブチルジメチルシルロキシ)-フェニル-アセトニトリル（0.161mol）とブ ロモ酢酸エチル（0.325mol）を使用して、実施例1.1.2の方法によって調製する 。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 56.3 [3-[4-(t-ブチルジメチルシルロキシ)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジ ン-3-イル]-酢酸エチルエステルの合成 3-シアノ-3-[4-(t-ブチルジメチル-シルロキシ)-フェニル]-ペンタン二酸ジエ チルエステル（89mmol）を使用して、実施例1.2.2の方法によって調製する。シ リカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ず る。 56.4 2-[3-[4-(t-ブチルジメチルシルロキシ)-フェニル]-5-オキソ-ピロリ ジン-3-イル]-エタノールの合成 [3-[4-(t-ブチルジメチルシルロキシ)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イ ル]-酢酸エチルエステル（73mmol）を使用して、実施例1.3.2の方法によって調 製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 56.5 2-[3-[4-(t-ブチルジメチルシルロキシ)-フェニル]-1-(3,4,5-トリメ トキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-[4-(t-ブチルジメチルシルロキシ)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3- イル]-エタノール（23mmol）と塩化3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル（23mmol） を使用して、実施例3.1の方法によって調製する。シリカゲル上のクロマトグラ フィにかけると、表題化合物を生ずる。 56.6 2-[3-[4-(t-ブチルジメチルシルロキシ)-フェニル]-1-(3,4,5-トリメ トキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネートの合成 2-[3-[4-(t-ブチルジメチルシルロキシ)-フェニル]-1-(3,4,5-トリメトキシ- ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（8mmol）と塩化メタンスルホニル （11mmol）を使用して、実施例3.2の方法によって調製すると、表 題化合物を生ずる。 56.7 1-[2-[3-[4-(t-ブチルジメチルシルロキシ)-フェニル]-1-(3,4,5-ト リメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン- 4-カルボン酸アミドの合成 2-[3-[4-(t-ブチルジメチルシルロキシ)-フェニル]-1-(3,4,5-トリメトキシ- ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（8mmol）と4-フ ェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（12mmol）を使用して、実施例3. 3の方法によって調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題 化合物を生ずる。 56.8 1-[2-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド の合成 1-[2-[3-[4-(t-ブチルジメチルシルロキシ)-フェニル]-1-(3,4,5-トリメトキ シ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミド（6mmol）とTHF(20mL)を一緒にする。氷浴を用いて冷却する。フッ化 テトラブチルアンモニウムの1M THF溶液（7mL）を滴加する。30分後、真空中で 濃縮すると残留物が得られる。ジクロロメタン（50mL）を残留物に加える。水（ 3×15mL）で抽出し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮すると残留物が得られる。 精製すると表題化合物を生ずる。 実施例57 1-[2-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(3-イソプロポキシ-ベンゾイル )-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの 合成 57.1 3-シアノ-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン二酸ジエチ ルエステルの合成 4-トリフルオロメチル-フェニルアセトニトリル（0.161mol）とブロモ酢酸エ チル（0.325mol）を使用して、実施例1.1.2の方法で精製する。シリカゲル上の クロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 57.2 [3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル] -酢酸エチルエステルの合成 3-シアノ-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタン二酸ジエチルエステ ル（89mmol）を使用して、実施例1.2.2の方法で精製する。シリカゲル上のクロ マトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 57.3 2-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノ ールの合成 [3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-酢酸エ チルエステル（73mmol）を使用して、実施例1.3.2の方法で精製する。シリカゲ ル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 57.4 3-イソプロポキシ安息香酸の合成 3-ヒドロキシ安息香酸(100mmol)、2-ヨードプロパン (500mmol)、K2CO3(300mmol)、及び2-ブタノン(300mL)を一緒にする。真空中で濃 縮すると残留物が得られる。水(500mL)を加え、氷浴中で冷却する。濃塩酸の滴 加によってpH 1に調整する。ジクロロメタン（3×200mL）で抽出する。一緒にし た有機相を水(200mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると 、残留物が得られる。精製すると表題化合物が得られる。 57.5 塩化3-イソプロポキシ-ベンゾイルの合成 3-イソプロポキシ安息香酸（50mmol）とジクロロメタン(100mL)を一緒にする 。氷浴中で冷却する。塩化オキサリル（55mmol）を滴加する。反応混合物を周囲 温度に温める。2時間後、真空中で濃縮すると、残留物が得られる。それ以上精 製せずに表題化合物を使用する。 57.6 2-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(3-イソプロポキシ-ベン ゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（23 mmol）と塩化3-イソプロポキシ-ベンゾイル（23mmol）を使用して、実施例3.1の 方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生 ずる。 57.7 2-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(3-イソプロポキシ-ベン ゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル-ブロマイドの合成 2-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(3-イソプロポキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]-エタノール（10mmol）、四臭化炭素（12.5mmol）及びジク ロロメタン（15mL）を一緒にする。氷浴中で冷却する。トリフェニルホスフィン （15mmol）を少量ずつ加える。精製すると表題化合物を生ずる。 57.8 1-[2-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(3-イソプロポキシ-ベ ンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸 アミドの合成 2-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(3-イソプロポキシ-ベンゾイル)- ピロリジン-3-イル]-エチル-ブロマイド（8mmol）、4-フェニル-ピペリジン-4- カルボン酸アミド塩酸塩（12mmol）、K2CO3(36mmol)、KI(0.8mmol)、及びTHF/H2 O(3/1，80mL)を一緒にする。還流下に72時間加熱する。THFを除くために真空中 で濃縮し、ジクロロメタン（2×50mL）で抽出する。水(50mL)を使用して、一緒 にした有機層を抽出する。MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留 物が得られる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると表題化合物が得られ る。 実施例58 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-エチル]-4-(チ オフェン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 58.1 1-t-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-(チオフェン-2-イル)-ピペリジ ンの合成 2-チオフェンアセトニトリル（10mmｌ）と2-クロロ-N-(2-クロロエチル)-N-t- ブトキシカルボニル-エタナミン（11mmol）を使用して、実施例30.2の方法で調 製する。精製すると表題化合物を生ずる。 58.2 4-シアノ-4-(チオフェン-2-イル)-ピペリジン塩酸塩の合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-シアノ-4-(チオフェン-2-イル)-ピペリジン（3mmo l）とジオキサン中のHCl(4N，40mmol）を使用して、実施例30.3の方法によって 調製する。溶媒を真空中で濃縮し、高真空下に乾燥すると、表題化合物を生ずる 。 58.3 4-(チオフェン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩の合成 4-シアノ-4-(チオフェン-2-イル)-ピペリジン塩酸塩(10mmol)とKOH（0.4mol， 3N）を使用して、実施例20.6の方法で調製する。精製すると表題化合物を生ずる 。 58.4 1-t-ブトキシカルボニル-4-(チオフェン-2-イル)-ピペリジン-4-カル ボン酸の合成 4-(チオフェン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩（10mmol）とジ-t-ブ チルジカーボネート（11mmol） を使用して、実施例20.7の方法で調製する。精製すると表題化合物を生ずる。 58.5 1-t-ブトキシカルボニル-4-(チオフェン-2-イル)-ピペリジン-4-カル ボン酸アミドの合成 1-t-ブトキシカルボニル-4-（チオフェン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸 （4.0mmol）とNH3(ガス)を使用して、実施例20.8の方法で調製する。精製すると 表題化合物を生ずる。 58.6 4-(チオフェン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩の合 成 1-t-ブトキシカルボニル-4-(チオフェン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸ア ミド（3mmol）とジオキサン中のHCl（40mmol．4N）を使用して、実施例20.10の 方法で調製すると表題化合物を生ずる。 58.7 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-(チオフェン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート(5mmol)と4-(チオフェン-2-イル)-ピ ペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使用して、実施例3. 3の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると表題化合物が 得られる。 実施例59 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキソ-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾ イル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ドの合成 59.1 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキ シ)-エチル]-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-オンの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)エチ ル]-ピロリジン-2-オン（実施例11.3で調製されたもの）(5mmol)と塩化3,4,5-ト リメトキシ-ベンゾイル(5.0mmol)をN,N-ジメチルアニリン(20mL)中で一緒にする 。90℃に加熱し、24時間かきまぜる。真空中で濃縮する。反応混合物をジクロロ メタンとH2Oとの間で分配する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空 中で濃縮すると、残留物が得られる。精製すると表題化合物が得られる。 59.2 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-(3,4,5-ト リメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-オンの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチ ル]-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-オン（3mmol）とp-トル エンスルホン酸(200mg)を使用して、実施例11.5の方法で調製する。シリカゲル 上のクロマトグラフィにかけると 表題化合物が得られる。 59.3 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキソ−1-(3,4,5-トリメトキシ- ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネートの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-(3,4,5-トリメトキ シ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-オン（5mmol）と塩化メタンスルホニル（6mmol） を使用して、実施例3.2の方法で調製する。高真空下に周囲温度で18時間乾燥す ると、表題化合物を生ずる。 59.4 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキソ-1-(3,4,5-トリメトキシ -ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン 酸アミドの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-オキソ-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル )-ピロリジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート（5mmol）と4-フェニル-ピペ リジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使用して、実施例3.3 の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると表題化合物が得 られる。 実施例60 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 60.1 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[2-(テトラヒ ドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-ピロリジンの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチ ル]-ピロリジン-2-オン（実施例11.3のとおりに調製されたもの）(3mmol)、LiAl H4(18mmol)、H2SO4(99.999％)(9mmol)を使用して、実施例1.3.2の方法で調製す る。精製すると表題化合物を生ずる。 60.2 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキ シ)-エチル]-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジンの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチ ル]-ピロリジン（10mmol）、K2CO3(30mmol)、及び臭化3,4,5-トリメトキシ-ベン ジル（10mmol）をTHF/H2O(4/1，200mL)中で一緒にする。還流まで加熱し、16時 間かきまぜる。真空中で濃縮すると、残留物が得られる。残留物を酢酸エチルで 希釈し、H2Oで抽出する。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中 で濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる 。 60.3 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-(3,4,5-ト リメトキシ-ベンジル)-ピロリジンの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチ ル]-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピロリジン（3mmol）とp-トルエンスル ホン 酸(200mg)を使用して、実施例11.5の方法で調製する。シリカゲル上のクロマト グラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 60.4 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル）-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)- ピロリジン-3-イル]-エチル-ブロマイドの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-2-ヒドロキシ-エチル-1-(3,4,5-トリメトキシ- ベンジル)-ピロリジン(5mmol)、四臭化炭素（6.3mmol）及びトリフェニルホスフ ィン（7.5mmol）を使用して、実施例57.7の方法で調製する。精製すると表題化 合物を生ずる。 60.5 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル )-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの 合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピロリジ ン-3-イル]-エチル-ブロマイド（5mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン 酸アミド塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使用して、実施例57.8の方法で調製する 。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例61 1-[3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロ リジン-3-イル]-プロピル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 61.1 2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ) -ペンタンニトリルの合成 3.4-ジクロロフェニルアセトニトリル（50mmol）と2-(3-ブロモプロポキシ)- テトラヒドロ-ピラン(50mmol)を使用して、実施例11.1の方法で調製する。シリ カゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 61.2 エチル-[3-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-6-(テトラヒドロ-ピ ラン-2-イルオキシ)]-ヘキサノエートの合成 2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ペンタ ンニトリル（34mmol）とブロモ酢酸エチル（38mmol，1.1eq.）を使用して、実施 例11.2の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化 合物を生ずる。 61.3 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキ シ)-プロピル]-ピロリジン-2-オンの合成 エチル-[3-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-6-(テトラヒドロ-ピラン-2-イ ルオキシ)]-ヘキサノエート（24mmol）とラネーニッケル(30g)を使用して、実施 例11.3の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化 合物を生ずる。 61.4 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキ シ)-プロピル]-ピロリジンの合 成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロ ピル]-ピロリジン-2-オン（3mmol）、LiAlH4(18,mmol)、H2SO4(99.999％)(9mmol )を使用して、実施例1.3.2の方法で調製する。精製すると表題化合物を生ずる。 61.5 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキ シ)-プロピル]-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジンの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロ ピル]-ピロリジン（2mmol）と塩化3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル（2mmol）を 使用して、実施例3.1の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにか けると、表題化合物を生ずる。 61.6 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジンの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロ ピル]-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン（3mmol）とp-トルエン スルホン酸(200mg)を使用して、実施例11.5の方法で調製する。シリカゲル上の クロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 61.7 3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-ト リメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-プロピル-メタンスルホネートの 合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1-(3,4,5-トリメト キシ-ベンゾイル)-ピロリジン（5mmol）と塩化メタンスルホニル（6mmol）を使 用して、実施例3.2の方法で調製する。高真空下に周囲温度で18時間乾燥すると 、表題化合物を生ずる。 61.8 1-[3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-ピロリジン-3-イル]-プロピル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ドの合成 3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリ ジン-3-イル]-プロピル-メタンスルホネート（5mmol）と4-フェニル-ピペリジン -4-カルボン酸アミド塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使用して、実施例3.3の方法 で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる 。 実施例62 1-[3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピロリ ジン-3-イル]-プロピル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 62.1 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキ シ)-プロピル]-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピロリジンの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-テトラヒドロピラ ン-2-イルオキシ)-プロピル]-ピロリジン（10mmol）、K2CO3(30mmol)及び臭化3, 4,5-トリメトキシ-ベンジル（10mmol）をTHF/H2O(4/1，200mL)中で一緒にする。 還流まで加熱し、16時間かきまぜる。真空中で濃縮すると、残留物が得られる。 残留物を酢酸エチルで希釈し、H2Oで抽出する。層を分離し、有機層をMgSO4で乾 燥し、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフィにかけると 、表題化合物を生ずる。 62.2 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンジル)-ピロリジンの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロ ピル]-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピロリジン（3mmol）とp-トルエンス ルホン酸(200mg)を使用して、実施例11.5の方法で調製する。シリカゲル上のク ロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 62.3 3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)- ピロリジン-3-イル]-プロピル-ブロマイドの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1-(3,4,5-トリメト キシ-ベンジル)-ピロリジン（5mmol）、四臭化炭素（6.3mmol）、及びトリフェ ニルホスフィン（7.5mmol）を使用して、実施例57.7の方法で調 製する。精製すると表題化合物を生ずる。 62.4 1-[3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル )-ピロリジン-3-イル]-プロピル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド の合成 3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピロリジ ン-3-イル]-プロピル-ブロマイド（5mmol）と4-フェニル-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミド塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使用して、実施例57.8の方法で調製す る。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 実施例63 1-[3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-5-オキ ソ-ピロリジン-3-イル]-プロピル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド の合成 63.1 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-4-[3 -(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロピル]-ピロリジン-2-オンの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロ ピル]-ピロリジン-2-オン（2.79mmol）と臭化3,4,5-トリメトキシ-ベンジル(5.9 mmol)を使用して、実施例11.4の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラ フィにかけると、表題化合物を生ずる。 63.2 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(3-ヒドロキ シ-プロピル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピロリジン-2-オンの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロ ピル]-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピロリジン-2-オン（3mmol）とp-トル エンスルホン酸(200mg)を使用して、実施例11.5の方法で調製する。シリカゲル 上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 63.3 3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-5 -オキソ-ピロリジン-3-イル]-プロピル-メタンスルホネートの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1-(3,4,5-トリメト キシ-ベンジル)-ピロリジン-2-オン（2mmol）と塩化メタンスルホニル（6mmol） を使用して、実施例3.2の方法で調製する。高真空下に周囲温度で18時間乾燥す ると、表題化合物を生ずる。 63.4 1-[3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル )-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-プロピル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン 酸アミドの合成 3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-5-オキソ- ピロリジン-3-イル]-プロピル-メタンスルホネート（5mmol）と4-フェニル-ピペ リジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使用 して、実施例3.3の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかける と、表題化合物を生ずる。 実施例64 1-[3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-5-オ キソ-ピロリジン-3-イル]-プロピル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ドの合成 64.1 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-4- [3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロピル]-ピロリジン-2-オンの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロ ピル]-ピロリジン-2-オン（5.0mmol）を使用して、実施例59.1の方法で調製する 。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 64.2 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1-(3,4,5- トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-オンの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロ ピル]-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)ピロリジン-2-オン(3mmol)とp-トル エンスルホン酸(200mg)を使用して、実施例11.5の方法で調製する。シリカゲル 上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 64.3 3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル) -5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-プロピル-メタンスルホネートの合成 4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1-(3,4,5-トリメト キシ-ベンゾイル)-ピロリジン-2-オン(5mmol)と塩化メタンスルホニル（6mmol） を使用して、実施例3.2の方法で調製する。高真空下に周囲温度で18時間乾燥す ると、表題化合物を生ずる。 64.4 1-[3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイ ル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-プロピル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミドの合成 3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-5-オキ ソ-ピロリジン-3-イル]-プロピル-メタンスルホネート（5mmol）と4-フェニル- ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（7.5mmol，1.5eq.）を使用して、実施例 3.3の方法で調製する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合 物を生ずる。 本発明化合物類はタキキニン拮抗性、特にサブスタンスＰとニューロキニンＡ 拮抗性のような薬理活性において有用である。本発明の一つの目的は、タキキニ ン類、特にサブスタンスＰとニューロキニンＡの新しい有用な拮抗剤を提供する ことである。本発明の特定的な一つの目的はNK1及びNK2双方の受容体拮抗性を示 す化合物類で ある。幾つかの化合物類では、NK3受容体の有意義な拮抗性が追加的に有用であ る。 本発明化合物類はNK1及びNK2受容体の拮抗を通して治療効果を示し、それによ って炎症や痛み、中枢神経系と関連する病状の軽減をもたらすものと考えられる 。しかし、本発明は、最終用途での有効性を説明するのに、任意特定の説や提案 されたメカニズムに限定されないことが理解されよう。 本発明の更に一つの目的は、必要な患者で種々の病気の処置と予防のために、 化合物類とその立体異性体類、又は製薬上受け入れられるその塩類を提供するこ とである。本発明化合物類はタキキニン拮抗剤であるから、これらは喘息、アレ ルギー、気管支炎、鼻炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リューマチ、変形性 関節炎、片頭痛、膀胱炎、及び過敏症応答を含めた炎症に関連する症状の処置に 潜在的に有用である。タキキニン拮抗は、せき、嘔吐、痛み、末梢神経障害、ヘ ルペス後神経痛、免疫学的副作用、血管拡張による血流障害、結膜炎のような眼 病と接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、及びじんま疹のような皮膚病の処置に適し た療法でもありうる。不安、うつ病、精神病、精神***症、及び痴呆症を含めた 種々の中枢神経系障害も、タキキニン拮抗剤での処置を受入れやすい。 式(1)化合物類はNK1及びNK2受容体類の拮抗を通して 抑制効果を示し、それによって喘息その他の肺の炎症状態を含めるが、それらに 限定はされない神経性炎症の軽減を提供するものと考えられる。更に、本発明化 合物類は鼻炎、せき、痛みを伴う症状にも有用であると考えられる。 本出願で処置されることが記述された種々の病気と症状は、当業者に認められ た周知のものである。当業者は、現在病気や症状が現われている患者に式(1)化 合物類の治療有効量を処置し、又は病気や症状のある患者に予防的に処置するこ とにより、関連する病気や症状に影響しうることが認められる。 本明細書で使用される用語の「患者」は、特定の炎症性病気や症状にかかった 哺乳類のような温血動物を指す。モルモット、犬、猫、ラット、ハツカネズミ、 馬、牛、羊、及びヒトが、この用語の意味の範囲内の動物の例であることは理解 されよう。 本明細書で使用される用語の、式(1)化合物の「治療有効量」とは、炎症、痛 み、及び中枢神経系と関連する病状の制御に有効な量を指す。「制御」という用 語は、本明細書で記述された病状の進行を鈍化、中断、阻止、又は停止させる全 過程を指す意図があるが、必ずしもすべての病気や症状の全面的排除を意味して はいないが、炎症、痛み、及び中枢神経系と関連する病状の予防処置を含めてい る。 治療有効量は、慣用の手法を用いて、また類似状況で得られる結果を観察する ことにより、主治診断医が容易に決定できる。有効投与量を決定するには、限定 はされないが、哺乳類の種；その体格、年齢及び全般的健康；関与している特定 の病気；関与の程度、又は病気の程度；個々の患者の応答；投与される特定化合 物；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；選ばれる最適投与計画； 併用投薬の使用；及びその他関連状況を含めた幾つかの要因が考慮される。 式(1)化合物の治療有効量は、１日当たり体重kg当たり約0.1ミリグラムないし 約100 mg/kg/日の範囲で変わる。好ましい量は、当業者が決定できる。 上記の病状にかかっている患者の処置を行なうには、式(1)化合物は、経口、 吸入及び非経口経路を含めて、化合物を有効量で生物利用可能にするような任意 の形式又は方式で投与できる。例えば、式(1)化合物類を経口、アエロゾル又は 乾燥粉末の吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸経由、局所的等で投 与できる。呼吸器疾患、例えば喘息の処置には、経口及び吸入投与が一般的に望 ましい。処方剤調製の当業者は、選ばれる化合物の特定性状、処置すべき病状、 病気の段階、及びその他関連の状況に応じて、適当な投与形式及び方式を容易に 選択できる。（「レミントン製薬科学」第18版、マック出版社、1990年） 本発明化合物類は単独で投与されるか、又は薬学的に受入れられる担体又は付 形剤と組み合わせた薬剤組成物の形で投与でき、これらの担体や付形剤の割合と 性質は、選択化合物の化学性状、選ばれる投与経路、及び標準的薬学実施法によ って決定される。本発明化合物類は、それ自体有効であるが、安定性や結晶化の 便宜、溶解度増加の目的で、酸付加塩類や塩基付加塩類のような製薬上受け入れ られる塩類の形で処方され、投与できる。 別の態様で、本発明は一つ以上の製薬上受け入れられる担体又は付形剤と混合 ないしそれ以外の方法で組み合わせた式(1)化合物の治療有効量を含めてなる薬 学組成物類を提供している。 薬学組成物類は、製薬技術で周知の方法によって調製される。担体又は付形剤 は、活性成分のビヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体材 料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術で周知である。薬学組成物は経 口、非経口、又は局所用に適合され、錠剤、カプセル剤、アエロゾル、吸入剤、 座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与できる。 本発明化合物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と一緒に、経口投与でき る。これらをゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療 投与のためには、化合物を付形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エ リキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエ ハース、チューインガム等の形で使用できる。これらの製剤は少なくとも4％の 活性成分である本発明化合物を含有すべきであるが、特定形式によって変わり、 単位重量の4％〜約70％であるのが好都合である。組成物中に存在する化合物の 量は、投与に適した単位適量が得られる量である。本発明による好ましい組成物 と製剤は、当業者に決定できる。 錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、一つ又はそれ以上の次の助剤を含 有できる。すなわち結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼ ラチン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、ブライモゲ ル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロ テックス；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤、例えば蔗糖又は サッカリン；またフレーバー剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又は オレンジフレーバーを添加できる。適量単位形式がカプセルであるときは、これ は上の種類の材料に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール又は脂肪油 を含有し得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他 の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェ ラック又は他の腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほか、甘味 剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香料を含有 できる。これらの種々の組成物を製造するのに使用される材料は、製薬学的に純 粋なもので、使用される量において無毒であるべきである。 非経口治療投与の目的には、本発明化合物類を溶液又は懸濁液に混入できる。 これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重 量の0.1〜約50％の範囲に及びうる。このような組成物中に存在する式(1)化合物 の量は、適当な投与量が得られる量である。好ましい組成物と製剤は、当業者に 決定できる。 本発明化合物類はアエロゾルや乾燥粉末での吸入によっても投与できる。送り 込みは、液化又は圧縮ガスによるか、又は適当なポンプシステムにより、これら が本発明化合物や処方剤を分与する。式(1)化合物の吸入による投与用の処方剤 は、単相、二相、又は三相系で送り込まれる。式(1)化合物のアエロゾル投与に は、種々の系が利用できる。乾燥粉末処方剤は、式(1)化合物を適当な粒度まで ペレット化ないし粉砕するか、又はペレット化ないし粉砕された式(1)化合物を 乳糖のような適当な担体材料と混合して調製される。吸入による送り込みは、必 要な容器、作動剤、弁、小容器等を包含している。吸入投与に好ましいアエロゾ ルと乾燥粉末処方剤は、当業者が決定できる。 本発明化合物類は、局所的にも投与でき、その場合、適当な担体は溶液、軟膏 、又はゲル基剤を含めてなる。 基剤は例えば以下の一つ以上を含めてなる。ペトロラタム、ラノリン、ポリエチ レングリコール、蜜ろう、鉱油、水とアルコールのような増量剤、及び乳化剤と 安定剤。局所処方剤は式(1)又はその薬学塩を約0.1〜約10％w/v（単位容量当た り重量）の濃度で含有しうる。 溶液又は懸濁液は、一つ以上の以下の助剤を含有しうる。無菌増量剤、例えば 注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピ レングリコール、又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールやメチ ルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸や重亜硫酸ナトリウム；キレー ト剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えばアセテート、クエン酸塩 、又はリン酸塩；及び塩化ナトリウムやデキストロースのような等張性の調整剤 。非経口製剤はガラス製やプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は反復 投与バイアルに封入できる。 実施例１４推定上の拮抗剤によるNK1及びNK2受容体へのヨード化タキキニンの結合の拮抗 提案されたタキキニン拮抗剤のNK1受容体親和性は、モルモットの肺（キース トン・バイオロジカルス社、オハイオ州クリーブランド）で評価し、NK2受容体 の親和性はHSKR-1細胞（ヒト空腸NK2受容体を表現するハツカネズミの3T3繊維芽 細胞）で評価し、またNK3受容体親和 性は新たに集めたモルモットの大脳皮質で評価した。組織又は細胞をポリトロン により、50mMトリスHCl緩衝液（pH 7.4，4℃）15容量中でホモジナイズし、遠心 分離した。ペレットをトリスHCl緩衝液に再懸濁し、遠心分離した。ペレットを 再懸濁によって２回洗った。最終ペレットを組織の場合は40 mg/mlの濃度、細胞 の場合は20 mg/mlの濃度で培養緩衝液に再懸濁し、使用前に室温に少なくとも15 分放置した。受容体結合は250μlの膜製剤を以下の放射性リガンドの0.1 nMに二 重に加えて開始された。すなわち、125I-ボルトン=ハンターLys-3標識付きのサ ブスタンスＰ；125ヨードヒスチジル-1-ニューロキニンＡ；及び125I-ボルトン= ハンター標識付きのLys-4エレドイシンであり、緩衝液の最終容量を500μlとし 、緩衝液は、50mMトリス-HCl（pH 7.4、室温）、0.1％牛血清アルブミン、2mM M nCl2、40ug/mlバシトラシン、4μg/mlロイペプチンとキモスタチン、1μMチオー ルファン、及び種々の投与量の推定上のタキキニン拮抗剤を含有している。培養 を室温で90分（NK1受容体検定）又は2時間（NK2及びNK3受容体検定）行なった。 結合停止には、50mMトリスHCl緩衝液（pH 7.4，4℃）を添加し、0.1％ポリエチ レンイミン（NK1受容体検定）又は0.5％牛血清アルブミン（NK2及びNK3受容体検 定）で事前浸漬したGF/Bフィルターに通して真空下に濾過した。フィルターに結 合した放射能をガンマカウンターで計量した。非特異 的結合は、1μMのサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、又はエレドイシンの存在 下の結合として定義された。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差引いて 計算された。試験化合物又は標準によるヨード化SP、NKA、又はエレドイシンの 競争は、この最大の競争の百分率として表わされた。IC50値（受容体結合の50％ を抑制するのに必要な濃度）は、反復曲線適合プログラム(グラフパッド・イン プロット社、カリフォルニア州サンディエゴ)を使用する非線形回帰分析によっ て、各試験化合物について得られた。 当該化合物類のIC50値は、表２に見られ、幾つかの実験の平均値を表わしてい る。提示された化合物の幾つか、例えば実施例３は、NK1及びNK2双方の受容体、 並びにNK3受容体への高い親和性を示している。 実施例１５ ホスファチジルイノシトール代謝代謝回転により媒介されるＮＫ1及びＮＫ2受容 体の拮抗 タキキニンで媒介されたイノシトールホスフェート蓄積をそれぞれＮＫ1又は ＮＫ2受容体拮抗剤の存在下及び非存在下において、UC11又はSKLKB82#3細胞中で 測定した。組織を95％のＯ2、5％ＣＯ2のガス導入と共に37℃でクレブス-ヘンセ ライト(Krebs-Henseleit)緩衝液中で培養した。次に組織を100μCiのミオ(myo)- [2-3H(N)]イノシトールを含有している新たな緩衝液と共に37℃で60分間穏やか にガス導入しながら培養した。10mＭ ＬｉＣｌを含有している5mlの室温の緩衝 液中で２回洗浄した後に、組織を15分で緩衝液を変化しながら、室温で30分間培 養した。緩衝液を取除き、クレブス-ヘンセライト緩衝液(40μg／mlのバシトラ シン、4μg／mlのそれぞれロイペプチンとキモスタチン、0.1％の牛血清アルブ ミン、及びそれぞれ10mMのチオルファン及びＬiClを含有)を加えた。15分後、SP をUC11細胞に、又はNKAをSKLKB82#3細胞に、種々の濃度で加え、反応を開始させ た。室温で60分培養後、反応を930μlのクロロホルム：メタノール(1:2容量比) を各試験管に加え、続いて310μlのクロロホルムと310μlの２回蒸留水を加える ことによって停止させた。試料を渦巻き攪拌し、遠心分離し、そして0.9mlの水 層（上層）を取除き、2mlのddＨ2Ｏに加えた。 混合物を渦巻き撹拌し、50％のバイオ-ラッド(Bio-Rad)AG1-X8(ホルメート型，1 00〜200メッシュ)イオン交換カラム（バイオラッドラボラトリーズ製、カリホル ニア州ハーキュレス）に装填した。カラムを次の順序(1)10mlの２回蒸留水、(2) 5mlの5mMジナトリウムテトラボレート/60mM蟻酸ナトリウム、及び(3)5mlの1M蟻 酸アンモニウム/0.1M蟻酸で洗浄した。三番目の溶出物を集め、1mlを7mlシンチ レーション（螢光測定用）流体中で計数した。有機層（下層）の50μlのアリコ ートを取除き、シンチレーションバイアル中で乾燥し、7mlのシンチレーション 流体中で計数した。 水層のアリコート（イノシトールホスフェート合計）中のDPMの50μlの有機層 アリコート（取込まれた[3Ｈ]イノシトール合計）に対する比率を、各試料につ いて計算した。データは基底水準より上の[3Ｈ]イノシトールホスフェートのア ゴニスト誘発蓄積の％として、表現される。試験化合物及び／又は標準物質の存 在下に於ける比率を、対照試料（即ち、刺激アゴニストが存在しないもの）に対 する比率と比較した。投与量応答グラフを造り、試験化合物のタキキニン誘発ホ スファチジルイノシトール代謝回転を抑制する能力をコンピュータープログラム の助けを借りて測定した。図１は、それぞれ、受容体で媒介される、ＳＰ又はＮ ＫＡで誘発されるＰＩ代謝回転のUC11中（図１ａ）又はSKLKB82#3細胞中（図１ ｂ） に於ける、投与量と関連する拮抗を生じる実施例３の能力を説明している。デー タは、基底水準を越えるイノシトールホスフェート蓄積合計の刺激％として表現 され、ＳＰによって造り出される最大応答に対し正規化されている。これらのデ ータは、実施例３がアゴニスト活性を有さず、そしてＮＫ1(UC11細胞上)及びＮ Ｋ2(SKLKB82#3上)受容体の両方を、投与量応答方式で拮抗することを示唆してい る。（図１ａ及び図１ｂに於て示されるような）投与量応答曲線を使用してチャ イルド分析を実施し、競争的拮抗の強度を示す値を得、そしてＰＡ2として表現 し、これはアゴニストの適量に於てアゴニストの投与量の期待される効果を半分 に減少する拮抗剤のモル濃度の対数にマイナスをつけたものである。表３は、実 施例３Ａ；実施例５Ａ；及び実施例２０の化合物が試験管内でＳＰ又はＮＫＡの 効果を機能的に拮抗する能力があることを実証しているデータを含有している。 これらの化合物は、殆ど等しい量によりＮＫ1とＮＫ2受容体の両方を拮抗した。 これらの化合物のいずれもが単独ではＰＩ代謝回転を刺激せず、アゴニスト活性 が存在しないことを示唆していることに注目することが更に重要である。 実施例１６モルモットの気管中のＳＰ誘発血漿蛋白質溢出の拮抗 後毛細管細静脈を通じたＳＰ誘発蛋白質の漏れをモルモット気管中に於けるエ バンスブルー染料蓄積を測定することによって評価した。動物をペントバルビタ ールで麻酔にかけ次にエバンスブルー染料を注射した(20mg/kg、静脈内投与、0. 9%NaCl溶液中で調製)。染料投与１分後、拮抗剤を投与し（静脈内）、続いてＳ Ｐ（0.3nM/kg，静脈内）を投与し、5分後に50mlの0.9％NaCl溶液で 心臓を通る還流によって循環系から過剰の染料を除去した。気管と第一気管支を 除去し、吸取り紙で乾燥し、重量を測定した。50℃で24時間ホルムアミド中に組 織を抽出した後に、分光光度計(620nm)で乾燥定量を実施した。値をバックグラ ウンド（染料のみ、アゴニストなし）から差引いた。ＥＤ50（ＳＰ誘発血漿蛋白 質溢出を５０％だけ抑制する化合物の投与量）を線形回帰分析から計算した。 図２は、モルモット気管中のＳＰ誘発血漿蛋白質溢出(extravasation)の投与 量に関連する拮抗を生じる実施例３の能力を実証する。これらのデータは実施例 ３が生体内でNK1受容体の拮抗剤として作用することを示唆している。 表４、「モルモット気道中のＳＰ誘発血漿蛋白質溢出(extravasation)拮抗」 は、実施例３の化合物と、その(+)-エナンチオマーの実施例20Aの化合物のデー タを含有している。これらの化合物は、この系で同じくらいの効力のNK-1受容体 拮抗剤である。 実施例１７意識のあるモルモット中に於けるＮＫＡ及びカプサイシン誘発の呼吸効果の拮抗 雄のダンカンハートレーモルモット(250〜350g)を用いて生体内実験を実施し た。意識のある呼吸パターンに於ける変化を、それぞれがバリダインDP45-16圧 力差トランスジューサーを介してレファレンスボックスに連結されている４つの 小さなプレクシガラスの箱からなる変更された体全体の容積描記装置(whole bod y plethysmogpahy)を用いて、同時に４つの動物中でモニターした。この４つの 箱は、空気供給管(エロゾルの分配にも使用)及び排気管を備えていた。供給及び 排気管は、短い長さの、細い口径の、共通の供給室から供給され、共通の排出室 に排気するものである。この系は、供給空気と大気圧中の変動を、同期したまま で、圧力差トランスジューサーによる正味の信号から取除かれることを確実にす るために使用された。類似の圧力信号をデータ翻訳DT2821A〜Dボードによってデ ジタル化した。データは、100サンプル／秒／動物、の速度で集められた。圧力 変化の各サイクルを、次のパラメーターを使用して分析した。最 小及び最大圧力の間に測定される上昇及び下降スロープ、下降スロープにわたる 上昇の割合、及び初期の谷（trough）圧力とピークのサクル圧力の変化の大きさ 。これらの値を使用して（そして動物を観測しながら）、圧力サイクルを、正常 な呼吸、強制された高揚（明瞭な腹の上下）、重大な呼吸的事件（significant respiratory events)(SRE、即ち通常は、咳、それほど頻繁ではないくしゃみ又 は喘ぎであってノイズと区別することが出来一次的な極端に大きな圧力増加によ って特徴付けられるもの）、動き／ノイズに、システムＶユニックスオペレーテ ィングシステムで走っているPC-AT286によって分類した。呼吸困難は、重大な持 続した容積描記装置圧力に於ける増加として定義され、その増加は観測できる動 物の骨折り呼吸への変化を伴っている。 種々の気管支収縮剤に対する気道の応答性を試験した典型的な実験の過程で、 エロゾルをデビルビスウルトラネブ（DeVilbiss Ultraneb）99超音波ネブライザ ーを使用して19分(0.33ml/分)送り、動物をこの間モニターした。噴霧に先立っ て、１分の休憩呼吸を集めて、ベースライン圧力を確立した。予備実験に於て、 種々の濃度の気管支収縮剤を評価し、そして呼吸困難を示す動物の数を最大限に するが応答のひどさを最小限にする濃度を選択した。従ってニューロキニンＡは 、最終濃度0.05％で送られ、カプサイシンは0.001％で送られた。全ての気 管支収縮剤の噴霧の為のビヒクルは、燐酸塩緩衝化食塩水（pH7.4）であり、こ れは、それ自体呼吸への影響を生じない。推定上のタキキニン拮抗剤をエロゾル 暴露開始20分前に静脈内経由で、又は開始前１時間に経口経由で（一夜絶食させ た後のモルモットに対し）投与した。 「意識のあるモルモット中でのNKA-誘発呼吸効果の拮抗」 表６はＮＫＡエロゾルによって誘発される呼吸効果に対する実施例３、実施例 20Ａ及び実施例５Ａの化合物の効果を例示している。全ての化合物は、タキキニ ンに応答する呼吸困難を示す動物の数を減少することによって示唆される、又は 呼吸困難応答を生じるのに要する時間（即ち、エロゾルの量）の増加によって示 唆される、ＮＫＡエロゾルの影響を減少した。これらの効果は投与量依存性であ り、即ちの化合物の投与量が高ければ高いほど、ＮＫＡで媒介される影響がより よく減衰する。これらのデータは、これらの化合物がモルモット生体内に於てＮ Ｋ2受容体拮抗を生じることが出来ることを示す。 カプサイシンエロゾルは、モルモットの気道中の感覚神経からタキキニンＳＰ とＮＫＡの放出を促進することが知られており、これは次にＮＫ1及びＮＫ2受容 体にそれぞれ作用し、呼吸効果を誘発する。実施例３Ａと実施例20Ａの化合物が 表７ａ中に示されるように、カプサイシン誘発呼吸効果を減衰する能力があるこ とは、呼吸困 難の発生を減少するそれらの能力、その応答の開始を遅らせる能力及びエロゾル 暴露中に生じる、咳／喘ぎの数を減少する能力によって示される。実施例３Ａ並 びに実施例５の化合物も、表７ｂ中に示されるように、経口的に投与された時に カプサイシンエロゾルの効果を拮抗する。これらのデータは、実施例３Ａ、実施 例20Ａ及び実施例５の化合物が生体内で意識のあるモルモット中に於て、呼吸の 変化を生じるカプサイシンエロゾルによって放出される内因性のタキキニン類を 抑制することを示唆している。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年４月１３日 【補正内容】 明細書 発明の名称 タキキニン拮抗剤とし有用な置換ピロリジン-3-イル-アル キル-ピペリジン類 EP 0 512 901A中に記載される幾つかの置換ピロリジン-3-イル-アルキル-ピペ リジン類を含め、多環式アミン化合物類は、ニューロキニン受容体拮抗剤として 有用である。 本発明は置換ピロリジン-3-イル-アルキル-ピペリジン類、異性体類、及び製 薬上受入れられるその塩類（以下、化合物類又は式(1)化合物と称する）、並び にそれらの製法に関する。従って、本発明の一つの目的は、新しい有用な化合物 類と製薬上受入れられるそれらの塩類、またそれらの製法を提供することである 。 本発明化合物類は、それらのタキキニン拮抗、特にサブスタンスＰ及びニュー ロキニンＡ拮抗のような薬理活性のため、有用なものである。タキキニン応答の 拮抗はタキキニン受容体の遮断を通して誘発される。タキキニン受容体類の三つ の一般類が定義されたが、その定義は、それらのサブスタンスＰ（ニューロキニ ン１受容体(NK1)）への、ニューロキニンＡ（ニューロキニン２受容体(NK2)）へ の、及びニューロキニンＢ（ニューロキニン３受容体(NK3)）への優先的結合に よってなされた。本発明の一つの目的はタキキニン類、特にサブスタンスＰと ニューロキニンＡ(NKA)の新しい有用な拮抗剤を提供することである。同様に、 ニューロキニンＢ(NKB)活性の拮抗も重要でありうる。本発明の特定的な一つの 目的は、NK1及びNK2受容体拮抗を共に示す化合物類である。 発明のまとめ 本発明は式(1)化合物類、その立体異性体類、及び製薬上受入れられるその塩 類、並びにこれらの製法に関する。 式中G1は-CH2-又は-C(O)-である。 G2は-CH2-又は-C(O)-である。 ｍは2又は3である。 ｎは0又は1である。 Ar1は次の群から選ばれる基である。 本出願で使用される用語について。 a) 用語「ハロゲン」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を 指す。 b) 用語「C1-C6アルキル」は1〜6個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖の アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ ソブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル等 を指す。 c) 用語「C1-C6アルコキシ」は、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝 鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、 n-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ等を指す。 d) -C(O)-と-CO-の指定は、式 のカルボニル基を指す。 結合を指す。 f) -CO2Rと-C(O)ORの指定は、式 の基を指す。 実施例７ 2-[(1-(2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エ チル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ酪酸メチル エステルの合成（003F176） 7.1 2-[(1-(2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3- イル]-エチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ヒドロキシ酪 酸メチルエステルの合成（NO.03F176） 1-[2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル ]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸（61mg，0.1mmol）、L-スレオニンメチ ルエステル塩酸塩（0.0187g，0.11mmol，1.1eq.）、EDC(0.0216ｇ，0.11mmol，1 .1eq.)、HOBT(0.0165g，0.11mmol，1.1eq.）、及びN,N-ジイソプロピルエチルア ミン（0.0257mL，0.11mmol，1.1eq.）をジクロロメタン(2mL)に溶解し、20℃で1 6時間かきまぜた。溶液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム 、及び飽和塩化ナトリウムで洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で、ジクロロメタン中の5％メタ ノールでクロマトグラフィ処理すると、表題化合物34.2mg（51％）を生じた。 分析：C36H41Cl2N3O5の計算値：C，64.86；H，6.20；N，6.30.測定値：C，64. 62；H，6.49；N，6.42. 実施例８ 1-[2-[1-ベンゾイル-3-ナフタレン-2-イル-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フ ェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 8.1 3-シアノ-3-(2-ナフチル)-ペンタン二酸ジエチルエステルの合成(NO.0 3F106) 実施例24 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベン ゾイル-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ドの合成 24.1 [2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル) -ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（1mmol）と 塩化3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル（1mmol）により、実施例3.1の 方法を使用すると、残留物を生じた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ にかけ、順次、ジクロロメタン中1％メタノール、次にジクロロメタン中6％メタ ノールで溶離すると、表題化合物を生じた。Rf=0.53(シリカゲル、ジクロロメタ ン中10％メタノール)。 24.2 [2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル) -ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネートの合成 [2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゾ イル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（0.924mmol）と塩化メタンスルホニル（ 1.01mmol）により、実施例3.2の方法を使用すると、残留物が得られた。残留物 を高真空下に周囲温度で18h乾燥する と、表題化合物を生じた。Rf=0.68（シリカゲル、ジクロロメタン中10％-メタノ ール）。 24.3 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ビス-(トリフルオロメチ ル)-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カル ボン酸アミドの合成 [2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゾ イル)-ピロリジン-3-イル]-エチル-メタンスルホネート(0.87mmol)と4-フェニル -ピペリジン-4-カルボン酸アミド塩酸塩（1.04mmol）により、実施例3.3の方法 を使用して、残留物を得た。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、 順次、ヘキサン中30％酢酸エチル、ヘキサン中50％酢酸エチル、ジクロロメタン 中1％メタノール、ジクロロメタン中3％メダノール、及びジクロロメタン中6％ メタノールで溶離すると、表題化合物を生じた。Rf=0.41(シリカゲル、ジクロロ メタン中10％メタノール)。 実施例25 1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジ ン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成 25.1 [2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピ ロリジン-3-イル]-エタノールの合成 2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エタノール（1mmol）と 塩化3,5-ジメトキシ-ベンゾイル（1mmol）により、実施例3.1の方法を使用して 、表題化合物をつくった。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、順次、酢酸 エチルと次にジクロロメタン中6％メタノールで溶離すると、表題化合物を生じ た。Rf=0.72（シリカゲル、ジクロロメタン中10％メタノール）。 25.2 [2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピ ロリジン-3-イル]-エチル]-メタンスルホネートの合成 [2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン -3-イル]-エタノール（0.96mmol）と塩化メタンスルホニル（1.06mmol）により 、実施例3.2の方法を使用して、残留物が得られた。残留物を 請求の範囲 １． 式 〔式中G1は-CH2-又は-C(O)-であり； G2は-CH2-又は-C(O)-であり； ｍは2又は3であり； ｎは0又は1であり； Ar1は次の群 から選ばれる基であって、 ここで、式中R1は、各々が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、C1-C6アルキル 、及びC1-C6アルコキシからなる群から独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R2は、各々が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからな る群から独立に選はれる1〜2個の置換基であり； Ar2は次の群 から選ばれる基であって、 ここで、R3は、各々が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキ シからなる群から各々独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R4は、各々が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからな る群から各々独立に選ばれる1〜2個の置換基であり； Y1は個々に選ばれる時は、-C(O)NHR5、-C(O)NR6R7、又は-C(O)NR8R9であり； ここでR5は水素、C1-C6アルキル、3-ヒドロキシ-2-ブチリル-C1-C6アルキルエ ステル、2-グルタリル-C1-C6アルキルエステル、及び-CH2CH2N(CH3)2からなる群 から選ばれ； R6はC1-C6アルキルであり； R7はC1-C6アルキルであり； R8とR9は結合窒素と一緒に、モルホリン環、ピペリジン環、4-メチルピペラジ ン環、又はピロリジン環を形成 し； Y2は個々に選ばれる時は、次の群 から選ばれる基であって、 ここで、R10は、各々が水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、及ひC1-C6アル コキシからなる群から独立に選ばれる1〜3個の置換基であり； R11は、各々が水素、ハロケン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからな る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基であり； Y1とY2はその結合される炭素と一緒に、次の群から選ばれるスピロ環を形成し 、 ここで、該結合される炭素とはCaのことであり； R12は、各々が水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシか らなる群から独立に選ばれる1〜3個の置換基であり； R13は水素、C1-C6アルキル、又はベンジルである。〕の化合物類、又はその立 体異性体類、又は製薬上受入れられるその塩類。 １１． 化合物が(＋)又は(-)-2-[(2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル )-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニル)-アミノ] -ペンタン二酸ジメチルエステル又はその混合物である請求項１に記載の化合物 。 １２． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5- オキソ-ピルロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピベリジン-4-カルボン酸ア ミド又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 １３． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(ベンゾイル )-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド又 はその混合物である請求項１に記載の化合物。 １４． 化合物が(+)又は(-)-8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-ベンゾイル- ピロリジン-3-イル]-エチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]-デカン- 4-オン又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 １５． 化合物が(+)又は(-)-2-[(1-(2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニ ル)-ピロリジン-3-エル]-エチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニル)-アミ ノ]-3-ヒドロキシ酪酸メチルエステル又はその混合物である請求項１に記載の化 合物。 １６． 化合物が(+)又は(-)-1-[1-ベンジル-3-ナフタ レン-2-イル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4- カルボン酸アミド又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 １７． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-(1-ベンゾイル-3-ナフタレン-2-イル-ピロリ ジン-3-イル)-エチル］-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド又はその混 合物である請求項１に記載の化合物。 １８． 化合物が(+)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキ シ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミドである請求項１に記載の化合物。 １９． 化合物が(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキ シ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミドてある請求項１に記載の化合物。 ２０． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾ イル)−ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ド又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 ２１． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-ト リメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン- 4-カルボン酸アミド又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 ２２． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ビス-( トリフルオロメチル)-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル］-4-フェニル- ピペリジン-4-カルボン酸アミド又はその混合物である請求項１に記載の化合物 。 ２３． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ジメト キシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カル ボン酸アミド又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 ２４． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリ メトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4- カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド又はその混合物である請求項１に 記載の化合物。 ２５． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-メトキシ -ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン 酸アミド又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 ２６． 請求項１に記載の化合物及び製薬上受入れられる担体を含む製剤組成物 。 ２７． 請求項２〜２５の何れか一の化合物及ひ製薬上受入れられる担体を含む 製剤組成物。 ２８． 請求項１〜２５に記載の化合物の治療上有効量及び製薬上受入れられる 担体を含む、神経性の炎症病と 症状を処置するための製剤組成物。 ２９． 請求項１〜２５に記載の化合物の治療上有効量及び製薬上受入れられる 担体を含む、喘息を処置するための製剤組成物。 ３０． 請求項１〜２５に記載の化合物の治療上有効量及び製薬上受入れられる 担体を含む、痛みを処置するための製剤組成物。 ３１． 請求項１〜２５に記載の化合物の治療上有効量及び製薬上受入れられる 担休を含む、呼吸病を処置するための製剤組成物。 ３２． 請求項１〜２５に記載の化合物の治療上有効量及び製薬上受入れられる 担体を含む、咳を処置するための製剤組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＮ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＮ ＡＣＬ 9454−4Ｃ ＡＣＬ ＡＤＡ 9454−4Ｃ ＡＤＡ ＡＥＤ 9454−4Ｃ ＡＥＤ 31/535 ＡＡＥ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＡＥ ＡＡＭ 9454−4Ｃ ＡＡＭ ＡＡＮ 9454−4Ｃ ＡＡＮ ＡＢＦ 9454−4Ｃ ＡＢＦ ＡＢＲ 9454−4Ｃ ＡＢＲ ＡＣＤ 9454−4Ｃ ＡＣＤ ＡＤＳ 9454−4Ｃ ＡＤＳ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ 405/14 ２０７ 9159−4Ｃ 405/14 ２０７ 409/14 ２０７ 9159−4Ｃ 409/14 ２０７ 487/10 9271−4Ｃ 487/10 (31)優先権主張番号 ０８／２２５，３７１ (32)優先日 1994年４月19日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 リ， ティエウ−ビン アメリカ合衆国 オハイオ州 45237 シ ンシナチ 18 レイクシュア ドライブ, 10．イー (72)発明者 クドラクズ， エリザベス エム. アメリカ合衆国 オハイオ州 45242，シ ンシナチ レイクトーマス 10856 (72)発明者 メナード， ジョージ ディー. アメリカ合衆国 オハイオ州 45242 シ ンシナチ アパートメント シー ハンタ ーズクリークドライブ 9214

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式 〔式中G1は-CH2-又は-C(O)-であり； G2は-CH2-又は-C(O)-であり； ｍは２又は３であり； ｎは０又は１であり； Ar1は次の群 から選ばれる基であって、 ここで、式中R1は、各々が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、C1-C6アルキル 、及びC1-C6アルコキシからなる群から独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R2は、各々が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及 びC1-C6アルコキシからなる群から独立に選ばれる1〜2個の置換基であり； Ar2は次の群 から選ばれる基であって、 ここで、R3は、各々が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキ シからなる群から各々独立に選ばれる1〜3個の置換基であり、 R4は、各々が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからな る群から各々独立に選ばれる1〜2個の置換基であり； Y1は個々に選ばれる時は、-C(O)NHR5、-C(O)NR6R7、又は-C(O)NR8R9であり； ここでR5は水素、C1-C6アルキル、3-ヒドロキシ-2-ブチリル-C1-C6アルキルエ ステル、2-グルタリル-C1-C6アルキルエステル、及び-CH2CH2N(CH3)2からなる群 から選ばれ； R6はC1-C6アルキルであり； R7はC1-C6アルキルであり； R8とR9は結合窒素と一緒に、モルホリン環、ピペリジン環、4-メチルピペラジ ン環、又はピロリジン環を形成し； Y2は個々に選ばれる時は、次の群 から選ばれる基であって、 ここで、R10は、各々が水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6アル コキシからなる群から独立に選ばれる1〜3個の置換基であり； R11は、各々が水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシからな る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基であり； Y1とY2はその結合される炭素と一緒に、次の群から選ばれるスピロ環を形成し 、 ここで、該結合される炭素とはCaのことであり； R12は、各々が水素、ハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、及びC1-C6アルコキシか らなる群から独立に選ばれる1〜3個の置換基であり； R13は水素、C1-C6アルキル、又はベンジルである。〕 の化合物類、又はその立体異性体類、又は製薬上受入れられるその塩類。 ２． ｍが２である請求項１に記載の化合物。 ３． G1が-CH2-であり、G2が-C(O)-である請求項１に記載の化合物。 ４． G1が-C(O)-であり、G2が-CH2-である請求項１に記載の化合物。 ５． 化合物が(+)又は(-)-8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2,6-ジメトキ シ-ベンゾイル）-ピルロリジン-3-イル］-エチル］-1-フェニル-1,3,8-トリアザ -スピロ[4.5]デカン-4-オン又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 ６． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フ ェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4- フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド又はその混合物である請求項１に記載 の化合物。 ７． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2,6-ジメトキ シ-ベンゾイル)-ピルロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カル ボン酸アミド又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 ８． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[2-(2-メトキ シ-フェニル)-アセチル]ピロリジン-3-イル]-エチル)-4-フェニル-ピペリシン-4 -カルボン酸アミド又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 ９． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ- ベンゾイル)-ピルロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミド又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 １０． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2,4-ジメト キシ-ベンゾイル）-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カ ルボン酸アミド又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 １１． 化合物が(+)又は(-)-2-[(2-[1-ベンゾイル-3- (3.4-ジグロロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン -4-カルボニル)-アミノ]-ペンタン二酸ジメチルエステル又はその混合物である 請求項１に記載の化合物。 １２． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[1-ベンジル-3-(3,4-ジクロロ-フェニル）-5 -オキソ-ピルロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸 アミド又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 １３． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル）-1-ベンゾイル -ピロリジン-3-イル]-エチル］-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド又 はその混合物である請求項１に記載の化合物。 １４． 化合物が(+)又は(-)-8-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-ベンゾイル- ピロリジン-3-イル]-エチル]-1-フェニル-1.3,8-トリアザ-スピロ[4.5]-デカン- 4-オン又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 １５． 化合物が(+)又は(-)-2-[(1-(2-[1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロ-フェニ ル)-ピロリジン-3-エル]-エチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボキシ)-アミ ノ]-3-ヒドロキシ酪酸メチルエステル又はその混合物である請求項１に記載の化 合物。 １６． 化合物が(+)又は(-)-1-[1-ベンジル-3-ナフタレン-2-イル-5-オキソ-ピ ロリジン-3-イル)-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド又はそ の混合 物である請求項１に記載の化合物。 １７． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-(1-ベンゾイル-3-ナフタレン-2-イル-ピロリ ジン-3-イル)-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド又はその混 合物である請求項１に記載の化合物。 １８． 化合物が(+)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキ シ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミドである請求項１に記載の化合物。 １９． 化合物が(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリメトキ シ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボ ン酸アミドである請求項１に記載の化合物。 ２０． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾ イル)-ピロリジン-3-イル]-エテル］-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミ ド又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 ２１． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(3,4,5-ト リメトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン- 4-カルボン酸アミド又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 ２２． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ビス-( トリフルオロメチル)-ピロリ ジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸アミド又はその混 合物である請求項１に記載の化合物。 ２３． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,5-ジメト キシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カル ボン酸アミド又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 ２４． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3,4,5-トリ メトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4- カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド又はその混合物である請求項１に 記載の化合物。 ２５． 化合物が(+)又は(-)-1-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-メトキシ -ベンゾイル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン 酸アミド又はその混合物である請求項１に記載の化合物。 ２６． 請求項１に記載の化合物及び製薬上受入れられる担体を含む製剤組成物 。 ２７． 請求項２〜２５の何れか一の化合物及び製薬上受入れられる担体を含む 製剤組成物。 ２８． 請求項１に記載の化合物の治療上有効量を患者に投与することからなる 、必要とする患者中の神経性の炎症病と症状を処置する方法。 ２９． 請求項１に記載の化合物の治療上有効量を患者 に投与することからなる、必要とする患者中の喘息を処置する方法。 ３０． 請求項１に記載の化合物の治療上有効量を患者に投与することからなる 、必要とする患者中の痛みを処置する方法。 ３１． 請求項１に記載の化合物の治療上有効量を患者に投与することからなる 、必要とする患者中の呼吸病を処置する方法。 ３２． 請求項１に記載の化合物の治療上有効量を患者に投与することからなる 、必要とする患者中の咳を処置する方法。
JP52545394A 1993-05-06 1994-04-22 タキキニン拮抗剤として有用な置換ピロリジン−３−イル−アルキル−ピペリジン類 Expired - Fee Related JP3424174B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5860693A 1993-05-06 1993-05-06
US08/058,606 1993-05-06
US21848394A 1994-03-28 1994-03-28
US08/218,483 1994-03-28
US22537194A 1994-04-19 1994-04-19
US08/225,371 1994-04-19
PCT/US1994/004498 WO1994026735A1 (en) 1993-05-06 1994-04-22 Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09500361A true JPH09500361A (ja) 1997-01-14
JP3424174B2 JP3424174B2 (ja) 2003-07-07

Family

ID=27369482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52545394A Expired - Fee Related JP3424174B2 (ja) 1993-05-06 1994-04-22 タキキニン拮抗剤として有用な置換ピロリジン−３−イル−アルキル−ピペリジン類

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0696280B1 (ja)
JP (1) JP3424174B2 (ja)
CN (1) CN1081635C (ja)
AT (1) ATE158580T1 (ja)
AU (1) AU678023B2 (ja)
CA (1) CA2160462C (ja)
DE (1) DE69405862T2 (ja)
DK (1) DK0696280T3 (ja)
ES (1) ES2110761T3 (ja)
FI (1) FI113047B (ja)
GR (1) GR3025475T3 (ja)
HU (1) HU224496B1 (ja)
IL (1) IL109496A (ja)
MX (1) MX9403386A (ja)
NO (1) NO309144B1 (ja)
NZ (1) NZ267209A (ja)
TW (1) TW281675B (ja)
WO (1) WO1994026735A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002138088A (ja) * 1995-01-30 2002-05-14 Sanofi-Synthelabo 置換環式化合物
WO2005037269A1 (ja) * 2003-10-21 2005-04-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
JP2006511552A (ja) * 2002-12-13 2006-04-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５拮抗薬としてのピロリジンおよびアゼチジン化合物
JP2008501759A (ja) * 2004-06-09 2008-01-24 グラクソ　グループ　リミテッド 種々の疾患の処置に有用なイミダゾール−２−オン化合物
JP2008517916A (ja) * 2004-10-22 2008-05-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
JP2018519317A (ja) * 2015-07-03 2018-07-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｄｄｒ１阻害剤としてのトリアザ−スピロデカノン

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
DE69508093T2 (de) 1994-08-25 1999-07-15 Merrell Pharma Inc Substituierte piperidine für die behandlung von allergischen krankheiten
EP0714891A1 (en) * 1994-11-22 1996-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
EP0815105B1 (en) * 1995-03-15 2001-10-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
AU700693B2 (en) * 1995-04-13 1999-01-14 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel substituted piperazine derivatives having tachykinin receptor antagonists activity
US5661163A (en) * 1995-06-07 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
DE69603615T2 (de) 1995-10-10 2000-02-17 Pfizer Nk-1 rezeptor antagonisten in neurogener entzündung in gen-therapie
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
JP2000500772A (ja) * 1995-12-20 2000-01-25 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド アレルギー性疾患の治療に有用な新規な置換４―（１ｈ―ベンズイミダゾール―２―イル）〔１，４〕ジアゼパン類
GB9600235D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
PT946545E (pt) * 1996-12-19 2002-02-28 Aventis Pharma Inc Novos derivados de carboxamidas ciclicas substutuidos por radicais carboxi
ES2169881T3 (es) * 1996-12-19 2002-07-16 Aventis Pharma Inc Nuevos derivados de amida de pirrolidina sustituidos con heterociclo.
DK0987269T3 (da) 1997-05-30 2003-10-06 Sankyo Co Salte af optisk aktivt sulfoxidderivat
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
TW200524868A (en) 2003-07-31 2005-08-01 Zeria Pharm Co Ltd Benzylamine derivatives
MX2007000428A (es) 2004-07-15 2008-03-05 Amr Technology Inc Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
US9597314B2 (en) 2005-03-22 2017-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
CA2615403C (en) 2005-07-15 2015-06-16 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
CA2615813C (en) 2005-07-19 2015-12-15 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl phenylalanine, cysteine, and serine vasopressin antagonists
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
CN101641099A (zh) 2007-01-24 2010-02-03 葛兰素集团有限公司 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
KR101485645B1 (ko) 2009-10-14 2015-01-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도
US8921394B2 (en) 2010-04-27 2014-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP2587919B1 (en) 2010-07-01 2017-12-13 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating post traumatic stress disorder
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
HUE044815T2 (hu) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 ***-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
LT2925888T (lt) 2012-11-28 2018-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Vėžio gydymo kompozicijos ir būdai
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
SG10202001065SA (en) 2014-03-28 2020-04-29 Azevan Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
WO2019055913A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF BRAIN INJURY
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US20210309688A1 (en) 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20210277009A1 (en) 2018-08-07 2021-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002138088A (ja) * 1995-01-30 2002-05-14 Sanofi-Synthelabo 置換環式化合物
JP2006511552A (ja) * 2002-12-13 2006-04-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５拮抗薬としてのピロリジンおよびアゼチジン化合物
WO2005037269A1 (ja) * 2003-10-21 2005-04-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
JP2008501759A (ja) * 2004-06-09 2008-01-24 グラクソ　グループ　リミテッド 種々の疾患の処置に有用なイミダゾール−２−オン化合物
JP2008517916A (ja) * 2004-10-22 2008-05-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
JP2018519317A (ja) * 2015-07-03 2018-07-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｄｄｒ１阻害剤としてのトリアザ−スピロデカノン

Also Published As

Publication number Publication date
DE69405862T2 (de) 1998-01-15
CN1081635C (zh) 2002-03-27
WO1994026735A1 (en) 1994-11-24
FI113047B (fi) 2004-02-27
GR3025475T3 (en) 1998-02-27
MX9403386A (es) 1995-01-31
IL109496A0 (en) 1994-08-26
EP0696280A1 (en) 1996-02-14
HUT74085A (en) 1996-11-28
CA2160462A1 (en) 1994-11-24
NO954400L (no) 1996-01-08
CA2160462C (en) 1998-12-15
IL109496A (en) 2000-07-26
DE69405862D1 (de) 1997-10-30
NO309144B1 (no) 2000-12-18
TW281675B (ja) 1996-07-21
ATE158580T1 (de) 1997-10-15
FI955258A0 (fi) 1995-11-02
JP3424174B2 (ja) 2003-07-07
HU224496B1 (hu) 2005-10-28
CN1124961A (zh) 1996-06-19
AU6942694A (en) 1994-12-12
AU678023B2 (en) 1997-05-15
FI955258A (fi) 1995-11-30
NO954400D0 (no) 1995-11-03
EP0696280B1 (en) 1997-09-24
HU9503153D0 (en) 1996-01-29
ES2110761T3 (es) 1998-02-16
DK0696280T3 (da) 1998-01-12
NZ267209A (en) 1997-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH09500361A (ja) タキキニン拮抗剤として有用な置換ピロリジン−３−イル−アルキル−ピペリジン類
US5648366A (en) Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
KR102433280B1 (ko) Apj 효능제로서의 6-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복스아미드
US10851098B2 (en) Azole amides and amines as alpha v integrin inhibitors
TWI314931B (en) Cgrp receptor antagonists
TWI387593B (zh) 有機化合物
JPH10504580A (ja) アレルギー病の処置に有用な新規な置換ピペリジン類
KR20040063110A (ko) Ｎ-(3-아미노-2-히드록시-프로필) 치환된 알킬아미드 화합물
KR20140023399A (ko) 그렐린 수용체 효능제로서의 3-스피로시클릭 피페리딘 유도체
JPH11513991A (ja) アレルギー性疾患の治療に有用な置換４−（１ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル−アミノ）ピペリジン
HU226562B1 (en) 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds as neurokinin, especially neurokinin-1 antagonists, and medicaments containing the said compounds.
CN103288815A (zh) β-内酰胺后叶加压素V1a拮抗剂
JP2000500772A (ja) アレルギー性疾患の治療に有用な新規な置換４―（１ｈ―ベンズイミダゾール―２―イル）〔１，４〕ジアゼパン類
US5824690A (en) Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
RU2199535C2 (ru) Новые карбоксизамещенные циклические производные карбоксамида
JP2008533083A (ja) Ｃｇｒｐアンタゴニストとして使用される２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル−ピペリジン
JPH08301868A (ja) 置換ヘテロ環
JPH11501917A (ja) タキキニン受容体アンタゴニストとしての複素環式の置換されたピペラジノン誘導体
KR100339444B1 (ko) 타키키닌길항제로서 유용한 치환된 피롤리딘-3-일-알킬-피페리딘
KR100514263B1 (ko) 신규한 헤테로시클릭 치환된 피롤리딘 아미드 유도체
JP4132671B2 (ja) タキキニン受容体アンタゴニストとしてのカルボキシ置換カルボキサミド誘導体
US6316445B1 (en) Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090502

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100502

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110502

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110502

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120502

Year of fee payment: 9

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees