JP2006511552A - Ｃｃｒ５拮抗薬としてのピロリジンおよびアゼチジン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、CCR5-に関連する疾病および疾患の治療において有用な、例えばHIV複製の阻止、HIV感染の予防または治療および生じた後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療において有用な、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される誘導体に関する。

Description

発明の背景
ヒト免疫不全ウィルス(HIV)は、日和見感染にかかりやすいことを伴う、免疫系、特にCD4+T-細胞の破壊により特徴づけられる疾患である、後天性免疫不全症候群(AIDS)ならびに、持続性の全身に広がったリンパ節腫脹、発熱および体重減少のような症状により特徴づけられる症候群である、その前兆AIDS-関連合併症(ARC)の原因病原体である。
CD4の他に、HIVは標的細胞中に入るためにコレセプターを必要とする。ケモカインレセプターは、CD4と一緒に、HIVのためのコレセプターとして機能する。ケモカインレセプターCXCR4およびCCR5は、HIV-1のための主たるコレセプターとして同定された。CCR5は、向マクロファージ性HIVの宿主細胞への融合および侵入のための主たるコレセプターとして作用する。これらのケモカインレセプターは、HIV感染の確立および伝播において必須の役割を演じると考えられる。したがって、CCR5拮抗薬は、HIVに対して活性な治療剤として有用であると考えられる。
本発明者らはここで、HIV複製の阻害剤として有用である一連の小分子非ペプチド化合物を見出した。
発明の簡単な説明
本発明は、薬学的に許容される塩または医薬組成物の成分としての、HIV複製の阻害、HIVによる感染の防止、HIVによる感染の治療ならびにAIDSおよび／またはARCの治療において有用である化合物を特徴とする。本発明は更に、単一治療としてまたは他の抗ウィルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗菌剤またはワクチンと組合せでの、AIDSを治療する方法、HIVによる感染を防止する方法およびHIVによる感染を治療する方法を特徴とする。本発明はまた、CCR５に関連した疾患および状態の予防または治療に適当である上記した化合物を含む医薬組成物を特徴とする。本発明はさらに、上記した化合物の製造方法を特徴とする。
発明の概要
本発明は、式(I)：
Figure 2006511552
［式中、
XはC1-5アルキレン鎖であり、該Xは場合により1個以上の=O、=S、アルキルまたはハロゲンで置換され、該C1-5アルキレン鎖は場合により、酸素、リン、硫黄または窒素から選択される0-3個のヘテロ原子を有することができ；
環Aは、１個の環窒素および酸素、リン、硫黄または窒素から選択される0-4個のさらなるヘテロ原子を有する、飽和、一部飽和または芳香族の3-7員環の単環もしくは8-10員環の二環であり；
環Bは、示された環窒素を含む飽和の４または５員環であり；
R1は、１個以上のR7で場合により置換されたアルキル、１個以上のR7で場合により置換されたアルケニル、１個以上のR7で場合により置換されたアルキニル、１個以上のR8で場合により置換されたシクロアルキル、１個以上のR8で場合により置換された複素環、１個以上のR6で場合により置換されたヘテロアリール、または１個以上のR6で場合により置換されたアリールであるか；またはR1およびXは一緒になって、環Aに縮合される、酸素、リン、硫黄または窒素から選択される0-3個のヘテロ原子を有する、飽和、一部飽和または芳香族の5-6員環を形成し；
各R2は独立して、-OR0、-C(O)-R0、-S(O)2-R0、-C(O)-N(R0)2、-S(O)2-N(R0)2-、-(CH2)a-N(R0)(-Vb-R+)、-(CH2)a-(-Vb-R+)、ハロゲン、１個以上のR7で場合により置換されたアルキル、１個以上のR7で場合により置換されたアルケニル、１個以上のR7で場合により置換されたアルキニル、１個以上のR6で場合により置換されたアリール、１個以上のR6で場合により置換されたヘテロアリール、１個以上のR8で場合により置換されたシクロアルキル、または１個以上のR8で場合により置換された複素環から選択され；環A上の２個の隣接するR2は場合により一緒になって、酸素、リン、硫黄または窒素から選択される0-3個のヘテロ原子を有する、縮合、飽和、一部飽和または芳香族の5-6員環を形成するか；または２個のジェミナルR2は場合により一緒になって、酸素、リン、硫黄または窒素から選択される0-3個のヘテロ原子を有する、スピロ、飽和、一部飽和または芳香族の5-6員環を形成し、該縮合またはスピロ環は場合により、１個以上のR8で置換され；
各aは独立して0-3であり；
各bは独立して0または1であり；
Vは、-C(O)-、−C(O)O-、-S(O)2-または-C(O)-N(R0)-であり；
R+は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは複素環であり、該R+は場合により1個以上のR8で置換され；
mは0または1であり；
nは0-5であり；
R3は、H、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-CN, ハロゲン、CF3、R7もしくは-(CH2)1-6-N(R0)SO2(R0)で場合により置換された-S-アリールから選択される１個以上の基で場合により置換されたアルキル、R7もしくは-(CH2)1-6-N(R0)SO2(R0)で場合により置換された-S-アリールから選択される１個以上の基で場合により置換されたアルケニル、R7もしくは-(CH2)1-6-N(R0)SO2(R0)で場合により置換された-S-アリールから選択される１個以上の基で場合により置換されたアルキニル、１個以上のR8で場合により置換されたシクロアルキルもしくは炭素環、１個以上のR6で場合により置換されたアリール、１個以上のR6で場合により置換されたヘテロアリール、または１個以上のR8で場合により置換された複素環であり；
Yは、アルキル、アルケニル、アルキニル、-(CR4R5)p-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-C(S)-、-O-(CH2)0-4-C(O)-、-(CH2)0-4-C(O)-O-、-N(R0)-C(O)-、-C(O)-N(R0)-、-N(R0)-C(S)-、-S(O)t-、-O-C(=N-CN)-、-O-C(=N-R0)-、-C(=N-CN)-O-、-C(=N-R0)-O-、-C(=N-CN)-S-、-S-C(=N-CN)-、-N(R0)-C(=N-CN)-、-C(=N-CN)-、-N(R0)-C[=N-C(O)-R0]、-N(R0)-C[=N-S(O)t-R0]、-N(R0)-C(=N-OR0)-、-N(R0)-C(=N-R0)-または-C(=N-R0)-であり；
各R4は独立して、H、R7で場合により置換されたアルキル、R7で場合により置換されたアルケニルまたはR7で場合により置換されたアルキニルであり；
各R5は独立して、H、-C(O)-OR6、-C(O)-N(R0)2、-S(O)2-N(R0)2、-S(O)2-R0、R6で場合により置換されたアリールまたはR6で場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
pは1-5であり；
各tは、1または2であり；
各R6は独立して、ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OR0、-(CH2)1-6-OR0、-SR0、-(CH2)1-6-SR0、-SCF3、-R0、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、-NO2、-CN、-(CH2)1-6-CN、-N(R0)2、-(CH2)1-6-N(R0)2、-NR0C(O)R0、-NR0(CN)、-NR0C(O)N(R0)2、-NR0C(S)N(R0)2、-NR0CO2R0、-NR0NR0C(O)R0、-NR0NR0C(O)N(R0)2、-NR0NR0CO2R0、-C(O)C(O)R0、-C(O)CH2C(O)R0、-(CH2)0-6CO2R0、-O-C(O)R0、-C(O)R0、-C(O)N(R0)N(R0)2、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)OH、-C(O)N(R0)SO2R0、-OC(O)N(R0)2、-S(O)tR0、-S(O)t-OR0、-S(O)tN(R0)C(O)R0、-S(O)tN(R0)OR0、-NR0SO2N(R0)2、-NR0SO2R0、-C(=S)N(R0)2、-C(=NH)-N(R0)2、-(CH2)1-6-C(O)R0、-C(=N-OR0)-N(R0)2、-O-(CH2)0-6-SO2N(R0)2、-(CH2)1-6NHC(O)R0又は-SO2N(R0)2より選択され、同じ窒素上の２個のR0は場合により一緒になって、酸素、リン、窒素または硫黄から選択される0-4個のさらなるヘテロ原子を有する、5-8員環の飽和、一部飽和または芳香族の環を形成し；
各R7は独立して、ハロゲン、-CF3、-R0、-OR0、-OCF3、-(CH2)1-6-OR0、-SR0、-SCF3、-(CH2)1-6-SR0、R6で場合により置換されたアリール、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、-NO2、-CN、-(CH2)1-6-CN、-N(R0)2、-(CH2)1-6-N(R0)2、-NR0C(O)R0、-NR0(CN)、-NR0C(O)N(R0)2、-N(R0)C(S)N(R0)2、-NR0CO2R0、-NR0NR0C(O)R0、-NR0NR0C(O)N(R0)2、-NR0NR0CO2R0、-C(O)C(O)R0、-C(O)CH2C(O)R0、-(CH2)0-6-CO2R0、-C(O)R0、-C(O)N(R0)N(R0)2、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)OH、-OC(O)R0、-C(O)N(R0)SO2R0、-OC(O)N(R0)2、-S(O)tR0、-S(O)t-OR0、-S(O)tN(R0)C(O)R0、-S(O)tN(R0)OR0、-NR0SO2N(R0)2、-NR0SO2R0、-C(=S)N(R0)2、-C(=NH)-N(R0)2、-(CH2)1-6-C(O)R0、-C(=N-OR0)-N(R0)2、-O-(CH2)0-6-SO2N(R0)2、-(CH2)1-6-NHC(O)R0又は-SO2N(R0)2より選択され、同じ窒素上の２個のR0は場合により一緒になって、酸素、リン、窒素または硫黄から選択される0-4個のさらなるヘテロ原子を有する、5-8員環の飽和、一部飽和または芳香族の環を形成し；
各R8は独立して、R7、=O、=S、=N(R0)および=N(CN)から選択され；
R9はHまたはオキソであり；
各R0は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環又はヘテロシクロアルキルより選択され、Hを除く各R0は、１個以上のR＊、OR＊、 N(R＊)2、=O、=S、ハロ、CF3、NO2、CN、-C(O)R＊、-CO2R＊、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、 -C(O)-アラルキル、 -S(O)t-アリール、 -S(O)t-ヘテロアリール、 -NR＊SO2R＊、-NR＊C(O)R＊、-NR＊C(O)N(R＊)2、 -N(R＊)C(S)N(R＊)2、-NR＊CO2R＊、-NR＊NR＊C(O)R＊、-NR＊NR＊C(O)N(R＊)2、-NR＊NR＊CO2R＊、-C(O)C(O)R＊、-C(O)CH2C(O)R＊、-C(O)N(R＊)N(R＊)2、-C(O)N(R＊)2、 -C(O)NR＊SO2R＊、-OC(O)N(R＊)2、-S(O)tR＊、-NR＊SO2N(R＊)2、-SO2N(R＊)2で場合により置換され、同じ窒素上の２個のR＊は場合により一緒になって、酸素、リン、窒素または硫黄から選択される0-4個のさらなるヘテロ原子を有する、5-8員環の飽和、一部飽和または芳香族の環を形成し；かつ
各R＊は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。］
の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含する。
本発明の１つの実施態様においては、B環はピロリジンである。
１つの実施態様においては、R9はHであり、一方、別の実施態様においては、R9はオキソである。
１つの実施態様においては、R1は場合により置換されたアリールである。例えばR1は、ハロゲンで１置換もしくは２置換されたフェニルである。好適にはR1は、Clで２置換されたフェニルであり得る。
１つの実施態様においては、-(Y)m-R3は好適には、
Figure 2006511552
である。
より好適には-(Y)m-R3は、
Figure 2006511552
Figure 2006511552
Figure 2006511552
Figure 2006511552
である。
１つの実施態様においては、Xは、-(CH2)-、-(CH2-CH2)-または-(CH2-CH2-CH2)-である。好適にはXは、１個以上のハロゲンまたはオキソで場合により置換される。さらにXは場合により、酸素、リン、硫黄または窒素から選択される1-3個のヘテロ原子を有する。
１つの実施態様においては、A環は以下から選択され、星印(*)は、好ましいが限定されることはない置換の位置を示す：
Figure 2006511552
好適には各R2は、星印(*)は好ましいが限定されることはない環Aからの置換の点を示して、
Figure 2006511552
Figure 2006511552
Figure 2006511552
Figure 2006511552
から独立して選択される。
１つの実施態様においては、環Aは、２個のジェミナル（geminal）R2を有して、
Figure 2006511552
から選択される。
好適にはA環は、１個以上のR2で場合により置換されたトロパンまたはピペリジンである。好ましくはA--R2は、以下のうちの1個からなる：
Figure 2006511552
Figure 2006511552
Figure 2006511552
Figure 2006511552
Figure 2006511552
１つの実施態様においては、A環は、少なくとも１個のさらなる窒素原子を含み、該A環は場合によりN-置換される。好適にはA環は、-(CH2)a-(Vb-R+)でN-置換される。
本発明の別の態様は、哺乳動物におけるウィルス感染の治療（予防を含む）方法であって、該哺乳動物に、抗ウィルスに有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を包含する。好ましくはウィルス感染は、HIV感染である。
本発明の別の態様は、哺乳動物における細菌感染の治療（予防を含む）方法であって、該哺乳動物に、有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を包含する。好ましくは細菌は、Yersinia pestisである。
本発明の別の態様は、哺乳動物における多発性硬化症、リウマチ様動脈炎、自己免疫糖尿病、慢性移植片拒絶、喘息、リューマチ様動脈炎、クローン病、炎症性腸疾患、慢性炎症性疾患、糸球体疾患、腎毒性血清腎炎(nephrotoxic serum nephritis)、腎臓疾患、アルツハイマー病、自己免疫脳脊髄炎、動脈血栓症、アレルギー性鼻炎、動脈硬化症、シェーグレン症候群（皮膚筋炎）、全身性紅斑性狼瘡、移植片拒絶、皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌、腺ペストおよび肺ペストを含む感染性疾患、ヒトパピローマウィルス感染、前立腺癌、創傷癒合、筋萎縮性側索硬化症および免疫仲介疾患の治療（予防を含む）方法であって、該哺乳動物に、薬学的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を包含する。
本発明の別の態様は、医学治療において使用するための本発明の化合物を包含する。
本発明の別の態様は、ウィルス感染の治療（予防を含む）のための薬剤の製造において本発明の化合物を使用することを包含する。好ましくはウィルス感染は、HIV感染である。
本発明の別の態様は、細菌感染の治療（予防を含む）のための薬剤の製造において本発明の化合物を使用することを含む。好ましくは細菌は、Yersinia pestisである。
本発明の別の態様は、多発性硬化症、リューマチ様動脈炎、自己免疫糖尿病、慢性移植片拒絶、喘息、リューマチ様動脈炎、クローン病、炎症性腸疾患、慢性炎症性疾患、糸球体疾患、腎毒性血清腎炎(nephrotoxic serum nephritis)、腎臓疾患、アルツハイマー病、自己免疫脳脊髄炎、動脈血栓症、アレルギー性鼻炎、動脈硬化症、シェーグレン症候群（皮膚筋炎）、全身性紅斑性狼瘡、移植片拒絶、皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌、腺ペストおよび肺ペストを含む感染性疾患、ヒトパピローマウィルス感染、前立腺癌、創傷癒合、筋萎縮性側索硬化症および免疫仲介疾患の治療（予防を含む）のための薬剤の製造において本発明の化合物を使用することを包含する。
本発明の別の態様は、薬学的に有効な量の本発明の化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を包含する。好ましくは医薬組成物は、錠剤、カプセルまたは液体の形態である。
本発明の別の態様は、哺乳動物におけるウィルス感染の治療（予防を含む）方法であって、該哺乳動物に、本発明の化合物および別の治療剤を含む組成物を投与することを含む方法を包含する。好ましくは組成物は、(1-アルファ,2-ベータ,3-アルファ)-9-[2,3-ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル]グアニン[(-)BHCG, SQ-34514, ロブカビル]、9-「(2R,3R,4S)-3,4-ビス（ヒドロキシメチル）-2-オキセタノシル]アデニン（オキセタノシン-G）、非環状ヌクレオシド、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、非環状ヌクレオシドホスホネート、(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-メトキシプロピル)シトシン(HPMPC)、[[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)エトキシ]メチル]ホスフィニリデン]ビス（オキシメチレン）-2,2-ジメチルプロパン酸（ビス-POM PMEA、アデフォビル ジピボキシル）、[[(1R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸（テノフォビル）、(R)-[[(2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸ビス-(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル（ビス-POC-PMPA）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、2-アセチルピリジン5-[(2-クロロアニリノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、3’-アジド-3’-デオキシチミジン(AZT、ジドブジン）、2’,3’-ジデオキシシチジン（ddC、ザルシタビン）、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシイノシン（ddI、ジダノシン）、2’,3’-ジデヒドロチミジン（d4T、スタブジン）、(-)-ベータ-D-2,6-ジアミノプリンジオキソラン（DAPD）、3’-アジド-2’,3’-ジデオキシチミジン-5’-H-ホスホホネート（ホスホノビル）、2’-デオキシ-5-ヨード-ウリジン（イドクスリジン）、(-)-シス-1-(2-ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン5-イル)-シトシン（ラミブジン）、シス-1-(2-（ヒドロキシメチル）-1,3-オキサチオラン-5-イル)-5-フルオロシトシン(FTC),3’-デオキシ-3’-フルオロチミジン、5-クロロ-2’,3’-ジデオキシ-3’-フルオロウリジン、(-)-シス-4-[2-アミノ-6-（シクロプロピルアミノ）-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール（アバカビル）、9-[4-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）ブト-1-イル]-グアニン(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、サキナビル、フォサムプレナビル、(R)-N-tert-ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-N-[(R)-2-N-（イソキノリン-5-イルオキシアセチル）アミノ-3-メチルチオプロパノイル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシアミド（KNI-272）、4R-（4アルファ,5アルファ,6ベータ）]-1,3-ビス[(3-アミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-5,6-ジヒドロキシ-4,7-ビス(フェニルメチル)-2H-1,3-ジアゼピン-2-オンジメタンスルホネート（モゼナビル）、3-[1-[3-[2-(5-トリフルオロメチルピリジニル)-スルホニルアミノ]フェニル]プロピル]-4-ヒドロキシ-6アルファ-フェネチル-6ベータ-プロピル-5,6-ジヒドロ-2-ピラノン（チプラナビル）、N’-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-[N-（メトキシカルボニル）-1-tert-ロイシルアミノ]-4-フェニルブチル-Nアルファ-（メトキシカルボニル）-N’-[4-(2-ピリジル)ベンジル]-L-tert-ロイシルヒドラジド（BMS-232632）、3-(2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(3-ヒドロキシ-2-メチルベンズアミド)-4-フェニルブタノイル)-5,5-ジメチル-N-(2-メチルベンジル)チアゾリジン-4(R)-カルボキシアミド(AG-1776)、N-(2(R)-ヒドロキシ-1(S)-インダニル)-2(R)-フェニル-メチル-4(S)-ヒドロキシ-5-(1-(1-(4-ベンゾ[b]フラニルメチル)-2(S)-N’-(tert-ブチルカルボキシアミド)ピペラジニル)ペンタンアミド(MK-944A)、インターフェロン、α-インターフェロン、腎臓排出阻害剤、プロベネシド、ヌクレオシド輸送阻害剤、ジピリダモル、ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン(NAC)、プロシステイン、α-トリコサンチン、ホスホノギ酸、免疫調節剤、インターロイキンII、サイモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD4および遺伝操作されたその誘導体、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、ネビラピン(BI-RG-587)、アルファ-((2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ)-2,6-ジクロロ-ベンゼンアセトアミド（ロビリド）、1-[3-（イソプロピルアミノ）-2-ピリジル]-4-[5-（メタンスルホンアミド）-1H-インドール-2-イルカルボニル]ピペラジンモノメタンスルホネート（デラビルジン）、(10R,11S,12S)-12-ヒドロキシ-6,6,10,11-テトラメチル-4-プロピル-11,12-ジヒドロ-2H,6H,10H-ベンゾ(1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’)トリピラン-2-オン((+)カラノリドA)、(4S)-6-クロロ-4-[1E)-シクロプロピルエテニル)-3,4-ジヒドロ-4-（トリフルオロメチル）-2-(1H)-キナゾリノン(DPC-083)、(S)-6-クロロ-4-（シクロプロピルエチニル）-1,4-ジヒドロ-4-（トリフルオロメチル）-2H-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン（エファビレンツ、DMP 266）、1-（エトキシメチル）-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン(MKC-442)および5-(3,5-ジクロロフェニル)チオ-4-イソプロピル-1-(4-ピリジル)メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチルカルバメート（カプラビリン）、糖タンパク質120拮抗薬、PRO-2000、PRO-542、1,4-ビス[3-[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-2-オキソ-5,8-ジナトリウムスルファニル]ナフタリル-2,5-ジメトキシフェニル-1,4-ジヒドラゾン(FP-21399)、サイトカイン拮抗薬、レチキュロース（プロダクト-R）、1,1’-アゾビス-ホルムアミド(ADA)、1,11-(1,4-フェニレンビス（メチレン）)ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン８塩酸塩（AMD-3100）、インテグラーゼ阻害剤ならびに融合阻害剤からなる群より選択される１種以上のさらなる治療剤を含む。
本発明の別の態様は、哺乳動物におけるウィルス感染の治療（予防を含む）方法であって、該哺乳動物に、本発明の化合物およびリトナビルを含む組成物を投与することを含む方法を包含する。
特定の本発明の化合物は、以下を包含する：
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より詳細には、本発明の化合物は、以下を包含する：
3-(3,4-ジクロロフェニル)-3[3-(4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)プロピル]ピロリジン-1-カルボキン酸tert-ブチル；
8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-フロイル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(イソオキサゾール-5-イルカルボニル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(1H-ピロール-2-イルカルボニル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ペンタノイルピロリジン-3-イル]プロピル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-フロイル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-{3-[1-(シクロブチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,8-トリアザスピロ[4.5] デカン-4-オン；
8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ペンタノイルピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-{3-[1-(シクロペンチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-{3-[1-(シクロブチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4オン；
8-{3-[1-(シクロブチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-(3-メチルフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
3-アセチル-8-{3-[1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-(3-メチルフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-{3-[1-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-(2-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-フロイル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-(2-{[1-(シクロペンチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-(2-{[1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-(2-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(フェニルスルホニル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-(2-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-フロイル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-(3-メトキシフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-(2-{[1-(シクロペンチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-(3-メトキシフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
8-(2-{[1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-(3-メトキシフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オンおよび
8-(2-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(フェニルスルホニル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-(3-メトキシフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン。
発明の詳細な説明
「場合により置換された」という語句は、「置換もしくは非置換の」という語句または「（非）置換の」という語で交換可能に使用される。他で示されなければ、場合により置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、各置換は、他と無関係である。
「アルキル」という語は、単独または任意の他の語と組み合わせて、特定の数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例としては、限定されることはないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘキシル等を包含する。
「シクロアルキル」、「炭素環式」、「炭素環」という語は、単独または任意の他の語と組み合わせて、3〜20個の炭素原子、好ましくは3〜12個の炭素原子、より好ましくは3〜10個の炭素原子を有する単環または多環の非芳香族炭化水素環基をいう。多環ならば、炭素環基中の各環は、他に示されなければ非芳香族である。炭素環基は、全部飽和されているかまたは、不飽和であるが芳香族ではない１個以上の単位を含む。存在するなら、不飽和は、任意の化学的に安定な配置を結果として生じ得る環の任意の点で生じることができる。「シクロアルキル」、「炭素環式」、「炭素環」という語はまた、テトラヒドロナフチルにおけるように、１個以上の芳香族環に縮合される炭化水素環を包含し、ここで、結合の基または点は、非芳香族環上にある。
他に示されなければ、「シクロアルキル」、「炭素環式」、「炭素環」という語はまた、1-デカヒドロナフチル、2-デカヒドロナフチル、1-テトラヒドロナフチルおよび2-テトラヒドロナフチルにおけるように、非芳香族炭化水素基のそれぞれの可能な位置異性体を包含する。適当なシクロアルキル基の例としては、限定されることはないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル等を包含する。
「アルケニル」という語は、単独または任意の他の語と組み合わせて、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、限定されることはないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル等を包含する。
「アルキニル」という語は、鎖に沿った任意の安定な点に生じることができる1個以上の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等をいう。
「アルコキシ」という語は、アルキルエーテル基をいい、ここでアルキルという語は前記と同義である。適当なアルキルエーテル基の例としては、限定されることはないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等を包含する。
「アリール」という語は、単独または任意の他の語と組み合わせて、5〜20個の炭素原子、好ましくは6〜14個の炭素原子、より好ましくは6〜10個の炭素原子を含む芳香族単環もしくは多環炭化水素環基をいう。本明細書において使用されるように、結合の基または点が芳香族炭化水素環にある、例えばインダニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルにおけるように、芳香族炭化水素環が1個以上の非芳香族炭素環またはヘテロ原子含有環に縮合される基はまた、「アリール」という語の範囲内に含まれる。
他に示されなければ、「アリール」という語はまた、1-ナフチル、2-ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、6-テトラヒドロナフチル、1-フェナントリジニル、2-フェナントリジニル、3-フェナントリジニル、4-フェナントリジニル、7-フェナントリジニル、8-フェナントリジニル、9-フェナントリジニルおよび10-フェナントリジニルにおけるように、芳香族炭化水素基のそれぞれの可能な位置異性体を包含する。アリール基の例としては、限定されることはないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニル等を包含する。
「アラルキル」という語はさらに、-RaRb基（ここで、Raは本明細書で定義されたアルキレンであり、Rbは本明細書で定義されたアリールである）をいう。
「複素環」、「複素環式」という語は、単独または任意の他の語と組み合わせて、3〜20個の炭素原子、好ましくは単環なら3〜7個の炭素原子を含み、二環なら8〜11個の炭素原子を含む、１個以上の環炭素、好ましくは1〜4個の環炭素が、ヘテロ原子、例えばN、OおよびSでそれぞれ置換されている、非芳香族の単環もしくは多環基をいう。多環なら、複素環式基中の各環は、他に示されなければ、非芳香族である。複素環式環は完全に飽和されていることができるか、または不飽和であるが芳香族ではない１個以上の単位を含むことができる。存在するなら不飽和は、任意の化学的に安定な配置を結果として生じ得る環の任意の点で生じることができる。複素環式環は、安定な構造を作る結果を生じる、炭素またはヘテロ原子で結合されることができる。好ましい複素環は、5-7員環の単環の複素環および8-11員環の二環複素環を包含する。
結合の基または点が非芳香族へテロ原子含有環上にある、例えばインドリニル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルにおけるように、非芳香族ヘテロ原子含有環が1個以上の芳香族環に縮合される基はまた、「複素環」、「複素環式」という語の範囲内に包含される。他に示されなければ、「複素環」、「複素環式」という語はまた、1-デカヒドロキノリン、2-デカヒドロキノリン、3-デカヒドロキノリン、4-デカヒドロキノリン、5-デカヒドロキノリン、6-デカヒドロキノリン、7-デカヒドロキノリン、7-デカヒドロキノリン、8-デカヒドロキノリン、4a-デカヒドロキノリン、8a-デカヒドロキノリン、1-インドリニル、2-インドリニル、3-インドリニル、1-テトラヒドロキノリン、2-テトラヒドロキノリン、3-テトラヒドロキノリンおよび4-テトラヒドロキノリンにおけるように、複素環式基のそれぞれの可能な位置異性体を包含する。「複素環アルキル」という語は、複素環で置換されたアルキルをいう。
複素環式基の例としては、限定されることはないが、イミダゾリニル、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾリル、イミダゾリジニル、インダゾリノリル、パーヒドロピリダジル、ピロリニル、ピロリジニル、4H-ピラゾリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、オキソアゼピニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、ジチオラニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、テトラジロフロフラニル、テトラヒドロピラノフラニル、ジアゾロニル、フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニルおよびベンゾチアニルを包含する。
「ヘテロアリール」という語は、単独または任意の他の語と組み合わせて、1個以上の環炭素、好ましくは1〜4個の環炭素がヘテロ原子、例えばN、OおよびSでそれぞれ置換された、5〜20個の炭素原子、好ましくは5〜10個の炭素原子を含む、芳香族単環もしくは多環基をいう。好ましいヘテロアリール基は、5-6員環の単環ヘテロアリールおよび8-10員環の二環ヘテロアリールを包含する。
結合の基または点がヘテロ芳香族環上にある、ヘテロ芳香族環が１個以上の芳香族もしくは非芳香族環に縮合された基はまた、「ヘテロアリール」という語の範囲内に含まれる。例としては、限定されることはないが、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、7,8-ジヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジンおよび5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジンを包含する。他に示されなければ、「ヘテロアリール」という語はまた、2-ピリド[3,4-d]ピリミジニルおよび4-ピリド[3,4-d]ピリミジニルにおけるように、ヘテロアリール基のそれぞれの可能な位置異性体を包含する。
ヘテロアリール基の例としては、限定されることはないが、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキサリル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニルおよびベンゾイソキサゾリルを包含する。
「ヘテロアラルキル」という語はさらに、-RaRb基（ここで、Raは本明細書で定義されたアルキレンであり、Rbは本明細書で定義されたヘテロアリールである）をいう。
「ヘテロ原子」という語は、窒素、酸素、リンまたは硫黄を意味し、それらの任意の酸化形態を包含し、限定されない例として、窒素の酸化形態、例えばN(O){N+-O-}、硫黄の酸化形態、例えばS(O)およびS(O)2ならびに任意の塩基性窒素の４級化形態を包含する。
「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「薬学的に有効な量」という語は、単独治療として、または他の剤と組合せて、患者においてCCR5-関連疾患、例えばウィルス感染、例えばHIV感染を治療するのに有効である本発明の化合物の量をいう。本明細書において使用されるように「治療」という語は、患者における特定の病気の症状の緩和または、特定の病気に関連する確かめられる尺度の改善をいい、無症候性の患者、例えばウィルス感染が潜伏性になった患者における症状の再発の抑制を包含することができる。「予防」という語は、患者において、病気もしくは状態を予防すること、またはそのような病気もしくは状態の症状の発生を防止することをいう。本明細書において使用されるように、「患者」という語は、哺乳動物をいい、ヒトを含む。
「薬学的に許容される担体」という語は、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、治療的な量の治療剤を放出するのに十分な投与量で投与されるときに、その薬理学的活性を壊さず、非毒性である担体をいう。
「薬学的に許容される誘導体」という語は、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体であって、受容者に投与されると、本発明の化合物または抑制的に活性なその代謝産物もしくは残基を（直接または間接的に）提供することができるものを意味する。好ましくは、好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物が哺乳動物に投与されるときに（例えば経口投与された化合物を血中に容易に吸収させることによって）本発明の化合物の生物学的利用能を高めるもの、または親種に関して、生物学的区分（例えば脳またはリンパ系）への親化合物の放出を高めるものである。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを包含する。適当な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸およびベンゼンスルホン酸を包含する。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体は薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の製造において使用することができる。
適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム、NW4 +（ここでWはC1-4アルキルである）および他のアミン塩を包含する。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩には、有機カルボン酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸ならびに、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が包含される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容される塩は、適当なカチオン、例えばNa+、NH4 +およびNW4 +（ここでWはC1-4アルキルである）と組合せた該化合物のアニオンを包含する。
任意の上記化合物への言及はまた、薬学的に許容されるその塩への言及を包含する。
本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。例えば、適当な溶媒中の適当な塩基または酸での本発明の化合物の処理は、対応する塩を生じる。
本発明の化合物のエステルは、以下の群より独立して選択される：(1) ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖アルキル（例えばアセチル、n-プロピル、t-ブチルまたはn-ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはアミノで場合により置換されたフェニル）から選択される；(2) スルホネートエステル、例えばアルキル-もしくはアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）；(3) アミノ酸エステル（例えばL-バリルまたはL-イソロイシル）；(4) ホスホネートエステルおよび(5) モノ-、ジ-またはトリホスフェートエステル。ホスフェートエステルはさらに、例えばC1-20アルコールもしくはその反応性誘導体または2,3-ジ（C6-24）アシルグリセロールでエステル化されることができる。
そのようなエステルにおいては、他に特定されなければ、存在する任意のアルキル部分は、有利には1〜18個の炭素原子、特には1〜6個の炭素原子、より特には1〜4個の炭素原子を含む。そのようなエステルに存在する任意のシクロアルキル部分は、有利には3〜6個の炭素原子を含む。そのようなエステルに存在する任意のアリール部分は、有利にはフェニル基を含む。
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含み、かくしてラセミ体およびラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオ異性体として生じる。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は、明白に本発明に包含される。各立体形成性(stereogenic)炭素は、RまたはS配置をとることができる。本明細書において例示される特定の化合物は特定の立体化学配置で示すことができるが、任意の与えられたキラル中心で反対の立体化学を有するかまたはその混合物を有する化合物がまた構想される。
他に述べられなければ、本明細書において示された構造はまた、１種以上の同位体豊富な原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素もしくはトリチウムで置換したか、または炭素を13C-もしくは14C-豊富な炭素で置換した以外は本発明の構造を有する化合物はまた、本発明の範囲内にある。
本発明のある種の化合物は、二者択一の互変異性体形態で存在し得る。本発明の化合物の全てのそのような互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。ほかに示されなければ、どちらの互変異性体の表現でも他を含むことを意味する。
本発明は、医学治療において使用するための、例えばウィルス感染、例えばHIV感染および関連する状態の予防を含む治療のための本発明の化合物を特徴とする。本明細書において治療への言及は、予防ならびに、確立された感染、症状および関連する臨床的状態、例えばAIDSに関連する合併症(ARC)、カポージ肉腫およびAIDS痴呆の治療に及ぶ。
本発明は、CCR5-関連疾患または状態、例えばウィルス感染、例えばHIV感染の、予防を含む治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を特徴とする。
別の態様によれば、本発明は、感染した動物、例えばヒトを含む哺乳動物におけるウィルス感染の症状または影響の予防を含む治療のための方法であって、該動物を薬学的に有効な量の本発明の化合物で治療することを含む方法を提供する。本発明の１つの態様によれば、ウィルス感染は、レトロウィルス感染、特にHIV感染である。本発明のさらなる態様は、HBV感染の症状または影響の予防を含む治療のための方法を包含する。
本発明の化合物はまた、HIV感染またはHIVに関連する症状または影響、例えばカポージ肉腫の治療における補助薬治療において使用することができる。
本発明の化合物はまた、多発性硬化症、リウマチ様動脈炎、自己免疫糖尿病、慢性移植片拒絶、喘息、リウマチ様動脈炎、クローン病、炎症性腸疾患、慢性炎症性疾患、糸球体疾患、腎毒性血清腎炎(nephrotoxic serum nephritis)、腎臓疾患、アルツハイマー病、自己免疫脳脊髄炎、動脈血栓症、アレルギー性鼻炎、動脈硬化症、シェーグレン症候群（皮膚筋炎）、全身性紅斑性狼瘡、移植片拒絶、皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌、腺ペストおよび肺ペストを含む感染性疾患、ヒトパピローマウィルス感染、前立腺癌、創傷癒合、筋萎縮性側索硬化症、免疫仲介疾患を包含する他のCCR5に関連する疾患および状態の予防を含む治療において使用することができる。
本発明は更に、動物、例えばヒトを含む哺乳動物における臨床的状態（その臨床的状態は、これまで論じてきたものを含む）の治療方法であって、該動物を、薬学的に有効な量の本発明の化合物で治療することを含む方法を提供する。本発明はまた、任意の上記した疾患または状態の予防を含む治療のための方法を包含する。
なおさらなる態様においては、本発明は、本発明の化合物を、任意の上記したウィルス感染または状態の予防を含む治療のための薬剤の製造において使用することを提供する。
本発明の上記化合物およびその薬学的に許容される誘導体は、上記感染または状態の治療のための他の治療剤と組合せて使用することができる。本発明の組合せ治療は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体および別の薬学的に活性な剤の投与を含む。活性成分および薬学的に活性な剤は、同じまたは異なる医薬組成物で同時に、または任意の順序で逐次投与することができる。活性成分および薬学的に活性な剤の量ならびに投与の相対的タイミングは、所望の合わた治療効果を達成するために選択される。
そのような治療剤の例としては、ウィルス感染または関連する状態の治療のために有効な剤を包含する。これらの剤の中には、(1-アルファ,2-ベータ,3-アルファ)-9-[2,3-ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル]グアニン[(-)BHCG, SQ-34514, ロブカビル]、9-「(2R,3R,4S)-3,4-ビス（ヒドロキシメチル）-2-オキセタノシル]アデニン（オキセタノシン-G）、非環状ヌクレオシド、例えばアシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビルおよびペンシクロビル、非環状ヌクレオシドホスホネート、例えば(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-メトキシプロピル)シトシン(HPMPC)、[[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)エトキシ]メチル]ホスフィニリデン]ビス（オキシメチレン）-2,2-ジメチルプロパン酸（ビス-POM PMEA、アデフォビル ジピボキシル）、[[(1R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸（テノフォビル）および(R)-[[(2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸ビス-(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル（ビス-POC-PMPA）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば2-アセチルピリジン5-[(2-クロロアニリノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば3’-アジド-3’-デオキシチミジン(AZT、ジドブジン）、2’,3’-ジデオキシシチジン（ddC、ザルシタビン）、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシイノシン（ddI、ジダノシン）、2’,3’-ジデヒドロチミジン（d4T、スタブジン）、(-)-ベータ-D-2,6-ジアミノプリンジオキソラン（DAPD）、3’-アジド-2’,3’-ジデオキシチミジン-5’-H-ホスホホネート（ホスホノビル）、2’-デオキシ-5-ヨード-ウリジン（イドクスリジン）、(-)-シス-1-(2-ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン5-イル)-シトシン（ラミブジン）、シス-1-(2-（ヒドロキシメチル）-1,3-オキサチオラン-5-イル)-5-フルオロシトシン(FTC),3’-デオキシ-3’-フルオロチミジン、5-クロロ-2’,3’-ジデオキシ-3’-フルオロウリジン、(-)-シス-4-[2-アミノ-6-（シクロプロピルアミノ）-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール（アバカビル）、9-[4-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）ブト-1-イル]-グアニン(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)およびリバビリン、プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、サキナビル、フォサムプレナビル、(R)-N-tert-ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-N-[(R)-2-N-（イソキノリン-5-イルオキシアセチル）アミノ-3-メチルチオプロパノイル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシアミド（KNI-272）、4R-（4アルファ,5アルファ,6ベータ）]-1,3-ビス[(3-アミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-5,6-ジヒドロキシ-4,7-ビス(フェニルメチル)-2H-1,3-ジアゼピン-2-オンジメタンスルホネート（モゼナビル）、3-[1-[3-[2-(5-トリフルオロメチルピリジニル)-スルホニルアミノ]フェニル]プロピル]-4-ヒドロキシ-6アルファ-フェネチル-6ベータ-プロピル-5,6-ジヒドロ-2-ピラノン（チプラナビル）、N’-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-[N-（メトキシカルボニル）-1-tert-ロイシルアミノ]-4-フェニルブチル-Nアルファ-（メトキシカルボニル）-N’-[4-(2-ピリジル)ベンジル]-L-tert-ロイシルヒドラジド（BMS-232632）、3-(2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(3-ヒドロキシ-2-メチルベンズアミド)-4-フェニルブタノイル)-5,5-ジメチル-N-(2-メチルベンジル)チアゾリジン-4(R)-カルボキシアミド(AG-1776)、N-(2(R)-ヒドロキシ-1(S)-インダニル)-2(R)-フェニル-メチル-4(S)-ヒドロキシ-5-(1-(1-(4-ベンゾ[b]フラニルメチル)-2(S)-N’-(tert-ブチルカルボキシアミド)ピペラジニル)ペンタンアミド(MK-944A)、インターフェロン、例えばα-インターフェロン、腎臓排出阻害剤、例えばプロベネシド、ヌクレオシド輸送阻害剤、例えばジピリダモル、ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン(NAC)、プロシステイン、α-トリコサンチン、ホスホノギ酸、ならびに免疫調節剤、例えばインターロイキンIIまたはサイモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD4および遺伝操作されたその誘導体、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、例えばネビラピン(BI-RG-587)、アルファ-((2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ)-2,6-ジクロロ-ベンゼンアセトアミド（ロビリド）、1-[3-（イソプロピルアミノ）-2-ピリジル]-4-[5-（メタンスルホンアミド）-1H-インドール-2-イルカルボニル]ピペラジンモノメタンスルホネート（デラビルジン）、(10R,11S,12S)-12-ヒドロキシ-6,6,10,11-テトラメチル-4-プロピル-11,12-ジヒドロ-2H,6H,10H-ベンゾ(1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’)トリピラン-2-オン((+)カラノリドA)、(4S)-6-クロロ-4-[1E)-シクロプロピルエテニル)-3,4-ジヒドロ-4-（トリフルオロメチル）-2-(1H)-キナゾリノン(DPC-083)、(S)-6-クロロ-4-（シクロプロピルエチニル）-1,4-ジヒドロ-4-（トリフルオロメチル）-2H-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン（エファビレンツ、DMP 266）、1-（エトキシメチル）-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン(MKC-442)および5-(3,5-ジクロロフェニル)チオ-4-イソプロピル-1-(4-ピリジル)メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチルカルバメート（カプラビリン）、糖タンパク質120拮抗薬、例えばPRO-2000、PRO-542、および1,4-ビス[3-[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-2-オキソ-5,8-ジナトリウムスルファニル]ナフタリル-2,5-ジメトキシフェニル-1,4-ジヒドラゾン(FP-21399)、サイトカイン拮抗薬、例えばレチキュロース（プロダクト-R）、1,1’-アゾビス-ホルムアミド(ADA)、1,11-(1,4-フェニレンビス（メチレン）)ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン８塩酸塩（AMD-3100）、インテグラーゼ阻害剤または融合阻害剤、例えばT-20およびT-1249がある。
本発明はさらに、本発明の化合物を、少なくとも別の治療剤、例えば先に定義したものと共に同時または逐次に投与するための薬剤の製造において使用することを包含する。
本発明の化合物は、化合物の代謝を抑制または低下させることが知られている剤、例えばリトナビルと共に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物を代謝抑制剤と組合せて投与することによる、先に記載した疾患の治療または予防のための方法を特徴とする。そのような組合せは、同時または逐次に投与することができる。
一般に、上記した状態のそれぞれのために適当な投与量は、1日当たり受容者（例えばヒト）の体重1kg当たり0.01〜250mgの範囲にあり、好適には1日当たり体重1kg当たり0.1〜100mgの範囲にあり、最も好適には1日当たり体重1kg当たり0.5〜30mgの範囲にあり、特に1日当たり体重1kg当たり1.0〜20mgの範囲にある。他に示されなければ、活性成分の全重量は、式(I)の親化合物として計算され、その塩またはエステルについては、その重量は比例して増加する。所望の投与量は、1日を通して適当な間隔で投与される1、2、3、4、5、6、7またはそれ以上の副投与量として与えることができる。幾つかの場合には、所望の投与量は、1日おきに与えることができる。これらの副投与量は、例えば単位投与形態当たり10〜1000mgまたは50〜500mg、好適には20〜500mg、最も好適には50〜400mgの活性成分を含む単位投与形態で投与することができる。
活性成分を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として与えることが好ましい。本発明の組成物は、１種以上の許容されるその担体および場合により他の治療剤と一緒に、少なくとも１種の先に定義した活性成分を含む。各担体は、組成物の他の成分と相溶性であり、患者に有害でないという意味において許容されるものでなければならない。
医薬組成物は、経口、直腸、鼻、局所（経皮、口内、舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内および硝子体内を含む）の投与のために適当なものを包含する。組成物は、単位投与形態で便利に提供することができ、製薬業の技術分野でよく知られた任意の方法によって製造することができる。そのような方法は、本発明のさらなる特徴を示し、活性成分を担体と会合させる段階を包含し、これは、１種以上の補助的成分を構成する。一般に組成物は、活性成分を液体担体または微細に分割した固体担体またはその両方と均質かつ完全に会合させた後、必要なら、製品を形成することによって製造される。
本発明はさらに、先に定義した医薬組成物であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体および別の治療剤がキットの部品として互いに別々に提供される医薬組成物を包含する。
経皮投与のために適当な組成物は、長期間受容者の表皮と密着して接触したままであるように適合された個別のパッチとして提供することができる。そのようなパッチは好適には、1) 場合により緩衝された水性溶液中の活性化合物、2) 接着剤中に溶解および／もしくは分散された活性化合物、または3) ポリマー中に分散された活性化合物を含む。活性化合物の適当な濃度は約1〜25％、好適には3〜15％である。１つの特定の可能性として、活性化合物は、Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986)に一般的に記載された電気輸送またはイオン導入法によってパッチから放出され得る。
経口投与のために適当な本発明の医薬組成物は、個別の単位、例えばそれぞれ所定量の活性成分を含むカプセル、キャプレット、カシェ剤または錠剤として；粉末または顆粒として；水性もしくは非水性の液体中の溶液または懸濁液として；または水中油形の液体エマルジョンもしくは油中水形の液体エマルジョンとして提供することができる。活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして提供することができる。
錠剤は、場合により１種以上の補助的な成分と共に、圧縮または成形によって作ることができる。圧縮錠剤は、場合により結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばナトリウムデンプングリコレート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤と共に混合された、自由流動形態、例えば粉末または顆粒形態の活性成分を、適当な機械で圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末にした化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によりコーティングするか、または刻み目を付けることができ、例えば種々の割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて所望の放出プロファイルを提供して、その中の活性成分のゆっくりとした放出または制御された放出を提供するように処方することができる。錠剤は場合により、腸溶性コーティングを有して提供されて、胃以外の消化管の一部で放出することができる。
口内での局所投与のために適当な医薬組成物は、風味を付けられた基剤、通常ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム中に活性成分を含むトローチ剤；ならびに、適当な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュを包含する。
膣への投与のために適当な医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレーとして提供することができる。医薬組成物は、活性成分のほかに、適当であることが当技術分野で知られている担体を含む。
直腸投与のための医薬組成物は、例えばココアバターまたはサリチレートまたは当技術分野で一般に使用される他の材料を含む適当な担体と一緒の座薬として提供することができる。座薬は、軟化するかまたは溶融した担体との活性組合せを混合し、次いで金型中で冷却および成形することによって便利に形成することができる。
非経口投与のために適当な医薬組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および、医薬組成物を意図される受容者の血液と等張性にする溶質を含むことができる水性および非水性の等張滅菌注射溶液；懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁液；ならびに、化合物を血液成分または１種以上の器官へ向けるように設計されたリポソームまたは他の微粒子系を包含する。医薬組成物は、単位投与量または多数回投与量の封止容器、例えばアンプルおよびびんで提供することができ、使用の直前に滅菌液体担体、例えば注射用の水の添加のみを必要とする凍結して乾燥した（凍結乾燥）条件で貯蔵することができる。即座の注射溶液および懸濁液は、先に記載した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造することができる。
単位投与量の医薬組成物は、先に列挙した活性成分の毎日の投与量または毎日の副投与量または、その適当な一部分を含むものを包含する。
先に特に記載した成分のほかに、本発明の医薬組成物は、問題となる医薬組成物のタイプを考慮した当技術分野で慣用の他の剤、例えば経口投与のために適当なものを含むことができ、甘味剤、増粘剤および風味剤のようなさらなる剤を含むことができることを理解すべきである。
実施例
以下の実施例は、説明のためだけに意図されており、いかなる方法でも本発明の範囲を限定すると解釈されない。
0.5秒／走査にて100〜1100amuで走査して、ESIpos/negまたはAPCIpos/negモードで、低分解能のオープン-アクセスLC-MSデータを得た。LC条件：流速0.8mL／分、6分間で85％H2O（0.1％ギ酸）〜100％MeOH（0.075％ギ酸）。Phenomenex Max-RPカラム、2.0 x 50 mm。
高分解能マススペクトルは、0.5秒／走査にて100〜1100amuで走査して、ESI+モードで、100％MeOH（0.1％ギ酸）、ラン時間2分間で、0.3mL／分にてフローインジェクション(FIA-MS)を有するMicromass LCTマススペクトル計（飛行時間計測式）を用いて得た。ロックマス(lock mass)（m/z 609.2812）として、質量目盛を調整するために、レセルピンを使用した。
当業者に認識されるように、本発明の化合物の製造において、以下のスキームに従うことができる。本明細書において説明したスキーム内で示されたどのような変動も、特定のスキームに限定されるべきであり、本明細書の残部の全体に必ずしも広げるべきでない。
使用した略語：
LHMDS＝リチウムヘキサメチルジシラジド
THP＝テトラヒドロピラン
NMO＝N-メチルモルホリンN-オキシド。
I. B-環はピロリドン
C3-リンカーピロリドン
Figure 2006511552
I.1 中間体化合物1（3,4-ジクロロフェニル）アセトニトリル（50.85g、273.38ミリモル）をTHF(200mL)に溶解した。溶液を-78℃に冷却し、LHMDS（THF中1M、287mL）を、カニューレにより添加した。内容物を-78℃で30分間撹拌した後、室温にてブロモ酢酸メチル（40.77mL、430.58ミリモル）の溶液に移した。反応は、4時間未満で完了させた。次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を1：1の塩水：H2Oで洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（5：1）でのFCCにより、20gの所望の中間体生成物2を得た。
I.2 中間体化合物2（8.2g、31.9ミリモル）をTHF(200mL)に溶かし、-78℃に冷却した。LHMDS（THF中1M、33.5ミリモル）を添加し、内容物を-78℃で10分間撹拌した後、カニューレにより、室温にて2-(3-ブロモプロポキシ)-テトラヒドロ-2H-ピラン（6.48mL、38.29ミリモル）の溶液に移した。4時間で反応を完了させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解させ、1：1の塩水：H2Oで洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン：EtOAc（5：1〜4：1）でのFCCにより、7.4gの中間体生成物3を淡黄色油状物として得た。
I.3 中間体化合物3をMeOH（60ｍL)に溶かした後、濃水酸化アンモニウム（4mL）およびラネー-ニッケルを溶かした。内容物をParr装置で１晩水素化（55Psi）した。ろ過し、溶媒除去した後、所望の中間体生成物4が得られた。
I.4 中間体化合物4（3.35g、13.48ミリモル）をTHF(50mL)に溶かした後、LAH（13.5mL、エーテル中1M）を溶かした。混合物を窒素下で1時間還流した後、氷浴で0℃に冷却し、次いで水で注意深く冷ました。懸濁物を、セライトの栓を通してろ過し、濃縮して、無色油状物の中間体生成物5を得た。
I.5 中間体粗生成物5をメタノール（15ｍL）に溶かした後、ジオキサン中のHCl（30mL、4M）を溶かし、混合物を室温にて1時間撹拌し、その間、ピンク色に変わった。次に混合物を減圧濃縮し、THF（40mL）に再溶解し、トリエチルアミン(10mL)およびTHF中の(Boc)2O（14mL、1M）を添加した。室温にて1.5時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（1：1）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、2.64gの油状中間体生成物6を得た。
I.6 中間体化合物7の合成：デス-マーチン(Dess-Martin)ペルヨージナン（4.77g、11.25ミリモル）をジクロロメタン(60mL)に溶かした後、t-BuOH(1.07mL)を溶かし、室温にて5分間撹拌し、生成物化合物6（2.63g、7.03ミリモル）をジクロロメタン(10mL)に滴下して加えた。室温にて30分間撹拌した後、混合物をエチルエーテルで希釈し、1.3NNaOHで洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を除去し、粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（3：1）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、1.88gの生成物7を無色油状物として得た。
以下は、本発明の化合物についての典型的分析データである：
I. 中間体化合物2
3-シアノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン酸メチル
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.25 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.71 (3H, s), 3.01 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 7.5 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 7.1 Hz). 13CNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 169.35, 134.61, 133.39, 131.47, 129.71, 126.97, 119.16, 52.75, 39.60, 32.49。C11H9Cl2NO2 について計算した元素分析C 51.19％, H 3.51％, N 5.43％ 実測値 C 51.02％, H 3.93％, N 4.25％。
I. 中間体化合物3
3-シアノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ヘキサン酸メチル
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 4.40 (1H, dt, J = 17.6 Hz, 3.7 Hz), 3.75-3.58 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.41-3.34 (1H, m), 3.30-3.24 (1H, m), 2.98 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.88 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.15-2.04 (1H, m), 2.00-1.90 (1H, m), 1.73-1.54 (3H, m), 1.47-1.28 (5H, m). 13CNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 168.67, 138.08, 133.43, 132.65, 131.06, 128.30, 125.74, 120.70, 99.18, 99.09, 66.44, 66.32, 62.74, 62.64, 52.26, 44.35, 44.29, 37.52, 30.86, 25.68, 25.60, 19.90, 19.85。C19H23Cl2NO4 Na (M+Na)+について計算したHRMS 422.0922 実測値 422.0890。
I. 中間体化合物7
3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-オキソプロピル)-1-ピロリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 9.49 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.53-3.42 (2H, m), 3.36-3.18 (2H, m), 2.12-1.92 (5H, m), 1.88-1.78 (1H, m). 13CNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 200.84, 154.70, 154.56, 144.49, 132.91, 131.04, 130.77, 128.79, 126.20, 79.88, 79.73, 55.71, 54.86, 48.89, 48.05, 44.47, 44.17, 39.97, 36.61, 35.23, 31.36, 28.67。
II. C2-リンカーピロリジン：
Figure 2006511552
C2-ピロリジン骨格の合成は、2工程により行なった。ブロモ酢酸メチルでの1のアルキル化は、モノアルキル化した2およびビスアルキル化した8の分離可能な混合物を生じ、そのそれぞれは、別々の経路により所望の10にされた。
化合物2は、5工程で、全収率28％で10へと転化され、一方8の10への転化は、4工程で、より高い全収率38％で達成することができた。
以下は、本発明の化合物についての典型的分析データである：
II. 中間体化合物8
3-シアノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)ペンタンジオン酸ジメチル
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz),7.31 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 3.60 (6H, s), 3.22 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.04 (2H, d, J = 16.7 Hz). 13CNMR(400MHz, CDCl3) δ［ppm］: 168.56, 137.38, 133.24, 131.12, 128.15, 125.48, 120.08. C14H13Cl2NO4Na (M+Na)+ について計算したHRMS 352.019 実測値 352.0123。
II. 中間体化合物10
3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-オキソプロピル)-1-ピロリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 9.39 (1H, s), 7.30-7.25 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.62-3.51 (2H, m), 3.38-3.23 (2H, m), 2.82-2.62 (2H, m), 2.20-2.01 (2H, m), 1.36 (9H, d, J = 9.2 Hz)。 13CNMR(400MHz, CDCl3) δ［ppm］: 199.95, 154.56, 143.96, 132.95, 131.28, 130.80, 128.72, 126.14, 80.06, 79.91, 55.77, 55.66, 52.07, 47.16, 46.38, 44.22, 43.87, 36.35, 35.98, 28.67。
以下の典型的な実施例、本発明の実施例1〜13は、以下の典型的な合成スキームIIIに従って合成された：
Figure 2006511552
実施例1
3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-(4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)プロピル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2006511552
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.42-7.40(m,1H), 7.31(m,2H), 7.24-7.07(m,2H), 6.94-6.87(m,2H), 6.30(m,1H), 3.57-3.32(m,3H), 2.71-2.57(m,2H), 2.32(m,1H), 2.13-2.07(m,2H), 1.83-1.70(m,4H), 1.52-1.49(m,7H), 1.29(s,9H), 0.91-0.86(m,4H).
マススペクトル測定 ES+ =587/589 (M+1, 2 Cl 同位体パターン)。
実施例２
8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-フロイル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ 8.99(s,1H), 7.89(m,1H), 7.63(m,2H), 7.45-7.01(m,4H), 6.89(m,2H), 6.80(m,1H), 6.70-6.60(m1H), 4.60(s,2H), 4.09(m,1H), 3.97-3.68(m,4H), 3.65-3.44(m,4H), 3.02(m,2H), 2.70(m,2H), 2.36-2.00(m,2H), 1.90-1.62(m,3H), 1.44-1.29(m,2H).
マススペクトル測定ES+ =581/583 (M+1, 2 Cl同位体パターン)。
実施例３
8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(イソキサゾル-5-イルカルボニル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ 8.97(s,1H), 8.75(m,1H), 7.63(m,2H), 7.35-7.20(m,2H), 7.12-7.06(m,2H), 6.89(m,2H), 6.80(m,1H), 4.59(s,2H), 4.05(m,1H), 3.97-3.45(m,8H), 3.01(m,2H), 2.67(m,2H), 2.36-2.18(m,2H), 1.86-1.68(m,3H), 1.42-1.24(m,2H).
マススペクトル測定ES+ =582/584 (M+1, 2 Cl同位体パターン)。
実施例４
8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(1H-ピロール-2-イルカルボニル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 11.45(m,1H), 8.96(s,1H), 7.59(m,2H), 7.32-7.11(m,3H), 6.85-6.56(m,5H), 6.10(m,1H), 4.56(s,2H), 4.01-3.40(m,9H), 2.96(m,2H), 2.66(m,2H), 2.31-2.12(m,2H), 1.81-1.56(m,3H), 1.50-1.21(m,2H).
マススペクトル測定ES+ =580/582 (M+1, 2 Cl同位体パターン)。
実施例５
8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ペンタノイルピロリジン-3-イル]プロピル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79(m,1H), 7.36-7.01(m,6H), 6.95-6.88(m,1H), 4.74(s,2H), 3.87-3.78(m,1H), 3.70-3.48(m,3H), 3.41-3.34(m,1H), 2.76(m,3H), 2.36-2.05(m,6H), 1.81(m,1H), 1.68-1.53(m,5H), 1.42-1.11(m,5H), 0.94-0.83(m,4H).
マススペクトル測定ES+ =638/640 (M+1, 2 Cl同位体パターン)。
実施例６
8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-フロイル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54(m,1H), 7.47(s,1H), 7.41-7.25(m,4H), 7.18-7.02(m,4H), 6.46(m,1H), 4.73(s,2H), 4.10-3.74(m,4H), 2.79-2.52(m,3H), 2.38-2.12(m,3H), 1.81-1.57(m,3H), 1.32-1.10(m,3H), 0.85-0.68(m,4H).
マススペクトル測定ES+ =649/651 (M+1, 2 Cl同位体パターン)。
実施例７
8-{3-[1-(シクロブチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ 9.63-9.51(m,1H), 7.62-7.37(m,4H), 7.31-7.22(m,2H), 7.07(s,1H), 5.04(s,2H), 3.94-3.83(m,2H), 3.65(m,1H), 3.60(s,1H), 3.48-3.20(m,3H), 3.01(m,2H), 2.31-2.02(m,10H), 1.93-1.50(m,6H), 1.41-1.18(m,2H).
マススペクトル測定ES+ =637/639 (M+1, 2 Cl同位体パターン)。
実施例８
8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ペンタノイルピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.50-7.27(m,4H), 7.14-7.04(m,1H), 6.97-6.86(m,2H), 6.81-6.67(m,1H), 4.75(s,2H), 3.83-3.55(m,3H), 3.44(m,1H), 3.10-2.65(m,7H), 2.56-2.42(m,2H), 2.38-2.06(m,4H), 1.88-1.57(m,4H), 1.48-1.27(m,4H), 1.04-1.87(m,3H).
マススペクトル測定ES+ =571/573 (M+1, 2 Cl同位体パターン)。
実施例９
8-{3-[1-(シクロペンチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.69-7.67(m1H), 7.51-7.49(m,1H), 7.34(m,1H), 7.31-7.18(m,3H), 7.05-6.79(m,2H), 4.69(s,1H), 4.19(m,3H), 3.76-3.64(m,1H), 3.51(m,1H), 3.28-3.12(m,1H), 2.65(m,1H), 2.32-2.09(m,4H), 1.72-1.61(m,5H), 1.45-1.19(m,7H0, 0.94-0.78(m,8H).
マススペクトル測定ES+ =583/585 (M+1, 2 Cl同位体パターン)。
実施例10
8-{3-[1-(シクロブチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.38-7.18(m,4H), 7.04(m,1H), 6.90-6.85(m,2H), 6.35(m,1H), 4.69(s,1H), 3.78-3.44(m,4H), 2.78-2.63(m,5H), 2.40-2.30(m,1H), 2.17-2.06(m,2H), 1.91-1.50(m,14H), 1.27-1.21(m,2H).
マススペクトル測定ES+ =569/571 (M+1, 2 Cl同位体パターン)。
実施例11
8-{3-[1-(シクロブチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-(3-メチルフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ 8.96(s,1H), 7.67-7.49(m,2H), 7.31-7.26(m,1H), 7.08(m,1H), 6.77(m,1H), 6.62(m,2H), 4.58(s,2H), 3.67-3.22(m,10H), 2.98(m,2H), 2.66(m,2H), 2.25(s,3H), 2.16-2.04(m,5H), 1.94-1.79(m,3H), 1.74-1.52(m,3H), 1.42-1.22(m,2H).
マススペクトル測定ES+ =583/585 (M+1, 2 Cl同位体パターン)。
実施例12
3-アセチル-8-{3-[1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-(3-メチルフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ 7.61-7.49(m,2H), 7.30(m,1H), 7.15(m,1H), 6.89(m,1H), 6.77(m,2H), 4.93(s,3H), 3.79(m,1H), 3.61-3.34(m,7H), 2.99(m,2H), 2.46(s,4H), 23.1-1.86(m,10H), 1.75-1.59(m,2H), 1.41-1.30(m,2H)
マススペクトル測定ES+ =543/545 (M+1, 2 Cl同位体パターン)。
実施例13
アミン20をクロロベンゾオキサゾールと反応させることによって、化合物13を合成した。
8-{3-[1-(1,3-ベンゾオキサゾール-2イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.96(s,1H), 7.58(m,2H), 7.37-7.29(m,2H), 7.26-7.07(m,4H), 6.96(m,1H), 6.85(m,2H), 6.75(m,1H), 4.56(s,2H), 3.94-3.88(m,1H), 3.80(m,1H), 3.67(m,1H), 3.55-3.42(m,6H), 2.96(m,2H), 2.66(m,2H), 2.35-2.24(m,2H), 1.82-1.67(m,3H), 1.48-1.34(m,2H).
マススペクトル測定ES+ =604/606 (M+1, 2 Cl同位体パターン)。
本発明のさらなる化合物は、以下に説明する酸素結合化合物を包含する。
IV. O-リンカーピロリジン
Figure 2006511552
以下は、本発明の化合物についての典型的分析データである：
IV. 中間体化合物3
3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(フェニルメチル)-3-ピロリジノール
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40-7.26 (7H, m), 3.72 (2H, s), 3.42-3.30 (1H, m), 3.15-3.08 (1H, m), 2.64 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.60-2.53 (2H, m), 2.32-2.25 (1H, m), 2.22-2.14 (1H, m). 13CNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 145.19, 138.65, 132.53, 131.12, 130.34, 129.04, 128.68, 127.85, 127.54, 125.02, 80.21, 68.85, 60.01, 52.85, 42.44。
IV. 中間体化合物4
3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(フェニルメチル)-3-(2-プロペン-1-イルオキシ)ピロリジン
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40-7.24 (7H, m), 5.92-5.82 (1H, m), 5.28 (1H, dd, J = 17.2Hz, 1.6 Hz), 5.14 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 1.1 Hz), 3.71-3.67 (4H, m), 3.01-2.77 (4H, m), 2.36-2.30 (1H, m), 2.18-2.13 (1H, m). 13CNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 135.05, 132.71, 131.20, 130.55, 128.92, 128.63, 128.52, 127.1, 125.76, 116.55, 86.06, 65.63, 64.88, 60.78, 53.50, 39.05。
IV. 中間体化合物5
3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(2-プロペン-1-イルオキシ)ピロリジン
Figure 2006511552
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 5.88-5.78 (1H, m), 5.24 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 1.5 Hz), 3.68-3.60 (3H, m), 3.40 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.337-3.27 (1H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.36-2.29 (1H, m), 2.15-2.06 (1H, m). 13CNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 141.61, 134.85, 133.03, 132.09, 130.80, 128.95, 126.28, 116.77, 87.39, 65.16, 57.59, 45.87, 36.21。
さらなる中間体化合物5は、当業者に認識されるように、適当な保護基で保護することができる：3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(2-プロペン-1-イルオキシ)-1-ピロリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
Figure 2006511552
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.47-7.7.42 (2H, m), 7.24-7.21 (1H, m), 5.85-5.75 (1H, m), 5.23 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.12 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 3.7 Hz), 3.88-3.42 (6H, m), 2.40-2.34 91H, m), 2.17-2.08 (1H, m), 1.46 (9H, s)。
IV. 中間体化合物6
3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[(2-オキソエチル)オキシ]-1-ピロリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 9.59 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.47-7.45 (2H, m), 7.23-7.21 (1H, m), 3.94-3.72 (3H, m), 3.62-3.48 (3H, m), 2.41-2.38 (1H, m), 2.23-2.18 (1H, m), 1.47 (9H, s)。
Figure 2006511552
IV. 中間体化合物8a
3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-{[2-(4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)エチル]オキシ}-1-ピロリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
Figure 2006511552
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.90-6.83 (3H, m), 4.72 (2H, s), 3.82 (1H, dd, J = 40.4 Hz, 11.6 Hz), 3.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.50-3.42 (1H, m), 3.30-3.20 (2H, m), 2.81-2.58 (8H, m), 2.40-2.37 (1H, m), 2.16-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 13.1 Hz), 1.46 (9H, s)。 C30H39Cl2N4O4 (M+H)+ について計算したHRMS 589.2348 実測値 589.2360。
IV. 中間体化合物8b
3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[(2-{1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-4-オキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-8-イル}エチル)オキシ]-1-ピロリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
Figure 2006511552
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.97 (1H, s), 7.45-7.41 (2H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.40-6.36 (2H, m), 4.69 (2H, s), 3.87-3.76 (4H, m), 3.56-3.41 (3H, m), 3.32-3.19 (2H, m), 2.80-2.57 (8H, m), 2.40-2.37 (1H, m), 2.16-2.05 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12.8 Hz), 1.45 (9H, s)。C31H41Cl2N4O5 (M+H)+ について計算したHRMS 619.2454 実測値 619.2437。
IV. 中間体化合物8c
3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-({2-[2-オキソ-1-(フェニルメチル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]エチル}オキシ)-1-ピロリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
Figure 2006511552
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.41-7.15 (8H, m), 4.31 (2H, s), 3.75 (1H, dd, J = 42.5 Hz, 11.5 Hz), 3.50-3.35 (3H, m), 3.25-3.04 (4H, m), 2.67 (2H, ブロード s), 2.39-2.28 (3H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.93-1.73 (4H, m), 1.47 (9H, s)。 C31H41Cl2N4O4 (M+H)+ について計算したLRMS 603 実測値 603。
さらには、認識されるように、O-ピペリジン類似体の合成を、平行した合成によって提供することができる。
実施例14
Figure 2006511552
分子量＝583.51
精密質量＝582
分子式＝C30H32Cl2N4O4
8-(2-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-フロイル)ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.71-7.64 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48-7.44 (1H, m), 7.23 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.65 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 67.1 Hz, 11.9 Hz), 4.14-4.10 (1H, m), 3.85-3.79 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J = 119.5 Hz, 11.9 Hz), 3.43-3.37 (1H, m), 3.28-3.18 (1H, m), 2.92-2.65 (4H, m), 2.63-2.50 (4H, m), 2.45-2.38 (1H, m), 1.67-1.57 (2H, m)。 C30H33Cl2N4O4 (M+H)+ について計算したHRMS 583.1879 実測値 583.1865。
実施例15
8-(2-{[1-(シクロペンチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
分子量＝585.57
精密質量＝584
分子式＝C31H38Cl2N4O3
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.65 (1H, dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 7.45-7.40 (1H, m), 7.24 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.66 (2H, s), 4.08 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 1.7 Hz), 3.82-3.78 (1H, m), 3.70-3.66 (1H, m), 3.60-3.36 (3H, m), 3.27-3.18 (1H, m), 2.96-2.87 (3H, m), 2.80-2.72 (2H, m), 2.62-2.52 (5H, m), 2.38-2.22 (1H, m), 1.92-1.82 (2H, m), 1.77-1.56 (8H, m)。C31H39Cl2N4O3 (M+H)+ について計算したHRMS 585.2399 実測値 585.2384。
実施例16
8-(2-{[1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
分子量＝531.48
精密質量＝530
分子式＝C27H32Cl2N4O3
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.65 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 2.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.7 Hz), 7.42 (1H, td, J = 8.9 Hz, 2.0 Hz), 7.24 (2H, td, J = 9.3 Hz, 2.3 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.66 (2H, s), 4.07 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.79-3.66 (2H, m), 3.58-3.35 (2H, m), 3.26-3.19 (1H, m), 2.95-2.83 (2H, m), 2.79-2.70 (2H, m), 2.63-2.52 (5H, m), 2.38-2.22 (1H, m), 2.07 (2H, d, J = 3.6 Hz), 1.66 (2H, d, J = 13.7 Hz)。C27H33Cl2N4O3 (M+H)+ について計算したHRMS 531.1929 実測値 531.1920。
実施例17
8-(2-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
分子量＝629.61
精密質量＝628
分子式＝C31H34Cl2N4O4S
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.87 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.58 (2H, 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.23 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.66 (2H, s), 3.79 (1H, dd, J = 11.3 Hz, 1.1 Hz), 3.57 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.46 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.42-3.38 (1H, m), 3.12-3.09 (1H, m), 2.94-2.90 (1H, m), 2.80-2.70 (2H, m), 2.61-2.40 (5H, m), 2.22-2.13 (3H, m), 1.61 (2H, d, J = 11.4 Hz)。
実施例18
8-(2-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-フロイル)ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-(3-メトキシフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
分子量＝613.54
精密質量＝612
分子式＝C31H34Cl2N4O5
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.70-7.63 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.45 (1H, m), 7.16-7.12 (2H, m), 6.65-6.61 (1H, m), 6.59-6.55 (1H, m), 6.44 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.63 (2H, d, J = 3.3 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 67.0 Hz, 11.9 Hz), 4.25-4.20 (1H, m), 3.85-3.79 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J = 109.8 Hz, 12.0 Hz), 3.75 (3H, s), 3.42-3.39 (1H, m), 3.30-3.18 (1H, m), 2.90-2.65 (5H, m), 2.64-2.52 (4H, m), 2.45-2.39 (1H, m), 1.65-1.55 (2H, m)。 C31H35Cl2N4O5 (M+H)+ について計算したHRMS 613.1985 実測値 613.1987。
実施例19
8-(2-{[1-(シクロペンチルカルボニル)- 3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-(3-メトキシフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
分子量＝615.60
精密質量＝614
分子式＝C32H40Cl2N4O4
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.64 (1H, dd, J = 17.0 Hz, 2.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 5.3 Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 8.4 Hz, 7.2 Hz, 2.0 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.65-6.62 (1H, m), 6.45-6.43 (2H, m), 4.64 (2H, s), 4.11 (1H, q, J = 11.3 Hz), 3.83-3.79 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.70-3.65 (1H, m), 3.58-3.52 (1H, m), 3.47 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.41-3.35 (1H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 2.98-2.84 (3H, m), 2.78-2.70 (2H, m), 2.64-2.52 (4H, m), 2.38-2.21 (1H, m), 1.92-1.80 (2H, m), 1.75-1.55 (8H, m)。C32H41Cl2N4O4 (M+H)+ について計算したHRMS 615.2505 実測値 615.2496。
実施例20
8-(2-{[1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-(3-メトキシフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
分子量＝561.51
精密質量＝560
分子式＝C28H34Cl2N4O4
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.65 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 2.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 3.1 Hz), 7.43 (1H, td, J = 9.3 Hz, 2.0 Hz), 7.15 (1H, td, J = 8.6 Hz, 3.1 Hz), 6.66-6.63 (1H, m), 6.45-6.43 (2H, m), 4.64 (2H, s), 4.06 (1H, t, J = 12.7 Hz), 3.75 (3H, s), 3.72 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.57-3.50 (1H, m), 3.45 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.41-3.35 (1H, m), 3.26-3.19 (1H, m), 2.93-2.83 (2H, m), 2.78-2.69 (2H, m), 2.64-2.52 (4H, m), 2.39-2.22 (1H, m), 2.07 (3H, d, J = 2.7 Hz), 1.64 (2H, d, J = 13.5 Hz)。C28H35Cl2N4O4 (M+H)+ について計算したHRMS 561.2035 実測値 561.2051。
実施例21
8-(2-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-(3-メトキシフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
Figure 2006511552
分子量＝659.63
精密質量＝658
分子式＝C32H36Cl2N4O5S
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.88 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.68-7.64 (1H, m), 7.61-7.57 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz), 6.45-6.44 (2H, m), 4.65 (2H, s), 3.81-3.76 (4H, m), 3.57 (1H, ブロード t, J = 3.7 Hz), 3.48-3.38 (2H, m), 3.13-3.07 (1H, m), 2.98-2.85 (2H, m), 2.78-2.71 (2H, m), 2.60-2.49 (4H, m), 2.45-2.39 (1H, m), 2.24-2.14 (3H, m), 1.63-1.58 (2H, m)。C32H37Cl2N4O5S (M+H)+ について計算したHRMS 659.1862 実測値 659.1845。
V. B-環はアゼチジン
Figure 2006511552
中間体1の合成
シアノ（3,4-ジクロロフェニル）酢酸エチル
炭酸ジエチル（4.1mL、33.88ミリモル）のトルエン（150mL）溶液に、室温にて、水素化ナトリウム（1.43g、鉱油中60％、35.75ミリモル）および3,4-ジクロロフェニルアセトニトリル（6.34g、34.09ミリモル）を添加した。内容物を80℃にて１晩撹拌した。室温に冷却した後、HClを添加した（H2O中1N、100ｍL）。内容物を酢酸エチルで抽出した（x3）。合わせた有機層を水洗し、乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（6/1）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、7.42gの生成物（85％収率）を茶色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.60 (1H, ブロード s), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (1H, ブロード d, J = 8.3 Hz), 4.72 (1H, s), 4.29 (2H, q, J = 14.2 Hz, 7.0 Hz), 1.28 (3H, t, J = 6.7 Hz)。C11H9Cl2NO2 M+ として計算したLRMS 257 実測値 257。
中間体3の合成
2-シアノ-2-（3,4-ジクロロフェニル）-4-（1,3-ジオキソラン-2-イル）ブタン酸エチル
1（7.02g、27.32ミリモル）および2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン化合物2（3.85mL、32.78ミリモル）の無水DMF（100mL）溶液に、カリウムt-ブトキシド（32.78mL、t-BuOH中1M）を添加した。内容物を80℃に加熱し、1晩撹拌した。H2O（400mL）および塩水（200mL）を内容物に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（6/1）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、9.5gの茶色の油状物を得た（〜85％生成物+〜15％SM）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz), 4.91 (1H, t, J = 4.4 Hz), 4.30-4.20 (2H, m), 3.98-3.94 (2H, m), 3.86-3.83 (2H, m), 2.48 (1H, td, J = 12.2 Hz, 4.5 Hz), 2.24 (1H, td, J = 12.2 Hz, 4.3 Hz), 1.88-1.81 (1H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 166.90, 134.68, 133.70, 131.28, 128.60, 125.88, 117.58, 103.04, 65.26, 63.91, 53.22, 32.24, 29.88, 14.06。
中間体5の合成
3-（3,4-ジクロロフェニル）-3-[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-2-アゼチジノン
3（1.50g、4.20ミリモル）のEtOH（100mL）溶液に、ラネー-ニッケル(1g)を添加した。内容物を60psi H2にて1晩撹拌した。次にセライトを通してろ過し、濃縮した。残渣をEt2O（20mL）に溶かし、CH3MgI（5.6mL、Et2O中3M、16.8ミリモル）を添加した。内容物を室温にて1晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応を沈静化し、セライトを通してろ過し、EtOAcで抽出し、乾燥した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン／EtOAc(1/2)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、0.78gの生成物を淡黄色固体として得た（2工程にわたる収率59％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz), 6.23 (1H, s), 4.82 (1H, t, J = 4.5 Hz), 3.93-3.88 (2H, m), 3.83-3.78 (2H, m), 3.50 (2H, dd, J = 15.9 Hz, 5.5 Hz), 2.10-2.02 (2H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.61-1.52 (1H, m). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 171.44, 140.05, 132.82, 131.48, 130.74, 128.92, 126.42, 103.83, 65.17, 62.98, 48.63, 31.37, 29.36。C14H16Cl2NO3 (M+H)+ について計算したLRMS 316 実測値 316。
中間体7の合成（実施例22）
8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-3-アゼチジニル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
5（0.778g、2.47ミリモル）のTHF(15mL)溶液に、LAH（4.94mL、Et2OH中1M、4.94ミリモル）を室温にて添加した。内容物を5時間加熱還流した後、室温にて1晩撹拌を続けた。反応を0℃に冷却し、H2O（0.23mL）、水酸化ナトリウム（15％、0.23mL）およびH2O（0.69mL）で連続して沈静化した。次に、ろ過し、濃縮して、無色油状物を得た。
油状物の半分をジクロロメタンに溶かした。トリエチルアミン（0.518mL、3.72ミリモル）を添加した後、塩化ベンゼンスルホニル（0.237mL、0.86ミリモル）を添加した。内容物を室温にて30分間振とうした。有機層を1N水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ヘキサン／EtOAc(1/1)での分離用TLC分離によって、100mgの生成物を無色油状物として得た。
油状物のTHF(9mL)溶液に、濃HCl(1mL）を添加した。内容物を室温にて1晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で沈静化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、無色油状物を得た。
油状物のTHF(5mL)溶液に、アミン6（0.15g、0.65ミリモル）を添加した。内容物を室温にて10分間撹拌した後、NaBH(OAc)3（0.27g、1.30ミリモル）を添加した。内容物を室温にて1晩振とうした。飽和重炭酸ナトリウムで沈静化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7および8の5：1混合物を生じた。残渣をPHPLCで精製して、モノクロロ副生物を除去し、31mgの生成物7（実施例22）を白色固体（ギ酸塩）として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 8.41 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.89-6.85 (3H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.2 Hz), 6.46 (1H, s), 4.73 (2H, s), 3.91(2H, d, J = 7.9 Hz), 3.84 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.37-3.21 (4H, m), 2.99 (2H, td, J = 14.3 Hz, 4.9 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.85-1.73 (4H, m), 1.48-1.40 (2H, m)。C31H35Cl2N4O3S (M+H)+ について計算したLRMS 613.2 実測値 613.3。
実施例22について上記した合成において塩化ベンゼンスルホニルの代わりに塩化2-フランカルボニル (23) 、塩化シクロペンタンカルボニル (24)を用いること以外は、同様の方法で以下の２種の化合物を製造した。
Figure 2006511552
実施例23：8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-フラニルカルボニル)-3-アゼチジニル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.49 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30-7.26 (4H, m), 7.08 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 6.94-6.85 (3H, m), 6.50-6.47 (1H, m), 4.76-4.68 (3H, m), 4.61-4.56 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.7 Hz), 2.82-2.52 (6H, ブロード), 2.46-2.30 (2H, ブロードs), 2.04-1.96 (2H, m), 1.70 (2H, d, J = 12.8 Hz), 1.37 (2H, ブロードs)。C30H33Cl2N4O3 (M+H)+ について計算したLRMS 567 実測値 567。
実施例24：8-{3-[1-(シクロペンチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アゼチジニル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ［ppm］: 7.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30-7.25 (3H, m), 7.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 6.92-6.85 (2H, m), 6.45 (1H, ブロードs), 4.71 (2H, s), 4.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.24 (2H, d, J = 11.4 Hz), 4.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.70 (4H, ブロードs), 2.63-2.54 (2H, m), 1.95-1.90 (2H, ブロード), 1.80-1.67 (10H, m), 1.57-1.50 (2H, m), 1.37-1.20 (2H, ブロード)。C31H39Cl2N4O3 (M+H)+ について計算したLRMS 569 実測値 569。
当業者に認識されるように、さらなる本発明の化合物は、本明細書において提供されたスキームに従って同様に製造することができる。
生物学的データ
以下の定義を適用する：
Figure 2006511552
シンチレーション近接アッセイによるCC-ケモカイン受容体-5結合(CCR5SPA)
ヒトCC-ケモカイン受容体、CCR-5についてのシンチレーション近接アッセイ
このプロトコールは、ヒトCCR-5ケモカイン受容体への125I-MIP1αの結合を阻止する化合物を同定するための、SPA結合を用いた高処理量の篩い分けを記載する。
CCR5は、天然のケモカインリガンド、MIP1α、MIP1βおよびRANTESを結合するGタンパク質-結合受容体である。CCR5は、HIV-1のヒトT-細胞および単球への侵入のためにCD4と共に共同受容体として作用する。ケモカインはまた、急性および慢性の炎症の過程において役割を演じる。ケモカインは、外来物質が体内に入ることへの宿主の応答の初期の段階中に、広範囲の細胞タイプにより生成され、放出される可溶性タンパク質である。
ヒトCCR5受容体は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、登録番号#12025で発現された。細胞は、懸濁物中で増殖され、50〜80mlのCCR5細胞ペレットが調製された。膜調製：1) ペレットの重量測定；2) 0.0025mg/mlのペファブロク(Pefabloc)、0.0001mg/mlのペプスタチンA(PepstatinA)、0.0001mg/mlのロイペプチン(Leupeptin)、0.0001mg/mlのアプロチニン(Aprotinin)（プロテアーゼ阻害剤カクテル）を含む氷冷した50mMHEPES緩衝液、pH7.4を調製；3) 5体積のHEPES緩衝液中にペレットを均質化；4) ガラスホモジナイザー10〜20ストロークを用いた再均質化；5) Sorvall RC26 PIUS冷却遠心分離機を用いてF28/36ローターで18,000rpmにてホモジネートを30分間遠心分離；6) 上澄を捨て、ペレットを3体積のHEPES緩衝液に再懸濁；7) 工程4-6をさらに2回用いて再度均質化および遠心分離；8) ペレットを再重量測定および3X重量対体積のHEPES緩衝液中に均質化；9) 0.5〜1.5mlの膜調製物を小バイアルに分取し、-80℃で貯蔵；10) Bio-RadまたはBCA法を用いて、膜調製物のタンパク質濃度を決定；11) 膜ホモジネートは、アッセイ条件a.) タンパク質濃度；b.) SPAにおける最適タンパク質対ビーズ比；およびc.) SPAにおいてKdおよびBmaxを決定するための飽和曲線について、特性決定される必要がある。
飽和曲線結合実験は、種々の量の[125I]MIP1α（最適タンパク質／ビーズ比から選択された濃度で、膜およびビーズに対して0-8nM）を添加することによって行なわれる。データは、非線形曲線-適合プログラムを用いて分析される。曲線から、KdおよびBmaxが得られる。
バシトラシン(Bacitracin)50mg/mlを脱イオン水に溶かし、5分間沸騰させ（てプロテアーゼ活性を破壊し）、冷却する。1ml分取量を調製し、-80℃で貯蔵する。
プロテアーゼ阻害剤カクテルは、25mg/mlのペファブロク(Pefabloc)、1mg/mlのロイペプチン(Leupeptin)、1mg/mlのアプロチニン(Aprotinin)および1mg/mlのペプスタチンA(PepstatinA)を100％DMSOに溶かすことによって調製される。カクテルは分取され、必要とされるまで、-20℃で凍結貯蔵されることができる。
シグマコート(Sigmacote)：放射性リガンドと接触する試薬ビンおよび貯蔵器はどれも、シグマコート(Sigmacote)で処理して、くっつきを減らされる。未希釈のシグマコート(Sigmacote)で容器をすすぎ、脱イオン水で数回すすぎ、使用前に空気乾燥させる。
色消しアッセイ-[125I]SPA PVT色消しキット、カタログNo.RPAQ 4030、Amersham Ltd.。各Packard TopCourtについて色消し曲線を生じさせ、アッセイに特異的な各計数プロトコールに貯蔵する。これは、着色化合物がシンチレーションカウントを消すのを防止するために行なわれる。
化合物調製：
１濃度決定（1ショット）のための化合物を、カラムA1〜H10において、100％DMSO中1μlの化合物を含む96ウェルのPackard Optiplateに配った（80化合物／プレート）。カラムA11〜H11は、全結合(Bo)（適当なDMSO濃度の賦形剤-5μl）のために使用され、カラムA12〜D12は、非特異的結合の決定のために使用される。さらなる調製物は必要とされない。
濃度-応答曲線（10点）のための化合物を、カラムA1〜H10において、100％DMSO中1μlの化合物を含む96ウェルのPackard Optiplateに配った。10点濃度-応答曲線は、各化合物が、出発高濃度30μM（アッセイ最終において）を有するのが望ましい。カラムA11〜H11は、全結合(Bo)（適当なDMSO濃度の賦形剤-5μl）のために使用され、カラムA12〜D12は、非特異的結合の決定のために使用される。さらなる調製物は必要とされない。
材料：
1M HEPES, pH 7.4, Gibco, Cat. No. 15360-080
バシトラシン(Bacitracin), Sigma Catalog. 番号 B-0125
ウシ血清アルブミン, Sigma, Cat. No. A-7888
MgCl2, J.T. Baker 2444-01
CaCl2, Sigma, Cat. No. C5080
MIP1a, Peprotech, Cat. No. 300-08
シグマコート(Sigmacote), Sigma, Cat. No. SL2
シンチレーション 近接ビーズ, 小麦胚芽アグルチニン(Agglutinin), Amersham, Cat No. RPNQ 0001
[125I]MIP1a, NEN (#NEX298)
Packard 96 ウェル 平底Optiplate, Cat. No. 6005190
Falcon 96 ウェル丸底プレート, Cat. No. 3077
TOPSEAL-S, Packard, Cat. No. 6005161
ジメチルスルホキシド, EM Science, Cat. No. MX1458-6
シリコーン処理したピペットチップ, Accutip, 体積 200-1300μL, Cat. No. P5048-85
シリコーン処理したピペットチップ, Bio Plas, Inc., 体積 1-200μL, Cat. No. 60828-908
試薬貯蔵器, Elkay, Cat. No. 175-RBAS-000
アッセイ緩衝液の調製：
50mM HEPES緩衝液ｐH7.4、1mMCaCl2、5mMMgCl2（これは、100xストックとして予め製造することができる）、1％BSA、0.5mg/mlバシトラシン(Bacitracin)、プロテアーゼ阻害剤カクテル（上記の調製参照）100μl/100ml、必要ならDMSOを添加して、ウェル当たり2％の最終濃度（化合物％DMSOを含む）に等しくする。
実験の詳細：
[ 125 I]MIP1αの調製
放射性リガンド希釈物を、シグマコート(Sigmacote)で処理した容器中に調製する。
0.5mlの脱イオン水を有する各50μCiびんを再構成し、4℃で貯蔵する。
特異的活性=2,000Ci/ミリモル
〜60,000cpm（0.17nM）を、50μlにて各アッセイウェルに添加する。
B o ：
20％DMSO溶液を製造し、これの5μlをカラムA11〜H11において各ウェルに添加する。
これは、アッセイ緩衝液中1％に添加されるとき、ウェルについて最終2％DMSO濃度を与える。
NSB：
脱イオン水を用いて、100μMでMIP1αのストック希釈物を製造し、分取し、凍結する。
MIP-1αストック溶液を、上記で使用した同じ20％DMSO溶液中2μMの濃度に希釈し、5μlをカラムA12〜D12においてウェルに添加して、最終アッセイ濃度100nMを与える。これは、シグマコート(Sigmacote)で処理した容器中で調製する。
膜およびSPAビーズの調製
膜についての最終アッセイ濃度は、ウェル当たり15μgである。SPAビーズは、5mlのアッセイ緩衝液を500mgビンに加えることにより調製される。アッセイにおけるSPAビーズの最終濃度は、0.25mg/ウェルである。膜およびビーズは、1：1混合物（膜：ビーズ）として予備混合され、一定に撹拌しながら4℃にて混合物で維持される。50μlの混合物を各アッセイウェルに添加する。全ての試薬がプレートに加えられた（全アッセイ体積100μl）後、プレートを室温にて4時間振とうする。4時間後、プレートをTopCount上に置き、適当なプログラム（すなわち、アッセイの条件について確立した消光曲線を有するもの）を用いて、ウェル当たり30秒間 TopCount上のプレートを計数する。
データの換算
Microsoft Excel Addins Robofit または Robosageを用いて、データの換算が行なわれる。
１濃度アッセイ（１ショット）については、各試験ウェルの結果は、以下の式：100*(1-(U1-C2)/(C1-C2))を用いて、％阻害として表される。ここで、U1は特定のウェル中に観察されたcpmで表した未知の試料であり、C1は、いずれの添加された阻害剤の不在下でも観察されたカラム12cpmの平均であり、C2は、1μMのMIP1αの存在下で観察されたカラム11cpmの平均である。
濃度-応答アッセイについては、各試験ウェルの結果は、以下の式：100* (U1-C2)/C1-C2)を用いて、％B/Bo（％全特異的結合）として表される。曲線は、％B/Bo対濃度をプロットすることにより生成され、IC50は、等式y=Vmax*(1-(x^n/(k^n+x^n)))を用いて得られる。
対照および標準：
各プレートは、12ウェルの全結合を含む（カラムA11〜H11）。cpm/ウェルは平均され、値C1としてデータ換算において使用される。各プレートはまた、4ウェルの非特異的結合を含む（ウェルA12〜D12）。これらのウェルのカウントは平均され、値C2としてデータ換算において使用される。
標準プレートが各実験において含まれる。このプレートは、出発濃度1μMで標準化合物MIP1αについて14-点の濃度-応答曲線（３重反復）を含む。MIP1αを用いて得られた平均の履歴pKiは7.6である。
１濃度（１ショット）について関連のある生物学的応答分野は、％阻害である。>40または>50％の阻害値は、正の応答と考えられる。
濃度-応答実験について関連のある生物学的応答分野は、pKiHOSアッセイ（またHOS-LTR-ルシフェラーゼアッセイと称される）である。
材料
DMEM (GibcoBRL # 10564-011)
Trpsin-EDTA (GibcoBRL #25300-054)
加熱不活化したウシ胎児血清(FBS) (Hyclone # SH30070.03)
96-ウェルの黒壁の透明な底の組織培地-処理プレート(Costar # 3904)
96-ウェルの透明壁の透明な底の組織培地-処理プレート(Costar # 3598)
リン酸緩衝塩水(PBS) (GibcoBRL #14190-144)
ジメチルスルホキシド(DMSO) (Sigma # D2650)
ルクライト ルシフェラーゼ リポーター(Luclite Luciferase Reporter) アッセイ (Packard #6016911)
HOS-CD4.CCR5-LTR-ルシフェラーゼ(生物供給源、 登録番号 # 21164)：HIV-1-LTR-ルシフェラーゼ リポーターで安定にトランスフェクトされたヒトCD4およびヒトCCR5を過剰発現するように操作されたヒト骨肉腫細胞系(AIDS Repository cat# 3318)
高度な調製
HOS-CD4.CCR5-LTR-ルシフェラーゼ細胞系の増殖および維持：
細胞は、2％FBSを含むDMEM中で増殖させた。細胞は、融合性が80％に達したとき（だいたい2〜3日毎）に、標準トリプシン処理によって分離した。
ウィルスストックの力価測定(titering)：
HIV-1ウィルスストックは、単位体積当たりの感染粒子数（RLU/mlとして記載）の見積りを得るために、アッセイ系において力価測定した。ウィルスストックは、2％FBSを含むDMEM中に希釈され、以下の「手順」区分に記載されたようにアッセイを行なわれた。
手順
黒壁の96ウェルの組織培養プレートに、2％FBSを含むDMEM50μl中ウェル当たり0.6〜1.2 x 103細胞にてHOS-CD4.CCR5-LTR-ルシフェラーゼを植え付け、加湿したインキュベータ中に37℃、5％CO2にて１晩置いた。翌日に、試験化合物を、2X DMEM+2％FBS+0.2％DMSO中最終濃度で、4重に滴定した。50μlの滴定化合物をHOS細胞に移し、プレートを加湿したインキュベータ中に37℃、5％CO2にて１時間置いた。さらに60μlの2X滴定化合物を透明壁の96ウェルの組織培養プレートに移し、60μlのHIV（適当なm.o.i.に希釈）を各ウェルに加え、完全に混合した。100μlのHIV／化合物混合物を、100μlの細胞／化合物を含む黒壁プレートに移した。プレートを加湿したインキュベータ中に37℃、5％CO2にて72時間置いた。72時間のインキュベーション後、150μlの上清を除去し、50μlの再構成したLUCLITE（キット試薬）を各ウェルに添加した。各プレートを封止し、1秒／ウェルにてTopcount（Packard）ルミノメータで読んだ。
データ換算
相対光単位(RLU)は、％対照として表した。
（薬剤[]のRLU/薬剤なしのRLU）*100＝％対照
IC50値は、以下の４つの非線形回帰モデルの任意の１つによって決定した：
y=Vmax*(1-(x^n/(K^n+x^n)))+Y2
y=Vmax*(1-(x^n/(K^n+x^n)))
y=Vmax*(1-(x/(K+x)))+Y2
y=Vmax*(1-(x/(K+x)))
ここで、KはIC50であり、Y2は基線であり、NはHill係数である。
本発明のそれぞれの化合物は、上記したアッセイのそれぞれにおいて試験されたとき、少なくとも５のpIC50値を提供する。
試験化合物は、遊離形態または塩形態で使用される。
すべての研究は、実験室動物の世話の原則（NIH刊行物No.85-23、1985年改訂）および動物の使用に関する標準製薬工業方針を用いて行なわれた。
本発明の特定の実施態様が詳細に説明され、記載されているが、本発明はそれに限定されない。好ましい実施態様の先の詳細な説明は、例示のためのみに提供され、本発明の限定を構成するものと解釈すべきではない。変更は当業者に明らかであり、本発明の意図からはずれない全ての変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれると解釈される。

Claims (47)

  1. 式(I)：
    Figure 2006511552
     ［式中、
    XはC1-5アルキレン鎖であり、該Xは場合により1個以上の=O、=S、-S(O)t-、アルキルまたはハロゲンで置換され、該C1-5アルキレン鎖は場合により、酸素、リン、硫黄または窒素から選択される0-3個のヘテロ原子を有することができ；
    環Aは、１個の環窒素および酸素、リン、硫黄または窒素から選択される0-4個のさらなるヘテロ原子を有する、飽和、一部飽和または芳香族の3-7員環の単環もしくは8-10員環の二環であり；
    環Bは、示された環窒素を含む飽和の４または５員環であり；
    R1は、１個以上のR7で場合により置換されたアルキル、１個以上のR7で場合により置換されたアルケニル、１個以上のR7で場合により置換されたアルキニル、１個以上のR8で場合により置換されたシクロアルキル、１個以上のR8で場合により置換された複素環、１個以上のR6で場合により置換されたヘテロアリール、または１個以上のR6で場合により置換されたアリールであるか；またはR1およびXは一緒になって、環Aに縮合される、酸素、リン、硫黄または窒素から選択される0-3個のヘテロ原子を有する、飽和、一部飽和または芳香族の5-6員環を形成し；
    各R2は独立して、-OR0、-C(O)-R0、-S(O)2-R0、-C(O)-N(R0)2、-S(O)2-N(R0)2-、-(CH2)a-N(R0)(-Vb-R+)、-(CH2)a-(-Vb-R+)、ハロゲン、１個以上のR7で場合により置換されたアルキル、１個以上のR7で場合により置換されたアルケニル、１個以上のR7で場合により置換されたアルキニル、１個以上のR6で場合により置換されたアリール、１個以上のR6で場合により置換されたヘテロアリール、１個以上のR8で場合により置換されたシクロアルキル、または１個以上のR8で場合により置換された複素環から選択され；環A上の２個の隣接するR2は場合により一緒になって、酸素、リン、硫黄または窒素から選択される0-3個のヘテロ原子を有する、縮合、飽和、一部飽和または芳香族の5-6員環を形成するか；または２個のジェミナルR2は場合により一緒になって、酸素、リン、硫黄または窒素から選択される0-3個のヘテロ原子を有する、スピロ、飽和、一部飽和または芳香族の5-6員環を形成し、該縮合またはスピロ環は場合により、１個以上のR8で置換され；
    各aは独立して0-3であり；
    各bは独立して0または1であり；
    Vは、-C(O)-、−C(O)O-、-S(O)2-または-C(O)-N(R0)-であり；
    R+は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは複素環であり、該R+は場合により1個以上のR8で置換され；
    mは0または1であり；
    nは0-5であり；
    R3は、H、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-CN, ハロゲン、CF3、R7もしくは-(CH2)1-6-N(R0)SO2(R0)で場合により置換された-S-アリールから選択される１個以上の基で場合により置換されたアルキル、R7もしくは-(CH2)1-6-N(R0)SO2(R0)で場合により置換された-S-アリールから選択される１個以上の基で場合により置換されたアルケニル、R7もしくは-(CH2)1-6-N(R0)SO2(R0)で場合により置換された-S-アリールから選択される１個以上の基で場合により置換されたアルキニル、１個以上のR8で場合により置換されたシクロアルキルもしくは炭素環、１個以上のR6で場合により置換されたアリール、１個以上のR6で場合により置換されたヘテロアリール、または１個以上のR8で場合により置換された複素環であり；
    Yは、アルキル、アルケニル、アルキニル、-(CR4R5)p-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-C(S)-、-O-(CH2)0-4-C(O)-、-(CH2)0-4-C(O)-O-、-N(R0)-C(O)-、-C(O)-N(R0)-、-N(R0)-C(S)-、-S(O)t-、-O-C(=N-CN)-、-O-C(=N-R0)-、-C(=N-CN)-O-、-C(=N-R0)-O-、-C(=N-CN)-S-、-S-C(=N-CN)-、-N(R0)-C(=N-CN)-、-C(=N-CN)-、-N(R0)-C[=N-C(O)-R0]、-N(R0)-C[=N-S(O)t-R0]、-N(R0)-C(=N-OR0)-、-N(R0)-C(=N-R0)-または-C(=N-R0)-であり；
    各R4は独立して、H、R7で場合により置換されたアルキル、R7で場合により置換されたアルケニルまたはR7で場合により置換されたアルキニルであり；
    各R5は独立して、H、-C(O)-OR6、-C(O)-N(R0)2、-S(O)2-N(R0)2、-S(O)2-R0、R6で場合により置換されたアリールまたはR6で場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
    pは1-5であり；
    各tは独立して、1または2であり；
    各R6は独立して、ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OR0、-(CH2)1-6-OR0、-SR0、-(CH2)1-6-SR0、-SCF3、-R0、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、-NO2、-CN、-(CH2)1-6-CN、-N(R0)2、-(CH2)1-6-N(R0)2、-NR0C(O)R0、-NR0(CN)、-NR0C(O)N(R0)2、-NR0C(S)N(R0)2、-NR0CO2R0、-NR0NR0C(O)R0、-NR0NR0C(O)N(R0)2、-NR0NR0CO2R0、-C(O)C(O)R0、-C(O)CH2C(O)R0、-(CH2)0-6CO2R0、-O-C(O)R0、-C(O)R0、-C(O)N(R0)N(R0)2、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)OH、-C(O)N(R0)SO2R0、-OC(O)N(R0)2、-S(O)tR0、-S(O)t-OR0、-S(O)tN(R0)C(O)R0、-S(O)tN(R0)OR0、-NR0SO2N(R0)2、-NR0SO2R0、-C(=S)N(R0)2、-C(=NH)-N(R0)2、-(CH2)1-6-C(O)R0、-C(=N-OR0)-N(R0)2、-O-(CH2)0-6-SO2N(R0)2、-(CH2)1-6NHC(O)R0および-SO2N(R0)2からなる群より選択され、同じ窒素上の２個のR0は場合により一緒になって、酸素、リン、窒素または硫黄から選択される0-4個のさらなるヘテロ原子を有する、5-8員環の飽和、一部飽和または芳香族の環を形成し；
    各R7は独立して、ハロゲン、-CF3、-R0、-OR0、-OCF3、-(CH2)1-6-OR0、-SR0、-SCF3、-(CH2)1-6-SR0、R6で場合により置換されたアリール、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、-NO2、-CN、-(CH2)1-6-CN、-N(R0)2、-(CH2)1-6-N(R0)2、-NR0C(O)R0、-NR0(CN)、-NR0C(O)N(R0)2、-N(R0)C(S)N(R0)2、-NR0CO2R0、-NR0NR0C(O)R0、-NR0NR0C(O)N(R0)2、-NR0NR0CO2R0、-C(O)C(O)R0、-C(O)CH2C(O)R0、-(CH2)0-6-CO2R0、-C(O)R0、-C(O)N(R0)N(R0)2、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)OH、-OC(O)R0、-C(O)N(R0)SO2R0、-OC(O)N(R0)2、-S(O)tR0、-S(O)t-OR0、-S(O)tN(R0)C(O)R0、-S(O)tN(R0)OR0、-NR0SO2N(R0)2、-NR0SO2R0、-C(=S)N(R0)2、-C(=NH)-N(R0)2、-(CH2)1-6-C(O)R0、-C(=N-OR0)-N(R0)2、-O-(CH2)0-6-SO2N(R0)2、-(CH2)1-6-NHC(O)R0および-SO2N(R0)2からなる群より選択され、同じ窒素上の２個のR0は場合により一緒になって、酸素、リン、窒素または硫黄から選択される0-4個のさらなるヘテロ原子を有する、5-8員環の飽和、一部飽和または芳香族の環を形成し；
    各R8は独立して、R7、=O、=S、=N(R0)および=N(CN)から選択され；
    R9はHまたはオキソであり；
    各R0は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、Hを除く各R0は、１個以上のR＊、OR＊、 N(R＊)2、=O、=S、ハロ、CF3、NO2、CN、-C(O)R＊、-CO2R＊、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、 -C(O)-アラルキル、 -S(O)t-アリール、 -S(O)t-ヘテロアリール、 -NR＊SO2R＊、-NR＊C(O)R＊、-NR＊C(O)N(R＊)2、 -N(R＊)C(S)N(R＊)2、-NR＊CO2R＊、-NR＊NR＊C(O)R＊、-NR＊NR＊C(O)N(R＊)2、-NR＊NR＊CO2R＊、-C(O)C(O)R＊、-C(O)CH2C(O)R＊、-C(O)N(R＊)N(R＊)2、-C(O)N(R＊)2、 -C(O)NR＊SO2R＊、-OC(O)N(R＊)2、-S(O)tR＊、-NR＊SO2N(R＊)2、-SO2N(R＊)2で場合により置換され、同じ窒素上の２個のR＊は場合により一緒になって、酸素、リン、窒素または硫黄から選択される0-4個のさらなるヘテロ原子を有する、5-8員環の飽和、一部飽和または芳香族の環を形成し；かつ
    各R＊は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。］
    の化合物およびその薬学的に許容される誘導体。
  2. Figure 2006511552
    Figure 2006511552
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    からなる群より選択される化合物またはその塩。
  3. 3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-(4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)プロピル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル；
    8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-フロイル)ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(イソオキサゾール-5-イルカルボニル) ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(1H-ピロール-2-イルカルボニル) ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ペンタノイルピロリジン-3-イル]プロピル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-フロイル) ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-{3-[1-(シクロブチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ペンタノイルピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-{3-[1-(シクロペンチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-{3-[1-(シクロブチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-{3-[1-(シクロブチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-(3-メチルフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    3-アセチル-8-{3-[1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-(3-メチルフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-{3-[1-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]プロピル}-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-(2-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-フロイル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-(2-{[1-(シクロペンチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-(2-{[1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-(2-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(フェニルスルホニル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-(2-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-フロイル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-(3-メトキシフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-(2-{[1-(シクロペンチルカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-(3-メトキシフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；
    8-(2-{[1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-(3-メトキシフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン；および
    8-(2-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(フェニルスルホニル) ピロリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1-(3-メトキシフェニル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン
    からなる群より選択される化合物。
  4. B環がピロリジンである請求項１記載の化合物。
  5. R9がHである請求項４記載の化合物。
  6. R9がオキソである請求項４記載の化合物。
  7. R1が場合により置換されたアリールである請求項１記載の化合物。
  8. R1が、ハロゲンで１置換または２置換されたフェニルである請求項７記載の化合物。
  9. R1がClで２置換されたフェニルである請求項８記載の化合物。
  10. -(Y)m-R3が、
    Figure 2006511552
     からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
  11. -(Y)m-R3が、
    Figure 2006511552
    Figure 2006511552
    Figure 2006511552
    Figure 2006511552
    Figure 2006511552
    からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
  12. mが1であり、Yが-C(O)-であり、R3がアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されたアルキルもしくは場合により置換されたシクロアルキルで場合により置換される請求項１記載の化合物。
  13. mが1であり、Yが-(C=N-CN)-O-であり、R3が場合により置換されたアリールである請求項１記載の化合物。
  14. mが1であり、Yが-(CH2)-であり、R3が場合により置換されたアリールである請求項１記載の化合物。
  15. mが1であり、Yが-C(O)O-であり、R3が場合により置換されたアルキルまたは場合により置換されたアリールである請求項１記載の化合物。
  16. mが0であり、R3が場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換された複素環である請求項１記載の化合物。
  17. Xが-(CH2)-、-(CH2-CH2)-または-(CH2-CH2-CH2)-である請求項１記載の化合物。
  18. Xが、１個以上のハロゲンまたはオキソで場合により置換される請求項１７記載の化合物。
  19. Xがハロゲンで２置換される請求項１８記載の化合物。
  20. Xがフルオロで２置換される請求項１９記載の化合物。
  21. Xが-CF2-である請求項２０記載の化合物。
  22. Xが場合により、酸素、リン、硫黄または窒素から選択される1-3個のヘテロ原子を有する請求項１７記載の化合物。
  23. Xが-O-または-C(O)-である請求項２２記載の化合物。
  24. A環（星印は任意の置換の位置を示す）が、
    Figure 2006511552
     からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
  25. 各R2（星印はA環からの置換の位置を示す）が独立して、
    Figure 2006511552
    Figure 2006511552
    Figure 2006511552
    から選択される請求項２４記載の化合物。
  26. ２個のジェミナルR2を有するA環が、
    Figure 2006511552
     から選択される請求項１記載の化合物。
  27. A環が、１個以上のR2で場合により置換されたトロパンまたはピペリジンである請求項１記載の化合物。
  28. R2と組合せたA環が、
    Figure 2006511552
    Figure 2006511552
    Figure 2006511552
    Figure 2006511552
    である請求項２７記載の化合物。
  29. A環が少なくとも１個のさらなる窒素原子を含み、該A環は場合によりN-置換される請求項１記載の化合物。
  30. A環が、-(CH2)a-(Vb-R+)でN-置換される請求項２９記載の化合物。
  31. 哺乳動物においてウィルス感染を治療する方法であって、該哺乳動物に、抗ウィルスに有効な量の請求項1〜３０記載の化合物を投与することを含む方法。
  32. ウィルス感染がHIV感染である請求項３１記載の方法。
  33. 哺乳動物において細菌感染を治療する方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項1〜３０記載の化合物を投与することを含む方法。
  34. 細菌がYersinia pestisである請求項３３記載の方法。
  35. 哺乳動物における多発性硬化症、リウマチ様動脈炎、自己免疫糖尿病、慢性移植片拒絶、喘息、リウマチ様動脈炎、クローン病、炎症性腸疾患、慢性炎症性疾患、糸球体疾患、腎毒性血清腎炎、腎臓疾患、アルツハイマー病、自己免疫脳脊髄炎、動脈血栓症、アレルギー性鼻炎、動脈硬化症、シェーグレン症候群（皮膚筋炎）、全身性紅斑性狼瘡、移植片拒絶、皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌、腺ペストおよび肺ペストを含む感染性疾患、ヒトパピローマウィルス感染、前立腺癌、創傷癒合、筋萎縮性側索硬化症ならびに免疫仲介疾患の治療方法であって、該哺乳動物に薬学的に有効な量の請求項１〜３０記載の化合物を投与することを含む方法。
  36. 医学治療において使用するための請求項１〜３０記載の化合物。
  37. ウィルス感染の治療のための薬剤の製造において請求項１〜３０記載の化合物を使用する方法。
  38. ウィルス感染がHIV感染である請求項３７記載の使用方法。
  39. 細菌感染の治療のための薬剤の製造において請求項１〜３０記載の化合物を使用する方法。
  40. 細菌がYersinia pestisである請求項３９記載の使用方法。
  41. 多発性硬化症、リウマチ様動脈炎、自己免疫糖尿病、慢性移植片拒絶、喘息、リウマチ様動脈炎、クローン病、炎症性腸疾患、慢性炎症性疾患、糸球体疾患、腎毒性血清腎炎、腎臓疾患、アルツハイマー病、自己免疫脳脊髄炎、動脈血栓症、アレルギー性鼻炎、動脈硬化症、シェーグレン症候群（皮膚筋炎）、全身性紅斑性狼瘡、移植片拒絶、皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌、腺ペストおよび肺ペストを含む感染性疾患、ヒトパピローマウィルス感染、前立腺癌、創傷癒合、筋萎縮性側索硬化症ならびに免疫仲介疾患の治療のための薬剤の製造において請求項１〜３０記載の化合物を使用する方法。
  42. 薬学的に有効な量の請求項１〜３０記載の化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
  43. 錠剤またはカプセルの形態の請求項４２記載の医薬組成物。
  44. 液体の形態の請求項４２記載の医薬組成物。
  45. 哺乳動物におけるウィルス感染の治療方法であって、該哺乳動物に、請求項１〜３０記載の化合物および別の治療剤を含む組成物を投与することを含む方法。
  46. 該組成物が、(1-アルファ,2-ベータ,3-アルファ)-9-[2,3-ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル]グアニン[(-)BHCG, SQ-34514, ロブカビル]、9-「(2R,3R,4S)-3,4-ビス（ヒドロキシメチル）-2-オキセタノシル]アデニン（オキセタノシン-G）、非環状ヌクレオシド、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、非環状ヌクレオシドホスホネート、(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-メトキシプロピル)シトシン(HPMPC)、[[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)エトキシ]メチル]ホスフィニリデン]ビス（オキシメチレン）-2,2-ジメチルプロパン酸（ビス-POM PMEA、アデフォビル ジピボキシル）、[[(1R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸（テノフォビル）、(R)-[[(2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸ビス-(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル（ビス-POC-PMPA）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、2-アセチルピリジン5-[(2-クロロアニリノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、3’-アジド-3’-デオキシチミジン(AZT、ジドブジン）、2’,3’-ジデオキシシチジン（ddC、ザルシタビン）、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシイノシン（ddI、ジダノシン）、2’,3’-ジデヒドロチミジン（d4T、スタブジン）、(-)-ベータ-D-2,6-ジアミノプリンジオキソラン（DAPD）、3’-アジド-2’,3’-ジデオキシチミジン-5’-H-ホスホホネート（ホスホノビル）、2’-デオキシ-5-ヨード-ウリジン（イドクスリジン）、(-)-シス-1-(2-ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン5-イル)-シトシン（ラミブジン）、シス-1-(2-（ヒドロキシメチル）-1,3-オキサチオラン-5-イル)-5-フルオロシトシン(FTC),3’-デオキシ-3’-フルオロチミジン、5-クロロ-2’,3’-ジデオキシ-3’-フルオロウリジン、(-)-シス-4-[2-アミノ-6-（シクロプロピルアミノ）-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール（アバカビル）、9-[4-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）ブト-1-イル]-グアニン(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、サキナビル、フォサムプレナビル、(R)-N-tert-ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-N-[(R)-2-N-（イソキノリン-5-イルオキシアセチル）アミノ-3-メチルチオプロパノイル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシアミド（KNI-272）、4R-（4アルファ,5アルファ,6ベータ）]-1,3-ビス[(3-アミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-5,6-ジヒドロキシ-4,7-ビス(フェニルメチル)-2H-1,3-ジアゼピン-2-オンジメタンスルホネート（モゼナビル）、3-[1-[3-[2-(5-トリフルオロメチルピリジニル)-スルホニルアミノ]フェニル]プロピル]-4-ヒドロキシ-6アルファ-フェネチル-6ベータ-プロピル-5,6-ジヒドロ-2-ピラノン（チプラナビル）、N’-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-[N-（メトキシカルボニル）-1-tert-ロイシルアミノ]-4-フェニルブチル-Nアルファ-（メトキシカルボニル）-N’-[4-(2-ピリジル)ベンジル]-L-tert-ロイシルヒドラジド（BMS-232632）、3-(2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(3-ヒドロキシ-2-メチルベンズアミド)-4-フェニルブタノイル)-5,5-ジメチル-N-(2-メチルベンジル)チアゾリジン-4(R)-カルボキシアミド(AG-1776)、N-(2(R)-ヒドロキシ-1(S)-インダニル)-2(R)-フェニル-メチル-4(S)-ヒドロキシ-5-(1-(1-(4-ベンゾ[b]フラニルメチル)-2(S)-N’-(tert-ブチルカルボキシアミド)ピペラジニル)ペンタンアミド(MK-944A)、インターフェロン、α-インターフェロン、腎臓排出阻害剤、プロベネシド、ヌクレオシド輸送阻害剤、ジピリダモル、ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン(NAC)、プロシステイン、α-トリコサンチン、ホスホノギ酸、免疫調節剤、インターロイキンII、サイモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD4および遺伝操作されたその誘導体、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、ネビラピン(BI-RG-587)、アルファ-((2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ)-2,6-ジクロロ-ベンゼンアセトアミド（ロビリド）、1-[3-（イソプロピルアミノ）-2-ピリジル]-4-[5-（メタンスルホンアミド）-1H-インドール-2-イルカルボニル]ピペラジンモノメタンスルホネート（デラビルジン）、(10R,11S,12S)-12-ヒドロキシ-6,6,10,11-テトラメチル-4-プロピル-11,12-ジヒドロ-2H,6H,10H-ベンゾ(1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’)トリピラン-2-オン((+)カラノリドA)、(4S)-6-クロロ-4-[1E)-シクロプロピルエテニル)-3,4-ジヒドロ-4-（トリフルオロメチル）-2-(1H)-キナゾリノン(DPC-083)、(S)-6-クロロ-4-（シクロプロピルエチニル）-1,4-ジヒドロ-4-（トリフルオロメチル）-2H-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン（エファビレンツ、DMP 266）、1-（エトキシメチル）-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン(MKC-442)および5-(3,5-ジクロロフェニル)チオ-4-イソプロピル-1-(4-ピリジル)メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチルカルバメート（カプラビリン）、糖タンパク質120拮抗薬、PRO-2000、PRO-542、1,4-ビス[3-[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-2-オキソ-5,8-ジナトリウムスルファニル]ナフタリル-2,5-ジメトキシフェニル-1,4-ジヒドラゾン(FP-21399)、サイトカイン拮抗薬、レチキュロース（プロダクト-R）、1,1’-アゾビス-ホルムアミド(ADA)、1,11-(1,4-フェニレンビス（メチレン）)ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン８塩酸塩（AMD-3100）、インテグラーゼ阻害剤ならびに融合阻害剤からなる群より選択される別の治療剤を含む請求項４５記載の方法。
  47. 哺乳動物におけるウィルス感染の治療方法であって、該哺乳動物に、請求項１〜３０記載の化合物およびリトナビルを含む組成物を投与することを含む方法。

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