KR20040063110A - Ｎ-(3-아미노-2-히드록시-프로필) 치환된 알킬아미드 화합물 - Google Patents

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KR20040063110A
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difluorobenzyl
alkyl
hydroxypropyl
ethylbenzyl
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KR10-2004-7000501A
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안드레아 가일루나스
루쓰 텐브링크
존 미켈슨
존 에이. 턱커
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엘란 파마슈티칼스, 인크.
파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

본 발명은 알츠하이머병 및 그 밖의 유사 질병을 치료하는데 유용한 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 포유 동물 중의 A 베타 펩티드 침착에 의해 특징되는 알츠하이머병 및 그 밖의 질병의 치료에 유용한 베타세크레타아제 효소의 억제제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 A 베타 펩티드 형성을 감소시키는데 유용한 약제 조성물 및 치료 방법에 유용하다.

Description

Ｎ-(3-아미노-2-히드록시-프로필) 치환된 알킬아미드 화합물{N-(3-AMINO-2-HYDROXY-PROPYL) SUBSTITUTED ALKYLAMIDE COMPOUNDS}
알츠하이머병 (AD)은 주로 노화와 관련된 진행성 퇴행성 뇌질환이다. AD의 임상 증상은 기억력, 인지력, 추론력, 판단력 및 지남력의 상실을 특징으로 한다. 질병이 진행됨에 따라, 다수의 인지 기능이 전반적으로 손상될 때까지 운동, 지각 및 언어 능력이 또한 악영향을 받는다. 이러한 인지력 상실은 점진적으로 일어나지만, 전형적으로 4년 내지 12년내에 심각한 손상을 초래하여 결국 사망에 이르게 한다.
알츠하이머병은 뇌에서의 두 가지 주요 병리학적 관찰, 즉 신경섬유매듭 및 A 베타로 공지된 펩티드 단편의 응집체로 주로 구성된 베타 아밀로이드 (또는 신경염) 플라크이다. AD에 걸린 개체는 신경섬유 매듭 뿐만 아니라 뇌 (베타 아밀로이드 플라크) 및 뇌혈관 (베타 아밀로이드 혈관병증)에서의 독특한 베타-아밀로이드 침착을 나타낸다. 신경섬유매듭은 알츠하이머병 뿐만 아니라 그 밖의 치매 유발 질환에서 나타난다. 부검시에, 이러한 병변의 대다수는 일반적으로 기억 및 인지에 중요한 인간 뇌 영역에서 발견된다.
보다 제한된 해부학적 분포에서 보다 적은 수의 이러한 병변이 임상적 AD에 걸리지 않은 최고령 인간의 뇌에서 발견된다. 또한 아밀로이드형성 플라크 및 혈관 아밀로이드 혈관병증은 트리소미 21 (Trisomy 21) (다운증후군), 더치-타입 (Dutch-Type) 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈 (HCHWA-D), 및 그 밖의 신경퇴행성 질환에 걸린 개체의 뇌의 특징이 된다. 베타-아밀로이드는 AD의 명확한 특징이며, 현재 병의 발생에서 원인 전구체 또는 인자인 것으로 믿어진다. 인지 활동을 담당하는 뇌의 영역에 A 베타가 침착되는 것은 AD의 발생에서 주요 인자이다. 베타-아밀로이드 플라크는 주로 아밀로이드 베타 펩티드 (A 베타; 때때로 베타A4로도 명명됨)로 구성된다. A 베타 펩티드는 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 단백가수분해에 의해 유도되며, 39 내지 42개의 아미노산으로 이루어진다. 세크레타아제로 명명되는 다수의 프로테아제가 APP의 프로세싱에 관여한다.
APP가 베타-세크레타아제에 의해 A 베타 펩티드의 N-말단에서 절단되고 하나 이상의 감마-세크레타아제에 의해 C-말단에서 절단되는 것은 베타-아밀로이드형성 경로, 즉, A 베타가 형성되는 경로를 구성한다. 알파-세크레타아제에 의한 APP의 절단은 베타-아밀로이드 플라크 형성을 일으키지 않는 APP의 분비된 형태인 알파-sAPP를 생성시킨다. 이러한 대안적인 경로는 A 베타 펩티드의 형성을 배제시킨다. APP의 단백가수분해 프로세싱 단편에 대한 설명은 예를 들어 미국 특허 제 5,441,870호; 제 5,721,130호; 및 제 5,942,400호에서 발견된다.
아스파르틸 프로테아제는 베타-세크레타아제 절단 부위에서 APP의 프로세싱을 담당하는 효소로서 확인되어 왔다. 베타-세크레타아제 효소는 BACE, Asp 및 메맙신 (Memapsin)을 포함하는 다양한 명칭을 사용하여 기술되어 왔다 (참조: Sindha et al., 1999, Nature 402:537-554 (p501) 및 공개 PCT 출원 WO00/17369).
다수의 증거는 베타-아밀로이드 펩티드 (A 베타)의 진행성 뇌 침착이 AD의 발병기전에서 종자 역할을 하며, 인지 증상 보다 수 년 또는 수 십년 먼저 일어남을 제시한다 (참조: Selkoe, 1991, Neuron 6:487). 배양액에서 성장시킨 신경 세포로부터 A 베타가 방출되고 정상 개체 및 AD 환자 둘 모두의 뇌척수액 (CSF) 내에 A 베타가 존재한다는 것이 입증되었다 (참조: Seubert et al., 1992, Nature 359:325-327).
A 베타 펩티드는 베타-세크레타아제에 의한 APP 프로세싱의 결과로써 축적되는 것으로 제안되었는 바, 상기 효소의 활성을 억제하는 것이 AD의 치료에 바람직하다. 베타-세크레타아제 절단 부위에서의 APP의 생체내 프로세싱은 A 베타 생성에서 속도 제한 단계인 것으로 여겨지므로, 이는 AD의 치료를 위한 치료적 표적이다 (참조: Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19).
BACE1 녹아웃 마우스는 A 베타를 생성하지 못하며, 정상 표현형을 나타낸다. APP를 과발현하는 유전자이식된 마우스와 교배된 경우, 자손은 대조 동물과 비교하여 뇌 추출물에서 감소된 A 베타의 양을 나타낸다 (Luo et al., 2001 Nature Neuroscience 4:231-232). 이러한 증거는 뇌에서의 베타-세크레타아제 활성의 억제 및 A 베타의 감소가 AD 및 그 밖의 베타 아밀로이드 질환을 치료하기 위한 치료 방법을 제공한다는 제안을 뒷받침한다.
현재, 알츠하이머병의 진행을 정지시키거나, 억제하거나, 역전시키기 위한 효과적인 치료법은 존재하지 않는다. 따라서, 알츠하이머병의 진행을 늦추고/거나 이를 최초 자리에서 억제할 수 있는 약제학적 작용제가 시급히 필요하다.
베타-세크레타아제의 효과적인 억제제이고, APP의 베타-세크레타아제 매개된 절단을 억제하고, A 베타 생성의 효과적인 억제제이고/이거나 아밀로이드 베타 침착 또는 플라크를 감소시키는 데에 효과적인 화합물이 AD와 같은 아밀로이드 베타 침착 또는 플라크를 특징으로 하는 질병의 치료 및 예방을 위해 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(I)
상기 식에서,
m은 0 내지 5이고;
B는 R6, R'6, R''6및 R'''6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의그룹으로 치환되거나 비치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
B는 R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R"6b, R'''6a및 R'''6b로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 그룹으로 치환되거나 비치환되는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고,
R4및 R'4는 독립적으로 H, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)-C(=O)(R'), -N(R)(SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, 할로겐, -(CH2)0-4-아릴, 또는 -(CH2)0-4-헤테로아릴이거나,
각각이 -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)-C(=O)(R'), -N(R)(SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, 할로겐, -(CH2)0-4-아릴, 및 -(CH2)0-4-헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 비치환되는 C1-C8알킬, C2-C7알케닐 또는 C2-C7알키닐이거나,
R4및 R'4는 함께 옥소이고;
R''4및 R'''4는 독립적으로 H, -OR , -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)C(=O)(R'), -N(R)(SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, 할로겐, (CH2)0-4-아릴, 또는 -(CH2)0-4-헤테로아릴이거나,
각각이 -OR , -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)C(=O)(R'), -N(R)(SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, 할로겐, (CH2)0-4-아릴, 및 -(CH2)0-4-헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 비치환되는 C1-C8알킬, C2-C7알케닐 또는 C2-C7알키닐이거나,
R''4및 R'''4는 함께 옥소이고,
R 및 R'는 독립적으로 -H, -(C1-C10)알킬, -(CH2)0-4-R아릴, -(CH2)0-4-R헤테로아릴, -(CH2)0-4R헤테로시클릴이거나,
각각이 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 C1-C6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 C2-C7알케닐 또는 C2-C7알키닐이거나,
할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 C1-C6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬이고;
R1은
▲-(CH2)1-2-S(0)0-2-(C1-C6알킬)이거나,
▲ 할로겐, -OH, =O, -SH, -C≡N, -CF3, -C3-C3알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, -N(R)C(0)R'-, -OC(=O)-아미노 및 -OC(=O)-모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 비치환되는 C1-C10알킬이거나,
▲ 각각이 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이거나,
▲ △ 각각의 고리부가 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -NR105R'105, -C02R, -N(R)COR', 또는 -N(R)SO2R', -C(=0)-(C1-C4)알킬, -SO2-아미노, -SO2-모노 또는 디알킬아미노, -C(=O)-아미노, -C(=O)-모노- 또는 디알킬아미노, -S02-(C1-C4)알킬, 또는
△ 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-6알콕시이거나,
△ 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, -C1-C6알킬 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹에 의해 독립적으로 치환되거나 비치환되는 C3-C7시클로알킬이거나,
△ 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 -C1-C3알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹에 의해 독립적으로치환되거나 비치환되는 C1-C10알킬이거나,
△ 각각이 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, C1-C6알킬 및 모노- 또는 디알킬아미노부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹에 의해 독립적으로 치환되거나 비치환되는 C2-C10알케닐 또는 C1-C10알키닐로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-C6알킬-아릴, -C1-C6알킬-헤테로아릴, 또는 -C1-C6알킬-헤테로시클릴이고, 헤테로시클릴 그룹은 옥소 그룹으로 추가로 치환되거나 비치환되며,
R6, R'6, R''6, R'''6, R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R''6b, R'''6a및 R'''6b는 독립적으로 -OR, -NO2, 할로겐, -CO2R, -C≡N, -NRR', -SR, -SO2R, -C(=O)R, -OCF3, -CF3, -CONRR', -SO2NRR', -0-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)(COR'), -N(R)(SO2R'), -(CH2)0-4-CNR7R'7, -(CH2)0-4-0-(CH2)0-4-CONRR', -(CH2)0-4-CO-(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알케닐), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알키닐), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-R아릴, -(CH2)0-4-R헤테로아릴, -(CH2)0-4-R헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-R아릴, -(CH2)0-4-CO-R헤테로아릴, -(CH2)0-4-CO-R헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-R10, -(CH2)0-4-CO-O-R11, -(CH2)0-4-SO2-NR7R'7, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CO-O-R11, -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R11)-CO-R7, -(CH2)0-4-NR7R'7, -(CH2)0-4-R10, -(CH2)0-4-0-CO-(C1-C6알킬), -(CH2)0-4-0-P(O)-(0-R아릴)2, -(CH2)0-4-0-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-0-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-(R11), -(CH2)0-4-O-(R11)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R11), C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R11)-S02-R11, -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬이거나,
C1-C6알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OR , -NO2, -F, -C1, -Br, -I, -CO2R, -C≡N, -NRR', -SR, -SO2R, -C(=O)R, -OCF3, -CF3, -CONRR', -SO2NRR', -0-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)(COR'), -N(R)(SO2R'), -(CH2)0-4-CNR7R'7, -(CH2)0-4-0-(CH2)0-4-CONRR', -(CH2)0-4-CO-(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알케닐), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알키닐), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-R아릴, -(CH2)0-4-R헤테로아릴, -(CH2)0-4-R헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-R아릴, -(CH2)0-4-CO-R헤테로아릴, -(CH2)0-4-CO-R헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-R10, -(CH2)0-4-CO-O-R11, -(CH2)0-4-SO2-NR7R'7, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CO-O-R11, -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R11)-CO-R7, -(CH2)0-4-NR7R'7, -(CH2)0-4-R10, -(CH2)0-4-0-CO-(C1-C6알킬), -(CH2)0-4-0-P(O)-(0-R아릴)2, -(CH2)0-4-0-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-0-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-(R11), -(CH2)0-4-O-(R11)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R11), C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R11)-S02-R11, -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬, 또는
각각이 할로겐 또는 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C7알케닐 또는 C2-C7알키닐, 또는
각각이 할로겐, C1-C3알킬, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는, C2-C7알케닐 또는 C2-C7알키닐, 또는
알킬 부분이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 -(CH2)0-4-O-(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C8알킬이거나,
R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R''6b, R'''6a및 R'''6b중 두개는 함께 옥소이고;
R7및 R'7은 동일하거나 상이하며,
▲ -H, -C3-C7시클로알킬, -(C1-C2알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C3알킬), -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 하나의 이중 결합과 하나의 삼중 결합을 갖는 -C1-C6알킬이거나,
▲ -OH 또는 -NH2로 치환되거나 비치환되는 -C1-C6알킬이거나,
▲할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 -C1-C6알킬이거나,
▲ △ 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6알킬, -SO2-N(C1-C6알킬)2, -SO2-(C1-C4알킬), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6알킬, 옥소 및 -CO-N(C1-C6알킬)2, 또는
△ C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
△ 각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 또는
△ 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알콕시
에 의해 치환되거나 비치환되는 헤테로시클릴이거나,
▲△ 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6알킬, -S02-N(C1-C6알킬)2, -S02-(C1-C4알킬), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6알킬, 및 -CO-N(C1-C6알킬)2, 또는
△ C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
△ 각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 또는
△ 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알콕시
에 의해 치환되거나 비치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R10은 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 헤테로시클릴이고,
R11은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-2-R아릴, 또는 -(CH2)0-2-R헤테로아릴이고;
R아릴은 할로겐, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6알킬, S02-N(C1-C6알킬)2, -S02-(C1-C4알킬), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6알킬, 또는 -CO-N(C1-C6알킬)2; 또는
C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노-또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 또는
1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알콕시
에 의해 치환되거나 비치환되는 아릴이고;
R헤테로아릴은 각각이 할로겐, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6알킬, S02-N(C1-C6알킬)2, -S02-(C1-C4알킬), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6알킬, 또는 -CO-N(C1-C6알킬)2; 또는
C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 또는
1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알콕시
에 의해 치환되거나 비치환되는 헤테로아릴이고;
R헤테로시클로아릴은 할로겐, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6알킬, S02-N(C1-C6알킬)2, -S02-(C1-C4알킬), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6알킬, 또는 -CO-N(C1-C6알킬)2; 또는
C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 또는
1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알콕시
에 의해 치환되거나 비치환되는 헤테로시클릴이고;
R2는 -H; 또는 -(CH2)0-4-R아릴및 -(CH2)0-4-R헤테로아릴; 또는
C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고;
R3는 -H, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)0-4-R아릴또는 -(CH2)0-4-R헤테로아릴; 또는
C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬이거나;
R2및 R3는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 어느 한 원자가 임의로 -O-, -S-, -SO2-, 및 -NR8-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자인, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 카르보사이클을 형성하고;
Rc는 수소, -(CR245R250)0-4-아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-아릴-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-아릴-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-아릴-아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴-아릴, - [C(R255)(R260)]1-3-CO-N-(R255)2, -CH(아릴)2, -CH(헤테로아릴)2, -CH(헤테로시클릴)2, -CH(아릴)(헤테로아릴), -(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-아릴, -(CH2)0-1-CH ((CH2)0-6-OH-(CH2)0-1-헤테로아릴, -CH(-아릴 또는 -헤테로아릴)-CO-O(C1-C4알킬), -CH(-CH2-OH)-CH(OH)-페닐-NO2, (C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)-OH; -CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2, -(CH2)0-6-C(=NR235)(NR235R240), 또는
R205, -OC=ONR235R240, -S(=O)0-2(C1-C6알킬), -SH, -NR235C=ONR235R240, -C=ONR235R240, 및 -S(=O)2NR235R240로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C10알킬, 또는
시클로알킬이 R205, -CO2H, 및 -CO2-(C1-C4알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 -(CH2)0-3-(C3-C8)시클로알킬, 또는
시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸의 1, 2 또는 3개의 탄소가 NH,NR215, 0, 또는 S(=O)0-2로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 치환되거나 비치환되며, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 그룹이 독립적으로 1 또는 2개의 R205, =O, -CO-NR235R240, 또는 -SO2-(C1-C4알킬) 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴과 융합된 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리, 또는
각각이 1, 2 또는 3개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C10알케닐 또는 C2-C10알키닐이고, 여기에서, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R200에 의해 치환되거나 비치환되며, 각각의 헤테로시클릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R210에 의해 치환되거나 비치환되고;
R200은 각각 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, -CO2H, C≡N, -(CH2)0-4-CO-NR220R225, -(CH2)0-4-CO-(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알케닐), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알키닐), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-CO-아릴, -(CH2)0-4-CO-헤테로아릴, -(CH2)0-4-CO-헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-0-R215, -(CH2)0-4-S02-NR220R225, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8알킬), -(CH2)0-4-SO2(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-CO-O-R215, -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R215)-CO-R220, -(CH2)0-4-NR220R225, -(CH2)0-4-0-CO-(C1-C6알킬), -(CH2)0-4O-P(O)-(OR240)2, -(CH2)0-4-0-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-0-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-O-(R215), -(CH2)0-4-O-(R215)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R215), -(CH2)0-4-O-(1, 2, 3, 또는 5개의 -F에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬), C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-S02-R220, -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬, 또는
1, 2 또는 3개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C10알킬, 또는
1 또는 2개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C10알케닐, C2-C10알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R205, R210또는 C1-C6알킬(독립적으로 1, 2 또는 3개의 R205, 또는 R210그룹에 의해 치환된)그룹에 의해 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 그룹은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R210그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
R205는 각각 C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -O-페닐, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C6알콕시, NH2, NH(C1-C6알킬) 또는 N-(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택되고,
R210은 각각 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -NR220R225, OH, C≡N, -CO-(C1-C4알킬), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1-C4알킬), =O, 또는 각각이 1, 2 또는 3개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐,C2-C6알키닐 또는 C3-C7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R215는 각각 C1-C6알킬, -(CH2)0-2-(아릴), C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7시클로알킬, 및 -(CH2)0-2-(헤테로아릴), -(CH2)0-2-(헤테로시클릴)로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서, 각각의 아릴 그룹은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R205, 또는 R210그룹에 의해 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 그룹은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R210그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
R220및 R225는 각각 -H, -C3-C7시클로알킬, -(C1-C2알킬)-(C3-C7시클로알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C3알킬), -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 하나의 이중 결합과 하나의 삼중 결합을 갖는 -C1-C6알킬쇄, -아릴, -헤테로아릴, 및 -헤테로시클릴, 또는
-OH, -NH2또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 -C1-C10알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 R270그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
R235및 R240은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이고,
R245및 R250은 각각 독립적으로 -H, C1-C4알킬, C1-C4알킬아릴, C1-C4알킬헤테로아릴, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 및 페닐로부터 선택되거나,
R245및 R250은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 어느 한 탄소 원자가 -O-, -S-로부터 선택된 헤테로원자, -SO2- 및 -NR220-에 의해 치환되거나 비치환되는, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 탄소 원자의 카르보사이클을 형성하고;
R255및 R260은 각각 독립적으로 -H, -(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6알킬), -(C1-C4알킬)-아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로시클릴, -아릴, 헤테로아릴, -헤테로시클릴, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-아릴, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-헤테로아릴, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-헤테로시클릴, 또는
각각이 1, 2 또는 3개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬로부터 선택되며, 여기에서, 각각의 아릴 또는 페닐은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R205, R210또는 C1-C6알킬(독립적으로 1, 2 또는 3개의 R205, 또는 R210그룹에 의해 치환된)그룹에 의해 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 그룹은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R210그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
R265는 각각 독립적으로 -0-, -S- 또는 -N(C1-C6알킬)-이고;
R270은 각각 독립적으로 R205, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시,NR235R240, -OH, -C≡N, -CO-(C1-C4알킬), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1-C4알킬), =0, 또는
각각이 1, 2 또는 3개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬이다.
본 발명은 또한 화학식(X)의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 및 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식(X)의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 의약을 제조하기 위한 화학식(X)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 알츠하이머병 또는 베타-세크레타아제 활성을 억제하므로써 치료될 수 있는 그 밖의 질병을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 N-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-아릴-, 헤테로아릴-, 시클로알킬- 및 헤테로시클릴-알킬아미드 화합물에 관한 것이며, 이러한 화합물은 알츠하이머병의 치료에 유용하다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 아밀로이드 전구체 단백질을 절단하여 아밀로이드 베타 펩티드 (A 베타)를 생성시키는 효소인 베타-세크레타아제를 억제할 수 있는 화합물에 관한 것인데, 상기 아밀로이드 베타 펩티드는 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주성분이다.
본 발명에 의해 포함되는 화합물은 상기 언급된 화학식(I)에 의해 기술된 것들 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물이다.
한 가지 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 신(syn) 입체화학구조를 갖는다.
한 가지 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 안티(anti) 입체화학구조를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 및 방법을 제공한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식(Ia)의 화합물을 갖는다:
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R'4, R''4, R'''4및 Rc는 상기 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같으며, D, E 및 G는 독립적으로 N, N+-O_또는 CR6,이고, R6은 상기 정의된 바와 같나, D, E 및 G 중 두개 이하는 N이고, D, E 및 G 중 한개 이하는 N+-O-이다. D, E 및 G를 함유하는 방향족 고리는 상기 화학식(I)에 대해 상기 정의된 바와 같은 R6, R'6, R''6및 R'''6으로부터 선택된 4개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다. 상기 화학식(Ia)의 바람직한 화합물은 D, E 및 G가 CR6이고, R2및 R3가 수소이고, R1이 -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 독립적으로 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며, Rc가 -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 것들이다. 보다 바람직한 화학식(Ia)의 화합물은 m이 0이고, R4및 R'4가 수소이고, R1이 페닐메틸이고, 여기에서 페닐은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나, 비치환되고, R2및 R3가 수소이고, Rc가 페닐메틸이며, 여기에서 페닐은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 것들이다.
또 다른 한가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식(Ib)를 갖는다:
(Ib)
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R'4, R''4, R'''4및 Rc는 화학식(I)에 대해 상기 정의된 바와 같으며, Ar은 상기 화학식(Ia)의 D, E 및 G를 함유하는 방향족 고리 이외의 방향족 고리계이며, 상기 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같은, R6, R'6, R''6및 R'''6으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며, Ar은 1,1-디옥시도-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일, 1,3-디옥소-1,3-디히드로 -2H-이소인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일, 2,3-디히드로-lH-인덴-l-일, 2,3-디히드로-l-벤조푸란-5-일, 벤조푸란-4-일, 2,3-디히드로-lH- 인덴-5-일, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 1-나프틸, 2-나프틸, 3,4-디히드로나프탈렌-1-일, 1H-인돌-1-일, 2,3 디히드로-1-벤조푸란-4-일, 1H-피라졸-1-일, 2-옥소-1,3 벤족사졸-3(2H)-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 2-티옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1H-벤즈이마졸-1-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피리미딘-3-일, 2H-테트라졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일, 1H-테트라졸-1-일, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-7H-푸린-7-일, lH-인돌-3-일, 벤조티엔-4-일, 2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-9H-푸린-9-일, 2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일, 1,3-티아졸-5-일, 1,3-벤족사졸-5-일, 2H-1,2,3-벤조트리아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-이미다졸-1-일, 2-푸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 벤즈이미다졸-4-일, 1H-인돌-2-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디오제핀-7-일, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 1-벤조푸란-2-일, 디벤조[b,d]푸란-2-일, 6-옥소-피리다진-1 (6H)-일, 3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일, 3-옥소-2,3-디히드로-lH-이소인돌-1-일, 1H-피롤-1-일, 1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일, 2-티옥소-2,3-디히드로-1, 3-티아졸-4-일, 이속사졸-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 2 옥소-2H-1, 3-벤족사진-3(4H)-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-5-일, lH-피롤-2-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘-3-일 및 3-옥소-2,1-벤즈이소티아졸-1(3H)-일로부터 선택된다. 화학식(Ib)의 바람직한 화합물은 R2및 R3가 수소이고, R1이 -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 독립적으로 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며, Rc가 히드록시 C1-C3알킬, -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 것들이다. 보다 바람직한 화학식(Ib)의 화합물은 m이 0이고, R4및 R'4가 수소이고, R1이 페닐메틸이고, 여기에서 페닐은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나, 비치환되고, R2및 R3가 수소이고, Rc가 페닐메틸이며, 여기에서 페닐은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 것들이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식(Ic)를 갖는다:
(Ic)
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R'4, R''4, R'''4및 Rc는 화학식(I)에 대해 상기 정의된 바와 같으며, B1은 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 4,5,6,7,3a,7a-헥사히드로이소인돌-2-일, 3-아자비시클로[3.2.2]노난-3-일, 1,4-디아제퍼히드로에핀-l-일, 1,4-티아자퍼히드로인-1-일, 티올란-3-일, 티올란-2-일 및 이미다졸리딘-1-일로부터 선택되며, 각각은 R6, R6a, R'6, R'6a, R''6, R''6a, R'''6및 R'''6a로부터 선택된 8개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된다. 바람직한 화학식(Ic)의 화합물은 B1이 각각이 옥소 및 C1-C6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 피페라진-1-일 또는 피페리딘-4-일이고, R2및 R3가 수소이고, R1이 -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 독립적으로 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며, Rc가 -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 것들이다. 보다 바람직한 화학식(Ic)의 화합물은 m이 0이고, R4및 R'4가 수소이고, B1이 각각이 옥소 및 C1-C6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 피페라진-1-일 또는 피페리딘-4-일이고, R1이 페닐메틸이고, 여기에서 페닐은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나, 비치환되고, R2및 R3가 수소이고, Rc가 페닐메틸이며, 여기에서 페닐은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 것들이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식(Id)를 갖는다:
(Id)
상기 식에서,
m, R1, R2, R3, R4, R'4, R''4, R'''4및 Rc는 화학식(I)에 대해 상기 정의된바와 같으며, B2은 R6, R6a, R'6, R'6a, R''6, R''6a, R'''6및 R'''6a로부터 선택된 8개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 시클로알킬이다. 바람직한 화학식(Id)의 화합물은 B2가 옥소 및 C1-C6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 시클로헥실이고, R2및 R3가 수소이고, R1이 -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 독립적으로 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며, Rc가 -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 것들이다. 보다 바람직한 화학식(Id)의 화합물은 m이 0이고, R4및 R'4가 수소이고, B2가 옥소 및 C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 시클로헥실이고, R1이 페닐메틸이고, 여기에서 페닐은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나, 비치환되고, R2및 R3가 수소이고, Rc가 페닐메틸이며, 여기에서 페닐은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 것들이다.
또한, 본 발명은 알츠하이머병으로 구성된 군으로부터 선택된 질병 또는 질환에 걸린 환자를 치료하거나 환자가 이러한 질병 또는 질환에 걸리지 않도록 예방하고, 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추는 것을 보조하며, 경도 인지 장애 (MCI)에 걸린 환자를 치료하고 MCI에서 AD로 진행하려는 환자에서 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추며, 다운증후군을 치료하며, 더치-타입의 아밀로이드증에따른 유전성 뇌출혈이 있는 인간을 치료하며, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 이의 잠재적인 결과, 즉, 1회성 및 재발성 대엽 출혈을 예방하며, 파킨슨증에 따른 전두측두 치매 (FTDP)를 치료하며, 혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매를 포함하는 그 밖의 퇴행성 치매, 또는 범발성 루이 보디 타입 (Lewy body type)의 알츠하이머병을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 환자는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요하다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 알츠하이머병인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추는 것을 보조할 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 경도 인지 장애인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 다운증후군인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 더치-타입의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 뇌 아밀로이드 혈관병증인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 FTDP인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 퇴행성 치매인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 범발성 루이 보디 타입의 알츠하이머병인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 기존의 질병을 치료할 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 질병이 발생하지 못하게 할 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 치료적 유효량을 사용할 수 있는데, 경구 투여의 경우에는 일 당 약 0.1mg 내지 약 1,000mg, 비경구, 설하, 비내, 경막내 투여의 경우에는 일 당 약 0.5mg 내지 약 100mg, 데포 투여 및 임플란트의 경우에는 일 당 약 0.5mg 내지 약 50mg, 국소 투여의 경우에는 일 당 약 0.5mg 내지 약 200mg, 직장 투여의 경우에는 약 0.5mg 내지 약 500mg 이다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 치료적 유효량을 사용할 수 있는데, 경구 투여의 경우에는 일 당 약 1mg 내지 약 100mg이고, 비경구 투여의 경우에는 일 당 약 5mg 내지 약 50mg이다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 치료방법은 경구 투여의 경우에 일 당 약 5mg 내지 약 50mg의 치료적 유효량을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 치환된 아민 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 알츠하이머병으로 구성된 군으로부터 선택된 질병 또는 질환에 걸린 환자를 치료하거나 환자가 이러한 질병 또는 질환에 걸리지 않도록 예방하고, 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추는 것을 보조하며, 경도 인지 장애 (MCI)에 걸린 환자를 치료하고 MCI에서 AD로 진행하려는 환자에서 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추며, 다운증후군을 치료하며, 더치-타입의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈이 있는 인간을 치료하며, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 이의 잠재적인 결과, 즉, 1회성 및 재발성 대엽 출혈을 예방하며, 혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매를 포함하는 그 밖의 퇴행성 치매, 범발성 루이 보디 타입의 알츠하이머병을 치료하기 위해 이러한 치료가 필요한 환자에게 사용되는 약제를 제조하기 위한 화학식 (I)의 치환된 아민 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 치환된 아민의 용도는 질병이 알츠하이머병인 경우에 이용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 치환된 아민의 용도는 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추는 것을 보조할 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러하 화학식 (I)의 치환된 아민의 용도는 질병이 경도 인지 장애인 경우에 이용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 치환된 아민의 용도는 질병이 다운증후군인 경우에 이용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 치환된 아민의 용도는 질병이 더치-타입의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈인 경우에 이용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 치환된 아민의 용도는 질병이 뇌 아밀로이드 혈관병증인 경우에 이용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 치환된 아민의 용도는 질병이 퇴행성 치매인 경우에 이용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 치환된 아민의 용도는 질병이 범발성 루이 보디 타입의 알츠하이머병인 경우에 이용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 화학식 (I)의 치환된 아민의 용도는 하기 산의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 염을 사용한다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, TFA, 메탄설폰산, CH3-(CH2)n-COOH (여기서, n은 0 내지 4임), HOOC-(CH2)n-COOH (여기서, n은 상기 정의한 바와 같음), HOOC-CH=CH-COOH, 및 페닐-COOH.
또한, 본 발명은 APP-695 아미노산 이소타입에 대해 넘버링하여 Met596과 Asp597 사이의 부위 또는 이의 이소타입 또는 돌연변이체의 상응하는 부위에서 반응 혼합물 형태로 베타-세크레타아제 활성을 억제하고, 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 절단을 억제하고; 세포내에서 아밀로이드 베타 펩티드 (A 베타)의 생성을억제하고; 동물에서 베타-아밀로이드 플라크의 생성을 억제하고; 뇌에서의 베타-아밀로이드 침착을 특징으로 하는 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 포함하며, 이러한 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 치환된 아민 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 베타-세크레타아제를 억제 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 노출시키는 것을 포함하여, 베타-세크레타아제 활성을 억제하는 방법을 포함한다.
바람직하게는, 이러한 방법은 50 마이크로몰 미만의 농도에서 효소의 활성을 50% 억제하는 화합물을 사용한다.
이러한 방법은 더욱 바람직하게는 10 마이크로몰 이하의 농도에서 효소의 활성을 50% 억제하는 화합물을 사용한다.
이러한 방법은 더욱더 바람직하게는 1 마이크로몰 이하의 농도에서 효소의 활성을 50% 억제하는 화합물을 사용한다.
한 가지 특정한 구체예에 있어서, 이러한 방법은 10 나모몰 이하의 농도에서 효소의 활성을 50% 억제하는 화합물을 사용한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 시험관내에서 베타-세크레타아제를 상기 화합물에 노출시키는 것을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 세포내에서 베타-세크레타아제를 상기 화합물에 노출시키는 것을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 동물 세포내에서 베타-세크레타아제를 상기 화합물에 노출시키는 것을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 인간에서 베타-세크레타아제를 상기 화합물에 노출시키는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 APP-695 아미노산 이소타입에 대해 넘버링하여 Met596과 Asp597 사이의 부위 또는 이의 이소타입 또는 돌연변이체의 상응하는 부위에서 반응 혼합물 형태로 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 절단을 억제하는 방법을 포함하며, 이러한 방법은 상기 반응 혼합물을 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 노출시키는 것을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 APP-751 이소타입에 대해 넘버링하여 Met652와 Asp653 사이; APP-770 이소타입에 대해 넘버링하여 Met671와 Asp672 사이; APP-695 스웨덴 돌연변이의 Leu596과 Asp597 사이; APP-751 스웨덴 돌연변이의 Leu652와 Asp653 사이; 또는 APP-770 스웨덴 돌연변이의 Leu671과 Asp672 사이의 절단 부위를 이용한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 시험관내에서 상기 반응 혼합물을 노출시킨다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 세포내에서 상기 반응 혼합물을 노출시킨다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 동물 세포내에서 상기 반응 혼합물을 노출시킨다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 인간 세포내에서 상기 반응 혼합물을 노출시킨다.
또한, 본 발명은 세포에 억제 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 세포내에서 아밀로이드 베타 펩티드 (A 베타)의 생성을 억제하는 방법을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 동물에게 억제 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 동물에서 베타-아밀로이드 플라크의 생성을 억제하는 방법을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 히드록시에틸렌 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 베타-아밀로이드 침착을 특징으로 하는 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다.
바람직하게는, 이러한 방법은 50 마이크로몰 미만의 농도에서 효소의 활성을 50% 억제하는 화합물을 사용한다.
이러한 방법은 더욱 바람직하게는 10 마이크로몰 이하의 농도에서 효소의 활성을 50% 억제하는 화합물을 사용한다.
이러한 방법은 더욱더 바람직하게는 1 마이크로몰 이하의 농도에서 효소의 활성을 50% 억제하는 화합물을 사용한다.
한 가지 특정한 구체예에 있어서, 이러한 방법은 10 나노몰 이하의 농도에서효소의 활성을 50% 억제하는 화합물을 사용한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 일 당 약 0.1 내지 약 1000mg의 치료적 양으로 화합물을 사용한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 일 당 약 15 내지 약 1500mg의 치료적 양으로 화합물을 사용한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 일 당 약 1 내지 약 100mg의 치료적 양으로 화합물을 사용한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 일 당 약 5 내지 약 50mg의 치료적 양으로 화합물을 사용한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 상기 질병이 알츠하이머병인 경우에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 상기 질병이 경도 인지 장애, 다운증후군, 또는 더치 타입의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈인 경우에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 복합체화된 베타-세크레타아제를 포함하는 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 복합체의 생성에 적합한 조건하에서 반응 혼합물 형태로 베타-세크레타아제를 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 노출시키는 것을 포함하여, 베타-세크레타아제 복합체를 생성하는 방법을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 시험관내에서 노출시키는 것을 사용한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 방법은 세포인 반응 혼합물을 사용한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 성분 (component) 부분이 용기 (container)에 넣어진 화학식 (Xa)의 화합물을 포함하는, 조립될 수 있는 성분 부분을 포함하는 성분 키트를 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 성분 키트는 동결건조된 화합물을 포함하며, 하나 이상의 추가의 성분 부분은 희석제를 포함한다.
또한, 본 발명은 각각의 용기가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 다수의 용기를 포함하는 용기 키트를 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 용기 키트는 경구 전달용으로 되어있는 각각의 용기를 포함하며, 정제, 젤 또는 캡슐을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 용기 키트는 비경구 전달용으로 되어있는 각각의 용기를 포함하며, 데포 생성물, 시린지, 앰풀 또는 바이알을 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 용기 키트는 국소 전달용으로 되어있는 각각의 용기를 포함하며, 패치, 매디패드 (medipad), 연고 또는 크림을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 산화방지제, 항염증제, 감마 세크레타아제 억제제, 신경영양제, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 스타틴, A 베타 펩티드 및 항-A 베타 항체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다.
한 가지 구체예에 있어서, 이러한 조성물은 오일인 담체를 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제 또는 길던트 (gildant)를 포함한다.
또한, 본 발명은 크림, 연고 또는 패치에 배치된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 베타-세크레타아제 매개된 절단을 억제하는 화합물, 조성물, 키트 및 방법을 제공한다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 A 베타 펩티드의 생성을 억제하고, A 베타 펩티드의 병리학적 형태와 관련된 임의의 인간 또는 수의학적 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 데에 효과적이다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 알츠하이머병 (AD)에 걸린 인간을 치료하고, AD의 발병을 예방하거나 늦추는 것을 보조하며, 경도 인지 장애 (MCI)에 걸린 환자를 치료하고, MCI에서 AD로 진행할 것으로 예상되는 환자에서 AD의 발병을 예방하거나 늦추며, 다운증후군을 치료하며, 더치-타입의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈을 치료하며, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 이의 잠재적인 결과, 즉, 1회성 및 재발성 대엽 출혈을 예방하며, 혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매를 포함하는 그 밖의 퇴행성 치매 및 범발성 루이 보디 타입 AD를 치료하는 데에 유용하다.
본 발명의 화합물은 베타-세크레타아제 억제 활성을 지닌다. 본 발명의 화합물의 억제 활성은 예를 들어 본원에 기술되거나 당 분야에 공지된 하나 이상의 검정을 이용하여 용이하게 입증된다.
본 발명에서 사용된 "보호 그룹"은 문헌 [T.W. Green 및 P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991]에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 유기 보호 그룹을 의미한다. 본 발명에서 바람직한 보호그룹으로는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 포르밀, 트리틸, 프탈이미도, 트리클로로아세틸, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 요오도아세틸, 4-페닐벤질옥시카르보닐, 2-메틸벤질옥시카르보닐, 4-에톡시벤질옥시카르보닐, 4-플루오로벤질옥시카르보닐, 4-클로로벤질옥시카르보닐, 3-클로로벤질옥시카르보닐, 2-클로로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 3-브로모벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-시아노벤질옥시카르보닐, 2-(4-크세닐)이소프로폭시카르보닐, 1,1-디페닐에트-1-일옥시카르보닐, 1,1-디페닐프로프-1-일옥시카르보닐, 2-페닐프로프-2-일옥시카르보닐, 2-(p-톨루일)프로프-2-일옥시카르보닐, 시클로펜타닐옥시카르보닐, 1-메틸시클로펜타닐옥시카르보닐, 시클로헥사닐옥시카르보닐, 1-메틸시클로헥사닐옥시카르보닐, 2-메틸시클로헥사닐옥시카르보닐, 2-(4-톨루일설포닐)에톡시카르보닐, 2-(메틸설포닐)에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스피노)에톡시카르보닐, 플루오레닐메톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-에닐옥시카르보닐, 5-벤즈이속살릴메톡시카르보닐, 4-아세톡시벤질옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-에티닐-2-프로폭시카르보닐, 시클로프로필메톡시카르보닐, 4-(데실옥실)벤질옥시카르보닐, 이소브로르닐옥시카르보닐, 1-피페리딜옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트, -CH-CH=CH2, 또는 페닐-C(=N-)-H가 있다.
본 발명에서 "알킬" 및 "C1-C6알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 선형 또는 분지형 사슬 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 의미한다. 치환기 (예를 들어, 알킬, 알콕시 또는 알케닐기)의 알킬 사슬의 탄소 원자가 6개 보다 짧거나 긴 경우, 이는 두 번째 "C"에 표시되는 것으로 이해되는데, 예를 들어 "C1-C10"은 탄소수가 최대 10개임을 나타낸다.
본 발명에서 "알콕시" 및 "C1-C6알콕시"는 하나 이상의 2가 산소 원자를 통해 결합된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 선형 또는 분지형 사슬 알킬 그룹을 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시 및 3-메틸펜톡시가 있다.
본 발명에서 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 의미한다.
"알케닐" 및 "C2-C6알케닐"은 탄소 원자의 수가 2 내지 6개이며 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 1-펜트-3-에닐, 1-헥스-5-에닐 등을 포함한다.
"알키닐" 및 "C2-C6알키닐"은 탄소 원자의 수가 2 내지 6개이며 1개 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜틴-2-일 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 탄소 원자의 수가 3 내지 12개인 포화 카보시클릭 라디칼을 의미한다. 시클로알킬은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 접합 시스템일 수 있으며, 임의로 하나의 이중 결합을 함유할 수 있다. 이러한 라디칼의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다. 본원에서 시클로알킬 그룹은 비치환되거나, 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 다양한 그룹으로 치환된다. 예를 들어, 이러한 시클로알킬 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 단일 고리(예, 페닐), 다중 고리(예, 비페닐), 또는 적어도 하나가 방향족 고리인 다중 축합 고리(예, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸)를 갖는 방향족 카보시클릭 그룹(임의로, 일, 이 또는 삼치환된)을 의미한다. 본 발명의 바람직한 아릴 그룹은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸, 테트라리닐 또는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵틸이다. 본원에서 아릴 그룹은 비치환되거나, 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 다양한 그룹으로 치환된다. 예를 들어, 이러한 아릴 그룹은 예를 들어 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, -COOH, -C(=O)O(C1-C6알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(모노- 또는 디-C1-C6알킬), -S(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -O-C(=O)(C1-C6알킬), -NH-C(=O)-(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)-C(=O)-(C1-C6알킬), -NH-SO2-(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)-SO2-(C1-C6알킬), -NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)N(모노- 또는 디-C1-C6알킬), -NH(C1-C6알킬)-C(=O)-NH2또는 -NH(C1-C6알킬)-C(=O)-N-(모노- 또는 디-C1-C6알킬)로 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 9-11개 원자의 접합 고리 시스템을 포함하는 5원, 6원 또는 7원 고리의 하나 이상의 방향족 고리 시스템을 의미한다. 본 발명의 바람직한 헤테로아릴 그룹은 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, 베타-카르보리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페노옥사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤즈이소옥사지닐, 벤즈이소옥사지닐, 벤조옥사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리디닐-N-옥사이드, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로쿠마리닐, 디히드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤조옥사졸리노닐, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀리닐 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴노옥살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이소옥사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드, 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드를 포함한다.본원에서 헤테로아릴 그룹은 치환되거나, 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 다양한 그룹으로 치환된다. 예를 들어, 이러한 헤테로아릴 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, -COOH, -C(=O)O(C1-C6알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(모노- 또는 디-C1-C6알킬), -S(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -O-C(=O)(C1-C6알킬), -NH-C(=O)-(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)-C(=O)-(C1-C6알킬), -NH-SO2-(C1-C6알킬), -N (C1-C6알킬)-SO2- (C1-C6알킬), -NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)N(모노- 또는 디-C1-C6알킬), -NH(C1-C6알킬)-C(=O)-NH2또는 -NH(C1-C6알킬)-C(=O)-N-(모노- 또는 디-C1-C6알킬)로 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 9-11 원자의 접합 고리 시스템을 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리의 하나 이상의 카르보시클릭 고리 시스템을 의미한다. 헤테로사이클은 임의로 하나의 이중 결합을 함유할 수 있다. 본 발명의 바람직한 헤테로사이클은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피페라지닐, 호모피페라지닐,피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐 S-옥사이드, 테트라히드로티에닐 S,S-디옥사이드 및 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드를 포함한다. 본원에서 헤테로사이클 그룹은 비치환되거나, 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 다양한 그룹으로 치환된다. 예를 들어, 이러한 헤테로사이클 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다.
합성
본 발명은 알츠하이머 질환을 치료하고 예방하는데 유용한 치환된 아민(I)에 관한 것이다. 안티-알추하이머즈 치환된 아민(I)은 당업자에게 공지되어 있는 출발 화합물로부터 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법으로 제조된다. 방법 화학은 당업자에게는 널리 공지되어 있다. 본 발명의 화학식(I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 제조하기 위한 가장 일반적인 방법은 하기 반응식 A(여기에서, m, B, R1, R2,R3, R4, R'4, R"4, R"'4, R6, R'6, R"6, R"'6및 Rc는 (I)에 대해 상기 정의한 바와 같다)에 제시되어 있다. X2및 X3는 하기에 보다 상세하게 정의된 유기 작용기이다.
화학적인 방법은 간략하게 요약하면, 아미노산(1) 출발 물질을 N-보호하여 그에 상응하는 보호된 아미노산(II)을 생성시키는 단계, 보호된 아미노산(II)을 디아조메탄과 반응킨 후 워크업하고(work-up) 탄소 원자를 첨가하여 그에 상응하는 보호된 화합물(III)을 생성시키는 단계, 보호된 화합물(III)을 그에 상응하는 알코올(IV)로 환원시키는 단계, 상응하는 에폭시드(V)를 형성시키는 단계, C-말단 아민인 Rc-NH2로 상기 에폭시드(V)를 개환시켜 그에 상응하는 보호된 알코올(VII)을 생성시키는 단계, 질소 보호 그룹을 제거하여 그에 상응하는 아민(VIII)을 생성시키는 단계, 및 상기 아민(VIII)을 화학식(IX)의 아미드 형성제와 반응시켜 화학식(I)의 안티-알추하이머 화합물을 생성시키는 단계를 포함한다. 당업자라면 상기한 반응이 모두 널리 공지되어 있는 유기 화학 반응이라는 것을 인지하고 있을 것이다. 생물학적으로 활성적인 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 화학 구조를 알고 있는 이 분야의 화학자라면 어떠한 추가 정보없이도 공지된 출발 물질로부터 공지된 방법으로 이들을 제조할 수 있을 것이다. 그러하기 때문에, 하기의 설명은 필요한 것은 아니지만 본 발명의 화합물을 제조하기 원하는 당업자에게는 도움이 될 것이다.
본 발명의 화합물의 골격은 히드록시에틸아민 부분인 -NH-CH(R)-CH(OH)-이다. 이는 문헌에 개시되고 당업자에게 공지된 방법으로 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[J. Med. Chem. , 36,288- 291 (1992),Tetrahedron Letters, 28, 5569-5572 (1987),J. Med. Chem., 38, 581-584 (1994) 및Tetrahedron Letters, 38, 619-620 (1997)]은 모두 히드록시에틸아민 타입의 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
반응식 A에는 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위해 본 발명에서 사용된 일반적인 방법이 도시되어 있다. 화학식(I)의 안티-알추하이머 화합물은 상응하는 아미노산(1)을 출발 물질로하여 제조할 수 있다. 이러한 아미노산(1)은 당업자에게는 널리 공지되어 있으며 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법에 의해 공지된 공지된 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 4개의 에난티오머를 제공하는 2개 이상의 에난티오머 중심을 갖는다. 이들 에난티오머 중심 중의첫 번째는 아미노산 출발 물질(1)로부터 유도된다. 에난티오머적으로 불순한 혼합물을 생성시킨 후 요망 에난티오머(S)를 분리하는 것보다는 요망 에난티오머(S)를 구매하거나 생산하는 것이 바람직하다. 화학식(I)의 화합물의 구조와 동일한 구조를 갖는 에난티오머적으로 순수한 (S)-아미노산(1)으로 상기한 공정을 출발시키는 것이 바람직하다. 이러한 아미노산(1)에 있어서, R1은 화학식(I)에 대해 상기 정의한 바와 같다.
R1으로는 -(CH2)0-1-아릴 또는 -(CH2)0-1-헤테로아릴이 바람직하다. R1로는 -(CH2)-아릴 또는 -(CH2)0-1-헤테로아릴이 더욱 바람직하다. 아릴로는 페닐이 더욱 바람직하며, 여기에서 페닐이 2개의 -F로 치환되는 것이 더욱 더 바람직하다. -F 치환체는 3,5-디플루오로벤질인 것이 바람직하다.
R1이 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴일 때, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 그룹으로부터 -(CH2)- 그룹으로의 결합은 결합이 가능한 원자가를 갖지만 이들 결합이 전하를 갖는 종 또는 불안정한 원자가를 형성시키지는 않는 어떠한 고리 시스템으로부터도 가능하다. 이는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 그룹이, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 그룹에의 새로운 결합이 수소 원자 및 이의 결합을 대체할 수 있도록 수소에 의해 치환되는 본래의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 그룹에 있는 어떠한 고리 원자에 의해서도 -(CH2)-에 결합됨을 의미한다.
상기한 방법의 첫단계는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법에 의해, 아미노 보호 그룹으로 (S)-아미노산(1)의 유리 아미노 그룹을 보호시켜 (S)-보호된 아미노산(II)을 생성시키는 것이다. 아미노 보호 그룹은 당업자에게는 널리 공지되어 있다[참조예: "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and sons, New York, N. Y. , 1981, Chapter 7; "Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N. Y. , 1973, Chapter 2]. 아미노 보호 그룹의 기능은 아미노 그룹이 후속적인 반응을 위해 유리된 상태로 존재하여야 하는 필요성과 모순되는 방식으로 반응 및 작용하거나, 유리 아미노 그룹이 반응을 간섭할 것이기 때문에, 잘 진행되지 않을 것으로 예상되는 (S)-아미노산(1)에서의 후속적인 반응 동안 유리 아미노 작용기(-NH2)를 보호하는 것이다. 아미노 보호 그룹이 더 이상 요구되지 않을 때, 이러한 보호 그룹은 당업자에게 널리 공지된 방법으로 제거된다. 당연히, 아미노 보호 그룹은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이 용이하게 제거될 수 있어야 한다.
(S)-보호된 아미노산(II)은 R2및 R3의 성질에 따라 두가지 상이한 방법에 의해 그에 상응하는 (S)-보호된 화합물(III)로 전환된다. R2및 R3는 화학식(I)에 대해 상기 정의한 바와 같다.
R2및 R3는 둘 다 -H인 것이 바람직하다. R2및 R3가 동일하지 않다면, 추가의 에난티오머 중심이 상기 분자에 부가된다. R2및 R3둘 모두가 -H인 것이 요구된다면, (S)-보호된 아미노산(II)은 당업자에게 널리 공지되어 있는 바와 같이 디아조메탄과 반응한 후, 화학식 H-X1의 화합물과 반응하여 (S)-보호된 화합물(III)이 생성된다. X1은 -Cl, -Br, -I, -O-토실레이트, -O-메실레이트, -O-노실레이트를 포함하며, -Br 또는 -Cl이 바람직하다. 적합한 반응 조건은 에테르, 테트라히드로푸란 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 불활성 용매중에서의 반응을 수행시킬 수 있는 조건을 포함한다. (S)-보호된 아미노산(II)으로부터 (S)-보호된 화합물(III)로의 반응은 -78℃ 내지 20-25℃ 범위의 온도에서 10분 내지 1일 동안 수행된다. 반응은 -30℃ 내지 -10℃에서 1 내지 4시간 동안 수행되는 것이 바람직하다. 이러한 공정에는 하나의 메틸렌 그룹이 포함된다.
대안적으로, 화학식(III)의 (S)-보호된 화합물은 먼저 본 기술분야에 잘 확립되어 있는 방법들에 따라 (S)-보호된 아미노산(II)을 상응하는 메틸 또는 에틸 에스테르로 전환시킨 후, 화학식 X1-C(R2)(R3)-X1의 시약과 강한 금속 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다. 상기 염기는 할로겐-금속 교환이 일어나게 하는 역할을 하며, 이때 교환의 과정을 겪는 -X1은 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 할로겐이다. 에스테르 유도체에의 친핵성 첨가반응은 (S)-보호된 화합물(III)이 직접 생성되게 한다. 적합한 염기는 예를 들어 2차-부틸리튬, n-부틸리튬 및 t-부틸리튬을 포함하는 알킬리튬을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 반응은 -78℃와 같은 낮은 온도에서 바람직하게 수행된다. 적합한 반응 조건은 에테르, 테트라히드로푸란 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 불활성 용매 중에서의 반응을 수행시키기 위한 조건을 포함한다. R2및 R3둘 모두가 수소인 경우, X1-C(R2)(R3)-X1의 예는 디브로모메탄, 디요오도메탄, 클로로요오도-메탄, 브로모요오도메탄 및 브로모클로로메탄을 포함한다. 당업자들은 이러한 반응을 수행시키기에 적합하며 바람직한 조건을 알고 있다. 더욱이, R2및/또는 R3가 -H가 아니면, -C(R2)(R3)-X1을 (S)-보호된 아미노산(II)의 에스테르에 첨가하여 (S)-보호된 화합물(III)을 생성시킴으로써, 추가의 키랄 중심이 생성물에 포함될 것이다(단, R2와 R3가 동일하지 않은 경우).
이후, (S)-보호된 화합물(III)은 케톤을 상응하는 2차 알코올로 환원시키기 위한 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법에 의해 상응하는 알코올(IV)로 환원된다. (S)-보호된 화합물(III)을 상응하는 알코올(IV)로 환원시키기 위한 방법 및 반응 조건은 예를 들어 소듐 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 보레인, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 및 리튬 알루미늄 히드라이드를 포함한다. 소듐 보로히드라이드가 바람직한 환원제이다. 환원은 -78℃에서부터 승온 내지 사용된 용매의 환류 온도까지의 온도 범위에서 1시간 내지 3일 동안 수행된다. 환원은 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 보레인이 사용되는 경우, 복합체로서 예를 들어 브레인-메틸 술파이드 복합체, 보레인-피페리딘 복합체 또는 보레인-테트라히드로푸란 복합체가 사용될 수 있다. 환원제 및 반응 조건으로 적합하고 바람직한 조합은 당업자에게 공지되어 있다[참조예: Larock, R. C. inComprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989]. (S)-보호된 화합물(III)의 상응하는 알코올(IV)로의 환원은 두 번째 키랄 중심(R2및 R3가 동일하지 않은 경우에는 세번째 키랄 중심)을 생성시킨다. (S)-보호된 화합물(III)의 환원은 두 번째 중심에서 에난티오머의 혼합물, (S, R/S)-알코올(IV)을 생성시킨다. 이후, 이러한 에난티오머 혼합물은 선택적 저온 재결정화 또는 크로마토그래피 분리와 같은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 입수 가능한 키랄 칼럼을 사용하고 있는 HPLC에 의해 분리된다. 반응식 A 방법의 나머지 부분에 사용되는 에난티오머는 (S,S)-알코올(IV)인데, 이는 이러한 에난티오머가 요망되는 생물학적으로 활성적인 화학식(I)의 안티-알추하미어 (S,R)-화합물을 제공할 것이기 때문이다.
(S,S)-알코올(IV)은 당업자에게 공지된 방법으로 상응하는 에폭시드(V)로 전환된다. 에폭시드(V)를 형성시킬 때, (S)-(IV) 중심의 입체화학은 유지된다. 하나의 바람직한 방법은 소듐 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 리튬 히드록사이드 등으로부터 생성된 히드록사이드를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 염기와의 반응에 의한 방법이다. 반응 조건은 C1-C6알코올 용매의 사용을 포함하며, 알코올이 바람직하다. 예를 들어 에틸 아세테이트와 같은 보통의 코솔벤트(co-solvent)가 또한 사용될 수도 있다. 반응은 -45℃ 내지 사용된 알코올의 환류 온도 범위의 온도에서 수행되며, 바람직한 온도 범위는 -20℃ 내지 20-25℃이다.
이후, 에폭시드(V)는 에폭시드를 개환시키는 당업자에게 공지된 방법에 의해 적절하게 치환된 C-말단 아민, Rc-NH2(V)와 반응하여 요망되는 상응한 에난티오머적으로 순수한 (S,R)-보호된 알코올(VII)이 생성된다. 본 발명의 치환된 C-말단 아민, Rc-NH2(VI)는 입수하거나 당업자에게 공지되어 있으며, 공지된 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다. Rc는 화학식(I)에 대해 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는, Rc는 -Cl-C8알킬, -(CH2)0-3-(C3-C7)시클로알킬, -(CR12R13)0-4-R아릴, -(CR12R13)0-4-R헤테로아릴, -(CR12R13)0-4R헤테로사이클, -시클로펜틸 또는 -시클로헥실 고리가 접합된 R아릴또는 R헤테로아릴또는 R헤테로사이클이다.
보다 바람직하게는, Rc는 -(CH2)0-3-(C3-C7)시클로알킬, -(CR12Rl3)0-4-R아릴, -(CR12Rl3)0-4-Rc-헤테로아릴,(CR12R13)0-4-R헤테로사이클, -시클로펜틸 또는 -시클로헥실 고리가 접합된 R아릴또는 R헤테로아릴또는 R헤테로사이클이다.
더욱 더 바람직하게는, Rc는 -(CR12R13)0-4-R아릴, (CR12R13,)0-4-R헤테로아릴, -시클로펜틸 또는-시클로헵실 고리가 접합된 R아릴또는 R헤테로아릴또는 R헤테로사이클이다.
더더욱 바람직하게는, Rc는 R아릴이 페닐인 -(CR12R13)0-4-R아릴, -(CR12Rl3)0-4-R헤테로아릴, -시클로펜틸 또는 -시클로헥실이 접합된 R아릴또는 R헤테로아릴또는 R헤테로사이클로부터 선택된다.
또한, Rc가 페닐일 때, 3-위치 또는 3,5-위치에 치환되는 것이 바람직하다.
에폭시드(V)를 개환시키기에 적합한 반응 조건은 널리 알려진 보통의 불활성용매에서 수행되는 반응 조건을 포함한다. C1-C6알코올 용매가 바람직하며, 이소프로필 알코올이 가장 바람직하다. 반응은 20-25℃ 내지 사용된 알코올의 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응을 수행시키기에 바람직한 온도는 50℃ 내지 사용된 알코올의 환류 온도이다. 치환된 C-말단 아민(VI)이 1-아미노-3,5-시스-디메틸 시클로헥실디카르복실레이트가 사용될 때, 다음과 같이 바람직하게 제조된다. 고압의 병(bottle)에서 아세트산 및 메탄올 중의 디메틸-5-아미노이소프탈레이트에 알루미나 중의 로듐이 첨가된다. 상기 병은 55psi의 압력으로 수소로 포화되고 1주일 동안 흔들어 교반된다. 이후, 혼합물을 규조토층의 통과에 의해 여과하고, 메탄올로 3회 세척한 후, 감압(가열과 함께) 하에 용매를 제거하여 농축물을 생성시킨다. 상기 농축물을 에테르로 분쇄시키고 다시 여과시켜 요망되는 C-말단 아민(VI)을 생성시킨다.
치환된 C-말단 아민(VI)이 1-아미노-3,5-시스-디메톡시 시클로헥산인 경우에는, 상기한 일반 절차에 따라 수행하고 비임계적 변형을 가하지만 3,5-디메톡시아닐린으로 출발함으로써 제조된다.
치환된 C-말단 아민(VI)이 아미노메틸 그룹(여기에서, 메틸 그룹상에 있는 치환체는 아릴 그룹, 예를 들어 NH2-CH2-Rc-아릴(NH2-CH2-Rc-아릴은 입수할 수 없음)이다)인 경우에는, 다음과 같이 제조하는 것이 바람직하다. 적합한 출발 물질은 (적절하게 치환된) 아르알킬 화합물이다. 첫 번째 단계는 당업자에게 공지된 방법[참조예: R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers,1989, p. 313]을 통한 알킬 치환체의 브롬화반응이다. 그 다음으로, 할라이드를 아지드와 반응시켜 아릴-(알킬)-아지드를 생성시킨다. 마지막으로, 수소/촉매에 의해 상기 아지드를 상응하는 아민으로 환원시켜 화학식 NH2-CH2-RC-아릴의 C-말단 아민(VI)을 생성시킨다. 적합하게 기능화된 C-말단 아민(VI)은 상당하지는 않는 변형을 가하여 하기의 문헌에 공지된 방법을 통해 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 선택할 수 있는 참조문헌은 [1)Calderwood, etal., Tet. Lett., 1997,38, 1241, 2) Ciganek, J. Org. Chem. , 1992,57, 4521, 3) Thurkauf, et <RTI al., J. Med. Chem., 1990, 33,1452, 4) Werner, etal., Org. Syn., Coll. Vol. 5,273, 5) J. Med. Chem., 1999,42, 4193,6) Chem. Rev.1995, 95, 2457,7) J. Am. Chem. Soc. , 1986,3150, 8) Felman et al., J. Med. Chem. , 1992,35, 1183, 9) J. Am. Chem. Soc. 1970,92, 3700,10) J. Med. Chem. , 1997,40, 2323]를 포함한다.
반응식 A에서 사용된 카르복실산(반응식 A에서는 (IX)이고 하기 반응식 2A에서는 L)을 제조하기 위한 하나의 방법이 하기 반응식 2A에 도시된다.
챠트 2A
챠트 2A는 시판되는 할로 니트릴(A)에서 시작하여 카르복실산(IX 및 L)을 제조하는 예시적인 방법을 개시하고, 여기서 X1은 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -Otf일 수 있고; 바람직하게는 -Cl 또는 -Br이다. 할로 니트릴(A) 및 아민(B)을, DMF, THF, NMP, 디옥산, 톨루엔 등과 같은 용매와 함께 용매의 용융점 이하의 온도에서, 가열과 함께 교반하거나, 바람직하게는 할로 니트릴(A) 및 아민(B)을 용매의 부재하에밀폐된 용기에서 함께 가열하여 아미노 니트릴(C)을 수득한다. 할로 니트릴(A)을 아미노 니트릴(C)로 전환시키는 또다른 방법은 당업자에게 공지된 방법으로서, 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매 및 포스핀 첨가제, 및 염기, 바람직하게는 나트륨 테트라부톡사이드의 존재하에, 불활성 용매, 바람직하게는 톨루엔에서, 20-25℃ 내지 용매의 환류 온도로 할로 니트릴(A)을 아민(B)으로 처리하는 것이고, 예를 들어, Acc. Chem. Res. 31, 805 (1998) 및 Ang, Chem, Int. Ed. Engl., 37, 2046 (1998)을 참조한다.
본원에서 이용된 아민(B)은 시판되거나 당업자에게 공지되어 있어 종래의 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다. R 및 R'은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
아미노 니트릴(C)을 제조하는 또다른 방법은 당업자에게 공지된대로, 할로 니트릴(A)을, 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 포스핀 첨가제, 바람직하게는 트리스(2-메틸페닐)포스핀 및 불활성 용매, 예컨대 톨루엔의 존재하에, 50 내지 110°의 온도에서 주석 시약(B-1)으로 처리하는 것이다. [참조: J. Am. Chem. Soc. 116, 7901 (1994) 및 J. Am. Chem. Soc. 116, 5969 (1994)]. 아미노 니트릴(C)을, 이후 무기산 또는 알칼리 토류 염기를 이용하여 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 가수 분해하여 아민 산(D)을 수득한다. 이후 아민 산(D)을, 보란-메틸 설파이드 착체, 보란-THF 착체와 같은 형태의 보란이나, 에테르 또는 THF 등의 에테르성 용매 중의 리튬 알루미늄 히드라이드를 이용함에 의해, 약 20-25℃ 내지 환류 온도에서 THF와 같은 불활성 용매 중의 알코올(E)로환원시킨다. 알코올(E)의 알코올을, 용매(예컨대, THF, 디클로로메탄, DMF, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 또는 아세토니트릴) 중의 이탈기 X2(예컨대, 요오드, 브롬, 염소, 토실레이트, 메실레이트, 노실레이트 등)로 전환시켜 할라이드(F)를 수득한다. 할라이드(F)의 이탈기 X2를, THF, DMF, DMSO, NMP, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등의 용매 중의 시안화 나트륨, 시안화 칼륨 및 트리메틸실릴시아나이드와 같은 시약을 적용하여 니트릴로 대체하여, 시아나이드(G)를 수득한다.
카르복실산(IX 및 L)의 산 그룹에 인접한 탄소 상에 추가의 치환기를 가질 것이 요망되는 경우, 시아나이드(C)를, -78 내지 20-25℃의 온도 범위에서 불활성 용매 중의 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드) 또는 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드로 처리하고, 이어서 할라이드(H)로 처리하여, 단일 치환된 니트릴(I)을 수득한다. 할라이드(H)는 R4가 상기 화학식 (I)에서 정의돤 바와 같은 R4를 포함한다.
할라이드(H)는 또한 요오드, 브롬, 염소, 토실레이트, 메실레이트, 노실레이트 등의 X3를 포함한다. (G)에서 (I)까지의 단계에서 이용될 수 있는 불활성 용매로는, 이로 제한되는 것은 아니나, 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 에테르), 시클릭 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭시드(바람직하게는 디메틸설폭시드), 방향족탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔) 또는 할로알칸(바람직하게는 염화 메틸렌)이 있다.
단일 치환된 니트릴(I)을 상기 염기로 처리하고 할라이드(J)를 첨가시켜 이치환된 니트릴(K)을 수득한다. 할라이드(J)는 R4'가 R4로서 정의된 바와 같은 F4'를 포함하고, X3는 상기에서 정의된 바와 같다. R4및 R'4가 함께 =O일 수 있음을 이해하여야 한다. 상기 논의되고 당업자에게 널리 공지된 가수분해 방법에 의해, 카르복실산(L)을 수득한다. 치환되지 않은 시아나이드(G)의 시아노 그룹에 인접한 탄소를 버리는 것이 요망되는 경우, 무기산 또는 알칼리 토류 염기를 이용하여, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 시아나이드(G)를 카르복실산(L)으로 가수분해한다.
챠트 2B는 그밖의 카르복실산(L), 보다 바람직하게는 2-위치가 R에 의해 치환된 것들을 제조하는 예시적인 방법을 도시한다.
챠트 2B
챠트 2B는, 시판되는 4-메틸-2-치환된 피리딘(A)에서 시작하여 카르복실산(L)을 제조하는 한 방법을 개시하고, 여기서 X1은 할로겐, 바람직하게는 브롬이다.
4-메틸-2-치환된 피리딘(A)을, 물과 알코올성 용매 중의 과망간산 칼륨을 이용하여 20-25 내지 100℃의 온도에서 피리딘 산(B)으로 산화시키거나, 스미스 및마치(Smith and march), "Advanced Organic Chemistry", Wiley, 2001, p, 1527-1528에서 논의된 방법에 의해 산화시킨다. 이후 피리딘 산(B)을, 보란-메틸 설파이드 착체, 보란-THF 착체와 같은 형태의 보란이나, 에테르 및 THF와 같은 에테르성 용매 중의 리튬 알루미늄 히드라이드를 이용하여 피리딘 알코올(C)로 환원시킨다. 피리딘 알코올(C)의 알코올을 용매(예컨대, THF, 디클로로메탄, DMF, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 또는 아세토니트릴) 중의 이탈기 X2(예컨대, 요오드, 브롬, 염소, 토실레이트, 메실레이트, 노실레이트, 트리플레이트 등)로 전환시켜 할로겐화 피리딘(D)을 수득한다. 대안적으로, 4-메틸-2-치환된 피리딘(A)을, 당업자에게 널리 공지된 할로겐화 제제를 이용하여 할로겐화시켜 할라이드(D)를 수득하며, 할로겐화 제제에는, 이로 제한되는 것은 아니나, N-할로숙신이미드 및 할로겐, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드 및 브롬, 및 스미스와 마치(Smith and March), "Advanced Organic Chemistry", Wiley, 2001, pp. 907-912에 교시된 것들이 있다. 할로겐화 피리딘(D)의 이탈기 X2를, THF, DMF, DMSO, NMP, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등의 용매 중의 시안화 나트륨, 시안화 칼륨 또는 트리메틸실릴시아나이드와 같은 시약을 적용하여, 20-25℃ 내지 용매의 용융점까지의 온도에서 니트릴로 대체하여, 시안화 피리딘(E)을 수득한다. 시안화 피리딘(E)을, 불활성 용매 중의 염기를 이용하거나 이용하지 않고, 금속 촉매의 존재하에 알킬 붕산, 알킬 붕산 에스테르, 또는 알킬 보록신와 같은 붕산 시약(F)으로 처리하여 알킬 피리딘(G)을 수득한다. 알킬 피리딘(G)은 R7이 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 R7을 포함한다.
이러한 변형에 적합한 금속 촉메에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 구리염 또는 이의 포스핀 착체, 납, 또는 니켈, 예컨대, Cu(OAc)2, PdCl2, (PPh3)2, NiCl2(PPh3)2가 있다. 염기에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 알칼리 토금속 카르보네이트, 알칼리 토금속 비카르보네이트, 알칼리 토금속 히드록시드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 비카르보네이트, 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 히드라이드(바람직하게는 수소화 나트륨), 알칼리 금속 알콕시드(바람직하게는 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드), 알칼리 토금속 히드라이드, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드), 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하게는 피리딘)이 있다. 불활성 용매에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 에테르), 시클릭 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭시드(바람직하게는 디메틸설폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔) 또는 할로알칸(바란직하게는 염화 메틸렌)이 있다. 바람직한 반응 온도는 20-25℃ 내지 사용되는 용매의 용융점까지의 범위이다. 시판되지 않는 붕산 또는 붕산 에스테르는 테트라헤드론(Tetrahedron), 50, 979-988 (1994)에 개시된 상응하는 임의로 치환된 할로겐화 아릴로부터 수득될 수 있다.
알킬 피리딘(G)은 챠트 2A에서 상의 논의되고 당업자에게 널리 공지된 가수분해 방법을 이용하여 카르복실산(L)으로 직접 전환될 수 있다. 카르복실산(L)의 산 그룹에 인접한 탄소 상에 추가의 치환기를 가질 것이 요망되는 경우, 시아나이드(G)를, -78 내지 20-25℃의 온도 범위에서 불활성 용매 중의 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드) 또는 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드로 처리하고, 이어서 R4및 X3이 상기 챠트 2A에서 기술한대로인 할라이드(H)로 처리하여, 단일 치환된 니트릴(I)을 수득한다. 불활성 용매에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 에테르), 시클릭 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭시드(바람직하게는 디메틸설폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔) 또는 할로알칸(바람직하게는 염화 메틸렌)이 있다. 단일 치환된 니트릴(I)을 상기 염기로 처리하고, R4'가 상기 챠트 2A에서 기술한대로인 할라이드(J)를 첨가시켜 이치환된 니트릴(K)을 수득한다. 상기 논의되고 당업자에게 널리 공지된 가수분해 방법에 의해 카르복실산(L)을 수득한다.
G가 질소가 아닌 카르복실산(L)을 제조하는 예시적인 방법이 하기 챠트 2C에 도시된다. R6및 R'6은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
챠트 2C
챠트 2C (계속됨)
챠트 2C에서 시판되는 페놀(A) 또는 아닐린 페놀(B)에서 시작하여 페놀산(N)을 합성하는 한 방법이 논의된다. 페놀(A) 또는 아닐린 페놀(B) 중의 R'6은 R6과 동일한 성분이다.
시판되는 페놀(A)에서 시작할 때, 보호된 페놀(C) 중의 보호 그룹 R은 페놀에 적합한 여하한 보호 그룹으로부터 선택될 수 있고, 예컨대, 이들이 그린과 우츠(Greene and Wuts), Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Wiley, 1999, pp. 246-292에 교시된다. 이후 보호된 페놀(C)을 할로겐화하여, 루이스 산 촉매의 존재하에, 당업자에게 공지되고 스미스와 마치(Smith and March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 2001, pp. 704-707에 교시된 방법을 이용하여, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 브롬을 이용한 X1을 첨가하여 할라이드(D)를 수득한다.
대안적으로, 아닐린 페놀(B)의 아닐린을 보호 그룹으로 먼저 보호시키고 (도시되지 않은 단계임), 이후 아닐린 페놀(B)의 페놀을 상이한 보호 그룹 R로 보호시킬 수 있고, 이로써 아닐린 상의 보호 그룹이 페놀 보호 그룹의 존재하에 제거될 수 있고; 이러한 직교 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있으며; 상기 보호 그룹은 그린과 우츠(Greene and Wuts), Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Wiley, 1999에 교시된다. 아닐린 보호 그룹의 제거에 의해 페놀 보호된 아닐린(B-1)이 수득된다. 페놀 보호된 아닐린(B-1)을, 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중의 아질산 아민 또는 부틸과 같은 아질산 알킬로, -60 내지 20-25℃의 온도에서 처리하거나, 수성 황산과 같은 수성 무기산 중의 아질산 나트륨 또는 아질산 칼륨으로, -60 내지 20-25℃에서 처리하고(도시되지 않은 단계임), 할로겐화 염 형태의 할라이드(바람직한 염은 브롬화 칼륨 또는 브롬화 구리임)로 처리하여, X1이 할로겐이고, 바람직하게는 X1이 -Br 또는 -Cl인 할라이드(D)를 수득한다.
시판되는 페놀(A) 또는 페놀 아닐린(B)의 변형에 의해 수득된 할라이드(D)를 불활성 용매(바람직하게는 THF) 중의 알킬 리튬 염기(산(E) 중의 R'''로 표시된 알킬은 n-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸 리튬임)와 -78 내지 0℃에서 접촉시키고, 이어서 무수 이산화탄소와 접촉시켜 산(E)을 수득한다. 대안적으로, 할라이드(D)를 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 바람직하게는 팔라듐 아세테이트, 포스핀 첨가제, 바람직하게는 트리페닐 포스핀 또는 비스(디페닐포스피노)프로판, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 및 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 카르보네이트 또는 알칼리 금속 비카르보네이트의 존재하에 20-25℃ 내지, 톨루엔, DMF, NMP 및 디메틸아세트아미드와 같은 불활성 용매의 환류 온도까지의 범위에서 일산화탄소로 처리하여, 산이 에스테르의 형태인 산(E)을 수득한다.
산 또는 에스테르 형태로서의 산(E)은 이후, 에틸 에테르 또는 THF와 같은 에테르성 용매 중의 리튬 알루미늄 히드라이드를 이용하여 알코올(F)로 환원되거나, 산(E)을 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 이의 산 형태로 가수분해시킬 수 있다. 이의 산 형태의 산(E)은 또한 THF와 같은 에테르성 용매 중의 보란-THF 착체 또는 보란-메틸 설파이드 착체의 형태로서의 보란을 이용하여 50℃ 내지 용매의 환류 온도까지의 온도 범위에서 알코올(F)로 환원될 수 있다. 알코올(F)의 알코올을, 용매(예컨대, THF, 디클로로메탄, DMF, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 또는 아세토니트릴) 중의 이탈기 X2(예컨대, 요오드, 브롬, 염소, 토실레이트, 메실레이트, 노실레이트, 트리플레이트 등)로 -30 내지 50℃의 온도 범위에서 전환시켜 할로페놀(G)을 수득한다.
할로 페놀(G)의 이탈기 X2를, THF, DMF, DMSO, NMP, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등의 용매 중의 시안화 나트륨, 시안화 칼륨 또는 트리메틸실릴시아나이드와 같은 시약을 적용하여, 0 내지 100℃의 온도에서 니트릴로 대체하여 니트릴(H)을 수득한다.
챠트 2A에서 상기 논의된 가수분해 방법 및 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 니트릴(H)을 카르복실산(M)으로 직접 전환할 수 있다. 카르복실산(M)의 산에 인접한 탄소 상에 추가의 치환기를 가질 것이 요망되는 경우, 니트릴(H)을, -78 내지 20-25℃의 온도 범위에서 불활성 용매 중의 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드) 또는 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드로 처리하고, 이어서 X4및 X3이 상기 챠트 2A에서 논의한 대로인 할라이드(I)로 처리하여, 단일 치환된 니트릴(J)을 수득한다. 불활성 용매에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 에테르), 시클릭 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭시드(바람직하게는 디메틸설폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔) 또는 할로알칸(바람직하게는 염화 메틸렌)이 있다.
단일 치환된 니트릴(J)을 상기 염기로 처리하고, R4' 및 X3이 챠트 2A에서상기 논의한대로인 할라이드(K)를 첨가시켜 이치환된 니트릴(L)을 수득한다. 상기 논의되고 당업자에게 널리 공지된 가수분해 방법에 의해 카르복실산(M)을 수득한다. 이로 제한되는 것은 아니나, 그린과 우츠(Greene and Wuts), Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Wiley, 1999, pp. 246-292에 교시된 방법을 이용하여 카르복실산(M)의 보호 그룹을 제거하여 산(N)을 수득한다.
챠트 2A, 2B 및 2C에서 생성된 화합물들을, 이후 챠트 A에 도시된대로 화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 이용한다.
화학식 (I), 화학식 (Ic) 및 (Id)의 N-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-시클로알킬- 및 헤테로시클일-알킬아미드 화합물을 제조하는 방법의 구체에를 챠트 2A 내지 2E에 도시하며, 이는 하기에서 보다 상세히 설명된다. 개요적으로, R7, R8' 및 R8''은 화학식에서 R6, R'6및 R''6으로 정의된 바와 같고; R, R1, R2, R3및 Rc는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
챠트 3A(3-옥소피페라진; R 7 )
챠트 3B(3-옥소피페라진 - 이치환됨; R7, R8)
챠트 3C(2,5-디옥소피페라진, R 7 , R 8 )
챠트 3D(2,3-디옥소피페라진, R 7 , R 8 )
챠트 3E(3,5-디옥소피페라진, R 7 )
챠트 3A에는 적합하게 보호된 옥소피페라진으로부터 출발된 옥소피페라진 부분을 갖는 화학식 (Ⅰ)의 히드록시에틸아민 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 보호 그룹이 벤질옥시카르보닐인 통상적으로 구입가능한 옥소피페라진(1)을 수산화나트륨 및 알킬 할라이드와 같은 염기로 처리하여 피페라진(2)을 제공하였다. 보호 그룹을 제거하여 화합물(3)을 제공하였으며, 벤질옥시카르보닐 보호 그룹인 경우에, 팔라듐 촉매 및 수소가 사용되었다. 화합물(3)을 α-할로 알킬 에스테르로 알킬화시켜 중간물(4)을 제공하고, 이를 가수분해하여 산(5)을 제공하였다. 결합제(많은 결합제가 당업자에게 공지되어 있음)를 사용하여 옥소피페라진 산(5)을 아민(6)에 결합시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물(7)을 제공하였다.
챠트 3B에는 통상적으로 구입가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나 용이하게 입수가능한 보호된 아미노산 유도체(여러 방법이 알려져 있음: Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, Williams, M.Robert, 1989, Pergamon Press)로부터 출발한 옥소피페라진 부분을 갖는 화학식 (Ⅰ)의 히드록시에틸아민 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 통상적으로 구입가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나 용이하게 입수가능한 아미노산(8)을 벤질아민 및 결합제(많은 결합제가 당업자에게 공지되어 있음)로 처리하여 유도체(9)를 제공하였다. 중간물(9)을 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 환원제로 환원시켜 아민(10)을 제공하여, 이를 α-할로 알킬 에스테르로 알킬화시켜 (11)을 제공하였다. (11)을 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 옥소피페라진(12)을 제공하였다. 옥소피페라진(12)을 수산화나트륨 및 알킬 할라이드와 같은 염기로 처리하여 옥소피페라진(13)을 제공하였다. 수소 및 팔라듐 촉매로 벤질기를 제거하여 중간물(14)을 제공하고, 이를 α-할로 알킬 에스테르로 알킬화시켜 화합물(15)을 제공하였다. (15)를 가수분해하여 옥소피페라진산(16)을 제공하였다. 결합제(많은 결합제가 당업자에게 공지되어 있음)를 사용하여 산(16)을 아민(6)으로 결합시켜 화학식 (Ⅰ)의 원하는 화합물(17)을 제공하였다.
챠트 3C에는 통상적으로 구입가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나 용이하게 입수가능한 보호된 아미노산 유도체(여러 방법이 알려져 있음: Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, Williams, M.Robert, 1989, Pergamon Press)로부터 출발한 디옥소피페라진 부분을 갖는 화학식 (Ⅰ)의 히드록시에틸아민 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 통상적으로 구입가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나 용이하게 입수가능한 아미노산(8)을 N-벤질글리신 에틸 에스테르(18) 및 결합제(많은 결합제가 당업자에게 공지되어 있음)로 처리하여 유도체(19)를 제공하였다. 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 (19)를 처리하여 디옥소피페라진(20)을 제공하였다. (20)을 수산화나트륨 및 알킬 할라이드와 같은 염기로 처리하여 디옥소피페라진(21)을 제공하였다. 수소 및 팔라듐 촉매로 벤질기를 제거하여 중간물(22)을 제공하고, 이를 알파-할로 알킬 에스테르로 알킬화시켜 화합물(23)을 제공하였다. 산(24)으로 (23)을 가수분해하였다. 결합제(많은 결합제가 당업자에게 공지되어 있음)로 산(24)을 아민(6)과 결합시켜 화학식 (Ⅰ)을 갖는 원하는 화합물(25)을 제공하였다.
챠트 3D에는 챠트 2B의 이미 설명된 아민(10)으로부터 출발한 디옥소피페라진 부분을 갖는 화학식 (Ⅰ)의 히드록시에틸아민 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 아민(10)을 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 디아민(26)을 제공하였다. 옥살산 유도체로 농축시켜 디옥소피페라진(27)을 제공하였다. (27)을 수산화나트륨 및 알킬 할라이드와 같은 염기로 처리하여 디옥소피페라진(28)을 제공하였다. 수소 및 팔라듐 촉매로 벤질기를 제거하여 중간물(29)을 제공하고,이를 α-할로 알킬 에스테르로 알킬화시켜 화합물(30)을 제공하였다. (30)을 가수분해시켜 산(31)을 제공하였다. 결합제(많은 결합제가 당업자에게 공지되어 있음)를 사용하여 산(31)과 아민(6)을 결합시켜 화학식 (Ⅰ)의 원하는 화합물(32)을 제공하였다.
챠트 3D에는 적합하게 보호된 옥소피페라진으로부터 출발한 디옥소피페라진 부분을 갖는 화학식 (Ⅰ)의 히드록시에틸아민 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 보호 그룹이 벤질인 통상적으로 구입가능한 디옥소피페라진(33)을 탄산칼륨 및 알킬 할라이드와 같은 염기로 처리하여 디옥소피페라진(34)을 제공하였다. 보호 그룹을 제거하여(벤질 보호 그룹인 경우, 팔라듐 촉매 및 수소를 사용함), 화합물(35)을 제공하였다. 화합물(35)을 α-할로 알킬 에스테르로 알킬화시켜 중간물(36)을 제공하고, 이를 가수분해하여 디옥소피페라진산(37)을 제공하였다. 결합제(많은 결합제가 당업자에게 공지되어 있음)를 사용하여 산(37)을 아민(6)에 결합시켜 화학식 (Ⅰ)의 원하는 화합물(38)을 제공하였다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 아민이며, 산과 반응할 경우, 염의 형태를 띤다. 화학식 (Ⅰ)의 상응하는 아민에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 바람직한데, 그 이유는 이들이 더욱 수용성이며, 안정적이고/거나 더욱 결정인 화합물을 생성시키기 때문이다. 약제학적으로 허용되는 염은 어미 화합물의 활성을 보유하고, 이것이 투여되는 피검체 및 이것이 투여되는 정황하에서 해롭거나 원하지 않은 효과를 발생시키기 않는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 무기산 및 유기산 둘 모두의 산부가염을 포함한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 하기산들 즉, 아세트산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 중탄산, 중황산, 중주석산, 부티르산, 칼슘 에데테이트, 캄실릭산, 탄산, 클로로벤조산, 시트르산, 에데트산, 에디실산, 에스톨산, 에실, 에실산, 포름산, 푸마르산, 글루셉트산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜릴아르사닐산, 헥삼산, 헥실레소르시논산, 히드라밤산, 히드로브롬산, 염산, 히드로요오드산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 메틸니트르산, 메틸황산, 점액산, 뮤콘산, 나프실산, 니트르산, 옥살산, p-니트로메탄술폰산, 파모산, 판토텐산, 인산, 일수소 인산, 이수소 인산, 프탈산, 폴리갈락토우론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 술폰산, 황산, 타닌산, 타르타르산, 테오클리산 및 톨루엔술폰산의 염을 포함한다. 기타 적합한 염은 문헌[Int. J. Pharm., 33, 201-217(1986) and J.Pharm.Sci., 66(10), 1, (1977)]에 기재되어 있다.
본 발명의 방법
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 베타-아밀로이드 플라크와 같은 병리학적 형태의 베타-아밀로이드 펩티드에 의해 특성결정되는 질환을 앓는 사람 또는 동물을 치료하는데 유용하며, 이러한 질환의 발병을 방지하거나 지연시키는데 유용하다. 예를 들어, 본 화합물은 알츠하이머병을 치료하고, 알츠하이머병 발병의 예방 및 지연을 돕고, MCI(경미한 인지장애: mild cognitive impairment)에 걸린 환자를 치료하고, MIC에서 AD로 진행되는 환자에서 알츠하이머병 발병의 예방 및 지연을 돕고, 다운 증후군을 치료하고, 네덜란드형 유전분증을 수반한 유전성 뇌출혈 환자를 치료하고, 맥관병증을 치료하고, 이의 잠재적 질환즉, 단일 및 재발성 로발 뇌출혈(lobal hemorrhages)을 예방하고, 복합된 혈관 및 퇴행성원의 치매, 파킨슨병 관련 치매, 진행성 핵상신경마비와 관련된 치매, 피질기저 퇴행과 관련된 치매 및 미만성루이소체병형 알츠하이머병을 포함하는 기타 퇴행성 치매를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 특히 알츠하이머병을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 이러한 질환을 치료하거나 예방하는데 있어서, 본 발명의 화합물은 환자에 가장 적합하도록 개별적으로 또는 혼합되어 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료"는, 본 발명의 화합물이 적어도 임시진단으로 질환을 갖는 사람에 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 질환의 진행을 지연시키거나 속도를 저하시켜 개체에 더욱 유용한 수명을 제공할 것이다.
본원에 사용된 용어 "예방"은, 투여 시점에서는 질환을 갖는 것으로 진단되지 않았지만, 질환이 발병되거나 질환에 대한 증가된 위험성에 노출될 것으로 일반적으로 예상되는 환자에 본 발명의 화합물을 투여할 경우 유용하다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 질환의 증상의 발현 속도를 저하시키거나, 질환의 발병을 지연시키거나 개체에서 질환 발병 자체를 예방할 것이다. 예방은 또한, 연령, 가족사, 유전성 또는 염색체성 기형 및/또는 질환에 대한 하나 이상의 생물학적 마커 예컨대, 공지된 뇌조직 또는 유체에서 APP의 유전적 변이 또는 APP 절단 생성물의 존재로 인해 질병에 민감한 것으로 여겨지는 개체에 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
상기 질환의 치료 또는 예방에서, 본 발명의 화합물은 치료학적 유효량으로투여된다. 치료학적 유효량은 당업자에 공지된 바와 같은 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물에 따라 변할 것이다.
진단된 상기 질환을 나타내는 환자를 치료하는데 있어서, 치료자가 필요에 따라 본 발명의 화합물을 즉각적으로 투여하고, 연속 투여할 수 있다. 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단되지 않았지만, 알츠하이머병에 걸릴 위험성이 상당한 것으로 여겨지는 환자를 치료하는데 있어서, 치료자는 바람직하게는, 환자가 노화와 관련된 기억력 또는 인지 문제점과 같은 초기 알츠하이머병 증상을 처음으로 경험할 때 치료를 시작해야 한다. 또한, APOE4와 같은 유전자 마커 또는 알츠하이머병에 대한 징조가 되는 기타 생물학적 지시제의 검출을 통해 알츠하이머병 발병 위험성이 있는 것으로 평가될 수 있는 환자들이 있다. 이러한 경우, 환자가 알츠하이머병 증상을 갖지 않더라도, 증상이 나타나기 전에 본 발명의 화합물 투여를 시작할 수 있으며, 치료는 무기한적으로 연속되어 질환의 발명을 예방하거나 지연시킬 수 있다.
투여 형태 및 양
본 발명의 화합물은 경구, 비경구적(IV, IM, depo-IM, SQ 및 depo SQ), 설하, 비내(흡입), 경막내, 국부적 또는 직장내로 투여될 수 있다. 당업자에게 공지된 투여 형태는 본 발명의 화합물을 전달하기에 적합하다.
치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 바람직하게는, 적합한 약제학적 제조물 예컨대, 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 엘릭서, 또는 비경구 투여용 멸균 용액 또는 현탁액으로 제형화된다. 전형적으로, 상기 설명된 화합물은 당해분야에 공지된 기법 및 공정을 이용하여 약제 조성물로 제형화된다.
약 1 내지 500mg의 본 발명의 화합물, 이들 화합물의 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는, 허용되는 약제 수행법에 의해 1회 용량으로 생리학적으로 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제, 향미제 등과 혼합된다. 이러한 조성물 또는 제조물중의 활성 성분의 양은 기재된 범위의 적합한 용량이 수득되게 하는 양이다. 조성물은 바람직하게는, 1회 용량 형태로 제형화되며, 각각의 용량은 약 2 내지 약 100mg, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 30mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "1회 용량"은 사람 피검체 또는 기타 포유동물에 있어서 단일의 용량으로서 적합한 물리적으로 불연속적인 단일 용량을 의미하며, 각각의 단일 용량은 적합한 약제학적 부형제와 함께 원하는 치료학적 효과를 유도하는 것으로 계산된 소정의 활성 물질을 함유한다.
조성물을 제조하기 위해서, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 적합한 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하였다. 화합물(들)을 혼합하거나 첨가하여 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등으로 존재할 수 있다. 리포좀 현탁액 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당해분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 고려되는 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서 화합물의 용해도를 포함한 많은 요소에 의존적이다. 유효 농도는 치료할 질환, 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 개선시키기에 충분한 농도이며, 이는 실험적으로 결정된다.
본원에 제공된 화합물의 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클은, 특정 방식의 투여에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 담체들을 포함한다. 또한, 활성 물질은 기타 활성 물질과 혼합될 수 있으며, 이러한 기타 활성 물질은 원하는 활동을 손상시키지 않거나, 원하는 활동을 보충하거나, 다른 활동을 갖는 물질이다. 본 화합물은 조성물중에서 단독의 약제학적 활성 성분으로서 제형화되거나, 기타 활성 성분과 혼합될 수 있다.
화합물이 부적당한 용해도를 나타내는 경우, 용해 방법이 이용될 수 있다. 이러한 방법은 공지되어 있으며, 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 공용매를 사용하고, 트윈?(Tween?)과 같은 게면활성제를 사용하고, 수성 중탄산나트륨에 용해시키는 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 염 또는 프로드러그와 같은 화합물의 유도체는 또한, 효과적인 약제 조성물을 제형화시키는데 사용될 수 있다.
본 화합물의 농도는, 투여시 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 개선시키는 용량을 전달하는데 효과적이다. 전형적으로, 화합물은 단일 용량 투여를 위해 제형화된다.
본 발명의 화합물은 신체로부터 신속하게 제거되지 않도록, 지연 방출 제형화제 또는 코팅제와 같은 담체와 함께 제조될 수 있다. 이러한 담체는 조정된 방출 제형화제를 포함하며, 예컨대, 미세캡슐 전달계를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물은 치료할 환자에서 원하지 않는 부작용이 나타나지 않으면서, 치료학적으로 유용한 효과를 나타내기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는담체중에 포함된다. 치료적으로 유효한 농도는 치료하려는 질환에 대하여 공지된 시험관내 및 생체내 모델에서 화합물을 시험하여 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 수회용량 또는 일회용량 용기에 봉입될 수 있다. 용기에 봉입된 화합물 및 조성물은 예를 들어 사용을 위해 조립할 수 있는 구성 성분을 포함하는 키트로 제공될 수 있다. 예를 들어, 동결건조된 형태의 화합물 억제제 및 적합한 희석제는 사용전에 조합하기 위한 분리된 구성 성분으로서 제공될 수 있다. 키트는 화합물 억제제 및 병용투여를 위한 제2의 치료제를 포함할 수 있다. 억제제 및 제2의 치료제는 분리된 구성 성분으로서 제공될 수 있다. 키트는 각각 본 발명의 화합물의 하나 이상의 단위 용량을 함유하는 다수의 용기를 포함할 수 있다. 용기는 바람직하게는 투여에 바람직한 방식에 적합하게 변형될 수 있고, 경구 투여를 위해 정제, 젤라틴 캡슐, 서방형 캡슐 등; 비경구 투여를 위해 데포 제품, 프리필드(pre-filled) 시린지, 앰플, 바이알 등; 및 국소 투여를 위해 패치, 메디패드, 크림 등을 포함하지만, 이에 한정되는 않는다.
약제 조성물중의 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 불활성화 및 배설율, 투여 스케쥴, 및 투여량 및 당업자에게 공지된 기타 인자들에 따라 달라질 것이다.
활성 성분은 1회 투여될 수 있거나, 일정 시간 간격으로 투여되도록 다수의 소용량으로 분할될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 질환과 상관관계가 있으며, 공지된 시험 프로토콜을 이용하여 실험적으로 결정되거나, 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 외삽에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해된다.또한, 농도 및 투여량 값은 경감되는 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 특정 환자에 있어서, 특정 투약 계획은 개인의 필요 및 조성물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하고, 본원에서 언급된 농도 범위는 단지 예시일 뿐이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 한정하고자 하는 것이 아님은 물론이다.
경구 투여가 바람직한 경우, 화합물은 위의 산성 환경으로부터 보호되는 조성물의 형태로 제공되어야 한다. 예를 들어, 조성물은 위내에서 완전성이 유지되고 장에서 활성 화합물을 방출하는 장용성 코팅으로 제형화될 수 있다. 조성물은 제산제 또는 다른 이러한 성분들과 조합되어 제형화될 수 있다.
경구용 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 것이며, 정제로 압축되거나 젤라틴 캡슐내로 봉입될 수 있다. 경구 치료 투여 목적으로, 활성 화합물은 부형제와 혼합될 수 있고 정제, 캡슐, 또는 트로키 형태로 사용될 수 있다. 약제학적으로 적합한 결합제 및 보조 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 유사한 성질의 하기 성분 또는 화합물을 함유할 수 있다: 예를 들어 트라가칸트 검, 아카시아 검, 옥수수 전분 또는 젤라틴을 포함하나 이에 한정되지 않는 결합제; 예를 들어 미결정 셀룰로오스, 전분 또는 락토오스와 같은 부형제; 예를 들어 알긴간 및 옥수수 전분을 포함하나 이에 한정되지 않는 붕해제; 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는 윤활제; 예를 들어 콜로이드성 이산화 실리콘을 포함하나 이에 한정되지 않는 활택제; 예를 들어 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 및 박하, 메틸 살리실레이트, 또는 과일향과 같은 향미제.
투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이것은 상기 타입의 물질에 부가하여, 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적인 형태를 개질시키는 다양한 기타 물질, 예를 들어 당 및 기타 장용성 제제의 코팅을 함유할 수 있다. 화합물은 또한 엘릭실, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 성분에 부가하여, 감미제로서 수크로오스 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
활성 물질은 목적하는 작용을 손상시키지 않는 기타 활성 물질 또는 목적하는 작용을 보강하는 물질과 혼합될 수도 있다.
비경구, 피내, 피하, 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어 주사용수, 식염 용액, 비휘발성유, 참기름, 코코넛유, 피넛유, 면실유 등과 같은 천연 식물유, 또는 에틸 올레이트 등과 같은 합성 지방 비히클, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예를 들어 벤질 알코올 및 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 아황산나트륨; 킬레이트화제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 및 포스페이트; 및 삼투성 조절제, 예를 들어 염화나트륨 및 덱스트로오스. 비경구 제제는 유리, 플라스틱 또는 기타 적합한 재료로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 수회용량 바이알에 봉입될 수 있다. 완충액, 보존제, 항산화제 등이 필요에 따라 혼입될 수있다.
정맥내 투여되는 경우, 적합한 담체는 생리 식염, 인산염 완충 식염(PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예를 들어 스크로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다. 또한, 조직을 표적으로 하는 리포좀을 포함하는 리포좀 현탁액이 약제학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이들은, 예를 들어 미국 특허 제 4,522,811호에서 기술된 바와 같이 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
활성 화합물은 신체로부터 신속한 제거에 대해 화합물을 보호하는 담체, 예를 들어 시간 방출 제형 또는 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 담체는 조절 방출 제형, 예를 들어 삽입물 및 마이크로캡슐화 전달 시스템, 및 생분해성, 생적합성 중합체, 예를 들어 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산 , 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 제형을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(IV, IM, 데포-IM, SQ, 및 데포-SQ), 설하, 비내(흡입), 경막내, 국소, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 당업자에게 공지된 제형은 본 발명의 화합물을 전달하는데 적합하다.
본 발명의 화합물은 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 경구로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알여진 바와 같이 경구 투여에 통상적인 제형으로 투여될 수 있다. 이들 제형은 정제 및 캡슐 등의 통상적인 고체 단위 제형 및 용액, 현탁액 및 엘릭실 등의 액체 제형을 포함한다. 고체 제형이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물이 하루에 단지 1회 또는 2회만 투여될 필요가 있도록 제형이 서방출 타입인 것이 바람직하다.
경구 제형은 환자에게 하루에 1, 2, 3 또는 4회 투여된다. 본 발명의 화합물은 하루에 3회 이하로 투여되는 것이 바람직하며, 하루에 1회 또는 2회 투여되는 것이 더 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 경구 제형으로 투여되는 것이 바람직하다. 어떠한 경구 제형이 사용되든지 간에, 제형은 본 발명의 화합물이 위의 산성 환경으로부터 보호되도록 설계되는 것이 바람직하다. 장용성 코팅정은 당업자에게 잘 알려져 있다. 또한, 각각 산성 위로부터 보호하기 위하여 코팅된 작은 구형 입자로 충전된 캡슐도 당업자에게 잘 알려져 있다.
경구로 투여되는 경우, 베타-세크레타아제 활성을 억제하거나, A 베타 생성을 억제하거나, A 베타 침착을 억제하거나, AD를 치료하거나 예방하는 데 치료적으로 유효한 투여량은 일일 약 0.1mg 내지 약 1,000mg이다. 경구 투여량은 일일 약 1mg 내지 약 100mg인 것이 바람직하다. 경구 투여량은 일일 약 5mg 내지 약 50mg인 것이 더욱 바람직하다. 환자는 한가지 용량으로 시작할 수 있지만, 그 용량은 환자 상태가 변화하기 때문에 시간에 따라 변할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 또한 나노 결정 분산액 제형으로 유리하게 전달될 수 있다. 이러한 제형의 제조는 예를 들어 미국 특허 제 5,145,684호에 기술되어 있다. HIV 프로테아제 억제제의 나노 결정 분산액 및 이의 사용 방법은 미국 특허 제 6,045,829호에 기술되어 있다. 나노 결정 제형은 전형적으로 약물 화합물의 생체이용율을 더 크게 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구적으로, 예를 들어 IV, IM, 데포-IM, SC, 또는 데포-SC로 투여될 수 있다. 비경구적으로 투여될 때, 일일 약 0.5 내지 약 100mg, 바람직하게는 일일 약 5 내지 약 50mg의 치료적 유효량이 전달되어야 한다. 데포 제형이 1개월에 1회 또는 2주에 1회 주사하는데 사용되는 경우, 용량은 일일 약 0.5mg 내지 약 50mg이어야 하고, 1개월당 용량은 약 15mg 내지 약 1,500mg이어야 한다. 알츠하이머병이 있는 환자의 건망증 때문에, 비경구 제형은 데포 제형인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 설하로 투여될 수 있다. 설하 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 IM 투여에 대하여 상기 설명한 양으로 일일 1회 내지 4회 투여되어야 한다.
본 발명의 화합물은 비강내로 투여될 수 있다. 이 경로로 투여되는 경우, 적합한 제형은 당업자에게 알려져 있는 바와 같이 비분무제 또는 건조 분말이다. 비강내 투여를 위한 본 발명의 화합물의 투여량은 IM 투여에 대해 상기에서 설명한 양이다.
본 발명의 화합물은 경막내로 투여될 수 있다. 이 경로로 투여되는 경우, 적합한 제형은 당업자에게 공지되어 있는 바와 같은 비경구 제형일 수 있다. 경막내 투여를 위한 본 발명의 화합물의 투여량은 IM 투여에 대해 상기에서 설명한 양이다.
본 발명의 화합물은 국소 투여될 수 있다. 이 경로로 투여되는 경우, 적합한 제형은 크림, 연고, 또는 패치이다. 투여되어야 하는 본 발명의 화합물의 양때문에, 패치가 바람직하다. 국소 투여되는 경우, 투여량은 일일 약 0.5mg 내지 약 200mg이다. 패치에 의해 전달될 수 있는 양은 한계가 있기 때문에, 2개 이상의 패치가 사용될 수 있다. 패치의 수 및 크기는 중요치 않으며, 중요한 것은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량이 당업자에게 알려진 바와 같이 전달되는가이다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 알려진 바와 같이 좌약에 의해 직장 투여될 수 있다. 좌약으로 투여되는 경우, 치료적 유효량은 약 0.5mg 내지 약 500mg이다.
본 발명의 화합물은 삽입물에 의해 당업자에게 공지된 바와 같이 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 삽입물에 의해 투여하는 경우, 치료적 유료량은 데포 투여에 대해 상기에서 설명한 양이다.
본 발명은 본 발명의 새로운 화합물 및 본 발명의 화합물을 사용하는 새로운 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 화합물 및 목적하는 제형이 주어지면, 당업자는 적합한 제형의 제조 및 투여 방법에 관하여 잘 알고 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 MCI(mild cognitive impairment: 경증의 인지 장애)를 예방하거나 치료하고, MCI에서 AD로 진행될 환자에서 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 지연시키고, 다운 증후군을 치료 또는 예방하고, 더치 타입 아밀로이드증이 있는 유전성 뇌출혈(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-Type) 환자를 치료하고, 아밀로이드성 뇌혈관병증을 치료하고 이의 잠재적인 영향, 즉 단회성 또는 재발성 엽성 출혈을 예방하고, 복합 혈관성 및 퇴행성 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저 변성과 관련된 치매, 및 미만성 루이체(Lewy body) 타입 알츠하이머병을 포함하는 기타 퇴행성 치매를 치료하는 데에,상기 설명한 바와 같이, 동일한 투여 경로에 의해, 동일한 약제 제형을 이용하여, 그리고 동일한 투약 스케쥴에 의해 동일한 방식으로 사용된다.
본 발명의 화합물은 서로 또는 상기 열거된 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용되는 다른 치료제 또는 방법과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 약제 또는 방법은 아세틸콜린 에스테라아제 억제제, 예를 들어 타크린(테트라히드로아미노아크리딘, COGNEX(등록상표)로 시판), 도네페질 히드로클로라이드(Aricept(등록상표)로 시판) 및 리바스티그민(Exelon(등록상표)로 시판); 감마-세크레타아제 억제제; 항염증제, 예를 들어 시클로옥시게나아제 II 억제제; 항산화제, 예를 들어 비타민 E 및 징코라이드; 면역학적 방법, 예를 들어 A 베타 펩티드를 이용한 면역화, 또는 항-A 베타 펩티드 항체의 투여; 및 직접 또는 간접적인 향신경성 약제, 예를 들어 Cerebrolysin(등록상표), ATT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454), 및 장래의 기타 향신경성 약제를 포함한다
또한, 본 발명의 화합물은 P-당단백질(P-gp)의 억제제와 함께 사용될 수도 있다. P-gp 억제제의 사용은 당업자에게 알려져 있다[참조예: Cancer Research, 53, 4595-4602 (1993), Clin. Cancer Res., 2, 7-12 (1996), Cancer Research, 56, 4171-4179 (1996), International Publications W099/64001, W001/10387]. 중요한 것은 P-gp 억제제의 혈중 농도는 P-gp가 본 발명의 화합물의 뇌혈중 농도를 감소시키는 것을 억제하는 효과를 발휘하는 농도이어야 한다는 점이다. 그 때문에, p-pg 억제제 및 본 발명의 화합물은 동시에, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여되거나 다양한 시기에 투여되어야 한다. 중요한 것은 투여 시기가 아니라, p-gp억제제의 유효 혈중 농도를 유지하는 것이다.
적합한 P-gp 억제제는 사이클로스포린 A, 베라파밀, 타목시펜, 퀴니딘, 비타민 E-TGPS, 리토나비어, 메게스트롤 아세테이트, 프로게스테론, 라파마이신, 10,11-메타노디벤조수베란, 페노티아진, 아크리딘 유도체, 례를 들어 GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 및 기타 스테로이드를 포함한다. 동일한 기능을 하는 추가의 약제가 밝혀질 것이고 또한 유용한 것으로 생각됨은 물론이다.
P-gp 억제제는 경구, 비경구(IV, IM, IM-데포, SQ, SQ-데포), 국소, 설하, 직장, 비강내, 경막내, 및 삽입(implant)에 의해 투여될 수 있다.
P-gp 억제제의 치료적 유효량은 약 0.1 내지 약 300mg/kg/일이고, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 150mg/kg/일이다. 환자는 한가지 용량으로 시작할 수 있지만, 그 용량은 환자 상태가 변화할 수 있기 때문에 시간에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해된다.
경구로 투여되는 경우, P-gp 억제제는 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 경구 투여에 통상적인 제형으로 투여될 수 있다. 이들 제형은 정제 및 캡슐 등의 통상적인 고체 단위 제형 및 용액, 현탁액 및 엘릭실 등의 액체 제형을 포함한다. 고체 제형이 사용되는 경우, P-gp 억제제가 하루에 단지 1회 또는 2회만 투여될 필요가 있도록, 제형이 서방출 타입인 것이 바람직하다. 경구 제형은 환자에게 하루에 1회 내지 4회 투여된다. P-gp 억제제는 하루에 3회 이하로 투여되는 것이 바람직하며, 하루에 1회 또는 2회 투여되는 것이 더 바람직하다. 따라서, P-gp 억제제는고체 제형으로 투여되는 것이 바람직하며, 또한 고체 제형은 일일 1회 또는 2회 투여가 가능한 서방출 형태인 것이 바람직하다. 어떠한 경구 제형이 사용되든지 간에, 제형은 본 발명의 화합물이 위의 산성 환경으로부터 보호되도록 설계되는 것이 바람직하다. 장용성 코팅정은 당업자에게 잘 알려져 있다. 또한, 각각 산성 위로부터 보호하기 위하여 코팅된 작은 구형 입자로 충전된 캡슐도 당업자에게 잘 알려져 있다.
또한, P-gp 억제제는 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적으로 투여되는경우, IV, IM, 데포-IM, SC, 또는 데포-SC로 투여될 수 있다.
P-gp 억제제는 설하로 투여될 수 있다. 설하 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 IM 투여에 대하여 상기 설명한 양으로 일일 1회 내지 4회 투여되어야 한다.
P-gp 억제제는 비강내로 투여될 수 있다. 이 경로로 투여되는 경우, 적합한 제형은 당업자에게 알려져 있는 바와 같이 비분무제 또는 건조 분말이다. 비강내 투여를 위한 P-gp 억제제의 투여량은 IM 투여에 대해 상기에서 설명한 양이다.
P-gp 억제제는 경막내로 투여될 수 있다. 이 경로로 투여되는 경우, 적합한 제형은 당업자에게 공지되어 있는 바와 같은 비경구 제형일 수 있다.
P-gp 억제제는 국소 투여될 수 있다. 이 경로로 투여되는 경우, 적합한 제형은 크림, 연고, 또는 패치이다. 투여되어야 하는 P-gp 억제제의 양 때문에, 패치가 바람직하다. 그러나, 패치에 의해 전달될 수 있는 양은 한계가 있기 때문에, 2개 이상의 패치가 사용될 수 있다. 패치의 수 및 크기는 중요치 않으며, 중요한 것은 P-gp 억제제의 치료적 유효량이 당업자에게 알려진 바와 같이 전달되는가이다.
P-gp 억제제는 당업자에게 알려진 바와 같이 좌약에 의해 직장 투여될 수 있다.
P-gp 억제제는 삽입물에 의해 당업자에게 공지된 바와 같이 투여될 수 있다.
P-gp 억제제를 투여하는 투여 경로 또는 제형에는 새로운 것이 없다. 특정 P-gp 억제제 및 목적하는 제형이 주어지면, 당업자는 P-gp 억제제에 대해 적합한 제형을 제조하는 방법을 알 것이다.
정확한 투여량 및 투여 횟수는 당업자인 투여 의사에게 잘 알려진 바와 같이 투여되는 본 발명의 특정 화합물, 치료되는 특정 상태, 치료되는 상태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 일반적인 신체 상태, 및 개체가 복용하는 기타 약제들에 따라 달라진다는 것은 당업자에게 분명하다.
APP 분해의 억제
본 발명의 화합물은 APP695 이소형, 또는 이의 변종에 대해 넘버링된 Met595와 Asp596 사이에서, 또는 상이한 이소형, 예를 들어 APP751 또는 APP770, 또는 이의 변종의 상응하는 부위(종종, "베타 세크레타아제 부위"로 지칭)에서 APP 분해를 억제한다. 특정 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 베타 세크레타아제 활성의 억제는 베타 아밀로이드 펩티드(A 베타)의 생성을 억제하는 것으로 생각된다. 억제 활성은, 베타-세크레타아제 효소의 존재하에 APP 기질의 분해를, 억제 화합물의 존재하에 베타 세크레타아제 분해 부위의 분해를 초래하는데 통상적으로 충분한 조건하에서 분석하는 다양한 억제 검정중 하나로 입증된다. 비처리 또는 비활성대조와 비교하여 베타-세크레타아제 분해 부위에서의 APP 분해의 감소는 억제 활성과 관련이 있다. 본 발명의 억제제 화합물의 효능을 입증하기 위해 사용될 수 있는 검정 시스템은 공지되어 있다. 대표적인 검정 시스템은, 예를 들어 미국 특허 제 5,942,400호, 제 5,744,346호 및 하기 실시예에 기재되어 있다.
베타-세크레타아제의 효소 활성 및 A 베타의 생성은, 천연, 변이 및/또는 합성 APP 기질, 천연, 변이, 및/또는 합성 효소, 및 시험 화합물을 사용하여, 시험관내 또는 생체내에서 분석할 수 있다. 분석은 천연, 변이, 및/또는 합성 APP 및 효소를 발현하는 1차 또는 2차 세포, 천연 APP 및 효소를 발현하는 동물 모델을 포함할 수 있거나, 기질 및 효소를 발현하는 유전자이식 동물 모델을 이용할 수 있다. 효소 활성의 검출은 하나 이상의 분해 산물의 분석, 예를 들어 면역검정, 형광 또는 색소 검정, HPLC 또는 기타 검출 수단에 의해 이루어질 수 있다. 억제 화합물은, 억제 화합물의 부재하에 반응계에서 베타-세크레타아제 매개 분해를 관찰하고 측정한 대조와 비교하여, 생산된 베타-세크레타아제 분해 산물의 양을 감소시키는 능력을 갖는 것으로 결정된다.
베타-세크레타아제
다양한 형태의 베타-세크레타아제 효소가 공지되어 있으며, 이들은 효소 활성 및 효소 활성의 억제를 검정하는데에 이용되며 유용하다. 이들은, 천연, 재조합 및 합성 형태의 효소를 포함한다. 인간 베타-세크레타아제는 베타 부위 APP 분해 효소(Beta Site APP Cleaving Enzyme: BACE), Asp2, 및 메맙신(memapsin) 2로서 공지되어 있으며, 예를 들어 공보[U.S. Patent No. 5,744,346, published PCTpatent applications W098/22597] 및 문헌[Hussain et. al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14:419-427; Vassar et. al., 1999, Science 286:735-741; Yan et. al., 1999, Nature 402:533-537; Sinha et. al., 1999, Nature 40:537-540; Lin et. al., 2000, PNAS USA 97:1456-1460]에서 특성이 규명되었다. 합성 형태의 효소는 또한 공개 공보 WO98/22597 및 WOOO/17369에 기술되어 있다. 베타-세크레타아제는 사람의 뇌조직으로부터 추출 및 정제될 수 있고, 세포에서, 예를 들어 재조합 효소를 발현하는 포유동물 세포에서 생산될 수 있다.
바람직한 화합물은 50마이크로몰 미만의 농도에서, 바람직하게는 10마이크로몰 이하의 농도에서, 보다 바람직하게는 1마이크로몰 이하의 농도에서, 가장 바람직하게는 10나노몰 이하의 농도에서 베타-세크레타아제 활성의 50%를 억제하는데 유효하다.
APP 기질
APP의 베타-세크레타아제 매개 분해의 억제를 입증하는 검정은 문헌[Kang et.al., 1987, Nature 325:733-6]에서 기술된 695 아미노산 "정상" 이소형; 문헌[Kitaguchi et. al., 1981, Nature 331:530-532]에서 기술된 770 아미노산 이소형, 및 스웨덴 돌연변이(KM670-1NL) (APP-SW), 런던 돌연변이 (V7176F) 등과 같은 변이체를 포함하여, 임의의 공지된 형태의 APP를 이용할 수 있다. 다른 공지된 변종 돌연변이에 관하여는 이하 문헌[U.S. Patent No. 5,766,846; Hardy, 1992, Nature Genet. 1:233-234]을 참조할 수 있다. 추가의 유용한 기질은 이염기성 아미노산 변형, 예를 들어 WO 00/17369에 개시된 APP-KK, APP의 단편,및 베타-세크레타아제 분해 부위를 함유하는 합성 펩티드, 야생형(WT) 또는 변이형, 예를 들어 미국 특허 제 5,942,400호 및 WO 00/03819에 기술된 바와 같은 SW를 포함한다.
APP 기질은 APP(KM-DA 또는 NL-DA), 예를 들어 완전한 APP 펩티드 또는 변종, APP 단편, 재조합 또는 합성 APP, 또는 융합 펩티드의 베타-세크레타아제 분해 부위를 함유한다. 바람직하게는, 융합 펩티드는 효소 검정에 유용한 부분, 예를 들어 분리 및/또는 검출 특성을 갖는 펩티드에 융합된 베타-세크레타아제 분해 부위를 포함한다. 이러한 부분은, 예를 들어 항체 결합을 위한 항원성 에피토프, 표지 또는 기타 검출 부분, 결합 기질 등을 포함한다.
항체
APP 분할 특징을 갖는 생성물은 참고문헌[Pirttila et.al., 1999, Neuro.Lett. 249:21-4, 및 U.S. Patent No. 5,612,486]에 개시된 다양한 항체를 이용하는 면역검정에 의해 측정될 수 있다. A 베타를 검출하는 유용한 항체는 예를 들어, A 베타 펩티드의 아미노산 1-16 위의 에피토프를 특이적으로 인식하는 단일클론 항체 6E10 (Seneteck, St. Louis, MO); 인간 A 베타 1-40 및 1-42 각각에 특이적인 항체 162 및 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY); 및 참고문헌[U.S. Patent No. 5,593,846]에 개시된, 베타-아밀로이드 펩티드의 접합 영역, 즉 잔기 16 및 17 사이의 위치를 인식하는 항체를 포함한다. APP의 잔기 591 내지 596의 합성 펩티드에 대하여 생성된 항체 및 스웨덴 돌연변이 590-596에 대하여 생성된 SW192 항체 또한 참고문헌[U.S. Patent Nos. 5,604,102 및 5,721,130]에 개시된 바와 같이, APP 및 그 분할 생성물의 면역검정에 유용하다.
검정 시스템
베타-세크레타아제 분할 위치에서의 APP 분할을 결정하기 위한 검정은 당업계에 공지되어 있다. 예시적 검정법은 참고문헌[U.S. Patent Nos. 5,744,346 및 5,942,400] 및 하기 실시예에 개시되어 있다.
세포 부재 검정
본 발명의 화합물의 억제 작용을 설명하기 위하여 사용될 수 있는 예시적 검정법은 예를 들어, 참고문헌[WO 00/17369, WO 00/03819, and U.S. Patent Nos. 5,942,400 and 5,744,346]에 개시되어 있다. 그러한 검정법은 세포-부재 배양에서 수행될 수 있거나, 베타-세크레타아제를 발현시키는 세포 및 베타-세크레타아제 분할 위치를 갖는 APP 기질을 사용하여 세포 배양에서 수행될 수 있다.
APP의 베타-세크레타아제 분할 위치를 함유하는 APP 기질, 예를 들어 아미노산 서열: KM-DA 또는 NL-DA을 함유하는 완전 APP 또는 변형물, APP 단편, 또는 재조합 또는 합성 APP 기질은 효소의 분할 활성에 적합한 배양 조건하에서, 베타-세크레타아제 효소, 그 단편, 또는 베타-세크레타아제 활성을 갖고 APP의 베타-세크레타아제 분할 위치를 분할하기에 유효한 합성 또는 재조합 폴리펩티드 변형물의 존재하에 배양된다. 적당한 기질은 원래 융합 단백질 또는 펩티드일 수 있는 유도체를 포함하는데, 이들은 펩티드 또는 그 베타-세크레타아제 분할 생성물의 정제 및 검출을 용이하게 하는 변이물 및 기질 펩티드를 함유한다. 유용한 변이물은 항체 결합(binding); 표지 또는 검출성 부분의 연결(linking), 결합 기질의 연결 등을 위한 공지된 항원성 에피토프의 삽입을 포함한다.
세포-부재 시험관내 검정을 위한 적당한 배양 조건은, 예를 들어, 약 10분 내지 3시간 동안, 수용액 내에서, 약 pH 4-7, 약 37℃에서, 약 200 나노몰 내지 10 마이크로몰 기질, 약 10 내지 200 피코몰 효소, 및 약 0.1 나노몰 내지 10 마이크로몰 억제제 화합물을 포함한다. 이러한 배양 조건은 예시적일 뿐이며, 특정 검정 성분 및/또는 바람직한 측정 시스템에 맞추어 변형될 수 있다. 특정 검정 성분에 대한 배양 조건의 최적화는 사용되는 특이적 베타-세크레타아제 효소 및 그 pH 최적, 검정에 사용될 수 있는 임의의 추가적 효소 및/또는 마커, 등을 고려해야 한다. 그러한 최적화는 일상적인 것이며, 과도한 시행착오를 요구하지 않는다.
한 유용한 검정법은 말토오스 결합 단백질(MBP)이 APP-SW의 C-말단 125 아미노산에 융합된 융합 단백질을 이용한다. MBP 부분은 항-MBP 포획 항체에 의해 검정 기질 상에서 포획된다. 베타-세크레타아제의 존재하에 포획된 융합 단백질의 배양은 베타-세크레타아제 분할 위치에서의 기질의 분할을 초래한다. 분할 활성의 분석은 예를 들어, 분할 생성물의 면역검정에 의해 수행될 수 있다. 그러한 면역검정은 예를 들어 항체 SW192를 사용하여 분할된 융합 단백질의 카르복시 말단에 노출된 독특한 에피토프를 검출할 수 있다. 이 검정은 참고문헌[U.S. Patent No. 5,942,400]에 개시되어 있다.
세포 검정
많은 세포-기재 검정이 A 베타를 방출하는 APP의 베타-세크레타아제 활성 및/또는 처리를 분석하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 억제제 화합물의 존재 또는 부재 하에 세포 내에서 APP 기질과 베타-세크레타아제 효소를 접촉시키는 것은 화합물의 베타-세크레타아제 억제제 활성을 증명하기 위하여 사용될 수 있다. 바람직하게는, 유용한 억제제 화합물의 존재하의 검정은, 비-억제된 대조군과 비교하여 효소적 활성의 적어도 약 30%, 가장 바람직하게는 적어도 약 50% 억제를 제공한다.
일 구체예에서, 베타-세크레타아제를 자연적으로 발현시키는 세포가 사용된다. 대안적으로, 위에서 설명된 바와 같이, 재조합 베타-세크레타아제 또는 합성 변형물 효소를 발현시키도록 세포가 변이될 수 있다. APP 기질은 배양 매질내에 부가될 수 있고, 바람직하게는 세포 내에서 발현된다. 자연적으로 APP, APP의 변형물 또는 돌연변이 형을 발현하는 세포, 또는 APP의 이성체(isoform), 돌연변이 또는 변형 APP, 재조합 또는 합성 APP, APP 단편, 또는 베타-세크레타아제 분할 위치를 함유하는 합성 APP 펩티드 또는 융합 단백질을 발현시키는 세포가 사용될 수 있으며, 이 경우 발현된 APP는 효소와 접촉될 수 있으며 효소적 분할 활성이 분석될 수 있다.
통상 APP로부터 A 베타를 처리하는 인간 세포주는 본 발명의 화합물의 억제 활성을 검정하는 유용한 수단을 제공한다. A 베타 및/또는 기타 분할 생성물의 배양 매질로의 생성 및 방출은 예를 들어 ELISA에 의한 경우와 같이 웨스턴 블롯 또는 효소-연결 면역검정(EIA)과 같은 면역검정에 의해 측정될 수 있다.
APP 기질 및 활성 베타-세크레타아제를 발현시키는 세포는 화합물 억제제의 존재하에 배양되어 대조군과 비교되는 효소적 활성의 억제를 입증할 수 있다. 베타-세크레타아제의 활성은 APP 기질의 하나 이상의 분할 생성물을 분석하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 기질 APP에 대한 베타-세크레타아제 활성의 억제는 A 베타와 같은 특이적 베타-세크레타아제 유도 APP 분할 생성물의 방출을 감소시킬 것으로 예상된다.
신경 및 비-신경 세포 모두가 A 베타를 처리하고 방출하더라도, 내생 베타-세크레타아제 활성의 수준은 낮고 종종 EIA에 의해 검출하기 어렵다. 따라서, 베타-세크레타아제 활성을 강화하고, APP의 A 베타로의 처리를 강화하고/거나 A 베타의 생산을 강화시키는 것으로 공지된 세포형의 사용이 바람직하다. 예를 들어, APP의 스웨덴 돌연변이형(APP-SW); APP-KK; 또는 APP-SW-KK로 세포를 헥산감염시키면 세포가 강화된 베타-세크레타아제 활성 및 판독가능하게 측정될 수 있는 A 베타의 생산량을 갖게 된다.
그러한 검정에서, 예를 들어 APP 및 베타-세크레타아제를 발현하는 세포는 APP 기질상의 베타-세크레타아제 분할 위치에서 베타-세크레타아제 효소적 활성에 적합한 조건 하에 배양 매질내에서 배양된다. 세포가 화합물 억제제에 노출되면, 매질내로 방출되는 A 베타의 양 및/또는 세포 융해체내의 APP의 CTF99 단편의 양이 대조군과 비교하여 감소된다. APP의 분할 생성물은 위에서 설명된 바와 같이, 예를 들어 특이적 항체와의 면역반응에 의해 분석될 수 있다.
베타-세크레타아제 활성의 분석을 위한 바람직한 세포는, 1차 인간 신경 세포, 형질전환 유전자가 APP인 1차 유전자이식 동물 신경 세포, 및 APP를 발현시키는 안정한 293 세포주 중 어느 것, 예를 들어 APP-SW와 같은 기타 세포를 포함한다.
생체내 검정; 동물 모델
위에서 설명된 바와 같이, 베타-세크레타아제 활성 및/또는 A 베타를 방출시키는 APP의 처리를 분석하기 위하여 다양한 동물 모델이 이용될 수 있다. 예를 들어, APP 기질 및 베타-세크레타아제 효소를 발현하는 유전자이식 동물이 본 발명의 화합물의 억제 활성을 증명하기 위하여 사용될 수 있다. 특정 유전자이식 동물 모델은 예를 들어 참고문헌[U.S. Patent Nos: 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015; 및 5,811,633, 및 Ganes et.al., 1995, Nature 373:523]에 개시되어 있다. AD의 병태생리학과 연관된 특성을 나타내는 동물이 바람직하다. 본원에 설명된 유전자이식 마우스에 본 발명의 화합물 억제제를 투여하면 화합물의 억제 활성을 증명할 수 있는 대안적 방법을 제공한다. 화합물을 약리학적으로 유효한 담체 내에서 적당한 치료적 양으로 표적 조직에 도달하는 투여 경로를 통해 투여하는 것이 또한 바람직하다.
베타-세크레타아제 분할 위치에서의 APP의 베타-세크레타아제 매개 분할의 억제 및 A 베타 방출의 억제는 이들 동물에서 뇌액과 같은 동물의 체액 또는 조직내의 분할 단편을 측정하여 분석될 수 있다. A 베타 침착 또는 플라그에 대한 뇌 조직의 분석이 바람직하다.
본 발명의 억제 화합물의 존재하에, APP의 효소 매개 분할 및/또는 기질로부터의 A 베타의 방출을 허용하기에 충분한 조건으로 APP 기질과 베타-세크레타아제 효소를 접촉시키면, 본 발명의 화합물은 베타-세크레타아제 분할 위치에서의 APP의베타-세크레타아제-매개 분할을 감소시키는데 유효하고/거나 A 베타의 방출량을 감소시키는데 유효하다. 그러한 접촉이 예를 들어 위에서 설명된 바와 같이, 본 발명의 억제 화합물을 동물 모델에 투여하는 것인 경우에, 화합물은 동물의 뇌 조직내의 A 베타 침착을 감소시키고, 베타 아밀로이드 플라그의 수 및/또는 크기를 감소시키는데 유효하다. 그러한 투여가 인간에게 이루어지는 경우, 화합물은 A 베타의 증가량을 특징으로 하는 질병의 진행을 억제하거나 지연시키고, 질병의 위험이 있는 환자내에서 AD의 진행을 지연시키고/거나 AD의 개시 또는 발전을 방지하는데 유효하다.
정의/약어
하기 약어/정의는 여기에서 상호교환적으로 사용될 수 있다:
모든 온도는 ℃이다.
TLC는 박층 크로마토그래피를 의미한다.
psi는 파운드/in2이다.
h는 시간을 의미한다.
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 의미한다.
THF는 테트라히드로푸란을 의미한다.
LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 의미한다.
DMF는 디메틸포름아미드를 의미한다.
DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 의미한다.
EDC는 에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 의미한다.
HOBt는 1-히드록시 벤조트리아졸을 의미한다.
HOAt는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸을 의미한다.
HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
NMM은 N-메틸모르폴린을 의미한다.
NBS는 N-브로모숙신이미드를 의미한다.
TEA는 트리에틸아민을 의미한다.
BOC는 1,1-디메틸에톡시 카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐, -CO-O-C(CH3)3를 의미한다.
CBZ는 벤질옥시카르보닐, -CO-O-CH2-페닐을 의미한다.
FMOC는 9-플루오레닐메틸 카르보네이트를 의미한다.
TFA는 트리플루오로아세트산, CF3-COOH를 의미한다.
CDI는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 의미한다.
간수는 포화된 염화나트륨 수용액을 의미한다.
크로마토그래피(칼럼 및 플래쉬 크로마토그래피)는 (지지체, 용리액)의 경우에 발현된 화합물의 정제/분리를 의미한다. 적당한 분획이 통합되고 농축되어 원하는 화합물을 제공하는 것이 이해될 수 있다.
CMR은 C-13 자기 공명 분광을 의미하며, 화학적 천이가 TMS 하장에서 ppm(δ)으로 기록된다.
NMR은 핵 (양자) 자기 공명 분광을 의미하며, 화학적 천이가 TMS 하장에서 ppm(d)으로 기록된다.
IR은 적외선 분광을 의미한다.
-페닐은 페닐(C6H5)을 의미한다.
MS는 m/e, m/z 또는 질량/전하 단위로서 표현된 질량 분광을 의미한다. MH+는 수소원자에 더해진 모체의 양이온을 의미한다. EI는 전자 충격을 의미한다. CI는 화학 이온화를 의미한다. FAB는 급속 원자 충격을 의미한다.
HRMS는 고해상도 질량 분광을 의미한다.
에테르는 디에틸 에테르를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는"이란 조성, 제형, 안정성, 환자 수용성 및 생체이용율에 관하여 약리학적/독성학적 관점에서 환자에게 허용될 수 있고, 물리적/화학적 관점에서 제조 약제학자에게 허용될 수 있는 특정 및/또는 물질을 의미한다.
용매 쌍이 사용되는 경우, 사용되는 용매의 비율은 부피/부피(v/v)이다.
고체의 용매내의 용해도가 사용되는 경우, 고체의 용매에 대한 비율은 무게/부피(wt/v)이다.
BOP는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
TBDMSCl은 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 의미한다.
TBDMSOTf는 t-부틸디메틸실릴 트리플루오술폰산 에스테르를 의미한다.
트리소미(Trisomy) 21은 다운증후군을 의미한다.
APP, 아밀로이드 전구체 단백질은 예를 들어 참고문헌[U.S. Patent No. 5,766,846]에 개시된 바와 같은, APP 변형물, 돌연변이 및 이성체를 포함하는 임의의 APP 폴리펩티드로서 정의된다.
A 베타, 아밀로이드 베타 펩티드는 APP의 베타-세크레타아제 매개 분할로부터 수득되며, 39, 40, 41, 42 및 43 아미노산의 펩티드를 포함하고, 베타-세크레타아제 분할 위치로부터 아미노산 39, 40, 41, 42 및 43까지 연장하는 임의의 펩티드로서 정의된다.
베타-세크레타아제 (BACE1, Asp2, Memapsin 2)는 A 베타의 아미노-말단 에지에서 APP의 분할을 매개하는 아스파틸 프로테아제이다. 인간 베타-세크레타아제는 예를 들어 참고문헌[WO 00/17369]에 개시되어 있다.
치료적 유효량이란 치료되는 질병의 하나 이상의 증상을 감소 또는 경감시키거나, 질병의 하나 이상의 임상적 마커 또는 증상의 개시를 감소 또는 지연시키는데 유효한 양으로 정의된다.
본 발명은 베타-세크레타아제 효소 활성 및 A 베타 펩티드 생산을 억제하는 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 베타-세크레타아제 효소 활성의 억제는 APP로부터의 A 베타의 생산을 정지 또는 감소시키고, 뇌에서의 베타-아밀로이드 침착물의 형성을 감소 또는 제거시킨다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학적 및 기술적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 기술된 특허를 포함하는 모든 문헌 및 참고자료는 본원에 참고로서 포함된다.
본 발명의 사상 또는 범주를 특정 절차로 제한하려는 것은 아니며, 본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.
출발 물질 및 다양한 중간체가 상업적 공급원으로부터 수득되거나, 상업적으로 가용한 유기 화합물로부터 제조되거나, 공지된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예
합성
화학식 (Ⅰ), 화학식 (Ⅰa) 및 화학식 (Ⅰb)의 N-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-아릴 및 헤테로아릴-알킬아미드의 합성
표 1내의 하기 화합물은 필수적으로 본원에 개시된 도해, 실시예 및 제법에 설명된 절차에 따라 제조된다. 본원에서 모든 화합물의 이름은 적어도 ACD(Advanced Chemisty Development Inc.) 명명 프로그램, IUPAC 이름 배치 버전 4, 4.5 또는 5, 또는 Chemdraw Ultra version 6.0 또는 6.02를 사용하여 생성되었다.
표 1
표 2
화합물번호 화합물 명 MS
1 N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필)-3-(1,1-디옥시도-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일)프로판아미드 히드로클로라이드 538.1994HRMS계산치538.2012
2 N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로판아미드 히드로클로라이드 488.2177HRMS계산치488.2185
3 N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄아미드 히드로클로라이드 479.2325HRMS계산치479.2346
4 N-{(lS,2R)-1-벤질-3-[(2,3-디메틸시클로헥실)아미노-2-히드록시프로필}-3-페닐부탄아미드 437.3
5 N-((lS,2R)-1-벤질-3-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}-2-히드록시프로필)-2-페닐부탄아미드 440.3
6 N-((lS,2R)-l-벤질-3-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}-2-히드록시프로필)-3-페닐부탄아미드 440.3
7 N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(1-페닐에틸)아미노]프로필}-3-페닐부탄아미드 431.3
8 N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(1,2,2-트리메틸프로필)아미노]프로필}-2-페닐부탄아미드 411.3
9 N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(1,2,2-트리메틸프로필)아미노]프로필)-3-페닐부탄아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:1) 411.3
10 N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1,3-디메틸부틸)아미노-2-히드록시프로필}-2-페닐부탄아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:1) 411.3
11 N-{(lS,2R)-1-벤질-3-[(1,3-디메틸부틸)아미노-2-히드록시프로필}-3-페닐부탄아미드 411.3
12 N-{(lS,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸프로필)아미노]-2-히드록시프로필}-2-페닐부탄아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:1) 397.3
13 N-{(lS,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸프로필)아미노]-2-히드록시프로필}-3-페닐부탄아미드 397.3
14 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 635.82
15 2-[4-(2-아미노-2-옥소에톡시)페닐]-N-((lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아세트아미드 624.33
16 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아세트아미드 678.58
17 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드 643.86
18 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-4-옥소-4-피리딘-2-일부탄아미드 594.34
19 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(4-[2-(4-메틸피레라진-1-일)에톡시]페닐}아세트아미드 693.43
20 2-[3-(2-아미노-2-옥소에톡시)페닐]-N-(lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아세트아미드 624.82
21 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-4-(2,3-디히드로-lH-인덴-1-일)부탄아미드 619.51
22 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-메틸-2-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)프로판아미드 635.44
23 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-3-히드록시-4-페녹시-3-페닐부탄아미드 687.89
24 2-(1,1'-bi페닐-4-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}부탄아미드 655.88
25 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-4-(4-페녹시페닐)부탄아미드 671.91
26 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(4-페녹시페닐)아세트아미드 643.85
27 2-[3-클로로-4-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)페닐-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}프로판아미드 730.7
28 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-4-(2,4-디메틸페닐)-4-옥소부탄아미드 621.78
29 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-4-(7-메톡시-2-메틸-l-벤조푸란-일)-4-옥소부탄아미드 677.83
30 4'-[4-({(lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아미노)-4-옥소부타노일]-1,1'-bi페닐-2-카르복스아미드 712.97
31 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-4-{2-[(메틸설포닐)아미노]페닐}-4-옥소부탄아미드 686.89
32 (2Z)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-페닐-3-피리딘-4-일-프로프-2-엔아미드 640.89
33 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[4-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)페닐]프로판아미드 682.87
34 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(2,3-디히드로-lH-인덴-5-일)부탄아미드 619.91
35 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(6-옥소피리다진-1-(6H)-일)아세트아미드 569.67
36 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[(메틸설포닐)아미노]-4-페닐부탄아미드 672.93
37 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(4-히드록시-5-이소프로필-2-메틸페닐)아세트아미드 623.24
38 N-(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[4-(2-메틸프로프-1-에닐)페닐]프로판아미드 619.38
39 N-(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[4-(티엔-2-일카르보닐)페닐]프로판아미드 675.74
40 (2R)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로판아미드 645.63
41 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]아세트아미드 634.68
42 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(3,4-디히드로나프탈렌-1-일)부탄아미드 631.75
43 N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:1) 461.2
44 N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드 465.2
45 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(피리딘-2-일메틸)아미노]프로필}-3-페닐프로판아미드 440.2
46 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]프로필}-3-페닐프로판아미드 421.2
47 N-(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]프로필}-3-페닐프로판아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:1) 407.3
48 N-[(lS,2R)-3-(벤질아미노)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-3-페닐프로판아미드 439.3
49 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-페닐프로판아미드 469.3
50 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-푸릴메틸)아미노]-2-히드록시프로필}-3-페닐프로판아미드 429.3
51 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]프로필}-3-(lH-인돌-1-일)프로판아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:2) 460.2
52 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]프로필}-3-(lH-인돌-1-일)프로판아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:2) 446.3
53 N-[(lS,2R)-3-(벤질아미노)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-3-(lH-인돌-1-일)프로판아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:2) 478.2
54 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-푸릴메틸)아미노]-2-히드록시프로필}-3-(lH-인돌-1-일)프로판아미드 468.2
55 N-[(lS,2R)-3-[(시클로프로필메틸)아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-3-(lH-인돌-1-일)프로판아미드 443.3
56 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-3-(lH-인돌-1-일)프로판아미드 604
57 N-(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(4-메틸벤질)아미노]프로필}-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:1) 481.3
58 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]프로필}-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 449.3
59 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]프로필}-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:1) 435.3
60 N-[(lS,2R)-3-(벤질아미노)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:1) 467.3
61 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(4-메틸벤질)아미노]프로필}-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:1) 485.2
62 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]프로필}-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드 453.2
63 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-히드록시1-메틸에틸)아미노]프로필}-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:1) 439.2
64 N-[(lS,2R)-3-(벤질아미노)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:1) 471.2
65 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:1) 497.3
66 N-[(1S,2R)-3-(부틸아미노)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:1) 433
67 N-((lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]아미노}-2-히드록시프로필)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 477.3
68 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 593
69 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:1) 400.8
70 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-푸릴메틸)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드 461.2
71 N-[(1S,2R)-3-(부틸아미노)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드 화합물과 메틸 히드로퍼옥사이드(1:1) 436.9
72 N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]아미노}-2-히드록시프로필)-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드 481.2
73 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드 597
74 3-[2-(벤질옥시)-4,6-디메틸페닐]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-3-메틸부탄아미드 727.97
75 2-[4-(벤질옥시)페닐]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아세트아미드 657.33
76 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-3-(2-플루오로페닐)프로판아미드 583.79
77 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-4-(7-메톡시-2,3-디히드로-l-벤조푸란-4-일)-4-옥소부탄아미드 665.89
78 N-{(lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[2-(디프로필아미노)피리딘-4-일]아세트아미드 553.4
79 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아세트아미드 499
80 N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-히드록시페닐)아세트아미드 469.3
81 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드 513.3
82 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-티엔-2-일-lH-피라졸-1-일)아세트아미드 525.4
83 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노] 2-히드록시프로필}-3-(2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)프로판아미드 524.5
84 3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-3-히드록시프로판아미드 523.3
85 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-모르폴린-4-일페닐)아세트아미드 538.5
86 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-티옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)일)아세트아미드 542.4
87 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판아미드 536.4
88 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-에틸-lH-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드 521.4
89 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(5-히드록시-7-메틸[1,2,4]트리아졸로-[4,a]피리미딘-3-일)아세트아미드 525.3
90 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]-2페닐아세트아미드 566.3
91 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노] 2-히드록시프로필}-2-[5-(2-메틸페닐)-2H-테트라아졸-2-일]아세트아미드 535.5
92 3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-메톡시프로판아미드 554.4
93 1-아세틸-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-페닐프롤린아미드 550.5
94 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)프로판아미드 523.4
95 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노-2-히드록시프로필}-2-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드 523.5
96 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-(6-에톡시-lH-벤즈이미다졸-2-일)프로판아미드 551.4
97 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(2,3-디히드로-lH-인돌-1-일)-4-옥소부탄아미드 536.5
98 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)부탄아미드 538.4
99 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(5-페닐-lH-테트라아졸-1-일)아세트아미드 521.3
100 2-[5-(1,3-벤조디옥소l-5-일)-2H-테트라아졸-2-일]-N-(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 565.4
101 2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}헥산아미드 550.5
102 3-(1,3-벤조디옥소l-5-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}프로판아미드 511.5
103 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)아세트아미드 522.2
104 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로판아미드 536.3
105 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-옥소-4-페닐부탄아미드 495.5
106 2-(5-아세틸티엔-2-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 501.4
107 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노-2-히드록시프로필}-2-티엔-2-일아세트아미드 459.3
108 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-7H-푸린-7-일)아세트아미드 555.4
109 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노-2-히드록시프로필}-4-(3-히드록시페닐)-4-옥소부탄아미드 511.4
110 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(3-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드 525.4
111 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(lH-인돌-3-일)-4-옥소부탄아미드 534.3
112 2-(1-벤조티엔-4-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 509.3
113 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-9H-푸린-9-일)아세트아미드 555.4
114 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세트아미드 551.4
115 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(l-옥시도피리딘-3-일)아세트아미드 470.3
116 2-(4-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 560.3
117 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2,4-디히드록시-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 492.3
118 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-5-일]아세트아미드 588.4
119 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-피리딘-4-일-1,3-벤족사졸-5-일)아세트아미드 571.4
120 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-메틸-1,3-벤족사졸-5-일)아세트아미드 508.5
121 2-(2H-1,2,3-벤조트리아졸-2-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}부탄아미드 522.5
122 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2-히드록시부탄아미드 566.4
123 2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 517.3
124 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-피리딘-2-일-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드 537.4
125 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}-4-옥소부탄아미드 588.4
126 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}프로판아미드 560.4
127 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-5-(lH-피라졸-1-일)펜탄아미드 485.4
128 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-5-(lH-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄아미드 486.5
129 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노-2-히드록시프로필}-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로판아미드 536.1
130 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(lH-이미다졸-1-일)부탄아미드 471.3
131 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2, 6-디히드록시피리딘-4-일)아세트아미드 487.3
132 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노-2-히드록시프로필}-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드 543.4
133 3-(2-클로로페닐)-2-시아노-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}프로판아미드 526.3
134 N-아세틸-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-D-페닐알라닌아미드 524.4
135 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(4-메틸페닐)-4-옥소부탄아미드 509.4
136 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노-2-히드록시프로필}-4-(2-히드록시-5-메틸페닐)-4-옥소부탄아미드 525.5
137 N-(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-옥소-4-티엔-2-일부탄아미드 501.3
138 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(2-나프틸)-4-옥소부탄아미드 545.4
139 4-(1,3-벤조디옥소l-5-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}부탄아미드 525.5
140 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄아미드 550.5
141 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판아미드 565.5
142 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(2-푸릴)-4-옥소부탄아미드 485.4
143 4-(1,3-벤조티아졸-2-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}부탄아미드 538.4
144 N-아세틸-4-클로로-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필} 페닐알라닌아미드 558.3
145 2-(아세틸아미노)-2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 551.4
146 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노-2-히드록시프로필}-2-(2-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]벤즈이미다졸-4-일)아세트아미드 561.4
147 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-메틸-2-(lH-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미드 472.4
148 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-(5-피롤리딘-1-일-2H-테트라아졸-2-일)아세트아미드 514.4
149 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}-3-티엔-3-일프로판아미드 545.4
150 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-[l-메틸-3-(메틸티오)-lH-인돌-2-일]아세트아미드 552.4
151 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디오제핀-7-일)-4-옥소부탄아미드 567.5
152 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[(메톡시아세틸)아미노]-3-페닐프로판아미드 554.4
153 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]프로판아미드 552.5
154 2-시아노-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸프로판아미드 566.4
155 4-(3,4-디클로로페닐)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-옥소부탄아미드 563.3
156 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소부탄아미드 531.5
157 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소부탄아미드 545.4
158 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-히드록시-4-옥소-4-티엔-2-일부탄아미드 517.6
159 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(7-메톡시-l-벤조푸란-2-일)-4-옥소부탄아미드 565.4
160 4-디벤조[b,d]푸란-2-일-N-{(lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-옥소부탄아미드 586.5
161 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(6-옥소-3-페닐피리다진-1(6H)-일)아세트아미드 547.4
162 2-(lH,l'H-2,2'-비이미다졸-1-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 509.4
163 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-4-옥소부탄아미드 551.5
164 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일)아세트아미드 526.4
165 4-[2-(아세틸아미노)-4,5-디메틸페닐]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-옥소부탄아미드 580.4
166 N-(2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노] 2-히드록시프로필}-2-(3-옥소-2,3-디히드로-lH-이소인돌-l-일)아세트아미드 508.5
167 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(4-히드록시페닐)-4-옥소부탄아미드 511.4
168 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-히드록시-4-옥소-4-티엔-3-일부탄아미드 517.4
169 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-페닐-2-(lH-피롤-1-일)아세트아미드 518.5
170 4-(4-클로로-2-히드록시페닐)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-옥소부탄아미드 545.4
171 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌2-일)아세트아미드 536.5
172 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(1-옥소-l,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부탄아미드 536.5
173 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-메틸-2-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로판아미드 536.4
174 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(l-메틸-lH-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드520.4 520.4
175 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-티옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4일)아세트아미드 492.4
175 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(1H-피롤-1-일)페닐]프로판아미드 532.4
176 2-(1-벤조푸란-2-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-메틸프로판아미드 521.4
178 4-(1-벤조푸란-2-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-옥소부탄아미드 535.4
179 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(6-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)-4-옥소부탄아미드 601.4
180 3-(3-클로로이속사졸-5-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}프로판아미드 492.4
181 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드 525.4
182 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4-옥소부탄아미드 553.3
183 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-(2-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)프로판아미드 538.6
184 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)아세트아미드 510.4
185 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-5-일)아세트아미드 509.4
186 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(5-메틸-lH-피롤-2-일)-4-옥소부탄아미드 498.6
187 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노-2-히드록시프로필)-2-(5-피리딘-2-일-2H-테트라아졸-2-일)아세트아미드 522.4
188 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리딘-2-일)아세트아미드 523.5
189 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-[5-(메틸설피닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-일]-4-옥소부탄아미드 598.4
190 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-페닐-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3일티오)아세트아미드 552.4
191 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(5,6-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘-3-일)아세트아미드 514.3
192 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-(3-옥소-2,1-벤즈이소티아졸-1(3H)-일)프로판아미드 540.4
193 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-페닐-2-(lH-테트라아졸-1-일)프로판아미드 535.5
194 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노-2-히드록시프로필}-2-[5-(4-메틸페닐)-2H-테트라아졸-2-일]아세트아미드 535.4
195 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-히드록시-4-메틸페닐)아세트아미드 483.2
196 N'-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-페닐-N,N-디프로필펜탄디아미드
197 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-페닐아세트아미드 453
198 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-(3-플루오로-4-프로폭시페닐)아세트아미드 530
199 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)아세트아미드 541.8
200 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드 497.6
201 N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드 499.9
202 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-페닐프로판아미드 469.3
203 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노-2-히드록시프로필}-3-페닐프로판아미드 467.3
204 N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노-2-히드록시프로필}-2-[l-메틸-5-(4-메틸벤조일)-lH-피롤-2-일]아세트아미드 574.3
205 3-(1-부틸-lH-피라졸-4-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2히드록시프로필}프로판아미드 513.3
화학식 (Ⅰ), 화학식 (Ⅰc) 및 화학식 (Ⅰd)의 N-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-시클로알킬 및 헤테로시클릴-알킬아미드의 합성
실시예 1
2-(4-부틸-2,3-디옥소피레라진-1-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 히드로클로라이드( 206 )
단계 A (4-부틸-2,3-디옥소-피페라진-1-일)-아세트산
N-부틸에틸렌디아민(2.0㎖, 14mmol) 및 디에틸옥살레이트(2.1㎖, 15mmol)을 동시에 빙냉된 iPrOH(30㎖)에 질소하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도로 가온시키고 나서 6 시간 동안 가열시켜 환류시켰다. 다음에, 혼합물을 농축시키고 0.10 MeOH: MeOH 중의 0.01 7N NH3: 0.89 CH2Cl2로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오일성 고형 피페라진을 수득하였다. 이 피페라진(2.4g, 14mmol)을 무수 DMF(25㎖) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 질소하에 방치시켰다. 다음에, 고형 HaH(미네랄 오일 중의 60%, 0.62g, 16mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 혼합물을 다시 얼음에 두고 t-부틸브로모아세테이트(2.3㎖, 16mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후에 염수를 첨가하여 켄칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 상을 분리시키고 유기상을 염수로 3회 추가로 추출시키고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 황색을 띤 주황색 오일을 수득하였다. 생성물을 7N NH31%를 함유하는 1:1 헵탄:EtOAc로 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜 에스테르를 백색 결정성 고형물(1.4g, 5.0mmol, 36%)(M+H: 285.2)로 수득하였다. 다음에 에스테르를 10㎖의 CH2Cl2중의 에스테르의 빙냉된 용액에 트리플루오로아세트산(6㎖)을 첨가함에 의해 상응하는 산i으로 전환시켰다. 주변 온도에서 2 시간 동안 교반시킨 후에 반응 용액을 높은 진공하에서 농축시켜i를 수득하였다.
단계 B 206 의 합성
5㎖의 무수 DMF 중의i(0.12g, 0.53mmol), HATU(0.25지, 0.66mmol) 및HOAT(0.09g, 0.66mmol)의 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후에 1㎖의 무수 DMF [3-아미노-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-부틸]-(4-에틸-벤질)-카르밤산 벤질 에스테르(0.20g, 0.40mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.3㎖, 1.7mmol)의 용액을 도입하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 밤새 교반시켰다. 다음에 반응 용액을 1M HCl을 첨가하여 켄칭시키고 EtOAc로 희석시키고 상을 분리시켰다. 유기상을 추가로 3회 1M HCl로, 3회 포화 NAHCO3로, 3회 염수로 추출하였다. 다음에 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 주황색 오일로 농축시키고 1:1 헵탄:EtOAc로 용리시켜 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물(0.06g, 0.09mmol, 22%)로서 N-보호된 생성물을 수득하였다. 다음에 N-보호된 생성물을 10㎖의 메탄올 중의 10 중량%의 활성화된 탄소상 팔라듐(0.015g, 20 중량%)와 혼합시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 여과하고 농축시키고 0.04 MeOH: MeOH 중의 0.01 7N NH3: 0.95 CH2Cl2로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. HCl 염을 1㎖의 메탄올 중에 유리 염기를 용해시키고 2㎖의 7N 메탄올계 HCl을 첨가하고 용액을 농축시켜 HCl 염(0.03g, 0.052mmol, 60%)(M+H: 545.3)을 수득함에 의해 제조하였다.
실시예 2
2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 히드로클로라이드( 207 )의 합성
단계 A (4-에틸-2,3-디옥소-피페라진-1-일)-아세트산
얼음 상의 10㎖의 t-부탄올 중의 N-에틸피페라진-2,3-디온(1.0g, 7.0mmol)의 용액에 고형 K2CO3(1.1g, 8.0mmol)을 첨가하였다. 수분 동안 교반시킨 후에 t-부틸브로모아세테이트(1.2㎖, 8.1mmol)을 소량씩 도입하였다. 생성된 혼합물을 주변 온동에서 밤새 교반시켰다. 다음에 t-부탄올을 시클로헥산으로 공비혼합시키고 잔류물을 EtOAc 및 염수간에 분배시켰다. 상을 분리시키고 유기상을 1M HCl로 2회, 포화된 NaHCO3로 2회, 염수로 2회 추출하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 에스테르를 백색 고형물(0.35g, 1.4mmol, 19%)로 수득하였다. 다음에, 에스테르를 트리플루오로아세트산(3㎖)을 15㎖의 CH2Cl2중의 에스테르(0.35g, 1.4mmol)의 빙냉된 용액에 첨가함에 의해 상응하는 산ii으로 전환시켰다. 주변 온도에서 2 시간 동안 교반시킨 후에 반응 용액을 높은 압력하에서 농축시켜 H를 정량적 수율로 수득하였다.
단계 B
3㎖의 무수 DMF 중의ii(0.27g, 1.3mmol), HOBT(0.27g, 2mmol), 및 EDC(0.36g, 1.9mmol)의 용액을 45분 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 다음에, 이용액을 3㎖의 건조 DMF 중의 [3-아미노-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-부틸]-(4-에틸-벤질)-카르밤산 벤질 에스테르(0.63g, 1.3mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.90㎖, 8.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 다음에 생성된 용액을 주변 온도에서 밤새 교반시키고 이 때에 포화 NaHSO4를 첨가하여 켄칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 상을 분리시키고 유기상을 추가로 1M HCl로 1회, 포화 NaHCO3로 2회, 염수로 2회 추가로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 1:1 헵탄:EtOAc(500㎖), CH2Cl2중의 10% 메탄올 순으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피에 의헤 정제시켜 보호된 생성물을 수득하였다. 다음에 유리 염기를 15㎖의 메탄올 중의 보호된 생성물(0.17g, 0,26mmol) 및 펄맨(Pearlman) 촉매(0.04g, 20 중량%)을 혼합시키고 이 혼합물을 2.5 시간 동안 5psi의 H2하에 놓았다. 다음에 혼합물을 여과시키고 작은 플러그의 실리카 겔을 통과시키고 농축시켜 유리 염기 207을 수득하였다. 이를 1㎖의 메탄올 중의 유리 염기 207을 용해시키고, 2㎖의 7N 메탄올계 HCl을 첨가하고 용액을 농축시켜207을 백색 고형물(0.13g, 0.21mmol, 93%) (M+H: 517.26)을 수득하여 HCl 염207으로 전환시켰다.
실시예 3
2-(4-부틸-3-옥소피페라진-1-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 디히드로클로라이드 ( 208 )의 합성
단계 A 3-옥소-피페라진-1-카르복실산 3차 부틸 에스테르
옥소피페라진(3.38g, 34mmol)을 20㎖의 CH2Cl2중에 용해시켰다. Et3N(9.5㎖, 68mmol)을 첨가하고 BoC2O(7.4g, 34mmol)을 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 주변 온도에서 교반되도록 하고, 이 때에 반응을 염수를 첨가하여 켄칭시켰다. 상을 분리시키고 유기상을 염수, 1M 수성 KH2PO4로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시켜iii을 백색 고형물(6.1g, 30mmol, 90%)로 수득하였다. (MS: M+H: 199.0)
단계 B 4-부틸-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
무수 DMF(60㎖) 및 무수 THF(20㎖) 중의 옥소피페라진 iii(6.1g, 30mmol) 및 n-부틸 요오다이드(3.5㎖, 31mmol)의 용액을 질소 대기 하에서 무수 DMF 20㎖ 중의빙냉된 수소화 나트륨 현탁액에 첨가하였다. 냉욕을 제거하고 혼합물을 5시간 동안 주변 온도에서 교반시키고, 이 때에 염수를 첨가하여 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상을 분리시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 농축시켜 100㎖ 헵탄, 3/1/96의 MeOH/MeOH 중의 7N NH3/CH2Cl2순으로 용출시켜 BIOTAGE 40 M 칼럼으로의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여iv를무색 오일(6.8g, 27mmol, 89%)로서 수득하였다. (MS: M+H: 257.4)
단계 C 1-부틸-피페라진-2-온
옥소피페라진iv를 N2하에서 10㎖의 CH2Cl2중에 용해시키고 15㎖의 TFA를 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고 물 중에서 용해시키고 고형 NaOH의 첨가에 의해 염기화시키고 에틸 아세테이르로 추출하였다. 혼합된 추출물을 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시켜v를 주황색 오일(3g, 19mmol, 76%)로 수득하였다. (MS: M+H: 157.3).
단계 D (4-부틸-3-옥소-피페라진-1-일)-아세트산 메틸 에스테르
옥소피페라진v(0.4g, 2.6mmol)을 N2하 얼음에서 5㎖의 메탄올 중의 디이소프로필에틸아민(0.55㎖, 3.2mmol)과 혼합시켰다. 메틸 브로모아세테이트(0.27㎖, 2.9mmol)을 적가하여 용액을 2 시간 동안 주변 온도에서 교반시켰고, 이 때에 이를 1M KH2PO4를 첨가하여 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상을 분리시키고 유기 상을 1M KH2SO4및 포화된 수성 NaHCO3로 세척하였다. 혼합된 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시키고 500㎖ 헵탄, 1/1 : 헵탄/EtOAc 및 9/1 : CH2Cl2/MeOH 순으로 용리시켜 BIOTAGE 40S 칼럼으로 플래쉬 크로마토그래피하여 정제시켜 무색 오일(0.29g, 1.3mmol, 50%)로서v를 수득하여 오일을 제조하였다. (MS: M+H: 229.2).
단계 E (4-부틸-3-옥소-피페라진-1-일)-아세트산
옥소피페라진vi를 5㎖의 메탄올 중에 용해시키고 물 5㎖ 중의 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.3g, 7.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 주변 온도에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 물 중에 현탁시켰다. 혼합물을 10㎖ 아세트산으로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 혼합물을 여과시키고 농축시켜vii를 무색 오일(0.15g, 0.7mmol, 56%)로서 수득하였다. (MS: M+H: 215.4)
단계 F [3-[2-(4-부틸-3-옥소-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-부틸]-(3-에틸-벤질)-카르밤산 벤질 에스테르
옥소피페라진 vii(0.16g, 0.75mmol)을 5㎖의 무수 DMF 중의 HOAt(0.11g,0.81mmol) 및 HATU(0.31g, 0.82mmol)과 N2하 0℃에서 혼합시켰다. 0.5 시간 후에 5㎖ 무수 DMF 중의 디이소프로필에틸아민(0.39㎖, 2.2mmol) 및 [3-아미노-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-부틸]-(4-에틸-벤질)-카르밤산 벤질 에스테르(0.38g, 0.18mmol)을 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응을 1M HCl을 첨가하여 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합된 유기상을 1M HCl, 포화된 수성 NaHCO3로 세척시키고 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 400㎖의 헵탄, 1L의 2/1:헵탄/EtOAC 및 97/3 : CH2Cl2/MeOH로 용출시켜 BIOTAGE 40S로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 H를 황색 오일(0.2g, 0.3mmol, 40%)로 수득하였다. (MS: M+H: 665.3).
단계 G 208
옥소피페라진viii를 10㎖의 메탄올 중에 용해시키고 팔라듐 (II) 히드록시드(0.04g)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 3psi에서 수소화시키고 여과하고 농축시켜 무색 오일을 수득하였고, 이를 MeOH 중의 97/3 : CH2Cl2/MeOH, 97/3 : CH2Cl2/MeOH 및 90/9/1의 CH2Cl2/MeOH/7N NH3으로 용출시켜 BIOTAGE 40S 칼럼으로 플래쉬 크로마토그래피하여 정제시켜 무색 오일을 수득하였다. 오일을 3㎖ MeOH 중에서 용해시키고 2㎖의 디에테르 에테르 중의 1N HCl로 처리하였다. 용매를 감압하에서 제거하여208을 비스 HCl 염(0.030g, .05mmol, 17%)로 수득하였다. (MS: M+H: 531.0)
실시예 4
(2R)-2-(4-부틸-3-옥소피페라진-1-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}프로판아미드 ( 209 )의 합성
화합물209를, 중간체vi의 합성을 위하여 메틸 (s)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)프로피오네이트 대신 메틸 브로모아세테이트를 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. (MS:M+H: 229.2)
실시예 5
2-(1-부틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 ( 210 )
단계 A 1-부틸-4-메틸-1H-피리딘-2-온
2-브로모-4-메틸피리딘(7.25g, 42.1mmol) 및 1-요오도부탄(5.8㎖, 50.6mmol)의 용액을 16시간 동안 100℃에서 가열시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 적정하여 짙은 황색 검을 수득하였다. 에틸 알코올(100㎖)을 첨가하여 1N NaOH(50㎖)을 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 교반시키고 NaOH(1.5g)를 첨가하였다. 2시간 후에 용액을 에틸 아세테이트 및 H2O 간에 분배시키고 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기 상을 여과하고 농축하여 짙은 오일을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(1/1 : 에틸 아세테이트/헵탄)으로 정제하여ix를 황색 오일(2.95g, 34% 2단계)로서 수득하였다. (MS:M+H: 166.0).
단계 B (1-부틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4일)-아세트산
20㎖의 무수 THF 중의 피리디논ix(1.7g, 10.3mmol)의 용액에 20㎖ 무수 THF 중의 LDA(2M, 5.7㎖, 6.05mmol)에 -78℃에서 소량씩 첨가하였다. 용액을 45분 동안 교반시키고 고형 CO2(10g)를 첨가하였다. 0.5시간 후에 혼합물을 H2O에 붓고 1N HCl로 산성화시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고 에틸 아세테이트 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 고형물을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(9/1 : CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여x를 백색 고형물(1.4g, 66%)로서 수득하였다. (MS:M+H: 210.0)
화합물 210을 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여x로부터 제조하였다. (MS:M+H:526.2).
실시예 6
2-(1-부틸-2-옥소피페리딘-4-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 (211)의 합성
단계 A (1-부틸-2-옥소-피페리딘-4-일)-아세트산
피리디논x(0.81g, 3.9mmol), 팔라듐 (II) 히드록시드(0.84g) 및 15㎖의 에탄올의 혼합물을 4일 동안 33psi에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과하여xi를 무색 오일(0.83g, 100%)로서 수득하였다. (MS:M+H:214.1).
화합물 211을 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여xi로부터 제조하였다 (36% 수율). (MS:M+H: 530.1).
실시예 7
2-(4-부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 ( 212 )의 합성
단계 A [벤질옥시카르보닐메틸-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-아세틸)-아미노]-아세트산 벤질 에스테르
N2하에서 Boc-글리신(2g, 11.4mmol), DIPEA(4㎖, 22.8mmol) 및 무수 DMF(20㎖)의 용액을 빙욕으로 냉각시켰다. HAUT(4.34g, 11.4mmol) 및 HOAt(1.55g, 11.4㎖)을 첨가하고 0.5 시간 후에 R을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 용액을 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 및 1N HCl 간에 분배시키고 분리시켰다. 유기 층을 수성 NaHCO3, H2O, 염수로 새척하고 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 농축시켜xii를 밝은 주황색 검(5.05g, 94%)로 수득하였다. (MS:M+H: 471.3).
단계 B (2,5-디옥소-피페라진-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
중간체xii(4.8g, 10.2mmol)을 N2하에서 무수 CH2Cl2(10㎖) 및 TFA(10㎖)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후에 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2및 수성 NaHCO3간에 분배시키고 분리시켰다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고형물을 수득하였고 이를 헵탄으로 적정하여xiii를 황갈색 고형물(2.0g, 75%)로 수득하였다. (MS: M+H: 263.1)
단계 C (4-부틸-2,5-디옥소-피페라진-1-일)-아세트산 벤질 에스테르
디옥소피페라진xiii(1.0g, 3.81mmol)을 N2하에서 무수 DMF(20㎖) 중의NaH(60%, 0.18g, 4.57mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 균일하게 하였고 1-요오도부탄(0.48㎖, 4.19mmol)을 첨가하였다. 16 시간 후에 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기상을 H2O, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 오일을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2, 98/2 : CH2Cl2/MeOH 순)으로 정제하여xiv를 백색 고형물(0.6g, 50%)로서 수득하였다. (MS:M+H: 319.3).
단계 D (4-부틸-2,5-디옥소-피페라진-1-일)아세트산
디옥소피페라진xiv(0.4g, 1.26mmol), 10% pd/C(0.025g) 및 EtOH(10㎖)의 혼합물을 8시간 동안 20psi에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과시키고 농축시켜xv를 회색이 도는 백색 고형물(0.28g, 97%)로 수득하였다. (MS: M+H: 229.1)
화합물 212를 실시예 3에 기술된 방법을 사용하여xv로부터 제조하였다. (MS:M+H: 542.2).
실시예 8
N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-옥소-4-프로필시클로헥실)아세트아미드 (213)의 합성
단계 A 2-(3-옥소-4-프로필-시클로헥실)-말론산 디에틸 에스테르
무수 에탄올(4.0㎖) 중의 나트륨 금속(30㎎, 1.30mmol)의 용액을 0.5 시간 동안 -10℃에서 교반시켰다. 디에틸 말로네이트(3.5㎖, 23mmol)을 -10℃에서 첨가하였고, 무수 에탄올(3.0㎖) 중의 6-프로필-시클로헥산-2에논(3.0g, 21.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 다음에 반응 혼합물을 실온에서 추가 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다음에 10% 염화수소로 pH 3.0으로 산성화하하고 디에틸 에테르로 수회 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카, 83:17 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 디에스테르xvi(5.07g, 91%)를 밝은 황색 오일로 수득하였다:1H NMR (300MHz, CDCl3) δ4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 0.5H), 3.28(s, 0.5H), 2.67-1.55 (m, 8H), 1.43-1.11 (m, 10H), 0.90(t,J=7.0 Hz, 1.5H), 0.90 (t, J=7.0 Hz, 1.5H).
단계 B (3-옥소-시클로헥실)-아세트산
1N 수산화 칼륨(16.27㎖, 16.27mmol) 중의 디에스테르xvi(2.37g, 7.94mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 온도에서 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물로 여과시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 수성 상을 6N 염화 수소 용액으로 pH 1 내지 2로 산성화시키고 다음에 2시간 동안 환류 온도에서 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켜 밝은 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카, 1% 빙아세트산을 함유한 2:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 카르복실산xvii(1.42g, 91%)를 백색 고형물로 수득하였다:1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.71-1.12 (m, 14H), 1.11-0.82 (m, 3H); ESI MS m/z 197 [M-H]-.
단계 C213
메틸렌 클로라이드(7.0㎖)의 산xvii(244㎎, 1.23mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(214㎕, 1.23mmol)의 교반된 용액에 HBTU(513㎎, 1.35mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반시켰다. 상기 용액에 메틸렌 클로라이드(7.0㎖)중의 3-아미노-4-(3,5-디플루오로-페닐)-1-(3-에틸-벤질아미노)-부탄-2-올(500㎎, 1.35mmol)(2001년 6월 29일에 출원된 미국 특허 출원 09/895,871의 방법에 따라 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(428㎕, 2.46mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 질소하에서 교반시켰다. 다음에 반응 혼합물을 추가의 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 포화 중탄산나트륨, 0.5N 염화수소 용액, 포화 염화나트륨으로 세척하고 건조시키고(황산 나트륨) 여과시키고 감압하에 농축시키고 오일성 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카, 7:93 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여213(360㎎, 33%)를 백색 고형물로서 수득하였다. mp 52-54℃; IR (ATR) 2960, 2932, 1698, 1627, 1596, 1533 cm-1;
실시예 9
N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-옥소시클로헥실)아세트아미드 ( 214 )의 합성
단계 A 2-(3-옥소-시클로헥실)-말론산 디에틸 에스테르
디에스테르xviii을 상기 디에스테르xvi의 합성방법에 기재된 방법에 의해서 시클로헥스-2-엔온으로부터 88% 수율로 제조하였다.
단계 B (3-옥소-시클로헥실)-아세트산
산xix는 상기xvii의 합성방법에 기재된 방법에 의해서 디에스테르xviii으로부터 70% 수율로 제조하였다.
단계 C214
214는 상기213(단계 C)의 합성방법에 기재된 방법에 의해서 산xix로부터 23% 수율로 제조하였다: 백색 고형물;
실시예 10
[3-아미노-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-부틸]-(4-에틸-벤질)-카르밤산 벤진 에스테르의 합성
0℃ 에서 N2하의 80mL의 무수 THF중의 [1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(3-에틸-벤질아미노)-2-히드록시-프로필]-카르밤산 3차-부틸 에스테르(16.1g, 37mmol) 및 트리에틸아민(6.2mL, 44mmol)의 용액에 벤질클로로포르메이트(5.8mL, 41mmol)를 가하였다. 용액을 주위 온도로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 용액을 염수로 퀸칭시키고, 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 분리하였다. 유기상을 1M KH2PO4로 세척하고, NaHCO3로 포화시키고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 백색 고형물로 농축시켜, 400mL의 헵탄에 이어서 4/1: 헵탄/EtOAc로 용리시키는 바이로테이지(BIOTAGE 40M 칼럼상에서 정제하여, [3-3차-부톡시카르보닐아미노-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-부틸]-(3-에틸-벤질)-카르밤산 벤진 에스테르를 백색 고형물(15g, 26mmol, 71%), (MS:M+H: 569.4)로서 수득하였다. 이러한 화합물(6.0g, 11mmol)을 0℃의 10mL의 무수 CH2Cl2에 용해시키고, 10mL의 TFA를 가하였다. 용액을 주위 온도로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, EtOAc로 희석시키고, 1M NaOH로 세척하였다. 합한 유기물을 (Na2SO4)로 건조시키고, 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고형물(5.0g, 11mmol, 양적 수율), (MS:M+H: 469.5)로서 수득하였다.
실시예 11
이하 화합물을 기본적으로는 차트 3A 내지 E에 개괄되어 있고 실시예 1 내지 10에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
(a) N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]헥산아미드(화합물 215);
(b) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]헥산아미드(화합물 216);
(c) N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]펜탄아미드(화합물 217);
(d) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]펜탄아미드(화합물 218);
(e) N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]-4-(메틸티오)부탄아미드(화합물 219);
(f) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]-4-(메틸티오)부탄아미드(화합물 220);
(g) 2-(4-부틸-2-옥소피페라진-1-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세타미드(화합물 221);
(h) 2-(4-부틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}헥산아미드(화합물 222);
(i) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일]-4-(메틸티오)부탄아미드(화합물 223);
(j) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일]헥산아미드(화합물 224);
(k) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일]펜탄아미드(화합물 225);
(l) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(메틸티오)-2-(4-프로폭시피페리딘-1-일)부탄아미드(화합물 226);
(m) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-프로폭시피페리딘-1-일)헥산아미드(화합물 227);
(n) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-프로폭시피페리딘-1-일)펜탄아미드(화합물 228);
(o) 2-(4-부틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-N-(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필)헥산아미드(화합물 229);
(p) (2S)-N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필)-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]-4-(메틸티오)부탄아미드(화합물 230);
(q) (2S)-N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필)-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]헥산아미드(화합물 231);
(r) (2S)-N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필)-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]펜탄아미드(화합물 232);
(s) N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2,3-디옥소-4-펜틸피페라진-1-일)아세타미드(화합물 233);
생물학적 실시예
실시예 A
효소 억제 검정
본 발명의 화합물을 MBP-C125 검정을 이용하여 억제 활성에 대해서 분석하였다. 이러한 검정은 검정된 화합물을 비처리 대조군과 비교함으로써 모델 APP 기질, MBP-C125SW의 상대적인 베타-세크레타아제 분해 억제를 측정한다. 검정 파라메터의 상세한 설명은, 예를 들어, 미국특허 제5,942,400호에서 참조할 수 있다. 요약하면, 기질은 말토오즈 결합 단백질(MBP)과 APP-SW의 카르복시 말단 125 아미노산, 즉, 스웨디시 변이(Swedish mutation)로 형성된 융합 단백질이다. 베타-세크레타아제 효소는 문헌[Sinha et. al., 1999,Nature40:537-540]에 기재된 바와 같은 사람 뇌 조직으로부터 유도되거나, 전장 효소(아미노산 1-501)로서 재조합적으로 생상되며, 예를 들어, 국제특허공보 WO00/47618호에 기재된 바와 같은 재조합 cDNA를 발현하는 293 세포로부터 제조될 수 있다.
효소의 억제는, 예를 들어, 효소의 분해 생성물의 면역 검정에 의해서 분석된다. 한가지 예시 가능한 ELISA는 선피복된 및 차단된 96웰 고결합 플레이트상에 놓고, 이어서 희석된 효소 반응 상청액과 함께 배양하고, 특이성 리포터 항체, 예를 들어, 비오티닐화된 항-SW192 리포터 항체와 함께 배양하고, 추가로 스트렙타비딘/알칼리성 포스파타아제와 함께 배양되는 항-MBP 포착 항체를 사용한다. 검정에서, 온전한 MBP-C125SW 융합 단백질은 양단이 잘린 아미노-말단 단편을 생성시켜, 카르복시 말단에서 새로운 SW-192 항체 양성 에피토프를 노출시킨다. 검사는 포스파타아제에 의해서 분해된 형광기질 신호에 의해서 수행된다. ELISA는 단지 기질의 APP-SW 751 변이 부위에서의 분해후 Leu 596을 검사한다.
특이성 검정 과정:
화합물은 1:1 희석 연속으로 시험된 화합물당 하나의 96-플레이트 열로 6-점 농도 곡선(농도당 2개의 웰)이 되게 희석시켰다. 각각의 시험 화합물을 DMSO중에 준비하여 10mL 원료 용액으로 만들었다. 원료 용액을을 연속으로 DMSO중에 희석시켜 6-점 희석 곡선의 고점에서 200μmol의 최종 화합물 농도를 나타내게 하였다. 10㎕의 각각의 희석액을 190 ㎕의 52 mmol NaOAc, 7.9% DMSO, pH 4.5가 미리 첨가된 상응하는 V-바닥 플레이트의 C 열상의 두 웰 각각에 가하였다. NaOAc 희석된 화합물 플레이트를 펠릿 침전물에 붓고, 20㎕/웰을 30㎕의 빙냉 효소-기질 혼합물(30㎕당 2.5㎕ MBP-C125SW 기질, 0.03 ㎕ 효소 및 24.5㎕의 빙냉 0.09% TX100)이 첨가된 상응하는 평판-바닥 플레이트에 옮겼다. 곡선의 최고점에서 200μmol의 화합물인 최종 반응 혼합물은 5% DMSO, 20mmol NaAc, 0.06% TX100, pH 4.5상태에 있다.
플레이트를 37℃로 가온하여 효소 반응을 개시시켰다. 37℃에서 90분 후에, 200 ㎕/웰 냉 표본 희석액을 가하여 반응을 정지시키고, 20㎕/웰을 포착을 위해서 80㎕/웰 표본 희석액을 함유하는 상응하는 항-MBP 항체 피복된 ELISA 플레이트에 옮겼다. 이러한 반응물을 4℃에서 밤새 인큐베이팅시키고, ELISA를 항-192SW 항체와 함께 2시간 인큐베이팅시키고, 이어서 스트렙타비딘-AP 컨쥬게이트 및 형광 기질과 함께 인큐베이팅한 다음날 전개시켰다. 신호는 형광 플레이트 리더상에서 읽었다.
상대적인 화합물 억제 효능을 화합물이 첨가되지 않은 대조 웰에서의 효소 반응 신호와 비교해서 검출된 신호(IC50)로 50% 감소를 나타내는 화합물의 농도를 계산함으로써 측정하였다. 이러한 검정에서, 본 발명의 화합물은 IC50이 50μmol미만이었다.
실시예 B
합성 APP 기질을 이용한 세포 유리 억제 검정
베타-세크레타아제에 의해서 분해될 수 있으며, N-말단 비오틴을 지니며, Cys 잔기에서 오레곤 그린(oregon green)의 공유결합에 의해서 형광을 형성시키는 합성 APP 기질을 사용하여 본 발명의 억제성 화합물의 존재 또는 부재하의 베타-세크레타아제 활성을 검정하였다. 유용한 기질에는 이하 기질이 포함된다:
효소(0.1nmol) 및 시험 화합물(0.001-100μmol)을 선차단된 저친화성의 검은 플레이트(384웰)에서 및 37℃에서 30분 동안 인큐베이팅하였다. 150mmol의 기질을 웰당 30㎕의 최종 용적으로 가함으로써 반응을 개시시켰다. 최종 검정 조건은 하기된 바와 같다: 0.001 내지 100μmol 화합물 억제제; 0.1 mol의 아세트산 나트륨(pH 4.5); 150nmol의 기질; 0.1nmol의 가용성 베타-세크레타아제; 0.001%의 트윈 20(Tween 20), 및 2% DMSO. 검정 혼합물을 37℃에서 3 시간 동안 인큐베이팅하고, 반응을 포화 농도의 면역순도의 스트렙타비딘을 첨가함으로써 종결시켰다. 스트렙타비딘과 함께 실온에서 15분 동안 인큐베이팅한 후에, 형광 극성화를, 예를 들어, LJL 액큐레스트(LIL Acqurest)(Ex485nm/Em530 nm)을 사용함으로써 측정하였다. 베타-세크레타아제 효소의 활성을 기질이 효소에 의해서 분해되는 경우가 발생되는 형광 극성화에서의 변화에 의해서 측정하였다. 화합물 억제제의 존재 또는 부재하의 인큐베이팅은 합성 APP 기질의 베타-세크레타아제 효소성 분해의 특이적 억제를 입증하고 있다. 이러한 검정에서, 본 발명의 화합물은 IC50이 50μmol 미만이었다.
실시예 C
베타-세크레타아제 억제: P26-P4'SW 검정
APP의 베타-세크레타아제 분해 부위를 함유하는 합성 기질을 사용하여, 예를 들어, PCT 공보 WO00/47618호에 기재된 방법으로 베타-세크레타아제 활성을 검정하였다. P26-P4'SW 기질은 서열: (비오틴)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [서열: 6]의 펩티드이다. P26-P1 표준은 서열: (비오틴) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [서열: 7]을 지닌다.
요약하면, 비오틴-결합된 합성 기질은 본 검정에서 약 0 내지 약 200μmol의 농도에서 인큐베이팅된다. 억제성 화합물을 시험하는 경우에, 약 1.0μmol의 기질 농도가 바람직하다. DMSO에 희석된 시험 화합물을 5%의 최종 DMSO 농도로 반응 혼합물에 가하였다. 대조군도 5%의 최종 DMSO 농도를 지닌다. 반응물중의 베타 세크레타아제 효소의 농도는 다양하여 희석후에 ELISA 검정의 선형 범위의 생성물 농도, 약 125 내지 약 2000pmol(picomolar)을 형성시킨다.
반응 혼합물은 또한 20mmol의 아세트산 나트륨, pH 4.5, 0.06% 트리톤X100(Triton X100)을 포함하며, 37℃에서 약 1 내지 3 시간 동안 인큐베이팅된다. 샘플을 이어서 검정 완충액(예를 들어, 145.4 nmol 염화나트륨, 9.51mmol 인산나트륨, 7.7mmol 아지드화나트륨, 0.05% 트리톤 X405, 6g/l의 소혈청 알부민, pH 7.4)에 희석시켜 반응을 퀸칭시키고, 이어서 분해 생성물의 면역검정을 위해서 추가로 희석시켰다.
분해 생성물을 ELISA에 의해서 검정할 수 있다. 희석된 샘플 및 표준 샘플을 포착 항체, 예를 들어, SW192로 피복된 검정 플레이트에서 약 24시간 동안 및 4℃에서 인큐베이팅하였다. TTBS 완충액(150mmol의 염화나트륨, 25mmol 트리스, 0.05% 트윈 20, pH 7.5)에서 세척한 후에, 샘플을 스트렙타비딘-AP와 함께 제조자의 설명에 따라서 인큐베이팅하였다. 실온에서 1 시간 동안 인큐베이팅한 후에, 샘플을 TTBS에서 세척하고, 형광 기질 용액 A(31.2g/l의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 30mg/l, pH 9.5)와 함께 인큐베이팅하였다. 스트렙타비딘-알칼리성 포스페이트와의 반응은 형광에 의한 검정을 가능하게 한다. 베타-세크레타아제의 효과적인 억제제인 화합물은 대조군에 비해서 감소된 기질 분해를 입증하고 있다.
실시예 D
합성 올리고펩티드-기질을 사용한 검정
베타-세크레타아제의 공지된 분해 부위, 및 임의로 검출 가능한 태그(tag), 예컨대, 형광 또는 발색 잔기를 함유하는 합성 올리고펩티드를 제조하였다. 이러한 펩티드, 뿐만 아니라 이의 제조 방법 및 검출 방법이 본원에서 참조로 통합되고 있는 미국특허 제5,942,400호에 기재되어 있다. 분해 생성물은 본 기술 분야에서공지된 방법에 따라서 검출되는 펩티드에 적절한 고성능 액체 크로마토그래피, 또는 형광 또는 발색 검정 방법을 이용함으로써 검출될 수 있다.
예를 들어, 하나의 그러한 펩티드는 서열 SEVNLDAEF [서열: 8]을 지니며, 분해 부위는 잔기 5와 6 사이에 있다. 다른 바람직한 기질은 서열 ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [서열:9]를 지니며, 분해 부위는 잔기 26과 27 사이에 있다.
이들 합성 APP 기질은 기질의 베타-세크레타아제 중개된 분해를 생성시키기에 충분한 조건하에 베타-세크레타아제의 존재하에서 인큐베이팅된다. 대조군의 결과에 비교한 화합물 억제제의 존재하의 분해 결과는 화합물의 억제 활성치를 제공한다.
실시예 E
베타-세크레타아제 활성의 억제-세포 검정
베타-세크레타아제 활성의 억제를 분석하는 예시 목적의 검정은 미국특허 제5,604,102호에 기재된 바와 같은 스웨디시 변이로 일컬어지고 A 베타[문헌: Citron et. al., 1992,Nature360:672-674]를 과생성하는 것으로 알려진 천연 이중 변이 Lys651Met652 -> Asn651Leu652(APP에 대해 번호 부여됨)를 함유하는 APP751로 형질 감염된 사람 배아 신장 세포주 HEKp293(ATCC 수탁 번호 CRL-1573)을 이용하였다.
세포를 일반적으로는 10μg/ml까지의 바람직한 농도의 억제 화합물(DMSO중에 희석됨)의 존재 또는 부재하에 인큐베이팅하였다. 처리 기간의 마지막 단계에서,조절된 배지를, 예를 들어, 분해 단편의 분석에 의해서 베타-세크레타아제 활성에 대해서 분석하였다. A 베타는 특이적 검출 항체를 사용하여 면역 검정에 의해서 분석될 수 있다. 효소적 활성을 화합물 억제제의 존재 및 부재하에 측정하여 APP 기질의 베타-세크레타아제 중개된 분해의 특이적 억제를 입증하였다.
실시예 F
AD의 동물 모델에서의 베타-세크레타아제의 억제
다양한 동물 모델을 사용하여 베타-세크레타아제 활성의 억제에 대해서 스크리닝할 수 있다. 본 발명에 유용한 동물 모델의 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 마우스, 기니아 피크, 및 개 등이 포함된다. 사용된 동물은 야생형, 유전자변이성, 또는 녹다운 모델일 수 있다. 또한, 포유동물 모델은 본원에 기재된 APP, 예컨대, APP695-SW 등에서 변이를 발현할 수 있다. 유전자변이성 비-사람 포유동물 모델의 예는 미국특허 제5,604,102호, 제5,912,410호 및 제5,811,633호에 기재되어 있다.
문헌[Games et. al., 1995,Nature373:523-527]에 기재된 바와 같이 제조된 PDAPP 마우스는 추정성 억제 화합물의 존재하에 A 베타 방출의 생체내 억제를 분석하는데 유용하다. 미국특허 제6,191,166호에 기재된 바와 같이, 4 개월된 PDAPP 마우스에 옥수수 오일과 같은 비히클중에 제형된 화합물을 투여하였다. 마우스에 화합물(1 내지 30 mg/ml; 바람직하게는 1 내지 10 mg/ml)을 투여하였다. 예를 들어, 3 내지 10 시간 후에, 동물을 치사시키고, 분석을 위해서 뇌를 제거하였다
유전자 변이 동물에게 선택된 투여 방식에 적합한 담체중에 제형된 일정량의화합물 억제제를 투여하였다. 대조 동물은 비처리되며, 비히클로 처리되거나, 불활성 화합물로 처리된다. 투여는 단기간, 즉, 일일 동안의 단일 용량 또는 다수 용량이거나, 장기간일 수 있는데, 즉, 일정한 일 동안 매일 반복된다. 시간 0에서 시작하여, 뇌 조직 또는 대뇌 유체를 선택된 동물에서 수거하고, 예를 들어, A 베타 검출에 대한 특이적 항체를 사용하여 면역 검정함으로써 A 베타를 포함한 APP 분해 펩티드의 존재에 대해서 분석하였다. 시험 기간의 마지막 단계에서, 동물을 치사시키고, 뇌 조직 또는 대뇌 유체를 A 베타 및/또는 베타-아밀로이드 플라크의 존재에 대해서 분석하였다. 조직을 또한 괴사에 대해서 분석하였다.
본 발명의 화합물 억제제를 투여한 동물은 비-처리된 대조군에 비해서 뇌 조직 또는 대뇌 유체중의 감소된 A 베타 및 뇌 조직에서의 감소된 베타 아밀로이드 플라크를 입증하는 것으로 예측된다.
실시예 G
사람 환자에서의 A 베타 생성의 억제
알추하이머 질환(AD)을 앓고 있는 환자는 뇌에서의 증가된 양의 A 베타를 입증하고 있다. AD 환자에게 선택된 투여 방식에 적합한 담체중에 제형된 일정량의 화합물 억제제를 투여하였다. 투여는 시험 기간동안 매일 반복된다. 0일에 시작하여, 인식력 및 기억력 시험을, 예를 들어, 월 1회 수행하였다.
화합물 억제제가 투여된 환자는, 하나 이상의 하기 질환 파라메터를 변경시킴으로써 분석되는 바에 의하면, 대조군 비처리 환자와 비교하여 질환 진행의 완화 또는 안정화를 입증하는 것으로 예상된다. CSF 또는 플라즈마에 존재하는 A 베타;뇌 또는 해마 용적; 뇌중의 A 베타 침착물; 뇌중의 아밀로이드 플라크; 및 인식력 및 기억력 기능에 대한 스코어.
실시예 H
AD에 대한 위험이 있는 환자에서 A 베타 생성의 억제
AD가 발병되기에 민감하거나 그러한 위험에 있는 환자는 가족성 유전 패턴, 예를 들어, 스웨디시 변이의 존재를 인지함으로써 및/또는 진단 파라메터를 모니터링함으로써 동정된다. AD가 발병되기에 민감하거나 그러한 위험에 있는 환자에게 선택된 투여 방식에 적합한 담체중에 제형된 일정량의 화합물 억제제를 투여하였다. 투여는 시험 기간 동안 매일 반복된다. 0일에 시작하여, 인식력 및 기억력 시험을, 예를 들어, 월 1회 수행하였다.
화합물 억제제가 투여된 환자는 하나 이상의 하기 질환 파라메터를 변경시킴으로써 분석되는 바에 의하면, 대조군 비처리 환자와 비교하여 질환 진행의 완화 또는 안정화를 입증하는 것으로 예상된다. CSF 또는 플라즈마에 존재하는 A 베타; 뇌 또는 해마 용적; 뇌중의 아밀로이드 플라크; 및 인식력 및 기억력 기능에 대한 스코어.
본 발명 및 이를 완성시키고 이용하는 방식 및 과정이 본원에서 완전히, 명확하게, 간결하게 및 정확한 용어로 기재되어 본 발명이 속하는 기술 분야에서의 전문가가 본 발명을 완성하고 이용할 수 있게 하고 있다. 상기 설명은 본 발명의 바람직한 양태를 기재하고 있으며 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서 변화가 있을 수 있다는 것을 이해해야 한다. 발명으로 여겨지는 목적 사항을 특정적으로 지적하고 특별히 청구하기 위해서, 하기 청구범위는 본 명세서를 결론짓고 있는 것이다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    m은 0 내지 5이고;
    B는 R6, R'6, R''6및 R'''6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹으로 치환되거나 비치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    B는 R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R"6b, R'''6a및 R'''6b로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 그룹으로 치환되거나 비치환되는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고,
    R4및 R'4는 독립적으로 H, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)-C(=O)(R'), -N(R)(SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, 할로겐, -(CH2)0-4-아릴, 또는 -(CH2)0-4-헤테로아릴이거나,
    각각이 -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)-C(=O)(R'), -N(R)(SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, 할로겐, -(CH2)0-4-아릴, 및 -(CH2)0-4-헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 비치환되는 C1-C8알킬, C2-C7알케닐 또는 C2-C7알키닐이거나,
    R4및 R'4는 함께 옥소이고;
    R''4및 R'''4는 독립적으로 H, -OR , -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)C(=O)(R'), -N(R)(SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, 할로겐, (CH2)0-4-아릴, 또는 -(CH2)0-4-헤테로아릴이거나,
    각각이 -OR , -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)C(=O)(R'), -N(R)(SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, 할로겐, (CH2)0-4-아릴, 및 -(CH2)0-4-헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 비치환되는 C1-C8알킬, C2-C7알케닐 또는 C2-C7알키닐이거나,
    R''4및 R'''4는 함께 옥소이고,
    R 및 R'는 독립적으로 -H, -(C1-C10)알킬, -(CH2)0-4-R아릴, -(CH2)0-4-R헤테로아릴, -(CH2)0-4R헤테로시클릴이거나,
    각각이 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 C1-C6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 C2-C7알케닐 또는 C2-C7알키닐이거나,
    할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 C1-C6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬이고;
    R1은
    ▲-(CH2)1-2-S(0)0-2-(C1-C6알킬)이거나,
    ▲ 할로겐, -OH, =O, -SH, -C≡N, -CF3, -C3-C3알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, -N(R)C(0)R'-, -OC(=O)-아미노 및 -OC(=O)-모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 비치환되는 C1-C10알킬이거나,
    ▲ 각각이 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이거나,
    ▲ △ 각각의 고리부가 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -NR105R'105, -C02R, -N(R)COR', 또는 -N(R)SO2R', -C(=0)-(C1-C4)알킬, -SO2-아미노, -SO2-모노 또는 디알킬아미노, -C(=O)-아미노, -C(=O)-모노- 또는 디알킬아미노, -S02-(C1-C4)알킬, 또는
    △ 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-6알콕시이거나,
    △ 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, -C1-C6알킬 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹에 의해 독립적으로 치환되거나 비치환되는 C3-C7시클로알킬이거나,
    △ 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 -C1-C3알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹에 의해 독립적으로 치환되거나 비치환되는 C1-C10알킬이거나,
    △ 각각이 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, C1-C6알킬 및 모노- 또는 디알킬아미노부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹에 의해 독립적으로 치환되거나 비치환되는 C2-C10알케닐 또는 C1-C10알키닐로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-C6알킬-아릴, -C1-C6알킬-헤테로아릴, 또는 -C1-C6알킬-헤테로시클릴이고, 헤테로시클릴 그룹은 옥소 그룹으로 추가로 치환되거나 비치환되며,
    R6, R'6, R''6, R'''6, R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R''6b, R'''6a및 R'''6b는 독립적으로 -OR, -NO2, 할로겐, -CO2R, -C≡N, -NRR', -SR, -SO2R, -C(=O)R, -OCF3,-CF3, -CONRR', -SO2NRR', -0-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)(COR'), -N(R)(SO2R'), -(CH2)0-4-CNR7R'7, -(CH2)0-4-0-(CH2)0-4-CONRR', -(CH2)0-4-CO-(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알케닐), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알키닐), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-R아릴, -(CH2)0-4-R헤테로아릴, -(CH2)0-4-R헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-R아릴, -(CH2)0-4-CO-R헤테로아릴, -(CH2)0-4-CO-R헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-R10, -(CH2)0-4-CO-O-R11, -(CH2)0-4-SO2-NR7R'7, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CO-O-R11, -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R11)-CO-R7, -(CH2)0-4-NR7R'7, -(CH2)0-4-R10, -(CH2)0-4-0-CO-(C1-C6알킬), -(CH2)0-4-0-P(O)-(0-R아릴)2, -(CH2)0-4-0-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-0-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-(R11), -(CH2)0-4-O-(R11)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R11), C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R11)-S02-R11, -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬이거나,
    C1-C6알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OR , -NO2, -F, -C1, -Br, -I, -CO2R, -C≡N, -NRR', -SR, -SO2R, -C(=O)R, -OCF3, -CF3, -CONRR', -SO2NRR', -0-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)(COR'), -N(R)(SO2R'), -(CH2)0-4-CNR7R'7, -(CH2)0-4-0-(CH2)0-4-CONRR', -(CH2)0-4-CO-(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알케닐), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알키닐), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-R아릴, -(CH2)0-4-R헤테로아릴, -(CH2)0-4-R헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-R아릴, -(CH2)0-4-CO-R헤테로아릴, -(CH2)0-4-CO-R헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-R10, -(CH2)0-4-CO-O-R11, -(CH2)0-4-SO2-NR7R'7, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CO-O-R11, -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R11)-CO-R7, -(CH2)0-4-NR7R'7, -(CH2)0-4-R10, -(CH2)0-4-0-CO-(C1-C6알킬), -(CH2)0-4-0-P(O)-(0-R아릴)2, -(CH2)0-4-0-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-0-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-(R11), -(CH2)0-4-O-(R11)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R11), C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R11)-S02-R11, -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬, 또는
    각각이 할로겐 또는 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C7알케닐 또는 C2-C7알키닐, 또는
    각각이 할로겐, C1-C3알킬, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는, C2-C7알케닐 또는 C2-C7알키닐, 또는
    알킬 부분이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 -(CH2)0-4-O-(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C8알킬이거나,
    R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R''6b, R'''6a및 R'''6b중 두개는 함께 옥소이고;
    R7및 R'7은 동일하거나 상이하며,
    ▲ -H, -C3-C7시클로알킬, -(C1-C2알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C3알킬), -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 하나의 이중 결합과 하나의 삼중 결합을 갖는 -C1-C6알킬이거나,
    ▲ -OH 또는 -NH2로 치환되거나 비치환되는 -C1-C6알킬이거나,
    ▲할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 -C1-C6알킬이거나,
    ▲ △ 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6알킬, -SO2-N(C1-C6알킬)2, -SO2-(C1-C4알킬), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6알킬, 옥소 및 -CO-N(C1-C6알킬)2, 또는
    △ C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
    △ 각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 또는
    △ 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알콕시
    에 의해 치환되거나 비치환되는 헤테로시클릴이거나,
    ▲△ 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6알킬, -S02-N(C1-C6알킬)2, -S02-(C1-C4알킬), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6알킬, 및 -CO-N(C1-C6알킬)2, 또는
    △ C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
    △ 각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 또는
    △ 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알콕시
    에 의해 치환되거나 비치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R10은 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 헤테로시클릴이고,
    R11은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-2-R아릴, 또는 -(CH2)0-2-R헤테로아릴이고;
    R아릴은 할로겐, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6알킬, S02-N(C1-C6알킬)2, -S02-(C1-C4알킬), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6알킬, 또는 -CO-N(C1-C6알킬)2; 또는
    C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
    각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 또는
    1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알콕시
    에 의해 치환되거나 비치환되는 아릴이고;
    R헤테로아릴은 각각이 할로겐, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6알킬, S02-N(C1-C6알킬)2, -S02-(C1-C4알킬), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6알킬, 또는 -CO-N(C1-C6알킬)2; 또는
    C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
    각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 또는
    1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알콕시
    에 의해 치환되거나 비치환되는 헤테로아릴이고;
    R헤테로시클로아릴은 할로겐, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6알킬, S02-N(C1-C6알킬)2, -S02-(C1-C4알킬), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6알킬, 또는 -CO-N(C1-C6알킬)2; 또는
    C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
    각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 또는
    1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알콕시
    에 의해 치환되거나 비치환되는 헤테로시클릴이고;
    R2는 -H; 또는 -(CH2)0-4-R아릴및 -(CH2)0-4-R헤테로아릴; 또는
    C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
    각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고;
    R3는 -H, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)0-4-R아릴또는 -(CH2)0-4-R헤테로아릴; 또는
    C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
    각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬이거나;
    R2및 R3는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 어느 한 원자가 임의로 -O-, -S-, -SO2-, 및 -NR8-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자인, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 카르보사이클을 형성하고;
    Rc는 수소, -(CR245R250)0-4-아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-아릴-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-아릴-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-아릴-아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴-아릴, - [C(R255)(R260)]1-3-CO-N-(R255)2, -CH(아릴)2, -CH(헤테로아릴)2, -CH(헤테로시클릴)2, -CH(아릴)(헤테로아릴), -(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-아릴, -(CH2)0-1-CH ((CH2)0-6-OH-(CH2)0-1-헤테로아릴, -CH(-아릴 또는 -헤테로아릴)-CO-O(C1-C4알킬), -CH(-CH2-OH)-CH(OH)-페닐-NO2, (C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)-OH; -CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2, -(CH2)0-6-C(=NR235)(NR235R240), 또는
    R205, -OC=ONR235R240, -S(=O)0-2(C1-C6알킬), -SH, -NR235C=ONR235R240, -C=ONR235R240, 및 -S(=O)2NR235R240로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C10알킬, 또는
    시클로알킬이 R205, -CO2H, 및 -CO2-(C1-C4알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 -(CH2)0-3-(C3-C8)시클로알킬, 또는
    시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸의 1, 2 또는 3개의 탄소가 NH, NR215, 0, 또는 S(=O)0-2로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 치환되거나 비치환되며, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 그룹이 독립적으로 1 또는 2개의 R205, =O, -CO-NR235R240, 또는 -SO2-(C1-C4알킬) 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴과 융합된 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리, 또는
    각각이 1, 2 또는 3개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C10알케닐 또는 C2-C10알키닐이고, 여기에서, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R200에 의해 치환되거나 비치환되며, 각각의 헤테로시클릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R210에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R200은 각각 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, -CO2H, C≡N, -(CH2)0-4-CO-NR220R225, -(CH2)0-4-CO-(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알케닐), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알키닐), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-CO-아릴, -(CH2)0-4-CO-헤테로아릴, -(CH2)0-4-CO-헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-0-R215, -(CH2)0-4-S02-NR220R225, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8알킬), -(CH2)0-4-SO2(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-CO-O-R215, -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R215)-CO-R220, -(CH2)0-4-NR220R225, -(CH2)0-4-0-CO-(C1-C6알킬), -(CH2)0-4O-P(O)-(OR240)2, -(CH2)0-4-0-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-0-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-O-(R215), -(CH2)0-4-O-(R215)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R215), -(CH2)0-4-O-(1, 2, 3, 또는 5개의 -F에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬), C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-S02-R220, -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬, 또는
    1, 2 또는 3개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C10알킬, 또는
    1 또는 2개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C10알케닐, C2-C10알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R205, R210또는 C1-C6알킬(독립적으로 1, 2 또는 3개의 R205, 또는 R210그룹에 의해 치환된)그룹에 의해 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 그룹은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R210그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R205는 각각 C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -O-페닐, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C6알콕시, NH2, NH(C1-C6알킬) 또는 N-(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택되고,
    R210은 각각 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -NR220R225, OH, C≡N, -CO-(C1-C4알킬), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1-C4알킬), =O, 또는 각각이 1, 2 또는 3개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 C3-C7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    R215는 각각 C1-C6알킬, -(CH2)0-2-(아릴), C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7시클로알킬, 및 -(CH2)0-2-(헤테로아릴), -(CH2)0-2-(헤테로시클릴)로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서, 각각의 아릴 그룹은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R205, 또는 R210그룹에 의해 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 그룹은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R210그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R220및 R225는 각각 -H, -C3-C7시클로알킬, -(C1-C2알킬)-(C3-C7시클로알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C3알킬), -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 하나의 이중 결합과 하나의 삼중 결합을 갖는 -C1-C6알킬쇄, -아릴, -헤테로아릴, 및 -헤테로시클릴, 또는
    -OH, -NH2또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 -C1-C10알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 R270그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R235및 R240은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이고,
    R245및 R250은 각각 독립적으로 -H, C1-C4알킬, C1-C4알킬아릴, C1-C4알킬헤테로아릴, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 및 페닐로부터 선택되거나,
    R245및 R250은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 어느 한 탄소 원자가 -O-, -S-로부터 선택된 헤테로원자, -SO2- 및 -NR220-에 의해 치환되거나 비치환되는, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 탄소 원자의 카르보사이클을 형성하고;
    R255및 R260은 각각 독립적으로 -H, -(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6알킬), -(C1-C4알킬)-아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로시클릴, -아릴, 헤테로아릴, -헤테로시클릴, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-아릴, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-헤테로아릴, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-헤테로시클릴, 또는
    각각이 1, 2 또는 3개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬로부터 선택되며, 여기에서, 각각의 아릴 또는 페닐은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R205, R210또는 C1-C6알킬(독립적으로 1, 2 또는 3개의 R205, 또는 R210그룹에 의해 치환된)그룹에 의해 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 그룹은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R210그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R265는 각각 독립적으로 -0-, -S- 또는 -N(C1-C6알킬)-이고;
    R270은 각각 독립적으로 R205, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, NR235R240, -OH, -C≡N, -CO-(C1-C4알킬), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1-C4알킬), =0, 또는
    각각이 1, 2 또는 3개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    D, E 및 G는 독립적으로 N, N+-O_또는 CR6,이나, D, E 및 G 중 두개 이하는 N이고, D, E 및 G 중 한개 이하는 N+-O-이다.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    Ar은 1,1-디옥시도-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일, 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-l-일, 2,3-디히드로-lH-인덴-l-일, 2,3-디히드로-l-벤조푸란-5-일, 벤조푸란-4-일, 2,3-디히드로-lH- 인덴-5-일, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 1-나프틸, 2-나프틸, 3,4-디히드로나프탈렌-1-일, 1H-인돌-1-일, 2,3 디히드로-1-벤조푸란-4-일, 1H-피라졸-1-일, 2-옥소-1,3 벤족사졸-3(2H)-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 2-티옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1H-벤즈이마졸-1-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피리미딘-3-일, 2H-테트라졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일, 1H-테트라졸-1-일, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-7H-푸린-7-일, lH-인돌-3-일, 벤조티엔-4-일, 2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-9H-푸린-9-일, 2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일, 1,3-티아졸-5-일, 1,3-벤족사졸-5-일, 2H-1,2,3-벤조트리아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-이미다졸-1-일, 2-푸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]벤즈이미다졸-4-일, 1H-인돌-2-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디오제핀-7-일, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 1-벤조푸란-2-일, 디벤조[b,d]푸란-2-일, 6-옥소-피리다진-1 (6H)-일, 3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일, 3-옥소-2,3-디히드로-lH-이소인돌-1-일, 1H-피롤-1-일, 1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일, 2-티옥소-2,3-디히드로-1, 3-티아졸-4-일, 이속사졸-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 2 옥소-2H-1, 3-벤족사진-3(4H)-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-5-일, lH-피롤-2-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일, 4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘-3-일 및 3-옥소-2,1-벤즈이소티아졸-1(3H)-일로부터 선택되고,
    Ar은 R6, R'6, R''6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된다.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    B1은 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 4,5,6,7,3a,7a-헥사히드로이소인돌-2-일, 3-아자비시클로[3.2.2]노난-3-일, 1,4-디아제퍼히드로에핀-l-일, 1,4-티아자퍼히드로인-1-일, 티올란-3-일, 티올란-2-일 및 이미다졸리딘-1-일로부터 선택되며, 각각은 R6, R6a, R'6, R'6a, R''6, R''6a, R'''6및 R'''6a로부터 선택된 8개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된다.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    B2은 R6, R6a, R'6, R'6a, R''6, R''6a, R'''6및 R'''6a로부터 선택된 8개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 시클로알킬이다.
  6. 제 2 항에 있어서, D, G 및 E가 모두 CR6임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R2및 R3가 수소이고,
    R1이 -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며,
    RC가 -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    m이 0이고;
    R4및 R'4가 수소이고,
    R1이 페닐메틸이고, 여기에서 페닐은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R2및 R3는 수소이고,
    RC는 페닐메틸이고, 여기에서 페닐은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 3 항에 있어서,
    R2및 R3가 수소이고,
    R1이 -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며,
    RC가 -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    m이 0이고;
    R4및 R'4가 수소이고,
    R1이 페닐메틸이고, 여기에서 페닐은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R2및 R3는 수소이고,
    RC는 페닐메틸이고, 여기에서 페닐은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 4 항에 있어서,
    R2및 R3가 수소이고,
    R1이 -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며,
    RC가 -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    m이 0이고;
    R4및 R'4가 수소이고,
    R1이 페닐메틸이고, 여기에서 페닐은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R2및 R3는 수소이고,
    RC는 페닐메틸이고, 여기에서 페닐은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 5 항에 있어서,
    R2및 R3가 수소이고,
    R1이 -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며,
    RC가 -C1-C3알킬-아릴이며, 여기에서 아릴은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    m이 0이고;
    R4및 R'4가 수소이고,
    R1이 페닐메틸이고, 여기에서 페닐은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R2및 R3는 수소이고,
    RC는 페닐메틸이고, 여기에서 페닐은 할로겐 또는 -C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서,
    N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필)-3-(1,1-디옥시도-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일)프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-벤질-3-[(2,3-디메틸시클로헥실)아미노-2-히드록시프로필}-3-페닐부탄아미드;
    N-((lS,2R)-1-벤질-3-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}-2-히드록시프로필)-2-페닐부탄아미드;
    N-((lS,2R)-l-벤질-3-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}-2-히드록시프로필)-3-페닐부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(1-페닐에틸)아미노]프로필}-3-페닐부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(1,2,2-트리메틸프로필)아미노]프로필}-2-페닐부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(1,2,2-트리메틸프로필)아미노]프로필)-3-페닐부탄아미드;
    N-{(1S,2R)-1-벤질-3-[(1,3-디메틸부틸)아미노-2-히드록시프로필}-2-페닐부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-벤질-3-[(1,3-디메틸부틸)아미노-2-히드록시프로필}-3-페닐부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸프로필)아미노]-2-히드록시프로필}-2-페닐부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-벤질-3-[(1-에틸프로필)아미노]-2-히드록시프로필}-3-페닐부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드;
    2-[4-(2-아미노-2-옥소에톡시)페닐]-N-((lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-4-옥소-4-피리딘-2-일부탄아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-{4-[2-(4-메틸피레라진-1-일)에톡시]페닐}아세트아미드;
    2-[3-(2-아미노-2-옥소에톡시)페닐]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-4-(2,3-디히드로-lH-인덴-1-일)부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-메틸-2-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-3-히드록시-4-페녹시-3-페닐부탄아미드;
    2-(1,1'-비페닐-4-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-4-(4-페녹시페닐)부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(4-페녹시페닐)아세트아미드;
    2-[3-클로로-4-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)페닐]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}프로판아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-4-(2,4-디메틸페닐)-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-4-(7-메톡시-2-메틸-l-벤조푸란-4-일)-4-옥소부탄아미드;
    4'-[4-({(lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아미노)-4-옥소부타노일]-1,1'-비페닐-2-카르복스아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-4-{2-[(메틸설포닐)아미노]페닐}-4-옥소부탄아미드;
    (2Z)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-페닐-3-피리딘-4-일-프로프-2-엔아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[4-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)페닐]프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(2,3-디히드로-lH-인덴-5-일)부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(6-옥소피리다진-1-(6H)-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[(메틸설포닐)아미노]-4-페닐부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(4-히드록시-5-이소프로필-2-메틸페닐)아세트아미드;
    N-(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[4-(2-메틸프로프-1-에닐)페닐]프로판아미드;
    N-(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[4-(티엔-2-일카르보닐)페닐]프로판아미드;
    (2R)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(3,4-디히드로나프탈렌-1-일)부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-벤질-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(피리딘-2-일메틸)아미노]프로필}-3-페닐프로판아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]프로필}-3-페닐프로판아미드;
    N-(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]프로필}-3-페닐프로판아미드;
    N-[(lS,2R)-3-(벤질아미노)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-3-페닐프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-페닐프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-푸릴메틸)아미노]-2-히드록시프로필}-3-페닐프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]프로필}-3-(lH-인돌-1-일)프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]프로필}-3-(lH-인돌-1-일)프로판아미드;
    N-[(lS,2R)-3-(벤질아미노)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-3-(lH-인돌-1-일)프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-푸릴메틸)아미노]-2-히드록시프로필}-3-(lH-인돌-1-일)프로판아미드;
    N-[(lS,2R)-3-[(시클로프로필메틸)아미노]-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-3-(lH-인돌-1-일)프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-3-(lH-인돌-1-일)프로판아미드;
    N-(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(4-메틸벤질)아미노]프로필}-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]프로필}-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]프로필}-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드;
    N-[(lS,2R)-3-(벤질아미노)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(4-메틸벤질)아미노]프로필}-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]프로필}-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]프로필}-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드;
    N-[(lS,2R)-3-(벤질아미노)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-3-(부틸아미노)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드;
    N-((lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]아미노}-2-히드록시프로필)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(2-푸릴메틸)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드;
    N-[(1S,2R)-3-(부틸아미노)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시프로필]-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]아미노}-2-히드록시프로필)-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[4-(메틸티오)페닐]아세트아미드;
    3-[2-(벤질옥시)-4,6-디메틸페닐]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-3-메틸부탄아미드;
    2-[4-(벤질옥시)페닐]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-3-(2-플루오로페닐)프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-4-(7-메톡시-2,3-디히드로-l-벤조푸란-4-일)-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[2-(디프로필아미노)피리딘-4-일]아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-히드록시페닐)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-티엔-2-일-lH-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-(2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)프로판아미드;
    3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-히드록시프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-모르폴린-4-일페닐)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-티옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-에틸-lH-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(5-히드록시-7-메틸[1,2,4]트리아졸로-[4,3-a]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]-2-페닐아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[5-(2-메틸페닐)-2H-테트라아졸-2-일]아세트아미드;
    3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-메톡시프로판아미드;
    1-아세틸-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-페닐프롤린아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)프로판아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노-2-히드록시프로필}-2-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-(6-에톡시-lH-벤즈이미다졸-2-일)프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(2,3-디히드로-lH-인돌-1-일)-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일)부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(5-페닐-lH-테트라아졸-1-일)아세트아미드;
    2-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2H-테트라아졸-2-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}헥산아미드;
    3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-옥소-4-페닐부탄아미드;
    2-(5-아세틸티엔-2-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-티엔-2-일아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-7H-푸린-7-일)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노-2-히드록시프로필}-4-(3-히드록시페닐)-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(3-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(lH-인돌-3-일)-4-옥소부탄아미드;
    2-(1-벤조티엔-4-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-9H-푸린-9-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-히드록시-2-페닐-2-티엔-2-일아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(l-옥시도피리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2,4-디히드록시-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-5-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-피리딘-4-일-1,3-벤족사졸-5-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-메틸-1,3-벤족사졸-5-일)아세트아미드;
    2-(2H-1,2,3-벤조트리아졸-2-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2-히드록시부탄아미드;
    2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-피리딘-2-일-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}프로판아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-5-(lH-피라졸-1-일)펜탄아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-5-(lH-1,2,4-트리아졸-1-일)펜탄아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(lH-이미다졸-1-일)부탄아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2, 6-디히드록시피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드;
    3-(2-클로로페닐)-2-시아노-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}프로판아미드;
    N-아세틸-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-D-페닐알라닌아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(4-메틸페닐)-4-옥소부탄아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(2-히드록시-5-메틸페닐)-4-옥소부탄아미드;
    N-(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-옥소-4-티엔-2-일부탄아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(2-나프틸)-4-옥소부탄아미드;
    4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(2-푸릴)-4-옥소부탄아미드;
    4-(1,3-벤조티아졸-2-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}부탄아미드;
    N-아세틸-4-클로로-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}페닐알라닌아미드;
    2-(아세틸아미노)-2-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-에틸-4H-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a] 벤즈이미다졸-4-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-메틸-2-(lH-1,2, 4-트리아졸-1-일)프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-(5-피롤리딘-1-일-2H-테트라아졸-2-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}-3-티엔-3-일프로판아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-[l-메틸-3-(메틸티오)-lH-인돌-2-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디오제핀-7-일)-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[(메톡시아세틸)아미노]-3-페닐프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]프로판아미드;
    2-시아노-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸프로판아미드;
    4-(3,4-디클로로페닐)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소부탄아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-히드록시-4-옥소-4-티엔-2-일부탄아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(7-메톡시-l-벤조푸란-2-일)-4-옥소부탄아미드;
    4-디벤조[b, d]푸란-2-일-N-{(lS,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(6-옥소-3-페닐피리다진-1(6H)-일)아세트아미드;
    2-(lH,l'H-2,2'-비이미다졸-1-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일)아세트아미드;
    4-[2-(아세틸아미노)-4,5-디메틸페닐]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-옥소부탄아미드;
    N-(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-옥소-2,3-디히드로-lH-이소인돌-l-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(4-히드록시페닐)-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-히드록시-4-옥소-4-티엔-3-일부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-페닐-2-(lH-피롤-1-일)아세트아미드;
    4-(4-클로로-2-히드록시페닐)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-옥소부탄아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(1-옥소-l,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-메틸-2-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(l-메틸-lH-인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-티옥소-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(1H-피롤-1-일)페닐]프로판아미드;
    2-(1-벤조푸란-2-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-메틸프로판아미드;
    4-(1-벤조푸란-2-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-옥소부탄아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(6-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)-4-옥소부탄아미드;
    3-(3-클로로이속사졸-5-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-(2-옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)프로판아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-5-일)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(5-메틸-lH-피롤-2-일)-4-옥소부탄아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-(5-피리딘-2-일-2H-테트라아졸-2-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-(5,7-디메틸[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-[5-(메틸설피닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-일]-4-옥소부탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-페닐-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3일티오)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(5,6-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-(3-옥소-2,1-벤즈이소티아졸-1(3H)-일)프로판아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-페닐-2-(lH-테트라아졸-1-일)프로판아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[5-(4-메틸페닐)-2H-테트라아졸-2-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-히드록시-4-메틸페닐)아세트아미드;
    N'-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-페닐-N,N-디프로필펜탄디아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-페닐아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-(3-플루오로-4-프로폭시페닐)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-메톡시벤질)아미노]프로필}-3-페닐프로판아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-3-페닐프로판아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[l-메틸-5-(4-메틸벤조일)-lH-피롤-2-일]아세트아미드;
    및 3-(1-부틸-lH-피라졸-4-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}프로판아미드로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서,
    N-(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-에틸-2,3-디옥소피레라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드;
    2-(4-부틸-2,3-디옥소피레라진-1-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 히드로클로라이드;
    N-((lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-벤질-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(3-옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(4-메틸-3-옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-메틸-3-옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(4-에틸-3-옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-(4-에틸-3-옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(3-옥소-4-프로필피레라진-1-일)아세트아미드;
    2-(4-부틸-3-옥소피레라진-1-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(4-이소프로필-3-옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-(4-이소부틸-3-옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[(3R)-3,4-디메틸-5-옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[(3S)-3,4-디메틸-5-옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[(3R)-4-에틸-3-메틸-5-옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[(3S)-4-에틸-3-메틸-5-옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[(3R)-3-메틸-5-옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[(3S)-3-메틸-5-옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    2-[(3R)-4-부틸-3-메틸-5-옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]아세트아미드;
    2-[(3S)-4-부틸-3-메틸-5-옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[(3S)-3-에틸-4-메틸-5-옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    2-[(3R)-3,4-디에틸-5-옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아세트아미드;
    2-[(3S)-3,4-디에틸-5-옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[(3R)-3-에틸-5-옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[(3S)-3-에틸-5-옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    2-[(3R)-4-부틸-3-에틸-5-옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아세트아미드;
    2-[(3S)-4-부틸-3-에틸-5-옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[(3R)-3-이소프로필-5-옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}-2-[(3S)-3-이소프로필-5-옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    2-[(3R)-4-부틸-3-이소프로필-5-옥소피레라진-1-일]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아세트아미드;
    2-[(3S-4-부틸-3-이소프로필-5-옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-히드록시-3-[(3-요오도벤질)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-메틸-2,5-디옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-에틸-2,5-디옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2,5-디옥소-4-프로필피레라진-1-일)아세트아미드;
    2-(4-부틸-2,5-디옥소피레라진-1-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2,5-디옥소-4-펜틸피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3R)-3,4-디메틸-2,5-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3S)-3,4-디메틸-2,5-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3R)-4-에틸-3-메틸-2,5-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3S)-4-에틸-3-메틸-2,5-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3R)-3-메틸-2,5-디옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3S)-3-메틸-2,5-디옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    2-[(3R)-4-부틸-3-메틸-2,5-디옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    2-[(3S)-4-부틸-3-메틸-2,5-디옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3R)-3-에틸-4-메틸-2,5-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3S)-3-에틸-4-메틸-2,5-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    2-[(3R)-3,4-디에틸-2,5-디옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    2-[(3S)-3,4-디에틸-2,5-디옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3R)-3-에틸-2,5-디옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3S)-3-에틸-2,5-디옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    2-[(3R)-4-부틸-3-에틸-2,5-디옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    2-[(3S)-4-부틸-3-에틸-2,5-디옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3R)-3-이소프로필-4-메틸-2,5-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3S)-3-이소프로필-4-메틸-2,5-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3R)-4-에틸-3-이소프로필-2,5-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3S)-4-에틸-3-이소프로필-2,5-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3R)-3-이소프로필-2,5-디옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(3S)-3-이소프로필-2,5-디옥소-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    2-[(3R)-4-부틸-3-이소프로필-2,5-디옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    2-[(3S)-4-부틸-3-이소프로필-2,5-디옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-(4-메틸-2,3-디옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-에틸-2,3-디옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2,3-디옥소-4-프로필피레라진-1-일)아세트아미드;
    2-(4-부틸-2,3-디옥소피레라진-1-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2,3-디옥소-4-펜틸피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(5R)-4,5-디메틸-2,3-디옥소피레라진-l-일]아세트아미드;
    N-(1S,2R)-l-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(5S)-4,5-디메틸-2,3-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(5R)-4-에틸-5-메틸-2,3-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(5S)-4-에틸-5-메틸-2,3-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(5R)-5-메틸-2,3-디옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(5S)-5-메틸-2,3-디옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    2-[(5R)-4-부틸-5-메틸-2,3-디옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    2-[(5S)-4-부틸-5-메틸-2,3-디옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-[(5R)-5-에틸-4-메틸-2,3-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(5S)-5-에틸-4-메틸-2,3-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    2-[(5R)-4,5-디에틸-2,3-디옥소피레라진-1-일]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    2-[(5S)-4,5-디에틸-2,3-디옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(5R)-5-에틸-2,3-디옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(5S)-5-에틸-2,3-디옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    2-[(5R)-4-부틸-5-에틸-2,3-디옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    2-[(5S)-4-부틸-5-에틸-2,3-디옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(5R)-5-이소프로필-4-메틸-2,3-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(5S)-5-이소프로필-4-메틸-2,3-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(5R)-4-에틸-5-이소프로필-2,3-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(5S)-4-에틸-5-이소프로필-2,3-디옥소피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(5R)-5-이소프로필-2,3-디옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    N-((lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[(5S)-5-이소프로필-2,3-디옥소-4-프로필피레라진-1-일]아세트아미드;
    2-[(5R)-4-부틸-5-이소프로필-2,3-디옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    2-[(5S)-4-부틸-5-이소프로필-2,3-디옥소피레라진-1-일]-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-메틸-3,5-디옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-에틸-3,5-디옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필)-2-(3,5-디옥소-4-프로필피레라진-1-일)아세트아미드;
    2-(4-부틸-3,5-디옥소피레라진-1-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3,5-디옥소-4-펜틸피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-이소부틸-3,5-디옥소피레라진-1-일)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-{[(3-에틸페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-2-(1,1-디옥소티올란-2-일)아세트아미드;
    N-((1S,2R)-1-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-{[(3-에틸페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-4-옥소-4-[4-벤질-(1,4-디아자퍼히드로에피닐)]부탄아미드;
    N-((1S,2R)-1-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-{[(3-에틸페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-4-(1-옥소-(1,4-티아자퍼히드로인-4-일))부탄아미드;
    N-((1S,2R)-1-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-{[(3-에틸페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-2-(1,1-디옥소티올란-3-일)아세트아미드;
    N-((lS,2R)-1-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-{[(3-에틸페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-4-모르폴린-4-일-4-옥소부탄아미드;
    N-((1S,2R)-1-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-{[(3-에틸페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-2-(1,3-디옥소-(4,5,6,7,3a,7a-헥사히드로이소인돌-2-일))부탄아미드;
    N-((1S,2R)-1-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-2-히드록시-3-{[(3-요오도페닐)메틸]아미노}프로필)-2-(3-아자비시클로[3.2.2]논-3-일)아세트아미드;
    N-((lS,2R)-1-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-{[(3-에틸페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-3-(4,4-디메틸-2,3-디옥소-(1,3-디아졸리디닐))-2-{[(프로필부틸)설포닐]메틸}프로판아미드;
    N-((2S,lR)-l-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-{[(3-에틸페닐)메틸]아미노}-2-히드록시프로필)-3-(4,4-디메틸-2,3-디옥소-(1,3-디아졸리디닐))-2-{[(프로필부틸)설포닐]메틸}프로판아미드;
    2-(4-부틸-2,3-디옥소피레라진-1-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 히드로클로라이드;
    2-(4-에틸-2,3-디옥소피레라진-1-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 히드로클로라이드;
    2-(4-부틸-3-옥소피레라진-1-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드 디히드로클로라이드;
    (2R)-2-(4-부틸-3-옥소피레라진-l-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}프로판아미드;
    2-(1-부틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    2-(1-부틸-2-옥소피페리딘-4-일)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    2-(4-부틸-2,5-디옥소피레라진-1-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-옥소-4-프로필시클로헥실)아세트아미드;
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(3-옥소시클로헥실)아세트아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]헥산아미드;
    (2S)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]헥산아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]펜탄아미드;
    (2S)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]펜탄아미드;
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]-4-(메틸티오)부탄아미드;
    (2S)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]-4-(메틸티오)부탄아미드;
    2-(4-부틸-2-옥소피레라진-1-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    2-(4-부틸-2,3-디옥소피레라진-1-일)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}헥산아미드;
    (2S)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일]-4-(메틸티오)부탄아미드;
    (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일]헥산아미드;
    (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-[4-(2-메톡시에틸)피페리딘-l-일]펜탄아미드;
    (2S)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-4-(메틸티오)-2-(4-프로폭시피페리딘-1-일)부탄아미드;
    (2S)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-프로폭시피페리딘-1-일)헥산아미드;
    (2S)-N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(4-프로폭시피페리딘-1-일)펜탄아미드;
    2-(4-부틸-2,3-디옥소피레라진-1-일)-N-((lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필)헥산아미드;
    (2S)-N-((lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필)-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]-4-(메틸티오)부탄아미드;
    (2S)-N-((lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필)-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]헥산아미드;
    (2S)-N-((lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-{[1-(3-에틸페닐)시클로프로필]아미노}-2-히드록시프로필)-2-[4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일]펜탄아미드; 및
    N-{(lS,2R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노]-2-히드록시프로필}-2-(2,3-디옥소-4-펜틸피레라진-1-일)아세트아미드로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  17. 알츠하이머병으로 구성된 군으로부터 선택된 질병 또는 질환에 걸린 환자를 치료하거나 환자가 이러한 질병 또는 질환에 걸리지 않도록 예방하고, 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 늦추는 것을 보조하며, 경도 인지 장애 (MCI)에 걸린 환자를 치료하며, 다운증후군을 치료하며, 더치-타입의 아밀로이드증에 따른 유전성 뇌출혈이 있는 인간을 치료하며, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하며, 그 밖의 퇴행성 치매, 또는 범발성 루이소체 타입 (Lewy body type)의 알츠하이머병을 치료하는 방법으로서, 상기 환자는 치료적 유효량의 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료가 요구되는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 치료 유효량이 경구 투여에 대해, 약 0.1mg/일 내지 약 1,000mg/일이며, 비경구, 설하, 비강내, 수막강내 투여에 대해, 약 0.5 내지 약 100mg/일이고, 데포(depo) 투여 및 임플란트에 대해 약 0.5mg/일 내지 약 50mg/일이고, 국부 투여에 대해 약 0.5mg/일 내지 약 200mg/일이고, 직장 투여에 대해 약 0.5mg/일 내지 약 500mg/일임을 특징으로 방법.
  19. 알츠하이머병 발병의 예방 또는 지연을 돕기 위해, 경도 인지 장애(MCI)가 있는 환자를 치료하기 위해, 다운 증후군을 치료하기 위해, 네덜란드형 아밀로이드증에 의한 유전적 뇌출혈이 있는 환자를 치료하기 위해, 뇌아밀로이드 맥관병증을 치료하기 위해, 그 밖의 퇴행성 치매, 알츠하이머병의 미만성 루이소체 타입을 치료하기 하기 위해, 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 갖거나, 또는 이러한 질병 또는 질환이 발병하지 않도록 예방함에 있어서 환자를 치료하는데 사용하기 위한 의약 제조에서의 제 1항에 따른 화합물의 용도.
  20. 하기 화학식의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    m은 0 내지 5이고;
    B는 R6, R'6, R''6및 R'''6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹으로 치환되거나 비치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    B는 R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R"6b, R'''6a및 R'''6b로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 그룹으로 치환되거나 비치환되는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고,
    R4및 R'4는 독립적으로 H, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)-C(=O)(R'), -N(R)(SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, 할로겐, -(CH2)0-4-아릴, 또는 -(CH2)0-4-헤테로아릴이거나,
    각각이 -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)-C(=O)(R'), -N(R)(SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, 할로겐, -(CH2)0-4-아릴, 및 -(CH2)0-4-헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 비치환되는 C1-C8알킬, C2-C7알케닐 또는 C2-C7알키닐이거나,
    R4및 R'4는 함께 옥소이고;
    R''4및 R'''4는 독립적으로 H, -OR , -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)C(=O)(R'), -N(R)(SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, 할로겐, (CH2)0-4-아릴, 또는 -(CH2)0-4-헤테로아릴이거나,
    각각이 -OR , -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)C(=O)(R'), -N(R)(SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, 할로겐, (CH2)0-4-아릴, 및 -(CH2)0-4-헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 비치환되는 C1-C8알킬, C2-C7알케닐 또는 C2-C7알키닐이거나,
    R''4및 R'''4는 함께 옥소이고,
    R 및 R'는 독립적으로 -H, -(C1-C10)알킬, -(CH2)0-4-R아릴, -(CH2)0-4-R헤테로아릴, -(CH2)0-4R헤테로시클릴이거나,
    각각이 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 C1-C6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 C2-C7알케닐 또는 C2-C7알키닐이거나,
    할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 C1-C6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬이고;
    R1은
    ▲-(CH2)1-2-S(0)0-2-(C1-C6알킬)이거나,
    ▲ 할로겐, -OH, =O, -SH, -C≡N, -CF3, -C3-C3알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, -N(R)C(0)R'-, -OC(=O)-아미노 및 -OC(=O)-모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 비치환되는 C1-C10알킬이거나,
    ▲ 각각이 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이거나,
    ▲ △ 각각의 고리부가 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -NR105R'105, -C02R, -N(R)COR', 또는 -N(R)SO2R', -C(=0)-(C1-C4)알킬, -SO2-아미노, -SO2-모노 또는 디알킬아미노, -C(=O)-아미노, -C(=O)-모노- 또는 디알킬아미노, -S02-(C1-C4)알킬, 또는
    △ 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-6알콕시이거나,
    △ 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, -C1-C6알킬 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹에 의해 독립적으로 치환되거나 비치환되는 C3-C7시클로알킬이거나,
    △ 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 및 -C1-C3알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹에 의해 독립적으로 치환되거나 비치환되는 C1-C10알킬이거나,
    △ 각각이 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, C1-C6알킬 및 모노- 또는 디알킬아미노부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 그룹에 의해 독립적으로 치환되거나 비치환되는 C2-C10알케닐 또는 C1-C10알키닐로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-C6알킬-아릴, -C1-C6알킬-헤테로아릴, 또는 -C1-C6알킬-헤테로시클릴이고, 헤테로시클릴 그룹은 옥소 그룹으로 추가로 치환되거나 비치환되며,
    R6, R'6, R''6, R'''6, R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R''6b, R'''6a및 R'''6b는 독립적으로 -OR, -NO2, 할로겐, -CO2R, -C≡N, -NRR', -SR, -SO2R, -C(=O)R, -OCF3,-CF3, -CONRR', -SO2NRR', -0-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)(COR'), -N(R)(SO2R'), -(CH2)0-4-CNR7R'7, -(CH2)0-4-0-(CH2)0-4-CONRR', -(CH2)0-4-CO-(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알케닐), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알키닐), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-R아릴, -(CH2)0-4-R헤테로아릴, -(CH2)0-4-R헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-R아릴, -(CH2)0-4-CO-R헤테로아릴, -(CH2)0-4-CO-R헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-R10, -(CH2)0-4-CO-O-R11, -(CH2)0-4-SO2-NR7R'7, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CO-O-R11, -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R11)-CO-R7, -(CH2)0-4-NR7R'7, -(CH2)0-4-R10, -(CH2)0-4-0-CO-(C1-C6알킬), -(CH2)0-4-0-P(O)-(0-R아릴)2, -(CH2)0-4-0-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-0-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-(R11), -(CH2)0-4-O-(R11)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R11), C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R11)-S02-R11, -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬이거나,
    C1-C6알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OR , -NO2, -F, -C1, -Br, -I, -CO2R, -C≡N, -NRR', -SR, -SO2R, -C(=O)R, -OCF3, -CF3, -CONRR', -SO2NRR', -0-P(=O)(OR)(OR'), -N(R)(COR'), -N(R)(SO2R'), -(CH2)0-4-CNR7R'7, -(CH2)0-4-0-(CH2)0-4-CONRR', -(CH2)0-4-CO-(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알케닐), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알키닐), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-R아릴, -(CH2)0-4-R헤테로아릴, -(CH2)0-4-R헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-R아릴, -(CH2)0-4-CO-R헤테로아릴, -(CH2)0-4-CO-R헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-R10, -(CH2)0-4-CO-O-R11, -(CH2)0-4-SO2-NR7R'7, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CO-O-R11, -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(H 또는 R11)-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R11)-CO-R7, -(CH2)0-4-NR7R'7, -(CH2)0-4-R10, -(CH2)0-4-0-CO-(C1-C6알킬), -(CH2)0-4-0-P(O)-(0-R아릴)2, -(CH2)0-4-0-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-0-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-(R11), -(CH2)0-4-O-(R11)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R11), C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R11)-S02-R11, -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬, 또는
    각각이 할로겐 또는 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C7알케닐 또는 C2-C7알키닐, 또는
    각각이 할로겐, C1-C3알킬, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는, C2-C7알케닐 또는 C2-C7알키닐, 또는
    알킬 부분이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 -(CH2)0-4-O-(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C8알킬이거나,
    R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R''6b, R'''6a및 R'''6b중 두개는 함께 옥소이고;
    R7및 R'7은 동일하거나 상이하며,
    ▲ -H, -C3-C7시클로알킬, -(C1-C2알킬), -(C3-C7시클로알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C3알킬), -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 하나의 이중 결합과 하나의 삼중 결합을 갖는 -C1-C6알킬이거나,
    ▲ -OH 또는 -NH2로 치환되거나 비치환되는 -C1-C6알킬이거나,
    ▲할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 -C1-C6알킬이거나,
    ▲ △ 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6알킬, -SO2-N(C1-C6알킬)2, -SO2-(C1-C4알킬), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6알킬, 옥소 및 -CO-N(C1-C6알킬)2, 또는
    △ C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
    △ 각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 또는
    △ 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알콕시
    에 의해 치환되거나 비치환되는 헤테로시클릴이거나,
    ▲△ 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6알킬, -S02-N(C1-C6알킬)2, -S02-(C1-C4알킬), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6알킬, 및 -CO-N(C1-C6알킬)2, 또는
    △ C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
    △ 각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 또는
    △ 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알콕시
    에 의해 치환되거나 비치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R10은 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 헤테로시클릴이고,
    R11은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-2-R아릴, 또는 -(CH2)0-2-R헤테로아릴이고;
    R아릴은 할로겐, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6알킬, S02-N(C1-C6알킬)2, -S02-(C1-C4알킬), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6알킬, 또는 -CO-N(C1-C6알킬)2; 또는
    C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
    각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 또는
    1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알콕시
    에 의해 치환되거나 비치환되는 아릴이고;
    R헤테로아릴은 각각이 할로겐, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6알킬, S02-N(C1-C6알킬)2, -S02-(C1-C4알킬), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6알킬, 또는 -CO-N(C1-C6알킬)2; 또는
    C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
    각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 또는
    1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알콕시
    에 의해 치환되거나 비치환되는 헤테로아릴이고;
    R헤테로시클로아릴은 할로겐, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6알킬, S02-N(C1-C6알킬)2, -S02-(C1-C4알킬), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6알킬, 또는 -CO-N(C1-C6알킬)2; 또는
    C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
    각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 또는
    1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알콕시
    에 의해 치환되거나 비치환되는 헤테로시클릴이고;
    R2는 -H; 또는 -(CH2)0-4-R아릴및 -(CH2)0-4-R헤테로아릴; 또는
    C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
    각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고;
    R3는 -H, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)0-4-R아릴또는 -(CH2)0-4-R헤테로아릴; 또는
    C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, 또는
    각각이 C1-C3알킬, 할로겐, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬이거나;
    R2및 R3는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 어느 한 원자가 임의로 -O-, -S-, -SO2-, 및 -NR8-로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자인, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 카르보사이클을 형성하고;
    Rc는 수소, -(CR245R250)0-4-아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-아릴-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-아릴-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-아릴-아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-헤테로아릴-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴-헤테로아릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴-헤테로시클릴, -(CR245R250)0-4-헤테로시클릴-아릴, - [C(R255)(R260)]1-3-CO-N-(R255)2, -CH(아릴)2, -CH(헤테로아릴)2, -CH(헤테로시클릴)2, -CH(아릴)(헤테로아릴), -(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-아릴, -(CH2)0-1-CH ((CH2)0-6-OH-(CH2)0-1-헤테로아릴, -CH(-아릴 또는 -헤테로아릴)-CO-O(C1-C4알킬), -CH(-CH2-OH)-CH(OH)-페닐-NO2, (C1-C6알킬)-O-(C1-C6알킬)-OH; -CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2, -(CH2)0-6-C(=NR235)(NR235R240), 또는
    R205, -OC=ONR235R240, -S(=O)0-2(C1-C6알킬), -SH, -NR235C=ONR235R240, -C=ONR235R240, 및 -S(=O)2NR235R240로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C10알킬, 또는
    시클로알킬이 R205, -CO2H, 및 -CO2-(C1-C4알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 -(CH2)0-3-(C3-C8)시클로알킬, 또는
    시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸의 1, 2 또는 3개의 탄소가 NH, NR215, 0, 또는 S(=O)0-2로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 치환되거나 비치환되며, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 그룹이 독립적으로 1 또는 2개의 R205, =O, -CO-NR235R240, 또는 -SO2-(C1-C4알킬) 그룹에 의해 치환되거나 비치환되는, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴과 융합된 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리, 또는
    각각이 1, 2 또는 3개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C10알케닐 또는 C2-C10알키닐이고, 여기에서, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R200에 의해 치환되거나 비치환되며, 각각의 헤테로시클릴은 1, 2, 3, 또는 4개의 R210에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R200은 각각 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, -CO2H, C≡N, -(CH2)0-4-CO-NR220R225, -(CH2)0-4-CO-(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알케닐), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12알키닐), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-CO-아릴, -(CH2)0-4-CO-헤테로아릴, -(CH2)0-4-CO-헤테로시클릴, -(CH2)0-4-CO-0-R215, -(CH2)0-4-S02-NR220R225, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8알킬), -(CH2)0-4-SO2(C1-C12알킬), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7시클로알킬), -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-CO-O-R215, -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-N(-H 또는 R215)-CO-R220, -(CH2)0-4-NR220R225, -(CH2)0-4-0-CO-(C1-C6알킬), -(CH2)0-4O-P(O)-(OR240)2, -(CH2)0-4-0-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-0-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-O-(R215), -(CH2)0-4-O-(R215)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R215), -(CH2)0-4-O-(1, 2, 3, 또는 5개의 -F에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬), C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-4-N(H 또는 R215)-S02-R220, -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬, 또는
    1, 2 또는 3개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C10알킬, 또는
    1 또는 2개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C2-C10알케닐, C2-C10알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R205, R210또는 C1-C6알킬(독립적으로 1, 2 또는 3개의 R205, 또는 R210그룹에 의해 치환된)그룹에 의해 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 그룹은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R210그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R205는 각각 C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -O-페닐, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C6알콕시, NH2, NH(C1-C6알킬) 또는 N-(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택되고,
    R210은 각각 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, -NR220R225, OH, C≡N, -CO-(C1-C4알킬), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1-C4알킬), =O, 또는 각각이 1, 2 또는 3개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 C3-C7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    R215는 각각 C1-C6알킬, -(CH2)0-2-(아릴), C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7시클로알킬, 및 -(CH2)0-2-(헤테로아릴), -(CH2)0-2-(헤테로시클릴)로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서, 각각의 아릴 그룹은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R205, 또는 R210그룹에 의해 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 그룹은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R210그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R220및 R225는 각각 -H, -C3-C7시클로알킬, -(C1-C2알킬)-(C3-C7시클로알킬), -(C1-C6알킬)-O-(C1-C3알킬), -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 하나의 이중 결합과 하나의 삼중 결합을 갖는 -C1-C6알킬쇄, -아릴, -헤테로아릴, 및 -헤테로시클릴, 또는
    -OH, -NH2또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되는 -C1-C10알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 R270그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R235및 R240은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이고,
    R245및 R250은 각각 독립적으로 -H, C1-C4알킬, C1-C4알킬아릴, C1-C4알킬헤테로아릴, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 및 페닐로부터 선택되거나,
    R245및 R250은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 어느 한 탄소 원자가 -O-, -S-로부터 선택된 헤테로원자, -SO2- 및 -NR220-에 의해 치환되거나 비치환되는, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 탄소 원자의 카르보사이클을 형성하고;
    R255및 R260은 각각 독립적으로 -H, -(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6알킬), -(C1-C4알킬)-아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로시클릴, -아릴, 헤테로아릴, -헤테로시클릴, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-아릴, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-헤테로아릴, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-헤테로시클릴, 또는
    각각이 1, 2 또는 3개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬로부터 선택되며, 여기에서, 각각의 아릴 또는 페닐은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R205, R210또는 C1-C6알킬(독립적으로 1, 2 또는 3개의 R205, 또는 R210그룹에 의해 치환된)그룹에 의해 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 그룹은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R210그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R265는 각각 독립적으로 -0-, -S- 또는 -N(C1-C6알킬)-이고;
    R270은 각각 독립적으로 R205, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, NR235R240, -OH, -C≡N, -CO-(C1-C4알킬), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1-C4알킬), =0, 또는
    각각이 1, 2 또는 3개의 R205그룹에 의해 치환되거나 비치환되는, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 -(CH2)0-4-C3-C7시클로알킬이다.
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