JPH11513991A - アレルギー性疾患の治療に有用な置換４−（１ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル−アミノ）ピペリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒスタミン受容体拮抗剤およびタキキニン受容体拮抗剤として有用な下記式（１）：

Description

【発明の詳細な説明】 アレルギー性疾患の治療に有用な置換４−（１Ｈ− ベンズイミダゾル−２−イル−アミノ）ピペリジン 本発明は新規な置換４−(１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル−アミノ)ピペリ ジン誘導体（本明細書では式（１）の化合物と称する）およびヒスタミン受容体 拮抗剤およびタキキニン受容体拮抗剤としてのその使用に関する。このような拮 抗剤は喘息；気管支炎；炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性結腸炎； アレルギー性鼻炎、例えば季節性鼻炎および副鼻腔炎；アレルギー症；および嘔 吐の治療において有用である。 本発明の化合物はヒスタミン受容体拮抗作用およびタキキニン受容体拮抗作用 のような薬理活性において有用である。ヒスタミン応答の拮抗作用はヒスタミン 受容体のブロックにより顕現する。タキキニン応答の拮抗作用はタキキニン受容 体のブロックを介して発現する。本発明の一つの目的は、新規で有用なヒスタミ ン拮抗剤を提供することである。本発明の別の目的は新規で有用なタキキニン拮 抗剤を提供することである。特に本発明の目的は、ヒスタミンとタキキニンの受 容体の両方に拮抗作用を示す化合物である。 本発明の概要 本発明は式 〔式中、 ｍは２または３であり； ｎは０または１であり； ｑは１または２であり； ｒは０または１であり； G₁は-CH₂-または-C(O)-であり； G₂は-CH₂-、-CH(CH₃)-または-C(O)-であり； G₃は-CH₂-または-C(O)-であり； Ar₁は下記の基 よりなる群から選択される基であり； ここで、 R₁は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF₃、C₁-C₆アルキル及びC₁-C₆アルコキシ よりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり； R₂は水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよりなる群から各 々独立して選択される１〜２個の置換基であり； Ar₂は基 よりなる群から選択される基であり； ここで、 ｚは１または２であり、 R₂₀は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよ りなる群から各々独立して選択される１〜２個の置換基であり； R₃は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-OCF₃、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキシ 、-(CH₂)_dS(O)_bR₂₂、−(CH₂)_eCN、-O(CH₂)_CCO₂R₂₃、-NH₂、-NHC(O)CH₃、-NHSO₂C H₃よりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり、その際ｃは １〜５の整数であり；ｂは０、１または２であり；ｄは０または１であり；ｅは ０または１であり；R₂₂はC₁-C₄アルキルであり；そしてR₂₃は水素またはC₁-C₄ア ルキルであり； R₂₁は水素または、基 よりなる群から選択される基であり； ここで、 ｆは０または１であり； R₂₅は水素または-CH₃であり； R₂₄は水素、C₁-C₄アルキル、-CF₃、フェニル、S(O)_XR₂₆およびCH₂N(CH₃)₂より なる群から選択され、ここでｘは０、１または２であり； R₂₆はC₁-C₄アルキルであり； Ｘは基 よりなる群から選択される基であり； ここで、 R₄は水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよりなる群 から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり； R₅は水素、C₁-C₄アルキル、-(CH₂)_w-O-(CH₂)_tCO₂R₈、-(CH₂)_jCN、-(CH₂)_uCO₂R₆ 、-(CH₂)_uC(O)NR₁₆R₁₇、-(CH₂)_uC(O)(CH₂)_iCH₃、-(CH₂)_pAr₃、-(CH₂)_w-O-R₇、- CH₂CH=CHCF₃、-(CH₂)₂CH=CH₂、-CH₂CH=CH₂、-CH₂CH=CHCH₃、-CH₂CH=CHCH₂CH₃、- CH₂CH=C(CH₃)₂、および-(CH₂)_gS(O)_kR₁₉ よりなる群から選択され； その際、 ｗは２〜５の整数であり； ｔは１〜３の整数であり； ｊは１〜５の整数であり； ｕは１〜５の整数であり； ｉは０、１または２であり； ｐは１〜５の整数であり； ｇは２または３であり； ｋは０、１または２であり； R₈は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₆は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₁₆は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₁₇は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₁₉はC₁-C₄アルキルまたは式 の基であり； Ar₃は下記の基 よりなる群から選択される基であり； ここで、 R₉は水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキシおよび-CO₂R₁₃ よりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり、ここでR₁₃は 水素およびC₁-C₄アルキルよりなる群から選択され； R₁₀は水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよりなる群から 各々独立して選択される１〜２個の置換基であり； R₁₁は水素、-CH₃および-CH₂OHよりなる群から選択され； R₁₂は水素、C₁-C₄アルキルおよびベンジルよりなる群から選択され； R₁₈は水素、ハロゲン、-CH₃および-CH₂OHよりなる群から選択され； R₇は水素、C₁-C₄アルキル、-(CH₂)_y-CF₃、-CH₂CNまたは下記の基 よりなる群から選択される基であり； ｖは１〜３の整数であり； ｙは０〜２の整数であり； R₁₄は水素、ハロゲン、C₁-C₄アルキルおよび-CO₂R₁₅よりなる群から選択され 、ここでR₁₅は水素またはC₁-C₄アルキルであるが； ただし、G₁が-C(O)-である場合は、G₂は-CH₂-または-CH(CH₃)-のいずれかであ り、そしてG₃-CH₂-であり； 更に、G₂が-C(O)-である場合は、G₁は-CH₂であり、そしてG₃は-CH₂-であり； 更にまた、G₃が−C(O)-である場合は、G₁は-CH₂-であり、そしてG₂は-CH₂-ま たは-CH(CH₃)-のいずれかである〕の新規な置換ピペリジン誘導体またはその立 体異性体または製薬上許容しうる塩を提供する。 当該技術分野で知られているように、式（１）の化合物は存在する置換基の性 質により立体異性体として存在してよい。式（１）の化合物の一つを本明細書で 言及する場合は、特定の立体異性体または立体異性体の混合物の何れかを包含す るものとする。特に示す場合は、化合物は、式（１）の化合物の立体化学に関し て(＋)−および(−)または(R)−および(S)−または(E)−および−(Z)−の標示に 従うものとする。具体的には、置換３− アリール−３−（（ピペリジン−１−イル）アルキル）ピロリジン、置換３−ア リールメチル−３−（（ピペリジン−１−イル）アルキル）ピロリジン、置換３ −アリール−３−（（ピペリジン−１−イル）アルキル）ピペリジンおよび置換 ３−アリールメチル−３−((ピペリジン−１−イル)アルキル)ピペリジンの場合 は、ピロリジンまたはピペリジンの３位は不斉であり、(R)−および(S)−型であ るか、またはその混合物であってよい。特にG₂が-CH(CH₃)-である式(１)の化合 物はメチルを担持する炭素において不斉であり、(R)−または(S)−型であるか、 またはその混合型であってよい。特にR₅が-CH₂CH=CHCF₃、-CH₂CH=CHCH₃および-C H₂CH=CHCH₂CH₃である式(１)の化合物は立体異性体として存在してよく、(E)−ま たは(Z)−型であるか、またはその混合型であってよい。 特定の立体異性体は、エナンチオマーおよび幾何異性体として純粋な、または エナンチオマーまたは幾何異性体増量出発物質を用いて立体特異的合成により調 製できる。特定の立体異性体はまた、キラル固定相上のクロマトグラフィー、酵 素分割またはSterochemistry of Organic Compounds，E.L．Eliel and S.H．Wil en Wiley(1994)およびEnantiomers，Racemats，and Resolut8ions，J．Jacques ，A．Coller and S.H．Wilen，Wiley(1981)に記載の通り、目的に応じた試薬に より形成した付加塩の分別再結晶のような当該技術分野でよく知られた方法によ り分割回収できる。 当業者には周知のように、式（１）の化合物の幾つかは互変異性体として存在 する。式（１）の化合物の互変異性体の一つについて本明細書において言及する 場合は、すべての互変異性体およびその混合物を包含するものとする。 本明細書において、 a) 「ハロゲン」という用語は、フッソ原子、塩素原子、臭素原子また はヨウ素原子を指し； b) 「C₁-C₆アルキル」という用語は炭素原子１〜６個を有する分枝鎖または 直鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ− ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シク ロヘキシル等を指し； c) 「C₁-C₆アルコキシ」という用語は炭素原子１〜６個を有する直鎖または 分枝鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ 、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ等を指し； d) 表示-C(O)-または-(O)C-は下記式 のカルボニル基を指し； f) 実施例および調製例において使用する場合、「kg」はキログラム。「ｇ」 はグラム、「mg」はミリグラム、「μg」はマイクログラム、「mol」はモル、「 mmol」はミリモル、「nmol」はナノモル、「Ｌ」はリットル、「mL」または「ml 」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「℃」は摂氏、「R_f」は保持 ファクター、「mp」は融点、「dec」は分解、「bp」は沸点、「mmHg」は水銀柱 ミリメートルで示した圧力、「cm」はセンチメートル、「nm」ナノメートル、「 〔α〕_D ²⁰」は１デシメートルのセル内で得られる20℃におけるナトリウム」Ｄ 線の比施光度、「ｃ」はｇ／mlの濃度、「TIIF」はテトラヒドロフラン、「DMF 」はジメチルホルムアミド、「塩水」とは飽和塩化ナトリウム水溶液、「Ｍ」は モル、「mM」はミリモル、「μM」はマイクロモル、「nM」はナノモル、「TLC」 は薄層クロマトグラフ ィー、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「HRMS」は高分解質量スペクト ル、「lb」はポンド、「gal」はガロン、「L.O.D.」は乾燥時減量、「μCi」はマ イクロキューリー、「i.p.」は腹腔内、「i.v.」は静脈内を指し； g) 表示： はフェニルまたは置換フェニルを指し、この基は１位で結合し、そしてＲで示さ れる置換基は２、３、４、５または６位のいずれでも結合することができるもの であり； h) 表示： はピリジン、置換ピリジン、ピリジルまたは置換ピリジルを指すものとし、この 基は２位、３位または４位のいずれかで結合すものとし、そして更に、基が２位 で結合している場合は、Ｒで示される置換基は３、４、５または６位のいずれか で結合でき、基が３位で結合している場合は、Ｒで示される置換基は２、４、５ または６位のいずれかで結合でき、そして基が４位で結合している場合は、Ｒで 示される置換基は２、３、５または６位のいずれかで結合できるものとし； i) 表示： はチオフェンまたはチエニルを指し、そしてこの基は２または３位で結合してい るものとし； j) 表示： はナフタレン、置換ナフタレン、ナフチルまたは置換ナフチルを指すものとし、 この基は１位または２位のいずれかで結合できるものとし、そして更に、基が１ 位で結合している場合は、Ｒで示される置換基は２、３、４、５、６、７または ８位のいずれかで結合でき、基が２位で結合している場合は、Ｒで示される置換 基は１、３、４、５、６、７または８位のいずれかで結合できるものとし； k) 「エナンチオマー過剰」または「ee」とは一方のエナンチオマーE1の比率 が２種のエナンチオマーE1とE2の混合物中で過剰である、例えば、 ｛(E1−E2)／(E1＋E2)｝×100％＝ee で示されるような状態を指すものとし； l) 「C₁-C₄アルキル」という用語は炭素原子１〜４個を有する飽和の直鎖ま たは分枝鎖のアルキル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ −ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを示し； m) 表示-CO₂Rおよび-C(O)ORは下記式： の基を指し； n) 表示-C(O)NRRは下記式： の基を指し； o) 表示： はフランまたはフリルを指し、この基は２位または３位で結合しており； r) 「製薬上許容しうる塩」とは酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを指す ものとする。 「製薬上許容しうる酸付加塩」という表現は、式（１）の塩基化合物またはそ の中間体のいずれかの非毒性の有機または無機の酸付加塩に適用される。適当な 塩を形成する代表的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、並び に、酸金属塩、例えば、オルトリン酸１水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウム がある。適当な塩を形成する代表的な有機酸には、モノ−、ジ−およびトリカル ボン酸がある。このような酸の代表例は、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン 酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン 酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキ シ安息香酸、フェニル 酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸 、並びに、スルホン酸類、例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタン スルホン酸である。このような塩は水和または実質的に無水の形態で存在できる 。一般的に、これらの化合物の酸付加塩は水および種々の親水性有機溶媒に可溶 であり、その遊離塩形態と比較して、一般的により高い融点を示す。 「製薬上許容しうる塩基付加塩」とは、式（１）の化合物またはその中間体の いずれかの非毒性の有機または無機の塩基付加塩に適用される。適当な塩を形成 する代表的な塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば 、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムの水酸化物 ；アンモニアおよび脂肪族、脂環式または芳香族の有機アミン類、例えばメチル アミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンを包含する。 式（１）の好ましい実施態様を以下に示す。 1) ｑが１である化合物が好ましく； 2) ｒが０である化合物が好ましく； 3) ｍが２である化合物が好ましく； 4) G₁が-CH₂-である化合物が好ましく； 5) G₂が-C(O)-である化合物が好ましく； 6) Ｘが下記式： を有する基である化合物が好ましく； 7) Ｘが下記式： 〔式中、R₅は-(CH₂)_PAr₃であり、ｐは１であり、Ar₃は４−フルオロフェニル、 ピリジル、フリル、５−メチルフリルまたは５−ヒドロキシメチルフリルである 〕を有する基である化合物がより好ましく； 8) Ｘが下記式： 〔式中、R₅は-(CH₂)_W-O-R₇であり、ｗは２である〕を有する基である化合物がよ り好ましい。 式（１）の更に好ましい化合物は式（１）の好ましい実施態様１〜８の１つ以 上を要件とするかまたは後述する実施例を参照することにより選択できる。 本発明に含まれる化合物の例には以下のものが包含される。例は、適宜、化合 物およびその混合物の特定の立体異性体およびジアステレオマーを包含する。こ こに列挙する物質は代表例のみであり、本発明の範囲をこれらに決して限定する ものではない。 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3, 4−ジメトキシフェニル）ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4 −ジクロロフェニル）ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4 −ジメチルフェニル）ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４− クロロフェニル）ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４− フルオロフェニル）ピペリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4 −ジフルオロフェニル）ピペリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（フェニ ルメチル）−２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−フ ルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−ベンジル−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−２− オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４− メトキシフェニル）ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（３−（４−（１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−３−（４− フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４− フルオロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(４−フルオロフ ェニルメチル)−２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル −２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジフルオロフェニル）ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−メ トキシフェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフ ェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（1,N−エタノ− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル ）−３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−(２−（４−（1,N-エタノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジ ン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−(3,5−ジ（トリフルオロメチル）フェニルメチル)−２− オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（１Ｈ−イ ミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジ ン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−（１−（１−ベン ジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニ ル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（５−クロ ロチエン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ） ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン ； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（チエン− ２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ） ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン ； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−(チエン−３ −イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−（４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル)−３−（ピリド−２−イル）ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル)エチル)−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−（４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル)−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（３−（４ −フルオロフェノキシ）プロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−ア ミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロ リジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−（４−（１−（２−メチル スルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジ ン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−(１−(２−シアノ エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジ ン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−オ キソブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−(５−ヒドロ キシメチル)フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(フェニルメチル)−５−オキソ ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（５−ヒド ロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピ ロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−メト キシカルボニル−ベンジル）−１−（５−ヒドロキシメチル）フル−２−イルメ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）エチル)−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−カル ボキシベンジル）−１−（５−ヒドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル) −３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（５−ヒド ロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（3,4−ジメトキシフェニル） ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−ヒ ドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（５−ヒド ロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピ ロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−ヒ ドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ピ ロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（５−（ヒ ドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル） ピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−（ ヒドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル ）ピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（５−（ヒ ドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（3,4−ジフルオロフェニル ）ピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５ −（ヒドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピペリジン ； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（５−（ヒ ドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−２− オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（５−（ヒ ドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメ チル）−２−オキソピロリジン； １−ベンジル−３−（２−（４−（１−（５−（ヒドロキシメチル）フル−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（５−（ヒ ドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−２− オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−（ ヒドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニル ）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（３−（４−（１−（５−（ヒ ドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−プロピル）−３−（４−フル オロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−（ ヒドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル ）ピロリジン； １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（５−（ヒドロキシ メチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（５−（ヒ ドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−２−オキソピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−（ ヒドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニ ル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（５−（ヒ ドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニルメ チル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（５−（ヒ ドロキシメチル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（フェニ ルメチル）−５−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−メ チルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ） ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−メ チルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ） ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン ； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−（４−（１−(５−メチル フル−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(５−メチ ルフル−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル）エチル)−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−メ チルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ） ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(４−クロロフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−メ チルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ） ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５ −メチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジ ン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−メ チルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ） ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン ； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−（１−(５−メチル フル−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(５−メチル フル−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン ； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(５−メチル フル−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキ ソピロリジン； １−ベンジル−３−(２−（４−（１−(５−メチルフル−２−イルメチル)− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル )−３−(４−フェニルメチル)−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(５−メチ ルフル−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（３−（４−（１−（５−メチ ルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル）プロピル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２− オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(５−メチ ルフル−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシベンジル）−３−(２−(４−（１−（５−メチルフル−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル)エチル)−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジ ン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１−（５−メチル フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（５−メチ ルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１−（５−メチル フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニルメチル）−２−オキ ソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１−（５− メチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−５−オキソピロ リジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（フル−３ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（フル−３ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（フル−３ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（フル−３ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン； １−(2,3,4−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（フル−３ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(フル−３ −イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（フル− ３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（フル− ３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（フル−３− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジ ン； １−ベンジル−３−(２−(４−（１−（フル−３−イルメチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル)−３−（フ ェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（フル−３− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル)−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（フル− ３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(３−（４−（１−（フル−３− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル）−プロピル)−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２ −オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（フル−３ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（フル−３−イルメ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−(４−(１−（フル−３−イ ルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１− イル)エチル)−３−フェニル−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（フル−３ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−(3,4−ジフロロフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（フル−３− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル)−３−（４−メトキシフェニルメチル）−２−オキソピロリジ ン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（フル−３− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル)−３−（フェニルメチル）−５−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（フル−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（フル−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（フル−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（フル−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（フル−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−（４−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（フル−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（フル−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ） ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（フル−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−フェニルピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（フル−２− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジ ン； １−ベンジル−３−(２−（４−（１−(フル−２−イルメチル)−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（ フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（フル−２− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル)−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（フル−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(３−（４−（１−（フル−２− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）−プロピル)−３−(４−フルオロフェニルメチル)−２−オキソピロリ ジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（フ ル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（フル−２−イルメ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−(２−(４−（１−（フル−２−イ ルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル)エチル)−３−フェニル−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（フル−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（フル−２− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル)−３−（４−メトキシフェニルメチル）−２−オキソピロリジ ン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（フル−２− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル)−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ３−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ３−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ３−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ３−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ３−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ３−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ３−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（ピリ ド−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソ ピロリジン； １−ベンジル−３−（２−（４−（１−（ピリド−３−イルメチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３ −（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（ピリド−３ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ３−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(３−（４−（１−（ピリド−３ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）プロピル)−３−(４−フルオロフェニルメチル)−２−オキソピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ３−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（ピリド−３−イル メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２− オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−(２−(４−（１−（ピリド−３− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル)エチル)−３−フェニル−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ３−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（ピリド−３ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−（４−メトキシフェニルメチル）−２−オキソピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（ピリド−３ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−（フェニルメチル）−５−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（ピリド− ４−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−（3,4−ジメトキシフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ４−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピ リド−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ４−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ４−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ４−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ４−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ４−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−フェニルピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（ピリド−４ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリ ジン； １−ベンジル−３−(２−（４−（１−（ピリド−４−イルメチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３ −（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（ピリド−４ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ４−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(３−（４−（１−（ピリド−４ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）プロピル)−３−(４−フルオロフェニルメチル)−２−オキソピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ４−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（ピリド−４−イル メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−(４−(１−（ピリド−４− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピ ペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニル−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ４−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（ピリド−４ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−（４−メトキシフェニルメチル）−２−オキソピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（ピリド−４ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−（フェニルメチル）−５−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ４−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピ リド−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−フェニルピペリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（ピリド−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−（ピリド−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニルメチル） −２−オキソピロリジン； １−ベンジル−３−（２−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３ −（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(ピリド− ２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル)−３−(メトキシフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(３−（４−（１−（ピリド−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）プロピル)−３−(４−フルオロフェニルメチル)−２−オキソピロリ ジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−(ピリド−２ −イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（ピリド−２−イル メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１−（ピリド−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−フェニル−２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−(ピリド−２ −イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ） ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン ； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１−（ピリド−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニルメチル）−２−オキソピロリ ジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１−（ピリド−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−５−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（４−フル オロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（４−フル オロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（４−フル オロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（４−フル オロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（４−フル オロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（４−フル オロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（４−フル オロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（４−フル オロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−フェニルピペリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１−（４−フルオ ロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１−（４−フルオ ロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン； １−ベンジル−３−(２−(４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペラジン−１−イル)エチ ル)−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（４−フル オロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペラジン− １−イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（３−（４−（１−（４−フルオ ロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペラジン−１ −イル）−プロピル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロ リジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（４−フル オロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペラジン− １−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（４−フルオロベン ジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペラジン−１−イル ）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−(２−(４−（１−（４−フルオロ ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル)エチル)−３−フェニル−２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（４−フル オロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペラジン− １−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１−（４− フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニルメチル）−２−オキソピ ロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（４−フル オロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペラジン− １−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−５−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル)エチル)−３−(４−クロロフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペラジン−１ −イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピペリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン ； １−ベンジル−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（ フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジ ン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（３−（４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）プロピル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル） エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−フェニル−２−オキソピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニルメチル）−２−オキソピロリジン ； １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−５−オキソピロリジン； １−(２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル)−３ −（２−（４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピ ロリジン； １−(２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル)−３ −（２−（４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３− （２−（４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリ ジン； １−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル）−３ −（２−（４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピ ロリジン； １−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル）−３ −（２−（４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル) ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾル−１−イル）ベンゾイル）−３ −（２−（４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフ ェニル)ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾル−１−イル）ベンゾイル）−３ −（２−（４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾル−１−イル）ベンゾイル）−３ −（２−（４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ピロ リジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾル−１−イル）ベンゾイル）−３ −（２−（４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピ ロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾル−１−イル）ベンゾイル）−３ −（２−（４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル) ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−ブト−２ −エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−(１−ブト−２−エ ン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリ ジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−ブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）− ３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−(１−ブト−２−エ ン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−(４−（１−ブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）− ３−フェニルピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−(１−ブト−２−エ ン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−ブト−２− エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−ブト−２− エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−ブト−２− エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−（１−ブト−２−エ ン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン− １−イル)エチル)−３−(ピリド−２−イル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−（４−(１−ブト−２−エ ン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−(ピリド−３−イル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(１−ブト−２−エン −１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル)エチル)−３−(ピリド−４−イル)ピロリジン； １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（３−メチ ルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジ ン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（３−メチ ルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（３−メチルブト−２−エン−１− イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（３−メチ ルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（３−メチルブト−２−エン −１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（３−メチ ルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（３−メ チルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン ； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（３−メチ ルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン ； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（３−メチ ルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン ； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（３−メチ ルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（ピリド−２−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（３−メチ ルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（ピリド−３−イ ル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（３−メチ ルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(２−（2,2 ,2−トリフルオロエトキシ）エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(２−（2,2 ,2−トリフルオロエトキシ）エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリ ジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−(2,2,2−トリフルオロエトキ シ)エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペラジン−１ −イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−（2, 2,2−トリフルオロエトキシ）エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−(2,2,2−トリフルオロエトキ シ)エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(２ −（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジメチルフェニル) ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(２−（2,2 ,2−トリフルオロエトキシ）エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペラジン−１−イル）エチル)−３−（４−クロロフェニル）ピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(２−（2,2 ,2−トリフルオロエトキシ）エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニル）ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(２−（2,2 ,2−トリフルオロエトキシ）エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２−（2,2 ,2−トリフルオロエトキシ）エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−２−イル）ピロリジ ン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(２−（2,2 ,2−トリフルオロエトキシ）エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（ピリド−３−イル）ピロリジ ン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(２−（2,2 ,2−トリフルオロエトキシ）エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（ピリド−４−イ ル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（ト リフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン ； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１−（２−（ト リフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（ト リフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（ト リフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２ −（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（４−クロロフェニル）ピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（ト リフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン ； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（ト リフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン ； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（ト リフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（ピリド−２−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（ト リフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（ト リフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（シ アノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−ア ミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（シ アノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（シアノメトキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（シ アノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（シアノメトキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル ）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（シ アノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）エチル)−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（シ アノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）エチル)−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（シ アノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−ア ミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニル）ピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−（１−（２−（シ アノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（シ アノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）エチル)−３−（ピリド−２−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（シ アノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）エチル)−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−（２−（シ アノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）エチル)−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−アリル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル )−３−（3,4−ジメトキシフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−アリル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル )−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−(２−(４−（１−アリル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジク ロロフェニル)ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチ ル）−３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−アリル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−アリル)− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル ）−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチ ル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−アリル)− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル ）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチ ル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチ ル）−３−（ピリド−２−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチ ル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン。 式（１）の化合物は本発明の中間体または最終化合物を製造するための以下の 合成方法を用いて合成してよい。 ＊反応スキームＡ.１は構造２のアルコールから誘導した中間体のアルキル化に よる式（１）の化合物の合成に関する。 ＊反応スキームＡ.２は構造２のアルコールから誘導したアルデヒドの還元的ア ミノ化による式（１）の化合物の合成に関する。 ＊反応スキームＡ.３は構造40のアルコールから誘導した中間体のアロイル化ま たはアルキル化による式（１）の化合物の合成に関する。 ＊反応スキームＢは反応スキームＡ.１およびＡ.２における出発物質として使用 するG₃が-CH₂-である構造２のアルコールと反応スキームＡ.３における構造40の アルコールを調製するために使用する構造11の中間体の合成に関する。 ＊反応スキームＣはｍが２、ｑが１、ｒが０、G₃が-CH₂-の構造２のアルコール の合成に関し、また、反応スキームＢにおける構造２のアルコールの調製に使用 する構造８の中間体と反応スキームA.3における構造40のアルコールを調製する ために使用する構造18の中間体の合成に関する。 ＊反応スキームＤはスキームＡ.１およびＡ.２における出発物質として使用する ｒが１でありG₁が-CH₂-の構造２のアルコールと反応スキームＡ.３における構造 40のアルコールを調製するために使用する構造26の中間体の合成に関する。 ＊反応スキームＥはスキームＡ.１およびＡ.２における出発物質として使用する ｒが０でありG₁が-CH₂-の構造２のアルコールと反応スキームＡ.３における構造 40のアルコールを調製するために使用する構造35の中間体の合成に関する。 式（１）のこれらの化合物を調製するための一般的な合成方法は反応スキーム Ａ.１に記載されている。試薬および出発物質は当業者が容易に入手できるもの である。反応スキームＡ.１においては特記しない限り、全ての置換基は前に定 義した通りである。 反応スキームＡ.１ 反応スキームＡ.１、工程においては構造２の適当なアルコールのヒドロキシ 基を適当な脱離基に変換して構造2aの化合物とする。 構造２の適切なアルコールはその立体構造が式（１）の最終生成物において望 ましく、そしてｍ、ｎ、ｑ、ｒ、G₁、G₂、G₃、Ar₁およびAr₂が式 （１）の最終生成物において望ましいものである。あるいは、構造２の適切なア ルコールは、その立体構造が分割後に式（１）の最終生成物において望ましい立 体構造を与えるものであり、そしてｍ、ｎ、ｑ、ｒ、G₁、G₂、G₃、Ar₁およびAr₂ が式（１）の最終生成物において望ましいものである。構造２の適切なアルコー ルはまた、その立体構造が式（１）の最終生成物において望ましく；そしてｍ、 ｎ、ｑ、ｒ、G₁、G₂およびG₃が式(１)の最終生成物において望ましく；そしてAr₁ および／またはAr₂が脱保護により式（１）の最終生成物において望ましいAr₁ および／またはAr₂となるものである。あるいは、構造２の適切なアルコールは また、その立体構造が分割後に式（１）の最終生成物において望ましい立体構造 を与えるものであり；そしてｍ、ｎ、ｑ、ｒ、G₁、G₂およびG₃が式(１)の最終生 成物において望ましく；そしてAr₁および／またはAr₂が脱保護により式（１）の 最終生成物において望ましいAr₁および／またはAr₂となるものである。構造２の 適切なアルコールは本明細書および1994年11月24日公開の国際特許出願（PCT）N o．WO 94／26735号に記載されるとおり調製できる。 適切な脱離基L₁は構造３のピペリジンにより置き換えられて式（１）の化合物 を生成するものである。適切な脱離基L₁には、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード 、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、トリフルオロメタンスルホ ネート等があるがこれらに限定されるものではない。ヒドロキシ基からクロロ、 ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネートおよびトリフ ルオロメタンスルホネートのような脱離基への変換は当業者によく知られている 。 例えば、L₁がブロモである化合物は、構造２の適切なアルコールを、４臭化炭 素1.0〜1.5モル等量およびトリフェニルホスフィン1.0〜1.75モル等量と接触さ せることにより形成される(P.J．Kocienski等、J．Org． Chem．42，353-355，(1977))。反応は構造２のアルコールをジクロロメタンまた はクロロホルムのような適当な溶媒中４臭化炭素と混合し、次にジクロロメタン またはクロロホルムのような適当な溶媒中のトリフェニルホスフィンの溶液を添 加することにより行う。一般的に反応は−10℃〜周囲温度で行う。一般的に反応 は５分〜24時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーお よび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製することができ る。 L₁がブロモである化合物はまた、構造２の適切なアルコールを少量モル過剰量 のトリフェニルホスフィンジブロミドと接触させることにより形成される(R.F． Borch等、J．Am．Chem．Soc．99，1612-1619(1977))。反応は構造２の適切なア ルコールをあらかじめ形成したトリフェニルホスフィンジブロミドと接触させる ことにより行ってよい。反応は、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの ような適当な溶媒中で行う。反応はピリジンのような適当な塩基の存在下に行う 。一般的に、反応は０〜50℃の温度で行う。一般的に、反応は５分〜24時間を要 する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような 当業者によく知られた方法により単離・精製することができる。 あるいはまた、例えば、L₁がメシレートである化合物は構造２の適切なアルコ ールをモル過剰量のメタンスルホニルクロリドと接触させることにより形成する 。反応はアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン またはピリジンのような適当な溶媒中で行う。反応はトリエチルアミン、ジイソ プロピルエチルアミンまたはピリジンのような適当な塩基の存在下に行う。一般 的に反応は−20〜50℃の温度で行う。一般的に反応は１時間〜24時間を要する。 生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者 によく知られた方法により 単離・精製することができる。 L₁がヨードである構造2aの化合物は、L₁がメシレート、クロロまたはブロモで ある構造2aの化合物から、Finkelstein反応のような交換反応により調製できる 。 例えば、L₁がメシレート、クロロまたはブロモである構造2aの化合物をヨウ化 ナトリウムまたはヨウ化カリウムのようなヨウ化物塩の1.0〜10.0モル等量と接 触させる。反応はアセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラ ン／水混合物、トルエンおよびアセトニトリルのような適当な溶媒中行う。一般 的に、反応は周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行う。一般的に、反応は１ 時間〜24時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよ び再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製することができる 。 反応スキームＡ．１、工程２において、構造2aの化合物は構造３の適切なピペ リジン化合物またはその塩と反応して、式（１）の保護化合物または式（１）の 化合物を生成する。 構造３の適切なピペリジンまたはその塩は、Ｘが式（１）の最終生成物におい て望ましいものであるか、またはＸが脱保護および／または修飾の後に式（１） の最終生成物において望ましいＸとなるものである。構造３の適切なピペリジン は当業者によく知られたものであり、欧州特許出願0 393 738 A1号；国際特許出 願（PCT）No．WO 92／06086号、1992年４月16日公開；およびWO 94／07495号、1 994年４月14日公開；米国特許No．4,835,161号；4,908,372号；および4,219,559 号；およびJ．Med．Chem．28，1934-1943(1985); J．Heteroclic Chem.，24，31 -37(1987); J．Med．chem．28，1925-1933(1985); Drug Development Research 8，27-36(1986); およびJ．Med．Chem.，28，1943-1947(1985)に記載されている 。 構造３の適切なピペリジンは、米国特許No.4,988,689号および5,023,256号；国 際特許出願(PCT)No.WO 92／01697号、1992年２月６日公開；WO 92/01687号、199 2年２月６日公開に記載されているような当該技術分野で知られた方法により； そして、構造３の適切なピペリジンの形成に必要な順序と数の当該技術分野でよ く知られている適当な脱保護、保護、およびアルキル化を行うことにより上記方 法と類似の方法により調製してよい。 例えば、構造２ａの化合物を構造３の適切なピペリジン化合物はまたその塩と 接触させて式（１）の保護化合物または式（１）の化合物を得る。反応は、ジオ キサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水混合物、アセトン、アセ トン／水混和物、酢酸エチル、酢酸エチル／水混合物、ピリジン、アセトニトリ ル、トルエン、トルエン／水混合物、クロロベンゼンまたはジメチルホルムアミ ドのような適当な溶媒中で行う。反応は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロ ピルエチルアミンのような適当な塩基1.0〜6.0モル等量の存在下に行う。構造３ の適切なピペリジンの塩を使用する場合は、更にモル過剰量の適当な塩基を必要 とする。反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムまたはテトラブチルアンモニ ウムヨーダイドのようなヨウ化物塩の触媒量、0.1〜0.5モル等量を添加すること により促進してよい。反応は一般的に、周囲温度と溶媒還流温度の間の温度で行 う。一般的に、反応は１〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロ マトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・精 製することができる。 反応スキームＡ.１、任意工程３において、R₅が水素である式（１）の化合物 または式（１）の保護された化合物を修飾してR₅が水素ではない式（１）の化合 物または式（１）の保護された化合物を得る。反応スキーム Ａ.１、任意工程３においては更に、式(１)の保護された化合物を脱保護して式 （１）の化合物とする操作も含まれる。 修飾反応にはアミドの形成およびベンズイミダゾール窒素のアルキル化が含ま れる。エステルおよび酸からのアミドの形成は当該技術分野でよく知られている 。適当なアルキル化剤を用いたベンズイミダゾール窒素のアルキル化は当該技術 分野でよく知られている。ベンズイミダゾール窒素のアルキル化にはα,β−不 飽和親電子物質を用いたマイケル付加が含まれる。適当なアルキル化剤は、基R₅ を式（１）の最終生成物で所望されるように、または脱保護後にR₅を生じる保護 された基R₅を式（１）の最終生成物で所望されるように変換するものである。 例えば、R₅が水素である式（１）の化合物を適当なアルキル化剤と接触させる 。適当なアルキル化剤は基R₅を式（１）の最終生成物で所望されるように変換す る物質である。適当なアルキル化剤の例としては、４−フルオロベンジルブロミ ド、４−フルオロベンジルクロリド、２−（クロロメチル）フラン、３−（クロ ロメチル）フラン、２−（ブロモメチル）チオフェン、３−（クロロメチル）チ オフェン、２−（クロロメチル）ピリジン、３−（クロロメチル）ピリジン、４ −（クロロメチル）ピペリジン、２−クロロエチルエチルエーテル、２−クロロ エチルメチルエーテル、ベンジルクロリド、４−メトキシベンジルクロリド、５ −（アセトキシメチル）−２−（クロロメチル）フラン、エチルクロロアセテー ト、ｔ−ブチルブロモアセテート、メチルブロモアセテート、ヨウ化メチル、ヨ ウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化イソプロピル、臭化ブチル、２−イソプロ ピルオキシエチルクロリド、２−フェノキシエチルクロリド、２−（４−フルオ ロフェノキシ）エチルブロミド、メチル２−（クロロメチル）ベンゾエート、メ チル３−（クロロメチル）ベンゾエート、メチル４−（クロ ロメチル）ベンゾエート、エチル２−（クロロメチル）ベンゾエート、プロピル ２−（クロロメチル）ベンゾエート、N,N−ジメチル−４−（クロロメチル）ベ ンズアミド、ヨードアセトアミド、アリルクロリド、アリルブロミド、(E)−１ −クロロブタ−２−エン、(Z)−１−クロロブタ−２−エン、１−クロロ−３− メチルブト−２−エン、２−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルクロリド、 ２−トリフルオロメトキシエチルクロリド、１−クロロ−4,4,4−トリフルオロ ブト−２−エン、(E)−１−クロロペント−２−エン、(Z)−１−クロロペント− ２−エン、アクリロニトリル、メチルアクリレート、ｔ−ブチルアクリレート、 メチルビニルスルホン、フェニルビニルスルホン等が挙げられるがこれらに限定 されるものではない。反応はジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフ ラン／水混合物、アセトンまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中で行う。 反応は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ト リエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン、1,5−ジ アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン、カリウムビス（トリメチルシリル）ア ミド、水素化ナトリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはジイソ プロピルエチルアミンのような適当な塩基1.0〜6.0モル等量の存在下に行う。反 応は一般的に−78℃〜溶媒還流温度で行う。一般的に反応には１〜72時間を要す る。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当 業者によく知られた方法により単離・精製することができる。 T．GreeneのProtective Groups in Orgnic Synthesisに記載されているような 適当な保護基を用いたヒドロキシ保護基の除去またはエステルの加水分解のよう な脱保護反応は当該技術分野でよく知られている。 還元的アミノ化により式（１）の化合物を調製するための一般的な合成 方法を反応スキームＡ.２に示す。試薬および出発物質は当業者が容易に入手で きるものである。スキームＡ.２においては特段の記載がない限り、全ての置換 基は前に定義した通りである。Ar₁がピリド−２−イルである式（１）の化合物 の調製のためには、反応スキームＡ.２に記載した還元的アミノ化が好ましい。 スキームＡ.２ 反応スキームＡ.２の工程１では、構造２の適切なアルコールをSwernの方法に より酸化して構造２ｂのアルデヒドとする（A.J．Mancuso等、J．Org．Chem.，4 32480-2482(1978)，C.M．Amon，J．Org．Chem.，52，4851-4855(1987)およびT.T ．Tidwell，Synthesis，857-870(1990)）。構造２の適当なアルコールは反応ス キームＡ.１の工程１に記載するものである。 例えば、ジメチルスルホキシド約２モル等量を約−60℃でジクロロメタン中の オキサリルクロリド、ピリジン３酸化イオウコンプレックスまたは無水トリフル オロ酢酸の溶液に滴加する。添加終了後、反応混合物を約２分間撹拌する。モル 等量の構造２のアルコールを未希釈のまままたはジクロロメタン中の溶液として 添加する。添加終了後、反応混合物を５〜45分間撹拌し、次に、約３〜５モル等 量のトリエチルアミンを添加する。反応混合物を30分〜２時間かけて撹拌しなが ら周囲温度に戻す。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶の ような当業者によく知られた方法により単離・精製することができる。 反応スキームＡ.２の工程２では、構造２ｂの化合物を還元的アミノ化におい て構造３の適切なピペリジンまたはその塩と接触させ、式（１）の保護された化 合物または式（１）の化合物とする。構造３の適切なピペリジンまたはその塩は 反応スキームＡ.１に記載するとおりである。 例えば、構造２ｂの化合物を構造３の適切なピペリジン化合物またはその塩と 接触させる。反応はナトリウムボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハ イドライドのような適当な還元剤のモル過剰量を用いて行うが、ナトリウムシア ノボロハイドライドが好ましい。第２アミンおよびアルデヒドを用いた還元的ア ミノ化は当該技術分野でよく知られており、R.F．Borch等のJ．Am．Chem．Soc． 2897-2904(1971)記載の方法が好ましい。反応はエタノール、メタノール、ジク ロロメタンまたはジメチルホル ムアミドのような適当な溶媒中で行う。一般的に、反応は０〜50℃の温度で行う 。一般的に反応には１〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラ フィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製するこ とができる。 反応スキームＡ.２の任意工程３においては、R₅が水素である式(１)の化合物 または式（１）の保護された化合物を修飾してR₅が水素ではない式（１）の化合 物または式（１）の保護された化合物とし、そして／または式(１)の保護された 化合物を反応スキームＡ.１の任意工程３に記載のとおり脱保護して式（１）の 化合物とする。 G₁およびG₃が-CH₂-である式(１)の化合物の調製のための一般的な合成方法を 反応スキームＡ.３に示す。試薬および出発物質は当業者が容易に入手できるも のである。スキームＡ.３においては、全ての置換基は特段の記載がない限り、 前に定義したとおりである。 反応スキームＡ.３ 反応スキームＡ.３(つづき) 反応スキームＡ.３の工程１では、構造40の適切なアルコールのヒドロキシ基 を反応スキームＡ.１の工程１に記載のとおり適切な脱離基に変換して構造40ａ の化合物を得る。 反応スキームＡ.３の工程１では、構造40の適切なアルコールはその立体構造 が式（１）の最終生成物で所望されるものであり、そしてｍ、ｑ、ｒおよびAr₁ が式(１)の最終生成物で所望されるものでありG₁およびG₃が-CH₂-であるもので ある。あるいは、構造40の適切なアルコールはその立体構造が分割後に式（１） の最終生成物で所望される立体構造となり、そしてｍ、ｑ、ｒおよびAr₁が式(１ )の最終生成物で所望されるものでありG₁およびG₃が-CH₂-であるものである。構 造40の適切なアルコールはまた、 その立体構造が式（１）の最終生成物で所望されるものであり；ｍ、ｑおよびｒ が式（１）の最終生成物で所望されるとおりであり、G₁およびG₃が-CH₂-であり ；そしてAr₁が脱保護により式（１）の最終生成物で所望されるAr₁となるもので ある。あるいはまた、構造40の適切なアルコールはまた、その立体構造が分割後 に式（１）の最終生成物で所望される立体構造を生じ；ｍ、ｑおよびｒが式（１ ）の最終生成物で所望されるとおりであり、G₁およびG₃が-CH₂-であり；そしてA r₁が脱保護により式（１）の最終生成物で所望されるAr₁となるものである。 構造40の適切なアルコールは、ヒドロキシ保護基の除去されている構造11の化 合物（反応スキームＢ）、構造26の化合物（反応スキームＤ）および構図35の化 合物（反応スキームＥ）；そして構造18の化合物（反応スキームＣ）のピロリジ ンまたはピペリジンの窒素を保護基することにより調製できる。T．GreeneのPro tecting Groups in Organic Synthesisに記載されているような適切なアミン保 護基、Pg₃の選択および使用は当該技術分野でよく知られている。反応スキーム Ａ.３において、ベンゾイル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびエトキシカルボニ ルのようなベンズアミドおよびカーバメート保護基の使用が好ましい。反応スキ ームＡ.３ではベンゾイルのようなベンズアミド保護基を使用するのがより好ま しい。 反応スキームＡ.３の工程２においては、構造40ａの化合物を反応スキームＡ. １の工程２に記載のような構造３の適切なピペリジン化合物またはその塩と反応 させて、構造41の保護された化合物とする。構造３の適切なピペリジンは反応ス キームＡ.１に記載するようなものである。 反応スキームＡ.３の工程３においては、式41の保護された化合物を脱保護し て構造42の化合物とする。T．GreeneのProtecting Groups in Organic Synthesi sに記載されているようなアミン保護基の除去のような 脱保護反応は当該技術分野でよく知られている。 反応スキームＡ.３の工程４では、構造42の化合物をアロイル化またはアルキ ル化してG₁およびG₃が-CH₂-である式（１）の化合物または式（１）の保護され た化合物を得る。アロイル化は上記した反応スキームＢの任意の工程７で記載し たとおりに行う。アルキル化は上記した反応スキームＢの任意の工程８で記載し たとおりに行い、反応スキームＡ.２の工程２に記載の還元的アミノ化により行 うことができる。アミンのアロイル化およびアルキル化は当該技術分野でよく知 られている。 反応スキームＡ.３の任意の工程５では、R₅が水素である式(１)の化合物また は式（１）の保護された化合物を修飾してR₅が水素ではない式(１)の化合物また は式（１）の保護された化合物とすることができ、そして／または、式(１)の保 護された化合物を反応スキームＡ.１の任意の工程３に記載のとおり脱保護して 式（１）の化合物とする。 反応スキームＢは、反応スキームＡ.１およびＡ.２の出発物質として用いるG₃ が-CH₂-である構造２のアルコールを調製するため、および、反応スキームＡ.３ の出発物質として用いる構造11のアミンを調製するための一般的な方法である。 試薬および出発物質は当業者が容易に入手できるものである。反応スキームＢに おいては、全ての置換基は特段の記載がない限り、前に定義したとおりである。 反応スキームＢ 反応スキームＢ(続き) 反応スキームＢの工程１においては、構造５の適切なニトリルを構造４の適切 な保護されたアルコールでアルキル化して、構造６のω−保護ヒドロキシアルキ ルニトリルを得る。 構造５の適切なニトリルはｒおよびAr₁が式(１)の最終生成物で望ましいもの であるか、またはAr₁が脱保護後に式(１)の最終生成物で望ましいAr₁となるもの である。構造４の適切なアルコールは、ｍが式(１)の最終生成物で望ましいもの であり、脱離基L₂が構造５の適切なニトリルから誘導されたアニオンにより置き 換えられることのできるものである。適当な脱離基の例には、クロロ、ブロモ、 ヨードおよびメシレートが包含される が、ヨードおよびブロモが好ましい。もちろん、これらに限定されるものではな い。T．GreeneのProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されているよ うな適切なヒドロキシ保護基、Pg₁は当該技術分野でよく知られている。テトラ ヒドロピラン−２−イルおよびｔ−ブチルジメチルシリルの使用が一般的に好ま しい。 例えば、構造５の適切なニトリルを構造４の適切な保護されたアルコールの1. 0〜1.2モル等量に接触させる。反応は水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリ メチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキシドおよびリチウムジイソプロピル アミドのような適当な塩基等モル量の存在下行うが、水素化ナトリウムおよびナ トリウムビス（トリメチルシリル）アミドが好ましい。反応はジメチルホルムア ミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で行う。反応は一般的に−78℃〜 ０℃の温度で行う。一般的に反応には１〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸 発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法 により単離・精製できる。 反応スキームＢの工程２では、構造６のω保護ヒドロキシアルキルニトリルを エチルブロモアセテートまたはエチルブロモプロピオネートでアルキル化して構 造７のニトリルエステル化合物とする。 例えば、構造６のω保護ヒドロキシアルキルニトリルを概ねモル等量のエチル ブロモアセテートまたはエチルブロモプロピオネートと接触させる。反応はほぼ モル等量の、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソ プロピルアミドのような適当な塩基の存在下に行う。反応はテトラヒドロフラン のような適当な溶媒中で行う。反応は一般的に−78℃〜０℃の温度で行う。一般 的に反応には１〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラ フィーおよび再結晶のような当業者 のよく知る方法により単離・精製できる。 反応スキームＢの工程３では、構造７のニトリルエステル化合物を還元環化し て構造８のオキソ−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物とする。環化は 還元の後に自然に起こるか、または中間体アミン単離後に別工程として行ってよ い。 例えば、構造７のニトリルエステル化合物を、塩化コバルト（II）６水塩の存 在下のナトリウムボロハイドライド、または、ラニーニッケルまたは酸化白金の ような適当な触媒の存在下の水素のような適切な還元剤の過剰量と接触させる。 Ar₁がチエニルである構造７の化合物の場合は、塩化コバルト(II)６水塩の存在 下のナトリウムボロハイドライドが好ましい。 塩化コバルト存在下のナトリウムボロハイドライドを使用する場合は、反応は メタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中で行う。反応は一般的に０℃ 〜50℃の温度で行う。一般的に、反応には１〜72時間を要する。一般的に環化は 上記条件下自然に起こる。生成物は、水性の酸による抽出、蒸発、磨砕、クロマ トグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製 できる。 ラニーニッケルを使用する場合は、反応はエタノール／水性水酸化アンモニウ ムまたはメタノール／水性水酸化アンモニウムのようなアンモニアを含有する適 当な溶媒中で行う。反応は一般的に周囲温度〜70℃の温度で行う。反応はParr水 素化装置のような加圧下に反応を行うために設計された装置中で15psi〜120psi の圧力で水素を用いて行う。一般的に、環化は上記条件下で自然に起こる。生成 物は慎重に触媒を濾過し蒸発させることにより単離できる。生成物は抽出、蒸発 、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶により精製できる。 酸化白金を用いる場合は、反応は、エタノール、メタノール、クロロホ ルム、エタノール／クロロホルム混合物、またはメタノール／クロロホルム混合 物のような適当な溶媒中で行う。反応は一般的に周囲温度〜50℃の温度で行う。 反応はParr水素化装置のような加圧下に反応を行うために設計された装置中15ps i〜120psiの圧力の水素を用いて行う。一般的に、アミン中間体は上記条件下で 得られ、慎重に触媒を濾過し蒸発させて除去することにより単離する。アミン中 間体はエタノール、メタノール、トルエンまたはクロロベンゼンのような適当な 溶媒中で加熱することにより環化する。反応は一般的に50℃〜溶媒の還流温度で 行う。一般的に反応は８〜48時間を要する。生成物は抽出、蒸発、磨砕、クロマ トグラフィーおよび再結晶により精製できる。 反応スキームＢの任意の工程４では、構造８のオキソ−３−（ω−保護ヒドロ キシアルキル）化合物を適切なアルキル化剤X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂でアルキル化し、 構造９の１−アリールアルキル−オキソ化合物とする。適切なアルキル化剤X-CH₂ -(CH₂)_n-Ar₂はＸがメタンスルホニル、クロロ、ブロモ、またはヨードであり； ｎが式（１）の最終生成物で望ましいものであり、そしてAr₂が式（１）で望ま しいものであるか、または脱保護後に式（１）で望ましいAr₂となるものである 。 例えば、構造８のオキソ−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を適切 なアルキル化剤X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂の１〜５モル等量と接触させる。反応はテトラ ヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような適当 な溶媒中で行う。反応は水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのような 塩基の存在下行うが、水素化ナトリウムおよびカリウムビス（トリメチルシリル ）アミドが好ましい。反応は一般的に０℃〜50℃の温度で行う。一般的に、反応 には１〜72時間を要する。 生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者 によく知られた方法により単離・精製できる。 反応スキームＢの工程６では、構造９の１−アリールアルキル−オキソ−３− （ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を脱保護してG₁が-C(O)-の構造２のアル コールを得る。T．GreeneのProtecting Groups in Organic Synthesisに記載さ れているような適切な保護基を用いたヒドロキシ保護基の除去のような脱保護反 応は当該技術分野でよく知られている。 反応スキームＢの任意の段階５では、構造８のオキソ−３−（ω−保護ヒドロ キシアルキル）化合物を還元して構造11の３−（ω−保護ヒドロキシアルキル） 化合物とする。 例えば、構造８のオキソ−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を水素 化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムまたはボランジメチルスルフィド コンプレックスのような適当な還元剤の過剰量と接触させる。反応はテトラヒド ロフランのような適当な溶媒中行う。反応は一般的に０℃〜溶媒還流温度で行う 。一般的に、反応には１〜72時間を要する。生成物は、ボランまたはアルミニウ ムコンプレックスのクエンチング、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよ び再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製できる。 反応スキームＢの任意の工程７において、構造11の３−（ω−保護ヒドロキシ アルキル）化合物を適切なアリール酸、アリールエステル、アリールハライド、 アリール無水物またはアリール無水混合物A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂と反応させて構造1 2の１−アリール−３−(ω−保護ヒドロキシアルキル)化合物とする。適切なア リール酸、アリールエステル、アロイルハライド、アリール無水物またはアリー ル無水混合物A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂は、Ａがヒドロキシル；活性エステル、例えば Ｏ−ヒ ドロキシスクシンイミド、Ｏ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；活性脱離基、例 えばクロロ、ブロモ；または無水物形成基；または無水混合物であり、ｎが式( １)の最終生成物で望ましいものであり、そしてAr₂が式(１)で望ましいもの、ま たは脱保護に式（１）で望ましいAr₂となるものである。 例えば、構造11の３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を適切なアリー ル酸、アリールエステル、アリールハライド、アロイル無水物またはアリール無 水混合物A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂の１〜1.5モル等量と接触させる。反応はジクロロメ タン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはピリ ジンのような適当な溶媒中で行う。反応は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、 トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンまたは ピリジンのような塩基の存在下に行う。反応は一般的に−20℃〜50℃の温度で行 う。一般的に、反応には１〜６時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、ク ロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・ 精製できる。 反応スキームＢの任意の工程８では、構造11の３−(ω−保護ヒドロキシアル キル)化合物を適切なアルキルハライド、X₃-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂と反応させて構造13 の１−アリールアルキル−３−(ω−保護ヒドロキシアルキル)化合物とする。適 切なアルキルハライド、X₃-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂は、X₃がクロロまたはブロモであり 、ｎが式（１）の最終生成物で望ましいものであり、そしてAr₂が式（１）で望 ましいもの、または脱保護後に式(１)で望ましいAr₂となるものである。 例えば、構造11の３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を適切なアルキ ルハライド、X₃-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂の1.0〜1.2モル等量と接触させる。反応はテト ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テ トラヒドロフラン／水、トルエン、トルエン／水、またはジメチルホルムアミド のような適当な溶媒中で行う。反応は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンのよ うな塩基の存在下に行う。反応は一般的に０℃〜溶媒還流温度で行う。一般的に 、反応には１〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフ ィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製できる。 反応スキームＢの工程９では、構造13の１−アリールアルキル−３−（ω−保 護ヒドロキシアルキル）化合物を脱保護してG₁、G₂およびG₃が-CH₂-である構造 ２のアルコールとする。T．GreeneのProtecting Groups in Organic Synthesis に記載されているような適当な保護基を用いたヒドロキシ保護基の除去のような 脱保護反応は当該技術分野でよく知られている。 反応スキームＢの工程10では、構造12の１−アリール−３−(ω−保護ヒドロ キシアルキル)化合物を脱保護してG₁が-CH₂-であり、G₂が-C(O)-であり、そして G₃が-CH₂-である構造２のアルコールとする。 反応スキームＣは構造２のアルコールを調製するための反応スキームＢで用い るｍが２であり、ｒが０であり、ｑが１である構造８の中間体の調製のため；お よび、反応スキームＡ.１およびＡ.２の出発物質として用いるｑが１であり、ｒ が０であり、ｍが２であり、そしてG₃が-CH₂-である構造２のアルコールの調製 のための一般的スキームである。試薬および出発物質は当業者が容易に入手でき るものである。反応スキームＣにおいては、全ての置換基は、特段の記載がない 限り、前に定義したとおりである。 反応スキームＣ 反応スキームＣ(続き) 反応スキームＣの工程１においては、構造５ａの適切なアリールアセトニトリ ルをエチルブロモアセテートでビスアルキル化して構造14のニトリルビスエステ ル化合物を得る。構造５ａの適切なアリールアセトニトリルはAr₁が式(１)の最 終生成物で所望されるものであるか、または脱保護後に式(１)の最終生成物で所 望されるAr₁となるものである。 例えば、構造５ａの適切なアリールアセトニトリルをエチルブロモアセ テート2.0〜3.0モル等量と接触させる。反応はナトリウムビス（トリメチルシリ ル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基約2.0〜3.0 モル等量の存在下に行う。反応はテトラヒドロフランのような溶媒中で行う。反 応は一般的に−78℃〜０℃の温度で行う。一般的に反応には１〜72時間を要する 。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、蒸留、クロマトグラフィーおよび再結晶のよう な当業者によく知られた方法により単離・精製できる。 反応スキームＣの工程２では、構造14のニトリルビスエステル化合物を還元環 化して構造15の５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンとする。 例えば、構造14のニトリルビスエステル化合物を、反応スキームＢの工程３で 記載したとおり、塩化コバルト（II）６水塩の存在下のナトリウムボロハイドラ イド、または、ラニーニッケルまたは酸化白金のような適当な触媒の存在下の水 素のような、適当な還元剤と接触させる。Ar₁がチエニルである構造14の化合物 の場合は、塩化コバルト（II）６水塩の存在下のナトリウムボロハイドライドが 好ましい。 反応スキームＣの任意の工程３においては、構造15の５−オキソ−３−酢酸エ ステルピロリジンを加水分解して構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンを得 る。 例えば、構造15のオキソ−３−酢酸エステルピロリジンを水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのような適当な加水分解剤と接触させる。 反応は水、テトラヒドロフラン／水混合物、メタノール、メタノール／水混合物 またはエタノール／水混合物のような適当な溶媒中行う。反応は一般的に０℃〜 溶媒の還流温度で行う。一般的に、反応には１〜72時間を要する。生成物は、抽 出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られ た方法により単離・精製できる。 反応スキームＣの工程４では、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンを還 元して構造17の５−オキソ−３−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンとする 。 例えば、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンをボランジメチルスルフィ ドコンプレックスのような適当なボラン試薬と接触させる。反応はテトラヒドロ フランのような適当な溶媒中で行う。反応は一般的に０℃〜溶媒還流温度で行う 。反応終了時に１Ｍ塩酸溶液のような適当な水性の酸の溶液を慎重に添加するこ とにより反応混合物をクエンチングする。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマ トグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製 できる。 あるいはまた、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンは、無水混合物中間 体の形成、および、無水混合物中間体とナトリウムボロハイドライドのような適 当な穏やかな還元剤との接触により、還元できる。 例えば、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンをテトラヒドロフランまた ジエチルエーテルのような適当な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンのような適当な 塩基の1.2〜1.7等量と接触させる。反応混合物を−50〜０℃、好ましくは−25℃ 〜−20℃に冷却した後、イソブチルクロロホルメートの1.2〜1.7等量を添加する 。反応混合物を30分〜３時間撹拌し、混合無水物を形成させる。混合無水物の形 成の終了後、ナトリウムボロハイドライドを添加する。生成物は、抽出、蒸発、 クロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離 ・精製できる。 反応スキームＣの工程５において、構造17の５−オキソ−３−（２−ヒドロキ シエチル）−ピロリジンを保護して、構造２の化合物の調製のために反応スキー ムＢで用いた、ｍが２であり、ｒが０であり、そしてｑが１である構造８の５− オキソ−３−（ω−保護ヒドロキシエチル）ピロ リジンを得る。T．GreeneのProtecting Groups in Organic Synthesisに記載さ れているような適当な保護基の選択および使用は当該技術分野でよく知られてい る。 反応スキームＣの任意の工程６においては、構造15の５−オキソ−３−酢酸エ ステルピロリジンを反応スキームＢの任意の工程５に記載のとおり還元して構造 18の３−（ω−ヒドロキシエチル）ピロリジンとする。 反応スキームＣの工程７においては、構造18の３−（ω−ヒドロキシエチル） ピロリジンを適切なアロイルハライド、アリール無水物またはアリール無水混合 物A₁-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂を用いてアロイル化して構造２のアルコールとする。適切 なアロイルハライド、アリール無水物またはアリール無水混合物A₁-C(O)-(CH₂)_n -Ar₂は、A₁がクロロ、ブロモまたは無水物または混合無水物を形成する基のよう な活性脱離基であり、ｎが式（１）の最終生成物で所望されるものであり、そし てAr₂は式（１）で所望されるものであるか、または脱保護後に式（１）で所望 されるAr₂となるものである。 例えば、構造18の３−（ω−ヒドロキシエチル）ピロリジンを適切なアロイル ハライド、アリール無水物またはアリール無水混合物A₁-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂の１〜 1.1モル等量と接触させる。反応はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセ トン、酢酸エチル、またはジエチルエーテルのような適当な溶媒中で行う。反応 は、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピ ルエチルアミン、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に 行う。反応は一般的に−78℃〜周囲温度で行う。一般的に反応には１〜72時間を 要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のよう な当業者によく知られた方法で単離・精製できる。 あるいはまた、例えば、構造18の３−（ω−ヒドロキシエチル）ピロリジンを 適切なアロイルハライド、アリール無水物またはアリール無水混合物A₁-C(O)-(C H₂)_n-Ar₂の１〜1.1モル等量とSchotten-Baumann条件下に接触させる。反応はア セトン／水、テトラヒドロフラン／水、または酢酸エチル／水のような適当な混 合溶媒中行う。反応は、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、ま たは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に行う。反応は一般的に−20℃〜50℃ の温度で行う。一般的に反応には15分〜24時間を要する。生成物は、抽出、蒸発 、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法で 単離・精製できる。 反応スキームＣの任意の工程８では、構造15の５−オキソ−３−酢酸エステル ピロリジンを適切なアルキルハライド、X₄-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂でアルキル化して構 造19の１−アリールアルキル−５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンとする 。適切なアルキルハライド、X₄-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂は、X₄がクロロ、ブロモまたは ヨードであり；ｎが式（１）の最終生成物で所望されるものであり、そしてAr₂ が式(１)で所望されるもの、または脱保護後に式（１）で所望されるAr₂となる ものである。 例えば、構造15の５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンを適切なアルキル ハライド、X₄-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂の1.0〜1.2モル等量と接触させる。反応はテトラ ヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、またはジメチルホルム アミドのような適当な溶媒中で行う。反応は水素化ナトリウム、ナトリウムビス （トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下に 行う。反応は一般的に０℃〜50℃の温度で行う。一般的に、反応には１〜72時間 を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のよ うな当業者によく知られた方法で単離・精製できる。 反応スキームＣの工程９では、構造19の１−アリールアルキル−５−オキソ− ３−酢酸エステルピロリジンを加水分解して、構造20の１−アリールアルキル− ５−オキソ−３−酢酸ピロリジンとする。 例えば、構造19の１−アリールアルキル−５−オキソ−３−酢酸エステルピロ リジンを水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムのような適 当な加水分解と接触させる。反応は水、テトラヒドロフラン／水混合物、メタノ ール、メタノール／水混合物、またはエタノール／水混合物のような適当な溶媒 中で行う。反応は一般的に、０℃〜溶媒還流温度で行う。一般的に反応には１〜 72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結 晶のような当業者によく知られた方法で単離・精製できる。 段階Ｃの工程10では、構造20の１−アリールアルキル−５−オキソ−３−酢酸 ピロリジンを上記反応スキームＣの工程４で記載したとおり還元して、ｒが０で あり、ｑが１であり、ｍが２であり、G₁が-C(O)-であり、そしてG₂およびG₃が− CH₂-である構造２のアルコールとする。 反応スキームＤは反応スキームＡ.１およびＡ.２の出発物質として使用するG₁ が-CH₂-の構造２のアルコールを調製するための合成方法を示す。反応スキーム Ｄの試薬および出発物質は当業者が容易に入手できるものである。反応スキーム Ｄにおいては、全ての置換基は、特段の記載がない限り、前に定義したとおりで ある。 反応スキームＤ 反応スキームＤ(続き) 反応スキームＤの工程１においては、構造21の適切な化合物を、適切なアルキ ル化剤でアルキル化して構造22の１−アリールアルキル−２−オキソ化合物とす る。構造21の適切な化合物は、ｑが式（１）で所望されるも のである。適切なアルキル化剤、X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂は反応スキームＢの任意の工 程４に定義するものである。 例えば、構造21の適切な化合物を適切なアルキル化剤、X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂の１ 〜５モル等量と接触させる。反応はテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で 行う。反応は水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムビス（トリ メチルシリル）アミドのような塩基の存在下に行うが、カリウムビス（トリメチ ルシリル）アミドが好ましい。反応は一般的に−78℃〜溶媒還流温度で行う。一 般的に反応には１〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、蒸留、クロ マトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・精 製できる。 反応スキームＤの工程２では、構造22の１−アリールアルキル−２−オキソ化 合物を適切なアリールメチル化剤でアリールメチル化して構造23の１−アリール アルキル−２−オキソ−３−アリールメチル化合物とする。適切なアリールメチ ル化剤、X₅-CH₂-Ar₁は、X₅がメタンスルホニル、クロロ、ブロモまたはヨードで あり、そしてAr₁が式(１)で所望されるものであるか、または脱保護後に式(１) で所望されるAr₁となるものである。適切なアリールメチル化剤の例としては、 ベンジルブロミド、ベンジルクロリド、3,4,5−トリメトキシベンジルメタンス ルホネート、４−フルオロベンジルブロミド、４−フルオロベンジルクロリド、 3,4−ジフルオロベンジルブロミド、3,4−ジフルオロベンジルクロリド、４−メ トキシベンジルクロリド、3,4−ジメトキシベンジルブロミド、3,4−ジメトキシ ベンジルクロリド、3,4−ジクロロベンジルブロミド、3,4−ジクロロベンジルク ロリド、３−クロロベンジルブロミド、４−クロロベンジルクロリド、2,4−ジ フルオロベンジルブロミド、2,4−ジフルオロベンジルクロリド、２−（ブロモ メチル）チオフェン、２−（クロロメチル）ピリジン、３− （クロロメチル）ピリジン、４−（クロロメチル）ピリジン、１−（クロロメチ ル）ナフタレン、２−（クロロメチル）ナフタレン等が包含されるが、これらに 限定されるものではない。 例えば、構造22の１−アリールアルキル−２−オキソ化合物を適切なアリール メチル化剤１〜５モル等量と接触させる。反応はテトラヒドロフランのような適 当な溶媒中で行う。反応はリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような塩基 の存在下に行う。反応は一般的に０℃〜−78℃の温度で行う。一般的に反応には １〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび 再結晶のような当業者によく知られた方法で単離・精製できる。 反応スキームＤの工程３では、構造23の１−アリールアルキル−２−オキソ− ３−アリールメチル化合物を適切な保護されたアルコールPg₂O-(CH₂)_m-L₃でアル キル化して、構造24の１−アリールアルキル−２−オキソ−３−アリールメチル −３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物とする。 適切な保護されたアルコールPg₂O-(CH₂)_m-L₃はｍが式（１）の最終生成物で所 望されるものであり、脱離基L₃は構造23の適切な１−アリールアルキル−２−オ キソ−３−アロールメチル化合物から誘導されたアニオンにより置き換えられる 基であるものである。適当な脱離基L₃の例はメタンスルホニル、クロロ、ブロモ およびヨードであるがこれらに限定されるものではない。T．GreeneのProtectin g Groups in Organic Synthesisに記載されているような適当なヒドロキシ保護 基は当該技術分野でよく知られている。反応スキームＤではｔ−ブチルジメチル シリルの使用が一般的に好ましい。 例えば、構造23の１−アリールアルキル−２−オキソ−３−アリールメ チル化合物を適切な保護されたアルコールPg₂O-(CH₂)_m-L₃の1.0〜1.2モル等量と 接触させる。反応はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような適当な塩 基の等モル量の存在下に行う。反応は一般的にテトラヒドロフランのような溶媒 中で行う。反応は一般的に−78℃〜０℃の温度で行う。一般的に反応には１〜72 時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶 のような当業者によく知られた方法で単離・精製できる。 反応スキームＤの工程４では、構造24の１−アリールアルキル−２−オキソ− ３−アリールメチル−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を脱保護して ｒが１であり、G₃が-C(O)-である構造２のアルコールとする。T．GreeneのProte cting Groups in Organic Synthesisに記載されているような適当な保護基を用 いたヒドロキシ保護基の除去のような脱保護反応は当該技術分野でよく知られて いる。 反応スキームＤの任意の工程５では、構造24の１−アリールアルキル−２−オ キソ−３−アリールメチル−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を還元 して構造25の１−アリールアルキル−３−アリールメチル−３−（ω−−保護ヒ ドロキシアルキル）化合物とする。 この反応は、反応スキームＢの任意の工程５に記載のとおり行うが、保護基Pg₂ が除去される場合がある。保護基Pg₂が除去される場合は、同じかまたは別の保 護基Pg₂を導入するか、あるいは、未保護ヒドロキシ化合物に対してその後の工 程を行ってよい。 反応スキームＤの工程６では、構造25の適切な１−アリールアルキル−３−ア リールメチル−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を脱ベンジル化して 構造26の３−アリールメチル−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物とす る。構造25の適切な１−アリールアルキル−３−アリ ールメチル−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物は、ｎが０であり、Ar₂ がフェニルまたは４−メトキシフェニルであり；そしてｍ、ｑおよびAr₁が式（ １）の最終生成物で所望されるか、またはAr₁が脱保護後に式（１）の最終生成 物で所望されるAr₁となるものである。 例えば、構造25の適切な１−アリールアルキル−３−アリールメチル−３−（ ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を水素化する。反応はエタノール、メタノ ールまたは水のような適当な溶媒中で行う。反応は20％水酸化パラジウム／炭素 のような適当な触媒の存在下に行う。反応は大気圧〜約100psiの圧力下で行う。 反応を大気圧より高い圧力下に行う場合は、Parr装置やオートクレーブのような 適当な加圧装置内で反応を行う。反応は一般的に50℃〜０℃の温度で行う。一般 的に反応には１〜72時間を要する。生成物は、濾過、蒸発、磨砕、クロマトグラ フィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法で単離・精製できる。 反応スキームＤの工程７において、構造26の３−アリールメチル−３−（ω− 保護ヒドロキシアルキル）化合物を反応スキームＢの任意の工程７で記載したと おりアロイル化して、構造27の１−アロイル−３−アリールメチル−３−（ω− 保護ヒドロキシアルキル）化合物とする。 反応スキームＤの工程８においては、構造27の１−アロイル−３−アリールメ チル−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を所望により脱保護してｒが １であり、G₃が-CH₂-であり、そしてG₂が-C(O)-である構造２のアルコールとす る。T．GreeneのProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されているよ うな適当な保護基を用いたヒドロキシ保護基の除去のような脱保護反応は当該技 術分野でよく知られている。 反応スキームＥは、反応スキームＡ.１およびＡ.２における出発物質として使 用されるｒが０であり、G₁が-CH₂-である構造２のアルコールの調製を記載する ものである。試薬および出発物質は当業者に容易に入手できるものである。反応 スキームＥにおいては、全ての置換基は、特段の記載がない限り、前に定義した とおりである。 反応スキームＥ 反応スキームＥ(続き) 反応スキームＥの工程１で、構造28の適切なメチルアリールアセテートを構造 29の適切なω−シアノアルキル化剤でアルキル化して構造30のシアノエステルと する。 構造28の適切なメチルアリールアセテートはAr₁が式(１)において所望される ものであるか、または脱保護後に、式(１)において所望されるAr₁となるもので ある。構造29の適切なω−シアノアルキル化剤はｑが式(１)所望されるものであ り、そしてL₄がないクロロまたはブロモであるものである。構造29の適当なω− シアノアルキル化剤の例は、α−クロロアセトニトリル、α−ブロモアセトニト リル、アクリロニトリル、β−クロロプロピオニトリル、およびβ−ブロモプロ ピオニトリルである。 例えば、構造28の適切なメチルアリールアセテートを構造29の適切なω−シア ノアルキル化剤の0.8〜1.2モル等量と接触させる。反応はテトラヒドロフランの ような適当な溶媒中で行う。反応は水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチ ルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基 の存在下に行う。反応は一般的に０℃〜−78℃の温度で行う。一般的に反応には １〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび 再結晶のような当業者によく知られた方法で単離・精製できる。 反応スキームＥの工程２においては、構造30のシアノエステルを、反応スキー ムＢの工程３に記載のとおり還元・環化して構造31の２−オキソ−３−アリール 化合物とする。 反応スキームＥの工程３では、構造31の２−オキソ−３−アリール化合物を、 反応スキームＤの工程１に記載のとおり適切なアルキル化剤でアルキル化して、 構造32の１−アリールアルキル−２−オキソ−３−アリール化合物とする。 反応スキームＥの工程４においては、構造32の１−アリールアルキル−２−オ キソ−３−アリール化合物を反応スキームＤの工程３に記載のとおり、適切な保 護されたアルコール、Pg₂O-(CH₂)_m-L₃でアルキル化して、構 造33の３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）−１−アリールアルキル−２−オキ ソ−３−アリール化合物とする。 反応スキームＥの工程５においては、構造33の３−（ω−保護ヒドロキシアル キル）−１−アリールアルキル−２−オキソ−３−アリール化合物を脱保護して ｒが０であり、そしてG₃が-C(O)-である構造２のアルコールとする。T．Greene のProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されているような適当な保護 基を用いたヒドロキシ保護基の除去のような脱保護反応は当該技術分野でよく知 られている。 反応スキームＥの任意の工程６においては、構造33の３−（ω−保護ヒドロキ シアルキル）−１−アリールアルキル−２−オキソ−３−アリール化合物を還元 して構造34の３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）−１−アリールアルキル−３ −アリール化合物とする。 この反応は反応スキームＢの任意の工程５に記載のとおり行うが、保護基Pg₂ が除去される場合がある。保護基Pg₂が除去される場合は、同じかまたは別の保 護基Pg₂を導入するか、あるいは、保護されていないヒドロキシ化合物に対して その後の工程を行ってよい。 反応スキームＥの工程７においては、構造34の適切な３−（ω−保護ヒドロキ シアルキル）−１−アリールアルキル−３−アリール化合物を反応スキームＤの 工程６に記載のとおり脱ベンジル化して構造35の３−（ω−保護ヒドロキシアル キル）−３−アリール化合物とする。構造34の適切な３−（ω−保護ヒドロキシ アルキル）−１−アリールアルキル−３−アリール化合物は、ｎが０であり、そ してAr₂がフェニルまたは４−メトキシフェニルであり；そしてｍ、ｑおよびAr₁ が式(１)の最終生成物で所望されるものであるか、またはAr₁は脱保護後に式(１ )の最終生成物で所望されるAr₁となるものである。 反応スキームＥの工程８では、構造35の３−（ω−保護ヒドロキシアルキル） −３−アリール化合物を反応スキームＢの任意の段階７に記載のとおりアロイル 化して構造36の１−アロイル−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）−３−アリ ール化合物とする。 反応スキームＥの工程９では、構造36の１−アロイル−３−（ω−保護ヒドロ キシアルキル）−３−アリール化合物を所望により脱保護してｒが０であり、G₃ が-CH₂-であり、そしてG₂が-C(O)-である構造２のアルコールとする。T．Greene のProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されているような適当な保護 基を用いたヒドロキシ保護基の除去のような脱保護反応は当該技術分野でよく知 られている。 以下の実施例および調製例は、式（１）の化合物の典型的な合成を示すもので ある。これらの例は説明を目的としており、本発明の範囲を限定はる意図はない 。 調製例 １ （１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペ リジン−４−イル）アミン ２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール(5.0ｇ、33ミリモル)と１−ベンジル −４−アミノピペリジン(14.2g、75ミリモル)を合わせ、約150℃まで加熱した。 12時間後、冷却し、水とクロロホルムとに分配し、必要に応じて加温した。層を 分離させ、メタノールおよびトルエンを有機層に添加した。有機層を真空下に蒸 発させ、固体を得た。酢酸エチルで固体を磨砕し、濾取し、乾燥し、（１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−イル）（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミン： R_f＝0.30（２％トリエチルアミン／10％メタノール／酢酸エチル）を得た。 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−ベンジルピペリジン−４−イ ル）アミン（0.5ｇ、1.6ミリモル）とテトラヒドロフラン（10ml）を合わせた。 −78℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(3.6ml、ト ルエン中0.5Ｍ、1.8ミリモル)を滴加した。30分後、２−クロロエチルエチルエ ーテル（0.2ｇ、1.8ミリモル）を添加した。周囲温度まで加温し、還流下に加熱 した。４時間後、２−クロロエチルエチルエーテル（0.2ｇ、1.8ミリモル）およ びテトラブチルアミンモニウムブロミド(0.1ｇ)を添加した。12時間後、周囲温 度に冷却し、水を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した 。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残存物を得 た。残存物を２％トリエチルアミン／10％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とす るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、（１−（２−エトキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−ベンジルピペリジン−４−イル） アミン：R_f＝0.55（２％トリエチルアミン／10％メタノール／酢酸 エチル）を得た。 （１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１ −ベンジルピペリジン−４−イル）アミン（0,51ｇ、1.35ミリモル）、20％水酸 化パラジウム／炭素およびメタノール（40ml）を合わせた。初期圧力40psiでPaa rr装置中水素化した。24時間後、セライトで濾過し、メタノールで洗浄し、真空 下に蒸発させて残存物を得た。残存物を４％トリエチルアミン／メタノールを溶 離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.28（ ２％トリエチルアミン／メタノール）を得た。 実施例 １ １（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン 1.1 ３−シアノ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）ペンタンジ酸ジエチルエス テルの合成 3,4−ジメトキシフェニルアセトニトリル（20ｇ、113ミリモル）および無水テ トラヒドロフラン(100ml)を合わせた。ドライアイス／アセトンバス中で冷却し た。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(226ml、THF中１Ｍ、226 ミリモル)を滴加した。添加終了後、反応混合物を10℃まで加温し、15分間撹拌 した。ドライアイス／アセトンバス中で冷却し、 エチルブロモアセテート(37.7ｇ、226ミリモル)を滴加した。エチルブロモアセ テートの添加終了後、反応混合物を周囲温度まで加温した。18時間後、反応混合 物をジエチルエーテルと水との間に分配した。有機層を水および塩化アンモニウ ム飽和水溶液で抽出した。有機層を分離し、MgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下 に濃縮して残存物を得た。残存物を33％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付した。残存する溶媒を82℃で真空下に除去 し、標題化合物：R_f＝0.37（シリカゲル、33％酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 元素分析値：C₁₈H₂₃NO₆ 計算値：C 61.88; H 6.64; N 4.01 測定値：C 61.79; H 6.62; N 3.91 1.2 （３−（3.4−ジメトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステル メタノール（50ml）中３−シアノ−３−(3,4−ジメトキシフェニル）ペンタン ジ酸ジエチルエステル(1.3ｇ、3.24ミリモル)および塩化コバルト（II）６水塩 （1.54ｇ、6.48ミリモル）を合わせた。アイスバスで温度を20℃以下に維持しな がら、ナトリウムボロハイドライド（2.17ｇ、57ミリモル）を滴加した。添加終 了後、反応混合物を18時間周囲温度で放置した。反応混合物を真空下に蒸発させ て、残存物を得た。残存物をジクロロメタンと１Ｍ塩酸溶液との間に分配した。 水層を数回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過 し、真空下に濃縮して、残存物を得た。残存物を20／１酢酸エチル／メタノール を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。残存溶媒を82℃で 真空下に除去し、標題化合物：R_f＝0.74(シリカゲル、５／１ 酢酸エチル／メタ ノール)を得た。融点116〜118℃。 元素分析値：C₁₆H₂₁NO₅ 計算値：C 62.53; H 6.89; N 4.56 測定値：C 62.52; H 6.85; N 4.50 1.3 ３−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ ジンの合成 リチウムアルミニウムハイドライド（0.99ｇ、26.0ミリモル）および無水テト ラヒドロフラン（20ml）を合わせた。無水テトラヒドロフラン(40ml)中の溶液と して（３−（3,4−ジメトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステル（2.0g、6.5ミリモル）をゆっくり添加した。添加終了後、 還流下に加熱した。18時間後、アイスバス中で冷却した。反応混合物の温度が約 20℃を超えないような速度で水（１ml）を滴加した。10℃まで冷却し、15％水酸 化ナトリウム溶液(1.0ml)を添加した。水（３ml）を添加した。15分後、反応混 合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、標題化合物：R_f＝0.68(シリカゲル、５ ／１ 酢酸エチル／メタノール)を得た。 以下の通りの分析用試料を調製した。３−（3,4−ジメトキシフェニル）−３ −（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（0.51ｇ、2.02ミリモル）およびシュウ 酸（0.18ｇ、2.00ミリモル）をテトラヒドロフラン（70ml）中で合わせた。18時 間後、濾過し、乾燥した。ジエチルエーテル(100ml)で磨砕し、濾過し、真空下8 1℃で乾燥して、オキサレート塩として標題化合物を得た。融点140〜142℃。 元素分析値：C₁₄H₂₁NO₃・C₂H₂O₄ 計算値：C 56.30; H 6.79; N 4.10 測定値：C 56.15; H 6.76; N 4.13 1.4.1 （１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジメトキ シフェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン （2.27ｇ、9.30ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（2.48ml、22.6ミリモル ）を無水ジクロロメタン(100ml)中で合わせた。塩アイスバスで−５℃に冷却し た。ジクロロメタン(30ml)中の溶液として3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロ リド（2.2ｇ、9.5ミリモル）をゆっくり添加した。周囲温度まで加温した。18時 間後反応混合物を炭酸カリウム飽和溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し 、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を95％ジクロロメタン／メタ ノールを溶離剤としたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。残存物とジ クロロメタン（100ml）を合わせ、３回１Ｍ塩酸溶液および炭酸カリウム飽和溶 液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を 得た。残存物を20／１ 酢酸エチル／メタノールを溶液剤としたシリカゲル上の クロマトグラフィーに付し、油状物：R_f＝0.14(シリカゲル、20／１ 酢酸エチル ／メタノール)を得た。110℃で真空下に乾燥し、ガラス状物として標題化合物を 得た。融点60〜62℃。 元素分析値：C₂₄H₃₁NO₇ 計算値：C 64.70; H 7.01; N 3.14 測定値：C 64.40; H 7.21; N 2.85 1.4.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジメトキシシフェ ニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−(２−ヒドロキシフェニル)ピロリジ ン（5.34ｇ、21.2ミリモル）および炭酸ナトリウム（1.24ｇ、11.7ミリモル）を 酢酸エチル／水（４／１）（120ml）中で合わせた。反応混合物を塩アイスバス で−５℃に冷却した。反応混合物の温度が０℃を超えな いような速度で酢酸エチル(60ml)中の溶液として3,4,5−トリメトキシベンゾイ ルクロリド（5.14ｇ、22.3ミリモル）を添加した。反応混合物の温度を約０℃に 維持した。18時間後、有機層を分離した。有機層を２回１Ｍ塩酸水溶液、重炭酸 ナトリウム飽和溶液、水および塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。有機層をNa₂ SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。水層と合わせ重炭酸 ナトリウム飽和溶液で中和した。中和された水層をジクロロメタンで抽出した。 有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を 合わせ10／１ ジクロロメタン／メタノールを溶離剤とするシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、残存物を得た。残存物およびジクロロメタン(100ml)を 合わせ、３回１Ｍ塩酸溶液および炭酸カリウム飽和溶液で抽出した。有機層をNa₂ SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物：R_f＝0.23（シリカゲル 、10／１ 酢酸エチル／メタノール）を得た。 1.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジメトキジフェニル )−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル） −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（0.43ｇ、0.97ミリモル）、トリエ チルアミン（3.3ml、2.4ミリモル）および無水ジクロロメタン（30ml）を合わせ た。反応混合物を塩アイスバス−５℃に冷却した。反応混合物の温度が２℃を超 えないような速度でメタンスルホニルクロリド（0.082ml、1.06ミリモル）をゆ っくり添加した。周囲温度に加温した。18時間後、反応混合物に氷を添加してク エンチングした。有機層を分離し、３回１Ｍ塩酸溶液で、そして２回重炭酸ナト リウム飽和溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮 して標題化合物：R_f＝ 0.48（シリカゲル、21／１ 酢酸エチル／メタノール）を得た。 1.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.51ｇ、0.97ミリモ ル）および（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）（ピペリジン−４−イル）アミン(0.34ｇ、1.2ミリモル）およびN,N−ジイ ソプロピルエチルアミン（0.25ｇ、1.9ミリモル）をアセトニトリル（５ml）中 で合わせた。還流下に加熱した。54時間後、残存物を酢酸エチルと５％重炭酸ナ トリウム溶液との間に分配した。層を分離させ、有機層を５％重炭酸ナトリウム 次いで水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残 存物を得た。残存物を１／１ 酢酸エチル／メタノールを溶離剤とするシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに付し、残存物を得た。残存物とジクロロメタンを合 わせ、水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残 存物を得た。残存物を60℃で真空下に乾燥し、標題化合物：R_f＝0.37（シリカゲ ル、１／１ 酢酸エチル／メタノール）を得た。 1.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）ピロリジンメタンス ルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン（0 .48ｇ、0.67ミリモル）と酢酸エチルを合わせた。メタンスルホン酸の溶液（2.2 ml、酢酸エチル中0.77Ｍ、1.7ミリモル）を添加した。24時間後、ジエチルエー テル(150ml)を添加して固体を形成した。溶媒を傾瀉し、ジエチルエーテル(200m l)を添加し、撹拌した。５時間後、溶媒を傾瀉し、ジエチルエーテル(200ml)を 添加した。24時間後、濾過して固体を集め、真空下に乾燥し、標題化合物を得た 。融点125〜130℃。 元素分析値：C₄₀H₅₃N₅O₇・2CH₃SO₃H・2.43H₂O 計算値：C 53.00; H 6.97; N 7.36 測定値：C 53.38; H 6.65; N 7.39 調製例 ２ （１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペ リジン−４−イル）アミン ２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（17.75ｇ、116ミリモル）および４− フルオロベンジルブロミド(26.6ｇ、141ミリモル)をジメチルホルムアミド（100 ml）中で合わせた。水(75ml)中の水酸化ナトリウム(50ｇ)の溶液を添加した。（ 発熱注意）。30分後、反応混合物を水（1800ml）に注ぎこみ、撹拌して固体を形 成させた。１時間後、濾過して固体を集め、固体をジクロロメタンに溶解し、水 で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発して残存物を得 た。残存物を５％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル短カラ ム上のクロマトグラフィーに付し、固体を得た。クロロホルム／ヘキサンから再 結晶させて、乾燥後、１−（４−フルオロベンジル）−２−クロロ−１Ｈ−ベン ズイミダゾールを得た。 １−（４−フルオロベンジル）−２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル（22.1ｇ、84ミリモル）およびエチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシ レート（27.7ｇ、161ミリモル）を合わせ、170℃に加熱した。４時間後、反応混 合物を2.5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムとの間に分配した。層を分 離させ、水層を２回クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥 し、濾過し、真空下に蒸発させて、残存物を得た。残存物を順次ジクロロメタン 次いで15％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル短カラム上の クロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を蒸発させ、ヘキサンで磨砕し、 濾過し、乾燥させて、固体として１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）−（１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル ）アミンを得た。 (１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−（１ −エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）アミン（31.5ｇ、79.4ミリモル ）と48％臭化水素酸(250ml)を合わせた。還流下に加熱した。1.5時間後、冷却し 、真空下に蒸発させて残存物を得た。水および水酸化ナトリウム（60ｇ）を添加 し、クロロホルムで抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃 縮して固体を得た。固体を濾過して集め、ヘキサン／クロロホルムから再結晶さ せ、乾燥し標題化合物を得た。融点212〜215℃ 実施例 ２ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−（１−(４−フルオロ ベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン 2.1.1 ３−シアノ−３−（3,4−ジクロロフェニル）ペンタンジ酸ジエチルエス テルの合成 3,4−ジクロロフェニルアセトニトリル(30.0ｇ、0.61モル)を用いて実施例1.1 の方法により調製した。ジエチルエーテルから再結晶させることにより精製し、 標題化合物：R_f＝0.28（シリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン）を得た。融点 68〜69℃。 元素分析値：C₁₆H₁₇C_l2NO₄ 計算値：C 53.65; H 4.78; N 3.91 測定値：C 53.69; H 4.79; N 3.93 2.1.2 ３−シアノ−３−（3,4−ジクロロフェニル）ペンタンジ酸ジエチルエス テルの合成 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド(480 lb、THF中１Ｍ)の溶液を約 −10℃に冷却し、撹拌した。反応混合物の温度が約10℃を超えないような速度で メチルｔ−ブチルエーテル中の3,4−ジクロロフェニルアセトニトリルの溶液（3 4.5重量％、溶液125 lb）を添加した。エチルブロモアセテート（94 lb）および メチルｔ−ブチルエーテル(約125 lb)を合わせ、約−18℃に冷却し、次に上記調 製した溶液を60〜90分かけて添加した。クロマトグラフィーにより反応の終了を 確認した後、水(18gal)を添加した。pHが約４となるまで12Ｍ塩酸水溶液を添加 した。pHが３未満に低下し た場合は、水酸化ナトリウムの20％水溶液を用いて約４までpHを挙げた。層を分 離させ、有機層を塩水で抽出した。約40℃で真空下に蒸発させ、残存物を得た。 残存物とイソプロパノール(約45 lb)を合わせ、約40℃で真空下に蒸発させ、残 存物を得た。イソプロパノール（190 lb）を添加し、約35℃に加温し、次に約− 10℃に冷却して固体とした。濾過して固体を集め、冷イソプロパノールで洗浄し 、遠心分離したイソプロパノールを含有する湿潤ケーキとして標題化合物を得た 。 2.2.1 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタンジ酸ジエチルエステル(10 ｇ、28ミリモル)を用いて実施例1.2の方法により調製した。順次３％メタノール ／ジクロロメタン次いで６％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカ ゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。 2.2.2 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタンジ酸ジエチルエステル（3 2ｇ、89ミリモル）およびエタノール(150ml)をParr容器中合わせた。ラニニッケ ル（100ｇ）および濃アンモニア水（40ml）を添加した。24時間50psiで水素化し た。セライトパッドで濾過し、固体をエタノールで洗浄した。真空下に濾液を蒸 発させ、残存物を得た。６％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.34（シリカゲル、６％ メタノール／ジクロロメタン）を得た。融点87〜90℃。 元素分析値：C₁₄H₁₅Cl₂NO₃ 計算値：C 53.18; H 4.78; N 4.43 測定値：C 53.34; H 4.71; N 4.51 2.2.3 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステルの合成 ラニニッケル（24 lb）と濃アンモニア水（19 lb）を合わせた。３−シアノ− ３−（3,4−ジクロロフェニル）ペンタンジ酸ジエチルエステル（15b lb）およ びエタノール（117 lb）の溶液を圧力反応器中に添加した。35℃200psiで水素化 した。20時間後、冷却、脱気、窒素パージして濾過した。固体をエタノールで洗 浄した。濾液を真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物を酢酸エチルに溶解す ることにより結晶化させ、溶液をヘプタンで磨砕して固体を得た。固体を収集し 、標題化合物を得た。 元素分析値：C₁₄H₁₅Cl₂NO₃ 計算値：C 53.18; H 4.78; N 4.43 測定値：C 53.18; H 4.72; N 4.46 2.2.4 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタンジ酸ジエチルエステル(6. 7kg、イソプパノール含有湿潤ケーキ、約３％L.O.D.)および３Ｃエタノール（52 kg）を圧力反応器中で合わせた。水中ラニニッケル（17.5kg、活性触媒約11kg） および濃アンモニア水（8.7kg）を添加した。35℃psiで水素化した。反応終了後 、冷却、脱気、窒素パージした。フィルターバッグで濾過し、エタノールで洗浄 し、次に0.2ミクロンのカートリッジフィルターで濾過し、固体をエタノールで 洗浄した。濾液を真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。 2.2.5 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステルの合成 ラニニッケル(２回水で、２回エタノールで洗浄、3.6kg)、３−シアノ−３− （3,4−ジクロロフェニル）ペンタンジ酸ジエチルエステル(1260ｇ、3.51モル) 、エタノール（９Ｌ）および濃アンモニア水(1.6Ｌ)を５ガロンのオートクレー ブ中で合わせた。55psiで水素化した。20時間後、脱気し、窒素パージし、濾過 した。固体をエタノール（約１Ｌ）で洗浄した。濾液を真空下に蒸発させ、残存 物を得た。残存物と酢酸エチル（10Ｌ）を合わせ、２回水（１Ｌ）で、次いで塩 水で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、残存物 を得た。残存物を酢酸エチル（約1.8Ｌ）およびヘプタン（約7.2Ｌ）から結晶化 させ、固体を得た。固体を収集し、標題化合物を得た。融点98〜99℃。 2.3 ３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピピロリ ジンの合成 リチウムアルミニウムハイドライドの溶液(450ml、THF中１Ｍ、450ミリモル) を氷／アセトンバス中−10℃に冷却した。THF（35ml）中の硫酸(12ml、99.999％ 、225.3ミリモル)の溶液を滴加した。（THFに硫酸を添加する際、および、リチ ウムアルミニウムハイドライド溶液に硫酸／THF溶液を添加する際には注意を要 する）。添加終了後、１時間撹拌した。周囲温度に加温し、２時間撹拌した。TH F（70ml）中の（３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステル（23.2ｇ、73.4ミリモル）の溶液を滴加した。36時間 45〜50℃に加熱した。アイスバス中で冷却した、THF／水(１／１、70ml)の溶液 を滴加した。濾過し、フィルターケーキをTHFおよびジクロロメタンで洗浄し、 濾液を確保した。フィルターケーキをTHF／水／15％水酸化ナトリウム溶液（１ Ｌ／70ml／20ml）と合わせ、２時間激しく撹拌した。濾過し、濾液を上記撹拌し た濾 液と合わせた。合わせた濾液を真空下に濃縮し、残存物を得た。残存物をジクロ ロメタンに溶解し、MgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た 。残存物をジエチルエーテルから再結晶させて標題化合物：R_f＝0.27(シリカゲ ル、９：１：0.1；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム)を得た。 融点91〜94℃ 元素分析値：C₁₂H₁₅Cl₂NO 計算値：C 55.40; H 5.81; N 5.34 測定値：C 55.64; H 5.88; N 5.20 2.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−(３−3,4−ジクロロフェニル) −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（2 88mg、1.1ミリモル）および４−メチルモルホリン（0.25ml、2.27ミリモル）を ジクロロメタン（10ml）中で合わせた。ドライアイス／アセトンバス中−78℃に 冷却した。ジクロロメタン(３ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド （250ml、1.1ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を０℃に加温した。１時 間後、１Ｍ塩酸溶液、および５％重炭酸ナトリウム溶液で反応混合物を抽出した 。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物 を順次50％酢酸エチル／ヘキサン、次いで６％メタノール／ジクロロメタンを溶 離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.38（ シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）を得た。 2.5.1 １（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジクロロフェニル) −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジクロロフェニ ル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用いて実施例1.5の方法により 調製し、標題化合物：R_f＝0.65（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン ）を得た。 2.5.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（200mg、0.44ミリモル）およびN,N− ジイソプロピルエチルアミン(0.17ml、0.97ミリモル)をジクロロメタン（25ml） 中合わせた。アイスバス中に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.066ｇ、0. 57ミリモル)を滴加した。２時間後、１Ｍ塩酸溶液および５％重炭酸ナトリウム 溶液で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化 合物：R_f＝0.42（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）を得た。融点 64.0〜66.0℃ 2.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（４− フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロフェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジクロフェニル)−３− （２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.52ｇ、0.98ミリモル）お よび（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） (ピペリジン−４−イル)アミン（0.49ｇ、1.5ミリモル)およびN,N−ジイソプロ ピルエチルアミン(0.4ml、2.3ミリモル)をアセトニトリル（12ml）中で合わせた 。還流下に加熱した。18時間後、冷却し、酢酸エチルと水との間に反応混合物を 分配した。層を分離させ、有機層を 水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾 燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を、順次、５％メタノー ル／酢酸エチル、次いで50％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル 短カラム上のクロマトグラフィーに付し、残存物を得た。残存物をクロロホルム と塩水との間に分配した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し て標題化合物：R_f＝0.39（シリカゲル、30％メタノール／酢酸エチル）を得た。 2.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（４− フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンメタンス ルホン酸塩の合成 （3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(４−フルオロ ベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン（0.58ｇ、0.76ミリ モル）および酢酸エチル（45ml）を合わせた。酢酸エチル(５ml)中のメタンスル ホン酸（0.25ｇ、2.7ミリモル）の溶液を滴加した。18時間後、真空下に蒸発さ せて残存物を得た。残存物をイソプロパノールから再結晶させ、82℃真空下に乾 燥し、標題化合物を得た。融点163〜168℃。 実施例 ３ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(４−フルオ ロベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 3.1.1 ３−シアノ−３−フェニルペンタンジ酸ジエチルエステルの合成 フェニルアセトニトリル(5.85ｇ、50.0ミリモル)を用いて実施例1.1の方法に より調製した。ヘキサン中20％酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマ トグラフィーにより精製して、標題化合物：R_f＝0.23（シリカゲル、ヘキサン中 20％酢酸エチル）を得た。 3.1.2 ３−シアノ−３−フェニルペンタンジ酸ジエチルエステルの合成 フェニルアセトニトリル（5.85ｇ、50.0ミリモル）およびテトラヒドロフラン （140ml）を合わせた。約５℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル) アミドの溶液（800ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、800ミリモル）を滴加した。 添加終了後、反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。上記溶液をカ ニューレを用いてテトラヒドロフラン（500ml）中のエチルブロモアセテート（8 4.5ml、762ミリモル）の***液（−８℃）に反応混合物の温度が約20℃を超えな い速度で移した。周囲温度で撹拌した。18時間後ジエチルエーテル(1.5Ｌ)で希 釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液、次いで水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶 液で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を 得た。残存物をバルブトゥーバルブ蒸留により蒸留して標題化合物を得た。沸点 ：0.2mmHgで140〜150℃。 3.1.3 ３−シアノ−３−フェニルペンタンジ酸ジエチルエステルの合成 フェニルアセトニトリル（175.5ｇ、1.5ミリモル）およびテトラヒドロフラン （1.95Ｌ）を合わせた。約０℃に冷却した。約15分かけて、ナトリウムビス（ト リメチルシリル）アミドの溶液(3.2Ｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、3.2モル)を 滴加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。上記 溶液を約45分かけてテトラヒドロフラン（1.95Ｌ）中のエチルブロモアセテート （510ｇ、3.05モル）の冷(約−20℃)の溶液に移した。周囲温度に加温し、撹拌 した。18時間後ジエチルエーテル(３Ｌ)および水（1.5Ｌ）で希釈した。２回塩 化アンモニウム飽和水溶液(2.25Ｌ)次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上に 乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物をバルブトゥーバルブ 蒸留により蒸留して標題化合物を得た。沸点：30mmHgで180〜190℃。 元素分析値：C₁₆H₁₉NO₄ 計算値：C 66.43; H 6.62; N 4.48 測定値：C 66.34; H 6.57; N 4.82 3.2.1 (３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステル の合成 ３−シアノ−３−フェニルペンタンジ酸ジエチルエステルを用いて実施例2.2. 2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.60(シリカゲル、６％メタノール／ジ クロロメタン)を得た。 3.2.2 (３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステル の合成 ３−シアノ−３−フェニルペンタンジ酸ジエチルエステル(93ｇ、321ミリモル )およびエタノール(400ml)を２ガロンの圧力反応器中で合わせた。ラニニッケル （280ｇ）を添加した。50℃に加熱し、水素圧200psiとした。15分後、脱気し、 濃アンモニア水(120ml)を添加した。反応器の圧力を水 素200psiとした。７時間後脱気し、18時間放置した。セライトパッドで濾過し、 固体をエタノールで洗浄し、濾液を真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物と １／５のジエチルエーテル／ヘキサン（500ml）を合わせ、−20℃に冷却した。1 8時間後、傾瀉し、１／５ジエチルエーテル／ヘキサン(500ml)を添加し、−20℃ に冷却して固体を得た。濾過して固体を集め、１／５ジエチルエーテル／ヘキサ ン(500ml)で磨砕した。濾過し、ジエチルエーテル（300ml）に溶解し、ヘキサン （700ml）を添加し、固体を得た。濾過して固体を集め、標題化合物を得た。 元素分析値：C₁₄H₁₇NO₃ 計算値：C 68.00; H 6.93; N 5.66 測定値：C 67.63; H 6.99; N 5.81 3.2.3 (３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステル の合成 ３−シアノ−３−フェニルペンタンジ酸ジエチルエステル（396.6ｇ、1.37モ ル）およびエタノール（４Ｌ）、および濃アンモニア水(530ml)を２ガロンのオ ートクレーブ中で合わせた。ラニニッケル(410ｇ)を添加した。24℃に加熱し、 水素圧205psiとした。26時間後、反応器を脱気し、窒素パージした。反応混合物 をセライトパッドで濾過し、固体をエタノール（1.5Ｌ）で洗浄した。濾液を真 空下に蒸発させ、標題化合物を得た。 3.2.4 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステ ルの合成 ３−シアノ−３−フェニルペンタンジ酸ジエチルエステル(243ｇ、0.84ミリモ ル)およびエタノール（2.5Ｌ）、濃アンモニア水（325ml）およびラニニッケル( 250ｇ、３回水で予備洗浄)を２ガロンのオートクレーブ中で合わせた。水素圧を 200psiとした。50℃に加熱した。24時間後、反応器 を脱気し、窒素パージした。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体をエタ ノール（１Ｌ）で洗浄した。濾液を真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。 3.3.1 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（8. 7ｇ、35ミリモル）を用いて、実施例1.3の方法により調製し、ジクロロメタン／ ジエチルエーテルから再結晶させ、標題化合物を得た。融点115.0〜117.0℃：R_f ＝0.03（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。 元素分析値：C₁₂H₁₇NO 計算値：C 75.36; H 8.96; N 7.32 実測値：C 75.78; H 8.96; N 7.45 3.3.2 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（30 1ｇ、1.25モル）およびテトラヒドロフラン（3.5Ｌ）を合わせた。５℃に冷却し た。テトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムハイドライドの溶液（3.9Ｌ 、１Ｍ、3.9モル）を約45分かけてゆっくり滴加した。添加終了後、60℃に加熱 した。18時間後、アイスバス中で冷却した。反応混合物の温度が20℃を超えない ような速度で、水／テトラヒドロフラン１／１（1.95Ｌ）を滴加した。反応混合 物をテトラヒドロフラン(2.25Ｌ)で希釈し、撹拌した。1.5時間後、反応混合物 を濾過した。ジエチルエーテル（３Ｌ）中に固体を懸濁し、濾過した。濾液を合 わせ、真空下に濃縮し、残存物を得た。残存物をジクロロメタン（４Ｌ）を合わ せ、３回水(１Ｌ)で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃 縮して固体を得た。固体をジエチルエーテル(0.3Ｌ)で磨砕し、濾過して集め、 ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標題化合物：R_f＝0.12（シリカゲル、ジク ロロメタン／メタノール／濃アンモニア水、９／１／0.1）を得た。 3.3.3 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（17 1ｇ、0.69モル）およびテトラヒドロフラン(２Ｌ)を合わせた。約５℃に冷却し た。テトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムハイドライドの溶液（2.24Ｌ 、１Ｍ、2.24モル）を約15分かけてゆっくり滴加した。添加終了後、約60℃に加 熱した。18時間後、アイスバス中で冷却した。酒石酸カリウムナトリウムの飽和 水溶液(208ml)を添加することによりゆっくりクエンチングした。クエンチング 終了後、Na₂SO₄(100ｇ)およびセライト(150ｇ)を添加し、撹拌した。３時間後、 反応混合物をテトラヒドロフラン（２Ｌ）で希釈し、濾過した。固体をジエチル エーテル（２Ｌ）に懸濁し、濾過した。濾液を合わせ、真空下に濃縮し、標題化 合物を得た。融点106〜110℃。R_f＝0.12（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノ ール／濃アンモニア水、９／１／0.1）。 3.4.1 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２−ヒド ロキシエチル)ピロリジンの合成 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用いて実施例1.4. 1の方法により標題化合物：R_f＝0.38(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメ タン)を得た。 3.4.2 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２−ヒド ロキシエチル)ピロリジンの合成 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用いて実施例1.4. 2の方法により標題化合物：R_f＝0.05(シリカゲル、酢酸エチル)を得た。 3.5 １−（3.4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−メタ ンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（0.5ｇ、1.3ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（0 .5ml、2.9ミリモル）および無水ジクロロメタン（17ml）を合わせた。アイスバ スで０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(201mg、1.36ミリモル)を添加 した。２時間後、ジクロロメタンで反応混合物を希釈し、重炭酸ナトリウム飽和 水溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題 化合物：R_f＝0.26（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 3.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（４− フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリシ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジン（0.42ｇ、0.9ミリモル）および(１−（４− フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)（ピペリシン−４ −イル）アミン（0.49ｇ、1.5ミリモル）、およびN,N−ジイソプロピルエチルア ミン（0.40ml、2.3ミリモル）をアセトニトリル（12ml）中で合わせた。還流下 に加熱した。18時間後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎこんだ。２回、水、重炭 酸ナトリウム飽和水溶液、そして塩化ナトリウム水溶液で抽出した。有機層をNa₂ SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を順次酢酸エ チル、次いで25％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル短カラム上 のクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を蒸発させ、ジクロロメタンと １／１ 塩水／水との間に分配した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮 して標題化合物：R_f＝0.38（シリカゲル、25％メタノール／酢酸エチル）を得た 。 3.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−−(４− フルオロベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリシン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(４−フル オロベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.45ｇ）と酢酸エチル（35ml） を合わせた。酢酸エチル(2.5ml)中のメタンスルホン酸(0.24ｇ、2.6ミリモル)の 溶液を滴加した。18時間後、ジエチルエーテル(100ml)を添加し、固体を形成し た。溶媒の傾瀉とジエチルエーテルの添加を反復した。再度溶媒を傾瀉し、ジエ チルエーテルを添加し、真空下に蒸発させて固体を得た。82℃真空下に固体を乾 燥し、標題化合物を得た。融点131〜136℃。 調製例 ３ （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリシン−４−イル）アミン塩酸 塩 ２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（10.9ｇ、71.4ミリモル）とエチル４ −アミノ−１−ピペリシン−１−カルボキシレート(24.6ｇ、142.8ミリモル)を 合わせ、約170℃に加熱した。18時間後、冷却し、反応混合物を熱クロロホルム に溶解した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥 し、濾過し、真空下に蒸発させて固体を得た。固体を酢酸エチルで磨砕し、濾過 して集め、乾燥し、（１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）−(１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル)アミン を得た。融点231〜233℃。 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（１−エトキシカルボニル−ピペ リジン−４−イル）アミン（4.63ｇ、16ミリモル）と48％臭化水素酸(75ml)を合 わせた。還流下に加熱した。1.5時間後冷却し、真空下に蒸発させて固体を得た 。47％ヨウ化水素酸（30ml）を添加し、約90℃に加熱した。30分後、冷却し、固 体を得た。濾過して固体を集め、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、 乾燥して、標題化合物を得た。融点＞290℃ 実施例 ４ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン 4.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ))ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェ ニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジン（2.5ｇ、5.4ミリモル）および（１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミン塩酸塩（2.65ｇ、 5.6ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミ ン（4.0ml、22.8ミリモル）をアセトニトリル（100ml）中に合わせた。還流下に 加熱した。18時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。２回水、重 炭酸ナトリウム飽和水溶液、および塩化ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を、濃アン モニア水17ml／３Ｌを含有する30％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.19(シリカゲル、40 ％メタノール／酢酸エチル)を得た。 4.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェ ニルピロリジン(1.0ｇ、1.71ミリモル)を酢酸エチルと合わせた。酢酸エチル（ ３ml）中のメタンスルホン酸(0.49ｇ、5.1ミリモル)の溶液を滴加した。３日後 、ジエチルエーテルを添加し撹拌した。上澄みを傾瀉し、ジエチルエーテルを添 加した。２日後、固体を濾取し、82℃で真空下に乾燥し、標題化合物を得た。融 点101〜105℃。 元素分析値：C₃₄H₄₁N₅O₄・3CH₂SO₃H・4.6H₂O 計算値：C 46.53; H 6.57; N 7.33 測定値：C 46.80; H 6.40; N 7.16 調製例 ４ （１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル ）アミン （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(１−エトキシカルボニルピペリジ ン−４−イル)アミン（1.44ｇ、5.0ミリモル）およびジメチルホル ムアミド（３ml）およびテトラヒドロフラン（25ml）を合わせた。水素化ナトリ ウム(0.34ｇ、油中60％、8.5ミリモル)を添加した。１時間後、ヨウ化メチル（ １ml）を添加した。18時間後、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物を酢酸 エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、（１−メチル −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−エトキシカルボニルピペリジン −４−イル）アミン：R_f＝0.25（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 （１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(１−エトキシカルボ ニルピペリジン−４−イル)アミン（0.42ｇ、1.4ミリモル）と48％臭化水素酸（ 25ml）を合わせた。還流下に加熱した。３時間後、冷却し、水および水（50ml） 中の水酸化カリウム（５ｇ）の溶液を添加した。２回ジクロロメタンで抽出した 。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物を得た。 実施例 ５ (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−メチル −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチ ル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン 5.1.1 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(Ｒ)−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル) ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸の分割 ３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（1 .0ｇ、38.5ミリモル）とブタノンを合わせた。ブタノン(80ml)中の（R,R）−ジ −ｐ−アニソイル酒石酸（1.6ｇ、38.0ミリモル）の溶液を添加した。還流下に 加熱した。15分後周囲温度に冷却し、次に塩添加アイスバス中更に冷却した。形 成した固体を濾過し、ブタノンで洗浄した。固体を水／メタノールから再結晶さ せ、(Ｓ)−(−)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル )ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。融点201〜204℃(分 解)。[α]_D ²⁰＝−18.9°（ｃ＝0.60、ジメチルスルホキシド）。単結晶のＸ線回 折分析により(Ｓ)型が確認された。抽出により得られた遊離アミンの分析用試料 につき、CHIRALPAK AD 25cm×0.46cmカラムを用い、ペンタン／メタノール／ト リエチルアミン（80／10／0.1）を溶離剤とし、流量1.0ml／分で行ったHPLC分析 によれば、エナンチオマー過剰96％（96％ ee）であり、(Ｓ)型異性体の保持時 間11.2分、（Ｒ）型異性体の保持時間14.5分であった。 5.1.2 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピ ロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(Ｒ)−３−（3,4−ジクロロ フェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン塩酸塩 （R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（0.8ｇ、19ミリモル）と12Ｍ塩酸水溶液 （0.16ml、19ミリモル）を水／メタノール（10ml）／（10ml）中で合わせた。還 流下に加熱した。メタノール（10ml）中の３−(3,4−ジクロロフェニル)−３− （２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(1.0ｇ、38.5ミリモル)の溶液を滴加した 。15分後、ゆっくり周囲温度に冷却した。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、 (Ｓ)−３−（3,4−(ジクロロフェニル) −３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸 を得た。融点201〜204℃(分解)、実施例5.1.1に記載のとおりHPLC分析したとこ ろ、エナンチオマー過剰97％（97％ ee）であった。 5.1.3 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキエシチル)ピ ロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の合成 （３−(3,4−ジクロロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エ チルエステル（40 lb）およびテトラヒドロフラン(260 lb)を合わせた。容器を 窒素パージした。ボランジメチルスルフィド複合体の溶液（38 lb、テトラヒド ロフラン中２Ｍ）を添加した。還流下に加熱した。60時間後、内部温度が70℃と なるまで蒸留し、次に、メタノール(650 lb)を用いてゆっくり反応をクエンチン グした。水（650 lb）を添加した。メタンスルホン酸（16 lb）を添加した。還 流下に加熱し、蒸留液を除去し、残存するテトラヒドロフランの大部分を除去し た。メタノール（約18gal）および（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（32 lb ）を合わせた。還流下に加熱し、上記残存物の入った容器に移した。結晶種を添 加し、ゆっくり10℃まで冷却して、固体を得た。固体を収集し、メタノール（14 5gal）および水（145gal）を合わせた。還流下に加熱した。１時間後、ゆっくり 10℃まで冷却し、固体とした。固体を収集し、乾燥し、標題化合物を得た。 5.1.4 (Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェ ニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの分割単離 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（4.5ｇ、9.9ミリモル）とジクロロメ タン／ピリジン(70ml、６／１)を合わせた。無水酢酸（1.04ml、11.0ミリモル） およびジメチルアミノピリジン(50mg、0.41ミリモル) を添加した。２時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、残存物を得た。残存物を 酢酸エチルに溶解し、１Ｍ塩酸溶液(２×200ml)、重炭酸ナトリウム飽和溶液、 および塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し 、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに付し、１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３ −（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−アセトキシエチル)ピリジン：R_f＝0.3 8（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 元素分析値：C₂₄H₂₇Cl₂NO₆ 計算値：C 58.07; H 5.48; N 2.82 測定値：C 57.67; H 5.46; N 2.84 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−アセトキシエチル）ピロリジン（6.6ｇ、13.3ミリモル）をジクロロ メタン（100ml）と合わせた。シリカゲル（32ｇ）を添加した。スラリーを真空 下に濃縮し、残存物を得た。残存物をリン酸塩緩衝液(800ml、0.1Ｍ、pH7.5、緩 衝液はH₃PO₄(85％)11.5ｇを脱イオン水で１Ｌに希釈し、粒状の水酸化カリウム でpHを7.5に調節することにより調製した)に懸濁し、スラリーとした。スラリー をリパーゼ（13ｇ、EC 3.1.1.3，VII型、Candida cylindracea由来）で処理した 。CHIRALPAK AD 25cm×0.46cmカラムを用い、ペンタン／エタノール／メタノー ル（80／15／５）を溶離剤とし、流量1.0ml／分のHPLCにより反応をモニタリン グした。分析用試料は以下の通り調製した。溶液を10分間14000cm^-1で遠心分離 した。上澄みを取り、窒素気流下に濃縮し、得られた残存物をジクロロメタン（ 約１ml）に溶解し、分析カラムに注入した。（＋）−アセテートにつきエナンチ オマー過剰（ee）が十分(＞95％ ee)となった時点で反応混合物を濾過した。 固体をジクロロメタン（８×500ml）で洗浄した。濾液をジクロロメタン(８×50 0ml)で抽出した。固体を６％メタノール／ジクロロメタンを溶解剤とするシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付した。溶出液と抽出液を合わせたものを真空下 に濃縮し、残存物を得た。残存物をジクロロメタンに溶解し、MgSO₄上に乾燥し 、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を酢酸エチルを溶離剤とする シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、（＋）−１−（3,4,5−トリメトキ シヘンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−アセトキシエチ ル）ピロリジン：R_f＝0.38（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 元素分析値：C₂₄H₂₇Cl₂NO₆・0.5H₂O 計算値：C 57.14; H 5.59; N 2.78 測定値：C 57.7; H 5.45; N 2.87 [α]_D ²⁰＝＋36.4°（ｃ＝0.894、クロロホルム） （＋）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェ ニル）−３−（２−アセトキシエチル）ピロリジン(670mg、1.35ミリモル)を水 酸化リチウム水溶液（4.2ml、１Ｍ）とメタノール(15ml)中で合わせた。3.5時間 後、真空下に濃縮し、残存物を得た。残存物をジクロロメタンに溶解し、１Ｍ塩 酸溶液および重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し 、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を18時間高真空下に乾燥し、 （Ｓ）−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（3,4−ジクロロフェニル ）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン：R_f＝0.11（シリカゲル、酢酸エチ ル）を得た。 5.2.1 (Ｓ)−(＋)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジク ロロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(0.14ｇ、0.21ミリモル)、酢酸エチ ル（15ml）、アセトニトリル（６ml）、水（６ml）および重炭酸ナトリウム（0. 09ｇ、1.03ミリモル）を合わせた。塩添加アイスバス中０℃に冷却した。3,4,5 −トリメトキシベンゾイルクロリド（0.048ｇ、0.21ミリモル）を添加した。30 分後、周囲温度に加温した。周囲温度30分の後、反応混合物を酢酸エチルと塩水 との間に分配した。有機層を１Ｍ塩酸溶液、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶 液で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化 合物：R_f＝0.11（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。[α]_D ²⁰＝＋61.7°（ｃ＝1 .01、メタノール）。 5.2.2 (Ｓ)−(＋)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジク ロロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(6.0ｇ、8.84ミリモル)、アセトン (40ml)、水（40ml）、水酸化ナトリウム（0.335ｇ、8.87ミリモル）および重炭 酸ナトリウム（3.73ｇ、8.87ミリモル）を合わせた。約０℃に冷却した。アセト ン(12ml)中3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド（2.2ｇ、9.7ミリモル）の 溶液を約15分かけて添加した。３時間後、反応混合物を酢酸エチルと塩水との間 に分配した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液、 １Ｎ塩酸溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真 空下に蒸発させて標題化合物：R_f＝0.11（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 5.3 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジクロ ロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 (Ｓ)−(＋)−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジクロロフェ ニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(1.351ミリモル)およびメタン スルホニルクロリド（0.14ml、1.81ミリモル）を用いて実施例2.5.2の方法によ り調製し、標題化合物：R_f＝0.27(シリカゲル、酢酸エチル)を得た。 5.4.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１− メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル) エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.34ｇ、0.63ミ リモル）および（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(ピペリ ジン−４−イル)アミン（0.24ｇ、1.0ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエ チルアミン（0.26ml、2.4ミリモル）をアセトニトリル（25ml）中で合わせた。 還流下に加熱した。２日後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。２回 １／１ 塩水／水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩水で抽出した。有機層 をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を、順次 酢酸エチル、次いで50％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル短カ ラム上のクロマトグラフィーに付し、残存物を得た。残存物を酢酸エチルと水と の間に分配した。層を分離させ、有機層を水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾 燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物：R_f＝0.24（シリカゲル、30％メタ ノール／酢酸エチル）を得た。 5.4.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１ −メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成 3,4,5−トリメトキシ安息香酸(3.5kg、16.5ミリモル)と1,2−ジメトキシエタ ン（14.2kg）およびジメチルホルムアミド（４ｇ）を合わせた。アイスバスで冷 却した。反応混合物の温度が約19℃を超えないようにして約50分かけてオキサリ ルクロリド（2.99ｇ、23.5ミリモル）を添加した。20時間後、25℃真空下に濃縮 し、蒸留液約3.7kgを除去し、3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリドの溶液を 得た。 (Ｓ)−３−（3,4−ジククロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピペリ ジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩（9.05kg、13.3モル）、炭酸カリウ ム（6.42kg）をアセトン（27.2kg）中で合わせた。約５℃に冷却し、水(8.3gal) を添加した。約３℃に冷却し、約25分かけて、3,4,5−トリメトキシベンゾイル クロリドの溶液(14.0kg、1,2−ジメトキシエタン中26.9％、16.3モル)をゆっく り添加した。反応終了後、25℃に加温した。反応混合物をトルエン(36.35kg)で 希釈した。層を分離させ、有機層を水(２gal)および３Ｍ塩酸水溶液（２ｇ）よ りなる溶液、次いで塩水で抽出した。有機層を約５ガロンとなるまで真空下に濃 縮した。トルエン（18.2kg）を添加し、再度、約５ガロンとなるまで真空下に濃 縮した。トルエン（36.15kg）を添加し、約−３℃に冷却した。Ｎ−メチルモル ホリン(6.85kg、67.7モル)、次いでメタンスルホニルクロリド（3.40kg、29.7ミ リモル）を添加した。反応終了後、水（4.8gal）を添加し、約25℃に加温した。 層を分離させ、有機層を３Ｍ塩酸水溶液（18.1kg）で抽出した。層を分離させ、 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジク ロロフェニル）３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンを得た。 (Ｓ)−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの上記溶液、炭酸カリ ウム（4.07kg、29.5モル）、（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）(ピペリジン−４−イル)アミン（12.0ミリモル）および水（3.3gal）を合わ せた。約70℃に加熱した。反応終了後、反応混合物をメチルエチルケトン（18.1 kg）で希釈し、15分間撹拌した後、層を分離させた。有機層を水（3.4gal）で抽 出し、真空下に濃縮して標題化合物を得た。 5.5 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンメタンスルホン酸塩の 合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−メチ ル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エ チル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン(0.3ｇ)および酢酸エチル（ 10ml）を合わせた。酢酸エチル（２ml）中のメタンスルホン酸(0.11ｇ、1.1ミリ モル)の溶液を滴加した。真空下に蒸発させて残存物を得た。残存物とイソプロ パノール（５ml）およびジエチルエーテル(200ml)を合わせた。18時間後、固体 を得た。上澄みを傾瀉し、ジエチルエーテルを添加した。固体を集め、真空下に 乾燥し、標題化合物を得た。融点146〜160℃ 実施例 ６ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3 ,4−ジメチルフェニル）ピロリジン 6.1.1 ３−シアノ−３−（3,4−ジメチルフェニル）ペンタンジ酸ジエチルエス テルの合成 3,4−ジメチルフェニルアセトニトリル(50.0ミリモル)とテトラヒドロフラン （140ml）を合わせた。約５℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル) アミドの溶液（800ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、800ミリモル）を滴加した。 添加終了後、反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。上記溶液を、 反応混合物の温度が20℃を超えない速度でテトラヒドロフラン（500ml）中のエ チルブロモアセテート（84.5ml、762ミリモル）の冷（−８℃）溶液中にカニュ ーレを用いて移した。周囲温度で撹拌した。18時間後、ジエチルエーテル（1.5 Ｌ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液、次いで水、次いで、塩化ナトリウ ム飽和水溶液で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し て標題化合物を得た。 6.1.2 ３−シアノ−３−（3,4−ジメチルフェニル）ペンタンジ酸ジエチルエス テルの合成 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(732ml、テトラヒドロフラ ン中１Ｍ、723ミリモル)をアイスバス中０℃に冷却した。約1.5時間かけてテト ラヒドロフラン（130ml）中の3,4−ジメチルフェニルアセト ニトリル（50.0ml）の溶液を添加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度に加 温し、撹拌した。２時間後、上記溶液を、テトラヒドロフラン(250ml)中のエチ ルブロモアセテート（126ｇ、757ミリモル）の冷（−50℃）溶液中にカニューレ を用いて移した。移し終えた後、反応混合物を周囲温度まで戻した。18時間後、 ジエチルエーテル(500ml)で希釈し、水、１Ｍ塩酸溶液、重炭酸ナトリウム飽和 水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に 濃縮して残存物を得た。残存物をジエチルエーテルから再結晶させて固体として 標題化合物を得た。 6.2.1 ３−（3,4−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢 酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジメチルフェニル)ペンタンジ酸ジエチルエステルを 用いて実施例2.2.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 6.2.2 ３−（3,4−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢 酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタンジ酸ジエチルエステル（5 6ｇ、177ミリモル）およびエタノール（500ml）をParr容器中合わせた。ラニニ ッケル（50ｇ）および濃アンモニア水（85ml）を添加した。48時間50℃100psiで 水素化した。セライトパッドで濾過し、固体をエタノールで洗浄した。真空下に 濾液を蒸発させ、残存物を得た。残存物を６％メタノール／ジクロロメタンを溶 離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 6.3 ３−（3,4−ジメチルフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ンの合成 ３−(3,4−ジメチルフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチ ルエステルを用いて実施例2.3の方法により調製し、ジクロロメタ ン／ジエチルエーテルから再結晶させて、標題化合物：R_f＝0.35（シリカゲル、 85／10／５ ジクロロメタン／メタノール／酢酸）を得た。 6.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−(３−（3,4−ジメチルフェニル ）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（3,4−ジメチルフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン （20ミリモル）および重炭酸ナトリウム（8.4ｇ）をアセトン(50ml)／水(50ml) 中で合わせた。アセトン（50ml）中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド （4.6ｇ、19.9ミリモル）の溶液を添加した。３時間後、反応混合物を３回酢酸 エチルで抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題 化合物：R_f＝0.25（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）を得た。 6.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−(３−(3,4−ジメチルフェニル) −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−(3,4−ジメチルフェニル)− ３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調 製して、標題化合物：R_f＝0.44（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 6.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）− ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.6ｇ、1.2ミリモル） および（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(ピペリジ ン−４−イル)アミンヨウ化水素酸塩（0.63ｇ、1.3ミリモル）、およびN,N−ジ イソプロピルエチルアミン(1.0ml、5.7ミリモル)をアセトニトリル(45ml)中で合 わせた。還流下に加熱した。18時間後、冷却し、酢酸エチルで希釈した。塩水で 抽出し真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を、濃アンモニア水22ml／３Ｌを 含有する28％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに付し、乾燥後、標題化合物を得た。融点108〜109℃。R_f＝0.17（シリ カゲル、35％メタノール／酢酸エチル）。 実施例 ７ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン 7.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジメチルフェニル）ピロリジン(0.46ｇ、0.76ミリモル)およびテトラヒドロフラ ン（35ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバ スで−78℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（2.1m l、トルエン中0.5Ｍ、1.05ミリモル）を添加した。20分後、周囲温度に加温した 。テトラブチルアンモニウムブロミド（0.21ｇ、0.65ミリモル）および２−クロ ロエチルエチルエーテル（１ml）を添加した。還流下に加熱した。２日後、反応 混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈した。水および塩化ナトリウム飽和水溶 液で抽出した。分離した有機層を真空下に濃縮し残存物を得た。残存物を28％メ タノール／0.7％濃アンモニア水／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のク ロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.26（シリカゲル、30％メタノール ／酢酸エチル）を得た。 7.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジンメタンスル ホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン(0.4ｇ、0.61ミリ モル)およびメタンスルホン酸（0.24ｇ）を用いて実施例3.7の方法により調製し 、標題化合物を得た。融点87〜97℃ 実施例 ８ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 8.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２−エ トキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジン(1.76ｇ、3.0ミリモル)およびテトラヒドロフラン（70ml）を合わ せた。テトラブチルアンモニウムブロミド（0.21ｇ、0.65ミリモル）を添加した 。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷却した。カリウムビス（トリ メチルシリル）アミドの溶液(6.5ml、トルエン中0.5Ｍ、3.3ミリモル)を添加し た。反応混合物を約1.5時間かけて周囲温度に加温した。２−クロロエチルエチ ルエーテル（0.6ｇ、6.5ミリモル）を添加した。還流下に加熱した。18時間後、 反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈した。水および塩化ナトリウム飽和 水溶液で抽出した。分離した有機層を真空下に濃縮し、残存物を得た。残存物を 濃アンモニア水18ml／３Ｌを含有する25％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とす るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、残存物を得た。残存物をジクロロ メタンと水との間に分配した。層を分離させ、有機層を１／10 重炭酸ナトリウ ム飽和水溶液／水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃 縮して標題化合物：R_f＝0.5(シリカゲル、25％メタノー ル／0.6％濃アンモニア水／酢酸エチル)を得た。 8.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジン(1.8ｇ)およびメタンスルホン酸(0. 81ｇ)を用いて実施例3.7の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 ９ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−（１−(２−エトキシ エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イ ル)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン 9.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3 ,4−ジクロロフェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３ −（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび(１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル)（ピペリジン−４−イル）アミンヨウ 化水素酸塩を用いて実施例6.6の方法により調製し、25％メタノール／酢酸エチ ルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、標題化合 物：R_f＝0.20(シリカゲル、40％メタノール／酢酸エチル)を得た。 9.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジクロロフェニル）ピロリジン(0.54ｇ、0.82ミリモル)およびジメチルホルムア ミド（15ml）を合わせた。水素化ナトリウム(0.07ｇ、油中60％、1.8ミリモル) を添加した。１時間後、２−クロロエチルエチルエーテル(１ml)を添加した。10 0℃に加熱した。18時間後、周囲温度に冷却し、反応混合物をジクロロメタンで 希釈した。３回水で洗浄し、有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発 させて残存物を得た。残存物を25／75／１ メタノール／酢酸エチル／トリエチ ルアミンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物含 有画分を集め、真空下に蒸発させて、得られた残存物を、20／80／0.5 メタノー ル／酢酸エチル／トリエチルアミンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラ フィーに付し、標題化合物：R_f＝0.23（シリカゲル、30％メタノール／酢酸エチ ル）を得た。 9.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェ ニル）ピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（0.31ｇ、0.42ミ リモル）と酢酸エチル（15ml）を合わせた。酢酸エチル（２ml）中のメタンスル ホン酸（0.11ｇ、1.15ミリモル）の溶液を添加した。18時間後、真空下に蒸発さ せ、残存物を得た。残存物とメタノール(10ml)を合わせた。ジエチルエーテル（ 190ml）を添加し、固体を形成した。固体を集め、82℃真空下に乾燥し、標題化 合物を得た。融点130〜135℃（収縮、分解）。 実施例 10 (＋)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フ ェニルピロリジン 10.1.1 (＋)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R ）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および（−）−３−フェニル−３−(２−ヒド ロキシエチル)ピロリジンの塩酸塩の分割 (R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（1.10ｇ、2.62ミリモル）と水／メタノー ル（13.6ml／13.6ml）を合わせた。12Ｍ塩酸溶液(0.217ml、2.63ミリモル)を添 加した。メタノール（13.6ml）中の３−フェニル−３−(２ −ヒドロキシエチル)ピロリジン（1.0ｇ、5.23ミリモル）の熱溶液を添加した。 還流下に加熱した。30分後、ゆっくり周囲温度まで冷却し、固体とした。固体を 濾取し、その固体を２回メタノール／水から、１回メタノール／２−ブタノンか ら、そして、１回エタノールから再結晶させ、(−)−３−フェニル−３−（２− ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸を得た。ア セトン／水中の炭酸ナトリウムおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド を用いて試料を3,4,5−トリメトキシベンズアミドに変換した後、CHIRALPAK AD （10μm×4.6cm×250cm）カラムを用い、ペンタン／エタノール／メタノール／ トリエチルアミン（80／15／５／0.1）を溶離剤とし、流量1.5ml／分で行ったHP LC分析によれば、98％のエナンチオマー過剰（98％ ee）が確認された。保持時 間は（R,R）-ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の(−)−異性体から調製した異性体の 3,4,5−トリメトキシベンズアミドについては22.30分であった。 10.1.2 (＋)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R ）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロ キシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の分割 エタノール（100ml）中の３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン（5.0ｇ、20.2ミリモル）の熱溶液をエタノール（200ml）中の少量のアセ トンを含有する（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（8.46ｇ、20.2ミリモル） の還流溶液に添加した。添加終了後、ゆっくり周囲温度に冷却し、固体とした。 固体を濾取し、この固体を３回エタノールから再結晶させ、(−)−３−フェニル −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石 酸塩を得た。融点178.0〜179.0℃。 元素分析値：C₁₂H₁₇NO・C₂₀H₁₈O₁₀ 計算値：C 63.05; H 5.79; N 2.30 測定値：C 62.72; H 5.80; N 2.33 アセトン／水中の炭酸ナトリウムおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリ ドを用いて試料を3,4,5−トリメトキシベンズアミドに変換した後、CHIRALPAK A D（10μm×4.6cm×250cm）カラムを用い、ペンタン／エタノール／メタノール／ トリエチルアミン（80／15／５／0.1）を溶離剤とし、流量1.5ml／分で行ったHP LC分析によれば、99.9％のエナンチオマー過剰（99.9％ ee）が確認され、保持 時間は（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の(−)−異性体から調製した3,4,5 −トリメトキシベンズアミドについては22.30分であった。 上記母液を放置したところ固体が得られた。固体を濾取し、２回エタノールか ら再結晶させ、(＋)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（ R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。融点175.0〜176.0℃。 元素分析値：C₁₂H₁₇NO・C₂₀H₁₈O₁₀・0.8C₃H₆O 計算値：C 62.98; H 6.11; N 2.13 測定値：C 62.86; H 5.94; N 2.33 アセトン／水中の炭酸ナトリウムおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリ ドを用いて試料を3,4,5−トリメトキシベンズアミドに変換した後、CHIRALPAK A D（10μm×4.6cm×250cm）カラムを用い、ペンタン／エタノール／メタノール／ トリエチルアミン（80／15／５／0.1）を溶離剤とし、流量1.5ml／分で行ったHP LC分析によれば、99.9％のエナンチオマー過剰（99.9％ ee）が確認され、保持 時間は（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の(＋)−異性体から調製した3,4,5 −トリメトキシベンズアミドについては10.26分であった。 10.1.3 (＋)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R) −ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の分割 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(99.2ｇ、659ミリモ ル)およびエタノール（2.5Ｌ）を合わせた。還流下に加熱した。エタノール（5. 07Ｌ）中の（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(212ｇ、507ミリモル)の還流溶 液を添加した。添加終了後、撹拌しながらゆっくり周囲温度まで冷却し、油状物 を得た。油状物を還流エタノール(595ml)に溶解し、エタノール（1.1Ｌ）中の(R ,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(49.2ｇ)の還流溶液を添加した。撹拌しながら 周囲温度に冷却し、固体を得た。固体を濾取し、エタノール（3.2Ｌ）から再結 晶させ、第２の固体を得た。第２の固体を濾取し、エタノール(2.6Ｌ)から再結 晶させ、(−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R) −ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の結晶種を添加し、(−)−３−フェニル−３−（ ２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(121 ｇ)を得た。 10.1.4 (＋)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R) −ジ−ｐ−アニソイル塩酸塩塩および(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の分割 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（101ｇ、530ミリモ ル）およびエタノール（1.92Ｌ）を合わせた。還流下に加熱した。エタノール（ 3.9Ｌ）中の（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(107ｇ、410ミリモル)の還流溶 液を添加した。還流を継続した。10分後、ゆっくり 周囲温度まで冷却し、結晶種を添加した。18時間後、形成した固体を濾取し、エ タノール(200ml)で洗浄した。エタノールから再結晶させ、(−)−３−フェニル （３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石 酸塩を得た。融点179〜180℃。[α]_D ²⁰＝−108.8°（ｃ＝1.02、メタノール）。 10.2.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−（２− ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 (−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ− ｐ−アニソイル酒石酸塩（3.95ｇ、6.48ミリモル）およびアセトン（20ml）、水 （６ml）および炭酸カリウム（2.70ｇ、19.5ミリモル）を合わせた。アイスバス 中０℃に冷却した。30分後、アセトン（20ml）中の3,4,5−トリメトキシベンゾ イルクロリド（1.71ｇ、7.1ミリモル）の溶液を滴加した。周囲温度まで加温し た。18時間後、反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間に 分配した。有機層を分離し、塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過 し、真空下に蒸発させて標題化合物：R_f＝0.23（シリカゲル、酢酸エチル）を得 た。CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)カラムを用い、ペンタン／エタノール ／メタノール／トリエチルアミン（80／15／５／0.1）を溶離剤とし、流量1.5ml ／分で行ったHPLC分析によれば、98％のエナンチオマー過剰(98％ ee)が確認さ れた。保持時間は22.30分であった。 10.2.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−（２− ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 (−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ −ｐ−アニソイル酒石酸塩（56.0ｇ、92.1ミリモル）、酢酸エチル(２Ｌ)中炭酸 ナトリウム（19.5ｇ、184ミリモル）および水（２Ｌ）を合 わせた。アイスバス中約０℃に冷却した。30分後、3,4,5−トリメトキシベンゾ イルクロリド（21.2ｇ、92.1ミリモル）を少しずつゆっくりと滴加した。添加終 了後、周囲温度に加温した。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、水、 １Ｍ塩酸水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、 真空下に蒸発させて標題化合物を得た。 10.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタ ンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−ヒドロ キシエチル）ピロリジン（(−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）（2.21ｇ、5.51ミ リモル）およびメタンスルホニルクロリド（0.7ml、9.0ミリモル）を用いて実施 例2.5.2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.47（シリカゲル、酢酸エチル ）を得た。 10.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フ ェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジン((−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシ エチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製)（2.51ｇ、5 .4ミリモル）、(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)（ピペリジン−４−イル ）アミンヨウ化水素酸塩（3.07ｇ、6.5ミリモル）、N,N−ジイソプロピルエチル アミン（4.8ml、27.6ミリモル）およびアセトニトリル（70ml）を合わせた。還 流下に加熱した。18時間後、周囲温度に冷却し、反応混合物を酢酸エチルで希釈 し、水および塩水で抽出した。有機層を分離し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真 空下に蒸発させて、 残存物を得た。残存物を、濃アンモニア水22ml／３Ｌを含有する30％メタノール ／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成 物含有画分を蒸発させ残存物を得た。残存物とジクロロメタンを合わせ、濾過し 、真空下に蒸発させ標題化合物：R_f＝0.17（シリカゲル、30％メタノール／酢酸 エチル）を得た。 10.5 (＋)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３ −フェニルピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジン（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）（0.95ｇ、1.62ミリモル） および酢酸エチル（75ml）を合わせた。酢酸エチル（４ml）中のメタンスルホン 酸（0.80ｇ、8.33ミリモル）の溶液を添加した。18時間後、溶媒を傾瀉した。ジ エチルエーテルを添加し、撹拌した。１時間後、傾瀉し、ジエチルエーテルを添 加し、撹拌した。更に１時間後、傾瀉し、固体を集めた。固体とメタノールを合 わせ、真空下に蒸発させ、固体とした。82℃真空下に乾燥し、標題化合物を得た 。融点91〜104℃。[α]_D ²⁰＝＋1.3°（ｃ＝0.98、メタノール）。 実施例 11 （−）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 11.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−ヒド ロキシエチル)ピロリジンの合成 (＋)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ −ｐ−アニソイル酒石酸塩を用いて実施例10.2の方法により調製し標題化合物： R_f＝0.23（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 11.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタ ンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（（＋）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例2.5 .2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.47(シリカゲル、酢酸エチル)を得た 。 11.3 （−）−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−(４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジン（（＋）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）および（ １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(ピペリジ ン−１−イル)アミンを用いて実施例4.1の方法により調製し、標題化合物を得た 。融点106〜117℃。R_f＝0.18（シリカゲル、40％メタノール／酢酸エチル）。[ α]_D ²⁰＝−9.0°（ｃ＝0.533、クロロホルム）。 実施例 12 （＋）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 12.1 （＋）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１ −(２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペ リジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 (＋)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−(１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェ ニルピロリジン（0.56ｇ、0.95ミリモル）を用いて実施例7.1の方法により調製 した。濃アンモニア水25ml／３Ｌを含有する25％メタノール／酢酸エチルを溶離 剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。R_f＝ 0.32（シリカゲル、30％メタノール／酢酸エチル）。 12.2 （＋）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジンメタ ンスルホン酸塩の合成 (＋)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジンおよびメタンスルホン酸を用 いて実施例4.1の方法により調製し、標題化合物を得た。融点95〜106℃。[α]_D ^{2 0} ＝＋1.6°(ｃ＝1.00、メタノール)。 実施例 13 （−）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 13.1 （−）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピ ペリジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 (−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−(１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェ ニルピロリジン（0.56ｇ、0.95ミリモル）を用いて実施例7.1の方法により調製 した。濃アンモニア水25ml／３Ｌを含有する25％メタノール／酢酸エチルを溶離 剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィー で精製し、標題化合物を得た。R_f＝0.32（シリカゲル、30％メタノール／酢酸エ チル）。 13.2 （−）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジンメタンスルホン酸塩の 合成 (−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.85ミリモル）およびメタ ンスルホン酸（0.32ｇ、3.33ミリモル）を用いて実施例3.7の方法により調製し 、標題化合物を得た。[α]_D ²⁰＝−1.6°(1.00、メタノール)。 実施例 14 １−（2,3,4−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン 14.1 １−（2,3,4−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−ヒド ロキシエチル)ピロリジンの合成 2,3,4−トリメトキシベンゾイルクロリド(10ミリモル)および３−フェニル− ３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（2.1ｇ、9.2ミリモル） をアセトン（70ml）上で合わせた。水（25ml）および炭酸カリウム（1.93ｇ、14 ミリモル）を添加した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水 溶液および塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発 させて標題化合物を得た。 14.2 １−(2,3,4−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−（２−メタ ンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（2,3,4−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン(1.01ｇ、2.6ミリモル)を用いて実施例2.5.2に記載の方法 により調製し、標題化合物を得た。 14.3 １−（2,3,4−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フ ェニルピペリジンの合成 １−（2,3,4−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジン（1.1ｇ、2.3ミリモル）および（１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミンヨウ化水素酸塩（ 1.21ｇ、2.6ミリモル）を用いて実施例4.1の方法により調製し、濃アンモニア水 20ml／３Ｌを含有する28％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上 のクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。融点112〜119℃。 実施例 15 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−ク ロロフェニル）ピロリジン 15.1.1 ３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）ペンタンジ酸ジエチルルエス テルの合成 ４−クロロフェニルアセトニトリル（50.0ミリモル）およびテトラヒドロフラ ン（140ml）を合わせた。約５℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル )アミドの溶液（800ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、800ミリモル）を滴加した 。添加終了後、反応混合物を周囲温度に加温し１時間撹拌した。上記溶液を、反 応混合物の温度が約20℃を超えないような速度でテトラヒドロフラン（500ml） 中のエチルブロモアセテート(84.5ml、762ミリモル)の冷（−８℃）溶液にカニ ューレを用いて移した。周囲温度で撹拌した。18時間後、ジエチルエーテル(1.5 Ｌ)で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液、次いで水、次いで塩化ナトリウム 飽和水溶液で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して 標題化合物を得た。 元素分析値：C₁₆H₁₈ClNO₄ 計算値：C 59.35; H 5.60; N 4.33 測定値：C 59.27; H 5.54; N 4.33 15.1.2 ３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）ペンタンジ酸ジエチルエステ ルの合成 ４−クロロフェニルアセトニトリル（60.65ｇ、400ミリモル）を用いて実施例 6.1.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 15.2.1 ３−(４−クロロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エ チルエステルの合成 ３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）ペンタンジ酸ジエチルエステルを用 いて実施例2.2.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 15.2.2 ３−(４−クロロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エ チルエステルの合成 ３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）ペンタンジ酸ジエチルエステルを用 いて実施例6.2.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 15.3 ３−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン の合成 （３−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチ ルエステルを用いて実施例2.3の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.30(シリ カゲル、80／10／５ ジクロロメタン／メタノール／酢酸)を得た。 15.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−(４−クロロフェニル) −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（20 ミリモル）と重炭酸ナトリウム（8.4ｇ）をアセトン（50ml）／水(50ml)中で合 わせた。アセトン（50ml）中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド(4.6ｇ 、19.9ミリモル)の溶液を添加した。３時間後、反応混合物を酢酸エチルで３回 抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物：R_f ＝0.42（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）を得た。 15.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(４−クロロフェニル)− ３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（４−クロロフェニル）−３ −(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製し 、標題化合物：R_f＝0.44（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 15.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（ ４−クロロフェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（４−クロロフェニル）−３ −（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン(0.9ｇ、1.9ミリモル)を用 いて実施例6.6の方法により調製した。濃アンモニア水20ml／３Ｌを含有する28 ％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに より調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.36（シリカゲル、30％メタノール／酢酸 エチル）。 実施例 16 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−(3.4−ジクロロフェニル)ピロリジン 16.1 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ )ブチロニトリルの合成 3,4−ジクロロフェニルアセトニトリル(10ｇ、53.8ミリモル)と無水テトラヒ ドロフラン（50ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバス中に冷却した。リ チウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(64.5ml、THF中１Ｍ、64.5ミリモ ル)を滴加した。２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ブロモエタン （15.43ｇ、64.5ミリモル）を滴加した。２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）−１−ブロモエタン添加終了後、反応混合物を周囲温度に加温した。12時間 後、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。水層を２回酢酸エチルで抽 出した。有機層を合わせ、１Ｍ塩酸溶液で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、 真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を10％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤と するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.42（シリカ ゲル、10％酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 16.2 エチル４−シアノ−４（3,4−ジクロロフェニル）−６−(ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ)ヘキサノエートの合成 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブ チロニトリル（13.35ｇ、38.8ミリモル）と無水テトラヒドロフラン（50ml）を 合わせた。ドライアイス／アセトンバス中に冷却した。リチウムビス（トリメチ ルシリル）アミドの溶液(42.6ml、THF中１Ｍ、42.6ミリモル)を滴加した。エチ ル３−ブロモプロピオネート（7.71ｇ、42.6ミリモル）を滴加した。反応混合物 を周囲温度に加温した。18時間後、水を添加した。水層を分離し、３回酢酸エチ ルで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して 残存物を得た。残存物を90％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上 のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.35（シリカゲル、10％酢酸エ チル／ヘキサン）を得た。 16.3 ３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−(ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ)エチル−６−オキソピペリジンの合成 エチル４−シアノ−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−(ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ)ヘキサノエート（9.58ｇ、21.55ミリモル）および塩化コバルト （II）６水塩（10.25ｇ、43.1ミリモル）をメタノール（200ml）中で合わせた。 アイスバス中で冷却し、ナトリウムボロハイドライド(8.15ｇ、215.5ミリモル) を少しずつ添加した。18時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、残存物を得た。 残存物をジクロロメタンに溶解し、１Ｍ塩酸溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上 に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を１／１ 酢酸エチ ル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化 合物：R_f＝0.46（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 16.4 ３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジ ンの合成 リチウムアルミニウムハラドライドの溶液(42ml、THF中１Ｍ、42.0ミリモル) を合わせた。イソプロピルアルコール／アイスバスを用いて約−10℃に冷却した 。反応温度が−10℃を超えないような速度でテトラヒドロフラン（４ml）中の硫 酸（1.15ml、21.6ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。激しく撹拌し、周囲温 度に加温した。２時間後、テトラヒドロフラン（12ml）中の３−（3,4−ジクロ ロフェニル）−３−（２−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル）−６−オ ンソピペリジン(5.56ｇ、13.85ミリモル)の溶液を添加した。還流下に加熱した 。18時間後、１／１ テトラヒドロフラン／水を添加した。１時間後、濾過し、 ジクロロメタンで洗浄した。濾取した固体をテトラヒドロフラン(400ml)に懸濁 した。テトラヒドロフラン懸濁液に水（20ml）および15％水酸化ナトリウム水溶 液(８ml) を添加し、激しく撹拌した。２時間後、濾過した。濾液を合わせ、真空下に濃縮 し、水性懸濁液を得た。ジクロロメタンで２回抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾 燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物を得た。 16.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル ）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンの合成 ３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン（1 .08ｇ、3.94ミリモル）および炭酸ナトリウム(0.21ｇ、2.00ミリモル)を１／１ 酢酸エチル／水（50ml）中合わせた。アイスバスで反応混合物を０℃に冷却した 。3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド(0.83ｇ、3.58ミリモル)を添加した 。周囲温度に加温した。18時間後、層を分離させ、水層を３回酢酸エチルで抽出 した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残 存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.5（シリ カゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 元素分析値：C₂₃H₂₇Cl₂NO₅ 計算値：C 58.97; H 5.81; N 2.99 測定値：C 58.85; H 5.90; N 2.96 16.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル ）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（0.61ｇ、1.3ミリモル）およびN,N− ジイソプロピルエチルアミン(0.37ｇ、2.86ミリモル)を無水ジクロロメタン（12 ml）中で合わせた。反応混合物をアイスバスで０℃に冷却した。ゆっくりメタン スルホニルクロリド(0.19ｇ、1.7ミリモル)を 添加した。3.5時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ塩酸および 重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真 空下に濃縮して標題化合物：R_f＝0.60(シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサ ン)を得た。 16.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピペリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン（0.71ｇ、1.32ミリモル ）および（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）（ピペリジン−４−イル）アミン（0.38ｇ、1.32ミリモル）およびN,N−ジイ ソプロピルエチルアミン(0.37ｇ、2.9ミリモル)をアセトニトリル（15ml）中で 合わせた。還流下に加熱した。36時間後、残存物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウ ム飽和水溶液との間に分配した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に 濃縮して残存物を得た。残存物を15％メタノール／２％トリエチルアミン／酢酸 エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を 得た。 元素分析値：C₃₈H₄₉Cl₂N₅O₅ 計算値：C 63.40; H 6.68; N 9.48 測定値：C 63.68; H 6.69; N 9.57 16.8 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン −１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジンメタンスルホ ン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン(0.56ｇ)とメタン スルホン酸（0.16ｇ）を酢酸エチル（10ml）中で合わせた。還流下に加熱した。 １時間後、真空下に濃縮し標題化合物を得た。 調製例 ５ 3,4,5−トリメトキシベンジルメシレートの合成 3,4,5−トリメトキシベンジルアルコール（9.0ｇ、45.4ミリモル）、N,N−ジ イソプピルエチルアミン（12.9ｇ、100ミリモル）およびアセトニトリル（60ml ）を合わせた。アイスバス中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（6.76ｇ、 49.0ミリモル）を添加した。２時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分 配した。層を分離させ、有機層を１Ｍ塩酸溶液、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶 液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化 合物を得た。 実施例 17 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(４−フルオロ ベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン 17.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−２−オキソピロリジンの 合成 ２−ピペリジノン（2.85ｇ、33.5ミリモル）およびテトラヒドロフラン（70ml ）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷却した。カリウ ムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(67ml、トルエン中0.5Ｍ、33.5ミリモ ル)を添加した。45分後、テトラヒドロフラン(60ml)中の3,4,5−トリメトキシベ ンジルメシレート（8.8ｇ、32.02ミリモル）の溶液を添加した。3,4,5−トリメ トキシベンジルメシレートの添加終了後、還流下に加熱した。18時間後、反応混 合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を分離し、４回酢酸エチ ルで抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を 得た。残存物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付し、標題化合物：R_f＝0.35（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 17.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(フェニルメチル)− −２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−２−オキソピロリジン（1.0ｇ、3.77 ミリモル）およびテトラヒドロフラン（５ml）を合わせた。ドライアイス／アセ トンバスを用いて−78℃に冷却した。リチウムバス(トリメチルシリル)アミドの 溶液（4.25ml、THF中１Ｍ、4.52ミリモル）を添加した。30分後、テトラヒドロ フラン（１ml）中のベンジルブロミド（0.77ｇ、4.52ミリモル）の溶液を添加し た。ベンジルブロミドの添加終了後、周囲温度までゆっくり加温した。15分後、 水を添加し、３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥 し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を１／１ 酢酸エチル／ヘ キサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物： R_f＝0.69（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 17.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(フェニルメチル)−３−（ ２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジンの合 成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（フェニルメチル）−２−オキ ソピロリジン（1.0ｇ、2.81ミリモル）およびテトラヒドロフラン（10ml）を合 わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷却した。リチウムビス （トリメチルシリル）アミドの溶液（3.09ml、THF中１Ｍ、3.09ミリモル）を添 加した。30分後、テトラヒドロフラン（１ml）中の２−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）エチルブロミド（0.74ｇ、3.09ミリモル）の溶液を添加した。２− （ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルブロミドの添加終了後、周囲温度ま でゆっくり加温した。２時間後、水を添加し、３回酢酸エチルで抽出した。合わ せた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存 物を１／３ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラ フィーに付し、標題化合物：R_f＝0.58(シリカゲル、１／３ 酢酸エチル／ヘキサ ン)を得た。 17.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(フェニルメチル)−３−（ ２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(フェニルメチル)−３−（２− ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジン（1.0ｇ、1 .95ミリモル）およびテトラヒドロフラン(５ml)を合わせた。アイスバスを用い て０℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフロリドの溶液（3.9ml、THF中１ Ｍ、3.90ミリモル）を添加した。添加終了後、周囲温度に加温した。15時間後、 １Ｍ塩酸水溶液（20ml）を添加した。３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機 層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真 空下に濃縮して残存物を得た。残存物を１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤 とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.27（シリ カゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 17.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(フェニルメチル)−３−（ ２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(フェニルメチル)−３−(２−ヒ ドロキシエチル)−２−オキソピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製 し、標題化合物を得た。 17.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（４− フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジンの合 成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(フェニルメチル)−３−（２− メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジン（10ミリモル）および （１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピ ペリジン−４−イル）アミン（10ミリモル）を用いて実施例2.6の方法により調 製し、標題化合物を得た。 実施例 18 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(４−フルオロ ベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン 18.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチ ル)−２−オキソピロリジンの合成 ４−フルオロベンジルブロミドを用いて実施例17.2の方法により調製し、標題 化合物：R_f＝0.58(シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン)を得た。 18.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチ ル)−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピ ロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −２−オキソピロリジンを用いて実施例17.3の方法により調製し、標題化合物： R_f＝0.89(シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン)を得た。 18.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチ ル)−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリ ジンを用いて実施例17.4の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.22（シリカゲ ル、酢酸エチル）を得た。 18.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチ ル)−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジンの合 成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジンを用いて実施例2.5.2 の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.92(シリカゲル、酢酸エチル)を得た。 18.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(４−(１−(４−フル オロベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１ −イル)エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジ ンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジン（0.42ｇ 、1.3ミリモル）および（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミン(0.64ｇ、1.3ミリモル)お よびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.32ｇ、2.5ミリモル)をアセトニトリル （10ml）中で合わせた。還流下に加熱した。12時間後、反応混合物を冷却し、ジ クロロメタンと水との間に分配した。層を分離させ、有機層を塩水で抽出した。 有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を ２％トリエチルアミン／10％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル 短カラム上のクロマトグラフィーに付し、残存物を得た。残存物をジクロロメタ ンと塩水との間に分配した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮 して標題化合物：R_f＝0.19（シリカゲル、２％トリエチルアミン／10％メタノー ル／酢酸エチル）を得た。 18.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(４−(１−(４−フル オロベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１ −イル)エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジ ンメタンスルホン酸の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(４−フルオ ロベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジ ン（0.15ｇ、1.6ミリモル）とメタンスルホン酸(0.15ｇ、1.6ミリモル)を酢酸エ チル中に合わせた。還流下に加熱した。１時間後、周囲温度に戻して固体を形成 させた。上澄みを傾瀉し、ジエチルエーテルを添加し、撹拌した。反復して上澄 みを傾瀉し、ジエチルエーテルを添加した。上澄みを傾瀉し、真空下に蒸発させ て標題化合物を得た。 実施例 19 １−ベンジル−３−（２−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（ フェニルメチル）−２−オキソピロリジン 19.1 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−ベンジル−２−オキソピロリジンおよびベンジルブロミドを用いて 実施例17.2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.46（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 19.2 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジンを用いて実施 例17.3の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.35（シリカゲル、１／４ 酢酸 エチル／ヘキサン）を得た。 19.3 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル） −２−オキソピロリジンの合成 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジンを用いて実施例17.4の方法により 調製し、標題化合物：R_f＝0.40（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 19.4 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−（２−メタンスルホニルオ キシエチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−(２−ヒドロキシエチル)−２− オキソピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0 .68（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 19.5 １−ベンジル−３−（２−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）− ３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−（２−メタンスルホニルオキシ エチル）−２−オキソピロリジン（0.99ｇ、2.6ミリモル）および(１−（４−フ ルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) （ピペリジン−４−イル）アミン(0.80ｇ、2.6ミリモル)を用いて実施例2.6の方 法により調製し、標題化合物：R_f＝0.22(シリカゲル、５％メタノール／酢酸エ チル／２％トリエチルアミン)を得た。 実施例 20 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（フェニ ルメチル）ピロリジン 20.1 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジンの合成 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジン（1.19ｇ、2.81ミリモル）とテト ラヒドロフラン（20ml）を合わせた。アイスバス中に冷却した。リチウムアルミ ニウムハイドライドの溶液（2.81ml、THF中、１Ｍ、2.81ミリモル）を滴加した 。添加終了後、周囲温度に加温した。２時間後、還流下に加熱した。１時間後、 周囲温度に冷却し、慎重に水（0.11ml）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（0.11ml） および水（0.32ml）を添加した。激しく撹拌した。２時間後、セライトで濾過し 、ジクロロメタンで洗浄した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃 縮して残存物を得た。残存物を、酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.34（シリカゲル、２％トリエチルア ミン／30％ メタノール／酢酸エチル）を得た。 20.2 ３−（フェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合 成 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリ ジン（0.72ｇ、2.45ミリモル）とメタノール（20ml）を合わせた。20％Pd／Ｃ（ 0.231ｇ）を添加した。初期圧力50psiでParr装置中水素化した。24時間後、セラ イトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下に蒸発させ標題化合物：R_f ＝0.01（シリカゲル、２％トリエチルアミン／メタノール）を得た。 20.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３(フェニルメチル)−３−（ ２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（フェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(3.94ミ リモル)と炭酸ナトリウム（0.21ｇ、2.00ミリモル）を１／１ 酢酸エチル／水（ 50ml）中で合わせた。反応混合物をアイスバスで０℃に冷却した。3,4,5−トリ メトキシベンゾイルクロリド（0.83ｇ、3.58ミリモル）を添加した。周囲温度に 加温した。18時間後、層を分離させ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。有機層 をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を酢酸エ チルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f ＝0.09（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 20.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（フェニルメチル）−３ −（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(フェニルメチル)−３−(２− ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題化 合物：R_f＝0.54(シリカゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサ ン)を得た。 20.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（ フェニルメチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(フェニルメチル)−３−（２ −メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン(0.8ｇ、1.67ミリモル)および（ １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミンヨウ化 水素塩酸（0.8ｇ、1.67ミリモル）を用いて実施例4.1の方法により調製した。２ ％トリエチルアミン／30％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上 のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物：R_f＝0.21（シリカゲル、２％ トリエチルアミン／30％メタノール／酢酸エチル）を得た。 実施例 21 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（フェニルメチル）ピロリジン 21.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン −１−イル）エチル）−３−(フェニルメチル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（フェ ニルメチル）ピロリジン（0.56ｇ、0.77ミリモル）とテトラヒドロフラン（10ml ）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷却した。カリウ ムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(1.7ml、トルエン中0.5Ｍ、0.85ミリ モル)を添加した。30分後、周囲温度に加温した。テトラブチルアンモニウムブ ロミド（0.06ｇ）および２−クロロエチルエチルエーテル(0.092ｇ、0.85ミリモ ル)を添加した。還流下に加熱した。12時間後、カリウムビス（トリメチルシリ ル）アミド（0.5ml トルエン中0.5Ｍ）および２−クロロエチルエチルエーテル （0.5ml）を添加し、還流を継続した。12時間後、反応混合物を冷却し、水を添 加した。層を分離させ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂ SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残存物を得た。残存物を２％トリ エチルアミン／５％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.32（シリカゲル、２％トリエチルア ミン／５％メタノール／酢酸エチル）を得た。 21.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン −１−イル）エチル）−３−(フェニルメチル)ピロリジンメタンスルホン酸塩の 合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル)エチル）−３−（フェニルメチル）ピロリジン(0.45ｇ、0.67ミリモル) とメタンスルホン酸（0.14ｇ、1.4ミリモル）を酢酸エチル（５ml）中で合わせ た。還流下に加熱した。１時間後、周囲温度に冷 却した。12時間後、ジエチルエーテルを添加し、固体を形成させた。固体を濾取 し、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 22 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−(４−メトキシフェニル)ピロリジン 22.1 ３−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）ペンタンジ酸ジエチルエステ ルの合成 ４−メトキシフェニルアセトニトリル(200ｇ、1.36モル)とテトラヒドロフラ ン（500ml）を合わせた。約−５℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリ ル)アミドの溶液（2900ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、2.90モル）を滴加した 。添加終了後、反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。上記溶液を、 反応混合物の温度が約15℃を超えないような速度で、テトラヒドロフラン(1800m l)中のエチルブロモアセテート(459.9ｇ)の冷（−12℃）溶液にカニューレを用 いて移した。周囲温度で撹拌した。18時間後、ジエチルエーテルで希釈し、水、 10％塩酸溶液、および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物をバルブトゥーバ ルブ蒸留により蒸留し、標題化合物を得た。沸点：1.0mmHgで175〜185℃ 22.2 （３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢 酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）ペンタンジ酸ジエチルエステルを 用いて実施例2.2.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 22.3 ３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ンの合成 （３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エ チルエステルを用いて実施例2.3の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.35（ シリカゲル、85／10／５ ジクロロメタン／メタノール／酢酸）を得た。 22.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−(４−メトキシフェニル )−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（ 20ミリモル）および重炭酸ナトリウム（8.4ｇ）をアセトン（50ml）／水(50ml) 中で合わせた。アセトン（50ml）中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド （4.6ｇ、19.9ミリモル）の溶液を添加した。３時間後、反応混合物を３回酢酸 エチルで抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題 化合物：R_f＝0.25（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）を得た。 22.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(４−メトキシフェニル) −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(４−メトキシフェニル)−３−( ２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標 題化合物：R_f＝0.44（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 22.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−（４−メトキシフェニル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン(0.3ｇ、1.0ミリモル) および（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） (ピペリジン−４−イル)アミン(0.52ｇ、1.0ミリモル)を用いて実施例1.6の方法 により調製した。２％トリエチルアミン／５％メタノール／酢酸エチルを溶離剤 とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物：R_f＝0.38 （シリカゲル、２％トリエチルアミン／５％メタノール／酢酸エチル）を得た。 22.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジンメタンスルホ ン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン（0.48ｇ、0.7ミ リモル）およびメタンスルホン酸(0.14ｇ、1.46ミリモル)を用いて実施例18.6の 方法により調製し、標題化合物を得た。融点220〜223℃。 実施例 23 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（３−（４−（１−(２−エトキシ エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）プロピル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキ ソピロリジン 23.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチ ル)−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−２−オキソピロ リジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −２−オキソピロリジンおよび３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピルブ ロミドを用いて実施例17.3の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.52（シリカ ゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 23.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチ ル)−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−２−オキソピロリジ ン（1.08ミリモル）とフッ化アンモニウム（0.24ｇ、6.48ミリモル）をメタノー ル（10ml）中で合わせた。還流下に加熱した。24時間後、周囲温度に冷却し、反 応混合物を塩水（30ml）に注ぎこんだ。ジクロロメタンで５回抽出した。有機層 をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を酢酸エ チルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f ＝0.30（シリカゲル、酢酸 エチル）を得た。 23.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチ ル)−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２−オキソピロリジンの 合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン(2.6ミリモル)とジク ロロメタン（15ml）を合わせた。塩添加アイスバスを用いて−５℃に冷却した。 反応温度が０℃未満に維持されるような速度でメタンスルホニルクロリド（0.19 ｇ、1.62ミリモル）を滴加した。１時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸溶液、次いで 、５％重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、 真空下に蒸発させて標題化合物：R_f＝0.71（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 23.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（３−(４−(１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１− イル)プロピル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジ ンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２−オキソピロリジン（0.43 ｇ、1.50ミリモル）、(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル）(ピペリジン−４−イル)アミン(0.74ｇ、1.46ミリモル)およびN, N−ジイソプロピルエチルアミン(0.39ｇ、3.0ミリモル)をアセトニトリル（10ml ）中で合わせた。還流下に加熱した。12時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈 し、水で２回抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ て残存物を得た。残存物を10％メタノール／酢酸エチル／２％トリエチルアミン を溶離剤とするシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合わせ、真空下に 蒸発させ、残存物を得た。残存物とジクロロメタンを合わせ、塩水で抽出した。 有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物を得た。 23.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（３−(４−(１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１− イル)プロピル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジ ンメタンスルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（３−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）プロピル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジ ン（0.91ｇ、1.28ミリモル）と酢酸エチル（15ml）を合わせた。メタンスルホン 酸（0.25ｇ、2.57ミリモル）を添加し、還流下に加熱した。１時間後、周囲温度 に冷却し、撹拌した。12時間後、ジエチルエーテルを添加し、傾瀉して固体を得 た。固体を濾取し、真空下に乾燥し、標題化合物を得た。R_f＝0.24（シリカゲル 、10％メタノール／酢酸エチル／２％トリエチルアミン）。 実施例 24 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン 24.1 ３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）ペンタンジ酸ジエチルエステ ルの合成 ４−フルオロフェニルアセトニトリルを用いて実施例22.1の方法により調製し 、標題化合物を得た。 24.1.2 ３−シアノ−３−(４−フルオロフェニル)ペンタンジ酸ジエチルエステ ルの合成 ４−フルオロフェニルアセトニトリルを用いて実施例6.1.2の方法により調製 し、ジエチルエーテルから再結晶させて、標題化合物を得た。 24.2 （３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢 酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）ペンタンジ酸ジエチルエステルを 用いて実施例2.2.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 24.3 ３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ンの合成 （３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エ チルエステルを用いて実施例2.3の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.10(シ リカゲル、90／10／10 ジクロメタン／メタノール／酢酸エチル)を得た。 24.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−(４−フルオロフェニル )−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ ジン（4.0ｇ、19ミリモル）と重炭酸ナトリウム（8.0ｇ、95ミリモル）をアセト ン（50ml）および水（50ml）中で合わせた。アセトン（50ml）中の3,4,5−トリ メトキシベンゾイルクロリド（4.4ｇ、19.0ミリモル）の溶液を添加した。３時 間後、反応混合物を３回酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾 過し、真空下に濃縮して標題化合物：R_f＝0.41(シリカゲル、６％メタノール／ ジクロロメタン)を得た。 24.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−(３−（４−フルオロフェニル ）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−(３−(４−フルオロフェニル)−３− (２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製し、 標題化合物：R_f＝0.31(シリカゲル、酢酸エチル)を得た。 24.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−（４−フルオロフェニル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン(1.0ｇ、3.5ミリモル) および（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） （ピペリジン−４−イル）アミン(1.6ｇ、1.6ミリモル)を用いて実施例16.7の方 法により調製した。２％トリエチルアミン／10％メタノール／酢酸エチルを溶離 剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。 融点；217〜220℃。R_f＝0.38（シリカゲル、２％トリエチルアミン／５％メタノ ール／酢酸エチル）。 24.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジンメタン スルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジンおよびメタンスル ホン酸を用いて実施例18.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 25 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−（１−(４−フルオロ ベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン 25.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（４− フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン（1.14ミリモル）、(１ −(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル)（ピペリジン−４−イル）アミン（0.56ｇ、1.7ミリモル）およびN,N− ジイソプロピルエチルアミン（0.50ｇ）をアセトニトリル(12ml)中で合わせた。 還流下に加熱した。２日後、残存物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層 を分離し、２回重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および塩水で抽出した。有機層を MgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を30／70／0 .33 メタノール／酢酸エチル／濃アンモニア水を溶離剤とするシリカゲル上のク ロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.50（シリカゲル、30％メタノール ／酢酸エチル）を得た。 25.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（４− フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジンメタンスル ホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(４−フル オロベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン（0.54ｇ）と酢 酸エチル（20ml）を合わせた。酢酸エチル（３ml）中のメタンスルホン酸（0.14 ｇ）の溶液を添加した。１時間後、真空下に濃縮し、残存物を得た。残存物とメ タノール（10ml）を合わせ、ジエチルエーテル(200ml)を添加し、残存物を得た 。上澄みを傾瀉し、ジエチルエーテルと添加し、固体を得た。固体を収集し、乾 燥して標題化合物を得た。HRMS(FAB+)：計算値753.364711。測定値753.366354。 実施例 26 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２ −オキソピロリジン 26.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロ リジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(４−フルオロフェニルメチル )−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジン（0.42 ｇ、1.3ミリモル）、(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル)（ピペリジン−４−イル）アミン(1.2ミリモル)およびN,N−ジイソ プロピルエチルアミン(0.32ｇ、2.5ミリモル)をアセトニトリル（10ml）中で合 わせた。還流下に加熱した。12時間後、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンと 水との間に分配した。層を分離させ、有機層を塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を２％トリエチル アミン／10％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル短カラム上のク ロマトグラフィーに付し、残存物を得た。残存物をジクロロメタンと水との間に 分配した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物： R_f＝0.19（シリカゲル、２％トリエチルアミン／10％メタノール／酢酸エチル） を得た。 26.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−(４−フルオロフェニルメチル)−２−オキソ ピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(１−(２−エトキシ エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル )エチル)−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン（0.53 ｇ、0.74ミリモル）およびメタンスルホン酸（0.15ｇ、1.6ミリモル）を酢酸エ チル中合わせた。還流下に加熱した。１時間後、周囲温度に冷却し、固体を形成 させた。上澄みを傾瀉し、ジエチルエーテルを添加し、撹拌した。更に２回上澄 みを傾瀉し、ジエチルエーテルを添加した。上澄みを傾瀉し、真空下に蒸発させ て、標題化合物を得た。 実施例 27 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−メトキ シカルボニルベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 27.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２− メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ )ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フルオロピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ)）ピペリジン−１−イル）エチル）−３ −フェニルピロリジン(1.5ｇ、2.57ミリモル)とテトラヒドロフラン（90ml）を 合わせた。ドライアイス／イソプロパノールバスを用いて−78℃に冷却した。カ リウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（5.8ml、トルエン中0.5Ｍ、2.7 ミリモル）を添加した。添加終了後、周囲温度にゆっくり加温した。30分後、テ トラヒドロフラン（５ml）中のメチル２−(クロロメチル)ベンゾエート（0.62ｇ 、3.4ミリモル）の溶液を添加した。18時間後、反応混合物を冷却し、ジクロロ メタンで希釈した。２回水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真 空下に濃縮して残存物を得た。残存物を28／72／0.6 メタノール／酢酸エチル／ 濃アンモニウム水を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標 題化合物を得た。R_f＝0.63（シリカゲル、28／72／0.6 メタノール／酢酸エチル ／濃アンモニウム水）。 実施例 28 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−カルボ キシベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 28.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２− カルボキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロ リジンメタンスルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１−(２−メトキ シカルボニルベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリ ジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン(0.6ｇ、0.8ミリモル)およ び水酸化リチウム水和物（0.11ｇ、2.4ミリモル）をテトラヒドロフラン（24ml ）および水（８ml）中に合わせた。18時間後、反応混合物を真空下に蒸発させ、 テトラヒドロフランを除去し、固体を得た。固体を収集し、テトラヒドロフラン （40ml）を添加した。テトラヒドロフラン(３ml）中のメタンスルホン酸（0.24 ｇ、2.6ミリモル）の溶液を添加した。ジエチルエーテル(200ml)を添加し、残存 物を得た。上澄みを傾瀉し、ジエチルエーテルを添加し、撹拌して固体を得た。 固体を収集し、真空下に乾燥し、標題化合物を得た。融点；161〜175℃。 実施例 29 １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エ チル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン 29.1 １−（２−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ２−オキソピロリジンの合成 ２−メトキシベンジルクロリドを用いて実施例17.1の方法により調製し、 標題化合物：R_f＝0.55(シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン)を得た。 29.2 １−（２−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ２−オキソピロリジンの合成 ４−フルオロベンジルブロミドを用いて実施例17.2の方法により調製し、標題 化合物：R_f＝0.54(シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン)を得た。 29.3 １−（２−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ３−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジン の合成 １−（２−メトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル)−−２− オキソピロリジンを用いて実施例17.3の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0. 89(シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン)を得た。 29.4 １−（２−メトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル)−３ −(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソピロリジンの合成 １−（２−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−３− （２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジンを 用いて実施例23.2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.28（シリカゲル、酢 酸エチル）を得た。 29.4 １−（２−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジン １−（２−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−３− （２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法 により調製し、標題化合物：R_f＝0.45（シリカゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 29.5 １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシ エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジンの 合成 １−（２−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−３− （２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジン（0.76ｇ、2.65 ミリモル）および（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミン（1.15ｇ、2.65ミリモル）を用いて 実施例18.5の方法により調製した。２％トリエチルアミン／10％メタノール／酢 酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題 化合物：R_f＝0.38（シリカゲル、２％トリエチルアミン／10％メタノール／酢酸 エチル）を得た。 29.6 １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシ エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジンメ タンスルホン酸塩の合成 １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル） エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン（1.2 ｇ）およびメタンスルホン酸(0.4ｇ、4.9ミリモル)を用いて実施例16.8の方法に より調製し、標題化合物を得た。 実施例 30 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキシ エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−２−オキソピロリジン 30.1 メチル３−シアノ−２−フェニルプロピオネートの合成 メチルフェニルアセテート（2.0ｇ、13.32ミリモル）とテトラヒドロフラン（ 15ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバス上で冷却した。リチウムジイソ プロピルアミドの溶液(6.66ml、THF中１Ｍ、13.32ミリモル)を滴加した。１時間 後、α−ブロモアセトニトリル（1.6ｇ、13.32ミリモル）を添加した。２時間後 、反応混合物を周囲温度まで加温し、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配 した。水層を分離し、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に 乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物をバルブトゥーバルブ 蒸留により蒸留して標題化合物を得た。沸点；0.5mmHgで150℃；R_f＝0.72（シリ カゲル、25％酢酸エチル／ヘキサン）。 30.2 ３−フェニル−２−オキソピロリジンの合成 メチル３−シアノ−２−フェニルプロピオネートを用いて実施例2.2.2の方法 により調製し、標題化合物：R_f＝0.20（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 30.3 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−フェニル−２−オキソピロリ ジンの合成 ３−フェニル−２−オキソピロリジンを用いて実施例17.1の方法により調製し 、標題化合物：R_f＝0.24(シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサ ン)を得た。 30.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ)エチル）−３−フェニル−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−フェニル−２−オキソピロリジ ンを用いて実施例17.3の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.66（シリカゲル 、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 30.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−ヒドロキシエチル)− ３−フェニル−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ)エチル）−３−フェニル−２−オキソピロリジンを用いて実施例23.2 の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.55（シリカゲル、酢酸エチル）を得た 。 30.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−（３−(２−メタンスルホニルオ キシエチル)−３−フェニル−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３ −フェニル−２−オキソピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製し、 標題化合物：R_f＝0.74（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 30.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(４−(１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１− イル)エチル）−３−フェニル−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−メタンスルホニルオキシエ チル)−３−フェニル−２−オキソピロリジンおよび（１−（２−エトキシエチ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン −４−イル）アミンを用いて実施例16.7の方法により調製し、標題化合物：R_f＝ 0.34（シリカゲル、２％トリエチルアミン／５％メタノール／酢酸エチル）を得 た。 30.8 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(４−(１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１− イル)エチル）−３−フェニル−２−オキソピロリジンメタンスルホン酸塩の合 成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）（ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−フェニル−２−オキソピロリジン(1.5ｇ)およびメタン スルホン酸（0.44ｇ、1.56ミリモル）を用いて実施例16.8の方法により調製し、 標題化合物を得た。 実施例 31 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−（１−(２−エトキシ エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イ ル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン 31.1.1 ３−シアノ−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ペンタンジ酸ジエチルエ ステルの合成 3,4−ジフルオロフェニルアセトニトリルを用いて実施例3.1.2の方法により調 製し、標題化合物を得た。 31.1.2 ３−シアノ−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ペンタンジ酸ジエチルエ ステルの合成 3,4−ジフルオロフェニルアセトニトリルを用いて実施例6.1.2の方法により調 製し、標題化合物を得た。 31.2.1 ３−(3,4−ジフルオロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ペンタンジ酸ジエチルエステル を用いて実施例2.2.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 31.2.2 ３−(3,4−ジフルオロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ペンタンジ酸ジエチルエステ ル（106ｇ、326ミリモル）、エタノール（３Ｌ）、濃アンモニア水（160ml）お よびラニニッケル（100ｇ）を合わせた。オートクレーブ中約50℃200psiで水素 化した。22時間後、セライトで濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液を真 空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕し、標題 化合物を得た。 31.3 ３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリ ジンの合成 ３−(3,4−ジフルオロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エ チルエステルを用いて実施例2.3の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.26（ シリカゲル、85／10／５ ジクロロメタン／メタノール／酢酸エチル）を得た。 31.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−（3,4−ジフルオロフェ ニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピ ロリジンを用いて実施例23.2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.25（シリ カゲル、酢酸エチル）を得た。 31.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−（3,4−ジフルオロフェ ニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−(3,4−ジフルオロフェニル) −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により 調製し、標題化合物：R_f＝0.44（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 31.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン− １−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−（3,4−ジフルオロフェニル ）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.48ｇ、1.66ミリ モル）および（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）(ピペリジン−４−イル)アミン(0.83ｇ、1.66ミリモル)およびN,N-ジイソ プロピルエチルアミン（0.32ｇ、2.49ミリモル）をアセトニトリル（10ml）中で 合わせた。還流下に加熱した。48時間後、冷却し、真空下に濃縮して残存物を得 た。残存物を２％トリエチルアミン／10％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とす るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.36（シリカゲ ル、２％トリエチルアミン／10％メタノール／酢酸エチル）を得た。 31.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−ア ミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリ ジンメタンスルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル)−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン(0.8ｇ)および メタンスルホン酸（0.24ｇ、2.43ミリモル）を用いて実施例21.2の方法により調 製し、標題化合物を得た。融点；225〜228℃。 調製例 ６ ４−メトキシベンジルメシレーとの合成 ４−メトキシベンジルアルコール(45.4ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチ ルアミン（12.9ｇ、100ミリモル）およびアセトニトリル(60ml)を合わせた。ア イスバス上で冷却した。メタンスルホニルクロリド（6.76、49.0ミリモル）を添 加した。２時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離さ せ、有機層を１Ｍ塩酸溶液、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出し、有機層 をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物を得た。 実施例 32 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキシ エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（４−メトキシフェニルメチル）−２−オキソピロリジン 32.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ)エチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−ヨード−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエタンを用いて実施例17.3 の方法により調製し、標題化合物を得た。 32.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−メトキシフェニルメチ ル)−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピ ロリジンの合成 ４−メトキシベンジルメシレートおよび１−(3,4,5−トリメトキシベンジル) −３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリ ジンを用いて実施例17.3の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.15（シリカゲ ル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 32.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−メトキシフェニルメチ ル)−３−（２−ヒドキシエチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−メトキシフェニルメチル) −３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリ ジンを用いて実施例23.2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.33（シリカゲ ル、酢酸エチル）を得た。 32.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−メトキシフェニルメチ ル)−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オ キソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−メトキシフェニルメチル) −３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジンを用いて実施例2.5.2 の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.53(シリカゲル、酢酸エチル)を得た。 32.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(４−(１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１− イル)エチル）−３−（４−メキシフェニルメチル）−２−オキソピロリジンの 合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−メトキシフェニルメチル) −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジン（0.42ｇ 、1.5ミリモル）および（１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル）(ピペリジン−４−イル)アミン(0.74ｇ、1.5ミリモル)を用いて 実施例18.5の方法により調製した。２％トリエチルアミン／５％メタノール／酢 酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより調製し、標題 化合物：R_f＝0.17（シリカゲル、２％トリエチルアミン／10％メタノール／酢酸 エチル）を得た。 32.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(４−(１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１− イル)エチル）−３−(４−メトキシフェニルメチル)−２−オキソピロリジンメ タンスルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニルメチル）−２−オキソピロリジン （0.81ｇ、1.16ミリモル）と酢酸エチルを合わせた。 メタンスルホン酸（0.23ｇ、2.44ミリモル）を添加し還流下に加熱した。１時間 後、周囲温度に冷却した。18時間後、ジエチルエーテル(100ml)を添加し、撹拌 し、固体を得た。上澄みを傾瀉し、固体を収集し、乾燥し、標題化合物を得た。 融点；222〜224℃。 調製例 ７ １,Ｎ−エタノ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(ピペリジン−４−イ ル)アミンヨウ化水素酸塩 (１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−(１−エトキシカルボニル−ピペリ ジン−４−イル)アミン（4.0ｇ、13.8ミリモル）、テトラブチルアンモニウムブ ロミド（2.00ｇ、6.2ミリモル）および炭酸カリウム(2.00ｇ、14.5ミリモル)、1 ,2−ジクロロエタン（50ml）および水(２ml)を合わせた。還流下に加熱した。48 時間後、冷却し、ジクロロメタンで反応混合物を希釈した。３回水で、１回塩水 で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残存物を 得た。残存物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付し、１,Ｎ−エタノ−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−（１−エトキ シカルボニルピペリジン−４−イル）アミン：R_f＝0.31（シリカゲル、酢酸エチ ル）を得た。 １,Ｎ−エタノ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−(１−エトキシカ ルボニルピペリジン−４−イル)アミン（2.6ｇ、8.2ミリモル）と48％臭化水素 酸（50ml）を合わせた。還流下に加熱した。３時間後、真空下に蒸発させ、47％ ヨウ化水素酸（30ml）を添加した。約90℃に加熱した。冷却し、再度、エタノー ル（70ml）およびジエチルエーテル(800ml)を添加し、固体を得た。固体を濾取 し、乾燥し、標題化合物を得た。融点；＞300℃ 実施例 33 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１,Ｎ−エタノ− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル ）−３−フェニルピロリジン 33.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１,Ｎ−エタ ノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)エチ ル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジン（1.5ｇ、3.0ミリモル）、１,Ｎ−エタノ−（ １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミンヨウ化 水素酸塩(1.4ｇ、3.0ミリモル)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（5.1ml ）をアセトニトリル(50ml)中で合わせた。還流下に加熱し、３日後反応混合物を 冷却し、酢酸エチルで希釈した。２回水で、１回塩化ナトリウム水溶液で抽出し た。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存 物を25／75／0.6 メタノール／酢酸エチル／濃アンモニア水を溶離剤とするシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.31（シリカゲル、30 ％メタノール／酢酸エチル）を得た。 33.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１,Ｎ−エタ ノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)エチ ル）−３−フェニルピロリジンメタンスルホ ン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−(１,Ｎ−エタノ− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル) −３−フェニルピロリジン（1.33ｇ）を酢酸エチル(60ml)と合わせた。酢酸エチ ル（５ml）中のメタンスルホン酸（0.85ｇ、8.85ミリモル）を添加し、撹拌した 。18時間後、ジエチルエーテルを添加し、撹拌した。１時間後、上澄みを傾瀉し 、ジエチルエーテル(300ml)を添加し、撹拌した。１時間後、再度上澄みを傾瀉 し、ジエチルエーテル(300ml)を添加し、撹拌した。１時間後、傾瀉し、真空下 に蒸発させ、固体を得た。固体を収集し、乾燥し、標題化合物を得た。融点；82 〜85℃ 実施例 34 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−(４−(１−(２−エトキシエ チル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル) エチル)−３−(フェニルメチル)−５−オキソピロリジン 34.1 ２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−フェニル プロピオニトリルの合成 ３−フェニルプロピオニトリル（2.0ｇ、15.25ミリモル）とテトラヒドロフラ ン（15ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷却した 。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（16.0ml、THF中１Ｍ、16.0 ミリモル）を添加した。１時間後、２−(ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ)エチルヨーダイド（4.58ｇ、16.0ミリモル）を添加した。２ −（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルヨーダイドの添加終了後、約７時 間かけて周囲温度までゆっくり加温した。水を添加し、２回酢酸エチルで抽出し た。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得 た。残存物を５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマト グラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.50（シリカゲル、10％酢酸エチル／ヘキ サン）を得た。 34.2 ２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−アリル− ３−フェニルプロピオニトリルの合成 ２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−フェニルプロ ピオニトリル（1.32ｇ、4.55ミリモル）とテトラヒドロフラン（８ml）を合わせ た。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷却した。リチウムビス（ト リメチルシリル）アミドの溶液(9.1ml、THF中１Ｍ、9.1ミリモル)を添加した。3 0分後、ヘキサメチルホスホラミド（0.25ml）およびアリルブロミド(1.10ｇ、9. 1ミリモル)を添加した。ゆっくり周囲温度に加温した。12時間後、水を添加し、 層を分離させた。水層を３回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ塩酸 水溶液で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮 して残存物を得た。残存物を５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.83(シリカゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサン)を得た。 34.3 ２−（２−ヒドロキシエチル）−２−カルボメチルオキシメチル−３−フ ェニルプロピオニトリルの合成 ２−(２−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−アリル−３−フェ ニルブロピオニトリル（1.19ｇ）およびジクロロメタン（25ml） および水（25ml）を合わせた。テトラブチルアンモニウムブロミド(0.01ｇ)およ び酢酸（8.0ml）を添加した。２時間かけて少しずつ過マンガン酸カリウム（2.2 4ｇ）を添加した。18時間後、亜硫酸ナトリウムを添加して沈殿した二酸化マン ガンを溶解した。層を分離させ、１Ｍ塩酸水溶液を用いて水層のpHを約２に調節 した。水層を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥 し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を１／１ 酢酸エチル／ヘ キサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、４−シアノ− ４−フェニルメチル−δ−バレロラクトンを得た。 ４−シアノ−４−フェニルメチル−δ−バレロラクトン（0.52ｇ）、メタノー ル（20ml）および硫酸（２滴）を合わせた。還流下に加熱した。２日後、重炭酸 ナトリウム（約１ｇ）を添加し、撹拌し、濾過し、真空下に蒸発させ、標題化合 物：R_f＝0.28（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 34.4 ２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−カルボメ チルオキシメチル−３−フェニルプロピオニトリルの合成 ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、イミダゾール、およびジメチルホルムア ミド（５ml）を合わせた。アイスバス中０℃に冷却した。ジメチルホルムアミド （５ml）中の２−（２−ヒドロキシエチル）−２−カルボメチルオキシメチル− ３−フェニルプロピオニトリル（0.54ｇ、2.28ミリモル）の溶液を添加した。周 囲温度に加温した。12時間後、反応混合物をヘキサン（100ml）および酢酸エチ ル(10ml)で希釈した。１Ｍ塩酸水溶液および５％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出 した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残 存物を１／４ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.65(シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキ サン)を得た。 34.5 ３−(２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル)−３−(フェニル メチル)−５−オキソピロリジンの合成 ２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−カルボメチル オキシメチル−３−フェニルプロピオニリトル（0.26ｇ、0.72ミリモル）および 10％濃アンモニア水／エタノール（20ml）をParr容器中合わせた。水およびエタ ノールで洗浄した後、ラニニッケル（2.21ｇ）を添加した。24時間50psiで水素 化した。セライトで濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液を真空下に蒸発 させ、残存物を得た。残存物をジクロロメタンと水との間に分配した。水層をジ クロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下 に濃縮して残存物を得た。残存物を１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とす るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.11(シリカゲ ル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン)を得た。 34.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ)エチル）−３−フェニルメチル）−５−オキシピロリジンの合成 ３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−（フェニルメ チル）−５−オキソピロリジン（0.13ｇ、0.38ミリモル）とテトラヒドロフラン （２ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷却した。 カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(0.76ml、トルエン中0.5Ｍ、0. 38ミリモル)を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（１ml）中の3,4,5−トリ メトキシベンジルクロリド(0.08ｇ、0.38ミリモル)の溶液を添加した。周囲温度 に加温し、テトラブチルアンモニウムブロミド（0.01ｇ）を添加した。還流下に 加熱した。12時間後、反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。 水層を分離し、 ２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空 下に濃縮して残存物を得た。残存物を１／４ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤と するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.43（シリカ ゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 34.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−ヒドロキシエチル)− ３−（フェニルメチル）−５−オキシピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ)エチル）−３−（フェニルメチル）−５−オキシピロリジンを用いて 実施例23.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 34.8 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−メタンスルホニルオ キシエチル）−３−（フェニルメチル）−５−オキシピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３ −(フェニルメチル)−５−オキシピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により 調製し標題化合物：R_f＝0.42(シリカゲル、酢酸エチル)を得た。 34.9 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(４−(１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１− イル)エチル）−３−（フェニルメチル）−５−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−メタンスルホニルオキシエ チル)−３−（フェニルメチル）−５−オキシピロリジン（0.05ｇ、0.10ミリモ ル）および（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）（ピペリジン−４−イル）アミン(0.03ｇ、0.10ミリモル)を用いて実施例1. 6の方法により調製した。２％トリエチルアミン ／５％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィ ーにより精製し、標題化合物：R_f＝0.20（シリカゲル、２％トリエチルアミン／ ５％メタノール／酢酸エチル）を得た。 34.10 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−５−オキソピロリジンメタン スルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−５−オキソピロリジン（0.031ｇ、0 .05ミリモル）、メタンスルホン酸（９mg、0.097ミリモル）および酢酸エチル（ ２ml）を合わせた。還流下に加熱した。１時間後、周囲温度に冷却し、ジエチル エーテル（10ml）を添加し、固体を得た。４時間撹拌した後、溶媒を傾瀉した。 固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標題化合物を得た。 実施例 35 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（３−（４−(１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）プロピル）−３−（４−フ ルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン 35.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（３−（４−(１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）プロピル）− ３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −３−（３−メタンスルホニルプロピル）−２−オキソピロリジン(0.32ｇ、0.6 3ミリモル)および（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４− イル）アミン（0.30ｇ、0.63ミリモル）を用いて実施例6.6の方法により調製し た。２％トリエチルアミン／30％酢酸エチル／メタノールを溶媒剤とするシリカ ゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物：R_f＝0.55（シリカゲル 、２％トリエチルアミン／メタノール）を得た。 35.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（３−（４−(１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）プロピル）−３−（ ４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジンメタンスルホン酸塩の合 成 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（３−(４−(１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)プロピル）−３−（４−フル オロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン（0.37ｇ、0.56ミリモル）、メタ ンスルホン酸(0.17ｇ、1.8ミリモル)および酢酸エチル（10ml）を合わせた。還 流下に加熱した。１時間後、周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル(75ml)を添加 した。12時間後、形成した固体を集め、ジエチルエーテル(80ml)を添加し、撹拌 した。12時間後、溶媒を傾瀉し、固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し真空下 に乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 36 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキシ エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニルメチル）−２−オ キソピロリジン 36.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（3,5−トリフルオロメチル ）フェニルメチル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル） −２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）エチル)−２−オキソピロリジン（0.31ｇ、0.74ミリモル）とテトラ ヒドロフラン（２ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃ に冷却した。ｓ−ブチルリチウムの溶液(0.63ml、ヘキサン中1.3Ｍ、0.81ミリモ ル)を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（１ml）中の3,5−ジ（トリフルオ ロメチル）ベンジルブロミド（0.25ｇ、0.81ミリモル）の溶液を添加した。２時 間後、周囲温度に加温した。12時間後、水（10ml）を添加した。層を分離させ、 水層を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し 、真空下に蒸発させて残存物を得た。残存物を１／４ 酢酸エチル／ヘキサンを 溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.44 （シリカゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 36.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（3,5−ジ（トリフル オロメチル）フェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピ ロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（3,5−ジ（トリフルオロメチル ）フェニルメチル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル） −２−オキソピロリジン（0.20ｇ、0.31ミリモル）およびフッ化アンモニウム（ 0.07ｇ、1.93ミリモル）を用いて実施例23.2の方法により調製し、標題化合物： R_f＝0.45（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 36.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（3,5−ジ（トリフルオロメ チル）フェニルメチル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オ キソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（3,5−ジ（トリフルオロメチル ）フェニルメチル）−３−（２−ヒドキシエチル）−２−オキソピロリジン(0.1 2ｇ、0.22ミリモル)を用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題化合物：R_f ＝0.81（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 36.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（(3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニルメチル) −２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（3,5−ジ（トリフルオロメチル ）フェニルメチル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソ ピロリジン（0.14ｇ、0.23ミリモル）および（１−（２−エトキシエチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミン（0.065 ｇ、0.10ミリモル）を用いて実施例1.6の方法により調製した。１％濃水酸化ア ンモニウム溶液／５％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のク ロマトグラフィーにより精製し、標 題化合物：R_f＝0.64（シリカゲル、１％濃水酸化アンモニウム溶液／５％メタノ ール／酢酸エチル）を得た。 36.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニルメチル） −２−オキソピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(４−(１−(２−エトキシ エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル )エチル）−３−(3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニルメチル)−２−オキソピ ロリジン(0.14ｇ、0.18ミリモル)、メタンスルホン酸（34mg、0.36ミリモル）お よび酢酸エチル（５ml）を合わせた。還流下に加熱した。１時間後、周囲温度に 冷却した。12時間後、ジエチルエーテル（50ml）を添加し、固体を得た。６時間 撹拌した後、溶媒を傾瀉した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥 し、標題化合物を得た。 実施例 37 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−(１−(ピリド−２− イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１− イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン 37.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ)−ピペリジン−１−イル）エチル）−３−( 3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび（１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミンを用いて実施例4.1 の方法により調製し、標題化合物を得た。 37.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(ピリ ド−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジルオロフェニル）ピロリジン(2.50ｇ、4.03ミリモル)とテトラヒドロフラン(1 00ml)を合わせた。ドライアイス／アセトンバスで−78℃に冷却した。カリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(9.7ml、トルエン中0.5Ｍ、4.48ミリモ ル)を添加した。20分後、周囲温度に加温した。テトラヒドロフラン（10ml）中 の２−ピコリルクロリド（0.62ｇ、4.84ミリモル）の溶液を滴加した。２−ピコ リルクロリドは、２−ピコリルクロリド塩酸塩から、ジクロロメタン中過剰量の 重炭酸ナトリウムによる処理、濾過、および真空下蒸発により得た。１時間後、 テトラヒドロフラン（0.2ml）中の２−ピコリルクロリド（0.1ｇ）の溶液を添加 した。18時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。酢酸エチルで抽出し た。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存 物を７％メタノール／酢酸エチル／0.1％濃水酸化アンモニウム溶液を 溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を蒸 発させ、得られた残存物を、再度、10％メタノール／ジクロロメタン／0.1％濃 水酸化アンモニウム溶液を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付 し、標題化合物を得た。融点；101〜107℃。R_f＝0.45(シリカゲル、10％メタノ ール／ジクロロメタン／0.1％濃水酸化アンモニウム溶液)。 37.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(ピリ ド−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンメタンス ルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１−(ピリド− ２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル)エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン（1.1ｇ、1 .55ミリモル）および酢酸エチル(90ml)を合わせた。酢酸エチル（10ml）中のメ タンスルホン酸（0.30ｇ、3.01ミリモル）の溶液を添加した。メタノール（20ml ）を添加し、還流下に加熱した。２時間後、真空下に蒸発させ、残存物を得た。 残存物とジエチルエーテル(300ml)を合わせ、撹拌して固体を形成した。３時間 後、溶媒を傾瀉し、固体を集め、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 38 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−（１−(ピリド−２− イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン 38.1.1 (＋)−３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル )ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩およビ(−)−３−（3,4−ジ フルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン塩酸塩の分割 （R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（0.93ｇ、2.2ミリモル）と12Ｍ塩酸水溶 液（0.19ml、2.28ミリモル）を水／メタノール（10ml）／（10ml）中で合わせた 。還流下に加熱した。メタノール（10ml）中の３−(3,4−ジフルオロフェニル) −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（1.0ｇ、4.4ミリモル）の溶液を滴 加した。15分後、ゆっくり周囲温度に冷却した。形成した固体を濾取し、水で洗 浄し、(−)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。[α]_D ²⁰＝−25.1°（ ｃ＝1.20、ジメチルスルホキシド）。抽出により得られた遊離アミンの分析用試 料につき、CHIRALPAK AD 25cm×0.46cmカラムを用い、ペンタン／メタノール／ トリエチルアミン（80／10／0.1）を溶離剤とし、流量1.0ml／分で行ったHPLC分 析によれば、97.8％のエナンチオマー過剰（97.8％ ee）が確認され、保持時間 は、（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の(−)−異性体から調製した3,4,5− トリメトキシベンズアミドについては19.0分であり、(R,R)−ジ−ｐ−アニソイ ル酒石酸塩の(＋)−異性体から調製した3,4,5−トリメトキシベンズアミドにつ いては12.5分であった。 38.1.2 (＋)−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピ ロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−（3,4−ジフル オロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの塩酸塩の分割 （R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（6.6ｇ、15.8ミリモル）と水／メタノー ル（70ml）／（70ml）中で合わせた。還流下に加熱した。12Ｍの塩酸水溶液（1. 31ml、15.7ミリモル）を添加した。メタノール（70ml）中の３−（3,4−ジフル オロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（7.15ｇ、31.5ミリモ ル）の溶液を滴加した。15分後、僅かに冷却し、(−)−３−（3,4−ジフルオロ フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソ イル酒石酸塩の結晶種を添加し、次にゆっくり周囲温度に冷却した。形成した固 体を濾過した。遅く溶出する異性体を多く含む濾液を確保しておいた。熱エタノ ール(100ml)に固体を合わせ、濾過し、濾液を約600mlの容量まで減量し、ゆっく り周囲温度まで冷却し、固体を得た。固体を濾取し、82℃真空下に乾燥し、(−) −（3,4−ジフルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R) −ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。3,4,5−トリメトキシベンズアミド誘導 体の分析用試料につき、CHIRALPAK AD 25cm×0.46cmカラムを用い、ペンタン／ エタノール／メタノール／トリエチルアミン（80／15／５／0.1）を溶離剤とし 、流量1.0ml／分で行ったHPLC分析によれば、99％より高いエナンチオマー過剰 （＞99％ ee）が確認された。 38.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロフェニ ル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 (−)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリ ジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を用いて実施例5.2の方 法により調製した。 38.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロフェニ ル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル） −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン((−)−３−(3,4−ジフオロフェニ ル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石 酸塩から調製)を用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 38.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3 ,4−ジフルオロフェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（（−）−３−（3,4 −ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）− ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）および（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）（ピペリジン−４−イル）アミンを用いて実施例37.1の方法により調製 し、標題化合物を得た。 38.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(ピリ ド−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジフルオロフェニル）ピロリジン（(−)−３−（3,4−ジフ ルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ− アニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例38.2の方法により調製し、標題化 合物を得た。 実施例 39 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(１Ｈ−イミ ダゾール−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピ ペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン 39.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(１− ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロ フェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−(１Ｈ−(ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)エチル）−３−（3,4− ジフルオロフェニル）ピロリジン（５ミリモル）および１−ベンジル−１Ｈ−イ ミダゾール−２−イルメチルクロリド塩酸塩を用いて実施例37.2の方法により調 製し、標題化合物を得た。 39.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（１Ｈ −イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−ア ミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３− (3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(１−ベン ジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェ ニル)ピロリジン（５ミリモル）と10％Pd／Ｃ(1.5ｇ)をメタノール（50ml）中で 合わせた。無水ギ酸アンモニウム（25ミリモル）を添加した。還流下に加熱した 。18時間後、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下に蒸発させて、標 題化合物を得た。 実施例 40 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１−(ピリド−４ −イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル)エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン 40.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(ピリ ド−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジフルオロフェニル）ピロリジン(５ミリモル)および４− ピコリルクロリド塩酸塩を用いて実施例37.2の方法により調製し、標題化合物を 得た。 実施例 41 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(５−クロロ チエン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン 41.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(５− クロロチエン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジ ンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−(１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−（3,4−ジフ ルオロフェニル）ピロリジンおよび５−クロロ−２−(クロロメチル)チオフェン を用いて実施例37.2の方法により調製し、１／２ メタノール／酢酸エチルを溶 離剤とするシリカゲル上で精製し、標題化合物を得た。融点：110〜120℃。R_f＝ 0.40(シリカゲル、１／２ メタノール／酢酸エチル)。 41.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(５− クロロチエン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロ フェニル)ピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(５−クロ ロチエン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ） ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン （1.21ｇ、1.61ミリモル）、メタンスルホン酸（0.23ml、3.54ミリモル）、酢酸 エチル（90ml）およびメタノール（10ml）を合わせ、撹拌した。18時間後、濾過 し、濾液を真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物をジエチルエーテルで磨砕 し、固体を得た。溶媒を傾瀉し、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾取し、 真空下82℃で乾燥し、標題化合物を得た。 元素分析値:C₃₉H₄₂ClF₂N₅O₄S・2CH₃SO₃H・1.8H₂O 計算値：C 50.52; H 5.54; N 7.18 測定値：C 50.67; H 5.38; N 7.22 実施例 42 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(１−チエン−２−イル メチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル )エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン 42.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(チエ ン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピ ロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１Ｈ−(ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジ フルオロフェニル)ピロリジンおよび２−(ブロモメチル)チオフェン(J.Am.Chem. Soc.，71 1201-1204(1949)を用いて実施例37.2の方法により調製し、標題化合物 を得た。 実施例 43 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−（ピリド−２−イル）ピロリジン 43.1 ３−シアノ−３−（ピリド−２−イル）ペンタンジ酸ジエチルエステルの 合成 ２−ピリジンアセトニトリルを用いて実施例1.1の方法により調製し、標題化 合物を得た。融点；86.5〜88.0℃。R_f＝0.46(シリカゲル、１／２ 酢酸エチル／ ヘキサン)。 元素分析値：C₁₅H₁₈N₂O₄ 計算値：C 62.06; H 6.25; N 9.65 測定値：C 62.23; H 6.27; N 9.66 43.2 （３−（ピリド−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（ピリド−２−イル）ペンタンジ酸ジエチルエステルを用い て実施例1.2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.31(シリカゲル、20／１ 酢酸エチル／メタノール)を得た。 元素分析値：C₁₃H₁₆N₂O₃ 計算値：C 62.89; H 6.50; N 11.28 測定値：C 62.54; H 6.50; N 11.18 43.3 ３−（ピリド−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの 合成 ３−（ピリド−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエ ステルを用いて実施例1.3の方法により調製し、標題化合物を得た。融点；50〜5 5℃。 43.4 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(ピリド−２−イル)−３− （２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（ピリド−２−イル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いて 実施例1.4.1の方法により調製し、標題化合物を得た。融点；52.0〜55.0℃：R_f ＝0.23(シリカゲル、３％メタノール／ジクロロメタン)。 元素分析値：C₂₁H₂₆N₂O₅・0.30H₂O 計算値：C 64.37; H 6.84; N 7.15 測定値：C 64.71; H 6.87; N 7.05 43.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（３−(ピリド−２−イル )−３−（２−オキソエチル）ピロリジンの合成 オキサリルクロリド（0.32ｇ、2.27ミリモル）をジクロロメタン(６ml)と合わ せ、−60℃に冷却した。温度を−50℃未満に維持しながらジクロロメタン（１ml ）中のジメチルスルホキシド（0.39ｇ、4.99ミリモル）の溶 液を滴加した。添加終了後、５分間撹拌した。ジクロロメタン（２ml）中の１− （3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−（ピリド−２−イル）−３−（２ −ヒドロキシエチル）ピロリジン（2.27ミリモル）の溶液を添加し、15分間撹拌 した。反応混合物を−78℃に冷却し、トリエチルアミン（11.3ミリモル）を滴加 した。反応混合物を周囲温度に加温し、30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ こんだ。この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na₂SO₄上に 乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残存物を得た。残存物をシリカゲル上のク ロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 43.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン− １−イル）エチル）−３−（ピリド−２−イル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(ピリド−２−イル)−３−（ ２−オキソエチル）ピロリジン（0.24ミリモル）、（１−（２−エチルオキシエ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミ ン（0.28ミリモル）および３Åのモレキュラーシーブ（約12ｇ）をメタノール（ ５ml）中で合わせた。６時間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(0.15ｇ、2 .4ミリモル)を添加し、不活性雰囲気下撹拌した。18時間後、２Ｍ水酸化ナトリ ウム溶液およびジクロロメタンを添加した。１時間後、濾過し、濾液の層を分離 させ、有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物を得 た。 実施例 44 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル)エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン 44.1 (＋)−３−（４−フルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロ リジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−（４−フルオロフ ェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイ ル酒石酸塩の分割 ３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（ 32ml）およびブタノン（400ml）を合わせた。ブタノン(80ml)中の(R,R)−ジ−ｐ −アニソイル酒石酸（32ミリモル）の溶液を添加した。還流下に加熱した。15分 後、周囲温度に冷却し、真空下に蒸発させて残存物を得た。残存物とブタノン（ 1000ml）およびメタノール(430ml)を合わせ、加熱した。メタノール(約100ml)を 添加した。ゆっくり周囲温度に冷却し、固体を形成させた。18時間後、固体を濾 取した。固体をブタノン／メタノール（80ml／80ml）から再結晶させ、（−）− ３−(４−フルオロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R ）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。[α]_D ²⁰＝−98.9°(ｃ＝0.70、メタノ ール)。3,4,5−トリメトキシベンズアミド誘導体の分析用試料につき、CHIRALPA K AD 25cm×0.46cmカラムを用い、ペンタン／エタノール／メタノール／トリエ チルアミン（80／50／10／0.1）を溶離剤とし、流量1.0ml／分で行ったHPLC分析 によれば、99.6％の高いエナンチオマー過剰(99.6％ ee)が確認され、（−）− ３−（４−フルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエ チル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製した3,4,5−トリ メトキシベンズアミドは保持時間23.0分を示し、（＋）−３−（４−フルオロフ ェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソ イル酒石酸塩から調製した3,4,5−トリメトキシベンズアミドは保持時間15.4分 を示した。 44.2.1 (＋)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−(３−(４−フルオロフ ェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 (−)−３−（４−フルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジ ンを用いて実施例24.4の方法により調製し、標題化合物を得た。 44.2.2 (＋)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−(３−(４−フルオロフ ェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 (−)−３−（４−フルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジ ン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩（5.0ｇ、8.0ミリモル）と炭酸ナトリウ ム（3.39ｇ、32ミリモル）を酢酸エチル／水(41／125ml)中で合わせた。アイス バス中冷却し、酢酸エチル(60ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド( 1.94ｇ、8.4ミリモル)の溶液を添加した。２時間後、周囲温度に加温した。18時 間後、層を分離させ、有機層を２回１Ｍ塩酸水溶液、２回重炭酸ナトリウム飽和 水溶液、水、次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空 下に濃縮して残存物を得た。残存物を１／20 メタノール／酢酸エチルを溶離剤 とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、乾燥後、標題化合物を得た。 融点；55〜60℃。R_f＝0.28（シリカゲル、１／20 メタノール／酢酸エチル）。[ α]_D ²⁰＝＋36.7°（1.04、クロロホルム）。 44.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−(４−フルオロフェニル )−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン の合成 (＋)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(４−フルオロフェニル )−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により 調製し、標題化合物R_f＝0.47(シリカゲル、１／20 メタノール／酢酸エチル)を 得た。 44.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン− １−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジンの合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(４−フルオロフェニル)−３− （２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（1.0ｇ、3.5ミリモル）（（ ＋）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(４−フルオロフェニル) −３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンから調製）および（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル） アミン（1.6ｇ、1.6ミリモル）を用いて実施例16.7の方法により調製し、標題化 合物を得た。 実施例 45 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(３−（４− フルオロフェニル）プロピル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジ ン 45.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（３− （４−フルオロフェニル）プロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル−ア ミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロ リジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジフルオロフェニル）ピロリジン(0.48ｇ、0.78ミリモル)、１−クロロ−３−（ ４−フルオロフェノキシ）プロパン（0.15ｇ、0.78ミリモル）、トリエチルベン ジルアンモニウムクロリド（0.01ｇ）、水酸化ナトリウム（2.0ｇ）、水（２ml ）およびジクロロメタン(４ml)を合わせた。約35℃に加熱した。18時間後、酢酸 エチル(100ml)を添加し、層を分離させた。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶 液および塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発さ せて残存物を得た。残存物を３／１ 酢酸エチル／メタノールを溶離剤とするシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.20（シリカ ゲル、３／１ 酢酸エチル／メタノール）。 45.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（３− （４−フルオロフェニル）プロピル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾル−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフル オロフェニル)ピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(３−（４ −フルオロフェニル）プロピル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリ ジン（0.70ｇ、0.91ミリモル）、メタンスルホン酸（0.19ｇ）および酢酸エチル （25ml）を合わせ、周囲温度で撹拌し、固体を得た。固体を濾取し、82℃真空下 に乾燥し、標題化合物を得た。融点；155〜165℃。 元素分析値：C₄₃H₄₈F₃N₅O₅・2CH₃SO₃H・1.8H₂O 計算値：C 54.27; H 6.03; N 7.03 測定値：C 54.40; H 5.87; N 7.06 調製例 ８ ２−メチルスルホニルエチルメタンスルホネート メタンスルホニルエタノール（7.7ｇ、62.0ミリモル）とN,N−ジイソプロピル エチルアミン（8.02ｇ、62.0ミリモル）をジクロロメタン（50ml）中で合わせた 。０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（7.81ｇ、68.2ミリモル）を添加し た。周囲温度に加温した。３時間後、反応混合物を水および５％重炭酸ナトリウ ム水溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて 固体として標題化合物を得た。融点；55〜57℃ 実施例 46 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(１−(２−メチルスル ホニルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１ −イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン 46.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２− メチルスルホニルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフフルオロフェニル)ピロリジンの 合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジフルオロフェニル）ピロリジン(1.51ｇ、2.44ミリモル)とテトラヒドロフラン （20ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷却した。 ｓ−ブチルリチウムの溶液(3.94ml、ヘキサン中1.3Ｍ、5.12ミリモル)を添加し た。30分後、２−メチルスルホニルエチルメタンスルホネートの溶液（0.60ｇ、 2.93ミリモル）を添加した。周囲温度に戻し、次に還流下に加熱した。48時間後 、周囲温度に冷却し、水を添加した。層を分離させた。水層を４回酢酸エチルで 抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残 存物を得た。残存物を５／0.5／94.5 メタノール／濃水酸化アンモニウム／ジク ロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合 物R_f＝0.54（シリカゲル、５／0.5／94.5 メタノール／濃水酸化アンモニウム／ ジクロロメタン）を得た。 46.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２− メチルスルホニルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフフルオロフェ ニル）ピロリジンメタンスルホン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２−メチ ルスルホニルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン（1.0ｇ、 1.38ミリモル）と酢酸エチル(50ml)を合わせた。メタンスルホン酸（0.27ｇ、2. 76ミリモル）を添加した。還流下に加熱した。１時間後、周囲温度に冷却し、撹 拌した。40時間後、ジエチルエーテル(150ml)を添加し、固体を得た。反復して 溶媒を傾瀉し、ジエチルエーテルを添加し、その後固体を収集し、真空下に乾燥 して標題化合物を得た。 実施例 47 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−シアノ エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン 47.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２− シアノエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル） −３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン(0.145ｇ、0.23ミリモル)とテト ラヒドロフラン（５ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78 ℃に冷却した。ｓ−ブチルリチウムの溶液（0.22ml、ヘキサン中1.3Ｍ、0.28ミ リモル）を添加した。30分後、アクリロニトリル(0.015ｇ、0.28ミリモル)を添 加した。周囲温度に戻し、次に還流下に加熱した。12時間後、水を添加し、層を 分離させた。水層を３回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾 燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物を３／0.5／96.5 メタ ノール／濃水酸化アンモニウム／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上の クロマトグラフィーに付し、標題化合物R_f＝0.61（シリカゲル、５／0.5／94.5 メタノール／濃水酸化アンモニウム／ジクロロメタン）を得た。 47.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２− シアノエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンメタンスルホン 酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−シア ノエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル)エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン(0.11ｇ、0.16ミ リモル)とメタンスルホン酸(0.033ｇ、0.34ミリモル)を酢酸エチル（５ml）中で 合わせ、撹拌した。12時間後、ジエチルエーテル(100ml)を添加し、固体を得た 。傾瀉し、ジエチルエーテルを添加した。固体を収集し、真空下に乾燥し、標題 化合物を得た。 実施例 48 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−（１−(２−オキソブ チル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル)エチル)−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン 48.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２− オキソブチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4− ジフルオロフェニル)ピロリジンおよび１−ブロモブタン−２−オンを用いて実 施例37.2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.30（シリカゲル、40％メタノ ール／酢酸エチル）を得た。 48.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２− オキソブチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１−(２−オキ ソブチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル)エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン（1.38ｇ）とメタ ノール（100ml）を合わせた。塩酸溶液(1.90ml、ジオキサン中４Ｍ)を添加し、 撹拌した。18時間後、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物とメタノール（ ５ml）を合わせ、急速に撹拌した。ジエ チルエーテル(200ml)を添加した。２時間後、溶媒を傾瀉し、ジエチルエーテル を添加した。18時間後、固体を収集し、65℃に真空下に乾燥し、標題化合物を得 た。融点；180〜184℃ 実施例 49 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン 49.1.1 ３−シアノ−３−（ピリド−３−イル）ペンタンジ酸ジエチルエエステ ルの合成 ３−ピリジンアセトニトリルを用いて実施例3.1.2の方法により調製し、標題 化合物を得た。 49.1.2 ３−シアノ−３−（ピリド−３−イル）ペンタンジ酸ジエチルエステル の合成 ３−ピリジンアセトニトリル(25ｇ、212ミリモル)をテトラヒドロフラン(200m l)と合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて約−70℃に冷却した。反応 温度を約−68℃に維持しながらナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶 液（435ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、435ミリモル）を滴加した。添加終了後 、反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。上記溶液を、反応混合物の 温度が約15℃を超えないような速度で、テトラヒドロフラン（500ml）中のエチ ルブロモアセテート（84.5ml、762 ミリモル）の冷（−５℃）溶液にカニューレを用いて移した。周囲温度で撹拌し た。18時間後、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチングし、真空下に蒸発 させて、テトラヒドロフランの大部分を除去した。蒸発させた反応混合物を２回 ジエチルエーテルで抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃 縮して残存物を得た。残存物を１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 49.2.1 （３−（ピリド−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸 エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（ピリド−３−イル）ペンタンジ酸ジエチルエステルを用い て実施例1.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 49.2.2 （３−（ピリド−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸 エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（ピリド−３−イル）ペンタンジ酸ジエチルエステル（50ｇ 、172ミリモル）と塩化コバルト（II）６水塩(81.8ｇ、344ミリモル)をメタノー ル（500ml）中で合わせた。アイスバスで温度を20℃以下に維持しながら、ナト リウムボロハイドライド（65.1ｇ、1.72モル）を少しずつ添加した。添加終了後 、反応混合物を周囲温度に放置した。18時間後、反応混合物を真空下に蒸発させ 、残存物を得た。塩化アンモニウムおよび0.5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加 することにより反応混合物をクエンチングした。クエンチングした反応混合物の pHを１Ｍ塩酸溶液で約８に調節した。セライトで濾過し、水性の濾液を２回ジク ロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に 濃縮し、残存物を得た。残存物をジクロロメタン／メタノールを溶離剤とするシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 49.3.1 ３−（ピリド−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン の合成 （３−（ピリド−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル エステルを用いて実施例1.3の方法により調製し、標題化合物を得た。 49.3.2 ３−（ピリド−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン の合成 リチウムアルミナムハイドライド（4.0ｇ、105ミリモル）と無水テトラヒドロ フラン（200ml）を合わせた。無水テトラヒドロフラン（100ml）中の（３−（ピ リド−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（13 .0ｇ、52.4ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。添加終了後、還流下に加熱し た。４時間後、アイスバスで冷却した。反応混合物の温度が20℃を超えないよう な速度で水（４ml）を滴加した。10℃に冷却し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液 （4.0ml）を添加した。水（16ml）を添加し、撹拌した。16時間後、反応混合物 を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、水層を得た。ジクロロメタンで抽出し、水層 を凍結乾燥し、残存物を得た。残存物とジクロロメタンおよびメタノールを合わ せた。濾過し、濾液を真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。 49.3.3 ３−（ピリド−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン の合成 リチウムアルミニウムハイドライド（2.65ｇ、70ミリモル）と３−（ピリド− ３−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（7.2ｇ、3 5ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（100ml）中で合わせた。還流下に加熱し た。12時間後、反応混合物を冷却し、リチウムアルミニウムハイドライド（2.65 ｇ、70ミリモル）を添加した。20時間後、アイ スバスで冷却した。反応混合物の温度が20℃を超えないような速度で水（８ml） を滴加した。10℃に冷却し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液(8.0ml)を添加した 。水（16ml）を添加し、撹拌した。１時間後、反応混合物を濾過し、ジクロロメ タンで抽出した。水層を蒸発させ残存物を得た。残存物とジクロロメタンを合わ せ、セライトで濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、標題化合物を得た。 49.4 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(ピリド−３−イル)−３− （２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（ピリド−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、3,4, 5−トリメトキシベンゾイルクロリド、および重炭酸ナトリウムを用いて実施例5 .2.2の方法により調製し、ジクロロメタン／メタノール５／１を溶離剤とするシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 49.5 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(ピリド−３−イル)−３− （２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(ピリド−３−イル)−３−（ ２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（0.45ｇ、1.16ミリモル）をジクロロメタン （６ml）と合わせた。アイスバスで冷却した。メタンスルホニルクロリド（0.01 5ml、1.15ミリモル）およびトリエチルアミン(0.032ml、1.6ミリモル)を添加し た。１時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩水で抽出した。層を分 離させ、水層を２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄上に乾 燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物を得た。 49.6 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−ア ミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(ピリド−３−イル)ピロリジンの 合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(ピリド−３−イル)−３−（ ２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび（１−（２−エトキシエ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(ピペリジン−４−イル)アミン を用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 ９ １−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミン （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(１−エトキシカルボニルピペリジ ン−４−イル)アミン（10.94ｇ、37.9ミリモル）、炭酸ナトリウム（6.03ｇ、57 ミリモル）およびエチル５−クロロメチル−２−フロエート（12.88ｇ、68.3ミ リモル）をジメチルホルムアミド（115ml）中で合わせた。約70℃に加熱した。1 8時間後、反応混合物を冷却し、水に注ぎこんだ。４回２／１ 酢酸エチル／トル エンで抽出した。有機層を合わせ、塩水で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上 に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を20％アセトン／ジ クロロメタンを溶離剤とするクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合 わせ、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物をジエチルエーテルで磨砕し、 固体を得た。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、（１−（５ −エトキシカルボニル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミンを得た。酢 酸エチル／ヘキサン(約１ml／４ml)から分析用試料（0.3ｇ）を再結晶させ、(１ −（５−(エトキシカルボニル)フル−２−イルメチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル)（１−エトキシカルボニルピペリジン−４− イル）アミン：融点；133〜135℃を得た。 元素分析値：C₂₃H₂₈N₄O₅ 計算値：C 62.71; H 6.41; N 12.72 測定値：C 62.69; H 6.29; N 12.66 （１−（５−（エトキシカルボニル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）(１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル)アミ ン（1.0ｇ、2.27ミリモル）とテトラヒドロフラン（10ml）を合わせた。リチウ ムアルミニウムハイドライドの溶液(2.3ml、THF中１Ｍ、2.23ミリモル)を滴加し た。5.5時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ガスの発生が停止する までGlauber塩（Na₂SO₄・10 H₂O）をゆっくり少しずつ添加することによりクエン チングした。ジクロロメタンとセライトを添加し、撹拌した。濾過し、固体をジ クロロメタンで洗浄し、真空下に蒸発させて、残存物を得た。残存物を40％アセ トン／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し 、残存物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、（１−（５−ヒドロキ シメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１ −エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミン：融点；138〜140℃を得た 。 元素分析値：C₂₁H₂₆N₄O₄ 計算値：C 63.30; H 6.58; N 14.06 測定値：C 63.29; H 6.50; N 14.06 欧州特許出願0393738 A1の方法に従って、イソプロパノール中の水酸化カリウ ムを用いて（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル）（１−エトキシカルボニルピペ リジン−４−イル）アミンを加水分解し、標題化合物を得た。 実施例 50 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(５−ヒドロ キシメチルフル−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−ア ミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 50.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（５− ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル −アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−メタンスルホニルオキシ エチル)−３−フェニルピロリジン（（−）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）および（ １−(５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミンを用いて実施例1.6の方法により 調製し、標題化合物を得た。 実施例 51 １−（2,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 51.1 １−（2,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−ヒド ロキシエチル)ピロリジンの合成 ３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(1.8ミリモル)と炭酸 ナトリウム(0.76ｇ、7.2ミリモル)を酢酸エチル／水(10ml／10ml)中で合わせた 。撹拌しながら酢酸エチル(１ml)中の2,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド （1.1ｇ、1.8ミリモル）の溶液を添加した。18時間後、層を分離させ、水層を２ 回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下 に蒸発させて残存物を得た。残存物を９／１ 酢酸エチル／エアノールを溶離剤 とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 51.2 １−（2,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタ ンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 １−（2,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−ヒドロ キシエチル）ピロリジン（0.33ｇ、0.81ミリモル）を用いて実施例2.5.2の方法 により調製し、標題化合物を得た。 51.3 １−（2,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（2,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミンを用いて実 施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 52 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−シアノ メトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 52.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２− シアノメチルオキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピ ペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジン((−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R ,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製)および２−クロロエチルシアノメ チルエーテル(米国特許4,156,683号の方法により調製)を用いて実施例21.1の方 法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 10 （１−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） （ピペリジン−４−イル）アミン塩酸塩 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミン（ 25ミリモル）、テトラヒドロフラン（130ml）および水(40ml)を合わせた。重炭 酸ナトリウム（75ミリモル）を添加し、アイスバス中で冷却した。テトラヒドロ フラン(20ml)中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート(50ミリモル)の溶液を滴加した 。周囲温度に加温した。18時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、テトラヒドロ フランの大部分を除去し、濃縮された反応混合物をジクロロメタンと合わせた。 水、次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発 させて（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミンを得た。 （１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） （１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミン（3.2ｇ、7.7 ミリモル）、テトラヒドロフラン／水（200ml／200ml）を合わせた。水酸化ナト リウムの１Ｍ水溶液（8.4ml、8.4ミリモル）を添加した。還流下に加熱した。18 時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、固体を得た。水で希釈し、塩酸１Ｍ水溶 液でpHを約７に調節し、固体を濾取し、乾燥し、（１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミン：R_f ＝0.38（シリカゲル、20／１ 酢酸エチル／メタノール）を得た。 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−(ｔ−ブトキシカルボニル)ピ ペリジン−４−イル）アミン（3.5ミリモル）とテトラヒドロフラン（45ml）お よびジメチルホルムアミド（５ml）を合わせた。アイスバスで冷却し、水素化ナ トリウム(0.21ｇ、油中60％、5.22ミリモル)を添加した。１時間後、５−クロロ ペンタン−２−オン、エチレンケタール（0.79 ml、5.22ミリモル）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド(112mg、0. 35ミリモル)を添加し、周囲温度に加温した。還流下に加熱した。18時間後、冷 却し、水素化ナトリウム(0.1ｇ)および５−クロロペンタン−２−オン、エチレ ンケタール（0.50ml）を添加し、再度還流下に加熱した。24時間後、ドライアイ ス／アセトンバス中で冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。周囲温 度に加温し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応混合物を希釈した。真空下に濃 縮し、テトラヒドロフランの大部分を除去し、３回酢酸エチルで抽出した。合わ せた有機層を水、次いで塩水で抽出し、有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真 空下に蒸発させて残存物を得た。残存物を５％メタノール／ジクロロメタン／0. 1％飽和アンモニア水を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し 、（１−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−ヘンズイミダゾール−２−イル）（１ −（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミン、エチレンケター ルを得た。 （１−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１ −（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミン、エチレンケター ル（0.9ｇ、2.0ミリモル）をジクロロメタン（20ml）と合わせた。アイスバス中 に冷却し、ヨウ化水素酸(0.53ml、57％、4.05ミリモル)を添加した。周囲温度に 加温した。0.5時間後、水（0.5ml）を添加し、還流下に加熱した。18時間後、周 囲温度に冷却し、真空下に蒸発させ標題化合物を得た。 実施例 53 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(４−オキソ ペンチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 53.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（４− オキソペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジン（(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシ エチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）および（１ −（４−オキソペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジ ン−４−イル）アミン塩酸塩を用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合 物を得た。 実施例 54 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン 54.1.1 ３−シアノ−３−（ピリド−４−イル）ペンタンジ酸ジエチルエステル の合成 ４−ピリジンアセトニトリルを用いて実施例49.1.2の方法により調製し、酢酸 エチル／ヘキサン １／１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーの 後に、標題化合物を得た。 54.2 （３−（ピリド−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エ チルエステルの合成 ３−シアノ−３−（ピリド−４−イル）ペンタンジ酸ジエチルエステルを用い て実施例49.2.2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.46（シリカゲル、８％ メタノール／ジクロロメタン）を得た。 54.3 ３−(ピリド−４−イル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 ３−（ピリド−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエ ステルを用いて実施例49.3.3の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.23（シリ カゲル、15％メタノール／ジクロロメタン）を得た。 54.4 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（ピリド−４−イル）−３ −（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（ピリド−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、3,4, 5−トリメトキシベンゾイルクロリド、および重炭酸ナトリウムを用いて実施例5 .2.2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.42(シリカゲル、８％メタノール ／ジクロロメタン)を得た。 54.5 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(ピリド−４−イル)−３− （２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(ピリド−４−イル)−３−（ ２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(0.32ｇ、0.83ミリモル)とN,N −ジイソプロピルエチルアミン（0.46ml、2.64ミリモル）をジクロロメタン（50 ml）中で合わせた。アイスバス中に冷却した。メタンスルホニルクロリド（0.09 6ml、1.24ミリモル）を滴加した。１時間後、周囲温度に加温した。再度アイス バス中で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.23ml、1.32ミリモル） 次いでメタンスルホニルクロリド（0.096ml、1.24ミリモル）を滴加した。１時 間後、ジクロロメタンで反応混合物を希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽 出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物：R_f ＝0.24（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン／0.1％濃アンモニア水 ）を得た。 54.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(ピリド−４−イル)−３−（ ２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび（１−（２−エトキシエ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミ ンを用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 11 ２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンジルクロリド ２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸(21.5ｇ、117ミリモル)、炭酸カリウム （162.3ｇ、1.174モル）およびヨウ化メチル(136.8ｇ、96.4ミリモル)をアセト ン（500ml）中で合わせた。還流下に加熱した。18時間後、反応混合物を周囲温 度に冷却し、ヨウ化メチル(136.8ｇ、96.4ミリモル)を添加した。再度、還流下 に加熱した。56時間後、反応混合物を周囲温度に 冷却し、濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を真空下に蒸発させて残存物を得た。 残存物をエタノールから再結晶させて第２の残存物を得た。第２の残存物とクロ ロホルム(約100ml)を合わせ、濾過し、濾液を真空下に蒸発させて、メチル２− メトキシ−５−ニトロベンゾエートを得た。R_f＝0.38（シリカゲル、酢酸エチル ／ヘキサン １／１）。 メチル２−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（13.3ｇ、63ミリモル）とメタ ノールを合わせた。５％Pd／Ｃ(0.66ｇ)を添加した。50psiで圧力装置中水素化 した。17時間後、セライトで濾過して触媒を除き、濾液を真空下に蒸発させて残 存物を得た。残存物をジクロロメタンと合わせ、水で抽出した。有機層をNa₂SO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させてメチル２−メトキシ−５−アミノベン ゾエートを得た。R_f＝0.18（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール １／１）。 元素分析値：C₉H₁₁NO₃ 計算値：C 59.66; H 6.12; N 7.73 測定値：C 59.44; H 6.04; N 7.62 メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエート(3.94ｇ、21.7ミリモル)とトリ エチルオルトホルメート（12.8ｇ、86.7ミリモル）を氷酢酸(20ml)中で合わせた 。20時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、エタノールを除去した。氷酢酸（20 ml）およびナトリウムアジド(5.64ｇ、86.7ミリモル)を添加した。70℃に加熱し た。１時間後、氷酢酸（10ml）を添加し、継続して70℃に加熱した。更に１時間 後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水(500ml)で希釈した。固体を濾取し、水 で洗浄し、乾燥してメチル２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル) ベンゾエートを得た。 メチル２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾエート（2. 86ｇ、12.2ミリモル）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（13.43ml、 13.43ミリモル）をメタノール／水（100ml、５：１ vol/vol）中で合わせた。還 流下に加熱した。４時間後、真空下に濃縮し、メタノールの大部分を除去し、水 （50ml）を添加し、１Ｍ塩酸水溶液でpHを約４に合わせた。真空下に蒸発させ、 得られた固体を水中のスラリーとし、濾過し、乾燥して２−メトキシ−５−（１ Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸とした。 別法として、メチル２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベン ゾエート（13.3ｇ、56.8ミリモル）とメタノール(150ml)を合わせた。１Ｍ水酸 化ナトリウム水溶液（62.5ml、62.5ミリモル）を添加した。還流下に加熱した。 30分後、メタノール（50ml）および水（50ml）を添加し、継続して還流下に加熱 した。１時間後、真空下に濃縮し、溶媒の大部分を除去した。１Ｍ塩酸水溶液で pHを約１〜２とし、固体を得た。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して２−メト キシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸を得た。 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸(1.2ｇ、5.5 ミリモル)とジクロロメタン（40ml）を合わせた。オキサリルクロリド（0.72ml 、8.25ミリモル）次いでジメチルホルムアミド（３滴）を滴加した。４時間後、 真空下に蒸発させて標題化合物を得た。 実施例 55 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 55.1 １−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル） −３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 (−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ −アニソイル酒石酸塩（6.72ｇ、11.0ミリモル）および重炭酸ナトリウム（4.87 ｇ、58ミリモル）をアセトン／水（50ml／50ml）に添加した。アイスバス中冷却 した。アセトン（100ml）中の２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イ ル)ベンゾイルクロリド（1.66ｇ、9.9ミリモル）の溶液を添加した。30分後、周 囲温度に加温した。60時間後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し た。濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残存物を得た。残存物を順次酢酸エ チル、３％メタノール／酢酸エチル、次に５％メタノール／酢酸エチルを溶離剤 とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.48（５％ メタノール／ジクロロメタン）を得た。 55.2 １−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル） −３−フェニル−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 １−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル）−３ −フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(2.6ｇ、6.50 ミリモル)およびメタンスルホニルクロリド（0.8ml、10.4ミリモル）を用いて実 施例2.5.2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.20（シリカゲル、酢酸エチ ル）を得た。 55.3 １−（２−メトキシ−５(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン の合成 １−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル）−３ −フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジ ン−４−イル）アミンを用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得 た。 実施例 56 １−（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 56.1 １−（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−フェニル− ３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(0.50ｇ、2.7ミリモ ル)（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）とジクロロメタン（25ml ）を合わせた。3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸(0.55ｇ、2.78ミリモ ル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.4ｇ、2.9ミリモル）および １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(0.56 ｇ、2.9ミリモル)を添加した。18時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し 、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾 燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残存物を得た。残存物をメタノール／ジクロ ロメタン／濃アンモニア水１／10／0.1を溶離剤とするシリカゲル上のクロマト グラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.74（シリカゲル、メタノール／ジクロロ メタン／濃アンモニア水 １／10／0.1）を得た。 56.2 １−（3,5−ジメトキシ−４−メタンスルホニルオキシベンゾイル）−３ −フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−(3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル)−３−フェニル−３−（ ２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（.95ｇ、2.6ミリモル）とトリエチルアミン （1.0ml、7.7ミリモル）をジクロロメタン（15ml）中で合わせた。反応混合物を 塩添加アイスバスで−５℃に冷却した。ゆっくりメタンスルホニルクロリド(0.4 5ml、5.8ミリモル)を添加した。周囲温度に加温した。18時間後、氷を添加して 反応をクエンチングした。有機層を分離し、１Ｍ塩酸水溶液で抽出した。有機層 をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物を得た。 56.3 １−（3,5−ジメトキシ−４−メタンスルホニルオキシベンゾイル）−３ −（２−(４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル） −３−フェニルピロリジンの合成 １−(3,5−ジメトキシ−４−メタンスルホニルオキシベンゾイル)−３−フェ ニル−３−（２−（メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび（１−（ ２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン− ４−イル）アミンを用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 56.4 １−（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−(２−（４− （１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジンの合成 １−(3,5−ジメトキシ−４−メタンスルホニルオキシベンゾイル)−３−（２ −（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.5ミ リモル）とメタノール(４ml)を合わせた。炭酸カリウム（0.5ｇ）を添加した。1 8時間後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１ml)を添加し、ジクロロメタンで抽出 した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物を得た 。 実施例 57 １−（3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン 57.1 １−(3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンゾイル)−３−フェニル−３ −（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(0.50ｇ、2.7ミリモ ル)（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)− ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）とジクロロメタン（25ml）を合わせた。 3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸(0.55ｇ、2.78ミリモル)、１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール水和物（0.4ｇ、2.9ミリモル）および１−エチル−３ −（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(0.56ｇ、2.9ミリモル )を添加した。18時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリ ウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、 真空下に蒸発させ残存物を得た。残存物をメタノール／ジクロロメタン／濃アン モニア水１／10／0.1を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し 、標題化合物を得た。 57.2 １−（3,4−ジメトキシ−４−メタンスルホニルオキシベンゾイル）−３ −フェニル−３−（２−メタンスルホニルエキシエチル）ピロリジンの合成 １−(3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２ −ヒドロキシエチル)ピロリジン（0.95ｇ、2.6ミリモル）とトリエチルアミン（ 1.0ml、7.7ミリモル）をジクロロメタン（15ml）中で合わ せた。反応混合物を塩添加アイスバスで−５℃に冷却した。ゆっくりメタンスル ホニルクロリド(0.45ml、5.8ミリモル)を添加した。周囲温度に加温した。18時 間後、氷を添加して反応をクエンチングした。有機層を分離し、１Ｍ塩酸水溶液 で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物 を得た。 57.3 １−（3,4−ジメトキシ−５−メタンスルホニルオキシベンゾイル）−３ −（２−(４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジンの 合成 １−(3,4−ジメトキシ−５−メタンスルホニルオキシベンゾイル)−３−フェ ニル−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび（１−(２ −エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４ −イル）アミンを用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 57.4 １−(3,4−ジメトキシ−５−メタンスルホニルオキシベンゾイル)−３− （２−(４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジンの合 成 １−（3,4−ジメトキシ−５−メタンスルホニルオキシベンゾイル）−（３− （２−(４−(１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ)ピペリジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジンを用いて実 施例56.4の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 58 １−（１−（４−カルボキシプロピル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル ）ベンゾイル−３−（２−（４−（１−(２−エトキシエチル)−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチ ル）−３−フェニルピロリジン 58.1 １−（２−ヒドロキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル ）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 １−(２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾリル−１−イル）ベンゾイル)−３ −フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（(−)−３−フェニル− ３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩 から調製）（2.0ｇ、5.1ミリモル）と無水ジクロロメタン(100ml)を合わせた。 アイスバス中で冷却した。３臭化ホウ素の溶液（17.8ml、１Ｍ、17.8ミリモル） を添加し、撹拌した。２時間後、反応混合物を氷水に注ぎこみ、激しく撹拌した 。18時間後、層を分離させ、有機層を水で抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽 和させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過 し、真空下に蒸発させて残存物を得た。残存物を５％メタノール／ジクロロメタ ン／0.5％濃アンモニア水を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付し、残存物を得た。残存物とトルエン／メタノールを合わせた。真空下に蒸発 させ、得られた残存物をジクロロメタンに溶解し、濾過し、蒸発させ、ジクロロ メタンと合わせ、再度蒸発させて残存するトルエンを除き、標題化 合物を得た。融点；86〜96℃。R_f＝0.37（シリカゲル、５％メタノール／ジクロ ロメタン／0.5濃アンモニア水）。 58.2 １−（２−（３−カルボエトキシプロビルオキシ）−５−（１Ｈ−テトラ ゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル ）ピロリジンの合成 １−（２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル） −３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(0.19ｇ、0.5ミリモ ル)とジメチルホルムアミド（５ml）を合わせた。炭酸カリウム（82mg、0.6ミリ モル）および１−ブロモ−３−カルボエトキシプロパン(0.21ml、0.29ｇ、1.5ミ リモル)を添加した。100℃で加熱した。2.5時間後、周囲温度に冷却した。18時 間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｍ塩酸水溶液、次いで塩水で抽 出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残存物を得た 。残存物を５％メタノール／ジクロロメタン／0.5％濃アンモニア水を溶離剤と するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.28（シリカ ゲル、５％メタノール／ジクロロメタン／0.5％濃アンモニア水）を得た。 58.3 １−（２−（３−カルボエトキシプロビルオキシ）−５−（１Ｈ−テトラ ゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−メタンスルホニル オキシエチル）ピロリジンの合成 １−（２−（３−カルボエトキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピ ロリジン（0.15ｇ、0.3ミリモル）とジクロロメタン(５ml)を合わせた。アイス バス中で冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.12ml、86.5ｇ、0.67 ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド(0.035ml、52mg、0.46ミリモル)を 添加した。２時間後、反応混合物をジ クロロメタンで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液、水、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶 液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化 合物：R_f＝0.23（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 58.4 １−(２−（３−カルボエトキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ−テトラ ゾール−１−イル）ベンゾイル)−３−(２−（４−(１−(２−エトキシエチル) −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチ ル)−３−フェニルピロリジンの合成 １−（２−（３−カルボエトキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキ シエチル）ピロリジンおよび（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミンを用いて実施例16の方法 により調製し、標題化合物を得た。 58.5 １−（２−（３−カルボキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−(４−(１−(２−エトキシエチル)−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)エチル）− ３−フェニルピロリジンリチウム塩の合成 １−（２−（３−カルボエトキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチ ル）−３−フェニルピロリジン(0.24ミリモル)と水酸化リチウム水和物（23mg、 0.97ミリモル）をテトラヒドロフラン／水／３／１（５ml）中で合わせた。２時 間後、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物をジクロロメタンで磨砕した。 ジクロロメタンを蒸発させ、乾燥後、 標題化合物を得た。 58.6 １−（２−（３−カルボキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンゾイル）−３−(２−(４−(１−(２−エトキシエチル)−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)エチル)− ３−フェニルピロリジンの合成 １−（２−（３−カルボキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール− １−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジンリチウム塩（0.24ミリモル）とジクロロメタン（５ml ）を合わせた。ジオキサン中の塩酸の溶液（0.18ml、４Ｍ、0.72ミリモル）を添 加した。メタノール（５ml）を添加し、真空下に蒸発させて残存物を得た。残存 物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離 し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に 乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物を得た。 調製例 12.1 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（（−）−３−フェ ニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒 石酸塩から調製）（20ｇ、32.8ミリモル）と重炭酸ナトリウム（16.5ｇ、197ミ リモル）をアセトン／水（160ml／80ml）中で合わせた。ベンジルクロロホルメ ート(4.7ml、32.8ミリモル)を滴加した。16時間後、 反応混合物を真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物をジクロロメタンと合わ せ、水、次いで塩水で抽出し、残存物を得た。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過 し、真空下に蒸発させて残存物を得た。残存物を、１％濃アンモニア水含有メタ ノール／ジクロロメタン １／７を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付し、１−カルボベンジルオキシ−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシ エチル）ピロリジンを得た。 １−カルボベンジルオキシ−３−フェニル（３−(２−ヒドロキシエチル)ピロ リジン（9.6ｇ、29.6ミリモル）とトリエチルアミン(8.2ml、59.2ミリモル)をジ クロロメタン（150ml）中で合わせた。アイスバス中で冷却した。メタンスルホ ニルクロリド（2.5ml、32.6ミリモル）を添加した。16時間後、反応混合物をジ クロロメタンで希釈し、塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、 真空下に蒸発させて残存物を得た。残存物を、１％濃アンモニア水含有メタノー ル／ジクロロメタン １／10を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィー に付し、１−カルボベンジルオキシ−３−フェニル−３−（２−メタンスルホニ ルオキシエチル）ピロリジンを得た。 １−カルボベンジルオキシ−３−フェニル−（３−（２−メタンスルホニルオ キシエチル）ピロリジン（10.2ｇ、25.3ミリモル）、(1.34ｇ、2.5ミリモル)、 （１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペ リジン−４−イル）アミン（30.4ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエチル アミン（18ml、101ミリモル）をアセトニトリル(300ml)中で合わせた。還流下に 加熱した。18時間後、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物をシリカゲル上 のクロマトグラフィーに付し、１−カルボベンジルオキシ−３−（２−（４−( １−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ) ピペリジン−１−イル） エチル）−３−フェニルピロリジンを得た。 １−カルボベンジルオキシ−３−（２−（４−(１−(２−エトキシエチル)− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル ）−３−フェニルピロリジン（6.35ミリモル）と水酸化カリウム（1.07ｇ、19.0 ミリモル）をイソプロパノール(150ml)中で合わせた。還流下に加熱した。96時 間後、反応混合物を冷却し、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物をジクロ ロメタン(300ml)で希釈し、塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過 し、真空下に蒸発させて、残存物を得た。残存物を10％メタノール／ジクロロメ タン／0.1％濃アンモニア水／メタノール、次いで、５％濃アンモニア水／メタ ノールを順次溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、残存物を 得た。残存物をジクロロメタンと合わせ、濾過し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液 で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物を得た。 調製例 12.2 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン ３−フェニル（３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（（−）−３−フェ ニル（３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒 石酸塩から調製）（20ｇ、32.8ミリモル）と重炭酸ナトリウム（16.5ｇ、197ミ リモル）をアセトン／水（160ml／80ml）中で合わせた。ジ−ｔ−ブチルカーボ ネート（33ミリモル）を添加した。16時間後、反応混合物を真空下に蒸発させ、 テトラヒドロフランの大部分を除き、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を 合わせ、水、次いで塩水で抽出し、残存物を得た。有機層をMgSO₄上に乾燥し、 濾過し、真空下に蒸発させて残 存物を得た。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１−（ｔ−ブ トキシカルボニル）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン を得た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチ ル）ピロリジン（30ミリモル）とトリエチルアミン(8.2ml、59.2ミリモル)をジ クロロメタン（150ml）中で合わせた。アイスバス中で冷却した。メタンスルホ ニルクロリド(2.5ml、32.6ミリモル)を添加した。16時間後、反応混合物をジク ロロメタンで希釈し、塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真 空下に蒸発させて残存物を得た。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニル−３−（２−メタンスル ホニルオキシエチル）ピロリジンを得た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニル−３−（２−メタンスルホニ ルオキシエチル）ピロリジン（25ミリモル）、（１−（２−エトキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミン（30ミ リモル）およびN,N−ジイソプピルエチルアミン(18ml、101ミリモル)をアセトニ トリル(300ml)中で合わせた。還流下に加熱した。18時間後、真空下に蒸発させ 、残存物を得た。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１−（ｔ −ブトキシカルボニル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジンを得た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）エチル）−３−フェニルピロリジン（10ミリモル）および ジオキサン中の塩酸の溶液（10ml、４Ｍ、40ミリモル）をジクロロメタン(150ml )中で合わせた。24時間後、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物をジクロ ロメタン(300ml)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間に分配した。有機層を分 離し、塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ て標題化合物を得た。 調製例 13 ２−メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸 ２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（Tetrahedron，23，4041-4045（1967）記 載の方法で調製）（3.7ｇ、20ミリモル）とナトリウムチオメトキシド（2.8ｇ、 40ミリモル）をメタノール(60ml)中で合わせた。還流下に加熱した。24時間後、 反応混合物を冷却し、１Ｍ塩酸水溶液でpHを約２とした。反応混合物を酢酸エチ ルで抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて、２− メチルチオ−５−ニトロ安息香酸：R_f＝0.5（シリカゲル、10％メタノール／ジ クロロメタン）を得た。 ２−メチルチオ−５−ニトロ安息香酸（3.2ｇ、15ミリモル）、N,N−ジイソプ ロピルエチルアミン（17.0ml、100ミリモル）およびヨウ化メチル（12.45ml、20 0ミリモル）をアセトニトリル（50ml）中で合わせた。18時間後、反応混合物を 酢酸エチルで希釈し、塩水で抽出し、有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空 下に蒸発させて残存物を得た。残存物を20％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とす るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メチルチオ−５−ニト ロベンゾエートを得た。R_f＝0.58（シリカゲル、30％酢酸エチル／ヘキサン）。 メチル２−メチルチオ−５−ニトロベンゾエート(2.9ｇ、12.7ミリモル)を氷 酢酸（100ml）と合わせた。90℃に加熱した。鉄粉（５ｇ）および水（20ml）を 約10分間かけて添加した。30分後、反応混合物を熱時濾過し、 水（500ml）で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO₄上 に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残存物を得た。残存物を20％酢酸エチル ／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル− ２−メチルチオ−５−アミノベンゾエートを得た。R_f＝0.51（シリカゲル、30％ 酢酸エチル／ヘキサン）。 メチル２−メチルチオ−５−アミノベンゾエート（2.18ｇ、11.1ミリモル）と トリエチルオルトホルメート（7.4ml、44.3ミリモル）を氷酢酸(20ml)中で合わ せた。黄色固体形成後、氷酢酸（40ml）を添加した。50分後、ナトリウムアジド （2.9ｇ、44.3ミリモル）を添加した。70℃に加熱した。２時間後、反応混合物 を周囲温度に冷却し、撹拌した。56時間後、アイスバス中で冷却し、水(400ml) で希釈して、固体を得た。１時間後、固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、メ チル２−メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート：R_f ＝0.90（シリカゲル、10％メタノール／酢酸エチル）を得た。 メチル２−メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート （0.5ｇ、2.0ミリモル）と水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（20ml、20ミリモル） をメタノール（20ml）中で合わせた。２時間後、１Ｍ塩酸水溶液でpHを約２とし 、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し て標題化合物：R_f＝0.70（シリカゲル、10％メタノール／85％クロロホルム／５ ％酢酸）を得た。 実施例 59 １−（２−メチルチオ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 59.1 １−（２−メチルチオ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル ）−３−（２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリ ジンの合成 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン塩酸塩（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（ R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）(0.53ｇ、1.0ミリモル)とジクロ ロメタン（10ml）を合わせた。２−メチルチオ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１ −イル)安息香酸(0.24ｇ、1.0ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水 和物(0.16ｇ、1.2ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.34ml、2.0ミ リモル)および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩（0.23ｇ、1.2ミリモル）を添加した。18時間後、反応混合物を酢酸エ チルで希釈し、塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に 蒸発させて残存物を得た。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、 標題化合物を得た。 調製例 14 ２−メチルスルホニル−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)安息香酸 ２−メチルチオ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)安息香酸(0.68 ｇ、0.29ミリモル)、30％過酸化水素（３ml）および氷酢酸（20ml）を合わせた 。２時間後、100℃に加熱した。２時間後、周囲温度に冷却し、水(250ml)を添加 して固体を形成した。固体を濾取し、乾燥し、標題化合物：R_f＝0.21(シリカゲ ル、10％メタノール／85％ジクロロメタン／５％酢酸)を得た。 実施例 60 １−（２−メチルスルホニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロ リジン 60.1 １−(２−メチルスルホニル−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベン ゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジンの合成 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン塩酸塩（（−）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R, R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）および２−メチルスルホニル−５ −（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸を用いて実施例59.1の方法により 調製し、標題化合物を得た。 調製例 17 メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエート（1.8ｇ、10ミリモル）とピリ ジン（0.88ml、11ミリモル）をテトラヒドロフラン（10ml）中で合わせた。アイ スバス中で冷却した。無水トリフルオロ酢酸（1.56ml、11ミリモル）を添加した 。周囲温度に加温した。２時間後、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで希釈 した。有機層を分離し、塩水で抽出し、MgSO₄上に乾燥した。濾過し、真空下に 蒸発させてメチル２−メトキシ−５−トリフルオロアセチルアミドベンゾエート を得た。 メチル２メトキシ−５−トリフルオロアセチルアミドベンゾエート（3.1ｇ、1 5ミリモル）、トリフェニルホスフィン（5.2ｇ、20ミリモル）および４塩化炭素 （30ml）をテトラヒドロフラン（30ml）中で合わせた。還流下に加熱した。18時 間後、４塩化炭素(100ml)を添加し、継続して還流下に加熱した。18時間後、真 空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物を30％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤と するシリカゲル短カラム上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ− ５−（２−トリフルオロメチル−２−クロロイミノベンゾエートを得た。 メチル２−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチル−２−クロロイミノベン ゾエート（3.4ｇ、12ミリモル）とナトリウムアジド(3.12ｇ、48ミリモル)を氷 酢酸（60ml）中で合わせた。70℃に加熱した。３時間後、反応混合物をアイスバ ス中冷却し、水(800ml)を添加し、撹拌して固体を得た。１時間後、固体を濾取 し、乾燥して、メチル２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テ トラゾール−１−イル）ベンゾエート：R_f＝0.58（シリカゲル、30％酢酸エチル ／トルエン）を得た。 メチル２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール− １−イル）ベンゾエート（1.46ｇ、5.27ミリモル）と水酸化ナトリ ウム水溶液（20ml、２Ｍ、40ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（20 ml／10ml）中で合わせた。２時間後、１Ｍ塩酸水溶液を用いて反応混合物のpHを 約２とした。反応混合物を酢酸エチル、次いでジクロロメタンで抽出した。合わ せた有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物：R_f＝0 .55（シリカゲル、85％クロロホルム／10％メタノール／５％酢酸）を得た。 実施例 61 １−（２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール−１ −イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）− ３−フェニルピロリジン 61.1 １−（２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピ ロリジンの合成 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン塩酸塩（(−)−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)− ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）および２−メトキシ−５−(５−トリフ ルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)安息香酸を用いて実施例59.1の 方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 18 ２−メトキシ−５−(５−N,N−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−テトラゾール−１ −イル)安息香酸 メチル２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート(0 .12ｇ、0.5ミリモル)とEschenmoser塩（N,N−ジメチルメチレンアンモニウムヨ ーダイド）（0.28ｇ、1.5ミリモル）を酢酸（５ml）中で合わせた。還流下に加 熱した。８時間後、真空下に蒸発させ、２−メトキシ−５−(５−N,N−ジメチル アミノメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)安息香酸：R_f＝0.30（シリカゲ ル、酢酸エチル）を得た。 実施例 62 １−（２−メトキシ−５−(５−N,N−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル)ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチ ル）−３−フェニルピロリジン 62.1 １−(２−メトキシ−５−(５−N,N−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−テト ラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−（２−(４−（１−（２−エトキシエチ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル) エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ３−(２−(４−(１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジ ン塩酸塩((−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)− ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製)および２−メトキシ−５−(５−N,N−ジ メチルアミノメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)安息香酸を用いて実施例5 9.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 19 ２−メチルスルフィニル−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)安息香酸 ２−メチルチオ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)安息香酸(0.50ｇ、2.0 ミリモル)、ピリジン（20ml）および水（20ml）を合わせた。アイスバス中で冷 却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(.75ｇ、２ミリモル)お よびテトラヒドロフラン（20ml）を添加した。周囲温度に加温した。１時間後、 水（１ml）中の重亜硫酸ナトリウム(１ｇ)の溶液を添加した。反応混合物を酢酸 エチル、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄上に乾燥し 、濾過し、真空下に蒸発させて残存物、標題化合物を得た。残存物を酢酸エチル 、次いで10％メタノール／酢酸エチルを順次溶離剤とするシリカゲル上のクロマ トグラフィーに付し、メチル２−メタンスルフィニル−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンゾエートを得た。 メチル２−メチルスルフィニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベン ゾエート（0.46ｇ、1.73ミリモル）と水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液(30ml、30 ミリモル)をメタノール（10ml）およびテトラヒドロフラン(10ml)中で合わせた 。１時間後、１Ｍ塩酸水溶液でpHを約２とし、酢酸エチル、次いでジクロロメタ ンで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して 標題化合物：R_f＝0.15（シリカゲル、10％ メタノール／85％ジクロロメタン／５％酢酸）を得た。 実施例 63 １−（２−メチルスルフィニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾ イル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピ ロリジン 63.1 １−(２−メチルスルフィニル−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベ ンゾイル)−３−（２−（４−（１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジンの合成 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン塩酸塩（（−）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R, R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）および２−メチルスルフィニル− ５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸を用いて実施例59.1の方法によ り調製し、標題化合物を得た。 調製例 21 ２−メトキシ−５−メチルチオ安息香酸 J.Organometallic Chem.，132，321（1977）の方法に従って、４−メトキシチ オアニソール(6.2ml、45.3ミリモル)とテトラヒドロフラン(90ml) を合わせた。アイスバス中に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（20ml、2.5 Ｍ、50ミリモル）を滴加した。2.5時間後、反応混合物を新しく粉砕したドライ アイスに注ぎこんだ。ジエチルエーテルを添加し、ドライアイスを消失させた。 反応混合物をジエチルエーテル、水、および0.5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（50m l）で希釈した。層を分離させ、水層をジエチルエーテルで抽出した。水層を12 Ｍ塩酸水溶液（約９ml）で酸性化した。酸性化した水層を３回酢酸エチルで抽出 した。酢酸エチル抽出液を合わせ、塩水で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、 真空下に蒸発させて標題化合物を得た。 実施例 64 １−（２−メトキシ−５−メチルチオベンゾイル）−３−（２−(４−(１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン 64.1 １−（２−メトキシ−５−メチルチオベンゾイル）−３−(２−(４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−メチルチオ安息香酸および３−（２−（４−（１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（(−) −３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−ア ニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例59.1の方法により調製し、標題化合 物を得た。 調製例 22 ２−メトキシ−５−メチルスルフィニル安息香酸 ２−メトキシ−５−メチルチオ安息香酸（6.82ｇ、34.4ミリモル）とメタノー ル（65ml）を合わせた。アイスバス中に冷却した。チオニルクロリド(2.8ml、38 ミリモル)をゆっくり滴加した。周囲温度に加温した。18時間後、真空下に蒸発 させ、残存物を得た。残存物を25％ヘキサン／ジクロロメタンを溶離剤とするシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５−メチルチオ ベンゾエート：R_f＝0.06（シリカゲル、65％ヘキサン／ジクロロメタン）を得た 。 別法として、メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエート（1.0ｇ、5.6ミリ モル）と12Ｍ塩酸水溶液（1.2ｇ）を合わせ、アイスバスで冷却した。水(３ml) 中の亜硝酸ナトリウム（0.37mg、5.3ミリモル）の溶液を添加した。1.5時間後、 エチルキサント酸ナトリウム塩(0.76ｇ、6.3ミリモル)および炭酸ナトリウム（0 .67ｇ、6.3ミリモル）を添加した、。２時間後、真空下に蒸発させ、亜硫酸ナト リウム(0.69ｇ、2.7ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（10ml）を添 加した。４時間後、ジメチルスルフェートを添加し、還流下に加熱した。24時間 後、周囲温度に冷却し、12Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機 層を分離し、塩水で抽出し、MgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残 存物を得た。残存物を酢酸エチル／ヘキサン ２／１を溶離剤とするシリカゲル 上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５−メチルチオベンゾエ ートを得た。 元素分析値：C₉H₁₂O₃S 計算値：C 54.53; H 5.08 測定値：C 54.64; H 4.95 メチル２−メトキシ−５−メチルチオベンゾエート(3.0ｇ、14.1ミリモル)、 ピリジン（10ml）および水（10ml）を合わせた。アイスバス中で冷却した。フェ ニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（5.48ｇ、15.5ミリモル）を少しずつ 添加した。30分後、周囲温度に加温した。３時間後、水（４ml）中の重亜硫酸ナ トリウム（1.6ｇ）の溶液を添加した。10分後、12Ｍ塩酸水溶液（11ml）および 水を添加した。反応混合物を４回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、 塩水で洗浄し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残存物を得た。 残存物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、 メチル２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンゾエート：融点；64〜66℃を 得た。 元素分析値：C₉H₁₂O₄S 計算値：C 52.62; H 5.30 測定値：C 52.51; H 5.37 メチル２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンゾエート（2.37ｇ、12.0ミ リモル）と１Ｍ水酸化カリウム水溶液（13ml、13ミリモル）を合わせた。還流下 に加熱した。２時間後周囲温度に加温し、１Ｍ塩酸水溶液（14.5ml、14.5ミリモ ル）でpHを約２とした。真空下に蒸発させ、固体を得た。固体とジクロロメタン を合わせ、撹拌した。溶媒を傾瀉し、更にジクロロメタンを添加した。再度傾瀉 し、最初の傾瀉物と合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、標 題化合物を得た。 実施例 65 １−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンゾイル）−３−(２− （４−（１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−ア ミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジン 65.1 １−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンゾイル）−３−（２− （４−（１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−ア ミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−メチルスルフィニル安息香酸および３−（２−（４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（（−）−３− フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイ ル酒石酸塩から調製）を用いて実施例59.1の方法により調製し、標題化合物を得 た。 調製例 23 ２−メトキシ−５−メチルスルホニル安息香酸 メチル２−メトキシ−５−メチルチオベンゾエート(1.30ｇ、6.1ミリモル)と ジクロロメタン（50ml）を合わせた。アイスバス中に冷却した。ｍ−クロロ過安 息香酸（5.28ｇ、50％、1.53ミリモル）を添加した。10分後、周囲温度に加温し た。18時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。重炭酸ナトリウム飽和 水溶液次いで塩水で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真 空下に濃縮して残存物を得た。残存物を５ ％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付し、残存物を得た。残存物とジクロロメタンを合わせ、重炭酸ナトリウム 飽和水溶液次いで塩水で抽出し、MgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して 残存物を得た。残存物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させ、メチル２−メト キシ−５−メチルスルホニルベンゾエート：融点；113〜115℃を得た。 メチル２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾエート(2.24ｇ、9.2ミリモ ル)と１Ｍ水酸化カリウム水溶液（10ml、10ミリモル）を合わせた。還流下に加 熱した。２時間後、熱時濾過し、アイスバス中で冷却し、１Ｍ塩酸水溶液（11ml ）を滴加して酸性化し、固体を形成させた。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥し 、標題化合物を得た。 実施例 66 １−（２−メトキシ−５−メチルスルフォニルベンゾイル）−３−(２−(４−( １−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ) ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン 66.1 １−（２−メトキシ−５−メチルスルフォニルベンゾイル）−３−（２− （４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−メチルスルフォニル安息香酸および３−（２−（４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（（−） −３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−ア ニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例59.1の方法により調製し、標題化合 物を得た。 調製例 24 ２−メトキシ−4,5−メチレンジオキシ安息香酸 メチル３−メトキシ−4,5−ジヒドロキシベンゾエート(0.93ｇ、4.6ミリモル) と炭酸カリウム（3.2ｇ、23.4ミリモル）をアセトン（25ml）およびジメチルホ ルムアミド（25ml）中で合わせた。ジヨードメタン（6.3ｇ、23.3ミリモル）を 添加した。還流下に加熱した。24時間後アイスバス中で冷却し、１Ｍ塩酸水溶液 （35ml）で酸性化し、２回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で抽出 した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮してメチル３−メトキ シ−4,5−メチレンジオキシベンゾエートを得た。 メチル３−メトキシ−4,5−メチレンジオキシベンゾエート(0.84ｇ、4.0ミリ モル)とテトラヒドロフラン（25ml）を合わせた。水酸化リチウムの１Ｍ水溶液 （8.0ml、8.0ミリモル）を添加した。還流下に加熱した。４時間後、反応混合物 を冷却し、真空下に濃縮してテトラヒドロフランの大部分を除いた。酢酸エチル で抽出した。アイスバス中に冷却し、６Ｍ塩酸水溶液で水層を酸性化し、固体を 形成させた。固体を濾取し、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 67 １−（３−メトキシ−4,5−メチレンジオキシベンゾイル）−３−(２−(４−(１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン 67.1 １−(３−メトキシ−4,5−メチレンジオキシベンゾイル)−３−(２−（４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジンの合成 ３−メトキシ−4,5−メチレンジオキシ安息香酸および３−（２−(４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩((−)−３−フェニ ル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石 酸塩から調製)を用いて実施例59.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 25 ２−メトキシ−4,5−エチレンジオキシ安息香酸 メチル−３−メトキシ−4,5−ジヒドロキシベンゾエート(0.5ｇ、2.5ミリモル )と炭酸カリウム（1.74ｇ、12.65ミリモル）をアセトン（25ml）中で合わせた。 ジブロモエタン(1.37ｇ、12.65ミリモル)を添加した。還流下に加熱した。24時 間後、アイスバス中で冷却し、１Ｍ塩酸水溶液（35ml）で酸性化し、水（25ml） を添加し、３回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で抽出した。MgSO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮してメチル３−メトキシ−4,5−エチレンジ オキシベンゾエートを得た。 メチル３−メトキシ−4,5−エチレンジオキシベンゾエート(0.46ｇ、2.0ミリ モル)をテトラヒドロフラン（15ml）と合わせた。水酸化リチウムの１Ｍ水溶液 （2.5ml、2.5ミリモル）を添加した。還流下に加熱した。15時間後、反応混合物 を冷却し、真空下に濃縮し、テトラヒドロフランの大部分を除いた。アイスバス 中に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、固体を形成させた。固体を濾取し、乾 燥し、標題化合物を得た。 実施例 68 １−（３−メトキシ−4,5−エチレンジオキシベンゾイル）−３−(２−(４−(１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピ ペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン 68.1 １−(３−メトキシ−4,5−エチレンジオキシベンゾイル)−３−(２−（４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジンの合成 ３−メトキシ−4,5−エチレンジオキシ安息香酸および３−（２−(４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩((−)−３−フェニ ル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石 酸塩から調製)を用いて実施例59.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 69 １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フ ェニルピロリジン 69.1 １−ベンゾイル−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ンの合成 (−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ −ｐ−アニソイル酒石酸塩（11.1ｇ、18.3ミリモル）とアセトン／水(１／１，2 00ml)を合わせた。アイスバス中約０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム(10.6ｇ，21 7.6ミリモル)を添加した。周囲温度に加温し、アセトン（10ml）中のベンゾイル クロリド（4.2ｇ，365ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。18時間後、濾過し 、濾液を酢酸エチルで希釈した。希釈した濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、 次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ て、残存物を得た。残存物を、ジクロロメタン／メタノール 95／５を溶離剤と するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.81（シリカ ゲル、ジクロロメタン／メタノール 95／５を得た。 69.2 １−ベンゾイル−３−フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキシエチ ル）ピロリジンの合成 １−ベンゾイル−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ ジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製し、表題化合物を得た。 69.3 １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）− ３−フェニルピロリジンの合成 (１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾリル−２−イル)（ピペ リジン−４−イル）アミンおよび１−ベンゾイル−３−フェニル−３−(２−メ タンスルホニルオキシエチル)ピロリジンを用いて実施例1.6の方法により調製し 、表題化合物を得た。 調製例 26 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ベンゾイルクロリ ド ５−ホルミルサルチル酸(5.0ｇ，30.1ミリモル)、炭酸カリウム（16.6ｇ，120 .4ミリモル）およびヨウ化メチル(34.06ｇ，240ミリモル)をアセトン（20ml）中 で合わせた。還流下に加熱した。12時間後、冷却し、５回酢酸エチルで抽出した 。有機層を合わせ、塩水で抽出した。MgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮 して残存物を得た。残存物を酢酸エチル／ヘキサン １／１を溶離剤とするシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５−ホルミルベン ゾエート：R_f＝0.44（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 メチル２−メトキシ−５−ホルミルベンゾエート(0.1ｇ，0.5ミリモル)とテト ラヒドロフラン（２ml）を合わせた。アイスバス中に冷却した。ボランテトラヒ ドロフラン複合体の溶液(0.17ml，テトラヒドロフラン中１Ｍ，0.17ミリモル)を 添加した。1.5時間後、再度、ボランテトラヒドロフラン複合体の溶液（0.17ml ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，0.17ミリモル）を添加した。２時間後、１Ｍ塩酸 水溶液（２ml）を添加し、撹拌した。15 分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離させ、水層を３回酢酸エチ ルで抽出し、有機層を合わせた。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に 蒸発させて、メチル２−メトキシ−５−ヒドロキシメチルベンゾエート：R_f＝0. 32（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 メチル２−メトキシ−５−ヒドロキシメチルベンゾエート(1.34ｇ，6.8ミリモ ル)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン（1.4ml）をジクロロメタン（25ml）中 で合わせた。アイスバス中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（0.56ml）を 滴加した。30分後、周囲温度に加温した。２時間後、ジクロロメタンで希釈し、 １Ｍ塩酸水溶液および５％重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上 に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮してメチル２−メトキシ−５−クロロメチルベ ンゾエート：R_f＝0.64（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 テトラゾール（0.45ｇ，6.42ミリモル）とジメチルホルムアミド(６ml)を合わ せた。アイスバス中で冷却し、水素化ナトリウム(0.26ｇ，油中60％，6.5ミリモ ル)を添加した。30分後、周囲温度に加温した。ジメチルホルムアミド（10ml） 中のメチル２−メトキシ−５−クロロメチルベンゾエート(1.13ｇ，4.12ミリモ ル)の溶液を添加した。75℃に加熱した。5.5時間後、反応混合物を水と酢酸エチ ルとの間に分配した。有機層を水で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下 に濃縮して残存物を得た。残存物を７／３ ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とす るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付しメチル２−メトキシ−５−（１Ｈ− テトラゾール−１−イルメチル）ベンゾエート：R_f＝0.67(シリカゲル、酢酸エ チル)を得た。 メチル２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ベンゾエ ート（0.45ｇ，1.73ミリモル）とメタノール／テトラヒドロフラン（１／１，10 ml）を合わせた。水酸化リチウムの１Ｍ水溶液（5.8ml，5. 8ミリモル）を添加した。４時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配 した。水層を10％クエン酸水溶液で酸性化し、４回酢酸エチルで抽出し、酢酸エ チル層を合わせ、有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて、２ −メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル)安息香酸：R_f＝0.60( シリカゲル、１／１ メタノール／ジクロロメタン)を得た。 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）安息香酸(0.35 ｇ，1.5ミリモル)をジクロロメタン（25ml）と合わせた。オキサリルクロリド（ 0.21ml，2.3ミリモル）次いでジメチルホルムアミド(５滴)を滴加した。４時間 後、真空下に蒸発させ、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 70 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ベンゾイル ）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリ ジン 70.1 １−(２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ベン ゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジンの合成 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピ ロリジン（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（ R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）（1.5ミリモル）と重炭酸ナトリ ウム（0.93ｇ，11.07ミリモル）をアセトン／水(１／１，40ml)中で合わせた。 アイスバス中で冷却した。アセトン（25ml）中の２−メトキシ−５−（１Ｈ−テ トラゾール−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド（0.38ｇ，1.49ミリモル）の 溶液を添加した。18時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２回重炭酸ナト リウム飽和水溶液次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、 真空下に濃縮して残存物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより標題 化合物を得た。 調製例 27 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾル−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド トリアゾール（0.72ｇ，10.4ミリモル）とジメチルホルムアミド(６ml)を合わ せた。アイスバス中で冷却し、水素化ナトリウム（0.42ｇ，油中60％，10.4ミリ モル）を添加した。30分後、周囲温度に加温した。ジメチルホルムアミド（６ml ）中のメチル２−メトキシ−５−クロロメチルベンゾエート（1.85ｇ，6.74ミリ モル）の溶液を添加した。75℃に加熱した。３時間後、反応混合物を水と酢酸エ チルとの間に分配した。有機層を水で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空 下に濃縮して残存物を得た。残存物を0.5％濃アンモニア水含有95／５ ジクロロ メタン／メタノールを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、 メチル２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾル−１−イルメチル）ベンゾエート ：R_f＝0.1(シリカゲル、１／１ ヘキサン／酢酸エチル)を得た。 メチル２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾル−１−イルメチル）ベンゾエー ト（1.14ｇ，4.61ミリモル）とメタノール／テトラヒドロフラン（１／１，30ml ）を合わせた。水酸化リチウムの１Ｍ水溶液（15ml，15ミリモル）を添加した。 ４時間後、10％クエン酸水溶液で反応混合物を酸性化し、水を添加し、２回酢酸 エチルで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発 させ、２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾル−１−イルメチル）安息香酸：R_f ＝0.09（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾル−１−イルメチル）安息香酸（0.22ｇ ，0.94ミリモル）とジクロロメタン（50ml）を合わせた。オキサリルクロリド(0 .14ml，1.6ミリモル)、次いでジメチルホルムアミド（５滴）を添加した。４時 間後、真空下に蒸発させ、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 71 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾル−１−イルメチル）ベンゾイル） −３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン 70.1 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ベン ゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル ）−３−フェニルピロリジンの合成 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R） −ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）（0.1ミリモル）、N,N−ジイソプロピ ルエチルアミン(0.35ml)および２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾル−１−イ ルメチル）ベンゾイルクロリド（0.22ｇ，0.94ミリモル）をテトラヒドロフラン （50ml）中で合わせた。18時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナ トリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過 し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物をクロマトグラフィーに付し標題化 合物を得た。 実施例 72 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(４−シアノ ブチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−フェニルピロリジン 72.1 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−(４−(１−(４−シア ノブチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イ ル)エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３− フェニルピロリジンおよび１−ブロモ−４−シアノブタンを用いて実施例21.2の 方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 73 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(４−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）ブチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 73.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（４− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジンの合 成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（４−シア ノブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.7ミリモル）、ナトリウムアジド （0.13ｇ，2.04ミリモル）およびトリエチルアンモニウム塩酸塩（0.14ｇ，1.03 ミリモル）をＮ−メチルピロリジノン（６ml）中で合わせた。150℃に加熱した 。４時間後、周囲温度に冷却し、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した 。層を分離させ、水層を３回酢酸エ チルで抽出した。１Ｍ塩酸水溶液を用いて水層のpHを約１とした。水層を再度、 ３回酢酸エチルで、そして２回ジクロロメタンで抽出した。水層を塩化ナトリウ ムで飽和させ、再度、４回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物をシリカ上のク ロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 調製例 31 ３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸 エチル３−アミノベンゾエートを用いて調製例11の方法により調製し、エチル ３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート：R_f＝0.51（シリカゲル、 １／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 エチル３−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾエート(4.39ｇ，22.6ミリ モル)をテトラヒドロフラン／水（100ml／25ml）と合わせた。水酸化リチウム(1 .9ｇ，45.2ミリモル)を添加し、還流下に加熱した。２時間後、周囲温度に冷却 し、反応混合物を５回１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を合わせ、 酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し(pH約１)、固体を形成 させた。固体を濾取り、標題化合物を得た。 実施例 74 １−(３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル)−３−(２−(４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン 74.1 １−(３−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−（４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジンの合成 ３−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)安息香酸および３−(２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジン塩酸塩（(−)−３−フェ ニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石 酸塩から調製）を用いて実施例59.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 32 ２−メトキシ−５−(５−メチルスルホニルテトラゾール−１−イル)安息香酸 Tet．Let.，26，1661(1985)の方法に従って、メチル２−メトキシ−５−アミ ノベンゾエート(0.5ｇ，2.76ミリモル)とジ−２−ピリジルチオノカーボネート （0.64ｇ，2.76ミリモル）をジクロロメタン（10ml）中で合わせた。30分後、反 応混合物をジクロロメタンで希釈し、５回水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾 燥し、濾過し、真空下に濃縮してメチル２−メトキシ−５−チオイソシアナトベ ンゾエート：R_f＝0.51（シリカゲル、ジクロロメタン）を得た。 メチル２−メトキシ−５−チオイソシアナトベンゾエート（0.61ｇ，2.71ミリ モル）、ナトリウムアジド（0.25ｇ，3.87ミリモル）、塩化アンモニウム（0.23 ｇ，4.35ミリモル）を水（10ml）中で合わせた。70℃に加熱した。２時間後、周 囲温度に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液でpHを約１まで酸性化し、固体を形成させた。 固体を濾取し、メチル２−メトキシ−５− (５−チオ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾエート：R_f＝0.45（シリカゲ ル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 メチル２−メトキシ−５−(５−チオ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾ エート、ヨウ化メチル（1.2ｇ，8.45ミリモル）、N,N-ジイソプロピルエチルア ミン（1.09ｇ，8.45ミリモル）およびジクロロメタン(75ml)を合わせた。20時間 後、反応混合物を２回塩化アンモニウム飽和水溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物を、１％アセト ン／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、 メチル２−メトキシ−５−(５−メチルチオ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベ ンゾエート：R_f＝0.43(シリカゲル、１％アセトン／ジクロロメタン)を得た。 メチル２−メトキシ−５−（５−メチルチオ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル ）ベンゾエート(0.35ｇ，1.23ミリモル)とジクロロメタン（20ml）を合わせた。 ｍ−クロロ過安息香酸（81.06ｇ，50％，3.1ミリモル）を添加した。２時間後、 濾過し、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶 液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を 得た。残存物を、１％アセトン／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上の クロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５−（５−メチルスルホニル −１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエートを得た。 メチル２−メトキシ−５−（５−メチルスルホニル−１Ｈ−テトラゾール−１ −イル）ベンゾエート（５ミリモル）、メタノール（10ml）、および水酸化ナト リウムの１Ｍ水溶液（６ml，６ミリモル）を合わせた。18時間後、真空下に蒸発 させ、残存物を得た。残存物と水（５ml）を合わせ、１Ｍ塩酸水溶液(6.5ml)を 滴加して酸性化した。真空下に蒸発させ、残存 物を得た。残存物をジクロロメタンと合わせ、撹拌した。傾瀉し、ジクロロメタ ンを添加し、撹拌した。傾瀉し、最初の傾瀉物と合わせた。Na₂SO₄上に乾燥し、 濾過し、真空下に濃縮して標題化合物を得た。 実施例 75 １−(２−メトキシ−５−(５−メチルスルホニルテトラゾール−１−イル)ベン ゾイル)−３−（２−(４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピ ロリジン 75.1 １−(２−メトキシ−５−(５−メチルスルホニルテトラゾール−１−イル )ベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェ ニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−（５−メチルスルホニルテトラゾール−１−イル）安息香 酸および３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピ ロリジン塩酸塩（(−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例59.1の方法 により調製し、標題化合物を得た。 調製例 33 ２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸 ２−メチル−５−ニトロ安息香酸（4.98ｇ，27.5ミリモル）、炭酸カリウム（ 1.93ｇ，14.0ミリモル）およびヨウ化メチル（7.80ｇ，55.0ミリモル）をアセト ン(100ml)中で合わせた。還流下に加熱した。４時間後、反応混合物を冷却し、 水で希釈し、５回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム飽 和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下 に蒸発させ、メチル２−メチル−５−ニトロベンゾエート：R_f＝0.61(シリカゲ ル、酢酸エチル／ヘキサン １／１)を得た。 メチル２−メチル−５−ニトロベンゾエート（5.32ｇ，27.2ミリモル）とメタ ノール（100ml）を合わせた。５％ Pd／C（0.27ｇ）を添加した。50psiで圧力装 置中水素化した。18時間後、セライトで濾過して触媒を除き、濾液を真空下に蒸 発させ、メチル２−メチル−５−アミノ安息香酸：R_f＝0.34（シリカゲル、酢酸 エチル／ヘキサン １／４）を得た。 メチル２−メチル−５−アミノベンゾエート(4.5ｇ，27.2ミリモル)とトリエ チルオルトホルメート（16.2ｇ，109ミリモル）を氷酢酸(25ml)中で合わせた。1 2時間後、ナトリウムアジド(7.08ｇ，109ミリモル)を少しずつ添加した。70℃に 加熱した。２時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水(250ml)で希釈した。 固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、メチル２−メチル−５−（１Ｈ−テトラ ゾール−１−イル）ベンゾエート：R_f＝0.13（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサ ン １／４）を得た。 メチル２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート（5. 2ｇ，23.9ミリモル）と水酸化リチウム水和物(2.0ｇ，47.7ミリモル)をテトラヒ ドロフラン／水（50ml／50ml）中で合わせた。還流下に加熱した。２時間後、ジ エチルエーテルで希釈し、層を分離させた。水層を３回ジエチルエーテルで抽出 した。合わせたジエチルエーテル層を３回１ Ｍ水酸化ナトリウム溶液（20ml）で抽出した。水層を合わせ、１Ｍ塩酸水溶液で 酸性化（pH約１）し、固体を形成した。固体を濾取し、水から再結晶させて標題 化合物を得た。 実施例 76 １−（２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３− （２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 76.1 １−（２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル） −３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペラジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ンの合成 ２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸および３−（２ −（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（ (−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ −アニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例59.1の方法により調製し、標題 化合物を得た。 調製例 34 ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゼン（1.0ｇ，5.2ミリモル）と トリフルオロ酢酸(200ml)を合わせた。ヘキサメチレンテトラアミン(26ｇ，185. 7ミリモル)をゆっくり少しずつ添加した。60℃で加熱した。24時間後、周囲温度 に冷却し、反応混合物を２Ｍ硫酸水溶液(500ml)中に注ぎ込んだ。冷却し、10回 ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真 空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物を１／４ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離 剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２−メトキシ−５−トリフ ルオロメトキシベンズアルデヒドを得た。 Heterocycles，16，2091(1981)の方法に従って、２−メトキシ−５−トリフル オロメトキシベンズアルデヒド（0.58ｇ，2.65ミリモル）と２−メチルブト−２ −エン（37ml）をｔ−ブタノール（16ml）中で合わせた。水（10ml）中のリン酸 ２水素ナトリウム水和物（0.92ｇ）および亜鉛素酸ナトリウム(0.42ｇ，4.7ミリ モル)の溶液を滴加した。４時間後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応 混合物のpHを約８〜９とした。ほぼ周囲温度で反応混合物を真空下に蒸発させ、 ｔ−ブタノールの大部分を除いた。水（40ml）を添加し、３回ヘキサン（10ml） で抽出した。１Ｍ塩酸水溶液を用いて水層のpHを約１とし、５回ジエチルエーテ ルで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ 、残存物を得た。残存物を0.5％酢酸含有１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤 とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２−メトキシ−５−トリフル オロメトキシ安息香酸：R_f＝0.34（シリカゲル、0.5％酢酸含有１／１ 酢酸エチ ル／ヘキサン）を得た。 ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸(0.6ｇ，2.53ミリモル)と ジクロロメタン（10ml）を合わせた。アイスバス中で冷却した。オ キサリルクロリド（0.64ml，5.0ミリモル）次いでジメチルホルムアミド（１滴 ）を滴加した。周囲温度に加温した。３時間後、真空下に蒸発させ、乾燥し、標 題化合物を得た。 実施例 77 １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３−（２−（４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 77.1 １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３−フェ ニル−３−(２−ヒドロキシエチルピロリジンの合成 （−）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチルピロリジン（R,R）−ジ− ｐ−アニソイル酒石酸塩（1.7ｇ，2.5ミリモル）と炭酸ナトリウム（1.32ｇ，12 .5ミリモル）を酢酸エチル／水（１／１）（20ml）中で合わせた。酢酸エチル（ 10ml）中の２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド(0.64 ｇ，2.5ミリモル)の溶液を添加した。14時間後、有機層を分離した。水層を４回 ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空 下に濃縮して残存物を得た。残存物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上の クロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0.32（シリカゲル、酢酸エチル） を得た。 72.2 １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３ −フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３−フェニル −３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調 製し、標題化合物を得た。 77.3 １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３−（２ −（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３−フェニル −３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび(１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)(ピペリジン−４−イル) アミンを用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 78 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（２−エトキシエチル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エ チル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニルメチル）−２−オキソピロ リジン 78.1 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（４−（トリフルオロメチル ）フェニルメチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−２−オキソピロリジン（1.76ｇ，6.63 ミリモル）とテトラヒドロフラン（10ml）を合わせた。ドライアイス／アセトン バスを用いて−78℃に冷却した。ｓ−ブチルリチウムの溶液(5.10ml，ヘキサン 中1.3Ｍ，6.63ミリモル)を滴加した。45分後、テトラヒドロフラン（５ml）中の ４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（1.58ｇ，6.63ミリモル）の溶液 をゆっくり添加した。５時間後、水（10ml）を添加し、周囲温度に加温した。層 を分離させ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾 燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物を１／１ 酢酸エチル ／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合 物：R_f＝0.35（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 78.2 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（４−（トリフルオロメチル ）フェニルメチル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル） −２−オキソピロリジンの合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（４−（トリフルオロメチル）フ ェニルメチル）−２−オキソピロリジン（1.55ｇ，3.66ミリモル）とテトラヒド ロフラン（10ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷 却した。ｓ−ブチルリチウムの溶液(3.1ml，ヘキサン中1.3Ｍ，4.0ミリモル)を 添加した。30分後、テトラヒドロフラン(１ml)中の１−ヨード−２−（ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ）エタン(1.15ｇ，4.0ミリモル)の溶液を添加した。２ 時間後、周囲温度に加温した。12時間後、水（５ml）を添加した。層を分離させ 、水層を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過 し、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物を１／４ 酢酸エチル／ヘキサン を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物：R_f＝0. 79（シ リカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。 78.3 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（４−（トリフルオロメチル ）フェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジンの 合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（４−（トリフルオロメチル）フ ェニルメチル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２ −オキソピロリジン（0.6ｇ，1.0ミリモル）およびフッ化アンモニウム(0.23ｇ ，6.2ミリモル)を用いて実施例17.4の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.35 （シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 78.4 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（４−（トリフルオロメチル ）フェニルメチル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソ ピロリジンの合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（４−（トリフルオロメチル）フ ェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン(0.46 ｇ，0.99ミリモル)を用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝ 0.67（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 78.5 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（２−（４−（２−エトキシ エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−(４−(トリフルオロメチル)フェニルメチル)−２−オキソピ ロリジンの合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（４−（トリフルオロメチル）フ ェニルメチル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロ リジンおよび（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）（ピペリジン−４−イル）アミンを用いて実施例1.6の方法により調製し 、標題化合物を得た。 実施例 79 １−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシ エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン 79.1 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−２−オキソピロリジンの合成 J．Am．Chem．Soc.，74，1952(1959)の操作法に従って、ブチロラクトン（8.6 ｇ，100ミリモル）と（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（15.0ｇ，123ミリモル ）を合わせ、180℃に加熱した。48時間後、210℃に加熱した。６時間後、反応混 合物を冷却し、短経路蒸留装置を用いて真空下に蒸発させ、残存物：沸点：0.5m mｇで110℃を得た。残存物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマト グラフィーに付し、標題化合物：R_f=0.45（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 79.2 １−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチ ル）−２−オキソピロリジンの合成 １−((Ｒ)−α−メチルベンジル)−２−オキソピロリジン(1.0ｇ，5.29ミリモ ル)とテトラヒドロフラン（10ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを 用いて−78℃に冷却した。ｓ-ブチルリチトウムの溶液（4.5ml，ヘキサン中1.3 Ｍ，5.8ミリモル）を滴下した。30分後、４−フルオロベンジルブロミドの溶液 （1.1ｇ，5.8ミリモル）をゆっくり添加した。15 分後、周囲温度に加温した。３時間後、水(10ml)を添加した。層を分離させ、水 層を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、 真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物を１／４ 酢酸エチル／ヘキサンを溶 離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物のジアステレ オマー：R_f＝0.79および0.75（シリカゲル，１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を 得た。 79.3 １−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチ ル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピ ロリジンの合成 １−((Ｒ)−α−メチルベンジル)−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２ −オキソピロリジンを用いて実施例78.2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝ 0.55(シリカゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサンを得た。 79.4 １−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチ ル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル） −３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリ ジン（1.7ｇ，3.73ミリモル）およびフッ化アンモニウム(0.83ｇ，22.4ミリモル )を用いて実施例18.2の方法により調製し、１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離 剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に、ジアステレオマーとして標 題化合物：R_f＝0.51および0.25（シリカゲル，１／１ 酢酸エチル／ヘキサン） を得た。 79.5 １−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチ ル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジンの合 成 １−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル） −３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン（R_f＝0.51シリカゲル ，１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて実施例2.5.2の方法により調製し標題 化合物のジアステレオマー：R_f＝0.75（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 １−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル)− ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン(R_f＝0.25シリカゲル、 １／１ 酢酸エチル／ヘキサン)を用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題 化合物のジアステレオマー：R_f＝0.55(シリカゲル、酢酸エチル)を得た。 79.6 １−((Ｒ)−α−メチルベンジル)−３−（２−（４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン の合成 １−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジン（R_f＝0. 75シリカゲル、酢酸エチル）および（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミンを用いて実施例1. 6の方法により調製し、標題化合物のジアステレオマーを得た。 １−（（Ｒ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジン（R_f＝0. 55シリカゲル、酢酸エチル）および（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミンを用いて実施例1. 6の方法により調製し、標題化合物のジアステレ オマーを得た。 実施例 80 １−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシ エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン 80.1 １−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−２−オキソピロリジンの合成 （Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを用いて実施例79.1の方法により調製し、 標題化合物：R_f＝0.46（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 80.2 １−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチ ル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン（1.0ｇ，5.29 ミリモル）を用いて実施例79.2の方法により調製し、１／４酢酸エチル／ヘキサ ンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に、標題化合物のジア ステレオマー:R_f=0.46(シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン)を得た。 80.3 １−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチ ル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピ ロリジンの合成 １−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル） −２−オキソピロリジンを用いて実施例78.2の方法により調整し、標題化合物： R_f＝0.51(シリカゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサン)を得た。 80.4 １−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチ ル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル） −３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリ ジン(1.7ｇ，3.73ミリモル)およびフッ化アンモニウム(0.83ｇ，22.4ミリモル) を用いて実施例17.4の方法により調製し、１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離 剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーの後、ジアステレオマーとして標題 化合物：R_f=0.49および0.27(シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン)を得た 。 80.5 １−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチ ル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジンの合 成 １−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル)− ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン(R_f＝0.49シリカゲル、 １／１ 酢酸エチル／ヘキサン)を用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題 化合物のジアステレオマー：R_f＝0.71（シリカゲル、酢酸エチル）を得た。 １−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル)− ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン(R_f＝0.27シリカゲル， １／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて実施例2.5.2の方法 により調製し、標題化合物のジアステレオマー：R_f=0.59(シリカゲル、１／１ 酢酸エチル)を得た。 80.6 １−((Ｓ)−α−メチルベンジル)−３−（２−（４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン の合成 １−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジン（R_f＝0. 71シリカゲル，酢酸エチル）（0.45ｇ，1.06ミリモル）および（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル ）アミンを用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物のジアステレオマ ーを得た。 １−（（Ｓ）−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジン（R_f＝0. 59 シリカゲル，酢酸エチル）（0.67ｇ，1.59ミリモル）および(1−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)(ピペリジン−４−イル)アミ ンを用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物のジアステレオマーを得 た。 実施例 81 １−（α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチ ル）−３−フェニルピロリジン 81.1 １−（α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエ チル）−１ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エ チル）−３−フェニルピロリジンの合成 J．Am．Chem．Soc.，93，2879(1971)の方法に従って、アセトフェノン（10ミ リモル）と３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン塩酸塩（（−）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリ ジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）(10ミリモル)をメタノール( 100ml)中で合わせた。ブロモクレゾールグリーン(メタノール中0.5重量％、１滴 )を添加した。ナトリウムシアノボロハイドライドの溶液（10ml，テトラヒドラ フラン中１Ｍ，10ミリモル）を滴加し、その間、メタノール中の塩酸の５Ｍ溶液 を添加しながら反応混合物のpHを指示薬が黄色となるよう維持した。反応終了後 、反応混合物を真空下に濃縮し、残存物を得た。残存物を酢酸エチルで希釈し、 水で抽出した。層を分離させ、有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸 発させて標題化合物を得た。 実施例 82 (Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)− ３−(２−(４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン 82.1 (Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾ イル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジ ンの合成 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン(R,R)−ジ-p-アニソイル酒石酸塩(1.20ｇ、1.77ミリモル)と重炭酸ナトリ ウム(0.75ｇ、8.9ミリモル)をアセトン／水（５ml／５ml）中で合わせた。アイ スバス中で冷却した。アセトン（20ml）中の２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラ ゾール−１−イル）ベンゾイルクロリド（0.37ｇ、1.6ミリモル）を添加した。3 0分後、周囲温度に加温した。５時間後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチ ルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。 有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残存物を得た。残存物 を順次酢酸エチル、３％メタノール／ジクロロメタン、次いで６％メタノール／ ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題 化合物：R_f＝0.38(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)を得た。 82.2 (Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾ イル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−メタンスルホニルオキシエ チル)ピロリジンの合成 (Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイ ル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ン（0.6ｇ、1.3ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（0.12ml、1.2ミリ モル）を用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.15（シリ カゲル、酢酸エチル）を得た。 82.3 (Ｒ)−１−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾイル−１−イル)ベンゾ イル）−３−(２−(４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル)−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジンの合成 (Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−(１Ｈ-テトラゾール−１−イル)ベンゾイル ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル )ピロリジンおよび（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミンを用いて実施例1.6の方法により 調製し、標題化合物を得た。 調製例 35 ２−メトキシ−５−（メチルチオメチル）安息香酸 メチル２−メトキシ−５−クロロメチルベンゾエート（５ミリモル）とジメチ ルホルムアミド（10ml）を合わせた。アイスバス中で冷却し、ナトリウムチオメ トキシド(15ミリモル)を添加した。75℃に加熱した。5.5時間後、反応混合物を 水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を水で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾 過し、真空下に濃縮してメチル２−メトキシ−５−（メチルチオメチル）ベンゾ エートを得た。 調製例22の方法により加水分解し、標題化合物を得た。 実施例 83 １−（２−メトキシ−５（メチルチオメチル）ベンゾイル）−３−(２−(４−( １−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ) ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン 83.1 １−（２−メトキシ−５−（メチルチオメチル）ベンゾイル）−３−（２ −（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−（メチルチオメチル）安息香酸および３−(２−(４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン塩酸塩（（−）−３−フ ェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル 酒石酸塩から調整）を用いて実施例59.1の方法により調製し、標題化合物を得た 。 調製例 36 ２−メトキシ−５−（メチルスルフィニルメチル）安息香酸 メチル２−メトキシ−５−（メチルチオメチル）ベンゾエートを用いて調製例 22の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 84 １−（２−メトキシ−５−（メチルスルフィニルメチル）ベンゾイル）−３−（ ２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 84.1 １−(２−メトキシ−５−(メチルスルフィニルメチル)ベンゾイル)−３− （２−(４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジンの合 成 ２−メトキシ−５−（メチルスルフィニルメチル）安息香酸および３−（２− （４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩(（ −）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ− ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製)を用いて実施例59.1の方法により調製し、標 題化合物を得た。 調製例 37 ２−メトキシ−５−（メチルチオメチル）安息香酸 メチル２−メトキシ−５−（メチルチオメチル）ベンゾエートを用いて調製例 23の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 85 １−（２−メトキシ−５−（メチルスルホニルメチル）ベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 85.1 １−(２−メトキシ−５−（メチルスルホニルメチル）ベンゾイル)−３− （２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合 成 ２−メトキシ−５−(メチルスルホニルメチル)安息香酸および３−(２−（４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジン塩酸塩（（−） −３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ− アニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例59.1の方法により調整し、標題化 合物を得た。 調製例 38 ２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾル−１−イル）安息香酸 J，Chem．Soc．(C)，1664(1967)の方法に従って、メチル２−メトキシ−５− アミノベンゾエート（2.0ｇ，11ミリモル）、N,N−ジメチルホルムアミドアジン （1.56ｇ，11ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸(190ｇ)をトルエン（25ml） 中で合わせた。反応容器のヘッドスペースをアルゴン気流下とするガス導入口を 反応容器に付け、希塩酸水溶液を通して流出物 を洗浄した。還流下に加熱した。20時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、残存 物を得た。残存物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間に分配 した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄上に乾燥 し、濾過し、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物を準じ70％酢酸エチル／ ジクロロメタン、次いで５％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付し、残存物を得た。残存物を酢酸エチル／ヘキ サンから再結晶させ、メチル２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾル−１−イル) ベンゾエートを得た。融点；191−195.5℃ メチル２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾル−１−イル）ベンゾエートを調 製例11の方法により加水分解し、標題化合物を得た。 別方として、J．Med．Chem.，21，1100(1978)の方法に従って、メチル２−メ トキシ−５−アミノベンゾエート(1.8ｇ，10ミリモル)、ジホルミルヒドラジン( 0.97ｇ，11ミリモル)および５酸化リン(1.84ｇ，13ミリモル)を合わせた。160℃ に加熱した。1.5時間後、反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を 添加した。３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMｇSO₄上に乾燥し 、濾過し、真空下に蒸発させて残存物を得た。残存物を順次40％ 酢酸エチル／ ジクロロメタン、次いで５％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリア ゾル−１−イル）ベンゾエートを得た。融点；179-182℃ ２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾル−１−イル）ベンゾエートを調製例11 の方法により加水分解し、標題化合物を得た。 実施例 86 １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾル−１−イル）ベンゾイル） −３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン 86.1 １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾル−１−イル）ベンゾイル） −３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ンの合成 ２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−１−イル）安息香酸および３−（ ２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジシン塩酸 塩（（−）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）− ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例59.1の方法により調製し 、標題化合物を得た。 調製例 39 ２−メトキシ−５−アセトアミド安息香酸 メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエート(2.0ｇ，11ミリモル)、ピリジ ン（2.8ml，35ミリモル）および無水酢酸（3.2ml，34ミリモル）をテトラヒドロ フラン（50ml）中で合わせた。20時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、テトラ ヒドロフランの大部分を除去し、酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離さ せ、水層を2回酢酸エチルで抽出した。有機層 を合わせ、塩水で抽出し、MgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残存 物を得た。残存物を酢酸エチル／シクロヘキサンから結晶化させ、メチル２−メ トキシ−５−アセトアミドベンゾエートを得た。 別法として、メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエート（1.5ｇ，8.3ミリ モル）とジクロロメタン(25ml)を合わせた。アイスバス中で冷却した。N,N−ジ イソプロピルエチルアミン（3.2ml，18.2ミリモル）、および、アセチルクロリ ド(0.62ml，9.7ミリモル)を添加した。周囲温度に加温した。４時間後、反応混 合物をジクロロメタンで希釈し、３回塩化アンモニウムの半飽和水溶液で抽出し た。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残 存物を３％メタノール／ジクロロメタン／0.1％濃アンモニア水を溶離剤とする シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５−アセトア ミドベンゾエートを得た。融点；132-134℃。 元素分析値：C₁₁H₁₃NO₄ 計算値：C 59.19; H 5.87; 測定値：C 59.04; H 5.86 メチル２−メトキシ−５−アセトアミドベンゾエートを調製例24の方法により 、加水分解し、標題化合物を得た。融点；208-210℃ 実施例 87 １−(２−メトキシ−５−アセトアミドベンゾイル)−３−（２−（４−（１−( ２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジシン 87.1 １−（２−メトキシ−５−アセトアミドベンゾイル）−３−（２−（４− （１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−アセトアミド安息香酸および、３−（２−(４−(１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジシン塩酸塩（(−)−３フェニル −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸 塩から調製）を用いて実施例59.1の方法により調製し、標題化合物：R_f＝0.18（ シリカゲル、１／１酢酸エチル／メタノール）を得た。 調製例 40 ２−メトキシ−５−(3,5−ジメチル−４Ｈ−トリアゾール−１−イル)安息香酸 メチル２−メトキシ−５−アセトアミドベンゾエート（2.23ｇ，10ミリモル） とテトラヒドロフラン(1000ml)を合わせた。Lawesson試薬（2.02ｇ，５ミリモル ）を添加した。18時間後、真空下に蒸発させ残存物を得た。残存物を12％酢酸エ チル／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し 、メチル２−メトキシ−５−アセトアミドベンゾエートを得た。 Heterocycles，34，771(1992)の方法に従って、メチル２−メトキシ−５−チ オアセトアミドベンゾエート(1.00ｇ，4.2ミリモル)とアセチルヒドラジン(0.35 ｇ，4.8ミリモル)をｎ−ブタノール(8ml)中で合わせた。還流下に加熱した。18 時間後、冷却し、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物を準じ30％酢酸エチ ル／ジクロロメタン、次いで５％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とするシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付し、残存物を得た。残存物を酢酸エチル／ ヘキサンから再結晶させ、２−メトキシ−５−(3,5−ジメチル−４Ｈ−トリアゾ ル−１−イル)ベンゾエートを得た。融点；188-182℃ ２−メトキシ−５−（3,5−ジメチル−４Ｈ−トリアゾール−１−イル）ベン ゾエートを調製例11の方法により、加水分解し、標題化合物を得た。融点;208-2 10℃ 実施例 88 １−（２−メトキシ−５−（3,5−ジメチル−４Ｈ−トリアゾル−１−イル）ベ ンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジシン 88.1 １−（２−メトキシ−５−(3,5−ジメチル−４Ｈ−トリアゾル−１−イル )ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジシンの合成 ２−メトキシ−５−(3,5−ジメチル−４Ｈ−トリアゾル−１−イル)安息香酸 および３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロ リジシン塩酸塩（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ ジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例59.1の方法 により調製し、標題化合物を得た。 調製例 41 ２−メトキシ−５−メチルスルホンアミド安息香酸 メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエート（1.5ｇ，8.3ミリモル）をジク ロロメタン(25ml)と合わせた。アイスバス中で冷却した。N,N−ジイソプロピル エチルアミン（3.17ml，18.2ミリモル）とメタンスルホニクロリド(0.71ml，9.1 ミリモル)を添加した。30分後、周囲温度に加温した。４時間後、反応混合物を ジクロロメタンで希釈し、３回１Ｍ塩酸水溶液次いで塩水で抽出した。有機層を Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残存物を得た。残存物を、３％ メタノール／ジクロロメタン／0.1％濃アンモニア水を溶離剤とするシリカゲル 上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５−メチルスルホンアミ ドベンゾエードを得た。融点；82−83℃ 元素分析値：C₁₀H₁₃NO₅S 計算値：C 46.32; H 5.05; N 5.40 測定値：C 46.44; H 4.96; N 5.15 メチル２−メトキシ−５−メチルスルホンアミドベンゾエート(1.0ｇ，3.86ミ リモル)および水酸化リチウム（93mｇ，3.86ミリモル）をテトラヒドロフラン／ 水（50ml／50ml）中合わせた。18時間後、水酸化リチウム （100mg）を添加し、還流下に加熱した。１時間後、周囲温度に冷却し、蒸発さ せてテトラヒドロフランの大部分を除去した。蒸発させた反応混合物を水（約70 ml）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液を用いてpH約１まで酸性化した。蒸発させ、ジク ロロメタン(200ml)で磨砕した。濾過して濾液を蒸発させ、標題化合物を得た。 融点；160−163℃ 実施例 89 １−（２−メトキシ−５−メチルスルホンアミドベンゾイル）−３−（２−(４ −(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ)ピペリジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジシン 89.1 １−（２−メトキシ−５−メチルスルホンアミドベンゾイル）−３−（２ −（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジシンの合成 ２−メトキシ−５−メチルスルホンアミド安息香酸および３−(２−(４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジシン塩酸塩（（−）−３− フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイ ル酒石酸塩から調製）を用いて実施例59.1の方法により調製し、標題化合物を得 た。 調製例 42 ２−メトキシ−５−フルオロ安息香酸 ５−フルオロサリチル酸（5.00ｇ，32ミリモル）、炭酸カリウム細粒(15.0ｇ ，108ミリモル)およびヨウ化メチル(34.2ｇ，240ミリモル)をアセトン(100ml)中 に合わせた。還流下に加熱した。18時間後、冷却し、濾過し、真空下に蒸発させ 、残存物を得た。残存物をジクロロメタンと合わせ、２回水で抽出し、Na₂SO₄上 に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮してメチル２−メトキシ−５−フルオロベンゾ エードを得た。 元素分析値：C₉H₉FO₃: 計算値：C 58.70; H 4.93 測定値；C 58.72; H 5.12 メチル２−メトキシ−５−フルオロベンゾエードを調製例11の方法により加水 分解し、標題化合物を得た。 実施例 90 １−（２−メトキシ−５−フルオロベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジシン 90.1 １−（２−メトキシ−５−フルオロベンゾイル）−３−（２−（４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジシンの合成 ２−メトキシ−５−フルオロ安息香酸および３−（２−（４−(１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジシン塩酸塩((−)−３−(２−ヒドロキシ エチル)−３−フェニルピロリジシン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調 製)をアセトン用いて実施例59.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 43 3,4−ジメトキシ−５−エトキシ安息香酸 3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸(1.0ｇ，5.0ミリモル)、炭酸カリ ウム（4.2ｇ，30.2ミリモル）およびヨウ化エチル（3.9ｇ，25.2ミリモル）をア セトン（50ml）中で合わせた。還流下に加熱した。24時間後、冷却しメタノール （25ml）および水（５ml）を添加した。18時間後、真空下に濃縮し、残存物を得 た。残存物をエタノール（50ml）および水酸化カリウム（0.56ｇ，10ミリモル） と合わせた。18時間後、真空下に濃縮し、残存物を得た。残存物を酢酸エチルと １Ｍ塩酸水溶液との間に分配した。水層を３回酢酸エチルで抽出した。有機層を 合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を 磨砕して固体を得た。固体を収集し、標題化合物を得た。 実施例 91 １−（3,4−ジメトキシ−５−エトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジシン 91.1 １−（3,4−ジメトキシ−５−エトキシベンゾイル）−３−（２−（４− （１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−３−フェニルピロリジンの合成 3,4−ジメトキシ−５−エトキシ安息香酸および３−（２−（４−(１−（２エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩((−)−３−（２−ヒドロ キシエチル）−３−フェニルピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩か ら調製)を用いて実施例59.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 92 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン 92.1 (Ｒ)−(＋)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエ チル）ピロリジン(S,S)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の分割 (S,S)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(14.77g，35ミリモル)、水（200ml）および メタノール(200ml)を合わせた。環流下に加熱した。メタノール(135ml)中の３− （3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（18.36 g，70ミリモル）の溶液を滴加した。1.5 時間後、水(135ml)を添加し、ゆっくり 周囲温度に冷却し、固体を形成させた。形成した固体を濾取し、水で洗浄して標 題化合物を得た。融点；201−202℃（分解）。実施例5.1.1に記載の通りのHPLC 分析によれば、99.9％のエナンチオマー過剰(99.9％ ee)であった。 〔α〕_D ²⁰＝＋17.9°（ｃ＝1.00，ジメチルスルホキシド） 92.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 (Ｒ)−(＋)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル ）ピロリジン(S,S)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を用いて実施例5.2.2 の方法 により調製し、標題化合物を得た。 92.3 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用いて実施例5.2.2 の方法に より調製し、標題化合物：R_f＝0.33（シリカゲル、酢酸エチル）およびR_f＝0.44 （シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）を得た。 92.4 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび(１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾイル−２−イ)（ピペリジン−４− イル）アミンを用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 93 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−メチ ルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 93.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５ −メチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾイル−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ５−メチル−２−（クロロメチル）フランを用いて実施例37.2の方法により調 製し、標題化合物を得た。 調製例 44 ２−メタンスルホニルオキシエチル2,2,2−トリフルオロエチルエーテル Tet．Let.，35，5997-6000（1994）の操作法に従って、１−ヒドロキシ−２− テトラヒドロピラン−２−イルオキシエタン（J．Chem．Soc．Chem．Commun.，1 766(1990)）（5.0ミリモル）、1,1−ジエチルアゾジカルボキシレート（10ミリ モル）、2,2,2−トリフルオロエタノール(100ml)およびトリブチルホスフィン（ 10ミリモル）をベンゼン(100ml)中合わせた。６時間後、真空下に濃縮し、残存 物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、２−テトラヒドロピラン −２−イルオキシエチル2,2,2−トリフルオロエチルエーテルを得た。 ２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル2,2,2−トリフルオロエチル エーテル（２ミリモル）と臭化マンガン（６ミリモル）をジエチルエーテル（10 ml）中で合わせた。24時間後、水、次いで塩水で抽出した。 有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して２−ヒドロキシエチル2, 2,2−トリフルオロエチルエーテルを得た。 ２−ヒドロキシエチル2,2,2−トリフルオロエチルエーテル（0.5 ミリモル） をN,N−ジイソプロピルエチルアミン（１ミリモル）とジクロロメタン（20ml） 中で合わせた。アイスバス中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（0.6 ミリ モル）を滴下した。２時間後、１Ｍ塩酸溶液および５％重炭酸ナトリウム溶液で 抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物を 得た。 実施例 94 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２−（2,2 ,2−トリフルオロエトキシ）エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾイル−２−イル− アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 94.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２ −（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの 合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１Ｈ−ベンズイ ミダゾイル−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル）−３−フェニ ルピロリジン（（−）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３ −フェニルピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）および２ −メタンスルホニルオキシエチル2,2,2−トリフルオロエチルエーテルを用いて 実施例9.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 95 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（３−メチ ルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 95.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（３ −メチルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル−ア ミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル）−３−フェニ ルピロリジン（（−）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルピロリジ ン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）および１−クロロ−３−メチ ルブト−２−エンを用いて実施例7.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 96 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリ ル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エ チル）−３−フェニルピロリジン 96.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリ ル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エ チル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル）−３−フェニ ルピロリジン（（＋）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２− ヒドロキシエチル）−３−フェニルピロリジンから調製）およびアリルクロリド を用いて実施例7.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 44 ２−メトキシ−５−シアノ安息香酸 メチル２−メトキシ−５−ホルミルベンゾエート(5.0ｇ，25.9ミリモル)、ヒ ドロキシルアミン塩酸塩（8.55ｇ，133ミリモル）および酢酸ナトリウム（10.25 ｇ，125 ミリモル）をエタノール／水（200ml，１／１）中で合わせた。50℃に 加熱した。１時間後、反応混合物を氷上に注ぎこみ、固体を形成させた。固体を 濾取し、メチル２−メトキシ−５−ホルミルベンゾエート、オキシム：R_f＝0.76 （シリカゲル、９／１ジクロロメタン／メタノール）を得た。 メチル２−メトキシ−５−ホルミルベンゾエート、オキシム(3.5ｇ，16.7 ミ リモル)をジクロロメタン（75ml）と合わせ、アイスバス中で冷却した。チオニ ルクロリド(2.0ml，27.2ミリモル)を滴下した。20分後、反応混合物をジクロロ メタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層 をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残存物を得た。残存物を１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し 、メチル２−メトキシ−５−シアノベンゾエートを調製例11の方法により加水分 解し、標題化合物を得た。 実施例 97 １−（２−メトキシ−５−シアノベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 97.1 １−（２−メトキシ−５−シアノベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−シアノ安息香酸および３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（（−）−３−（２−ヒドロ キシエチル）−３−フェニルピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩か ら調製）を用いて実施例59.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 98 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(１Ｈ−イミ ダゾール−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピ ペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン 98.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（１ −ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロ フェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル）−３ −（４−フルオロフェニル）ピロリジンおよび１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾー ル−２−イルメチルクロリド塩酸塩を用いて実施例37.2の方法により調製し、標 題化合物を得た。融点；95−100℃。R_f＝0.04(シリカゲル、１／１酢酸エチル／ メタノール)。 98.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（１ Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロ リジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(１−ベン ジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(４−フルオロフェニル )ピロリジンを用いて実施例39.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 タキキニンは共通のＣ末端配列、Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH₂を有するニュード ペプチドの１つのクラスである。タキキニンは末梢および中枢の神経系に広範囲 に分布しており、そこで少なくとも３種の受容体と結合する。タキキニンは受容 体のうち、NK1，NK₂およびNK₃受容体は物質Ｐ、ニューロキニンＡ（NKA）および ニューロキニンＢ（NKB）とそれぞれ優先的な結合親和性をしている。 タキキニン拮抗剤の使用は、種々のタキキニン媒介の疾患および症状の治療に 適応されており、例えば、感受性亢進反応；免疫副反応；喘息；気管支管；アレ ルギー性鼻炎、例えば季節性鼻炎および副鼻腔炎；アレルギー症；接触性皮膚炎 ；アトピー性皮膚炎；炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性結腸炎；お よび嘔吐が適応症とされる。 タキキニン媒介の疾患および症状はその臨床状態の全体または一部にタキキニ ンが関与しているような疾患および症状をさそう。更に、タキキニンの関与は必 ずしも特定のタキキニン媒介の疾患の患者および症状の原因とはならない。タキ キニン拮抗剤はこれらのタキキニン媒介の患者および症状の抑制または治療緩解 において有用である。 本発明は新しく有用な式(１)のタキキニン拮抗剤またはその立体異性体または 製薬上許容しうるその塩を提供する。 本発明の別の実施態様においては、タキキニン拮抗剤として本発明は、式（１ ）の化合物の治療有効量を、タキキニン媒介の疾患および症状、例えば、感受性 亢進反応；免疫副反応；喘息；気管支炎；アレルギー性鼻炎；例えば季節性鼻炎 および副鼻腔炎；アレルギー症；接触性皮膚炎；アトピー性皮膚炎；炎症性腸疾 患、例えばクローン病および潰瘍性結腸炎；および嘔吐の治療の必要な患者に投 与することを包含する上記患者における上記患者の治療方法を提供する。 急性の感受性亢進症はIgE抗体応答が花粉のような無害の抗原に対して起こる 場合に生じる。このような応答の間、一般的にはIgE感作マスト細胞からヒスタ ミンのような薬理学的媒介物質の放出が続けて起こり、その結果急性の炎症反応 が起こる。応答の特性は反応が起こり、アレルギー疾患が生じる組織により決ま るが、その疾患にはアレルギー性鼻炎、例えば季節性鼻炎および副鼻腔炎；肺疾 患、例えば喘息；アレルギー性皮膚炎、例えばじんましん、血管浮腫、湿疹、ア トピー性皮膚炎、および接触性皮膚炎；胃腸アレルギー症、例えば、食品や医薬 品により生じるもの；痙攣；悪心；嘔吐；下痢；および眼アレルギー症が含まれ る。 Ｈ１受容体の活性化を介してその作用を示すヒスタミンは急性の感受性亢進症 に関与する上記応答の重要な媒介物質である。アレルギー症鼻炎の 初期段階では、ヒスタミンＨ１受容体亢抗剤は、この症状に伴う鼻のそう痒感、 鼻汁、およびくしゃみを効果的に抑制することが解っている。しかしながら、ヒ スタミンＨ１受容体拮抗剤は鼻閉塞を緩解する作用はより小さい。鼻炎における アレルゲンへの急性の応答には、しばしば慢性の炎症応答が後続する場合があり 、その間、炎症を有する粘膜は抗原と非特異的刺激物質の両方に対して高感受性 となる。ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤はまた、応答の慢性段階の症状を軽減する 効果もない。 本発明は式(１)の新しく有用なヒスタミン拮抗剤またはその立体異性体または 製薬上許容しうる塩を提供する。 更に別の実施態様においては、ヒスタミン拮抗剤として本発明は、式(１)の化 合物の治療有効量を、アレルギー症疾患、例えば、アレルギー症鼻炎、例えば季 節性鼻炎および副鼻腔炎；肺疾患、例えば喘息；アレルギー性皮膚炎、例えばじ んましん、血管浮腫、湿疹、アトピー性皮膚炎、および接触性皮膚炎；胃腸アレ ルギー症、例えば、食品や医薬品により生じるもの；痙攣；悪心；嘔吐；下痢； および眼アレルギー症の治療の必要な患者に投与することを包含する上記患者に おける上記疾患の治療方法を提供する。 ヒスタミンの他に、タキキニン、特に物質Ｐはまた、アレルギー応答に重要な 関連性を有しており、ヒスタミン応答によるものとは異なる症状を油発する。こ れは、血管周囲および鼻粘膜内壁に存在する三叉神経起源の感覚神経が、刺激物 質または炎症媒介物質、例えばヒスタミンによる刺激に対応してタキキニンを放 出するために起こる。 アレルギー性鼻炎を有する患者は鼻炎症状が存在する時に物質Ｐの鼻内濃度が 上昇しているという報告が有る。Mosimann等、J，Allergy Clin．Immunol．92， 95(1993); Takeyama等、J．Pharm．Pharmacol．46，41 (1994); およびWantanabe等、Ann．Otol．Rhinol．and Laryngol.，102，16(199 3)。ヒトにおいては、タキキニンの局所投与または静脈内投与により、アレルギ ー性鼻炎では鼻閉塞、炎症細胞の出現、腺分泌および微細血管滲出が起こる。物 質Ｐにより誘発された鼻閉塞はNK1受容体媒介性であることが解っている。Braun stein等.,Am．Rev．Respir．Dis.，144，630(1991); Devillier等.，Eur．J．1 ，356(1988)。更に、後期のアレルギー性反応において起こる鼻刺激や応答亢進 のような感覚神経媒介作用もまたタキキニンの放出による。Anggard，Acta Otol aryngol．113，394(1993)。長期のカプサイシン投与後に鼻感覚神経からタキキ ニンが消失することにより患者の鼻炎症状が改善される。Lacroix等.，Clin．an d Exper．Allergy，21，595(1991)。 H1受容体に対するヒスタミンの作用の拮抗は鼻炎のようなアレルギー性疾患の 治療において有用である。同様に、タキキニン、特に物質Ｐの、その優先的受容 体に対する作用の拮抗は、アレルギー性疾患と併発する症状の治療において有用 である。従って、H1とNK1の受容体の両方において親和性を示す拮抗剤の潜在的 利点は、両方の受容体を介して媒介されるアレルギー性疾患の臨床状態を軽減な いしは防止する点にある。 特に、本発明はタキキニン拮抗剤およびヒスタミン拮抗剤の両方である式(１) の新しく有用な化合物またはその立体異性体または製薬上許容しうる塩を提供す る。 更に別の実施態様においては、タキキニン拮抗剤およびヒスタミン拮抗剤の両 方として、本発明は、式(１)の化合物の治療有効量を、アレルギー性疾患、例え ば、アレルギー性鼻炎、例えば季節性鼻炎および副鼻腔炎；および炎症性腸疾患 、例えばクーロン病および潰瘍性結腸炎の治療の必要な患者に投与することを包 含する上記患者における上記疾患の治療方法を 提供する。 ここで治療対象となる種々の疾患および症状は、当業者のよく知るものである 。また当業者の知るとおり、式（１）の化合物の治療有効量を、現在疾患を有す る患者を投与することにより、あるいは、疾患を有する患者に予防的に投与する ことにより、関連疾患に介入してよい。 本発明では「患者」という用語は、特定のアレルギー性疾患に罹患している哺 乳類のような温血動物を指す。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ 、ウシ、ヒツジおよびヒトがこの意味に含まれる動物の例である。 本発明では、「治療有効量」とは記載した疾患を抑制するために有効な量を指 す。「抑制」という用語は、本明細書に記載する疾患の進行を、遅延させるか、 中断させるか、停止させるかまたは終了させるような全ての過程を指すが、全て の症状の完全な消滅を必ずしも指すわけではなく、疾患の予防的治療も包含する ものとする。 治療有効量は従来の方法を使用することにより、または、類似の状況で得られ た結果を検討することにより、当業者の知るとおり、担当診断者により容易に決 定できる。治療有効量、用量を決定する際には、担当診断者は、多くの要因、例 えば、哺乳類の種；体格、齢、全身状態；関与する特定の疾患；疾患の関与の程 度または重症度、個体の応答性；投与する特定の化合物；投与方法；投与製剤の 生体利用性；選択された用法；併用薬剤；および他の関連状況を考慮する。 式(１)の化合物の治療有効量は、約0.1ミリグラム/キログラム体重／日(mg／k g／日)〜約100mg／kg／日の範囲である。好ましい量は当業者が決定できる。 上記疾患に罹患した患者を治療する際には、式(１)の化合物は、経口、 吸入、および非経腸投与のような、化合物が有効量で生体利用される何らかの剤 形および用法で投与できる。例えば、式（1）の化合物は、経口で、エアロゾル 、乾燥粉末の吸入により、また、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経鼻、直腸、局 所等の経路で投与できる。経口または吸入による投与は一般にアレルギー性疾患 の治療のために好ましい。製薬当業者は、選択された化合物の特定の性質、治療 すべき疾患または症状、疾患または症状の段階、および他の関連状況に応じて、 適切な剤形と用法を容易に決定できる。（Remington's Pharmaceutical Science s，18版，Mack Publishing Co．(1990)。 本発明の化合物は、単独で、または製薬上許容しうる担体または賦形剤と組み 合わせて投与でき、その際の比率と性質は、選択した化合物の溶解度と化学的性 質、選択した投与経路、および標準的な薬学的慣行により決定される。本発明の 化合物は、それ自体有効であるが、安定性、易結晶性、高溶解度などを目的とし て、酸付加塩または塩基付加塩のような製薬上許容しうる塩の形態で製剤し、投 与してよい。 別の実施態様においては、本発明は、製薬上許容しうる担体または賦形剤の１ つ以上と混合またはその他の共存形態で、式（１）の化合物の治療有効量を包含 する医薬組成物を提供する。 医薬組成物は製薬分野でよく知られた方法で調製する。担体または賦形剤は、 固体、半固体、液体であって良く、これらは、活性成分の溶媒または媒体として 機能できる。適当な担体または賦形剤は当核分野で良く知られている。医薬組成 物は経口、吸入、非経腸、または局所用途に適合させてよく、また、患者には、 錠剤、カプセル、エアロゾル、吸入剤、坐薬、溶液、懸濁液等の剤形で投与して よい。 本発明の化合物は例えば不活性希釈剤とともに、または食用担体ととも に、経口投与してよい。これらはゼラチンカプセルに封入するか、または圧縮し て錠剤としてよい。経口治療投与の目的のためには、化合物を不経済と配合し、 錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チュ ーインガム等の剤形で使用してよい。これらの製剤は、本発明の化合物、即ち活 性成分を少なくとも４％包含するが、特定の剤形に応じて変化してよく、好都合 には、単位重量の４〜約70重量％としてよい。組成物中に存在する化合物の量は 、適当な用量が得られるものである。本発明の好ましい組成および製剤は当業者 が決定してよい。 錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等もまた補助剤の１つ以上を包含してよく、 微結晶セルロース、トラガントガムまたはゼラチンのようなバインダー；澱粉ま たは乳糖のような賦形剤、アルギン酸、プリモゲルPrimogel）、コーンスターチ 等のような錠剤崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Ster otex）のような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような滑剤；およびスクロー スまたはサッカリンのような甘味料を添加してよく、またはペパーミント、メチ ルサリシレートまたはオレンジフレーバーのようなフレーバー剤も添加してよい 。単位剤形がカプセル、である場合は、これは上記物質類に加えて、ポリエチレ ングリコールまたは油脂のような液体担体も含有してよい。その他の他に剤形は 、例えばコーティングのような剤形の物性を変化させる種々の物質も含有してよ い。即ち、錠剤または丸薬を糖類、シェラックまたは他の腸溶性コーティング剤 でコーティングしてよい。シロップは、本化合物の他に、甘味料としてのスクロ ース、および特定の保存料、染料および着色料およびフレーバーも含有してよい 。これらの種々の組成物を調製する際に使用する材料は薬学的に純粋であり、使 用する量において非毒性でなければならない。 非経腸治療投与の目的のためには、本発明の化合物は溶液または懸濁液に配合 してよい。これらの製剤は、本発明の化合物少なくとも0.1％を含有するが、そ の0,1〜約50重量％まで変化してよい。このような組成物中に存在する式(１)の 化合物の量は、適当な用量が得られるものとする。好ましい組成および製剤は当 業者が決定してよい。 本発明の組成物はまた、エアロゾルまたは乾燥粉末により、吸入投与してよい 。薬剤供給は液化または圧縮ガスによるか、または本発明の化合物またはその製 剤を供給する適当なポンプシステムにより行ってよい。式(１)の化合物の吸入投 与のための製剤は、単相、２相、または３相系で供給してよい。式(１)の化合物 のアエロゾルによる投与のためには種々のシステムが使用できる。乾燥粉末は式 (１)の化合物を適当な粒径までペレット化またはミリングするか、または、ペレ ット化またはミリングされた式(１)の化合物を乳糖等のような適当な担体物質と 混合することにより調製する。吸入による供給には必要な容器、駆動装置、弁、 サブ容器等を用いる。吸入投与のための好ましいエアロゾルおよび乾燥粉末は、 当業者により決定できる。 本発明の化合物はまた局所投与してよく、その場合、担体は適宜、溶液軟膏又 はゲル基剤とする。基剤には、例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリ コール、ミツロウ、鉱物油、水およびアルコールのような希釈剤、および安定剤 の１種以上を用いて良い。局所用製剤は、式（１）の化合物または製薬上許容し うるその塩を約0.1〜約10%w/v(単位容量当たり重量)含有してよい。 溶液または懸濁液はまた、滅菌希釈剤、例えば注射用水、生食、固定油、ポリ エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒； 抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルバラベン；抗 酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キシレート剤、例え ばエチレンジアミン４酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸またはリン酸塩お よび浸透圧調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースのような補助剤 、１種以上を含有してよい。非経腸製剤はガラス製またはプラスチック製のアン プル、使い捨てシリンジ、または、複合用量バイアルに充填できる。 試験例 Ａ 推定拮抗剤によるヒスタミンH₁受容体への〔³H〕−ピロリジン結合の拮抗 当業者は、ヒスタミンH₁受容体遺伝子でトランスフェクトしたラット脳または チャイニーズハムスター卵巣細胞（CHOpcDNA3HIR細胞）を用いた評価において、 ヒスタミン拮抗剤候補のH₁受容体親和性を測定できる。 ラット脳を用いた実験では、非成熟雄性ラットを断首して屠殺し、脳を即座に 摘出した。皮膚を裁断し、即時使用するか、または−20℃で保存した。チャイニ ーズハムスター卵巣細胞の実験では、全面培養された細胞を新たに培養フラスコ から掻きとって使用した。組織または細胞は50mMリン酸ナトリウムカリウム(pH7 .4，4℃)20ml中Polyton(セッティング番号６、15分)でホモゲナイズした。ホモ ジネートを4℃で48,000×Ｇで12分間遠心分離した。ペレットをインキュベーシ ョン緩衝液（50mMリン酸ナトリウムカリウム、pH7.4、周囲温度、0.1％ウシ血清 アルブミン含有)中、Polyton（セッティング番号６、15分）を用いて濃度40mg／ mlに再懸濁し、即座に試験管に添加して検定を開始した。粗製膜の懸濁液の蛋白 質含有量はO．H．Lowery等のJ．Biol．Chem.，193 265(1951)記載の方法により 測定できる。 結合検定は２連または３連で、12×75mmのポリプロピレン製試験管を用いて、 0.1％ウシ血清アルブミン含有50mMリン酸ナトリウムカリウム(pH 7.4、周囲温度)中で行った。放射リガド〔³H〕−ピリルアミンをインキュベーシ ョン緩衝液で２nMの濃度まで希釈し、各試験管(50μL)に添加した。被験化合物 をインキュベーション緩衝液に希釈(10^-10Ｍ〜10^-5Ｍ)し、適切な試験管に添加 した(50μL)。十分に混合した組織懸濁液250μLを添加することにより検定を開 始した。最終インキュベーション容は0.5mlとした。検定は周囲温度で30分間行 った。0.9％塩化ナトリウム溶液（４℃）3.5mlを添加し、Brandel細胞収集装置 を用いて、0.1％ポリエチレンイミン中一夜前浸積しておいたGF／Ｂフィルター で濾過することによりインキュベーションを終了した。フィルターはインキュベ ーション緩衝液3.5mlずつ２回急速に洗浄し、シンチレーションバイアルに移し た。Ecolume(９ml)をバイアルに入れた。バイアルを振盪し、４時間放置した後 、液体シンチレーション分析により計数した。特異的結合は、被験化合物非含有 試験管と10μMピリルアミン含有試験管との間の差として測定した。総膜結合放 射能は一般的に試験管添加量の約５％である。特異的結合は、M.D．DeBacker等 の方法（Biochem．and Biophys，Res．Commun.，197（3）1601(1991)によれば一 般的に総結合の75％〜90％である。 放射リガンド結合の50％抑制をもたらす化合物のモル濃度であるIC₅₀値を反復 曲線フィッティングプログラム(Graph PAD Inplot，San Diego，CA)を用いて非 直線回帰により各被験化合物について求めた。 試験例 Ｂ 推定拮抗剤によるNK₁受容体へのヨウ素化タキキニン結合の拮抗 当業者はモルモット肺を用いた評価において、タキキニン拮抗剤候補のNK₁受 容体親和性を推定できる(Keyston Biochemicals，Cleveland，OH)。組織を50mM トリス塩酸緩衝液(pH7.4，４℃)15容中Polytronを用いてホモゲナイズし、遠心 分離した。ペレトをトリス塩酸緩衝液中に再懸濁し、遠 心分離し、ペレットを再懸濁することにより２回洗浄した。最終ペレットは40mg ／mlインキュベーション緩衝液の濃度に再懸濁し、少なくとも15分間室温で放置 した後に使用した。 受容体の結合は、膜調製物250μlを２連で、50mMトリス塩酸(pH7.4，室温)0.1 ％ウシ血清アルブミン、２mM MnCl₂、40μg／mlパシトラシン、40μg／mlロイペ プチンおよびキモスタチン、１μMチオルファンおよび種々の用量の推定タキキ ニン拮抗剤を含有する緩衝液最終容500μl中の0.1nM 1251-BoltonHunter Lys-3 標識物質Ｐに添加することにより開始した。インキュベーションは室温で90分間 行い、50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4，４℃)を添加し、0.1％ポリエチレンイミン で前浸積したGF／Bフィルターで真空下に濾過することにより結合を終了させた 。フィルター結合放射能をガンマーカウンターで定量した。非特異的結合は１μ Mの物質Ｐの存在下の結合として定義した。 特異的結合は、総結合から非特異的結合を差し引くことにより計算した。被験 化合物または標準物質によるヨウ素化物質Ｐの結合の競合をこの最大競合の比率 として標示した。IC₅₀値（受容体結合を50％抑制するために必要な濃度）を反復 曲線フィッティングプログラム(GraphPAD Inplot，SanDiego，CA)を用いて非直 線回帰により各被験化合物について求めた。 試験例 Ｃ モルモット回腸におけるヒスタミン(H₁)拮抗 当業者は、本発明の化合物がin vitroのH₁受容体拮抗剤であることはヒスタミ ン媒介平滑筋収縮を抑制する化合物の能力を評価することにより測定できる。体 重200〜450グラムの雄性Hatler系モルモットをCO₂窒息により屠殺した。長さ約2 0cmの回腸片を摘出し、２cmの小片に裁断した。各回腸小片をTyrode溶液の入っ た37℃の臓器バス中に入れ、96％O₂／CO₂で一 定通気した。Tyrode溶液の組成は、塩化ナトリウム136.9mM、塩化カリウム2.68n M、塩化カルシウム1.8mM、リン酸２水素ナトリウム0.42mM、重炭酸ナトリウム11 .9mM、およびデキストロース5.55mMであった。収縮はアイソメトリックトランス デューサー(Grass FTO3C)で測定し、ポリグラフレコーダーおよび／またはコン ピューターに記録した。回腸ストリップに1.0グラムの張力をかけ、最低30分間 平均化させた後に実験を開始した。組織は溶媒または種々の濃度の被験化合物と ともに予備インキュベートした後に、ヒスタミン攻撃に付した。 競合的H₁受容体拮抗剤は最大応答の低下を伴うことなくヒスタミン用量−応答 曲線を右側に平行移動させる。 拮抗作用の力価は、移動の規模で測定し、用量応答曲線の右側への２倍移動を もたらす拮抗剤のモル濃度の逆対数であるpA₂値として表示した。pA₂値はSchild の分析法を用いて計算した。(O．Arunlakshana and H．O．Schild，Br．J．Phar macol Chemother．14，48-58(1958))。Schildの分析法により得られた直線の傾 きが１と有意差がない場合に、化合物は競合的拮抗剤として作用している。 試験例 Ｄ 推定拮抗剤によるin vitroタキキニン誘発ホスファチジルイノシトール(PI)ター ンオーバーの拮抗 当業者は、NK₁受容体拮抗作用は、NK₁またはNK₂受容体拮抗剤の存在下および 非存在下におけるUC11細胞中の物質Ｐ誘発ホスファチジルイノシトール(PI，イ ノシトールホスフェート)の蓄積を測定することにより評価することができる。 細胞は125,000細胞／ウエルで24穴プレートに播種し、２〜３日後に検定に付し た。細胞に0.2μMミオ−〔2-³H(N)〕イノシトール(American Radiolabeled Chem icals Inc.,非放射能；20μCi／ミリモル) 0.5mlを添加し、20〜24時間後に検定に付した。培養細胞は５％CO₂環境下37℃に 維持した。 検定日に培地を吸引し、細胞を40μg／mlバシトラシン、各40μg／mlロイペプ チンおよびキモスタチン、0.1％ウシ血清アルブミン、10μMチオルファンおよび 10mM塩化リチウムを含有するRPMI-1640培地中インキュベートした。15分後、被 験化合物を0.1mlの容量で細胞に添加した。更に15分後、物質Ｐを種々の濃度でU C11細胞に添加し、反応を開始させ、次いで最終容量１mlで５％CO₂環境下、37℃ で60分間インキュベートした。反応を停止させるために、培地を吸引し、メタノ ール(0.1ml)を各ウエルに添加した。メタノール(0.5ml)を２回ウエルに添加し、 細胞をクロロホルム耐性試験管に回収した。各試験管にクロロホルム(１ml)、次 いで２重蒸留水（0.5ml）を添加した。試料を15秒間回転撹拌し、10分間1700× Ｇで遠心分離した。水層(上層)の一部(0.9ml)を採取し、２重蒸留水(２ml)に添 加した。混合物を回転撹拌し、50％Bio-RAD AG 1-X(ホルメート型，100-200メッ シュ)交換カラム（Bio-Rad Laoratories，Hercules，CA）に添加した。カラムを 順次、１）２重蒸留水10ml、２）５mM ４ホウ酸２ナトリウム／60mMギ酸ナトリ ウム５ml、そして３）１Ｍギ酸アンモニウム／0.1Ｍギ酸２mlで洗浄した。３番 目の溶出液を回収しシンチレーション液９ml中で計数した。有機層(下層)のうち 50μlを採取し、シンチレーションバイアル中乾燥し、シンチレーション液７ml 中で計数した。 水層部分(総イノシトールホスフェート)のDPMの50マイクロｌ有機層部分(総〔³ H〕イノシトール取込分)のDPMに対する比を各試料につき計算した。データは基 礎水準を超えた〔³H〕イノシトールホスフェートのアゴニスト誘発蓄積のパーセ ントとして標示した。被験化合物および／または標準物質存在下の比率を対照試 料（即ち刺激アゴニスト非含有）の比率と比較した。 用量−応答グラフを作成し、タキキニン誘発ホスファチジルイノシトールターン オーバーを抑制する被験化合物の能力をコンピュータープログラムを用いて測定 した。データは基礎水準を超えた総イノシトールホスフェート蓄積のパーセント 促進として標示し、物質Ｐにより誘発された最大応答に対して規格化した。Schi ld分析を用量応答曲線について行い、競合的拮抗剤の強度の指標となる数値を求 め、アゴニストの用量で期待される作用の半分までアゴニストの用量の作用を低 減する拮抗剤のモル濃度の逆対数であるpA2として標示した。Schild分析で得ら れた直線の傾きがｌと有意差がない場合に、化合物は競合的拮抗剤として作用し て入る。 試験例 Ｅ in vivoのH₁(またはNK₁)拮抗作用の評価 当業者は、本発明の化合物がin vivoで急性感受性亢進応答を媒介することは 、モルモットにおけるヒスタミン(または物質Ｐ)誘発丘疹の形成を抑制する化合 物の能力を評価することにより測定できる。供試動物はペントバルビタール(ip) で麻酔した。背部皮膚を剃毛し、ヒスタミン(または物質Ｐ)の皮内注射を、被験 化合物投与後適切な時間に剃毛領域に行った。用量、経路、および投与回数は実 験計画により異なる。このような実験計画は当業者の知るとおりである。皮内攻 撃の直後、供試動物に、１％エバンズブルー染料を静脈内注射し、丘疹の観察を 容易にした。攻撃後適切な時間に供試動物をCO₂吸引により屠殺した。皮膚を摘 出し、各丘疹の直径を直交する２方向で測定した。 丘疹応答を浮腫応答の使用として用いた。丘疹応答の抑制の比率は、薬剤投与 群と溶媒投与群を比較することにより計算した。用量−応答抑制曲線の直線回帰 によりED₅₀値を求め、mg／kgで標示した。 試験例 Ｆ in vivoのNH₁拮抗作用の評価 当業者は、本発明の化合物がin vivoのNK₁受容体拮抗剤であることは、モルモ ット気管において物質Ｐ誘発血漿蛋白滲出を抑制する化合物の能力を評価するこ とにより測定できる。毛細血管後微細管からの物質Ｐ誘発蛋白滲出はモルモット 気管におけるエバンズブルー染料蓄積を測定することにより評価した。供試動物 をペントバルビトールで麻酔し、次に、エバンズブルー染料(20mg／kg，iv，0.9 ％塩化ナトリウム溶液中に調製)を注射した。染料投与１分後、拮抗剤を投与(iv )し、次いで、物質Ｐ(0.3nmole／kg，iv)を投与し、そして５分後、0.9％塩化ナ トリウム溶液50mlを経心灌流することにより循環系から過剰な染料を除去した。 気管および一次気管支を摘出し、水分をふき取り、計量した。 染料の定量は50℃で24時間ホルムアミドで組織を抽出した後に分光分析（620n m）により行った。数値をバックグラウンド値(染料のみ、アゴニスト非存在下) から差し引いた。ED₅₀（物質Ｐ誘発血漿蛋白滲出を５０％抑制する化合物の用量 ）を直線回帰分析により計算した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２７ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２７Ｈ ６２９ ６２９ ６３７ ６３７Ｂ ６４３ ６４３Ｄ 31/445 ６１４ 31/445 ６１４ ６１５ ６１５ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ 405/14 ２０７ 405/14 ２０７ 409/14 ２０７ 409/14 ２０７ 487/04 １３６ 487/04 １３６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バークホウルダー，テイモシ・ピー アメリカ合衆国インデイアナ州46032．カ ーメル．スプリングミルポンズサークル 13904 (72)発明者 ブラツトン，ラリ・デイー アメリカ合衆国ミシガン州48189．ホイツ トモアレイク．ワイルドウツドレイク9437 (72)発明者 ドールトン，クリストフアー・アール アメリカ合衆国イリノイ州60060．マンデ ライン．ベドフオードロード70 (72)発明者 サンテイアーゴ，ブラウリヨウ アメリカ合衆国プエルトリコ00920．サン フアン．カーパーエラーハイツ．サミツト ヒルズ．サイナイ605 (72)発明者 クードラツ，エリザベス・エム アメリカ合衆国コネテイカツト州06340. グロウトン．トマスロード24

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式： 〔式中、 ｍは２または３であり； ｎは０または１であり； ｑは１または２であり； ｒは０または１であり； G₁は-CH₂-または-C(O)-であり； G₂は-CH₂-、-CH(CH₃)-または-C(O)-であり； G₃は-CH₂-または-C(O)-であり； Ar₁は下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、 R₁は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF₃、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコ キシよりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり； R₂は水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよりなる群から 各々独立して選択される１〜２個の置換基であり； Ar₂は下記の基： よりなる群から選択される基であり； ｚは１または２であり、 その際、 R₂₀は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシ よりなる群から各々独立して選択される１〜２個の置換基であり； R₃は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-OCF₃、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキ シ、-(CH₂)_dS(O)_bR₂₂、-(CH₂)_eCN、-O(CH₂)_cCO₂R₂₃、-NH₂、-NHC(O)CH₃、-NHSO₂ CH₃よりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり、ここでｃ は１〜５の整数であり；ｂは０、１または２であり；ｄは０または１であり；ｅ は０または１であり；R₂₂はC₁-C₄アルキルであり；そしてR₂₃は水素またはC₁-C₄ アルキルであり； R₂₁は水素または、下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、 ｆは０または１であり； R₂₅は水素または-CH₃であり； R₂₄は水素、C₁-C₄アルキル、-CF₃、フェニル、S(O)_XR₂₆およびCH₂N(CH₃)₂よ りなる群から選択され、ここでｘは０、１または２であり；R₂₆はC₁-C₄アルキル であり； Ｘは下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、 R₄は水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよりなる 群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり； R₅は水素、C₁-C₄アルキル、-(CH₂)_w-O-(CH₂)_tCO₂R₈、-(CH₂)_jCN、-(CH₂)_uCO₂ R₆、-(CH₂)_uC(O)NR₁₆R₁₇、-(CH₂)_uC(O)(CH₂)_iCH₃、 -(CH₂)_pAr₃、-(CH₂)_W-O-R₇、-CH₂CH=CHCF₃、-(CH₂)₂CH=CH₂、-CH₂CH=CH₂、-CH₂C H=CHCH₃、-CH₂CH=CHCH₂CH₃、-CH₂CH=C(CH₃)₂、および-(CH₂)_gS(O)_kR₁₉ よりなる群から選択され； ここで、 ｗは２〜５の整数であり； ｔは１〜３の整数であり； ｊは１〜５の整数であり； ｕは１〜５の整数であり； ｉは０、１または２であり； ｐは１〜５の整数であり； ｇは２または３であり； ｋは０、１または２であり； R₈は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₆は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₁₆は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₁₇は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₁₉はC₁-C₄アルキルまたは下記式： の基であり； Ar₃は下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、 R₉は水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキシおよび-CO₂R_{1 3} よりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり、ここでR₁₃は 水素およびC₁-C₄アルキルよりなる群から選択され； R₁₀は水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよりなる群か ら各々独立して選択される１〜２個の置換基であり； R₁₁は水素、-CH₃および-CH₂OHよりなる群から選択され； R₁₂は水素、C₁-C₄アルキルおよびベンジルよりなる群から選択され； R₁₈は水素、ハロゲン、-CH₃および-CH₂OHよりなる群から選択され； R₇は水素、C₁-C₄アルキル、-(CH₂)y-CF₃、-CH₂CNまたは下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、ｖは１〜３の整数であり； ｙは０〜２の整数であり； R₁₄は水素、ハロゲン、C₁-C₄アルキルおよび-CO₂R₁₅よりなる群から選択さ れ、その際、R₁₅は水素またはC₁-C₄アルキルであるが； ただし、G₁が-C(O)-である場合は、G₂は-CH₂-または-CH(CH₃)-のいずれかで あり、そしてG₃-CH₂-であり； 更に、G₂が-C(O)-である場合は、G₁は-CH₂であり、そしてG₃は-CH₂-であり ； 更にまた、G₃が−C(O)-である場合は、G₁は-CH₂-であり、そしてG₂は-CH₂- または-CH(CH₃)-のいずれかである〕を有する化合物またはその立体異性体また は製薬上許容しうる塩。 ２．ｑが１である請求項１記載の化合物。 ３．ｒが０である請求項２記載の化合物。 ４．ｍが２である請求項３記載の化合物。 ５．G₁が-CH₂-である請求項４記載の化合物。 ６．G₂が-C(O)-である請求項５記載の化合物。 ７．Ｘが下記式： を有する基である請求項６記載の化合物。 ８．R₅が-(CH₂)_w-O-R₇である請求項７記載の化合物。 ９．ｗが２である請求項８記載の化合物。 10．R₅が-(CH₂)_pAr₃である請求項７記載の化合物。 11．ｐが１であり、そしてAr₃が４−フルオロフェニルである請求項10記載の化 合物。 12．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジメトキシフェ ニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 13．化合物が(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジメトキシフ ェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 14．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン またはその混合物である請求項１記載の化合物。 15．化合物が(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３− （２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル）エチル）−３(3,4−ジクロロフェニルピロリジンまたはそ の混合物である請求項１記載の化合物。 16．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３− （２−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）エチル）−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジンまたはその混合物 である請求項１記載の化合物。 17．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−(４−（１−(２−エトキシエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ)ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(3,4 −ジメチルフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物 。 18．化合物が(R)−または(S)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（ ２−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物で ある請求項１記載の化合物。 19．化合物が(R)−または(S)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２ −(４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロ リジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 20．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１ 記載の化合物。 21．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンま たはその混合物である請求項１記載の化合物。 22．化合物が(＋)−または(−)−１−（2,3,4−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１ 記載の化合物。 23．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ） ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリジンまた はその混合物である請求項１記載の化合物。 24．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニ ル)ピペリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 25．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３− （２−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）− ２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 26．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（ ２−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル メチル）−２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物 。 27．化合物が(＋)−または(−)−１−ベンジル−３−（２−（４−（１−（４− フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジンまた はその混合物である請求項１記載の化合物。 28．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）ピロリジンまたはその混合物であ る請求項１記載の化合物。 29．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）ピ ロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 30．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニ ル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 31．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（３−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）−３−（４−フルオロフェ ニルメチル）−２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化 合物。 32．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３− （２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル ）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 33．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェ ニル)ピペリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 34．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（ ２−(４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−(４−フルオロフェニルメチ ル)−２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 35．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（ ２−（４−（１−（２−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロ リジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 36．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−カルボキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 37．化合物が(＋)−または(−)−１−(２−メトキシベンジル)−３−（２−（４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 38．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−２−オキソ ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 39．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェ ニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 40．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(1,N−エタノール−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合 物である請求項１記載の化合物。 41．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−(２ −（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル −アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（フェニルメチル）−５−オ キソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 42．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３− （３−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）プロピル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリ ジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 43．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（ ２−(４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル）−３−（４−メトキシフェニルメ チル）−２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 44．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,4,5−トリメトキシベンジル)− ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（（3,5−ジ（トリ フルオロメチル）フェニルメチル）−２−オキソピロリジンまたはその混合物で ある請求項１記載の化合物。 45．化合物が(＋)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４ −（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピ ロリジンである請求項１記載の化合物。 46．化合物が(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４ −（１−（ピリド−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル− アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピ ロリジンである請求項１記載の化合物。 47．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −(２−（４−（１−(５−クロロチエン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（3,4−ジ フルオロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 48．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−(４−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジフル オロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 49．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −(２−(４−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4 −ジフルオロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合 物。 50．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−オキソブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニ ル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 51．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３− （２−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３− フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 52 請求項１の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。 53．請求項１の化合物の治療上有効な量をアレルギー性鼻炎の治療を要する患者 に投与することからなる、前記患者の疾患を治療する方法。 54．請求項１の化合物の治療上有効な量を喘息の治療を要する患者に投与するこ とからなる、前記患者の疾患を治療する方法。 55．請求項１の化合物の治療上有効な量を嘔吐の治療を要する患者に投与するこ とからなる、前記患者の疾患を治療する方法。 56．請求項１の化合物の治療上有効な量を炎症性腸疾患の治療を要する患者に投 与することからなる、前記患者の疾患を治療する方法。