JP2010522238A - Ikk2阻害剤としてのインドールカルボキサミド - Google Patents
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Abstract
Description
[式中:
R1は−YZ基であり;
Yは結合手、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、またはC2−C6アルキニレンであり;
Zは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここで、当該アリールおよびヘテロアリールは、その各々がハロ、−CN、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、1ないし3個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール;−N(Rb)SO2Re、−N(Rb)C(O)Ra、−C(O)NRaRb、−C(O)NRfRg、−C(O)H、−SO2Ri、−NRaRb、−SO2NRaRb、−SO2NRfRg、−ORc、−SRb、−N(Rb)C(O)NRaRb、−N(Rb)C(O)NRfRgおよび−N(Rb)C(O)ORdからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、当該C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルは、その各々が−CN、−NRaRb、−N(Rb)SO2Re、−C(O)Ra、−C(O)NRaRb、−SO2Ri、−SO2NRaRb、C3−C6シクロアルキル、−ORc、−SRb、フェニル、および1または2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、構成原子としてS、S=OまたはS(O)2を含有し、残りの構成原子が炭素である、置換されていてもよい4−10員のヘテロシクロアルキルであり、当該4−10員のヘテロシクロアルキルは、各々がOH、C1−C6アルキルおよびフェニルからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;あるいは
R2は、式(II):
で示されるビシクロ基であり;
R3およびR4は、各々独立して、Hまたはフルオロであり;
mは0または1であり;
Raは、各々独立して、H;C2−C6アルケニル;C1−C6アルキル;ハロ、CN、C(O)NH2、N(CH3)2、SO2Ri、CO(O)Rb、−N(Rb)C(O)Rb、−ORc、−SRc、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているC1−C6アルキル;フェニル;ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、NH2、ヘテロアリール、−ORcおよび−NRfRgからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているフェニル;ヘテロアリール;ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、NH2、ヘテロアリール、−ORcおよび−NRfRgからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているヘテロアリール;C3−C7シクロアルキル;ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、NH2、ヘテロアリール、−ORcおよび−NRfRgからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているC3−C7シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、NH2、ヘテロアリール、−ORcおよび−NRfRgからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
Rbは、各々独立して、H、C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
Rcは、各々独立して、H;C1−C6アルキル;OH、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているC1−C6アルキル;C1−C6ハロアルキル;OH、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているC1−C6ハロアルキル;C3−C7シクロアルキル;1ないし3個のC1−C3アルキル基で置換されているC3−C7シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;1ないし3個のC1−C3アルキル基で置換されているヘテロシクロアルキル;アリール;ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよびOHからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているアリール;ヘテロアリール;および、ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよびOHからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
Rdは、各々独立して、置換されていてもよいC1−C3アルキルであり、ここで当該C1−C3アルキルは、C3−C6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、当該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
Reは、各々独立して、C1−C6アルキル;フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびNRaRbからなる群より選択される1個の置換基で置換されているC1−C6アルキル;フェニル;ハロ、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびORhからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されているフェニル;ヘテロアリール;ハロ、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびORhからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されているヘテロアリール;C5−C7シクロアルキル;ハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されているC5−C7シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
RfおよびRgは、各々独立して、その結合する窒素原子と一緒になって4ないし7個の構成原子を有する環を形成し、ここで当該環は構成原子として1個の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、該環は飽和環であるか、または不飽和であるが、芳香族環ではなく、該環は1個または2個のC1−C3アルキル置換基で置換されていてもよく;
Rhは、各々独立して、H、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群より選択され;
Riは、各々独立して、C3−C7シクロアルキル、OHおよび1個のOHで置換されていてもよいC1−C3アルキルからなる群より選択される]
で示される化合物を対象とする。
もう一つ別の実施形態において、mは0である。本発明のもう一つ別の実施形態において、mは1である。
本発明のもう一つ別の実施形態において、R3およびR4の一方は水素であり、他方はフルオロである。もう一つ別の実施形態において、R3およびR4は共に水素である。
本発明のもう一つ別の実施形態において、Zは置換されていてもよいヘテロアリールである。Zは、適宜、置換されていてもよいチエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、インダゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3−シアノフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(2−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(2−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−ピリジニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3,5−ジメチルフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−エチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(4−ブチルフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[3−(メチルオキシ)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[3−(エチルオキシ)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3−クロロフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−ピリジニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(4−アミノフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(6−クロロ−3−ピリジニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[4−(ブチルオキシ)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(5−メチル−2−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[3−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[4−(プロピルオキシ)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{3−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−プロピルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[3,5−ジメチル−4−(メチルオキシ)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[3−(プロピルオキシ)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[4−ヒドロキシ−3−(メチルオキシ)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{5−[(メチルオキシ)メチル]−3−チエニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(5−シアノ−3−チエニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[5−(シアノメチル)−3−チエニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[4−(エチルオキシ)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[2−(メチルオキシ)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[4−(シアノメチル)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(2−クロロ−4−ピリジニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[5−(1−アゼチジニルメチル)−3−チエニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−({メチル[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−チエニル}−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(5−{[メチル(1−メチルエチル)アミノ]メチル}−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(5−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{5−[(ジエチルアミノ)メチル]−3−チエニル}−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(5−{[{2−[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]エチル}(メチル)アミノ]メチル}−3−チエニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{3−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[3−({[(1S)−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}メチル)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(1H−インダゾール−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(4−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(3−ヒドロキシプロピル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(1,3−チアゾール−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(5−メチル−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(5−メチル−2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−メチル−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(5−クロロ−2−チエニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(5−シアノ−2−チエニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−メチル−2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(1,3−チアゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(4−シアノ−3−チエニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{5−[(メチルオキシ)メチル]−2−チエニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{5−[(エチルオキシ)メチル]−2−チエニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{5−[(エチルオキシ)メチル]−3−チエニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{5−[(プロピルオキシ)メチル]−2−チエニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{5−[(プロピルオキシ)メチル]−3−チエニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(4−モルホリニルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{5−[2−(メチルオキシ)エチル]−2−チエニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{5−[2−(エチルオキシ)エチル]−2−チエニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(メチルオキシ)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(4−モルホリニルメチル)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(4−モルホリニルメチル)−2−フラニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{5−[(エチルチオ)メチル]−3−チエニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(5−{[(1−メチルエチル)チオ]メチル}−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{5−[(プロピルチオ)メチル]−3−チエニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(5−{[(1−メチルプロピル)チオ]メチル}−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(5−{[(1−メチルエチル)チオ]メチル}−2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−2−フラニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(4−モルホリニルメチル)−3−フラニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−3−フラニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(2−メチルプロピル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{5−[(エチルオキシ)メチル]−2−フラニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(ヒドロキシメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−4(5H)−イルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(テトラヒドロ−1,4−オキサゼピン−4(5H)−イルメチル)−2−フラニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−3−チエニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{5−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−2−フラニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{5−[(エチルチオ)メチル]−2−フラニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(1−ピロリジニルスルホニル)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[5−({[(1S)−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}スルホニル)−2−チエニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(5−{[(2−ヒドロキシエチル)スルホニル]メチル}−2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(1H−イミダゾール−2−イル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(5−イソキサゾリル)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(2−シアノフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(4−シアノフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[3−(シアノメチル)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2',3'−ジヒドロ−1H,1’H−5,5’−ビインドール−7−カルボキサミド;
5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[2−(アミノカルボニル)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[2−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−フルオロ−2−(メチルオキシ)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[5−シアノ−2−(メチルオキシ)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[3−シアノ−4−(メチルオキシ)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[3−(ヒドロキシメチル)−4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{4−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[3−(シアノメチル)−4−(メチルオキシ)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{5−[2−({[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}スルホニル)エチル]−2−チエニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(2−{[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]スルホニル}エチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(2−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}エチル)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[5−(ジフルオロメチル)−3−チエニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(2−クロロ−3−チエニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−6−フルオロ−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−フルオロ−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−フルオロ−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[5−(1−アゼチジニルスルホニル)−2−チエニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3R)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(4−シアノフェニル)−3−[(3S)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3S)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル]−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−3−[(3S)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3−シアノフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−{3−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[5−(1−アゼチジニルメチル)−3−チエニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−[5−(1−ピロリジニルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−(2−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−(2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(1−ベンゾチエン−5−イル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(2−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(3−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3−エキソ)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(2−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3−エキソ)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[5−(1−アゼチジニルメチル)−3−チエニル]−3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−[5−(1−ピロリジニルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(5−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}−3−チエニル)−3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3−エキソ)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−チエニル}−3−[(3−エキソ)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(3−エキソ)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−[5−(1−ピロリジニルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[5−(1−アゼチジニルメチル)−3−チエニル]−3−[(3−エキソ)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシド−4−チエパニル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシド−4−チエパニル)−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシド−4−チエパニル)−5−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(1,1−ジオキシド−4−チエパニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3−シアノフェニル)−3−(1,1−ジオキシド−4−チエパニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−5−(3−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−5−(2−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−5−(2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(2,6−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(2−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−チエニル}−3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(1−ピロリジニルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[5−(1−アゼチジニルメチル)−3−チエニル]−3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−チエニル}−3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[5−(1−アゼチジニルメチル)−2−チエニル]−3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(1−ピロリジニルスルホニル)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−[5−(シクロペンチルスルホニル)−2−チエニル]−3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(2R,4R)−2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(3−フラニル)−3−[2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−(2−フラニル)−3−[2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(2R,4R)−2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(2S,4R)−2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(2R,4S)−1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(2S,4R)−1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(2R,4S)−1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(2R,4S)−1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(3−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(2S,4R)−1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(2−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(2R,4S)−1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−5−(3−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−5−(2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)メチル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)メチル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
5−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−チエニル}−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)メチル]−1H−インドール−7−カルボキサミド;
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)メチル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;および
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド。
本発明の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は、結晶形もしくは非晶形で、またはその混合物として存在し得る。結晶形である本発明の化合物について、当業者は、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子に取り込まれる医薬上許容される溶媒和物が形成され得ることを理解するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、あるいは、結晶格子に取り込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子に取り込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。水和物は、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含有する組成物を包含する。本発明は、かかる溶媒和物の全てを包含する。
「アルキル」とは、所定の数の構成原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。例えば、C1−C6アルキルとは、1〜6個の構成原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書で定義したように1個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、1、2または3個の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(n−ブチル、イソブチルおよびt−ブチル)、ペンチル(n−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル)およびヘキシルが挙げられる。
「鏡像体過剰率」または「ee]は、一の鏡像体の過剰を他の鏡像体と比べて百分率で表示するものである。結果として、ラセミ混合物では、両方の鏡像体が等量にて存在するため、その鏡像体過剰率はゼロ(0%ee)である。しかし、一の鏡像体が生成物の95%を占めるほど富む場合、その鏡像体過剰率は90%eeとなる(その優勢な鏡像体の量、95%から、他の鏡像体の量、5%を差し引く)。
「鏡像異性的に純粋な」とは、鏡像体過剰率が99%ee以上である生成物をいう。
「ハロ」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
「ハロアルキル」とは、アルキル基内の構成原子と結合した少なくとも1個の水素原子がハロと置き換えられたアルキル基をいう。ハロアルキルとしては、トリフルオロメチルが挙げられる。
L(リットル); mL(ミリリットル);
μL(マイクロリットル); psi(ポンド/平方インチ);
M(モラー); mM(ミリモラー);
i.v.(静脈内); Hz(ヘルツ);
MHz(メガヘルツ); mol(モル);
mmol(ミリモル); rt(室温);
min(分); h(時間);
mp(融点); TLC(薄層クロマトグラフィー);
Tr(保持時間); RP(逆相);
MeOH(メタノール); i−PrOH(イソプロパノール);
TEA(トリエチルアミン); TFA(トリフルオロ酢酸);
TFAA(トリフルオロ無水酢酸); THF(テトラヒドロフラン);
DMSO(ジメチルスルホキシド); AcOEt(酢酸エチル);
DME(1,2−ジメトキシエタン); DCM(ジクロロメタン);
DCE(ジクロロエタン); DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
CDI(1,1−カルボニルジイミダゾール); HOAc(酢酸);
HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);mCPBA(メタ−クロロペル安息香酸;
EDC(1−[3−ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩);
BOC(tert−ブチルオキシカルボニル); FMOC(9−フルオレニルメトキシカルボニル);
CBZ(ベンジルオキシカルボニル); Ac(アセチル);
atm(気圧); TMS(トリメチルシリル);
BSA(ウシ血清アルブミン); ATP(アデノシントリホスフェート);
HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);
TBAF(テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド);
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);
EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸);
DDQ(2,3−ジクロロ−5,6−ジシクロ−1,4−ベンゾキノン);
TBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート);
TMEDA(N,N,N’,N’−テトラメチル−1,2−エタンジアミン);
TMSOTf(トリメチルシリルトリフラート);
NBS(N−ブロモスクシニミド);および
dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)。
すべてのエーテルへの言及は、ジエチルエーテルであり、ブラインはNaClの飽和水溶液を意味する。
本発明の化合物は、標準的な化学操作を含め、種々の方法により調製することができる。上記したいずれの可変基も特記しない限り依然として上記と同じ意義を有するであろう。例示としての一般的な合成方法を以下に示す。それで、本発明の特定の化合物は実施例にて製造される。
スキーム1
本発明の化合物は、IKK2の阻害物質である。これらの化合物は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、鼻炎およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)のような不適当なIKK2(IKKβとしても知られている)活性に起因する障害の治療に有用であり得る。「不適当なIKK2活性」とは、特定の患者において予想される正常なIKK2活性から逸脱するいずれものIKK2をいう。不適当なIKK2活性は、例えば、活性の異常な亢進、またはIKK2活性のタイミングおよび/または制御の異常の形態をとり得る。そこで、かかる不適当な活性は、例えば、不適当なまたは未制御の活性化に導くプロテインキナーゼの過剰発現または変異によりもたらされ得る。したがって、別の態様では、本発明は、かかる障害の治療方法を対象とする。
本明細書では、「患者」とは、ヒトまたは他の動物をいう。
本発明の組成物は、通常、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化される。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および1種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出されるバルク形態で調製され、包装され得、例えば散剤またはシロップで患者に投与される。別法として、本発明の医薬組成物は、各々物理的に分離したユニットが本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する単位投与剤形で調製され、包装され得る。単位投与剤形に調製する場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、例えば、本発明の化合物0.5mg〜1g、または1mg〜700mg、または5mg〜100mgを含有することができる。
本発明の一の実施形態は、1または2種の他の治療剤を含む組み合わせを包含する。
β2−アドレノ受容体アゴニストの例として、サルメテロール(ラセミ体、またはR−エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーであってもよい)、サルブタモール(ラセミ体、またはR−エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーであってもよい)、ホルモテロール(ラセミ体、またはR,R−ジアステレオマーなどの単一のジアステレオマーであってもよい)、サルメファモール、フェノテロール カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸(1−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸)塩、サルブタモールの硫酸塩または遊離塩基、あるいはホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。一の実施形態において、長期作用性β2−アドレノ受容体アゴニスト、例えば、約12時間以上の効果的な気管支拡張作用を提供する化合物が好ましい。
3−(4−{[6−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(3−{[7−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−{(1R)−2−[(6−{2−[(2、6−ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
4−{(1R)−2−[(6−{4−[3−(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
N−[2−ヒドロキシル−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−[[2−4−[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド;
N−2{2−[4−(3−フェニル−4−メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン−5−イル)エチルアミン;および
5−[(R)−2−(2−{4−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンを包含する。
NSAIDは、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤またはPDE3/PDE4混合阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、ベータ−2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、CCR3アンタゴニストなどのケモカインアンタゴニスト)またはケモカイン合成阻害剤、あるいは5−リポキシゲナーゼ阻害剤を包含する。経口投与の場合、iNOS(誘導性一酸化窒素合成阻害剤)が好ましい。iNOS阻害剤の例は、WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534およびWO99/62875に開示されているものを包含する。CCR3阻害剤の例は、WO02/26722に開示されているものを包含する。
(3−エンド)−3−(2,2−ジ−2−チエニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
4−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1−{2−[(フェニルメチル)オキシ]エチル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;および
(1R,5S)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−{2−[(フェニルメチル)オキシ]エチル}−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミドを包含する。
(3−エンド)−3−(2,2−ジ−2−チエニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−(2,2−ジフェニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−(2,2−ジフェニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン 4−メチルベンゼンスルホナート;
(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−[2−フェニル−2−(2−チエニル)エテニル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;および/または
(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−[2−フェニル−2−(2−ピリジニル)エテニル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミドを含む、米国特許第60/487981号に開示されている化合物を包含する。
(エンド)−3−(2−メトキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオニトリル;
(エンド)−8−メチル−3−(2,2,2−トリフェニル−エチル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンアミド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオン酸;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロパン−1−オール;
N−ベンジル−3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンアミド;
(エンド)−3−(2−カルバモイル−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド;
1−ベンジル−3−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−尿素;
1−エチル−3−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−尿素;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−アセトアミド;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ベンズアミド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−プロピオニトリル;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ベンゼンスルホンアミド;
[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−尿素;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−メタンスルホンアミド;および/または
(エンド)−3−{2,2−ジフェニル−3−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−プロピル}−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含む、米国特許出願第60/511009号に開示されている化合物を包含する。
(エンド)−3−(2−メトキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(エンド)−3−(2−カルバモイル−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド;および/または
(エンド)−3−{2,2−ジフェニル−3−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−プロピル}−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミドを包含する。
適当には、パッキング/薬剤分配装置は、リザバ乾燥粉末吸入器(RDPI)、複数回投与用乾燥粉末吸入器(MDPI)および計量吸入器(MDI)からなる群より選択される型である。
一の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、ディスク型ブリスターパック上に略円形に配置された複数のブリスターを含む。もう一つ別の態様において、複数回投与用ブリスターパックは形態が細長く、例えばストリップまたはテープを含む形態である。
バルブは、開閉機構がシーリングリング、およびそのシーリングリングにより受入可能な分配経路を有するバルブステムを含み、そのバルブステムがそのリング内でバルブ閉からバルブ開の位置まで摺動的に動くことができ、そのバルブ本体の内部が分配経路を介してバルブ本体の外部と連絡しているところの、滑りバルブであってもよい。
鼻腔内に投与する場合の本発明の処方の適当な投与方法は、患者がその後息を深く吸い込み、鼻腔をきれいにすることである。吸入の間、処方を一方の鼻腔に塗布し、他方は手で押さえられる。次に、この操作を別の鼻腔で繰り返す。
噴霧操作により吸入するための液剤は、水性ビヒクルを用い、酸またはアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤または抗菌剤などの物質を添加して処方してもよい。該物質は濾過により、あるいはオートクレーブで加熱して滅菌されてもよく、あるいは非滅菌生成物として投与されてもよい。
局所投与に適している医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方され得る。
次に実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ当業者が本発明の化合物、組成物を製造し、使用し、かつ本発明の方法を使用しうるように指針を提供するものである。本発明の個々の具体例が記載されているが、当業者であれば本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形および修飾を行うことができると解する。
溶媒A:0.1%TFA/H2O
溶媒B:0.1%TFA/CH3CN
カラム:
YMC C18 S−5μm/12nm 50x20mm分取用カラム
YMC C18 S−15μm/12nm 75x30mm分取用カラム
Luna 5μm C18(2) 100A50x21.2mm分取用カラム
Luna 5μm C18(2) 100A AXIA50x21.2mm分取用カラム
Waters Sunfire 5μm C18 OBD 19x100mm分取用カラム
Waters Sunfire Prep C18 OBD 5μm 30x100mm分取用カラム
Waters X Bridge Prep C18 5μm OBD 30x150mm分取用カラム
溶媒A:H2O
溶媒B:CH3CN
カラム:
YMC C18 5μm/12nm 50x20mm分取用カラム
YMC 75x30mmS−5μm/12nm分取用カラム
溶媒A:0.1%NH4OH/H2O
溶媒B:0.1%NH4OH/CH3CN
カラム:
X Bridge C18 5μm OBD 19x100mm分取用カラム
Waters 2795 Separations Module
Waters Micromass ZQ
Waters 996 Photodiode Array Detector
流速:1mL/分
カラム温度:40℃
作動時間:5分間
注入容量:5μl
検出:UV全吸光度215−280nm
移動相:
A−水+0.1%ギ酸
B−MeCN+0.1%ギ酸
移動相:
A−10mM NH4HCO3@pH10(NH4OH)
B−MeCN
1,1−ジメチルエチル2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−カルボキシラート
1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
エチル5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−カルボキシラート
エチル5−ブロモ−1H−インドール−7−カルボキシラート
LC/MS:m/z 267.6(M+H)、Rt 1.14分。
1−(1,1−ジメチルエチル)7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.44(s,9H) 3.06(t,J=8.2Hz,2H) 3.69(s,3H) 4.02(t,J=8.3Hz,2H) 7.06(t,J=7.5Hz,1H) 7.35(d,J=7.5Hz,1H) 7.39(dd,J=7.4、1.1Hz,1H)。MS m/z 278(M+1)+ Rt 3.18分。
1−(1,1−ジメチルエチル)7−メチル−5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δppm 1.41(s,9H) 3.09(t,J=8.3Hz,2H) 3.70(s,3H) 4.02(t,J=8.3Hz,2H) 7.46(s,1H) 7.60(s,1H);MS m/z 356/358(1:1の割合)(M+1)+ Rt 3.52分。
1−tert−ブチル7−メチルインドリン−1,7−ジカルボキシラート(18g、64.9ミリモル)の200mLのDCM中溶液に、NBS(18g、71.5ミリモル)を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。該反応溶液を濃縮し、残渣をH2Oで洗浄し、DCMで抽出した。合した有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーカラムに付して精製し、該生成物を褐色固体として得た(21g、91%)。
メチル5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−カルボキシラート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δppm 2.99(t,J=8.5Hz,2H) 3.61(t,J=8.4Hz,2H) 3.78(s,3H) 6.72(s,1H) 7.28(d,J=1Hz,1H) 7.46(d,J=2Hz,1H);MS m/z 256/258(1:1の割合)(M+1)+ Rt 3.32分。
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−インドール−1,7−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル7−メチルエステル(17.2g、48.3モル)の100mLのTFA中溶液を室温で18時間攪拌した。TLCでのチェック後、2N NaOH溶液を添加し、該溶液のpHを8ないし9とし、ついでDCMで抽出した。合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させて生成物(11.5g、93%)を得た。
メチル5−ブロモ−1H−インドール−7−カルボキシラート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δppm 3.94(s,3H) 6.58(d,J=3Hz,1H) 7.48(d,J=3Hz,1H) 7.8(d,J=2Hz,1H) 8.07(d,J=1.8Hz,1H) 11.39(bs,1H);MS m/z 252/254(1:1の割合)(M−1) Rt 3.41分。
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−カルボン酸メチルエステル(11.5g、45.1ミリモル)の100mL THF中溶液に、MnO2(39.2g、451ミリモル)を加えた。ついで、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応物を濾過し、その濾液を濃縮した(10g、88%)。
MeI(7.81mL、125ミリモル)を5−ブロモ−1H−インドール−7−カルボン酸(10g、41.7ミリモル)およびNa2CO3(17.66g、167ミリモル)のDMF(50mL)中混合物に添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、シリカゲル(500g)パッドを介して濾過し、Et2O(600mL)で溶出した。該溶出役を水(1x100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮し、9.65g(91%)の標記化合物を得た。
LC/MS:m/z 253.8(M)、Rt 2.15分。
5−ブロモ−1H−インドール−7−カルボン酸
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δppm 6.54(dd,J=2.0、3.2Hz,1H) 7.42(t,J=2.8Hz,1H) 7.77(d,J=2Hz,1H) 8.03(d,J=1.8Hz,1H) 11.27(s,1H) 13.1−13.7(bs,1H)。MS m/z 238/240(1:1の割合)(M−1) Rt 3.41分。
5−ブロモ−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 240.0(M+H) Rt 1.95分。
エチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
LC/MS:m/z 367.9(M+H)、Rt 2.79分。
TMSOTf(1.4mL、7.7ミリモル)を、0℃(浴温度)で、モレキュラーシーブの存在下、テトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オン(0.88g、7.6ミリモル)のDCM(80mL)中溶液に滴下した。エチル5−ブロモ−1H−インドール−7−カルボキシラート(2g、7.4ミリモル)のDCM(20mL)中溶液を添加し、反応物を15分間攪拌した。トリエチルシラン(2mL、12.5ミリモル)を加え、該反応物を一夜放置して室温にまで加温した。飽和水性Na2CO3を加え、層を分離し、水層をDCMで抽出した。合した有機層を乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHで洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、2.07g(76%)の標記化合物を得た。
1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
(Boc)2O(1.77g、8.1ミリモル)およびDMAP(0.33g、2.7ミリモル)を、エチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシラート(1.99g、5.4ミリモル)のTHF(4mL)およびCH3CN(40mL)中溶液に添加した。該反応物を室温で20時間攪拌した。さらなる(Boc)2O(0.6g、2.8ミリモル)を添加し、該反応物を1時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカプラグを介してDCMで精製し、2.36g(93%)の標記化合物を得た。
LC/MS:m/z 468.3(M+H)、Rt 3.01分。
(Boc)2O(5.84g、26.8ミリモル)およびDMAP(0.819g、6.7ミリモル)を、エチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシラート(4.92g、13.4ミリモル)のTHF(10mL)およびCH3CN(80mL)中溶液に添加した。該反応物を室温で2.5時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をDCMを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、5.61g(90%)の標記化合物を得た。
1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
過酸化尿素(0.37g、3.95ミリモル)をTFAA(0.445mL、3.2ミリモル)のCH3CN(30mL)中混合物に一度に添加した。該反応物を30分間攪拌し、0℃(浴温度)に冷却した。1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート(0.5g、1.07ミリモル)をCH3CN(20mL)に溶解させ、0℃(浴温度)に冷却し、過酸化尿素/TFAAの混合物にカニューレを介してゆっくりと移した。氷浴を取り外し、反応物を室温まで放置して加温し、EtOAc(100mL)および水(40mL)を添加した。有機層を水(2x20mL)および飽和水性NaCl(1x20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。該溶液を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(5mL)に溶かし、シリカプラグを通して濾過し、EtOAcで溶出した。溶出液を減圧下で濃縮し、0.664g(>95%)の標記化合物を得た。
LC/MS:m/z 500.4(M)、Rt 2.31分。
過酸化尿素(0.74g、7.9ミリモル)をTFAA(0.89mL、6.4ミリモル)のCH3CN(60mL)中混合物に一度に添加した。該反応物を30分間攪拌し、0℃(浴温度)に冷却した。1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート(1g、2.14ミリモル)をCH3CN(40mL)に溶かし、0℃(浴温度)に冷却し、過酸化尿素/TFAAの混合物にカニューレを介してゆっくりと移した。氷浴を取り外し、EtOAc(100mL)および水(40mL)を加えた。有機層を水(2x40mL)および飽和水性NaCl(1x40mL)で洗浄し、ついで乾燥(Na2SO4)させた。該溶液を減圧下で部分的に濃縮し、シリカプラグを介して濾過しEtOAcで溶出した。溶出液を減圧下で濃縮し、1.2g(>95%)の標記化合物を得た。
過酸化尿素(1.48g、15.7ミリモル)をTFAA(1.78mL、12.8ミリモル)のCH3CN(120mL)中混合物に一度に加えた。該反応物を30分間攪拌し、0℃(浴温度)に冷却した。1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート(2g、4.27ミリモル)をCH3CN(80mL)に溶かし、0℃(浴温度)に冷却し、カニューレを介して過酸化尿素/TFAAの混合物にゆっくりと移した。氷浴を取り外し、EtOAc(200mL)および水(80mL)を加えた。有機層を水(2x80mL)および飽和水性NaCl(1x80mL)で洗浄し、ついで乾燥(Na2SO4)させた。溶液を減圧下で濃縮し、2.76g(>95%)の標記化合物を得た。3つのバッチを合わせた。
メチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
TMSOTf(2.1mL、11.8ミリモル)を2.25分間にわたってテトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オン(0.686g、5.9ミリモル)のDCM(75mL)中溶液に0℃(浴温度)にて滴下した。エチル5−ブロモ−1H−インドール−7−カルボキシラート(1.5g、5.9ミリモル)のDCM(25mL)中溶液を滴下漏斗を介して20分間にわたって滴下した。トリエチルシラン(3.76mL、23.6ミリモル)を一度に加え、反応物を室温まで15時間にわたって放置して加温した。飽和水性Na2CO3(35mL)を加え、層を分離し、水層をDCM(1x75mL)で抽出した。合した有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をMeOH(2x8mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させ、1.59g(76%)の標記化合物を得た。
LC/MS:m/z 353.9(M)、Rt 2.59分。
1−(1,1−ジメチルエチル)7−メチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
LC/MS:m/z 353.8(M−100(Boc))、Rt 2.88分。
1−(1,1−ジメチルエチル)7−メチル5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
LC/MS:m/z 485.9(M)、Rt 2.24分。
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボン酸
LC/MS:m/z 371.7(M)、Rt 1.62分。
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 372.8(M+H)、Rt 1.54分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 419.4(M+H)、Rt 0.81分。
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド(1.43g、3.85ミリモル)、ビスピナコラトジボロン(3.25g、12.8ミリモル、3.3当量)、酢酸カリウム(2.29g、23.33ミリモル、6.1当量)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(394mg、0.48ミリモル、0.13当量)を乾燥1,4−ジオキサン(70mL)中に希釈した。フラスコから気体を抜き、アルゴンを充填する操作を2回行うことで該混合物を脱気し、ついで100℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ついでセライトを介して濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン(100mL)および水(100mL)中に希釈し、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて粗生成物を褐色油として得た。この物質をジクロロメタン(約10−15mL)に溶かし、ヘキサンを攪拌しながらゆっくりと添加し、所望の物質を沈殿させた。この工程を2回繰り返した。標記化合物が真空濾過により明褐色固体として単離された(1.31g、81%)。
LC/MS:m/z 419.4(M+H)、Rt 0.80分。
メチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
LC/MS:m/z 341.8(M+H)、Rt 2.45分。
1−(1,1−ジメチルエチル)7−メチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
LC/MS:m/z 441.8(M+H)、Rt 2.81分。
1−(1,1−ジメチルエチル)7−メチル5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
LC/MS:m/z 473.8(M+H)、Rt 2.19分。
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボン酸
LC/MS:m/z 357.8(M+H)、Rt 1.40分。
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 356.7(M+H)、Rt 1.37分。
エチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
LCMS m/z =355(M+H)、RT=1.34分。
エチル5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
LCMS m/z =388(M+H)、RT=1.02分。
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボン酸
LCMS m/z =358(M+H)、RT=0.79分。
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LCMS m/z =358(M+H)、RT=0.69分。
8,8−ジメチル−3−オキソ−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド
8−チアビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.96−2.19(m,4H)、2.62−2.80(m,4H)、3.79−3.84(m,2H)。
エチル5−ブロモ−3−(8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−(8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
LC/MS:m/z 394.0(M−100)、Rt 1.57分。
1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラートおよび1−(1,1−ジメチルエチル) 7−エチル 5−ブロモ−3−[(3−エキソ)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.62mL、2.71g、9.59ミリモル)を23℃でアセトニトリル(35mL)に添加した。その後で、過酸化尿素(1.34g、14.24ミリモル)を加え、該混合物をブラストシールドの後方にて23℃で30分間攪拌した。(フラスコは環境に対して開放状態であった)。該過酸化物溶液を0℃に冷却した。1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−(8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート(1.89g、3.82ミリモル)をアセトニトリル(50mL)に溶かし、0℃に冷却した。上記製造の氷冷過酸化物をインドール溶液に滴下し、該混合物を23℃に加温した。23℃で45分間攪拌した後、水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機物を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮し、Isco Combiflash(120グラムカラム、0−40%EtOAc/ヘキサン勾配)に付して精製し、805mgの1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート(エンド異性体)および338mgの1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−[(3−エキソ)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート(エキソ異性体)を得た。エンド/エキソ配置の決定は、主異性体の小分子結晶学に基づくものであり、その主異性体がエンドであることが判明した。
LC/MS:m/z 425.9(M−100)、Rt 1.27分。
5−ブロモ−3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1H−インドール−7−カルボン酸
LC/MS:m/z 399.9(M+H)、Rt 0.85分。
5−ブロモ−3−[(3−エキソ)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1H−インドール−7−カルボン酸
LC/MS:m/z 399.9(M+H)、Rt 0.86分。
5−ブロモ−3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 399.0(M+H)、Rt 0.85分。
5−ブロモ−3−[(3−エキソ)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 399.0(M+H)、Rt 0.77分。
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(5−ホルミル−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 428.9(M+H)、Rt 0.78分。
3−[(3−エキソ)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(5−ホルミル−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 428.9(M+H)、Rt 0.80分。
4−チエパノン
−40℃(ドライアイス/アセトニトリル浴)でのテトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オン(Aldrich、3.0g、26ミリモル)のジクロロメタン(240mL)中溶液に、ボロントリフルオリドジエチルエテラート(5mL、40ミリモル)を添加した。ついで、TMSジアゾメタン(ジエチルエーテル中2M溶液)(20mL、40ミリモル)を該混合物に約10分間にわたって滴下した。TMSジアゾメタンを添加すると、気体の発生が観察され、無色溶液が黄色となった。該混合物を低温で2時間攪拌し、その間にドライアイスを取り換えることなく、冷却浴よりゆっくりと昇華させた。水(100mL)を該反応混合物に加え、該混合物を室温にまで加温し、DCM(2x50mL)で洗浄した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を油および固体の混合物として得た。固体を濾過により取り出し、油をBiotageの40M+カラムによりヘキサン中25%酢酸エチルで溶出して精製した。標記化合物を透明な淡黄色油として単離した(980mg、29%)。
メチル5−ブロモ−3−(4−チエパニル)−1H−インドール−7−カルボキシラート.
LC/MS:m/z 371.8(M +H)、Rt 2.67分。
1−(1,1−ジメチルエチル)7−メチル5−ブロモ−3−(4−チエパニル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
LC/MS:m/z 470.2(M+H)、Rt 3.07分。
1−(1,1−ジメチルエチル)7−メチル5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシド−4−チエパニル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
LC/MS:m/z 500.3(M +H)、Rt 3.06分。
3−(1,1−ジオキシド−4−チエパニル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボン酸
LC/MS:m/z 384.1(M +H)、Rt 1.87分。
エチル5−ブロモ−3−(4−チエパニル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−(4−チエパニル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシド−4−チエパニル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシド−4−チエパニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
メチル4−{[2−(メチルオキシ)−2−オキソエチル]チオ}ブタノアート
メチル3−オキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−2−カルボキシラート
ジヒドロ−2H−チオピラン−3(4H)−オン
1H NMR(400MHz、CHCl3):δ 2.42−2.44(m,4H)、2.77−2.79(m,2H)、3.20(s,2H);
13C NMR(100MHz、CHCl3):δ 28.4、33.4、38.5、41.7、203.8。
エチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
LC/MS:m/z 369(M+H)、Rt 2.74分。
エチル5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
LC/MS:m/z 401(M+H)、Rt 1.05分。
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
LC/MSm/z =373(M+H)、RT=0.81分。
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 372(M+H)、Rt 0.74分。
1,6−ヘプタジエン−4−オン
1H NMR δ=5.9(m,2H)、5.2(m,4H)、3.25(d,4H)。
2,6−ジメチルテトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オン
エチル5−ブロモ−3−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
LC/MS:m/z 397(M+H)、Rt 1.51分。
エチル5−ブロモ−3−(2,6−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
LC/MS:m/z 429(M+H)、Rt 1.14分。
5−ブロモ−3−(2,6−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボン酸
LC/MS:m/z 401(M+H)、Rt 0.89分。
5−ブロモ−3−(2,6−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 400(M+H)、Rt 0.83および0.88分。
3−(2−メトキシカルボニル−エチルスルファニル)−3−メチル−酪酸メチルエステル
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 2.55−2.59(m,4H)、2.79−2.83(m,2H)、3.67(s,3H)、3.70(s,3H)。
6,6−ジメチル−4−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−3−カルボン酸メチルエステルおよび2,2−ジメチル−4−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−3−カルボン酸メチルエステル
2,2−ジメチル−テトラヒドロ−チオピラン−4−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 1.36(s,6H)、2.55(s,2H)、2.59−2.62(m,2H)、2.97−3.00(m,2H)。
5−ブロモ−3−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボン酸メチルエステル
1H−NMR δ 1.25(s,3H)、1.47(s,3H)、1.66(q,1H)、1.78(t,1H)、1.92(dd,1H)、2.25(dd,1H)、2.56(d,1H)、2.54〜2.59(m,2H)、3.91(s,3H)、7.01(d,1H)、7.84(s,1H)、7.89(s,1H)、9.57(s,1H)。
5−ブロモ−3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボン酸メチルエステル
1H−NMR δ 1.39(s,3H)、1.64(s,3H)、2.02(d,1H)、2.33〜2.49(m,3H)、3.02(d,1H)、3.2710〜3.41(m,2H)、3.96(s,3H)、7.14(s,1H)、7.86(s,1H)、17.96(s,1H)、9.72(s,1H)。
5−ブロモ−3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボン酸
5−ブロモ−7−カルバモイル−3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1H−NMR δ 1.21(s,3H)、1.53(s,3H)、1.91−1.99(m,2H)、2.09−2.20(m,2H)、2.96(d,1H)、3.32(s,3H)、3.37(t,1H)、3.55(t,1H)、7.17(s,1H)、7.45(s,1H) 7.81(s,1H)、8.11(s,1H)、11.03(s,1H)。
サンプルI.D.:208937−176A1
装置および条件
装置:Berger MultiGramTM SFC 、 Mettler Toledo Co、Ltd
カラム:Chiralpak AD、20μm ,Daicel Chemical Industries, Ltd
300x50mm I.D.
移動相:A:Supercritical CO2、B:MEOH、A:B =45:55 @200mL/分
カラム温度:35℃
ノズル圧:100Bar
ノズル温度:60℃
エバポレーター温度:20℃
トリマー温度:25℃
波長:220nm
(ラセミ)−エチル5−ブロモ−3−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
LC/MS:m/z 398.0(M+H)、Rt 1.49分。
(ラセミ)−1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
LC/MS:m/z 498.5(M+H)、Rt 1.59分。
(ラセミ)−1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
LC/MS:m/z 531.4(M+H)、Rt 1.29分。
(ラセミ)−5−ブロモ−3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボン酸
LC/MS:m/z 401.8(M+H)、Rt 0.87分。
(ラセミ)−5−ブロモ−3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 400.9(M+H)、Rt 0.79分。
8−チアビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン
7−(1−メチルエチル)−1,4−ジオキサ−8−チアスピロ[4.5]デカン
2−(1−メチルエチル)テトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3:δ 1.01(d,J=5.2Hz,6H)、1.625−1.87(m,1H)、2.49−2.99(m,7H)。
エチル5−ブロモ−3−[2−(1−メチルエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−1H−インドール−7−カルボキシラート
LC/MS:m/z 414.3(M+H)、Rt 1.58分。
1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−[2−(1−メチルエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
LC/MS:m/z 512.4(M+H)、Rt 1.67分。
中間体82:
1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−[2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
LC/MS:m/z 542.3(M+H)、Rt 1.37分。
5−ブロモ−3−[2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−1H−インドール−7−カルボン酸
LC/MS:m/z 416.1(M+H)、Rt 0.98分。
5−ブロモ−3−[2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 415.1(M+H)、Rt 0.89分。
中間体85:
7−フェニル−1,4−ジオキサ−8−チアスピロ[4.5]デカン
中間体86:
2−フェニルテトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 2.72−3.06(m,6H)、4.23(dd,J=3.6Hz,J=7.6Hz,1H)、7.28−7.36(m,5H)。
中間体87:
エチル5−ブロモ−3−(2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
LC/MS:m/z 448.1(M+H)、Rt 3.23分。
1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−(2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
LC/MS:m/z 546.2(M+H)、Rt 3.44分。
1−(1,1−ジメチルエチル)7−エチル5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシラート
LC/MS:m/z 476(M−57)、Rt 2.71分。
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボン酸
LC/MS:m/z 452.2(M+H)、Rt 0.98分。
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 449.1(M+H)、Rt 0.88分。
メチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
1H−NMR δ 1.31〜1.38(m,2H)、1.55(t,1H)、1.95(dd,2H)、2.49〜2.57(m,6H)、3.90(m,6H)、7.00(d,1H)、7.80(dd,1H)、7.89(d,2H)、9.55(s,1H)。
メチル5−ブロモ−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−1H−インドール−7−カルボキシラート
1H−NMR δ 1.79〜1.87(m,3H)、2.05(dd,2H)、2.68(d,2H)、22.86(t,2H)、2.90〜2.99(m,2H)、3.92(s,3H)、7.04(d,1H)、7.79(dd,1H)、7.92(d,1H)、9.64(s,1H)
5−ブロモ−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−1H−インドール−7−カルボン酸
1H−NMR δ 1.72(t,2H)、1.96(d,1H)、2.05(dd,2H)、2.76(d,2H) 3.04(d,2H)、3.15(t,2H)、7.30(d,1H)、7.82(d,1H)、8.11(d,1H)、11.12(s,1H)。
5−ブロモ−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−1H−インドール−7−カルボキサミド
1H−NMR δ 1.56〜1.69(m,2H)、1.88(s,1H)、1.98(d,2H)、2.66(d,2H)、2.98(d,2H)、3.06(d,2H)、7.18(s,1H)、7.47(s,1H)、7.82(s,1H)、7.93(s,1H)、8.13(s,1H)、11.07(s,1H)。
5,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−3−カルボアルデヒド
1H NMR(CDCl3)δ 2.12−2.19(m,2H)、2.28−2.35(m,2H)、2.45−2.51(m,2H)、2.82−2.88(m,2H)、4.23−4.28(m,1H)、9.30(s,1H)。
テトラヒドロ−2H−チオピラン−3−カルボアルデヒド
1H NMR(CDCl3) δ 1.40−1.55(m,1H)、1.70−1.73(m,1H)、1.94−2.02(m,2H)、2.50−2.54(m,3H)、2.55−2.65(m,1H)、2.78−2.82(m,1H)、9.57(s,1H)。
エチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イルメチル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
1H NMRNMR(CDCl3)δ 1.11−1.15(m,1H),1.43(t,3H),1.65−1.71(m,2H)、1.83−1.87(m,1H)、1.96−2.03(m,2H)、2.32−2.38(m,1H)、2.51−2.59(m,2H),2.66−2.68(m,2H)、4.40−4.45(q,2H)、7.07(d,1H),7.77(d,1H)、7.95(d,1H)、9.64(s,1H)。
エチル5−ブロモ−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)メチル]−1H−インドール−7−カルボキシラート
1H NMRNMR(CDCl3)δ 1.18−1.28(m,1H)、1.43(t,3H)、1.90−2.15(m,3H)、2.46(m,1H)、2.62−2.87(m,4H)、3.00−3.07(m,2H)、4.44(q,2H)、7.11(d,1H),7.83(d,1H)、7.98(d,1H)、9.74(s,1H)。
5−ブロモ−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)メチル]−1H−インドール−7−カルボン酸
5−ブロモ−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)メチル]−1H−インドール−7−カルボキサミド
1H NMR(CDCl3)δ 1.15−1.28(m,1H)、1.71−1.77(m,2H)、2.00−2.02(m,1H)、2.13−2.15(m,1H)、2.66−2.77(m,2H)、2.82−2.88(m,2H)、2.90−2.96(m,2H)、7.20(d,1H)、7.47(s,1H)、7.83(d,1H)、7.94(s,1H)、8.14(s,1H)、11.10(s,1H)。
2,5−ジヒドロ−3−チオフェンカルボアルデヒド
1H NMR(CDCl3)δ 3.85(d,2H)、3.97(s,2H)、6.88(s,1H)、9.78(s,1H)。
テトラヒドロ−3−チオフェンカルボアルデヒド
1H NMR(CDCl3)δ 2.14(m,1H)、2.39(m,1H)、2.84(m,1H)、2.87(m,1H)、2.96(m,1H)、3.07(m,1H)、3.16(m,1H)、9.12(s,1H)。
エチル5−ブロモ−3−(テトラヒドロ−3−チエニルメチル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
1H NMR(CDCl3):δ 1.43(t,3H)、2.08(m,1H)、2.58(m,2H)、2.88(m,6H)、4.44(q,2H)、7.09(s,1H)、7.89(s,1H)、7.95(s,1H)、9.65(s,1H)。
エチル5−ブロモ−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)メチル]−1H−インドール−7−カルボキシラート
1H NMR(CDCl3):δ 1.45(t,3H)、1.93(m,1H)、2.33(m,1H)、2.78(m,2H)、2.93(m,2H)、3.02(m,1H)、3.20(m,2H)、4.44(q,2H)、7.12(s,1H)、7.84(s,1H)、7.98(s,1H)、9.74(s,1H)。
5−ブロモ−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)メチル]−1H−インドール−7−カルボン酸
1H NMR(DMSO):δ 1.75(m,1H)、2.15(m,1H)、2.65(m,1H)、2.80(m,2H)、2.86(m,2H)、3.00(m,1H)、3.13(m,2H)、7.25(s,1H)、7.72(s,1H)、8.05(s,1H)、11.04(s,1H)。
5−ブロモ−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)メチル]−1H−インドール−7−カルボキサミド
1H NMR(DMSO):δ 1.88(m,1H)、2.25(m,1H)、2.75(m,1H)、2.86(m,1H)、2.95(m,2H)、3.09(m,1H)、3.30(m,2H)、7.32(s,1H)、7.54(s,1H)、7.90(s,1H)、8.05(s,1H)、8.21(s,1H)、11.16(s,1H)。
1−[(E)−2−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)エテニル]ピロリジン
1H NMR:(300MHz;DMSO−d6)δ 7.70−7.62(2H,m)、7.56(1H,d,J=13.6)、7.34−7.27(1H,m)、5.56(1H,d,J=13.6)、3.25−3.18(4H,m)および1.86−1.82(4H,m)。
(1E)−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)エタナール・セミカルバゾン
1H NMR:(300MHz;DMSO−d6)δ 9.94(1H,s)、7.91(1H,dd,J=8.9&2.4)、7.62−7.51(2H,m)、7.25(1H,t,J=4.5)、5.99(2H,s)および3.75(2H,d,J=4.5)。
6−フルオロ−1H−インドール
1H NMR:(300MHz;DMSO−d6)δ 11.11(1H,s)、7.49(1H,dd,J=8.6&5.5)、7.30(1H,t,J=2.4)、7.13(1H,dd,J=10.3&2.4)、6.81(1H,ddd,J=11.0、7.6&2.4)および6.40−6.38(1H,m)。
6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
1H NMR:(300MHz;DMSO−d6)δ 6.94−6.89(1H,m)、6.22−6.16(2H,m)、5.27(1H,s)、3.41(2H,t,J=8.6)および2.81(2H,t,J=8.6)。
1,1−ジメチルエチル6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−カルボキシラート
1H NMR:(300MHz;DMSO−d6)δ 7.17−7.13(1H,m)、6.72−6.65(1H,m)、3.91(2H,t,J=8.8)、2.99(2H,t,J=8.8)および1.47(9H,s)。
1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−カルボン酸
1H NMR:(300MHz;DMSO−d6)δ 7.26(1H,dd,J=8.3&5.5)、7.82(1H,dd,J=10.5&8.3)、3.99(2H,t,J=8.3)、2.99(2H,t,J=8.3)および1.42(9H,s)。
5−ブロモ−1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−カルボン酸
1H NMR:(300MHz;DMSO−d6)δ 7.58(1H,d,J=6.9)、3.99(2H,t,J=8.1)、3.00(2H,t,J=8.1)および1.42(9H,s)。
5−ブロモ−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−カルボン酸
1H NMR:(300MHz;DMSO−d6)δ 7.24(1H,d,J=6.5)、3.59(2H,t,J=8.6)および2.91(2H,t,J=8.6)。
5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール−7−カルボン酸
1H NMR:(300MHz;DMSO−d6)δ 11.26(1H,s)、8.09(1H,d,J=6.5)、7.37(1H,s)および6.49(1H,s)。
5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール−7−カルボキサミド
1H NMR:(300MHz;DMSO−d6)δ 11.29(1H,brs,NH)、7.95(1H,d,J 6.5,Ar)、7.85(1H,brs,NHAHB)、7.82(1H,brs,NHAHB)、7.35−7.33(1H,m,Ar)および6.44−6.43(1H,m,Ar)。
5−ブロモ−6−フルオロ−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 356.9(M)、Rt 1.07分。
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 388.9(M)、Rt 1.51分。
7−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール
7−ブロモ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
1,1−ジメチルエチル7−ブロモ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−カルボキシラート
1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−カルボン酸
4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−カルボン酸
5−ブロモ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−カルボン酸
5−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール−7−カルボン酸
5−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール−7−カルボキサミド
5−ブロモ−4−フルオロ−3−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 357.8(M)、Rt 1.06分。
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−フルオロ−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 388.9(M)、Rt 1.51分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LC/MS:m/z 368.9(M+H)、Rt 1.73分
5−[4−(シアノメチル)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LC/MS:m/z 409.1(M+H)、Rt 1.61分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(5−{3−メチル−3−[(トリエチルシリル)オキシ]ブチル}−2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LC/MS:m/z 443.3(M−131)、Rt 1.49分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LC/MS:m/z 461.2(M+H)、Rt 0.84分。
5−[6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LCMS :m/z 413.1(M+H) Rt 0.55分。
5−(2−クロロ−4−ピリジニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド.
LCMS :m/z 404.0(M+H) Rt 0.89分。
5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LC/MS:m/z 410.9(M+H)、Rt 1.71分。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−チオフェンカルボアルデヒド
LCMS m/z 238.7(M+H)、Rt 0.98分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(5−ホルミル−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LCMS m/z 402.9(M+H)、Rt 0.75分。
5−[5−(1−アゼチジニルメチル)−3−チエニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LCMS m/z 444.3(M+H)、Rt 0.57分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−({メチル[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LC/MS:m/z 476.0(M+H)、Rt 1.26分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LC/MS:m/z 486.1(M+H)、Rt 1.30分。
ジメチルスルホキシド(DMSO)(3mL)、ヘキサヒドロ−1H−アゼピン(246mg、2.485ミリモル)、AcOH(0.014mL、0.248ミリモル)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(527mg、2.485ミリモル)中の3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(5−ホルミル−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(100mg、0.248ミリモル)を添加した。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。次いで、固体をろ過した。Gilson−HPLC(アミンカラム)による精製から20.7mg(17.15%)の標記化合物を得た。
LC/MS:m/z 486.2(M+H)、Rt 0.77分。
5−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−チエニル}−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LC/MS:m/z 433.2(M+H)、Rt 1.12分
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(5−{[メチル(1−メチルエチル)アミノ]メチル}−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LC/MS:m/z 460.0(M+H)、Rt 1.20分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(5−{[エチル(メチル) アミノ]メチル}−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
5−{5−[(ジエチルアミノ)メチル]−3−チエニル}−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LC/MS:m/z 460.1(M+H)、Rt 1.29分
5−(5−{[{2−[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]エチル}(メチル)アミノ]メチル}−3−チエニル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LC/MS:m/z 518.2(M+H)、Rt 1.48分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−ホルミルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LCMS :m/z 398.2(M+H) Rt 0.77分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{3−[(メチルアミノ)メチル] フェニル}−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LCMS :m/z 411.9(M+H) Rt 0.57分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{3−[(メチルアミノ)メチル] フェニル}−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LCMS :m/z 426.1(M+H) Rt 0.63分。
5−[3−({[(1S)−1,2−ジメチルプロピル]アミノ}メチル)フェニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LC/MS:m/z 468.3(M+H)、Rt 1.78 分
1−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]アゼチジン
LC/MS:m/z 281.9.0(M)、Rt 0.88分。
5−[5−(1−アゼチジニルスルホニル)−2−チエニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LC/MS:m/z 494.4(M+H)、Rt 1.37分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(1H−インダゾール−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LCMS m/z 409(M+H)、Rt 0.65分。
5−(4−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LCMS :m/z 455.8(M+H) Rt 0.82分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(3−ヒドロキシプロピル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LCMS m/z 433(M+H)、Rt 1.53分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
LC/MS:m/z 375.8(M+H)、Rt 1.65分。
(5−ブロモ−2−チエニル)メタノール
2−(5−ブロモ−2−チエニル)エタノール
2−ブロモ−5−(メチルオキシ)チオフェン
ブロモチエニルメチルアルキルアミンおよびブロモフラニルメチルアルキルアミン
上記と同様の操作を行い、表7に列挙される化合物を調製した。
(ブロモ−アルキルチオ)メチルチオフェン
上記と同様の操作を行い、表8に列挙される化合物を調製した。
2−メチル−1−(2−チエニル)−1−プロパノン
1−(4−ブロモ−2−チエニル)−2−メチル−1−プロパノン
4−ブロモ−2−(2−メチルプロピル)チオフェン
(4−ブロモ−2−チエニル)(シクロプロピル)メタノン
4−ブロモ−2−(シクロプロピルメチル)チオフェン
5−[5−(シクロプロピルメチル)−3−チエニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LCMS:m/z 428.9(M−32)Rt 0.99分。
(5−ブロモ−2−フラニル)メタノール
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 6.30(dd,2H)、2.11(s,2H)。
2−ブロモ−5−[(メチルオキシ)メチル]フラン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 6.32(d,1H)、6.27(d,1H)、4.36(s,2h)、3.38(s,1H)。
2−ブロモ−5−[(エチルオキシ)メチル]フラン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 6.30(dd,2H)、4.40(s,2h)、3.56(q,2H)、1.26(t,3H)。
2−ブロモ−5−[(エチルチオ)メチル]フラン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 6.23(d,1H)、6.16(d,1H)、3.70(s,2H)、2.55(q,2H)、1.28(t,3H)。
1−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]アミン
上記と同様の操作を行い、表9に列挙される化合物を調製した。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−{5−[(メチルオキシ)メチル]−2−チエニル}−1H−インドール−7−カルボキサミド
LCMS:m/z 386.9(M−32) Rt 1.76分。
5−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LCMS:m/z 387(M−32) Rt 1.06分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−6−フルオロ−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 386.9(M+H)、Rt 1.74分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−フルオロ−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 386.9(M+H)、Rt 0.83分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−フルオロ−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 393.1(M+H)、Rt 0.82分。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 287.0(M+H)、Rt 1.87分。
5−(5−{[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]スルホニル}−2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
(rac)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 372.9(M+H)、Rt 1.84分。
実施例172および173:アミド
メチル 5−(4−フルオロフェニル)−3−[(3S)−テトラヒドロ−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボン酸およびメチル5−(4−フルオロフェニル)−3−[(3R)−テトラヒドロ−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボン酸.
1−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−チエニル]メチル}アゼチジン.
LC/MSm/z 280(M+H)、Rt 1.33分。
1−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−チエニル]メチル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン.
LC/MSm/z 321(M+H)、Rt 0.8分。
5−[5−(1−アゼチジニルメチル)−3−チエニル]−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MSm/z 430(M+H)、Rt 0.56分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MSm/z 472(M+H)、Rt 0.62分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−[5−(1−ピロリジニルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MSm/z 444.3(M+H)、Rt 0.58分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−(2−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MSm/z 344(M+H)、Rt 0.74分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−(3−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド(0.050g、0.140ミリモル)および3−フラニルボロン酸(0.020g、0.182ミリモル)を20mL マイクロ波反応容器中の1,4ジオキサン/水の6:1溶液に溶解して、カルボン酸カリウム(0.097g、0.70ミリモル)を添加し、溶液をアルゴンで脱気した。PdCl2(dppf)(0.017g、0.024ミリモル) を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて100℃で10分間加熱した。溶液をStratoSphere SPE PL−Thiol MP SPEカラムに通過させて、パラジウムを除去し、アセトニトリル/0.1%NH4OH/H20を使用してGilson preparativeHPLCにて精製した。所望のフラクションを濃縮して、0.017g(36%)の標記化合物を得た。
LC/MSm/z 344(M+H)、Rt 0.75分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−5−(2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド(0.050g、0.140ミリモル)および2−チエニルボロン酸(0.018g、0.14 0ミリモル)を20mL マイクロ波反応容器中の1,4ジオキサン/水の6:1溶液に溶解し、カルボン酸カリウム(0.097g、0.70ミリモル) を添加し、溶液をアルゴンで脱気した。PdCl2(dppf)(0.017g、0.024ミリモル) を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて100℃で10分間加熱した。溶液をStratoSpheres SPE PL−Thiol MP SPEカラムに通過させて、パラジウムを除去し、アセトニトリル/0.1%NH4OH/H20を使用してGilson preparativeHPLCにて精製した。所望のフラクションを濃縮して、0.017g(36%) の標記化合物を得た。
LC/MSm/z 361(M+H)、Rt 0.79分。
5−(1−ベンゾチエン5−イル)−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MSm/z 411(M+H)、Rt 0.88分。
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 395.0(M+H)、Rt 0.92分。
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 512.3(M+H)、Rt 0.70分。
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−[5−(1−アゼチジニルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 470.3(M+H)、Rt 0.66分。
3−[(3−エンド)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−[5−(1−ピロリジニルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 484.1(M+H)、Rt 0.65分。
3−[(3−エキソ)−8,8−ジオキシド−8−チアビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 512.3(M+H)、Rt 0.72分。
3−(1,1−ジオキシド−4−チエパニル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 383.0(M +H)、Rt 1.81分。
K2CO3(40mg)、アリールボロン酸(0.2ミリモル)、触媒(Pd(dppf)2、5mg)を含み、マグネチックスターラーバーを備えたマイクロ波チューブ中のジオキサン:H2O(2.0mL、3:1)中5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシド−4−チエパニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド(20.0mg、0.052ミリモル)を懸濁した。反応混合物を、マイクロ波によって120℃まで10分間加熱した。反応混合物を濃縮し、HPLCを用いて精製して、表17に示す化合物を得た。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−5−(3−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 359(M+H)、Rt 0.76分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−5−(2−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 359(M+H)、Rt 0.76分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 375(M+H)、Rt 0.85分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 387(M+H)、Rt 0.85分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 369(M+H)、Rt 0.83分。
3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)−5−(2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 375(M+H)、Rt 0.79分。
3−(2,6−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 403(M+H)、Rt 0.90 and 0.93分。
3−[(4S)−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミドおよび3−[(4R)−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
(ラセミ) 3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミドの合したサンプルを、OJ 10um 10x250 mmカラム、50%MeOH、140 バー、40℃を使用して精製した。化合物を溶解するために、50%より多いDMSOを必要とした。作動時間は〜8分間であった。複数回の作動によって、200mgの3−[(4S)−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミドおよび233mgの3−[(4R)−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミドとして各鏡像異性体を得た。アブイニシオVCD分析を使用して、これらの鏡像異性体の絶対配置を決定した。
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 396.9(M+H)、Rt 0.90分。
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 403.0(M+H)、Rt 2.08分。
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 387.1(M+H)、Rt 0.83分。
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(5−ホルミル−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 431.1(M+H)、Rt 0.81分。
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 514.4(M+H)、Rt 0.71分。
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 447.4(M+H)、Rt 0.95分。
1−(5−ブロモ−2−チエニル)−N,N−ジメチルメタンアミン.
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 6.90(d,1H)、6.68(d,1H)、3.59(s,2H)、2.29(s,6H).
1−[(5−ブロモ−2−チエニル)メチル]ピロリジン.
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 6.88(d,1H)、6.69(d,1H)、3.77(s,2H)、2.57(m,4H)、1.81(m,4H).
1−[(5−ブロモ−2−チエニル)メチル]アゼチジン.
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 6.88(d,1H)、6.64(d,、1H)、3.66(s,2H)、3.24(t,4H)、2.09(m,2H).
1−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]ピロリジン.
塩化5-ブロモ-2-チオフェンスルホニル(523mg、2ミリモル)をジクロロメタン(20mL)に溶解した。ピロリジン(213mg、3ミリモル)および炭酸カリウム(829mg、6ミリモル)を添加し、該混合物を23℃で1時間攪拌した。tlc(ヘキサン中30%酢酸エチル)によって反応が終了したことが示された後で、ブラインを添加し、該混合物をジクロロメタンを用いて抽出した。合した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。粗生成物をisco combiflashによって濾過して、ヘキサン中0〜50%酢酸エチル(40g カラム)によって溶出して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.35(d,1H)、7.13(d,、1H)、3.30(m,4H)、1.83(m,4H)
1−[(5−ブロモ−2−チエニル)メチル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン.
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 6.88(d,1H)、6.64(d,、1H)、3.77(s,2H)、2.66(m,4H)、1.63(m,8H)
5−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−チエニル}−3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 460.2(M+H)、Rt 0.64分。
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(1−ピロリジニルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 486.2(M+H)、Rt 0.67分。
5−[5−(1−アゼチジニルメチル)−3−チエニル]−3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 472.5(M+H)、Rt 0.66分。
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(1−ピロリジニルメチル)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド.
LC/MS:m/z 415.2(M+H)、Rt 0.69分。
3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−[5−(1−ピロリジニルスルホニル)−2−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 536.0(M+H)、Rt 0.92分。
5−[5−(シクロペンチルスルホニル)−2−チエニル]−3−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 535.1(M+H)、Rt 0.96分。
(ラセミ)−3−[トランス−2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 416.9(M+H)、Rt 1.97分。
ラセミ−3−[(トランス)−2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 411.2(M+H)、Rt 1.01分。
(ラセミ)−5−(3−フラニル)−3−[トランス−2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 400.7(M+H)、Rt 0.90分。
(ラセミ)−5−(2−フラニル)−3−[トランス−2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 400.9(M+H)、Rt 0.92分。
(ラセミ)−3−[トランス−2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 417.3(M+H)、Rt 0.97分。
(ラセミ)−3−[シス−2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 417.3(M+H)、Rt 0.97分。
(ラセミ)−3−[1,1−ジオキシド−2−シス−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
約105mgの(ラセミ)−シス−3−(1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミドのサンプルを、Prep条件を用いてSFCクロマトグラフィーにより純粋なエナンチオマーに分けた:サンプルを約30mg/mLまでDMSO中に希釈し、40%MeOH(0.5%DEA)、140バール、40℃、ASH 10x250mmカラム上で総合的に10mL/分の流速で精製した。各エナンチオマーは共に純度が>98%であった。3−[(2S,4R)1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド(55mg)および3−[(2R,4S)1,1−ジオキシド−2− フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド(47mg)であった。
LC/MS:m/z 452.0(M+H)、Rt 0.93分。
3−(1,1−ジオキシド−2−シス−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド(80mg、0.179ミリモル)をマイクロ波バイアルに入れ、1,4−ジオキサン(2mL)と水(1mL)、2−チエニルボロン酸(45.8mg、0.358ミリモル)とK2CO3(74.1mg、0.536ミリモル)と合わせ、アルゴンを攪拌しながら該混合物に10分間通気し、ついでPdCl2(dppf)2(6.90mg、0.014ミリモル)を加え、アルゴンをさらに10分間通気した。該バイアルを密封し、高吸収パラメーターでのマイクロ波の下に100℃で5分間置いた。その粗製物をメタノール(2mL)で溶出するチオール−SPEカートリッジを介して精製し、残渣を蒸発させた。該残渣を1−2mLのDMSOに溶かし、シリンジフィルター(Acrodisc CR 13mm;45μm PTFEフィルター)を介して濾過し、アンモニウムGilsonに付して精製し、27mgの主生成物を得、(ラセミ)−3−[1,1−ジオキシド−2−シス−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミドの生成物の帰属に基づいて、それは3−(1,1−ジオキシド−2−シス−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(2−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミドのシス立体化学に帰属された。
LC/MS:m/z 452.0(M+H)、Rt 0.98分。
3−(1,1−ジオキシド−2−シス−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
ボロン酸として3−フラニルボロン酸(40.0mg、0.358ミリモル)を用いた以外は、上記した操作を繰り返し、27.5mgの(ラセミ)−3−(1,1−ジオキシド−2−シス−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(3−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミドを得た。
LC/MS:m/z 435.2(M+H)、Rt 0.90分。
3−(1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(2−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
ボロン酸として2−フラニルボロン酸(40.0mg、0.358ミリモル)を用いた以外は、上記した操作を繰り返し、15mgの(ラセミ)−3−(1,1−ジオキシド−2−シス−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−(2−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミドを得た。
LC/MS:m/z 435.1(M+H)、Rt 0.92分。
3−(1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド
5−ブロモ−3−(1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド(100mg、0.224ミリモル) マイクロ波バイアルに入れ、1,4−ジオキサン(3mL)および水(1.5mL)と合わせた。アルゴンを該混合物に攪拌しながら10分間通気し、ついでPdCl2(dppf)(8.18mg、0.011ミリモル)を加え、アルゴンをさらに10分間通気した。該バイアルを密封し、高吸収パラメーターでのマイクロ波の下に100℃で5分間置いた。粗製物を蒸発させて大部分のジオキサンを除去した。ついで、それをEtOAcと水の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して155mgの粗物質をガム状褐色油として得、それを1−2mLのDMSOに溶かし、アンモニウムGilsonを介して精製し、17mgの(ラセミ)−3−(1,1−ジオキシド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミドを得た。
LC/MS:m/z 445.4(M+H)、Rt 0.97分。
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−5−(3−フラニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 372.9(M+H)、Rt 0.79分。
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−5−(5−ホルミル−3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
0.5−2mLのマイクロ波バイアル中の1,4−ジオキサン(2ml)および水(1ml)に、5−ブロモ−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−1H−インドール−7−カルボキサミド(30mg、0.078ミリモル)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−チオフェンカルボアルデヒド(37.1mg、0.156ミリモル)、K2CO3(32.3mg、0.234ミリモル)およびPdCl2(dppf)(4.56mg、6.23マイクロモル)を溶かした。反応物をBiotage Intiator Microwave(高吸収)中100℃にて20分間加熱した。該反応混合物をBohdan Miniblock反応管を介して濾過し、窒素流の下で濃縮することで溶媒を除去した。粗生成物をさらに後処理するために後記されるバッチと合わせた。
0.5−2mLマイクロ波バイアル中の1,4−ジオキサン(3ml)および水(1.5ml)
に、5−ブロモ−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−1H−インドール−7−カルボキサミド(60mg、0.156ミリモル)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−チオフェンカルボアルデヒド(74.2mg、0.311ミリモル)、K2CO3(64.6mg、0.467ミリモル)およびPdCl2(dppf)(9.12mg、0.012ミリモル)を溶かした。反応物をBiotage Intiator Microwave(高吸収)中100℃にて20分間加熱した。該反応混合物をBohdan Miniblock反応管を介して濾過した。上記したバッチの粗生成物をこの物質と合わせた。合したバッチをH2Oで、ついでDCMで洗浄した。有機層を窒素流の下で濃縮し、40mgの粗生成物を得た。LCMS m/z=417.2(M+H); Rt=0.79分。
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−5−[5−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イルメチル)−3−チエニル]−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 500.2(M+H)、Rt 0.73分。
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)メチル]−5−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 368.8(M+H)、Rt 0.89分。
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)メチル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 374.7(M+H)、Rt 0.86分。
5−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−チエニル}−3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)メチル]−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 431.9(M+H)、Rt 0.57分。
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)メチル]−5−(3−チエニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 388.9(M+H)、Rt 0.91分。
3−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)メチル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
LC/MS:m/z 400.8(M+H)、Rt 0.97分。
IKK2アッセイ
組換えヒトIKKβ(残基5−746)は、C末端GST標識融合タンパク質としてバキュロウイルスにて発現され、その活性を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)アッセイを用いて評価した。簡単には、アッセイ緩衝剤(50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM DTT含有の1mM CHAPS pH 7.4および0.01w/v%BSA)に希釈されたIKK2(0.5nM−5nM最終)を、種々の濃度の化合物またはDMSOビヒクル(1.7%最終)を含むウェルに添加した。総量6μlのGST−IカッパB基質(25nM最終)/ATP(1μM最終)の添加により反応を開始した。反応物を室温で30分間インキュベートし、ついで、W−1024ユーロピウムキレート(Wallac OY,Turku,Finland)で標識化された抗ホスホセリン−IB−32/36モノクローナル抗体12C2(Cell Signalling Technology,Beverly Massachusetts,USA)を含有し、50mM EDTAを含有する緩衝剤中の検出試薬(100mM HEPES pH 7.4、150mM NaCl、50mM EDTAおよび0.01%w/vBSA)(3μl)を添加して反応を停止させ、APC−標識化抗−GST抗体(Prozyme,San Leandro,California,USA)を添加し、さらに反応物を室温で60分間インキュベートした。GST−IBのリン酸化度を、固有の665nmのエネルギー転移シグナルの対照となるユーロピウムの620nmシグナルに対する比として、BMG Rubystarプレートリーダー(BMG Labtech, Aylesbury, UK)を用いて測定した。
実施例11、14−16、18−19、25、54、80、143、212、223、226および253−258はIKK2に対する活性について試験しなかった。残りの実施例はIKK2に対する活性について試験し、これらの実施例はIKK2の阻害薬であることを見出した。これらrの化合物は、IKK2アッセイにて約5.0ないし約8.5のplC50を有した。
ヒト単球刺激のサイトカイン産生におけるIKK−β阻害の効果を以下のように評価した:単球をフィコール(Ficoll)勾配によりヘパリン処理した全血から単離し、つづいて、MACS磁気細胞分離ビーズを用いてCD14+細胞を精製した。ついで、単離された単球を、2時間RPMI1640 10%FBS(JRH Biosciences,Lenexa KS)における1x106細胞/mLで96ウェル培養プレートに接着させた。0.1%DMSOの最終ビヒクル濃度で刺激する30分前に、試験化合物をウェルに添加した。単球を200ng/mLエンドトキシン(LPS;E.coli血清型026:B6)(Sigma,St.Louis,MO.)の添加により活性化し、37℃で24時間インキュベートした。細胞不含上清を、Pharmingen社製マッチドペア(matched pair)Absを用いて、TNF−αについてAlphascreen(登録商標)(Perkin Elmer, Waltham, MA)により分析した。細胞の生存能力を、10%トリパンブルー排除により測定した。
本発明の特定の実施例を単球アッセイにて試験した。実施例1−19、23−26、28−29、32−35、38、47、53、56−57、59−60、65−69、71−76、78−82、84−89、91−92、94−95、97−111、113−116、118−123、126−129、131−132、136−139、143−144、148、152、154、157、160、163−164、166、168−175、181、183−185、187−188、190−191、196、203、205−207、212−214、218−219、225−230、232、234−241、244−247および249−261は、単球アッセイにて約6.0ないし約8.3のplC50を有することが見いだされた。
実施例20−22、27、30−31、36−37、39−46、48−52、54−55、61−64、70、77、93、96、112、117、124−125、141−142、145−147、149−151、153、155−156、158−159、161−162、165、167、176−180、182、186、192−193、195、198−202、204、208−211、215−217、220−222、231および242−243は、単球アッセイにて300nMで0−100%阻害を示した。
連鎖球菌性細胞壁誘発の関節炎の誘導および評価
SCW−誘発性関節炎を、Esserら(Arthritis and Rheumatism、1985、28(12):1402−1411)により以前に報告された方法と同様の方法に従って、6ないし8週齢の雄のLewisラット(120−140g)(Charles River、UK)にて誘発させた。SCW調製物(100pフラクション)をリン酸塩緩衝セイライン(PBS)に懸濁させ、ストレプトコッカス・ピロゲネス(PG−PS)から由来のペプチドグリカン−多糖類含有の10μlの懸濁液を右足首関節に注射した。
Charles River BreedingLaboratoriesからの雄のBalb/cマウスまたはLewisラットを化合物またはビヒクルで前処理した。所定の前処理時間の経過後、マウスに、セイライン中のLPS(エシェリヒア・コリ血清型055−B5、Sigma Chemical Co.、StLouis、MOからのlipopolysaccharide)7μg/マウスまたは30μg/ラットを与えた。90分後、マウスまたはラットをCO2吸入で殺し、血液サンプルをヘパリン処理した採血管に吸引することで集め、氷上に保存した。血液サンプルを遠心分離に付し、TNFαレベルについてELISAで分析するために血清を集めた。
LPS投与の30分前にラットに経口投与した。ラットを流入および流出口を含む修飾Rubbermaidボックスに入れた。100μg/mlのLPS(lipopolysaccharide、血清型026:B6、Sigma Chemical Co.)を含有する噴霧器を流入口に接続し、LPSを4.5ml/分の速度で20分間ボックス内に送り出した。LPS攻撃の後、ラットを各々のケージに戻した。4時間経過後、Fatal Plus(1ml/ラット、腹腔内)を用いてラットを殺した。DMPK化合物分析用に頸動脈を介して最後の出血を採取した。14ゲージの金属カニューレを気管に設置し、5mlのダルベコPBS(カルシウムおよびマグネシウム不含)で肺を5回洗浄した。
Claims (15)
- 式(I):
[式中:
R1は−YZ基であり;
Yは結合手、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、またはC2−C6アルキニレンであり;
Zは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここで、当該アリールおよびヘテロアリールは、その各々がハロ、−CN、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、1ないし3個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール、−N(Rb)SO2Re、−N(Rb)C(O)Ra、−C(O)NRaRb、−C(O)NRfRg、−C(O)H、−SO2Ri、−NRaRb、−SO2NRaRb、−SO2NRfRg、−ORc、−SRb、−N(Rb)C(O)NRaRb、−N(Rb)C(O)NRfRgおよび−N(Rb)C(O)ORdからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく、当該C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルは、その各々が−CN、−NRaRb、−N(Rb)SO2Re、−C(O)Ra、−C(O)NRaRb、−SO2Ri、−SO2NRaRb、C3−C6シクロアルキル、−ORc、−SRb、フェニル、および1または2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、構成原子としてS、S=OまたはS(O)2を含有し、残りの構成原子が炭素である、置換されていてもよい4−10員のヘテロシクロアルキルであり、当該4−10員のヘテロシクロアルキルは、各々がOH、C1−C6アルキルおよびフェニルからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;あるいは
R2は、式(II):
で示されるビシクロ基であり;
R3およびR4は、各々独立して、Hまたはフルオロであり;
mは0または1であり;
Raは、各々独立して、H;C2−C6アルケニル;C1−C6アルキル;ハロ、CN、C(O)NH2、N(CH3)2、SO2Ri、CO(O)Rb、−N(Rb)C(O)Rb、−ORc、−SRc、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているC1−C6アルキル;フェニル;ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、NH2、ヘテロアリール、−ORcおよび−NRfRgからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているフェニル;ヘテロアリール;ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、NH2、ヘテロアリール、−ORcおよび−NRfRgからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているヘテロアリール;C3−C7シクロアルキル;ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、NH2、ヘテロアリール、−ORcおよび−NRfRgからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているC3−C7シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、NH2、ヘテロアリール、−ORcおよび−NRfRgからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
Rbは、各々独立して、H、C1−C6アルキルおよびC3−C7シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
Rcは、各々独立して、H;C1−C6アルキル;OH、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているC1−C6アルキル;C1−C6ハロアルキル;OH、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているC1−C6ハロアルキル;C3−C7シクロアルキル;1ないし3個のC1−C3アルキル基で置換されているC3−C7シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;1ないし3個のC1−C3アルキル基で置換されているヘテロシクロアルキル;アリール;ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよびOHからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているアリール;ヘテロアリール;および、ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよびOHからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
Rdは、各々独立して、置換されていてもよいC1−C3アルキルであり、ここで当該C1−C3アルキルは、C3−C6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、当該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
Reは、各々独立して、C1−C6アルキル;フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびNRaRbからなる群より選択される1個の置換基で置換されているC1−C6アルキル;フェニル;ハロ、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびORhからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されているフェニル;ヘテロアリール;ハロ、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびORhからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されているヘテロアリール;C5−C7シクロアルキル;ハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されているC5−C7シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;ハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
RfおよびRgは、各々、その結合する窒素原子と一緒になって4ないし7個の構成原子を有する環を形成し、ここで当該環は構成原子として1個の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、該環は飽和環であるか、または不飽和であるが、芳香族環ではなく、該環は1個または2個のC1−C3アルキル置換基で置換されていてもよく;
Rhは、各々独立して、H、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群より選択され;
Riは、各々独立して、C3−C7シクロアルキル、OHおよび1個のOHで置換されていてもよいC1−C3アルキルからなる群より選択される]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。 - Yが結合手である請求項1記載の化合物; またはその医薬上許容される塩。
- mが0である請求項1または2記載の化合物;またはその医薬上許容される塩。
- R3およびR4が共にHである請求項1ないし3のいずれか一項に記載の化合物;またはその医薬上許容される塩。
- Zが置換されていてもよいフェニルである、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の化合物;またはその医薬上許容される塩。
- Zがその各々がハロ、−CN、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、−N(Rb)SO2Re、−NRbC(O)Ra、−C(O)NRaRb、−C(O)H,−NRaRbおよび−ORcからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;ここで、該C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルは、その各々が−CN、−NRaRbおよび−ORcからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
Ra、RbおよびRcが、独立して、HおよびC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;および
Reが、各々、C1−C6アルキルである、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の化合物;またはその医薬上許容される塩。 - Zが置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の化合物;またはその医薬上許容される塩。
- Zがチエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、インダゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルおよびベンゾチエニルからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項10記載の化合物;またはその医薬上許容される塩。
- Zが、その各々がハロ、−CN、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、−NRaRb、−SO2NRaRb、−SO2NRfRg、ORc、および1ないし3個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;ここで該C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルは、その各々が、−CN、−NRaRb、−SO2Ri、−SO2NRaRb、C3−C6シクロアルキル、−ORc、−SRb、および1個または2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
Raが、各々独立して、C1−C6アルキルおよび1ないし3個の−ORc基で置換されているC1−C6アルキルからなる群より選択され;
RbおよびRcが、各々独立して、HおよびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
RfおよびRgが、各々、その結合する窒素原子と一緒になって4ないし7個の構成原子を有する環を形成し、ここで当該環は構成原子として1個の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、該環は飽和環であるか、または不飽和であるが、芳香族環ではなく、該環は1個または2個のC1−C3アルキル置換基で置換されていてもよく;
Riは、各々独立して、C3−C7シクロアルキル、および1個のOHで置換されていてもよいC1−C3アルキルからなる群より選択される、請求項10または11記載の化合物;またはその医薬上許容される塩。 - 請求項1−12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および1種または複数の医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 不適切なIKK2活性により媒介される障害の治療法であって、有効量の請求項1−12のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、その必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 不適切なIKK2活性により媒介される障害が関節リウマチ、喘息、鼻炎または慢性閉塞性肺疾患である、請求項14記載の方法。
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