KR20000022516A - 치환된 인다졸 유도체 및 포스포디에스테라제 4형 및 종양 괴사인자 억제제로서 그의 용도 - Google Patents

치환된 인다졸 유도체 및 포스포디에스테라제 4형 및 종양 괴사인자 억제제로서 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20000022516A
KR20000022516A KR1019980710961A KR19980710961A KR20000022516A KR 20000022516 A KR20000022516 A KR 20000022516A KR 1019980710961 A KR1019980710961 A KR 1019980710961A KR 19980710961 A KR19980710961 A KR 19980710961A KR 20000022516 A KR20000022516 A KR 20000022516A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
optionally substituted
cyclopentyl
ethyl
Prior art date
Application number
KR1019980710961A
Other languages
English (en)
Inventor
안토니 마패트
Original Assignee
스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스피겔 알렌 제이, 화이자 인코포레이티드 filed Critical 스피겔 알렌 제이
Publication of KR20000022516A publication Critical patent/KR20000022516A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유한 약학 조성물, 및 그를 사용하여 포유 동물에서 포스포디에스테라제(PDE) IV형 또는 종양 괴사 인자(TNF) 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
R, R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.

Description

치환된 인다졸 유도체 및 포스포디에스테라제 4형 및 종양 괴사 인자 억제제로서 그의 용도
사이클릭 아데노신 포스페이트(AMP)가 세포내 2차 메신저라는 인식(서더랜드(E.W. Sutherland) 및 랄(T.W. Rall)의 문헌[Pharmacol. Rev.,12,265,(1960)]) 때문에, 포스포디에스테라제의 억제는 질병 과정의 범위에서 조정 및 따라서 치료학적 개입에 대한 표적이 되었다. 보다 최근에, 다른 부류의 PDE가 인식되었고(비보(J.A. Beavo) 등의 문헌[Trends in Pharm. Sci. (TIPS), 11, 150,(1990)]), 이들의 선택적인 억제는 약물 치료를 개선했다(니콜슨(C.D. Nicholson) 및 하히드(M.S. Hahid)의 문헌[TIPS, 12, 19,(1991)]). 보다 특별하게, PDE IV형의 억제는 염증 매개체 방출을 억제할 수 있고(버게스(M.W. Verghese) 등의 문헌[J. Mol. Cell Cardiol., 12(Suppl. II), S61,(1989)]), 기도 평활근 이완을 일으킬 수 있다(오도넬(S.R. O'Donnell) 및 펄슨(C.G.A. Persson)이 편집한 토피(T.J. Torphy)의 문헌["Directions for New Anti-Asthma Drugs",1988, 37 Birkhauser-Verlag]). 따라서, PDE IV형을 억제하나 다른 PDE 유형에 대해 열악한 활성을 갖는 화합물은 심장혈관 작용 또는 항혈소판 작용을 일으키지 않으면서 염증성 매개체의 방출을 억제하고 기도 평활근을 이완시킬 것이다. 또한, PDE IV 억제제는 신원발성 요붕증(문헌[Kidney Int. 37:362, 1990; Kidney Int. 35:494]) 및 중앙 신경계 질환, 예를 들면 우울증 및 다경색 치매(국제 특허 공개공보 제 WO 92/19594 호(1992년 11월 12일자로 공개됨))의 치료에 유용하다는 것이 개시되었다.
TNF는 많은 감염성 및 자가면역성 질병에 포함된다고 인식된다(프리어스(W. Friers)의 문헌[Fed. of Euro. Bio. Soc. (FEBS) Letters,285,199,(1991)]). 또한, TNF는 패혈증 및 패혈성 쇼크에 나타난 염증성 반응의 주요 매개체라는 것이 나타난다(스푸너(C.E. Spooner) 등의 문헌[Clinical Immunology and Immunopathology, 62, S11,(1992)]).
본 발명은 신규한 인다졸 유사체에 관한 것이다. 화합물은 포스포디에스테라제(PDE) 4(IV)형 및 종양 괴사 인자(TNF) 생성의 선택적인 억제제이고, 이런 것은 천식, 관절염, 기관지염, 만성 기도 장애증, 건선, 알르레기성 비염, 피부염 및 다른 염증성 질병, 중앙 신경계 질환 예를 들면 우울증 및 다경색 치매, AIDS, 패혈성 쇼크 및 TNF의 생성을 포함한 다른 질병의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 포유 동물, 특히 인간의 전기된 질병의 치료에서 이런 화합물을 사용하는 방법 및 이런 화합물을 함유한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 H, C1내지 C6알킬, -(CH2)m(C3내지 C7사이클로알킬), -(CH2)m(C3내지 C9헤테로사이클릴), (C1내지 C6알콕시)C1내지 C6알킬, C2내지 C6알케닐 또는 -(Z1)b(Z2)c(C6내지 C10아릴)이고, 이때 m은 0 내지 2이고, b 및 c는 독립적으로 0 또는 1이고, Z1은 C1내지 C6알킬렌 또는 C2내지 C6알케닐렌이고, Z2는 O, S, SO2또는 NR10이고, R은 할로, 하이드록시, C1내지 C5알킬, C2내지 C5알케닐, C1내지 C5알콕시, C3내지 C6사이클로알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, -CO2R10, -C(O)NR10R11, -NR10R11및 -SO2NR10R11로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고,
R1은 H, C1내지 C7알킬, C2또는 C3알케닐, 페닐, C3내지 C7사이클로알킬 또는 (C3내지 C7사이클로알킬)C1또는 C2알킬이고, 이때 알킬, 알케닐 및 페닐인 R1은 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 할로로 구성된 그룹으로 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 2-옥소-4-피롤릴, 피라졸릴, 2-옥소-3,4-디하이드로-5-피리미딜, 2-옥소-3,4-디하이드로-4-피리미딜, 2-옥소-테트라하이드로-4-피리미딜, 2-옥소-테트라하이드로-5-피리미딜, 2-옥소-4-피리미딜 또는 2-옥소-5-피리미딜이고, 이때 R2는 각각 1개 내지 4개의 R6기에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 R2는 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In, Io, Ip, Iq, Ir, Is 또는 It이다.
상기 식들에서,
q는 0 또는 1이고;
n은 0 내지 2이고;
점선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고;
X1은 O 또는 S이고;
X2는 화학식 Ij에서 점선이 이중 결합을 나타내는 경우와 화학식 Ik에서 CR5, CR6, CR16또는 COC(0)NR9R12이거나, 또는 화학식 Ij에서 점선이 단일 결합을 나타내는 경우 CR5R9, CR6R9또는 CR16R9이고;
X3은 C(=Z3), C(S) 또는 CR6R10이고;
X4는 -(CH2)m-(이때, m은 0 내지 2이다)이고;
X5는 결합 또는 -CH2-이고;
X6은 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
R3은 H, 하이드록시, C1내지 C4알콕시 또는 -CHR7(O)q(CH2)mA(이때, q는 0 또는 1이고, m은 0 또는 2이다)이고;
R4는 H, 하이드록시, C1내지 C4알킬, C1또는 C2알콕시, -OC(O)CH3, C2또는 C3알케닐 또는 (페닐)C1또는 C2알킬이고;
R5는 H, 하이드록시, -(CH)mA(이때, m은 0 내지 2이다), C1내지 C6알킬 또는 C2또는 C3알카노일이고, 이때 알킬기는 할로, 니트로, -NR10R11, -CO2R10, -OR10, -OC(O)R10, -C(O)R10, 시아노, -C(=Y)NR10R11, -NR10C(=Y)NR10R11, -NR10C(=Y)R10, -NR10C(O)OR10, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR10, -NR10SO2R10, -S(O)mR10(이때, m은 0 내지 2이다), -NR10SO2CF3, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)OR10, 이미다졸릴 및 1-(NHR10)-2-이미다졸릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, R13; R9에 의해 선택적으로 치환된 사이클로프로필; -OR10, -CH2OR10, -NR10R12, -CH2NR10R12, -C(O)OR10, -C(O)NR10R12, -CH=CR9R9, -C≡CR9및 -C(=Z3)H로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R7은 H, -C(O)R8, 이미다조일, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐 또는 이미다졸리디닐이고;
R8은 각각 독립적으로 -OR10, -NR10R12또는 R13이고;
R9는 각각 독립적으로 H, 할로; 또는 1개 내지 3개의 불소에 의해 선택적으로 치환된 C1내지 C4알킬이고;
R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 C1내지 C4알킬로부터 선택되고;
R12는 각각 독립적으로 -OR10또는 R10이고;
R13은 C1내지 C4알킬이고;
R14는 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, -NR10R16, -NR16R12, -C(=Z3)R8, -S(O)mR13(m은 0 내지 2이다), -OR12, -OC(O)NR10R12, -C(NR12)NR10R12, -C(NR10)SR13, -OC(O)CH3, -C(NCN)NR10R12, -C(S)NR10R12, -NR12C(O)R17, -C(O)R17, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R15는 각각 독립적으로 수소; 또는 1개 내지 3개의 불소에 의해 선택적으로 치환된 C1내지 C4알킬이고;
R16은 각각 독립적으로 H, R13, -C(O)R13, -C(O)C(O)R8, -C(O)NR10R12, -S(O)mR13(m은 0 내지 2이다), -C(NCN)SR13, -C(NCN)R13, -C(NR12)R13, -C(NR12)SR13또는 -C(NCN)NR10R12이고;
R17은 각각 독립적으로 R13, -C(O)R13, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 모폴리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤릴이고, 이때 상기 R17헤테로사이클릭 그룹은 각각 1개 또는 2개의 C1또는 C2알킬 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
R18은 H, C1내지 C5알킬, C2내지 C5알케닐, 벤질 또는 펜에틸이고;
R19는 H, C1내지 C5알킬, C1내지 C5알카노일 또는 벤조일이고;
R20은 H, C1내지 C4알킬, 카복시, 아미노카보닐; 카복시에 의해 선택적으로 치환된 C1내지 C6알킬; -(CH2)mC(O)(C1내지 C6알콕시) 또는 -(CH2)m(C6내지 C10아릴)(이때, m은 0 내지 2이다)이고;
R21은 H, C1내지 C6알킬, -C(=Y)R22, -C(=Y)NHR22, -C(O)OR22또는 -(CH2)nX7(피리딜)(이때, n은 0 내지 5이고, X7은 결합 또는 -CH=CH-이고, 피리딜 잔기는 할로에 의해 선택적으로 치환된다)이고;
R22는 C1내지 C6알킬, C3내지 C8사이클로알킬, -(CH2)n(C6내지 C10아릴) 또는 -(CH2)nX7(피리딜)(이때, n은 0 내지 5이고, X7은 결합 또는 -CH=CH-이고, 피리딜 잔기는 할로에 의해 선택적으로 치환된다)이고;
R23은 H, R15; 하이드록시에 의해 치환된 C1내지 C3알킬; 또는 (C1내지 C3알킬옥시)C1내지 C3알킬이고;
R24는 H, R15, 카복시, (C1내지 C3알킬옥시)C1내지 C3알킬, C3내지 C7사이클로알킬, 또는 -NR10R11에 의해 치환된 C1내지 C5알킬이거나; 또는
R23및 R24는 함께 -CH2OCH2OCH2-를 형성하고;
R25는 H, 하이드록시; 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1내지 C4알킬; -C(O)R10, -NR10R11, -(CH2)mNHC(O)R10, -(CH2)mNHC(O)R13, -(CH2)mCO2R10, -(CH2)mC(O)NR10R11, -(CH2)mC(O)N(OH)R10, -(CH2)mSO2NR10R11, -(CH2)mPO3H2, -(CH2)mSO2NHC(O)R13또는 -(CH2)mSO2NHC(O)(페닐)(m은 0 내지 4이다)이고;
R26은 H, C1내지 C4알킬, 페닐, -NR10R11또는 -NR10(C1내지 C4알카노일)이고;
R27은 R10, -CH2CO2R13또는 CH2C(O)NR10R11이고;
R28은 -C(O)R10, -C(O)(C6내지 C10아릴), -C(O)(C3내지 C9헤테로아릴), -CO2R10, -C(O)NR10R11, 시아노, 니트로, -CH2OH, -NR10SO2R10, -NHSO2(C6내지 C10아릴), -NHCO2(C1내지 C4알킬), -NR10C(O)R10또는 -NHCO2(C6내지 C10아릴)이고;
R29는 R15, 시아노, 카복시, 포르밀, -C(O)R10또는 C1내지 C4알카노일이고;
R30은 시아노, -NR10R11, -SO2(C1내지 C4알킬), -SO2(C6내지 C10아릴), -C(O)R10, -C(O)(C6내지 C10아릴), -C(O)(C3내지 C9헤테로아릴), -C(O)NR10R11또는 -CO2R10이고;
R31및 R32는 각각 독립적으로 H, 시아노, 니트로, -CO2R10, -C(O)NR10R11, -CH2OH, -C(O)R10, -NHCO2R10또는 -NHSO2R10이고;
A는 피리딜, 모폴리닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 티에닐, 피리미딜, 티아졸릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 A기는 각각 1개 또는 2개의 R14기 또는 1개의 R15기에 의해 선택적으로 치환되고;
Z3은 O, NR12, NOR10, N(CN), C(CN)2, CR10NO2, CR10C(O)OR13, CR10C(O)NR10R11, C(CN)NO2, C(CN)C(O)OR13또는 C(CN)C(O)NR10R11이고;
Y는 O 또는 S이다.
화학식 I의 화합물의 구체적인 양태는 R이 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, R1이 C1또는 C2알킬, 바람직하게는 에틸이고, R2가 화학식 Ia의 치환체(식중, X1은 O이고, R6및 R3은 모두 H이다)인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 구체적인 양태는 R이 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, R1이 C1또는 C2알킬, 바람직하게는 에틸이고, R2가 화학식 Ib의 치환체(식중, X1은 O이고, q는 1이고, 점선은 단일 결합을 나타내고, R4및 R5는 모두 H이다)인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 구체적인 양태는 R이 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, R1이 C1또는 C2알킬, 바람직하게는 에틸이고 R2가 화학식 Id의 치환체(식중, 점선은 단일 결합을 나타내고, R20은 메틸이고, R21은 H 또는 -C(O)NR10R11이다)인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 구체적인 양태는 R이 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, R1이 C1또는 C2알킬, 바람직하게는 에틸이고 R2가 화학식 Io의 잔기(식중, 점선은 단일 결합을 나타내고, X6은 -CH2-이고, R10및 R27은 모두 H이다)인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 구체적인 양태는 R이 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, R1이 C1또는 C2알킬, 바람직하게는 에틸이고, R2가 화학식 Ip의 잔기(식중, R31및 R32는 모두 H이고, R28은 -C(O)R10, -CO2R10, -C(O)(C6내지 C10아릴), 시아노, 니트로, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R10또는 -NR10SO2R10이고, R29는 R10또는 -C(O)R10이고, R6은 H이고, R30은 -CO2R10, 시아노 또는 -C(O)R10이다)인 화합물을 포함한다. 이 그룹을 갖는 다른 구체적인 그룹은 R6, R31및 R32가 H이고, R30이 -CO2CH3이고, R28이 -C(O)CH3이고, R29가 -CH3인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 구체적인 양태는 R2가 화학식 Ic, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In, Iq, Ir, Is 또는 It의 치환체인 것을 포함한다.
구체적인 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
라세미 4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온;
(+)-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온;
(-)-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온; 및
약학적으로 허용가능한 상기 화합물의 염.
다른 구체적인 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
라세미 4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온;
(+)-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온;
(-)-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온; 및
약학적으로 허용가능한 상기 화합물의 염.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 양의 상기 정의된 화학식 I에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포스포디에스테라제 IV형 및 종양 괴사 인자 생성의 억제를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 효과량의 상기 정의된 화학식 I에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 환자에게 투여함으로써 포스포디에스테라제 IV형 및 종양 괴사 인자 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약학적으로 효과량의 상기 정의된 화학식 I에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 천식, 관절 염증, 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 다른 관절염 질환; 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 급성 호흡 스트레스 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 폐염증성 질병, 규폐증, 폐 유육종증, 뼈흡수 질병, 재관류 손상, 이식조직 대 호스트 반응, 동종이식 거부, 인플루엔자와 같은 감염에 의한 열 및 근육통, 감염 또는 악성 종양 후의 악액질, 인간 후천성 면역 결핍증(AIDS) 후의 악액질, AIDS, HIV, ARC(AIDS관련 복합증후), 해족종 형성, 반흔 조직 형성, 크론병, 궤양성 대장염, 열병, 다경화증, 1형 당뇨병, 신원발성 요붕증, 자가면역성 당뇨, 계 난창 홍반, 기관지염, 만성 기도 장애증, 건선, 베세트병, 아나필라토이드 자반 신장염, 만성 사구체신염, 염증성 장 질병, 빈혈성 백혈병, 알르레기성 비염, 피부염, 우울증 또는 다경색 치매의 예방 또는 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 효과량의 상기 정의된 화학식 I에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 환자에게 투여함으로써 전기된 특정한 질병 및 질환을 치료 또는 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 "할로"란 용어는 달리 지시되지 않으면 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요도를 의미한다. 바람직한 할로 그룹은 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
본원에 사용된 "알킬"이란 용어는 달리 지시되지 않으면 직선형, 사이클릭 또는 분지된 잔기를 갖는 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 "알콕시"란 용어는 달리 지시되지 않으면 알킬이 상기 정의된 것과 같은 -O-알킬 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 "알카노일"이란 용어는 달리 지시되지 않으면 알킬이 상기 정의된 것과 같은 -C(O)-알킬 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는 달리 지시되지 않으면 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헵틸을 포함한 포화된 일가 사이클로 탄화수소를 포함한다.
본원에 사용된 "아릴"이란 용어는 달리 지시되지 않으면 하나의 수소를 제거함으로써 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클릴"이란 용어는 달리 지시되지 않으면 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 방향족 및 비방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. 헤테로사이클릭 그룹은 벤조-융합된 고리 시스템 및 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함한다. C3헤테로사이클릭 그룹의 예는 티아졸릴이고, C9헤테로사이클릭 그룹의 예는 퀴놀리닐이다. 비방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피롤리디닐, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노 및 피페라지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴 및 티아졸릴이다. 융합된 벤젠 고리를 갖는 헤테로사이클릭 그룹은 벤즈이미다졸릴을 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 달리 지시되지 않으면 헤테로사이클릭이 상기 정의된 것과 같은 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염(들)"이란 용어는 달리 지시되지 않으면 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다.
화학식 I의 임의의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고 따라서 다른 거울형 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체 및 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 토토머(tautomer)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이런 토토머 및 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
하기 반응식 1 내지 3은 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다. 다르게 지시되지 않으면, 반응식에서 R 및 R1은 상기 정의된 것과 같다.
화학식 I의 화합물의 제조는 상기 반응식 1 내지 3에 나타난 하나 이상의 합성 방법 및 하기 언급된 실시예에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 수행될 수 있다. 반응식 1의 단계 1에서, 공지된 상업적인 공급원으로부터 시판되거나 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 일반식 II의 카복실산을 니트로화 표준 조건(HNO3/H2SO4, 0℃)하에서 니트로화하고, 일반식 III의 생성된 니트로 유도체를 여러 시간(2 내지 10시간)동안 주위 온도(20 내지 25℃)에서 표준 수소화 방법(압력 하에서 H2-Pd/C)을 사용하여 반응식 1의 단계 2에서 수소화하여 일반식 IV의 화합물을 수득한다. 반응식 1의 단계 3에서, 일반식 IV의 아미노 벤조산을 수성 조건하에서 탄산 나트륨과 같은 염기와 반응시키고 거의 용해된 때까지 부드럽게 가열한다. 반응 혼합물을 저온(약 0℃)으로 차게 하고 수중의 질산 나트륨으로 처리한다. 약 15분 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 및 염산과 같은 강산을 보유한 적당한 용기로 보낸다. 반응 혼합물은 10 내지 20분동안 교반하고 이어서 주위 온도에서 에탄올과 같은 비양자성 용매 중의 과량의 t-부틸 티올의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 무기 염기, 바람직하게는 포화 수성 Na2CO3의 첨가를 통해 pH 4 내지 5로 산성화하고, 반응 혼합물을 1 내지 3시간동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 혼합물에 염수를 첨가한 후 여과시켜 일반식 V의 황화물을 수득한다.
반응식 1의 단계 4에서, 주위 온도에서 디메틸 설폭사이드(DMSO)에서 일반식 V의 황화물을 강염기, 바람직하게는 칼륨 t-부톡사이드와 반응시킴으로써 일반식 V의 황화물을 화학식 VI의 상응하는 인다졸 카복실산으로 전환시킨다. 여러 시간동안(1 내지 4시간) 교반 후, 반응 혼합물을 염산 또는 황산과 같은 강산으로 산성화하고, 이어서 통상적인 방법을 사용하여 추출한다. 반응식 1의 단계 5에서, 화학식 VI의 인다졸 카복실산을 당해 분야에 숙련자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 화학식 VII의 상응하는 에스테르로 전환시킨다. 반응식 1의 단계 6에서, 약 6 내지 24시간, 바람직하게는 약 12시간동안 주위 온도 이상의 온도(25 내지 200℃)에서 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸피롤리디논 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 극성 비양자성 용매에서 에스테르를 통상적인 알킬화 조건(강염기/여러 알킬화제 및 선택적으로 CuBr2와 같은 구리 촉매)에 놓음으로써 화학식 VII의 에스테르의 알킬화에 의해 화학식 VIII를 수득한다. 반응식 1의 단계 7에서, 일반식 VIII의 화합물을 에스테르를 알콜로 환원시키는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법에 따름으로써 화학식 IX의 상응하는 알콜로 전환시킨다. 바람직하게는, 저온(약 0℃)에서 극성 비양자성 용매에서 수산화 리튬 알루미늄과 같은 수산화 금속 환원제를 사용함으로써 환원을 수행한다. 반응식 1의 단계 8에서, 화학식 IX의 알콜을 당해 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 화학식 X의 상응하는 알데하이드로 산화시킨다. 예를 들면, 문헌[J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1625(1987)]에 기술된 바와 같이 무수 용매, 바람직하게는 염화 메틸렌에서 촉매량의 테트라프로필암모늄 페루테네이트 및 과량의 N-메틸모폴린-N-옥사이드를 사용함으로써 산화를 수행할 수 있다.
반응식 2는 일반식 X의 알데하이드를 제조하는 다른 방법을 제공한다. 반응식 2의 단계 1에서, 일반식 XI의 화합물을 통상적인 니트로화 조건(질산 및 황산)을 사용하여 니트로화한다. 반응식 2의 단계 2에서, 일반식 XII의 니트로 유도체를 당해 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 일반식 XIII의 상응하는 아민으로 환원한다. 바람직하게는, 일반식 XII의 화합물을 에탄올과 같은 무수 비양자성 용매 중의 무수 염화 주석을 사용하여 일반식 XIII의 아민으로 환원한다. 반응식 2의 단계 3에서, 일반식 XIII의 아민을 로(A. Roe)의 문헌[Organic Reactions, Vol. 5, Wiley, New York, 1949, pp. 198-206]에 기술된 바와 같이 상응하는 디아조늄 테트라플로오로보레이트를 제조한 후 바취(R.A. Bartsch) 및 양(I.W. Yang)의 문헌[J. Het. Chem. 21, 1063(1984)]에 기술된 바와 같이 상변환 촉진된 환형화시킴으로써 일반식 XIV의 상응하는 인다졸로 전환시켰다. 반응식 2의 단계 4에서, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 방법(즉, 강염기, 극성 비양자성 용매 및 알킬 할라이드)을 사용하여 일반식 XIV의 화합물의 알킬화를 실행하여 일반식 XV의 N-알킬화된 화합물을 수득한다. 반응식 2의 단계 5에서, 일반식 XV의 화합물을 저온(-50℃ 내지 -100℃, 바람직하게는 -78℃)에서 THF와 같은 극성 비양자성 용매에서 n-부틸 리튬과 같은 알킬 리튬을 사용하여 금속 할로겐 교환시킨 후, 저온에서 DMF로 급랭시키고 주위 온도로 가온하여 일반식 X의 알데하이드 중간체를 수득한다.
반응식 3은 R 및 R1이 상기 정의된 것과 같고 R2가 화학식 Ia의 치환체이고 X1이 O인 화학식 I의 화합물의 제조를 설명한다. 반응식 3의 단계 1에서, 일반식 X의 알데하이드 중간체를 톨루엔과 같은 극성 무수 용매에서 피페리딘과 같은 유기 염기의 존재하에서 디에틸말로네이트와 반응시킨다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고 반응하는 동안 생성된 물을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 수거한다. 반응을 약 12 내지 30시간동안 실행하여 일반식 XVI의 말론산 디에틸 에스테르 중간체를 수득한다.
반응식 3의 단계 2에서, 일반식 XVI의 말론산 디에틸 에스테르를 에탄올과 같은 무수 극성 용매에서 주위 온도(20 내지 25℃)에서 1당량의 시안화 나트륨으로 처리하여 산 후처리 후 일반식 XVII의 시아노 중간체를 수득한다. 반응식 3의 단계 3에서, 일반식 XVII의 시아노 중간체를 4 단계 과정을 따름으로서 일반식 XVII의 피롤리딘-2-온 유도체로 환형화시킨다. 첫번째로, 일반식 XVII의 시아노 중간체를 백금과 같은 금속 촉매 및 아세트산과 같은 산성 용매를 사용하여 고압(20 내지 50 psi)에서 수소화한다. 두번째로, 첫번째 단계로부터의 중간체를 약 10 내지 24시간동안 톨루엔과 같은 비양자성 유기 용매에서 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에서 가열하여 환류시킨다. 세번째로, 두번째 단계로부터의 중간체를 알콜, 바람직하게는 에탄올과 같은 극성 양자성 용매에서 수산화 나트륨과 같은 강염기로 처리하고 약 30분 내지 1시간동안 가열하여 환류시킨다. 네번째로, 세번째 단계로부터의 중간체를 15 내지 30분동안 또는 모든 기포가 없어질 때까지 불활성 대기하에서 고온, 바람직하게는 150 내지 200℃로 가열한다. 조생성물을 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 크로마토그래피 방법을 사용하여 정제하여 일반식 XVII의 피롤리딘-2-온 유도체를 수득한다.
일반식 XVII의 피롤리딘-2-온은 라세미성이고, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 분리 기법을 사용하여 그의 상응하는 개별적인 입체 이성질체로 분리될 수 있다. 이런 방법은 마치(J. March)의 문헌[Advanced Organic Chemistry, (4th Edition, J. Wiley & Sons), 1992, pages 118-125]에 기술되어 있다. 반응식 3의 단계 4에서, 이런 분석은 하기 언급된 실시예 2에서 기술된 것과 같은 키랄 HPLC 분석 방법을 사용하여 이루어진다.
화학식 I의 화합물은 공개된 특허 출원 또는 허여된 특허에 개시된 것과 같이 하나 이상의 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. 특히, 상기 언급된 반응식 1 내지 3에 기술된 중간체, 특히 일반식 VIII, X, XV 및 XVII를 사용하면, 당해 분야의 숙련자는 화학식 I의 화합물에서 페닐 고리가 인다졸 고리로 치환된 화합물에 대해 기술된 유사 합성 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 이런 유사 합성 방법은 미국 특허 제 5,270,206 호(1993년 12월 14일자로 허여됨) 및 다음의 공개된 특허 출원에 개시되어 있다: 유럽 특허 출원 제 428313 호(1994년 2월 2일자로 공개됨); 유럽 특허 출원 제 511865 호(1992년 11월 4일자로 공개됨); 유럽 특허 출원 제 671389 호(1995년 3월 30일자로 공개됨); 일본 특허 공개공보 제 7215953 호(1995년 8월 15일자로 공개됨); 일본 특허 공개공보 제 7017952 호(1995년 1월 20일자로 공개됨); 국제 특허 공개공보 제 WO 87/06576 호(1987년 11월 5일자로 공개됨); 국제 특허 공개공보 제 WO 91/07178 호(1991년 5월 30일자로 공개됨); 국제 특허 공개공보 제 WO 91/15451 호(1991년 10월 17일자로 공개됨); 국제 특허 공개공보 제 WO 91/16303 호(1991년 10월 31일자로 공개됨); 국제 특허 공개공보 제 WO 92/07567 호(1992년 5월 14일자로 공개됨); 국제 특허 공개공보 제 WO 92/19594 호(1992년 11월 12일자로 공개됨); 국제 특허 공개공보 제 WO 93/07111 호(1993년 5월 15일자로 공개됨); 국제 특허 공개공보 제 WO 94/12461 호(1994년 6월 9일자로 공개됨); 국제 특허 공개공보 제 WO 95/08534 호(1995년 3월 30일자로 공개됨); 국제 특허 공개공보 제 WO 95/14680 호(1995년 6월 1일자로 공개됨); 및 국제 특허 공개공보 제 WO 95/14681 호(1995년 6월 1일자로 공개됨). 전기된 미국 특허 및 각각의 공개된 특허 출원은 본원에 참고로 인용되어 있다. 상기 국제 특허 공개공보는 각각 미국을 지정한다.
구체적으로, R2가 2-옥소-4-피롤릴, 피라졸릴, 2-옥소-3,4-디하이드로-5-피리미딜, 2-옥소-3,4-디하이드로-4-피리미딜, 2-옥소-테트라하이드로-4-피리미딜, 2-옥소-테트라하이드로-5-피리미딜, 2-옥소-4-피리미딜 또는 2-옥소-5-피리미딜인 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 국제 특허 공개공보 제 WO 87/06576 호에 개시된 유사 합성 방법을 따름으로써 제조될 수 있다. R2가 화학식 Ia의 치환체인 화학식 I의 화합물은 각각 상기 언급된 국제 특허 공개공보 제 WO 87/06576 호, 국제 특허 공개공보 제 WO 91/16303 호, 국제 특허 공개공보 제 WO 94/12461 호, 국제 특허 공개공보 제 WO 92/19594 호 또는 국제 특허 공개공보 제 WO 93/07141 호에 개시된 유사 합성 방법을 따름으로써 제조될 수 있다. R2가 화학식 Ib의 치환체인 화학식 I의 화합물은 각각 상기 언급된 국제 특허 공개공보 제 WO 87/06576 호, 미국 특허 제 5,270,206 호, 국제 특허 공개공보 제 WO 94/12461 호, 국제 특허 공개공보 제 WO 92/17567 호, 국제 특허 공개공보 제 WO 91/07178 호 또는 유럽 특허 출원 제 428313 호에 개시된 유사 합성 방법을 따름으로써 제조될 수 있다. R2가 화학식 Ic의 치환체인 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 국제 특허 공개공보 제 WO 87/06576 호에 개시된 유사 합성 방법을 따름으로써 제조될 수 있다. R2가 화학식 Id의 치환체인 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 유럽 특허 출원 제 511865 호에 개시된 유사 합성 방법을 따름으로써 제조될 수 있다. R2가 화학식 Ie 또는 If의 치환체인 화학식 I의 화합물은 각각 상기 언급된 국제 특허 공개공보 제 WO 87/06576 호 또는 국제 특허 공개공보 제 WO 94/12461 호에 개시된 유사 합성 방법을 따름으로써 제조될 수 있다. R2가 화학식 Ig 또는 Ih의 치환체인 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 국제 특허 공개공보 제 WO 87/06576 호에 개시된 유사 합성 방법을 따름으로써 제조될 수 있다. R2가 화학식 Ii의 치환체인 화학식 I의 화합물은 각각 상기 언급된 국제 특허 공개공보 제 WO 91/15451 호 또는 국제 특허 공개공보 제 WO 93/07111 호에 개시된 유사 합성 방법을 따름으로써 제조될 수 있다. R2가 화학식 Ij 또는 Ik의 치환체인 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 국제 특허 공개공보 제 WO 93/07111 호에 개시된 유사 합성 방법을 따름으로써 제조될 수 있다. R2가 화학식 Il의 치환체인 화학식 I의 화합물은 각각 상기 언급된 국제 특허 공개공보 제 WO 95/14680 호 또는 국제 특허 공개공보 제 WO 95/14681 호에 개시된 유사 합성 방법을 따름으로써 제조될 수 있다. R2가 화학식 Im 또는 In의 치환체인 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 일본 특허 공개공보 제 7215952 호에 개시된 유사 합성 방법을 따름으로써 제조될 수 있다. R2가 화학식 Io의 치환체인 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 일본 특허 공개공보 제 7017952 호에 개시된 유사 합성 방법을 따름으로써 제조될 수 있다. R2가 화학식 Ip의 치환체인 화학식 I의 화합물은 각각 상기 언급된 국제 특허 공개공보 제 WO 95/08534 호 또는 유럽 특허 출원 제 671389 호에 개시된 유사 합성 방법을 따름으로써 제조될 수 있다. R2가 화학식 Iq, Ir, Is 또는 It의 치환체인 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 국제 특허 공개공보 제 WO 87/06576 호에 개시된 유사 합성 방법을 따름으로써 제조될 수 있다.
원래 염기성인 화학식 I의 화합물은 여러 무기 및 유기산을 갖는 광범위한 다른 염을 형성할 수 있다. 이런 염들은 동물에 투여하기에 약학적으로 허용되어야 하지만, 초기에 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 분리하고 이어서 단순하게 알칼리성 시약으로 처리함으로써 반응 혼합물을 유리 염기성 화합물로 다시 전환시키고 이어서 상기 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산부가 염으로 전환시키는 것이 실제적으로 종종 바람직하다. 본 발명의 염기성 화합물의 산부가 염은 수성 용매 매질 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매에서 실질적으로 같은 당량의 선택된 무기 또는 유기산으로 염기성 화합물을 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매의 증발시, 목적하는 고체염은 쉽게 수득된다. 목적하는 산부가 염은 또한 용액에 적합한 무기 또는 유기산을 첨가함으로써 유기 용매에서 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 양이온 염은 R24가 카복시인 것과 같은 카복시 그룹을 적합한 양이온 염 시약, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민(메글루민), 에탄올아민, 트로메타민 또는 디에탄올아민과의 반응을 통하는 것을 제외하고는 유사하게 제조된다.
염증성 질병의 처치적 또는 예방적 치료에서 인간에의 투여를 위해, 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염(활성 화합물)의 경구 투여량은 일반적으로 단일 또는 분할 투여로 평균 성인 환자(70 kg)의 경우 하루 0.1 내지 1000 mg의 범위이다. 활성 화합물은 단일 또는 분할 투여로 투여될 수 있다. 개별적인 정제 또는 캡슐은 일반적으로 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체에서 0.1 내지 100 mg의 활성 화합물을 함유해야 한다. 정맥내 투여를 위한 투여량은 전형적으로 필요한 단일 투여당 0.1 내지 10 mg의 범위 내이다. 비강내 또는 흡입 투여의 경우, 투여량은 일반적으로 0.1 내지 1 %(w/v) 용액으로서 공식화된다. 실제로 내과의사는 개별적인 환자에 가장 적합할 실제 투여량을 결정하고, 구체적인 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 상기 투여량은 평균 경우의 예이나, 물론 더 높거나 또는 더 낮은 투여량이 유리한 개별적인 경우가 있을 수 있고, 모든 이런 투여량은 본 발명의 범위 내이다.
TNF의 억제를 위해 인간에 투여를 위해, 경구적, 비경구적, 국소적 및 직장적(좌약)을 포함한 다양한 통상적인 경로가 사용될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 단일 또는 분할 투여로 하루당 약 0.1 내지 25 mg/kg 치료될 환자의 체중, 바람직하게는 약 0.3 내지 5 mg/kg의 투여량으로 경구적 또는 비경구적으로 투여될 것이다. 그러나, 투여량의 몇몇 변화는 치료될 환자의 상태에 따라 반드시 일어날 것이다. 투여를 책임진 사람은 어떤 경우에서는 개별적인 환자에 적합한 투여량을 결정할 것이다.
인간 사용을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 단독으로 투여될수 있으나, 일반적으로 투여의 목적하는 경로 및 표준 약학적 실행에 대해 선택된 약학적 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 이들은 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 함유한 정제의 형태로, 단독으로 또는 부형제와 혼합하여 캡슐로, 또는 향료 또는 착색제를 함유한 일릭서 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 이들은 비경구적, 예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하적으로 주사될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 이들은 다른 물질, 예를 들면 용액을 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 무균 수용액의 형태로 가장 우수하게 사용된다.
또한, 활성 화합물은 피부의 염증성 질환을 치료할 때 국소적으로 투여될 수 있고, 이것은 표준 약학적 실행에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트 및 연고에 의해 사용될 수 있다.
치료학적 화합물은 또한 인간과는 다른 포유 동물에 투여될 수 있다. 포유 동물에 투여될 투여량은 동물종 및 치료될 질병 또는 장애에 의존할 것이다. 치료학적 화합물은 캡슐, 환괴, 정제 또는 액체 음약의 형태로 동물에 투여될 수 있다. 치료학적 화합물은 주사 또는 삽입물로서 투여될 수 있다. 이런 배합물은 표준 수의학적 실행에 따라 통상적인 기법으로 제조된다. 다른 방법으로서, 치료학적 화합물은 동물 사료와 함께 투여될 수 있고, 이 목적을 위해 농축된 사료 첨가제 또는 예비혼합물은 일반적인 동물 사료와 혼합하기 위해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 PDE IV형 억제능은 다음의 분석에 의해 측정될 수 있다.
30 내지 40 g의 인간 폐조직은 50 ml의 pH 7.4의 트리스/페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF)/수크로스 완충액에 위치시키고 30초동안 전속력으로 테크마 티슈마이저(등록상표(Tekmar Tissumizer))(미국 오하이오주 45249 신시네티 켐퍼 로드 7143 소재의 테크마 캄파니(Tekmar Co.))를 사용하여 균질화시킨다. 균질물을 4℃에서 70분동안 48,000 x g에서 원심분리한다. 상청액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 두번 여과하고, pH 7.4의 트리스/PMFS 완충액으로 예비평형화된 모노-Q FPLC 컬럼(뉴저지주 08854 피스카타웨이 센테니얼 애비뉴 800 소재의 파마시아 LKB 바이오테크놀리지(Pharmacia LKB Biotechnology))에 도포한다. 1 ml/분의 유속을 사용하여 컬에 도포한 후, 2 ml/분의 유속으로 이어서 세척 및 용리한다. 샘플을 pH 7.4의 트리스/PMSF 완충액에서 차례로 증가하는 NaCl 구배를 사용하여 용리한다. 8 ml 분획을 수거한다. 분획을 [3H]cAMP 가수분해에 의해 측정된 특정한 PDEIV활성 및 공지된 PDEIV억제제(예를 들면, 롤리프램(rolipram))의 이 가수분해 억제능에 대해 분석한다. 적합한 분획을 넣고 에틸렌 글리콜(2 ml 에틸렌 글리콜/5 ml의 효소 침전물)로 희석하고, 사용할 때까지 -20℃에서 저장한다.
화합물을 10 mM의 농도에서 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 수중에 1:25로 희석한다(400 μM 화합물, 4 % DMSO). 또한 일련의 희석액을 4 %의 DMSO에서 제조하여 목적하는 농도를 이룬다. 분석관에서 최종 DMSO 농도는 1 %이다. 동일물에서, 다음을 순서대로 12 x 75 mm 유리관에 첨가한다(모든 농도는 분석관에서 최종 농도로서 주어진다).
i) 25 ㎕ 화합물 또는 DMSO(1 %, 대조 및 블랭크의 경우)
ii) 25 ㎕ pH 7.5 트리스 완충액
iii) [3H]cAMP(1 μM)
iv) 25 ㎕ PDE IV 효소(블랭크의 경우, 효소는 5분동안 비등수에서 예비배양된다)
반응관을 진탕하고 20분동안 수욕(37℃)에 위치시키고, 이때 관을 4분동안 비등수욕에 위치시킴으로써 반응을 정지시킨다. 세척 완충액(0.5 ml, 0.1 M 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄설폰산(HEPES)/0.1 M NaCl, pH 8.5)을 얼음욕에서 각 관에 첨가한다. 각 관의 내용물을 세척 완충액으로 미리 평형화된 AFF-Gel 601 컬럼(뉴욕주 11747 멜빌 마쿠스 드라이브 85A 피오박스 1229 소재의 비오라드 래보러터리스(Biorad Laboratories))(보로네이트 친화 겔, 1 ml 베드 부피)에 쌓는다. [3H]cAMP를 2 x 6 ml의 세척 완충액으로 세척하고, 이어서 [3H]5'AMP을 4 ml의 0.25 M 아세트산으로 용리시킨다. 볼텍스(vortex) 후, 1 ml의 용리액을 적합한 바이알에서 3 ml의 섬광 유체에 첨가하고, 볼텍스하고 [3H]에 대해 계수한다.
% 억제율 = 1-{(평균 cpm(시험 화합물)-평균 cpm(블랭크))/(평균 cpm(대조군)-평균 cpm(블랭크))}
IC50은 [3H]cAMP의 [3H]5'AMP로의 특정한 가수분해를 50 % 억제하는 화합물의 농도로서 정의된다.
따라서, 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 TNF 생성 억제능은 TNF 생성을 포함하는 질병을 치료하는데 이들의 효과가 다음의 생체외 분석에 의해 나타난다는 것을 설명한다:
인간 지원자로부터의 말초 혈액(100 ml)을 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)에 수거한다. 단핵 세포를 FICOLL/하이파크(Hypaque)에 의해 분리하고 불완전 HBSS에서 세번 세척한다. 세포를 예비가온된 RPMI(5 %의 FCS, 글루타민, 펜/스텝 및 나이스타틴을 함유함)에서 1 x 106세포/ml의 최종 농도로 재분산한다. 단핵 세포를 24-웰 플레이트에서 1.0 ml 중의 1 x 106세포로서 도말한다. 세포를 37℃에서 배양하고(5 %의 이산화 탄소) 2시간동안 플레이트에 부착시킨 후 비부착 세포를 부드러운 세척에 의해 제거한다. 이어서 시험 화합물(10 ㎕)을 각각 3 내지 4의 농도에서 세포에 첨가하고 1시간동안 배양한다. LPS(10 ㎕)을 적당한 웰에 첨가한다. 플레이트를 37℃에서 밤새(18시간) 배양한다. 배양 시간의 끝에, TNF를 샌드위치 ELISA(R&D 퀀티킨 키트(R&D Quantikine Kit))에 의해 분석한다. 선형 회귀 분석을 기준으로 각 화합물에 대해 IC50측정을 했다.
제조예 1
1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카복실산 메틸 에스테르
A. 3-니트로-4-프로필-벤조산
9.44 g(57.5 mmol, 1.0 당량)의 4-프로필벤조산을 50 mL의 진한 H2SO4에 부분적으로 용해시키고 얼음욕에서 차게 했다. 10 mL의 진한 H2SO4중의 4.7 mL(74.7 mmol, 1.3 당량)의 진한 HNO3의 용액을 1 내지 2분동안 적가했다. 0℃에서 1시간동안 교반 후, 반응 혼합물을 반이 얼음으로 채워진 1L들이 비이커에 부었다. 10분동안 교반 후, 형성된 백색 고체를 여과하고 1 x H2O로 세척하고 건조시켜 12.01 g(100 %)의 제목의 화합물을 수득했다.
B. 3-아미노-4-프로필-벤조산
250 mL의 CH3OH 중의 11.96 g(57.2 mmol)의 3-니트로-4-프로필벤조산과 1.5 g의 10 % Pd/C, 50 % 수분의 혼합물을 파(Parr) 수소화 장치에 위치시키고 주위 온도(20 내지 25℃)에서 25 psi H2하에서 진탕했다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표(Celite))를 통해 여과하고 여액을 농축시키고 건조시켜 9.80 g(96 %)의 연한 황색 결정성 고체를 수득했다.
C. 3-카복시-6-프로필-벤젠디아조 t-부틸 설파이드
55 mL 중의 H2O 중의 8.80 g(49.1 mmol, 1.0 당량)의 3-아미노-4-프로필-벤조산과 2.34 g(22.1 mmol, 0.45 당량)의 탄산 나트륨의 혼합물을 거의 용해될 때까지 열건(heat gun)으로 부드럽게 가열했다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 차게 하고 27 mL의 H2O 중의 3.73 g(54.0 mmol, 1.0 당량)의 아질산 나트륨을 적가했다. 15분 후, 반응 혼합물을 낙하 깔때기로 보내고 10분동안 55 g의 분쇄된 얼음 및 10.6 mL의 진한 HCl을 함유한 비이커에 첨가했다. 10분동안 교반 후, 비이커의 내용물을 낙하 깔때기에 보내고 5분동안 130 mL의 에탄올 중의 5.31 mL(47.1 mmol, 0.96 당량)의 t-부틸 티올의 실온 용액에 첨가했다. 포화된 Na2CO3수용액을 첨가함으로써 pH를 조절하고 반응 혼합물을 주위 온도(20 내지 25℃)에서 1시간동안 교반시켰다. 200 mL의 염소를 첨가하고, 혼합물을 여과했다. 고체를 1 x H2O로 세척하고 밤새 건조시켜 12.25 g(89 %)의 갈색/녹슨 색 분말(주의-악취)를 수득했다.
D. 3-에틸-1H-인다졸-6-카복실산
150 mL의 DMSO 중의 12.0 g(42.8 mmol, 1.0 당량)의 3-카복시-6-프로필-벤젠디아조 t-부틸 설파이드 용액을 200 mL의 디메틸설폭사이드(DMSO) 중의 44.6 g(398 mmol, 9.3 당량)의 칼륨 t-부톡사이드의 주위 온도 용액에 15분동안 적가했다. 주위 온도에서 2시간동안 교반 후, 반응 혼합물을 1.5 L의 0℃의 1 N HCl에 붓고, 5분동안 교반하고, 이어서 2 x 350 mL의 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 추출물(주의-악취)을 혼합하고, 2 x 250 mL의 H2O로 세척하고, MgSO4를 통해 건조시켰다. 여과하고 여액을 농축시키고 건조시켜 황갈색 고체를 수득하고, 1 L의 1:3 Et2O/헥산으로 분쇄하고 건조시켜 7.08 g(87 %)의 황갈색 결정성 분말을 수득했다.
E. 3-에틸-1H-인다졸-6-카복실산 메틸 에스테르
8.78 g(45.8 mmol, 1.1 당량)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 250 mL의 CH2Cl2중의 7.92 g(41.6 mmol, 1.0 당량)의 3-에틸-1H-인다졸-6-카복실산, 16.9 mL(416 mmol, 10 당량)의 메탄올 및 5.59 g(45.8 mmol, 1.1 당량)의 디메틸아미노피리딘(DHAP)의 주위 온도 용액에 하나의 부로 첨가했다. 주위 온도에서 18시간 후, 반응 혼합물을 150 mL로 농축시키고 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고 2 x 100 mL의 1 N HCl, 1 x 100 mL의 H2O 및 1 x 100 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜 7.8 g의 갈색 고체를 수득하고 실리카겔 컬럼(30 % 내지 50 % 에틸 아세테이트/헥산 구배)에서 정제하여 6.41 g(75 %)의 황갈색 고체를 수득했다.
F. 1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카복실산 메틸 에스테르
1.17 g(29.4 mmol, 1.05 당량)의 수산화 나트륨(60 %의 유분산액)을 125 mL의 무수 DMF 중의 5.7 g(27.9 mmol, 1.0 당량)의 3-에틸-1H-인다졸-6-카복실산 메틸 에스테르의 주위 온도 용액에 하나의 부로 첨가했다. 20분 후, 3.89 mL(36.6 mmol, 1.3 당량)의 사이클로펜틸 브로마이드를 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 이어서 혼합물을 1 L의 H2O에 붓고 3 x 450 mL의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 혼합하고, 3 x 400 mL의 H2O 및 1 x 200 mL의 염수로 세척하고 Na2SO4를 통해 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜 호박색 오일을 수득하고, 실리카겔 컬럼(10 % 에틸 아세테이트/헥산, 중력)에서 정제하여 5.48 g(72 %)의 등명한 오일을 수득했다.
G. (1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올
THF 중의 7 mL(7.0 mmol, 1.0 당량)의 수산화 리튬 알루미늄 1.0 M 용액을 50 mL의 무수 THF 중의 1.02 g(7.05 mmol, 1.0 당량)의 1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카복실산 메틸 에스테르의 0℃ 용액에 첨가했다. 20분 후, 1 mL의 메탄올을 조심스럽게 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 500 mL의 5 % H2SO4에 붓고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 혼합하고, 2 x 40 mL의 H2O 및 1 x 40 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜 1.58 g의 등명한 오일을 수득하고, 실리카겔 컬럼에서 정제하여 1.53 g(89 %)의 등명한 오일을 수득했다.
H. 1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카브알데하이드
106 mg(0.301 mmol, 0.05 당량)의 테트라프로필암모늄 페루테네이트(VII)를 12 mL의 무수 CH2Cl2중의 1.47 g(6.02 mmol, 1.0 당량)의 (1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올, 1.06 g(9.03 mmol, 1.5 당량)의 N-메틸모폴린 N-옥사이드 및 3.01 g의 4A 분자체의 실온 현탁액에 첨가했다. 20분 후, 반응 혼합물을 실리카겔의 짧은 컬럼(CH2Cl2로 용리됨)을 통해 여과했다. 생성물을 함유한 분획을 농축하고 잔여물을 실리카겔 컬럼(15 % 에틸 아세테이트/헥산, 속성)에서 크로마토그래프하여 924 mg(63 %)의 연한 황새 고체를 수득했다.
제조예 2
1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카브알데하이드
A. 4-브로모-2-니트로-1-프로필-벤젠
125 g(628 mmol, 1.0 당량)의 1-브로모-4-프로필-벤젠을 600 mL의 진한 H2SO4와 200 mL의 H2O의 10℃ 용액에 하나의 부로 첨가했다. 격렬한 기계적인 교반을 하면서, 150 mL의 진한 H2SO4와 50 mL의 H2O 중의 43.2 mL(691 mmol, 1.1 당량)의 진한 HNO3(69 내지 71 %, 16 M)의 주위 온도 혼합물을 30분동안 적가했다. 얼음욕을 주위 온도로 가온시키고, 반응물을 68시간동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 4L들이 비이커에 붓고, 분쇄된 얼음으로 느슨하게 전부 채웠다. 1시간동안 교반 후, 혼합물을 4L들이 분리 깔때기에 보내고, 4 x 800 mL의 이소프로필 에테르로 추출했다. 유기 추출물을 혼합하고, 3 x 800 mL의 H2O 및 1 x 500 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜 150 mL의 황색 액체를 수득하고, 실리카겔 크로마토그래피(2 컬럼, 각각 3 kg의 실리카겔, 2 % 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 63.9 g(42 %)의 황색 액체를 수득했다. 목적하는 위치 이성질체는 둘의 극성이 적은 것이고, 1:1의 비로 형성된다.
B. 5-브로모-2-프로필-페닐아민
121 g(639 mmol, 3.0 당량)의 염화 주석(무수)을 1200 mL의 무수 에탄올과 12 mL(6 당량)의 H2O 중의 51.9 g(213 mmol, 1.0 당량)의 4-브로모-2-니트로-1-프로필-벤젠의 실온 용액에 하나의 부로 첨가했다. 실온에서 24시간 후, 거의 모든 에탄올을 회전 증발기에서 제거했다. 잔여물을 분쇄된 얼음 및 H2O로 3/4 채워진 4L들이 비이커에 부었다. 150 g의 NaOH 펠렛을 교반하면서 pH가 10이 될 때까지 부분적으로 첨가하고 거의 모든 수산화 주석을 용해했다. 혼합물을 반으로 나누고, 각각 절반을 2 x 750 mL의 에틸 아세테이트로 추출했다. 모두 4개의 에틸 아세테이트 추출물을 혼합하고, 각각 1 x 500 mL의 NaOH, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜 황색 액체를 수득하고, 1.2 kg의 실리카겔 컬럼(1:12 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 41.83 g(92 %)의 연한 황색 액체를 수득했다.
C. 6-브로모-3-에틸-1H-인다졸
49.22 g(230 mmol, 1.0 당량)의 5-브로모-2-프로필-페닐아민을 3L들이 플라스크에 위치시키고 얼음욕에서 차게 했다. 165 mL의 H2O 중의 57.5 mL(690 mmol, 3.0 당량)의 진한 HCl의 0℃ 용액을 첨가하고, 생성된 고체 매스를 형성하고 미세한 백색 현탁액이 생성될 때까지 분쇄한다. 추가로 100 mL의 H2O를 첨가하고, 이어서 75 mL의 H2O 중의 15.9 g(230 mmol, 1.0 당량)의 아질산 나트륨의 용액을 10분동안 적가했다. 얼음욕을 제거하고, 반응물을 30분동안 실온에서 교반했다. 이어서 반응 혼합물을 소성 유리 깔때기를 통해 여과하고 0℃로 예비냉각했다. 여액을 얼음욕에서 차게 하고, 기계적인 교반을 하면서 110 mL의 H2O 중의 32.8 g(313 mmol, 1.36 당량)의 암모늄 테트라플로오로보레이트의 0℃ 용액/현탁액을 10분동안 적가했다. 형성된 짙은 백색 현탁액(아릴 디아조늄 테트라플로오로보레이트)을 0℃에서 1.5시간동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 여과하고, 고체를 1 x 200 mL의 5 % 수성 NH4BF4(0℃에서 냉각됨), 1 x 150 mL의 CH3OH(0℃로 냉각됨), 이어서 1 x 200 mL의 Et2O로 세척했다. 1시간동안 주위 온도에서 높은 진공에서 건조시켜 54.47 g(76 %)의 디아조늄 염(황백색)을 수득했다.
1500 mL의 에탄올이 없는 클로로포름을 3목 플라스크에 위치시키고, 이어서 34.16 g(348 mmol, 2.0 당량)의 칼륨 아세테이트(분말화되고 건조됨) 및 2.3 g(8.7 mmol, 0.05 당량)의 18-크라운-6을 첨가했다. 10분 후, 디아조늄 염을 하나의 부로 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간동안 질소 대기하에서 실온에서 교반시켰다. 이어서 혼합물을 여과하고, 고체를 2 x CHCl3으로 세척하고, 여액을 농축시켜 47 g의 조생성물(갈색 결정)을 수득했다. 실리카겔 크로마토그래피(1.2 kg의 실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배 15 %, 20 %, 40 %)하여 21.6 g(제 2 단계의 경우 55 %, 전체 42 %)의 황갈색 결정을 수득했다.
D. 6-브로모-1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸
2.46 g(61.4 mmol, 1.05 당량)의 수산화 나트륨(60 %의 유분산액)을 500 mL의 무수 DMF 중의 13.17 g(58.5 mmol, 1.0 당량)의 6-브로모-3-에틸-1H-인다졸의 10℃ 용액에 0.5 g의 부로 첨가했다. 혼합물을 20분동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서 10 mL의 무수 DMF 중의 8.8 mL(81.9 mmol, 1.4 당량)의 사이클로펜틸 브로마이드의 용액을 적가했다. 18시간 후, 반응 혼합물을 2 L의 H2O에 붓고 2 x 1 L의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 혼합하고, 2 x 750 mL의 H2O 및 1 x 500 mL의 염수로 세척하고 Na2SO4를 통해 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜 20.7 g의 조생성물을 수득하고, 실리카겔 컬럼(1.1 kg의 실리카겔, 3 % 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 10.6 g(62 %)의 호박색 액체를 수득했다.
E. 1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카브알데하이드
헥산 중의 11.6 mL(28.4 mmol, 1.0 당량)의 n-BuLi의 2.45 M 용액을 200 mL의 무수 THF 중의 8.32 g(28.4 mmol, 1.0 당량)의 -78℃ 용액에 첨가했다. -78℃에서 30분 후, 8.8 mL(114 mmol, 4.0 당량)의 무수 DMF를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분동안 교반시켰다. 혼합물을 1시간동안 실온으로 가온하고, 이어서 125 mL의 1 N HCl을 첨가했다. 10분동안 교반 후, 거의 모든 THF를 회전 증발기에서 제거했다. 잔여물을 500 mL의 H2O로 희석하고, 2 x 250 mL의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 혼합하고, 1 x 100 mL의 H2O 및 1 x 100 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜 황색 오일을 수득하고, 실리카겔 컬럼(15 % 에틸 아세테이트/헥산, 중력)에서 정제하여 4.70 g(68 %)의 황색 결정성 고체를 수득했다.1H NMR(300 MHz, CDCl3)은 제조예 1로부터의 제목 화합물의 스펙트럼과 동일하다.
실시예 1
라세미 4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리돈-2-온
A. 2-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르
60 mL의 무수 톨루엔 중의 3.74 g(15.4 mmol, 1.0 당량)의 1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카브알데하이드, 2.33 mL(15.4 mmol, 1.0 당량)의 디에틸 말로네이트 및 1.52 mL(15.4 mmol, 1.0 당량)의 피페리딘을 가열하여 환류시켰다. 딘-스타크 트랩을 사용하여 반응을 완료시킨다. 24시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔을 회전 증발기에서 제거했다. 잔여물을 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 2 x 150 mL의 포화된 수성 NH4Cl, 1 x 150 mL의 H2O 및 1 x 150 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜 6.87 g의 조생성물을 수득하고, 실리카겔 컬럼(10 % 에틸 아세테이트/헥산, 속성)에서 정제하여 3.01 g(51 %)의 황색 오일을 수득했다.
B. 2-[시아노-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-메틸]-말론산 디에틸 에스테르
375 mg(7.65 mmol, 1.0 당량)의 시안화 나트륨을 50 mL의 무수 에탄올 중의 2.94 g(76.5 mmol, 1.0 당량)의 2-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르의 실온 용액에 하나의 부로 첨가했다. 실온에서 14시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축하고, 잔여물을 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석했다. 200 mL의 H2O을 첨가하고, 혼합물을 1 N HCl로 pH 3으로 산성화했다. 층을 분리하고, 유기 층을 1 x 100 mL의 H2O 및 1 x 100 mL의 염수로 세척하고 Na2SO4를 통해 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜 오렌지색 오일을 수득하고, 실리카겔 컬럼(15 % 내지 25 % 에틸 아세테이트/헥산 구배)에서 정제하여 2.84 g(90 %)의 등명한 오일을 수득했다.
C. 라세미 4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온
3.0 g의 산화 백금(IV) 및 35 mL의 아세트산을 파(등록상표) 수소화 장치에 위치시키고, 1시간동안 실온에서 45 psi H2하에서 진탕했다. 2.79 g(6.78 mmol, 1.0 당량) 2-[시아노-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-메틸]-말론산 디에틸 에스테르를 첨가하고, 40 mL의 아세트산에 용해하고, 이어서 혼합물을 3시간동안 실온에서 45 psi H2하에서 진탕했다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 회전 증발기에서 농축시키고, 톨루엔과 함께 3번 비등시켰다. 실온에서 높은 진공에서 건조시켜 3.37 g의 황색 오일을 수득했다. 이 오일을 100 mL의 툴루엔에 용해시키고, 10 mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에서 가열하여 환류시켰다. 17시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔을 회전 증발기에서 제거했다. 잔여물을 250 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 3 x 50 mL의 1 N HCl, 1 x 50 mL의 H2O 및 1 x 50 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜 2.84 g의 호박색 오일을 수득했다.
이 두번째 오일을 60 mL의 에탄올에 용해시키고, 20 mL의 1 N NaOH를 첨가했다. 30분의 환류 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔여물을 200 mL의 H2O로 희석시키고, 1 N HCl로 pH 2로 산성화하고, 2 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 혼합하고, 1 x 50 mL의 H2O 및 1 x 50 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜 2.45 g의 황갈색 무정형 고체를 수득했다. 이 고체를 질소 대기하에서 오일욕에서 180℃(외부)로 가열했다. 180℃에서 20분 후, 모든 발포가 정지하고, 형성된 갈색 액체를 실온으로 냉각시켰다. 냉각시키면, 황갈색 고체로서 결정화된다. 실리카겔 크로마토그래피(5 % CH3OH/CH2Cl2, 속성)하여 1.41 g의 백색 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 1.21 g(전체 60 %)의 은백색 플레이크를 수득했다.
실시예 2
(+)-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온 및 (-)-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온
958 mg의 라세미 4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온을 5 cm 내경 x 50 cm 길이의 치라셀(Chiracel) OD 컬럼에서 크로마토그래피로 분석했다. 이동상은 첨가제로서 0.05 %의 디에틸아민을 갖는 88:12의 헵탄:이소프로판이었다. 각 사이클에 대한 공급물은 4 mL의 이소프로판올 중의 60 mg의 라세미체였다. 유속은 70 mL/분이고, 분리는 230 nm에서 조사했다. 두 피크는 50 및 55분에서 용리했다. 중심부는 50 및 55분에서 절단되었다. 50분의 중심부 절단은 완전하고, 96 % ee에서 분석했다. 이 분획(8 L)을 농축했고, 잔여물을 실리카겔 컬럼(5 % CH3OH/CH2Cl2, 속성)에서 정제하여 371 mg의 백색 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 295 mg의 은백색 플레이크를 수득했다.
55분 피크의 중심부 절단은 완전하고, 94 % ee에서 분석했다. 이 분획(13 L)을 농축했고, 잔여물을 실리카겔 컬럼(5 % CH3OH/CH2Cl2, 속성)에서 정제하여 400 mg의 백색 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 256 mg의 백색 결정을 수득했다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R은 H, C1내지 C6알킬, -(CH2)m(C3내지 C7사이클로알킬), -(CH2)m(C3내지 C9헤테로사이클릴), (C1내지 C6알콕시)C1내지 C6알킬, C2내지 C6알케닐 또는 -(Z1)b(Z2)c(C6내지 C10아릴)이고, 이때 m은 0 내지 2이고, b 및 c는 독립적으로 0 또는 1이고, Z1은 C1내지 C6알킬렌 또는 C2내지 C6알케닐렌이고, Z2는 O, S, SO2또는 NR10이고, R은 할로, 하이드록시, C1내지 C5알킬, C2내지 C5알케닐, C1내지 C5알콕시, C3내지 C6사이클로알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, -CO2R10, -C(O)NR10R11, -NR10R11및 -SO2NR10R11로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고,
    R1은 H, C1내지 C7알킬, C2또는 C3알케닐, 페닐, C3내지 C7사이클로알킬 또는 (C3내지 C7사이클로알킬)C1또는 C2알킬이고, 이때 알킬, 알케닐 및 페닐인 R1은 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 할로로 구성된 그룹으로 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
    R2는 2-옥소-4-피롤릴, 피라졸릴, 2-옥소-3,4-디하이드로-5-피리미딜, 2-옥소-3,4-디하이드로-4-피리미딜, 2-옥소-테트라하이드로-4-피리미딜, 2-옥소-테트라하이드로-5-피리미딜, 2-옥소-4-피리미딜 또는 2-옥소-5-피리미딜이고, 이때 R2는 각각 1개 내지 4개의 R6기에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 R2는 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In, Io, Ip, Iq, Ir, Is 또는 It이다.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    화학식 Ic
    화학식 Id
    화학식 Ie
    화학식 If
    화학식 Ig
    화학식 Ih
    화학식 Ii
    화학식 Ij
    화학식 Ik
    화학식 Il
    화학식 Im
    화학식 In
    화학식 Io
    화학식 Ip
    화학식 Iq
    화학식 Ir
    화학식 Is
    화학식 It
    상기 식들에서,
    q는 0 또는 1이고;
    n은 0 내지 2이고;
    점선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고;
    X1은 O 또는 S이고;
    X2는 화학식 Ij에서 점선이 이중 결합을 나타내는 경우와 화학식 Ik에서 CR5, CR6, CR16또는 COC(0)NR9R12이거나, 또는 화학식 Ij에서 점선이 단일 결합을 나타내는 경우 CR5R9, CR6R9또는 CR16R9이고;
    X3은 C(=Z3), C(S) 또는 CR6R10이고;
    X4는 -(CH2)m-(이때, m은 0 내지 2이다)이고;
    X5는 결합 또는 -CH2-이고;
    X6은 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    R3은 H, 하이드록시, C1내지 C4알콕시 또는 -CHR7(O)q(CH2)mA(이때, q는 0 또는 1이고, m은 0 또는 2이다)이고;
    R4는 H, 하이드록시, C1내지 C4알킬, C1또는 C2알콕시, -OC(O)CH3, C2또는 C3알케닐 또는 (페닐)C1또는 C2알킬이고;
    R5는 H, 하이드록시, -(CH)mA(이때, m은 0 내지 2이다), C1내지 C6알킬 또는 C2또는 C3알카노일이고, 이때 알킬기는 할로, 니트로, -NR10R11, -CO2R10, -OR10, -OC(O)R10, -C(O)R10, 시아노, -C(=Y)NR10R11, -NR10C(=Y)NR10R11, -NR10C(=Y)R10, -NR10C(O)OR10, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR10, -NR10SO2R10, -S(O)mR10(이때, m은 0 내지 2이다), -NR10SO2CF3, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)OR10, 이미다졸릴 및 1-(NHR10)-2-이미다졸릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
    R6은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, R13; R9에 의해 선택적으로 치환된 사이클로프로필; -OR10, -CH2OR10, -NR10R12, -CH2NR10R12, -C(O)OR10, -C(O)NR10R12, -CH=CR9R9, -C≡CR9및 -C(=Z3)H로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R7은 H, -C(O)R8, 이미다조일, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐 또는 이미다졸리디닐이고;
    R8은 각각 독립적으로 -OR10, -NR10R12또는 R13이고;
    R9는 각각 독립적으로 H, 할로; 또는 1개 내지 3개의 불소에 의해 선택적으로 치환된 C1내지 C4알킬이고;
    R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 C1내지 C4알킬로부터 선택되고;
    R12는 각각 독립적으로 -OR10또는 R10이고;
    R13은 C1내지 C4알킬이고;
    R14는 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, -NR10R16, -NR16R12, -C(=Z3)R8, -S(O)mR13(m은 0 내지 2이다), -OR12, -OC(O)NR10R12, -C(NR12)NR10R12, -C(NR10)SR13, -OC(O)CH3, -C(NCN)NR10R12, -C(S)NR10R12, -NR12C(O)R17, -C(O)R17, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R15는 각각 독립적으로 수소; 또는 1개 내지 3개의 불소에 의해 선택적으로 치환된 C1내지 C4알킬이고;
    R16은 각각 독립적으로 H, R13, -C(O)R13, -C(O)C(O)R8, -C(O)NR10R12, -S(O)mR13(m은 0 내지 2이다), -C(NCN)SR13, -C(NCN)R13, -C(NR12)R13, -C(NR12)SR13또는 -C(NCN)NR10R12이고;
    R17은 각각 독립적으로 R13, -C(O)R13, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 모폴리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤릴이고, 이때 상기 R17헤테로사이클릭 그룹은 각각 1개 또는 2개의 C1또는 C2알킬 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
    R18은 H, C1내지 C5알킬, C2내지 C5알케닐, 벤질 또는 펜에틸이고;
    R19는 H, C1내지 C5알킬, C1내지 C5알카노일 또는 벤조일이고;
    R20은 H, C1내지 C4알킬, 카복시, 아미노카보닐; 카복시에 의해 선택적으로 치환된 C1내지 C6알킬; -(CH2)mC(O)(C1내지 C6알콕시) 또는 -(CH2)m(C6내지 C10아릴)(이때, m은 0 내지 2이다)이고;
    R21은 H, C1내지 C6알킬, -C(=Y)R22, -C(=Y)NHR22, -C(O)OR22또는 -(CH2)nX7(피리딜)(이때, n은 0 내지 5이고, X7은 결합 또는 -CH=CH-이고, 피리딜 잔기는 할로에 의해 선택적으로 치환된다)이고;
    R22는 C1내지 C6알킬, C3내지 C8사이클로알킬, -(CH2)n(C6내지 C10아릴) 또는 -(CH2)nX7(피리딜)(이때, n은 0 내지 5이고, X7은 결합 또는 -CH=CH-이고, 피리딜 잔기는 할로에 의해 선택적으로 치환된다)이고;
    R23은 H, R15; 하이드록시에 의해 치환된 C1내지 C3알킬; 또는 (C1내지 C3알킬옥시)C1내지 C3알킬이고;
    R24는 H, R15, 카복시, (C1내지 C3알킬옥시)C1내지 C3알킬, C3내지 C7사이클로알킬, 또는 -NR10R11에 의해 치환된 C1내지 C5알킬이거나; 또는
    R23및 R24는 함께 -CH2OCH2OCH2-를 형성하고;
    R25는 H, 하이드록시; 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1내지 C4알킬; -C(O)R10, -NR10R11, -(CH2)mNHC(O)R10, -(CH2)mNHC(O)R13, -(CH2)mCO2R10, -(CH2)mC(O)NR10R11, -(CH2)mC(O)N(OH)R10, -(CH2)mSO2NR10R11, -(CH2)mPO3H2, -(CH2)mSO2NHC(O)R13또는 -(CH2)mSO2NHC(O)(페닐)(m은 0 내지 4이다)이고;
    R26은 H, C1내지 C4알킬, 페닐, -NR10R11또는 -NR10(C1내지 C4알카노일)이고;
    R27은 R10, -CH2CO2R13또는 CH2C(O)NR10R11이고;
    R28은 -C(O)R10, -C(O)(C6내지 C10아릴), -C(O)(C3내지 C9헤테로아릴), -CO2R10, -C(O)NR10R11, 시아노, 니트로, -CH2OH, -NR10SO2R10, -NHSO2(C6내지 C10아릴), -NHCO2(C1내지 C4알킬), -NR10C(O)R10또는 -NHCO2(C6내지 C10아릴)이고;
    R29는 R15, 시아노, 카복시, 포르밀, -C(O)R10또는 C1내지 C4알카노일이고;
    R30은 시아노, -NR10R11, -SO2(C1내지 C4알킬), -SO2(C6내지 C10아릴), -C(O)R10, -C(O)(C6내지 C10아릴), -C(O)(C3내지 C9헤테로아릴), -C(O)NR10R11또는 -CO2R10이고;
    R31및 R32는 각각 독립적으로 H, 시아노, 니트로, -CO2R10, -C(O)NR10R11, -CH2OH, -C(O)R10, -NHCO2R10또는 -NHSO2R10이고;
    A는 피리딜, 모폴리닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 티에닐, 피리미딜, 티아졸릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 A기는 각각 1개 또는 2개의 R14기 또는 1개의 R15기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Z3은 O, NR12, NOR10, N(CN), C(CN)2, CR10NO2, CR10C(O)OR13, CR10C(O)NR10R11, C(CN)NO2, C(CN)C(O)OR13또는 C(CN)C(O)NR10R11이고;
    Y는 O 또는 S이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R이 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, R1이 C1또는 C2알킬이고, R2가 화학식 Ia의 치환체(식중, X1은 O이고, R6및 R3은 모두 H이다)인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R이 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, R1이 C1또는 C2알킬이고, R2가 화학식 Ib의 치환체(식중, X1은 O이고, q는 1이고, 점선은 단일 결합을 나타내고, R4및 R5는 모두 H이다)인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R이 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, R1이 C1또는 C2알킬이고, R2가 화학식 Id의 치환체(식중, 점선은 단일 결합을 나타내고, R20은 메틸이고, R21은 H 또는 -C(O)NR10R11이다)인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R이 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, R1이 C1또는 C2알킬이고, R2가 화학식 Io의 잔기(식중, 점선은 단일 결합을 나타내고, X6은 -CH2-이고, R10및 R27은 모두 H이다)인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R이 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, R1이 C1또는 C2알킬이고, R2가 화학식 Ip의 잔기(식중, R31및 R32는 모두 H이고, R28은 -C(O)R10, -CO2R10, -C(O)(C6내지 C10아릴), 시아노, 니트로, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R10또는 -NR10SO2R10이고, R29는 R10또는 -C(O)R10이고, R6은 H이고, R30은 시아노, -CO2R10또는 -C(O)R10이다)인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R6, R31및 R32가 H이고, R30이 -CO2CH3이고, R28이 -C(O)CH3이고, R29가 -CH3인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 화학식 Ic, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In, Iq, Ir, Is 또는 It의 치환체인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    라세미 4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온;
    (+)-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온;
    (-)-4-(1-사이클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온; 및
    약학적으로 허용가능한 상기 화합물의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    라세미 4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온;
    (+)-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온;
    (-)-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-피롤리딘-2-온; 및
    약학적으로 허용가능한 상기 화합물의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R2가 화학식 Ia(식중, X1는 O이다)의 치환체인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R이 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R1이 1개 내지 3개의 불소에 의해 선택적으로 치환된 C1또는 C2알킬인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1이 에틸인 화합물.
  15. 치료유효량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유 동물에서 포스포디에스테라제(PDE) IV형 또는 종양 괴사 인자(TNF) 생성의 억제를 위한 약학 조성물.
  16. 치료유효량의 제 1 항의 화합물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 포스포디에스테라제 IV형 또는 종양 괴사 인자 생성을 억제하는 방법.
  17. 치료유효량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유 동물의 천식, 관절 염증, 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 다른 관절염 질환; 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 급성 호흡 스트레스 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 폐염증성 질병, 규폐증, 폐 유육종증, 뼈흡수 질병, 재관류 손상, 이식조직 대 호스트 반응, 동종이식 거부, 감염에 의한 열 및 근육통, 감염 또는 악성 종양 후의 악액질, 인간 후천성 면역 결핍증(AIDS) 후의 악액질, AIDS, HIV, ARC(AIDS관련 복합증후), 해족종 형성, 반흔 조직 형성, 크론병, 궤양성 대장염, 열병, 다경화증, 1형 당뇨병, 자가면역성 당뇨, 신원발성 요붕증, 계 난창 홍반, 기관지염, 만성 기도 장애증, 건선, 베세트병(Bechet's disease), 아나필라토이드 자반 신장염, 만성 사구체신염, 염증성 장 질병, 빈혈성 백혈병, 알르레기성 비염, 우울증, 다경색 치매 또는 피부염의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  18. 치료유효량의 제 1 항의 화합물을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 천식, 관절 염증, 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 다른 관절염 질환; 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 급성 호흡 스트레스 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 폐염증성 질병, 규폐증, 폐 유육종증, 뼈흡수 질병, 재관류 손상, 이식조직 대 호스트 반응, 동종이식 거부, 감염에 의한 열 및 근육통, 감염 또는 악성 종양 후의 악액질, 인간 후천성 면역 결핍증(AIDS) 후의 악액질, AIDS, HIV, ARC(AIDS관련 복합증후), 해족종 형성, 반흔 조직 형성, 크론병, 궤양성 대장염, 열병, 다경화증, 1형 당뇨병, 자가면역성 당뇨, 신원발성 요붕증, 계 난창 홍반, 기관지염, 만성 기도 장애증, 건선, 베세트병, 아나필라토이드 자반 신장염, 만성 사구체신염, 염증성 장 질병, 빈혈성 백혈병, 알르레기성 비염, 우울증, 다경색 치매 또는 피부염을 예방 또는 치료하는 방법.
KR1019980710961A 1996-06-25 1997-06-02 치환된 인다졸 유도체 및 포스포디에스테라제 4형 및 종양 괴사인자 억제제로서 그의 용도 KR20000022516A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2038596P 1996-06-25 1996-06-25
US60/020,385 1996-06-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000022516A true KR20000022516A (ko) 2000-04-25

Family

ID=21798354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980710961A KR20000022516A (ko) 1996-06-25 1997-06-02 치환된 인다졸 유도체 및 포스포디에스테라제 4형 및 종양 괴사인자 억제제로서 그의 용도

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6040329A (ko)
EP (1) EP0912558B1 (ko)
JP (1) JP3152940B2 (ko)
KR (1) KR20000022516A (ko)
CN (1) CN1080260C (ko)
AP (1) AP1025A (ko)
AR (1) AR007456A1 (ko)
AT (1) ATE244713T1 (ko)
AU (1) AU716376B2 (ko)
BG (1) BG64052B1 (ko)
BR (1) BR9712782A (ko)
CA (1) CA2258285C (ko)
CO (1) CO4900056A1 (ko)
CZ (1) CZ423398A3 (ko)
DE (1) DE69723447T2 (ko)
DK (1) DK0912558T3 (ko)
DZ (1) DZ2254A1 (ko)
EA (1) EA002274B1 (ko)
ES (1) ES2201299T3 (ko)
GT (1) GT199700075A (ko)
HK (1) HK1018700A1 (ko)
HN (1) HN1997000079A (ko)
HR (1) HRP970350B1 (ko)
HU (1) HUP9903009A3 (ko)
ID (1) ID18579A (ko)
IL (1) IL127036A (ko)
IS (1) IS4910A (ko)
MA (1) MA24225A1 (ko)
MY (1) MY116915A (ko)
NO (1) NO986103D0 (ko)
NZ (1) NZ332752A (ko)
OA (1) OA10934A (ko)
PA (1) PA8432301A1 (ko)
PL (1) PL330974A1 (ko)
PT (1) PT912558E (ko)
SI (1) SI0912558T1 (ko)
SK (1) SK176598A3 (ko)
TN (1) TNSN97108A1 (ko)
TR (1) TR199802685T2 (ko)
TW (1) TW434237B (ko)
WO (1) WO1997049702A1 (ko)
YU (1) YU60198A (ko)
ZA (1) ZA975581B (ko)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
YU11299A (sh) * 1996-09-04 2001-07-10 Pfizer Inc. Derivati indazola
US6248746B1 (en) 1998-01-07 2001-06-19 Euro-Celtique S.A. 3-(arylalkyl) xanthines
CA2309175A1 (en) * 1997-11-04 1999-05-14 Pfizer Products Inc. Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors
ATE290002T1 (de) * 1999-12-23 2005-03-15 Icos Corp Cyclische amp spezifische phosphodiesterase inhibitoren
US6362213B1 (en) 1999-12-23 2002-03-26 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6953774B2 (en) 2000-08-11 2005-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of inducing ovulation
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US6982274B2 (en) * 2001-04-16 2006-01-03 Eisai Co., Ltd. 1H-indazole compound
PT1908463E (pt) 2001-12-14 2011-12-19 Merck Serono Sa Método para induzir a ovulação utilizando um modulador de nível camp não polipeptídico
BR0313000A (pt) 2002-07-19 2005-07-12 Memory Pharm Corp Compostos, composição farmacêutica e método para efetuar a inibição da enzima pde4, realçar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente
NZ537724A (en) 2002-07-19 2006-10-27 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
BR0315705A (pt) * 2002-11-19 2005-09-06 Memory Pharm Corp Inibidores de fosfodiesterase-4
WO2004094411A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
US20090048255A1 (en) * 2003-07-21 2009-02-19 Schumacher Richard A Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
WO2006044528A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
WO2006129158A2 (en) * 2005-05-30 2006-12-07 Ranbaxy Laboratories Limited 3 - indazolyl - isoxazoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase type - i
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
US7781460B2 (en) 2005-09-05 2010-08-24 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-IV
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
MX2009009793A (es) 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
NZ599597A (en) * 2009-10-30 2013-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US20150125438A1 (en) * 2012-07-20 2015-05-07 Sang Jae Kim Anti-Inflammatory Peptides and Composition Comprising the Same
WO2015166370A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
KR20220167441A (ko) * 2021-06-11 2022-12-21 주식회사 메타센테라퓨틱스 신규한 인돌 유도체 및 이의 최종당화산물 관련 질환의 치료 용도
KR20220167804A (ko) * 2021-06-11 2022-12-22 주식회사 메타센테라퓨틱스 인돌 유도체를 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 치료용 조성물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB753573A (en) * 1953-06-17 1956-07-25 Ici Ltd New dyestuffs intermediates
GB8707051D0 (en) * 1986-04-15 1987-04-29 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
TW223004B (ko) * 1991-11-25 1994-05-01 Sumitomo Chemical Co
US5444038A (en) * 1992-03-09 1995-08-22 Zeneca Limited Arylindazoles and their use as herbicides
AU677776B2 (en) * 1992-04-02 1997-05-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5554620A (en) * 1993-09-14 1996-09-10 Sterling Winthrop Inc. Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo[b] quinolizinium salts and compositions and methods of use thereof
JPH07215952A (ja) * 1993-12-06 1995-08-15 Otsuka Pharmaceut Factory Inc カテコール誘導体
WO1996012720A1 (en) * 1994-10-20 1996-05-02 Pfizer Inc. Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
MY116915A (en) 2004-04-30
CA2258285C (en) 2002-11-26
PL330974A1 (en) 1999-06-21
OA10934A (en) 2002-02-18
CZ423398A3 (cs) 1999-12-15
ATE244713T1 (de) 2003-07-15
MA24225A1 (fr) 1997-12-31
CO4900056A1 (es) 2000-03-27
EA002274B1 (ru) 2002-02-28
NZ332752A (en) 2001-04-27
PA8432301A1 (es) 1999-12-27
HK1018700A1 (en) 1999-12-30
HN1997000079A (es) 1997-12-26
TW434237B (en) 2001-05-16
YU60198A (sh) 1999-09-27
AR007456A1 (es) 1999-10-27
PT912558E (pt) 2003-11-28
HRP970350B1 (en) 2003-04-30
IS4910A (is) 1998-11-27
BR9712782A (pt) 1999-12-07
HUP9903009A2 (hu) 2000-05-28
US6040329A (en) 2000-03-21
JP3152940B2 (ja) 2001-04-03
NO986103L (no) 1998-12-23
JPH11514668A (ja) 1999-12-14
DK0912558T3 (da) 2003-08-18
GT199700075A (es) 1998-12-04
DZ2254A1 (fr) 2002-12-18
BG64052B1 (bg) 2003-11-28
ID18579A (id) 1998-04-23
AP1025A (en) 2001-11-19
HUP9903009A3 (en) 2002-01-28
EA199801047A1 (ru) 1999-06-24
WO1997049702A1 (en) 1997-12-31
NO986103D0 (no) 1998-12-23
TR199802685T2 (xx) 1999-03-22
HRP970350A2 (en) 1998-06-30
SI0912558T1 (en) 2003-10-31
DE69723447D1 (de) 2003-08-14
EP0912558A1 (en) 1999-05-06
AU716376B2 (en) 2000-02-24
ES2201299T3 (es) 2004-03-16
AP9701020A0 (en) 1997-07-31
CA2258285A1 (en) 1997-12-31
CN1223651A (zh) 1999-07-21
DE69723447T2 (de) 2003-12-24
ZA975581B (en) 1998-12-24
IL127036A (en) 2001-06-14
AU2785797A (en) 1998-01-14
CN1080260C (zh) 2002-03-06
SK176598A3 (en) 2000-06-12
EP0912558B1 (en) 2003-07-09
TNSN97108A1 (fr) 2005-03-15
IL127036A0 (en) 1999-09-22
BG103056A (en) 1999-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20000022516A (ko) 치환된 인다졸 유도체 및 포스포디에스테라제 4형 및 종양 괴사인자 억제제로서 그의 용도
KR100338610B1 (ko) 인다졸 유도체 및 포스포디에스터라제 (pde) 유형 iv 및 종양괴사인자 (tnf) 생산의 억제제로서 그의 용도
KR100339935B1 (ko) 치환된 인다졸 유도체, 및 포스포디에스테라제 4형 및 종양괴사 인자 형성의 억제제로서의 그의 용도
KR100228949B1 (ko) 이환상 테트라하이드로 피라졸로피리딘
JP3032840B2 (ja) 置換インダゾール誘導体
JP2006504712A (ja) キナーゼ抑制剤としての二環式複素環式芳香族化合物
CZ71099A3 (cs) Deriváty indazolu, farmaceutické kompozice na jejich bázi, meziprodukty a způsob léčení chorob

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee