JPH07196635A - ベンゾオキサジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジン誘導
体。 （式中，Ｒ_１およびＲ_２は，水素原子，置換基を有して
いてもよい低級アルキル基又は一緒になってポリメチレ
ン基を示す；Ｒ_３及びＲ_４は，水素原子，低級（ハロ）
アルキル基，ハロゲン原子，低級（ハロ）アルコキシ
基，（アシル）アミノ基，ニトロ基，シアノ基，低級ア
ルコキシカルボニル基，低級アルキルスルホニル基，ア
リールスルホニル基を示すか，またはＲ_３とＲ_４は一緒
になって＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を示す；ＸはＯ，Ｓ又はＮ−Ｚ
を示し，ここでＺは水素原子，低級アルキル基，アリー
ル基，水酸基，低級アルコキシ基，シアノ基，カルバモ
イル基又はスルファモイル基を示す；Ｙは−ＮＲ
_５Ｒ_６，−ＯＲ_７又は−ＳＲ_８を示す。但し，Ｒ_５およ
びＲ_６は水素原子，水酸基，低級アルコキシ基，アルキ
ル基，アリール基等，Ｒ_７およびＲ_８は水素原子，低級
アルキル基またはアリール基である。） 【効果】本発明の化合物は優れたＫ^＋チャンネル作用活
性を有し医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，医薬として有用な化合
物である新規なベンゾオキサジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より，種々の薬理作用を有するベン
ゾピラン誘導体が知られている。例えば，特開昭６０−
９７９７４号，同６１−４７４１６号，同６３−１６５
３１７号，同６３−１９６５８１号，同６３−２０１１
８２号，同６３−３０３９７７号，同６４−２６５７８
号，同６４−３８０８７号，特開平２−１２９１８４号
広報及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．６，ｐｐ１
５２９−１５４１，１９９０年等には，ベンゾピラン環
の４位の炭素原子が窒素原子と直接結合した様々なベン
ゾピラン誘導体が開示されており，これらの化合物が抗
高血圧作用を有し，心臓疾患等の治療に使用され得るこ
とが記載されている。

【０００３】上記各文献に開示されているベンゾピラン
誘導体のうち，下記式で表されるクロマカリムはニコラ
ンジル，ピナシジルなどと共に，Ｋ^＋チャンネルに作用
する新しい種類の降圧薬として最近注目されている。

【０００４】

【化２】 またベンゾピラン環の４位の炭素原子が窒素原子と直接
結合していないベンゾピラン誘導体についても，特開昭
６３−３０３９７７号，同６４−３８０８７号，ＷＯ９
０／１４３４６号公報，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．１
１（５），ｐｐ．７９７−８０２，１９７４及びＪｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．６，ｐｐ．１５２９−１５
４１，１９９０年等に開示されている。また，ベンゾピ
ラン環の３位の炭素原子が窒素原子に置換されたベンゾ
オキサジン誘導体は，特開昭５７−１３０９７９号，特
開平２−１９３９９５号，特開平５−９７８２４号等に
開示されている。しかし，４位の炭素原子にカルボキシ
ル基またはその誘導体を置換基として有する化合物はま
だ知られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は，Ｋ^＋チ
ャンネル作用活性を有し，ベンゾオキサジン環の４位の
炭素原子にカルボキシル基またはその誘導体を置換基と
して有するベンゾオキサジン誘導体の合成及びＫ^＋チャ
ンネル作用活性に関して鋭意研究を重ねた結果，文献未
記載の新規なベンゾオキサジン誘導体がこのような薬理
活性を有することを発見し，この知見に基づいて本発明
を完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は，下記
の一般式（Ｉ）で表される新規化合物であり，優れたＫ
^＋チャンネル作用活性を有する。

【０００７】一般式

【化３】 （式中，Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なって水素原
子，置換基を有していてもよい低級アルキル基又は一緒
になってポリメチレン基を示す；Ｒ_３及びＲ_４は，同一
又は異なって水素原子，低級アルキル基，低級ハロアル
キル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，低級ハロア
ルコキシ基，アミノ基，アシルアミノ基，，ニトロ基，
シアノ基，低級アルコキシカルボニル，低級アルキルス
ルホニル基，アリールスルホニル基を示すか，またはＲ
_３とＲ_４は一緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｎを示す；ＸはＯ，
Ｓ又はＮ−Ｚを示し，ここでＺは水素原子，低級アルキ
ル基，アリール基，水酸基，低級アルコキシ基，シアノ
基，カルバモイル基又はスルファモイル基を示す；Ｙは
−ＮＲ_５Ｒ_６，−ＯＲ_７又は−ＳＲ_８を示し，ここでＲ
_５及びＲ_６は同一または異なって水素原子，水酸基，低
級アルコキシ基，シアノ基，置換基を有してもよいアミ
ノ基，置換基を有してもよい飽和又は不飽和低級アルキ
ル基，置換基を有していてもよいアリール基，置換基を
有していてもよいシクロアルキル基，置換基を有してい
てもよいヘテロアリール基を示すか，又はＲ_５及びＲ_６
は一緒になって窒素原子とともに，置換基を有していて
もよい含窒素複素環を示し，Ｒ_７及びＲ_８は水素原子，
低級アルキル基又はアリール基を示す）で表されるベン
ゾオキサジン誘導体。一般式（Ｉ）で示される化合物の
定義において，低級アルキル基又は低級ハロアルキルの
アルキル基部分とは炭素数１〜６のアルキル基を意味
し，好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。この
ような低級アルキル基の例としては，メチル基，エチル
基，ｎ−プロピル基，ｉ−プロピル基，ｎ−ブチル基，
ｉ−ブチル基，ｓ−ブチル基，ｔ−ブチル基などが挙げ
られる。また，低級ハロアルキルのハロゲン原子とは，
塩素，フッ素，臭素，ヨウ素を意味し，好ましくは塩
素，フッ素である。低級ハロアルキル基とは，例えばフ
ルオロメチル基，ジフルオロメチル基，トリフルオロメ
チル基，フルオロエチル基，ジフルオロエチル基，トリ
フルオロエチル基，ペンタフルオロエチル基等が挙げら
れる。

【０００８】ハロゲン原子とは，塩素，フッ素，臭素，
ヨウ素を意味し，好ましくは塩素，フッ素である。

【０００９】低級アルコキシ基とは炭素数１〜６のアル
コキシ基であり，例えばメトキシ基，エトキシ基，ｎ−
プロポキシ基，ｉ−プロポキシ基，ｎ−ブトキシ基，ｉ
−ブトキシ基，ｓ−ブトキシ基，ｔ−ブトキシ基などが
挙げられる。

【００１０】アシルアミノ基としては，例えばアセチル
アミノ基，プロピオン酸アミノ基，酪酸アミノ基，吉草
酸アミノ基などの低級アルキルカルボン酸アミノ基が挙
げられる。

【００１１】低級アルキルスルホニル基としては，例え
ばメチルスルホニル基，エチルスルホニル基，プロピル
スルホニル基，ブチルスルホニル基などの低級アルキル
スルホニル基が挙げられる。

【００１２】アリールスルホニル基としては，例えばフ
ェニルスルホニル基，ナフチルスルホニル基，トリルス
ルホニル基，キシリルスルホニル基，ビフェニルスルホ
ニル基などが挙げられる。

【００１３】アリール基とは，芳香属炭化水素から水素
原子１個を除いた１価の置換基を意味し，具体的には，
フェニル基，トリル基，キシリル基，ビフェニル基，ナ
フチル基，アントリル基，フェナントリル基などであ
る。特に好ましいのはフェニル基である。またアリール
基の環上の炭素原子はハロゲン原子，低級アルキル基，
アミノ基，ニトロ基，トリフルオロメチル基などの１種
以上の基によって置換されていてもよい。低級ハロアル
コキシ基とは炭素１〜６のハロアルキルオキシ基を示
し，ここでハロゲン原子としては，塩素，フッ素，臭
素，ヨウ素を意味し，好ましくは塩素，フッ素である。
低級ハロアルコキシ基としては例えば，フルオロメチル
オキシ基，ジフルオロメチルオキシ基，トリフルオロメ
チルオキシ基，フロオロエチルオキシ基，ジフルオロエ
チルオキシ基，トリフルオロエチルオキシ基，ペンタフ
ルオロエチルオキシ基等があげられる。飽和または不飽
和低級アルキル基とは，炭素数１〜６のアルキル基，炭
素数２〜６のアルケニル基または炭素数２〜６のアルキ
ニル基を示し，例えばメチル基，エチル基，ｎ−プロピ
ル基，ｉ−プロピル基，ｎ−ブチル基，ｓ−ブチル基，
ｔ−ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ビニル基，ア
リル基，ブテニル基，ペンテニル基，エチニル基，プロ
ピニル基，ブチニル基などがあげられる。

【００１４】シクロアルキル基とは，炭素３〜８のもの
が好ましく，例えばシクロプロピル基，シクロブチル
基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基等が挙げられ
る。

【００１５】ヘテロアリール基とは，ヘテロ原子を含有
するアリール基を意味し，具体的にはピリジル基，ピリ
ミジニル基，キノリニル基，ピラジニル基，チアゾリル
基，オキサゾリル基，イミダゾリル基，チアジアゾール
基，テトラゾリル基などである。

【００１６】窒素含有複素環とは，例えばアジリジニル
基，アゼチジニル基，ピロリジニル基，ピペリジニル
基，ピペラジル基，モルホリノ基等が挙げられる。また
置換基としては保護されていてもよい水酸基，ハロゲン
原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，低級アルキ
ルカルボニル基，アミノ基，ニトロ基，低級ハロアルキ
ル基，低級ハロアルコキシ基，シアノ基等が挙げられ
る。一般式（Ｉ）で示される化合物は，例えば一般式
（ＩＩ）

【化４】 （式中，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，及びＲ_４は前記と同じ意味
を示し、Ｒ_９は低級アルキル基を示す）で表される化合
物をアミンと直接反応させることにより製造することが
出来る。この反応は好ましくは，水，例えばメタノー
ル，エタノール，プロパノール等のアルコール，テトラ
ヒドロフラン，ジオキサン，ジクロロメタンのような溶
媒またはそれらの混合物中で行われる。この反応は冷却
下，室温または加温下のような若干温和な条件下に行う
のが好ましい。また，前記一般式（Ｉ）の化合物は，一
般式（ＩＩＩ）

【化５】 （式中，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３及びＲ_４は前記と同じ意味を
示す）で表される化合物を必要に応じ，通常のエステル
化反応，アミド化反応に付すことによっても得ることが
できる。例えば一般式（ＩＩＩ）の化合物と不活性溶媒
中，ＨＮＲ_５Ｒ_６，ＨＯＲ_７，ＨＳＲ_８（ここでＲ_５，
Ｒ_６，Ｒ_７，Ｒ_８は前記と同じ意味を示す）を適当な縮
合剤を用いて反応させることによっても得られる。ここ
で用いられる縮合剤としては，例えば，カルボニルジイ
ミダゾール，トリフェニルホスフィンと２，２’−ジピ
リジルジスルフィドなどのアミド化試薬などが挙げられ
る。一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）で示される
化合物は，例えば一般式（ＩＶ）

【化６】 （Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４は前記と同じ意味を示し，Ｚ
はハロゲン原子，メタンスルホニルオキシ基，トリフル
オロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す）で示
される化合物のＺを，カルボキシル基またはアルコキシ
カルボニル基で置換することにより得られる。この置換
反応は，例えば，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジ
メチルホルムアミド等の不活性溶媒中，ビストリフェニ
ルホスフィンパラジウムアセテート等の０価または２価
のパラジウム触媒を用い，低級アルコールの存在下また
は非存在下、一酸化炭素を０〜１３０℃で反応させるこ
とにより得ることができる。ここで原料化合物となる一
般式（ＩＶ）で示される化合物は，例えば特開平５−９
７８２４号公報記載の方法により合成できる。また，本
発明の化合物は実施例に記載される具体的な製造法を応
用して得ることもできる。以下，本発明について実施例
に基づいてさらに詳細に説明する。本発明はこれらの例
によってなんら制限されるものではない。

【００１７】

【実施例】

実施例１６−ブロモ−７−クロロ−Ｎ，２，２−トリメチル−２
Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−カルボアミド （１）６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−
４−オン４．０ｇのジクロロメタン溶液１００ｍｌに無
水トリフルオロメタンスルホン酸３．５ｍｌ、２，６−
ルチジン３．５ｍｌを氷冷下加え１時間攪拌した。溶媒
を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン＝１：１）で精
製すると下記式で表される６−ブロモ−７−クロロ−４
−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン５．８ｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６５（６Ｈ，ｓ），７．
０３（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ） ＭＳｍ／ｚ：４２１（Ｍ^＋）

【化７】 （２）６−ブロモ−７−クロロ−４−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３
−ベンゾオキサジン１．０ｇ，ビストリフェニルホスフ
ィンパラジウムアセテート８９ｍｇ，トリエチルアミン
０．６６ｍｌ，無水メタノール４ｍｌ，及び無水テトラ
ヒドロフラン１５ｍｌの混合物を一酸化炭素雰囲気下，
１５．５時間氷冷攪拌した。水を加え，酢酸エチルエス
テルで抽出した。有機物を乾燥後，溶媒を留去して得た
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：
ＣＨ_２Ｃｌ_２：ｈｅｘａｎｅ＝２：１）で精製すると下
記式で表される６−ブロモ−７−クロロ−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−カルボン
酸メチルエステル１５０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６５（６Ｈ，ｓ），３．
９７（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），８．０９
（１Ｈ，ｓ）． ＭＳｍ／ｚ：３３１（Ｍ^＋）

【化８】 （３）６−ブロモ−７−クロロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−カルボン酸メチル
エステル９０ｍｇ，４０％メチルアミンメタノール溶液
３ｍｌ，テトラヒドロフラン３ｍｌの混合物を室温下１
５時間攪拌した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ｈ
ｅｘａｎｅ＝１：１）で精製した後，ヘキサンで再結晶
すると，融点１００−１０２℃の下記式で表される６−
ブロモ−７−クロロ−Ｎ，２，２−トリメチル−２Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン−４−カルボアミド５０ｍｇ
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５６（６Ｈ，ｓ）．２．
９４（３Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，Ｓ），７．０４−
７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ）． ＭＳｍ／ｚ：３３０（Ｍ^＋）

【化９】

【００１８】実施例２６−ブロモ−７−クロロ−Ｎ−（２−シアノエチル）−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−
４−カルボアミド ６−ブロモ−７−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン−４−カルボン酸メチルエス
テル９０ｍｇ，２−シアノエチルアミン０．２ｍｌ，テ
トラヒドロフラン３ｍｌの混合物を室温下１５時間攪
拌，更に２−シアノエチルアミン０．２ｍｌを加え１０
時間攪拌，更に２−シアノエチルアミン０．３ｍｌを加
え１３時間攪拌した。溶媒を留去して得た残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２：ｈｅｘａｎｅ＝１：１）で精製した後，酢酸エチ
ルエステルとヘキサンの混合物で再結晶すると，融点１
０９−１１１℃の下記式で表される６−ブロモ−７−ク
ロロ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−カルボアミド３
６ｍｇ得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５９（６Ｈ，ｓ），２．
７１（２Ｈ，ｔ），３．６８（２Ｈ，ｄｔ），６．９８
（１Ｈ，ｓ），７．６３−８．００（１Ｈ，ｂｒｓ），
８．７８（１Ｈ，ｓ）． ＭＳｍ／ｚ：３６９（Ｍ^＋）

【化１０】

【００１９】実施例３Ｎ，２，２−トリメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，３−
ベンゾオキサジン−４−カルボアミド （１）６−ニトロサリチルアミド４．０ｇ，アセトン７
０ｍｌ、２，２−ジメトキシプロパン３ｍｌ、ｐ−トル
エンスルホン酸８４０ｍｇの混合物を２１時間加熱還流
した。溶媒を留去して得た残渣に水を加え、酢酸エチル
エステルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去して得
られた結晶をエタノールで再結晶すると下記式で表され
る融点２０８〜２１２℃の３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジ
ン−４−オン１．２４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６３ （６Ｈ，ｓ），
７．１５（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ），８．
４８（１Ｈ，ｄ），９．００（１Ｈ，ｂｒｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：２２２（Ｍ^＋）

【化１１】 （２）３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニト
ロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オンを用い
て実施例１（１）と同様の方法で下記式で表される４−
トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，２−ジメチ
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジンを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７２（６Ｈ，ｓ），６．
９３（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．２９
（１Ｈ，ｄｄ） ＭＳｍ／ｚ：３５４（Ｍ^＋）

【化１２】 （３）４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，
２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキ
サジンを用いて実施例１（２）と同様の方法で，下記式
で表される２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，
３−ベンゾオキサジン−４−カルボン酸メチルエステル
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７２（６Ｈ，ｓ），４．
００（３Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ），８．２８
（１Ｈ，ｄｄ），８．７９（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：２６４（Ｍ^＋）

【化１３】 （４）２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，３−
ベンゾオキサジン−４−カルボン酸メチルエステルを用
いて実施例１（３）と同様の方法で，融点１３２−１３
３℃の下記式で表されるＮ，２，２−トリメチル−６−
ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−カルボ
アミドを得た。 ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６）δ：１．６３（６Ｈ，
ｓ），２．９０（３Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），
７．７０−８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２８（１
Ｈ，ｄｄ），９．３３（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：２６３（Ｍ^＋）

【化１４】

【００２０】実施例４Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ジメチル−６−ニ
トロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−カルボア
ミド ２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾ
オキサジン−４−カルボン酸メチルエステルを用いて実
施例２と同様の方法で，融点１８５−１８７℃の下記式
で表されるＮ−（２−シアノエチル）−２，２−ジメチ
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４
−カルボアミドを得た。 ２７０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６６（６
Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｔ），３．６８（２Ｈ，ｄ
ｔ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ），９．４２（１Ｈ，
ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：３０２（Ｍ^＋）

【化１５】

【００２１】実施例５２，２−ビス（フルオロメチル）−Ｎ−メチル−６−ニ
トロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−カルボア
ミド （１）５−ニトロサリチルアミド４．０ｇ，１，３−ジ
フルオロアセトン６．２ｇ，ピロリジン１．８ｍｌおよ
びベンゼン３００ｍｌの混合物を２時間加熱還流した。
減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開液；ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール
＝９９：１）で精製し下記式で表される２，２−ビス
（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−
２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン１．５ｇを
得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．６８（４Ｈ，ｄ），
７．２５（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ），８．
５７（１Ｈ，ｄ），９．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）． ＭＳｍ／ｚ：２５８（Ｍ^＋）

【化１６】 （２）２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒ
ドロ−６−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−
４−オン０．２６ｇ，五塩化リン０．２５ｇおよびオキ
シ塩化リン１．６ｇの混合物を７０℃にて１時間加熱攪
拌した。反応混合液に水を加え，酢酸エチルエステルで
抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ＣＨ_２
Ｃｌ_２）で精製し融点７５−７７℃の下記式で表される
４−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−６−ニ
トロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン０．１９ｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．５５（４Ｈ，ｄ），６．
９６（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ），８．４５
（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：２７６（Ｍ^＋）

【化１７】 （３）４−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−
６−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン０．１８
ｇ，ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテ
ート１５ｍｇ，炭酸銀０．１９ｇ，無水エタノール１．
２ｍｌ及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌの
混合物を加えこのものを一酸化炭素雰囲気下，６０℃に
て１時間加熱攪拌した。反応混合液に水および酢酸エチ
ルエステルを加えセライト濾過により不溶物を濾別した
後，酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥し，減圧下溶媒を
留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開液；ｈｅｘａｎｅ：酢酸エチルエステル＝
５：１）で精製し下記式で表される２，２−ビス（フル
オロメチル）−６−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキ
サジン−４−カルボン酸エチルエステル０．１４ｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ），４．
４６（２Ｈ，ｑ），４．６８（４Ｈ，ｄ），６．９０
（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），８．５４（１
Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：３１４（Ｍ^＋）

【化１８】 （４）２，２−ビス（フルオロメチル）−６−ニトロ−
２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−カルボン酸エチ
ルエステル０．０８ｇ，４０％メチルアミンメタノール
溶液０．１２ｍｌおよびエタノール３ｍｌの混合物を室
温にて２０分攪拌した。反応混合液を減圧下溶媒を留去
し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開液；ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール＝１００：１）
で精製し，さらにヘキサンおよび酢酸エチルエステルの
混合溶液より再結晶し融点１５６−１５８℃の下記式で
表される２，２−ビス（フルオロメチル）−Ｎ−メチル
−６−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−
カルボアミド７０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９２（３Ｈ，ｄ），４．
６２（４Ｈ，ｄ）６．９３（１Ｈ，ｄ），６．９０−
７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ），
９．３９（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：２９９（Ｍ^＋）

【化１９】

【００２２】実施例６Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス（フルオロメ
チル）−６−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−４−カルボアミド ２，２−ビス（フルオロメチル）−６−ニトロ−２Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン−４−カルボン酸エチルエス
テル，２−シアノエチルアミンおよびエタノールを用い
て実施例５（４）と同様の方法で融点１５２−１５４℃
の下記式で表されるＮ−（２−シアノエチル）−２，２
−ビス（フルオロメチル）−６−ニトロ−２Ｈ−１，３
−ベンゾオキサジン−４−カルボアミドを得た。 ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６）δ：２．８４（２Ｈ，
ｔ），３．７１（２Ｈ，ｑ），４．８１（４Ｈ，ｄ），
７．１７（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．
４５−８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３３（１Ｈ，
ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：３３８（Ｍ^＋）

【化２０】

【００２３】試験例１ 摘出ラット大動脈を用いた試験法 雄性Ｓｐｒａｇｕｅ ｄａｗｌｅｙラット（４５０ｇ−
６００ｇ）から胸部大動脈を取り出し２ｍｍ幅の輪状標
本とした。この標本をＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ
溶液（ＮａＣｌ：１１９，ＫＣｌ：４．８ＣａＣｌ_２・
２Ｈ_２Ｏ：２．５３，ＫＨ_２ＰＯ_４：１．２，ＭｇＳＯ
_４・７Ｈ_２Ｏ：１．２，ＮａＨＣＯ_３：２４．８，グル
コース；１０（ｍＭ），３７℃）を含む１０ｍｌのオル
ガンバス（Ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）中に２ｇの張力下で
懸垂させ，９５％酸素，５％二酸化炭素ガスを通気させ
た。標本の収縮反応をＦＤピックアップにて等尺性に記
録した。１−１．５時間の平衡化の後，組織を収縮させ
るため３０ｍＭ塩化カリウムを添加し，塩化カリウムに
よる持続的な収縮を弛緩させる試験化合物の活性を化合
物の最大弛緩作用に対しての５０％抑制濃度（Ｅ
Ｃ_５０）を求めることにより評価した。試験化合物は，
上記実施例により得られた本発明化合物を用いた。結果
を以下の表１に示す。

【表１】

【００２４】

【発明の効果】本発明の化合物は優れたＫ^＋チャンネル
作用活性を有し医薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 498/04 265:16 271:08）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中，Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なって水素原
   子，置換基を有していてもよい低級アルキル基又は一緒
   になってポリメチレン基を示す；Ｒ_３及びＲ_４は，同一
   又は異なって水素原子，低級アルキル基，低級ハロアル
   キル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，低級ハロア
   ルコキシ基，アミノ基，アシルアミノ基，ニトロ基，シ
   アノ基，低級アルコキシカルボニル基，低級アルキルス
   ルホニル基，アリールスルホニル基を示すか，またはＲ
   _３とＲ_４は一緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を示す；Ｘは
   Ｏ，Ｓ又はＮ−Ｚを示し，ここでＺは水素原子，低級ア
   ルキル基，アリール基，水酸基，低級アルコキシ基，シ
   アノ基，カルバモイル基又はスルファモイル基を示す；
   Ｙは−ＮＲ_５Ｒ_６，−ＯＲ_７又は−ＳＲ_８を示し，ここ
   でＲ_５及びＲ_６は同一または異なって水素原子，水酸
   基，低級アルコキシ基，シアノ基，置換基を有してもよ
   いアミノ基，置換基を有していてもよい飽和又は不飽和
   低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール
   基，置換基を有していてもよいシクロアルキル基，置換
   基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか，又は
   Ｒ_５及びＲ_６は一緒になって窒素原子とともに，置換基
   を有していてもよい含窒素複素環を示し，Ｒ_７及びＲ_８
   は水素原子，低級アルキル基又はアリール基を示す）で
   表されるベンゾオキサジン誘導体。