JPH0213671B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式 （式中Ｒは直鎖又は分枝アルキル基を示し、この
アルキル基は置換基を有してもよいフエニル基又
はフエノキシ基で置換されていてもよく、R₁は
水素原子、低級アルキル基又はニトロ基、Ａは直
接結合又は残基−CONH−、ｎは１〜５の整数
を示す）で表わされる新規なインドール誘導体に
関する。 本発明者らは、先に循環系疾患の治療上有用な
種々のアミノエタノール誘導体を合成した（特開
昭56−113748号公報参照。）。その後さらに研究を
進め、本発明に到達した。 本発明の化合物（）は、降圧作用、血管拡張
作用、β−遮断作用及び血流増加作用を有し、抗
狭心症剤、降圧剤、脳循環改善剤及び抗不整脈剤
として有用である。 式の化合物において、Ｒで表わされるアルキ
ル基としては、炭素数２〜５のアルキル基が好ま
しい。またＲのアルキル基はフエニル基又はフエ
ノキシ基で置換されてアルアルキル基又はアリー
ルオキシアルキル基を形成してもよい。フエニル
基又はフエノキシ基の有する置換基としては例え
ばアルコキシ基があげられる。R₁はインドール
環の２位又は３位に結合してもよい。 式の化合物は、例えば下記の方法により製造
できる。 (1) 一般式 （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わ
される化合物を、一般式 H₂N−Ｒ （） （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされる
アミン類と反応させる。 (2) 一般式 （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わ
される化合物を硝酸エステル化する。 (3) 一般式 （式中Ｒ及びR₁は前記の意味を有し、R′は水
素原子又は低級アルキル基を示す）で表わされ
る化合物を、一般式 H₂N−（CH₂）_o−ONO₂ （） （式中ｎは前記の意味を有する）で表わされる
化合物と反応させるか、あるいは一般式 H₂N−（CH₂）_o−OH （） （式中ｎは前記の意味を有する）で表わされる
化合物と反応させ、次いで硝酸エステル化する
ことにより、Ａが残基−CONH−である式
の化合物が得られる。 (4) 一般式 （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わ
される化合物をアミノアルカノール化する。 式の化合物は、一般式 （式中の記号は前記の意味を有する）で表わされ
る化合物をグリシジル化し、生成する一般式 （式中の記号は前記の意味を有する）で表わされ
る化合物を硝酸エステル化することにより得られ
る。 また式の化合物をグリシジル化することによ
り式の化合物を得ることもできる。 式の化合物は、式の化合物を式の化合物
と反応させることにより得られる。また式の化
合物を式の化合物と反応させることにより、Ａ
が残基−CONH−である式の化合物が得られ
る。 式の化合物は、一般式 （式中の記号は前記の意味を有する）で表わされ
るヒドロキシインドールカルボン酸誘導体をグリ
シジル化し、生成する一般式 （式中の記号は前記の意味を有する）で表わされ
る化合物を式の化合物と反応させることにより
得られる。 式の化合物は、式の化合物を硝酸エステル
化することにより得られる。また式XIの化合物を
式の化合物と反応させることにより、Ａが残基
−CONH−である式の化合物が得られる。 また式XIの化合物の水酸基を保護したのち、式
の化合物と反応させることにより式の化合物
を得ることもできる。 これらの反応を式で示すと下記のとおりであ
る。なお式中のR₁は省略した。

【表】 以下本発明化合物の製法について反応別に説明
する。 (1) アミノ化反応： エポキシ基を有する化合物すなわち式、
又はXIIの化合物を、溶媒中で式のアミン類と
還流撹拌下に数時間反応させることにより、高
収率で式、又はの化合物が製造できる。 (2) 硝酸エステル化反応： ヒドロキシアルキル体又はヒドロキシアルキ
ルアミド体すなわち式、又はの化合物
を、他に水酸基がある場合にはこれを保護し、
溶媒の存在下又は不在下に発煙硝酸又は発煙硝
酸−無水酢酸混合液と−40℃〜室温で、数分〜
１時間反応させることにより、式、又は
の化合物が製造できる。 (3) アミド化反応： インドールカルボン酸エステル類に、式の
ニトロキシアルキルアミン又は式のヒドロキ
シアルキルアミンを加え、室温〜130℃で数時
間撹拌することにより、また遊離のカルボン酸
の場合には、式又はの化合物と通常用いら
れているカツプリング試薬の存在下に低温条件
下で反応させることにより、式、、又は
XIの化合物が得られる。 実施例 １ ５−〔（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
ノ）プロポキシ〕−Ｎ−（３−ニトロキシプロピ
ル）インドール−２−カルボキサミド (1) ５−ベンジルオキシインドール−２−カルボ
ン酸エチル10.57ｇ及び３−アミノプロパノー
ル16.80ｇの混合物を120℃で３時間撹拌する。
冷後、水を加え濃塩酸で酸性化し、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗し、乾燥したのち結
晶化すると、融点140〜145℃の無色プリズム晶
8.41ｇが得られる。 これをエタノール350mlに溶解し、10％パラ
ジウム−炭素0.5ｇを加え、水素気流下、５時
間撹拌する。触媒を去し、反応液を濃縮して
得られる黄色油状物を酢酸エチルから結晶化す
ると、融点186〜188℃の無色プリズム晶とし
て、５−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）インドール−２−カルボキサミド7.00
ｇ（収率99.3％）が得られる。 MS値：ｍ／ｅ 234〔M⁺〕 IR値：ν^KBr _naxcm^-1 3250（NH、OH）、1610（CONH） 1050（Ｃ＝Ｏ） (2) 得られた５−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロ
キシプロピル）インドール−２−カルボキサミ
ド2.74ｇ及び１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデセ−７−エン（DBU）3.56ｇのメタノ
ール100ml溶液にエピクロルヒドリン21.65ｇを
加え、３時間加熱還流下に撹拌する。反応後、
溶媒を減圧留去して得られる油状物に食塩水を
加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗
し、乾燥したのち溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チルから結晶化すると、融点99〜101℃の無色
針状晶として、５−（２，３−エポキシプロピ
ルオキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）イ
ンドール−２−カルボキサミド1.06ｇ（収率
31.3％）が得られる。 (3) 得られたエポキシ体0.393ｇのアセトニトリ
ル20ml溶液を−30℃に冷却し、無水酢酸−発煙
硝酸（等モル混液）0.496ｇを加え、10分間撹
拌する。反応後、炭酸水素ナトリウム水溶液を
注入し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
し、乾燥したのち、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーを用いて精製し、結晶化すると、融
点148〜149℃の黄色プリズム晶として、５−
（２，３−エポキシプロピルオキシ）−Ｎ−（３
−ニトロキシプロピル）インドール−２−カル
ボキサミド0.073ｇ（収率16.0％）が得られる。 MS値：ｍ／ｅ 335〔M⁺〕272〔M⁺−HONO₂〕 IR値：ν^KBr _naxcm^-1 3360（CONH）、3260（NH）、1640（CONH）、
1620、1280（ONO₂） (4) 得られたエポキシ・ニトロキシ体0.076ｇに
イソプロピルアミン0.14ｇ及びメタノール10ml
を加え、３時間、撹拌下に加熱還流する。反応
後、溶媒を留去して得られる油状物をアルミナ
薄層クロマトグラフイー（展開液：クロロホル
ム−メタノール10：１）を用いて分離すると、
淡黄色粉末状の５−〔（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピルアミノ）プロピルオキシ〕−Ｎ−（ニ
トロキシプロピル）インドール−２−カルボキ
サミド0.029ｇ（収率32.4％）が得られる。 MS値：ｍ／ｅ 331〔M⁺−HONO₂〕 IR値：ν^KBr _naxcm^-1 3240（NH）、1640（CONH、ON₂） 1280（ONO₂） ¹H−NMR値：δ CDCl₃ 7.33（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、HD） 7.07（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz、HB） 6.96（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝8.8Hz、Ｊ＝2.2Hz、
HC） 6.91（1H、ｄ、Ｊ＝0.7Hz、HA） 4.57（2H、ｔ、Ｊ＝6.4Hz、−ＣH₂ ONO₂） 4.17〜3.92（3H、ｍ、

【式】） 3.53（2H、ｔ、Ｊ＝6.6Hz、−CONHCH₂ −） 2.94〜2.63（3H、ｍ、−ＣH₂ NHCＨ） 2.07（2H、ｑ、Ｊ＝6.6Hz、−CH₂CH₂ CH₂−） 1.12（6H、ｄ、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、Ｊ＝1.5Hz、

【式】） 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。 実施例 ２ ５−〔（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロピルオキシ〕−Ｎ−（３−ニトロキシプ
ロピル）インドール−２−カルボキサミド 性状：淡黄色プリズム晶 融点：129〜131℃ MS値：ｍ／ｅ 345〔M⁺−HONO₂〕 IR値：ν^KBr _naxcm^-1 3280（NH、OH）、1630（CONH、ONO₂）、
1280（ONO₂） ¹H−NMR値：δ CDCl₃ 9.11（1H、br.s、−CH₂NＨ−） 7.32（1H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz、HD） 7.06（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz、HB） 6.99（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、Ｊ＝2.2Hz、
HC） 6.75（1H、ｓ、HA） 6.34（1H、br.s、−CONＨ−） 4.59（2H、ｔ、Ｊ＝6.3Hz、−ＣH₂ ONO₂） 4.08〜3.92（3H、ｍ、

【式】） 3.61（2H、ｑ、Ｊ＝6.4Hz、−CH₂CH₂ CH₂O−） 2.97〜2.67（2H、ｍ、−ＣH₂ Ｎ） 2.10（2H、ｑ、Ｊ＝6.4Hz、−CONHCH₂ CH₂−） 1.14（9H、ｓ、−Ｃ（ＣH₃）₃ ） 実施例 ３ ５−〔（２−ヒドロキシ−３−β−フエネチルア
ミノ）プロピルオキシ〕−Ｎ−（３−ニトロキシ
プロピル）インドール−２−カルボキサミド 性状：淡黄色粉末 融点：134〜136℃ MS値：ｍ／ｅ 393〔M⁺−HONO₃〕 302〔M⁺−HONO₃、C₇H₇〕 IR値：ν^KBr _naxcm^-1 3300（OH）、3240（NH）、1640（CONH）、
1620、1280（ONO₂） ¹H−NMR値：δ CDCl₃−CD₃OD 7.40〜6.87（9H、ｍ、芳香環Ｈ） 4.57（2H、ｔ、Ｊ＝6.3Hz、−ＣH₂ ONO₂） 4.25〜3.94（5H、ｍ、

【式】） 3.52（2H、ｔ、Ｊ＝6.8Hz、−NHCH₂ −） 3.50〜2.73（4H、ｍ、−ＣH₂ NHCH₂ −） 2.07（2H、ｑ、Ｊ＝6.4Hz、−CH₂CH₂ CH₂−） 実施例 ４ ５−｛〔２−ヒドロキシ−３−（β−メトキシフ
エノキシ）エチルアミノ〕プロピルオキシ｝−
Ｎ−（３−ニトロキシプロピル）インドール−
２−カルボキサミド 性状：淡黄色粉末 融点：128〜131℃ MS値：ｍ／ｅ 439〔M⁺−HONO₂〕 IR値：ν^KBr _naxcm^-1 1620（CONH、ONO₂） 1280（ONO₂） ¹H−NMR値：δ CDCl₃−CD₃OD 7.33（1H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz、HD） 7.08（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz、HB） 7.00〜6.77（6H、ｍ、HA、HB、

【式】） 4.57（2H、ｔ、Ｊ＝6.6Hz、−ＣH₂ ONO₂） 4.28〜3.64（5H、ｍ、

【式】） 3.85（3H、ｓ、−OCH₃ ） 3.53（2H、ｔ、Ｊ＝6.6Hz、−CONHCH₂ −） 3.23〜2.89（4H、ｍ、−ＣH₂ NHCH₂ −） 2.07（2H、ｑ、Ｊ＝6.9Hz、−CH₂CH₂ CH₂−） 実施例 ５ ４−〔（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルアミ
ノ）プロピルオキシ〕−７−ニトロ−Ｎ−（３−
ニトロキシプロピル）インドール−２−カルボ
キサミド 性状：橙色粉末 融点：158〜160℃ NS値：ｍ／ｅ 376〔M⁺−HONO₃〕 IR値：ν^KBr _naxcm^-1 1630（CONH）、1620（ONO₂）、1560（NO₂）、
1280（ONO₂） ¹H−NMR値：δ CDCl₃ 8.15（1H、ｄ、Ｊ＝9.3Hz、HC） 7.39（1H、ｓ、HA） 6.67（1H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、HB） 4.64（2H、ｔ、Ｊ＝6.4Hz、−ＣH₂ ONO₂） 3.95〜3.78（1H、ｍ、

【式】） 3.70〜3.45（7H、ｍ、−CONHCH₂ −、

【式】） 2.10（2H、ｑ、Ｊ＝6.4Hz、−CH₂CH₂ CH₂−） 1.38〜1.35（6H、ｄ、ｄ、Ｊ＝6.6Hz、

【式】） 実施例 ６ ５−〔（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
ノ）プロピルオキシ〕−２−メチル−３−（２−
ニトロキシエチル）インドール 性状：黄色油状物 MS値：ｍ／ｅ 351〔M⁺〕 IR値：ν^film _naxcm^-1 3280（NH）、1610、1260（ONO₂） ¹H−NMR値：δ CDCl₃ 8.42（1H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、HC） 7.00（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、2.4Hz、HB） 6.89（1H、ｄ、Ｊ＝2.6Hz、HA） 4.42〜4.25（1H、ｍ、

【式】） 4.00（3H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、

【式】） 3.68〜3.49（2H、ｍ、−ＣH₂ CH₂ONO₂） 2.95〜2.64（3H、ｍ、−ＣH₂ NHCＨ） 2.64〜2.45（1H、ｍ、

【式】） 2.03（3H、ｓ、

【式】） 1.10（6H、ｄ、Ｊ＝6.1Hz、

【式】）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは直鎖又は分枝アルキル基を示し、この
   アルキル基は置換基を有してもよいフエニル基又
   はフエノキシ基で置換されていてもよく、R₁は
   水素原子、低級アルキル基又はニトロ基、Ａは直
   接結合又は残基−CONH−、ｎは１〜５の整数
   を示す）で表わされるインドール誘導体。