JPH08239363A - インドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 式
【化１】
｛式中、Ｚはフェニルであり、Ｒ1 は２−アミノエチル
であり、ＸはＮＨまたはＳである｝の化合物並びに医薬
上許容可能なその塩。 【作用】 これらの化合物は有効な精神療法剤であると
共に有効なセレトニン（５−ＨＴ1 ）アゴニストであ
り、うつ病、不安神経症、摂食障害、肥満症、薬物依存
症、群発頭痛、偏頭痛、痛み、慢性の発作性片頭痛、お
よび血管障害に関連した頭痛、並びにセロトニン作動性
の神経伝達欠乏症から引き起こされる他の障害の治療に
使用してもよい。該化合物は中枢に作用する抗高血圧剤
および血管拡張薬として使用することも可能である。
であり、ＸはＮＨまたはＳである｝の化合物並びに医薬
上許容可能なその塩。 【作用】 これらの化合物は有効な精神療法剤であると
共に有効なセレトニン（５−ＨＴ1 ）アゴニストであ
り、うつ病、不安神経症、摂食障害、肥満症、薬物依存
症、群発頭痛、偏頭痛、痛み、慢性の発作性片頭痛、お
よび血管障害に関連した頭痛、並びにセロトニン作動性
の神経伝達欠乏症から引き起こされる他の障害の治療に
使用してもよい。該化合物は中枢に作用する抗高血圧剤
および血管拡張薬として使用することも可能である。
Description
【０００１】発明の背景 本発明は、インドール誘導体、その調製法、並びにそれ
らを含む医薬組成物に関する。本発明の活性化合物は偏
頭痛および他の障害の治療に有効である。
らを含む医薬組成物に関する。本発明の活性化合物は偏
頭痛および他の障害の治療に有効である。
【０００２】米国特許第４，８３９，３７７号および第
４，８５５，３１４号並びにヨーロッパ公開特許出願第
３１３３９７号は、５−置換３−アミノアルキルインド
ールに関する。該化合物は偏頭痛の治療用に有効である
と言われている。
４，８５５，３１４号並びにヨーロッパ公開特許出願第
３１３３９７号は、５−置換３−アミノアルキルインド
ールに関する。該化合物は偏頭痛の治療用に有効である
と言われている。
【０００３】英国特許出願第０４０２７９号（ＧＢ−Ａ
−２０３５３１０）は、３−アミノアルキル−１Ｈ−イ
ンドール−５−チオアミドおよびカルボキサミドに関す
る。該化合物は、高血圧症、レイノー病および偏頭痛の
治療に有効であると言われている。
−２０３５３１０）は、３−アミノアルキル−１Ｈ−イ
ンドール−５−チオアミドおよびカルボキサミドに関す
る。該化合物は、高血圧症、レイノー病および偏頭痛の
治療に有効であると言われている。
【０００４】ヨーロッパ公開特許出願第３０３５０６号
は、３−ポリ：ヒドロピリジル−５−置換−１Ｈ−イン
ドールに関する。該化合物は、５ＨＴ1 −レセプタアゴ
ニストおよび血管収縮作用を有しており、偏頭痛の治療
に有効であると言われている。
は、３−ポリ：ヒドロピリジル−５−置換−１Ｈ−イン
ドールに関する。該化合物は、５ＨＴ1 −レセプタアゴ
ニストおよび血管収縮作用を有しており、偏頭痛の治療
に有効であると言われている。
【０００５】ヨーロッパ公開特許出願第３５４７７７号
は、Ｎ−ピペリジニル：インドリル：エチル−アルカン
スルホンアミド誘導体に関する。該化合物は、５ＨＴ1
−レセプタアゴニストおよび血管収縮作用を有してお
り、頭部痛の治療に有効であると言われている。
は、Ｎ−ピペリジニル：インドリル：エチル−アルカン
スルホンアミド誘導体に関する。該化合物は、５ＨＴ1
−レセプタアゴニストおよび血管収縮作用を有してお
り、頭部痛の治療に有効であると言われている。
【０００６】発明の要旨 本発明は、下記の式
【０００７】
【化５】
【０００８】｛式中、Ｚはフェニルであり、Ｒ1 は２−
アミノエチルであり、ＸはＮＨまたはＳである｝の化合
物並びに医薬上許容可能なその塩に関する。これらの化
合物は偏頭痛および下記に説明する他の症状の治療に有
効である。
アミノエチルであり、ＸはＮＨまたはＳである｝の化合
物並びに医薬上許容可能なその塩に関する。これらの化
合物は偏頭痛および下記に説明する他の症状の治療に有
効である。
【０００９】本発明の具体的な化合物は下記の通りであ
る：３−（２−アミノエチル）−５−（フェニルアミ
ノ）−１Ｈ−インドール；または３−（２−アミノエチ
ル）−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドール。
る：３−（２−アミノエチル）−５−（フェニルアミ
ノ）−１Ｈ−インドール；または３−（２−アミノエチ
ル）−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドール。
【００１０】本発明はさらに、高血圧症、うつ病、不安
神経症、摂食障害、肥満症、薬物依存症、群発頭痛、偏
頭痛、痛み、並びに慢性の発作性片頭痛および血管障害
に関連した頭痛から選択された症状の治療に効果的な一
定量の式Ｉの化合物または医薬上許容可能なその塩と、
医薬上許容され得る担体とを含む、医薬組成物に関す
る。
神経症、摂食障害、肥満症、薬物依存症、群発頭痛、偏
頭痛、痛み、並びに慢性の発作性片頭痛および血管障害
に関連した頭痛から選択された症状の治療に効果的な一
定量の式Ｉの化合物または医薬上許容可能なその塩と、
医薬上許容され得る担体とを含む、医薬組成物に関す
る。
【００１１】発明の詳細な説明 式Ｉの化合物は、式II（式中、ＸおよびＲ1 は式Ｉの上
記定義と同様である）の化合物を用いて、式III ｛式
中、ＬＧは例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3 、ＳＯ2
ＣＨ3 、ＳＰｈ、またはＳＯ2 Ｐｈ（Ｐｈ＝フェニル）
のような離脱基である｝の化合物との下記の反応式
記定義と同様である）の化合物を用いて、式III ｛式
中、ＬＧは例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3 、ＳＯ2
ＣＨ3 、ＳＰｈ、またはＳＯ2 Ｐｈ（Ｐｈ＝フェニル）
のような離脱基である｝の化合物との下記の反応式
【００１２】
【化６】
【００１３】によって調製する。この反応は、通常昇温
下、酸性、塩基性または中性条件下に行うことが可能で
ある。好適な塩基には、炭酸水素ナトリウム、トリアル
キルアミン、水素化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが
含まれている。トリエチルアミンが好ましい塩基であ
る。好適な酸には、無機酸（例えば、塩酸および臭化水
素酸）並びに有機酸（例えば、酢酸）が含まれている。
好ましい酸は酢酸である。好適な溶媒には、メタノー
ル、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含
まれている。エタノールが好ましい溶媒である。反応は
通常約５０℃から約１５４℃の範囲、好ましくは約７０
℃から約８０℃の範囲の温度で行われる。
下、酸性、塩基性または中性条件下に行うことが可能で
ある。好適な塩基には、炭酸水素ナトリウム、トリアル
キルアミン、水素化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが
含まれている。トリエチルアミンが好ましい塩基であ
る。好適な酸には、無機酸（例えば、塩酸および臭化水
素酸）並びに有機酸（例えば、酢酸）が含まれている。
好ましい酸は酢酸である。好適な溶媒には、メタノー
ル、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含
まれている。エタノールが好ましい溶媒である。反応は
通常約５０℃から約１５４℃の範囲、好ましくは約７０
℃から約８０℃の範囲の温度で行われる。
【００１４】式IIの化合物は下記に略記したように調製
することが可能である：
することが可能である：
【００１５】
【化７】
【００１６】式VI（式中、Ｒ16は、例えば、−Ｎ
（Ｒ18）2 、−ＮＨＲ18、−ＳＲ18、２，５−ジメチル
−１Ｈ−ピロールまたは−ＮＯ2 のような保護ヘテロ原
子群であり、Ｒ18は、水素、ベンゾイルまたはベンジル
である）の化合物は、不活性溶媒中の塩基の存在下に、
式VII （式中、Ｒ15は−ＳＨ、−ＮＨ2 である）の化合
物を、ベンジルまたはベンゾイルハロゲン化物（好まし
くは、臭化ベンジルまたは塩化ベンゾイル）の化合物ま
たはアセチルアセトンと反応させて調製する。式VIIの
化合物は、市販されているか、または当業者には周知の
方法を用いて製造することが可能である。好適な塩基に
は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリ
ウムおよびトリアルキルアミンが含まれている。トリエ
チルアミンは好ましい塩基である。好適な溶媒には、ジ
メチルホルムアミド、エーテル（テトラヒドロフランを
含む）およびＣ1 〜Ｃ3 アルコールが含まれている。テ
トラヒドロフランは好ましい溶媒である。通常、反応は
約２５℃〜約１００℃の範囲の温度、好ましくは約２５
℃で行われる。
（Ｒ18）2 、−ＮＨＲ18、−ＳＲ18、２，５−ジメチル
−１Ｈ−ピロールまたは−ＮＯ2 のような保護ヘテロ原
子群であり、Ｒ18は、水素、ベンゾイルまたはベンジル
である）の化合物は、不活性溶媒中の塩基の存在下に、
式VII （式中、Ｒ15は−ＳＨ、−ＮＨ2 である）の化合
物を、ベンジルまたはベンゾイルハロゲン化物（好まし
くは、臭化ベンジルまたは塩化ベンゾイル）の化合物ま
たはアセチルアセトンと反応させて調製する。式VIIの
化合物は、市販されているか、または当業者には周知の
方法を用いて製造することが可能である。好適な塩基に
は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリ
ウムおよびトリアルキルアミンが含まれている。トリエ
チルアミンは好ましい塩基である。好適な溶媒には、ジ
メチルホルムアミド、エーテル（テトラヒドロフランを
含む）およびＣ1 〜Ｃ3 アルコールが含まれている。テ
トラヒドロフランは好ましい溶媒である。通常、反応は
約２５℃〜約１００℃の範囲の温度、好ましくは約２５
℃で行われる。
【００１７】式V の化合物は、酸性、塩基性または中性
条件下に、式VI（式中、Ｒ16は式IVの定義と同様であ
る）の化合物を適切な求電子剤と反応させて調製するこ
とが可能である。好適な求電子剤には、塩化オキサリル
が含まれている。塩化オキサリルの場合には、得られた
インドール−３−グリオキサミン酸塩化物をさらに式Ｎ
ＨＲ5 Ｒ6 （式中、Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ別々に、
水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、Ｃ1 〜Ｃ3 アル
キル−アリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ7
Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m ＯＲ9 、−ＳＲ9 、−ＳＯ
2 Ｒ9 、−ＳＯ2 ＮＲ7 Ｒ8 、−ＮＲ7 ＳＯ2 Ｒ8 、−
ＮＲ7 ＣＯ2 Ｒ9 、−ＮＲ7 ＣＯＲ9 、−ＣＯＮＲ7 Ｒ
8 または−ＣＯ2 Ｒ9 であり、或いはＲ5 およびＲ6 は
一緒に５〜７員アルキル環、６員アリール環、Ｎ、Ｏ若
しくはＳのヘテロ原子１個を有する５〜７員ヘテロアル
キル環、またはＮ、Ｏ若しくはＳのヘテロ原子１若しく
は２個を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し；Ｒ
7 およびＲ8 はそれぞれ別々に、水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アル
キル、−（ＣＨ2 ）q Ｒ10、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル−アリ
ールまたはアリールであるか、或いはＲ7 およびＲ8 は
一緒に４〜６員環を形成しており；Ｒ9 は水素、Ｃ1 〜
Ｃ6 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル−アリール、アリー
ルまたは−（ＣＨ2 ）w Ｒ11であり；Ｒ10およびＲ11は
それぞれ別々に、−ＯＨ、−ＯＲ12、−ＣＯ2 Ｒ12、−
ＣＯＮＨＲ12またはシアノであり；Ｒ12は、水素、Ｃ1
〜Ｃ6 アルキル、アリールまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル−
アリールである）の第二級アミンと反応させる。好適な
酸には、鉱酸、酢酸およびギ酸が含まれている。好適な
塩基には、臭化エチルマグネシウムを含むグリニャール
試薬、第一級、第二級若しくは第三級アミン、ナトリウ
ム若しくはカリウム金属または水素化ナトリウムが含ま
れている。好適な溶媒には、エーテル（テトラヒドロフ
ランおよびジエチルエーテルを含む）、ベンゼン、トル
エン、酢酸、ギ酸またはＣ1 〜Ｃ4 アルコールが含まれ
ている。通常、反応は約０℃〜約１５０℃、好ましくは
約０℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われる。好ましい
溶媒はエーテルであり、反応は、好ましい塩基としてＨ
ＮＲ5 Ｒ6 を用いて塩基性条件下に、約０℃の温度で行
うことが好ましい。
条件下に、式VI（式中、Ｒ16は式IVの定義と同様であ
る）の化合物を適切な求電子剤と反応させて調製するこ
とが可能である。好適な求電子剤には、塩化オキサリル
が含まれている。塩化オキサリルの場合には、得られた
インドール−３−グリオキサミン酸塩化物をさらに式Ｎ
ＨＲ5 Ｒ6 （式中、Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ別々に、
水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、アリール、Ｃ1 〜Ｃ3 アル
キル−アリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ7
Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m ＯＲ9 、−ＳＲ9 、−ＳＯ
2 Ｒ9 、−ＳＯ2 ＮＲ7 Ｒ8 、−ＮＲ7 ＳＯ2 Ｒ8 、−
ＮＲ7 ＣＯ2 Ｒ9 、−ＮＲ7 ＣＯＲ9 、−ＣＯＮＲ7 Ｒ
8 または−ＣＯ2 Ｒ9 であり、或いはＲ5 およびＲ6 は
一緒に５〜７員アルキル環、６員アリール環、Ｎ、Ｏ若
しくはＳのヘテロ原子１個を有する５〜７員ヘテロアル
キル環、またはＮ、Ｏ若しくはＳのヘテロ原子１若しく
は２個を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し；Ｒ
7 およびＲ8 はそれぞれ別々に、水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アル
キル、−（ＣＨ2 ）q Ｒ10、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル−アリ
ールまたはアリールであるか、或いはＲ7 およびＲ8 は
一緒に４〜６員環を形成しており；Ｒ9 は水素、Ｃ1 〜
Ｃ6 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル−アリール、アリー
ルまたは−（ＣＨ2 ）w Ｒ11であり；Ｒ10およびＲ11は
それぞれ別々に、−ＯＨ、−ＯＲ12、−ＣＯ2 Ｒ12、−
ＣＯＮＨＲ12またはシアノであり；Ｒ12は、水素、Ｃ1
〜Ｃ6 アルキル、アリールまたはＣ1 〜Ｃ6 アルキル−
アリールである）の第二級アミンと反応させる。好適な
酸には、鉱酸、酢酸およびギ酸が含まれている。好適な
塩基には、臭化エチルマグネシウムを含むグリニャール
試薬、第一級、第二級若しくは第三級アミン、ナトリウ
ム若しくはカリウム金属または水素化ナトリウムが含ま
れている。好適な溶媒には、エーテル（テトラヒドロフ
ランおよびジエチルエーテルを含む）、ベンゼン、トル
エン、酢酸、ギ酸またはＣ1 〜Ｃ4 アルコールが含まれ
ている。通常、反応は約０℃〜約１５０℃、好ましくは
約０℃〜約１２０℃の範囲の温度で行われる。好ましい
溶媒はエーテルであり、反応は、好ましい塩基としてＨ
ＮＲ5 Ｒ6 を用いて塩基性条件下に、約０℃の温度で行
うことが好ましい。
【００１８】式IVの化合物は、式V （式中、Ｒ16は式IV
の定義と同様であり、Ｒ17は、
の定義と同様であり、Ｒ17は、
【００１９】
【化８】
【００２０】であり、Ｒ5 およびＲ6 は上記の定義と同
様である）の化合物から不活性溶媒中の水素還元により
調製することが可能である。好適な還元剤には、水素化
リチウムアルミニウム、ホウ水素化リチウムおよびジボ
ランが含まれている。水素化リチウムアルミニウムが好
ましい。好適な不活性溶媒には、テトラヒドロフラン、
ジオキサンおよび他のエーテルが含まれている。テトラ
ヒドロフランが好ましい溶媒である。通常、反応は約２
５℃〜約１００℃の範囲、好ましくは約６５℃の温度で
行われる。
様である）の化合物から不活性溶媒中の水素還元により
調製することが可能である。好適な還元剤には、水素化
リチウムアルミニウム、ホウ水素化リチウムおよびジボ
ランが含まれている。水素化リチウムアルミニウムが好
ましい。好適な不活性溶媒には、テトラヒドロフラン、
ジオキサンおよび他のエーテルが含まれている。テトラ
ヒドロフランが好ましい溶媒である。通常、反応は約２
５℃〜約１００℃の範囲、好ましくは約６５℃の温度で
行われる。
【００２１】式IIの化合物は、遷移金属触媒および水素
源またはヘミ塩酸ヒドロキシルアミンを用いてヘテロ原
子の脱保護により式IVの化合物から調製することが可能
である。好適な溶媒には、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコール、酢酸
エチル、アセトンおよびジメチルホルムアミドが含まれ
ている。エタノールが好ましい溶媒である。好適な遷移
金属触媒には、パラジウム／炭、水酸化パラジウム／炭
および酸化白金が含まれている。好ましい触媒は水酸化
パラジウム／炭である。好適な水素源には、水素ガス、
ギ酸アンモニウムおよびギ酸が含まれている。水素ガス
が好ましく、通常１〜３気圧、好ましくは３気圧であ
る。通常、反応は、約２５℃〜約１００℃の範囲、好ま
しくは約４０℃の温度で行われる。
源またはヘミ塩酸ヒドロキシルアミンを用いてヘテロ原
子の脱保護により式IVの化合物から調製することが可能
である。好適な溶媒には、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコール、酢酸
エチル、アセトンおよびジメチルホルムアミドが含まれ
ている。エタノールが好ましい溶媒である。好適な遷移
金属触媒には、パラジウム／炭、水酸化パラジウム／炭
および酸化白金が含まれている。好ましい触媒は水酸化
パラジウム／炭である。好適な水素源には、水素ガス、
ギ酸アンモニウムおよびギ酸が含まれている。水素ガス
が好ましく、通常１〜３気圧、好ましくは３気圧であ
る。通常、反応は、約２５℃〜約１００℃の範囲、好ま
しくは約４０℃の温度で行われる。
【００２２】式VII の化合物は市販されている。
【００２３】式IIの化合物はまた、例えば、Ｓｈａｗ，
Ｅ．およびＷｏｏｌｌｅｙ，Ｄ．Ｗ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１８７７（１９５３）の手順または実
施例９、実施例１２、実施例１４、実施例１６、実施例
１７、実施例２１若しくは実施例２５に記載されている
方法のような当業者には周知の方法を用いて製造可能で
ある。式III の化合物は、市販されているか、または当
業者には周知の方法を用いて製造可能である。
Ｅ．およびＷｏｏｌｌｅｙ，Ｄ．Ｗ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１８７７（１９５３）の手順または実
施例９、実施例１２、実施例１４、実施例１６、実施例
１７、実施例２１若しくは実施例２５に記載されている
方法のような当業者には周知の方法を用いて製造可能で
ある。式III の化合物は、市販されているか、または当
業者には周知の方法を用いて製造可能である。
【００２４】特に断りのない限り、上記の各反応の圧力
は重要ではない。一般的に反応は、約１〜約３気圧、好
ましくは周囲圧力（約１気圧）で行う。
は重要ではない。一般的に反応は、約１〜約３気圧、好
ましくは周囲圧力（約１気圧）で行う。
【００２５】本来塩基性である式I の化合物は、さまざ
まな無機酸および有機酸と共に多種の塩を形成すること
が可能である。そのような塩は動物への投与に対して医
薬上許容可能なものでなければならないが、先ず式I の
化合物を医薬上許容不能な塩として反応混合物から分離
し、次いでアルカリ試薬で処理することによって該塩を
遊離塩基化合物に戻し、続いて該遊離塩基を医薬上許容
可能な酸付加塩に転化させることがしばしば望ましい方
法である。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合
物を水性溶体またはメタノール若しくはエタノールのよ
うな好適な有機溶媒中の実質的に等量の選択された無機
酸または有機酸で処理することによって容易に調製され
る。溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体
塩を得る。
まな無機酸および有機酸と共に多種の塩を形成すること
が可能である。そのような塩は動物への投与に対して医
薬上許容可能なものでなければならないが、先ず式I の
化合物を医薬上許容不能な塩として反応混合物から分離
し、次いでアルカリ試薬で処理することによって該塩を
遊離塩基化合物に戻し、続いて該遊離塩基を医薬上許容
可能な酸付加塩に転化させることがしばしば望ましい方
法である。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合
物を水性溶体またはメタノール若しくはエタノールのよ
うな好適な有機溶媒中の実質的に等量の選択された無機
酸または有機酸で処理することによって容易に調製され
る。溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体
塩を得る。
【００２６】本発明の塩基化合物の医薬上許容可能な酸
付加塩の調製に使用される酸は、非毒性の酸付加塩、即
ち、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸
塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、
酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエン酸塩、
酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート［即ち、
１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエート）］のような医薬上許容可能なアニオンを含
む塩を形成するものである。
付加塩の調製に使用される酸は、非毒性の酸付加塩、即
ち、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸
塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、
酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエン酸塩、
酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート［即ち、
１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエート）］のような医薬上許容可能なアニオンを含
む塩を形成するものである。
【００２７】式Ｉの化合物および医薬上許容可能なその
塩（以後、本発明の活性化合物とも称する）は、有効な
精神療法剤であり、有効なセロトニン（５−ＨＴ1 ）ア
ゴニストであって、うつ病、不安神経症、摂食障害、肥
満症、薬物依存症、群発頭痛、偏頭痛、慢性の発作性片
頭痛および血管障害に関連した頭痛、痛み、並びにセロ
トニン作動性の神経伝達欠乏症から起こる他の障害など
の治療に使用してよい。該化合物はまた中枢的に作用す
る抗高血圧剤および血管拡張薬として使用することも可
能である。本発明の活性化合物は、犬の分離伏在静脈の
収縮において、このものがどの程度スマトリプタンを模
擬するかをテストすることによって、その抗偏頭痛剤と
しての性能を評価する｛Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ
ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９４，１１２８
（１９８８）｝。この効果は、公知のセロトニンアンタ
ゴニストであるメチオセピンによってブロックすること
が可能である。スマトリプタンは、偏頭痛の治療に有効
であることが知られており、麻酔した犬の頚動脈管抵抗
を選択的に増大させる。このことがその効力の根拠であ
る旨が示唆されている｛Ｗ．Ｆｅｎｗｉｃｋら，Ｂｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９６，８３（１９８
９）｝。
塩（以後、本発明の活性化合物とも称する）は、有効な
精神療法剤であり、有効なセロトニン（５−ＨＴ1 ）ア
ゴニストであって、うつ病、不安神経症、摂食障害、肥
満症、薬物依存症、群発頭痛、偏頭痛、慢性の発作性片
頭痛および血管障害に関連した頭痛、痛み、並びにセロ
トニン作動性の神経伝達欠乏症から起こる他の障害など
の治療に使用してよい。該化合物はまた中枢的に作用す
る抗高血圧剤および血管拡張薬として使用することも可
能である。本発明の活性化合物は、犬の分離伏在静脈の
収縮において、このものがどの程度スマトリプタンを模
擬するかをテストすることによって、その抗偏頭痛剤と
しての性能を評価する｛Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ
ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９４，１１２８
（１９８８）｝。この効果は、公知のセロトニンアンタ
ゴニストであるメチオセピンによってブロックすること
が可能である。スマトリプタンは、偏頭痛の治療に有効
であることが知られており、麻酔した犬の頚動脈管抵抗
を選択的に増大させる。このことがその効力の根拠であ
る旨が示唆されている｛Ｗ．Ｆｅｎｗｉｃｋら，Ｂｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９６，８３（１９８
９）｝。
【００２８】本発明の組成物は、一種以上の医薬上許容
可能な担体を用いて常法で製剤することが可能である。
従って、本発明の活性化合物は、経口、口腔内、鼻孔
内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下）若
しくは直腸内投与用に、または吸入若しくは通気による
投与に好適な形態で製剤可能である。
可能な担体を用いて常法で製剤することが可能である。
従って、本発明の活性化合物は、経口、口腔内、鼻孔
内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下）若
しくは直腸内投与用に、または吸入若しくは通気による
投与に好適な形態で製剤可能である。
【００２９】経口投与用には、医薬組成物は、例えば、
結合剤（例えば、予めゼラチン化されたコーンスター
チ、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピル
メチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微
結晶セルロース若しくはリン酸カルシウム）；滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくは
シリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトスターチ若しくはナ
トリウムスターチグリコレート）；または湿潤剤（例え
ば、ナトリウムラウリルサルフェート）のような医薬上
許容可能な賦形剤で慣用手段によって調製された錠剤ま
たはカプセルの形態をとってよい。錠剤は当該技術にお
いて周知の方法でコーティングしてよい。経口投与用の
液剤は、例えば、溶液、シロップ若しくは乳濁液の形態
をとるか、または使用前に水若しくは他の好適な媒体に
より調剤するための乾生成物状であってよい。そのよう
な液剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メ
チルセルロース若しくは水素化食用油）；乳化剤（例え
ば、レシチン若しくはアカシア）；非水溶性賦形剤（例
えば、アーモンドオイル、油性エステル若しくはエチル
アルコール）；および保存剤（例えば、メチル若しくは
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン
酸）のような医薬上許容可能な添加剤と共に常法によっ
て調製してもよい。
結合剤（例えば、予めゼラチン化されたコーンスター
チ、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピル
メチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微
結晶セルロース若しくはリン酸カルシウム）；滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくは
シリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトスターチ若しくはナ
トリウムスターチグリコレート）；または湿潤剤（例え
ば、ナトリウムラウリルサルフェート）のような医薬上
許容可能な賦形剤で慣用手段によって調製された錠剤ま
たはカプセルの形態をとってよい。錠剤は当該技術にお
いて周知の方法でコーティングしてよい。経口投与用の
液剤は、例えば、溶液、シロップ若しくは乳濁液の形態
をとるか、または使用前に水若しくは他の好適な媒体に
より調剤するための乾生成物状であってよい。そのよう
な液剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メ
チルセルロース若しくは水素化食用油）；乳化剤（例え
ば、レシチン若しくはアカシア）；非水溶性賦形剤（例
えば、アーモンドオイル、油性エステル若しくはエチル
アルコール）；および保存剤（例えば、メチル若しくは
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン
酸）のような医薬上許容可能な添加剤と共に常法によっ
て調製してもよい。
【００３０】口腔内投与用には、組成物は常法で製剤さ
れた錠剤またはひし形剤の形態をとってよい。
れた錠剤またはひし形剤の形態をとってよい。
【００３１】本発明の活性化合物は、カテーテル法技術
若しくは温浸法の使用を含む、注射による非経口投与用
に製剤することが可能である。注射用製剤は、保存料を
加えた、例えば、アンプル若しくは多回使用用容器のよ
うなユニット用量の形態であってよい。組成物は、油性
若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液の
ような形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤および／ま
たは分散剤のような製剤を含んでいてよい。或いは、活
性成分は、使用前に、例えば滅菌ピロゲンフリー水のよ
うな好適なビヒクルと共に再構成するための粉末形態で
あってよい。
若しくは温浸法の使用を含む、注射による非経口投与用
に製剤することが可能である。注射用製剤は、保存料を
加えた、例えば、アンプル若しくは多回使用用容器のよ
うなユニット用量の形態であってよい。組成物は、油性
若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液の
ような形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤および／ま
たは分散剤のような製剤を含んでいてよい。或いは、活
性成分は、使用前に、例えば滅菌ピロゲンフリー水のよ
うな好適なビヒクルと共に再構成するための粉末形態で
あってよい。
【００３２】さらに、本発明の活性化合物は、例えば、
ココアバター若しくは他のグリセリドのような慣用座剤
ベースを含む座薬または固定浣腸剤のような直腸内投与
組成物として製剤してもよい。
ココアバター若しくは他のグリセリドのような慣用座剤
ベースを含む座薬または固定浣腸剤のような直腸内投与
組成物として製剤してもよい。
【００３３】鼻孔内投与または吸入による投与用には、
本発明の活性化合物は、例えば、ジクロロジフルオロメ
タン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフル
オロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスのような
好適な推進薬を使用して、患者が圧縮したり、またはポ
ンピングしたりするポンプ式噴霧容器から、または、エ
アゾール噴霧剤として加圧容器若しくは噴霧器から、溶
液若しくは懸濁液の形態で便利に投与される。加圧エア
ゾールの場合には、用量ユニットは、バルブを備えて規
定された量を出すことによって決定される。加圧容器ま
たは噴霧器には、活性化合物の溶液または懸濁液を入れ
てよい。吸入器または通気器で使用するためのカプセル
およびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本発明
の化合物とラクトースまたはスターチのような好適な粉
末ベースとの混合粉末を含んで製剤してよい。
本発明の活性化合物は、例えば、ジクロロジフルオロメ
タン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフル
オロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスのような
好適な推進薬を使用して、患者が圧縮したり、またはポ
ンピングしたりするポンプ式噴霧容器から、または、エ
アゾール噴霧剤として加圧容器若しくは噴霧器から、溶
液若しくは懸濁液の形態で便利に投与される。加圧エア
ゾールの場合には、用量ユニットは、バルブを備えて規
定された量を出すことによって決定される。加圧容器ま
たは噴霧器には、活性化合物の溶液または懸濁液を入れ
てよい。吸入器または通気器で使用するためのカプセル
およびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本発明
の化合物とラクトースまたはスターチのような好適な粉
末ベースとの混合粉末を含んで製剤してよい。
【００３４】上記に引用した症状（例えば、偏頭痛）の
治療用に平均的なヒトの大人に、経口、非経口または口
腔内投与するための本発明の活性化合物の提案投与量
は、例えば、一日当たり１〜４回投与可能である単位投
与当たり活性化合物、０．１〜２００ｍｇの範囲であ
る。
治療用に平均的なヒトの大人に、経口、非経口または口
腔内投与するための本発明の活性化合物の提案投与量
は、例えば、一日当たり１〜４回投与可能である単位投
与当たり活性化合物、０．１〜２００ｍｇの範囲であ
る。
【００３５】平均的なヒトの大人の上記に引用した症状
（例えば、偏頭痛）の治療用のエアゾール製剤は、エア
ゾールの各規定量即ち「一吹き」が、本発明の化合物を
２０μｇ〜１０００μｇ含んでいるのが好ましい。エア
ゾールの一日当たりの全量は１００μｇ〜１０ｍｇの範
囲であろう。投与は、日に数回、例えば、２、３、４ま
たは８回で、一回につき、例えば、１、２または３用量
を与える。
（例えば、偏頭痛）の治療用のエアゾール製剤は、エア
ゾールの各規定量即ち「一吹き」が、本発明の化合物を
２０μｇ〜１０００μｇ含んでいるのが好ましい。エア
ゾールの一日当たりの全量は１００μｇ〜１０ｍｇの範
囲であろう。投与は、日に数回、例えば、２、３、４ま
たは８回で、一回につき、例えば、１、２または３用量
を与える。
【００３６】下記の非限定的実施例は本発明の化合物の
調製を示している。融点は補正されていない。ＮＭＲデ
ータはｐｐｍ（δ）で示されており、試料溶媒からの重
水素ロックシグナルを参照している。比旋光度はナトリ
ウムＤ線（５８９ｎｍ）を用いて室温で計測した。特に
断りのない限り、全ての質量スペクトルは電子衝撃（Ｅ
Ｉ、７０ｅＶ）条件を用いて行った。
調製を示している。融点は補正されていない。ＮＭＲデ
ータはｐｐｍ（δ）で示されており、試料溶媒からの重
水素ロックシグナルを参照している。比旋光度はナトリ
ウムＤ線（５８９ｎｍ）を用いて室温で計測した。特に
断りのない限り、全ての質量スペクトルは電子衝撃（Ｅ
Ｉ、７０ｅＶ）条件を用いて行った。
【００３７】市販の試薬をそれ以上精製せずに使用し
た。クロマトグラフィーは、３２−６３μｍのシリカゲ
ルを用い、窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）
条件下で行われたカラムクロマトグラフィーである。室
温は２０−２５℃である。
た。クロマトグラフィーは、３２−６３μｍのシリカゲ
ルを用い、窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）
条件下で行われたカラムクロマトグラフィーである。室
温は２０−２５℃である。
【００３８】
【実施例】実施例１ ５−アミノインドール誘導体のハロアレーンとの縮合に
よる５−アリールアミノ−１Ｈ−インドールの一般合成
法 適切な無水溶媒（１０ｍｌ）中の５−アミノインドール
（２．００ｍｍｏｌ）、ハロアレーン（３．００ｍｍｏ
ｌ、１．５ｅｑ）および塩基（必要なら、３．００ｍｍ
ｏｌ）溶液を、場合に応じて窒素下に１〜１８時間加熱
還流させるか、または場合に応じて室温で１時間撹拌し
た。反応溶液を冷却し、次いでシリカゲル（約５０ｇ）
を用いて直接クロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム［９：１：０．
１］で溶離して、５−アリールアミノ−１Ｈ−インドー
ル誘導体を得た。いくつかの場合には、クロマトグラフ
ィーから得られた固体の再結晶化を行い、標記化合物の
分析的に純粋な試料を得た。
よる５−アリールアミノ−１Ｈ−インドールの一般合成
法 適切な無水溶媒（１０ｍｌ）中の５−アミノインドール
（２．００ｍｍｏｌ）、ハロアレーン（３．００ｍｍｏ
ｌ、１．５ｅｑ）および塩基（必要なら、３．００ｍｍ
ｏｌ）溶液を、場合に応じて窒素下に１〜１８時間加熱
還流させるか、または場合に応じて室温で１時間撹拌し
た。反応溶液を冷却し、次いでシリカゲル（約５０ｇ）
を用いて直接クロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム［９：１：０．
１］で溶離して、５−アリールアミノ−１Ｈ−インドー
ル誘導体を得た。いくつかの場合には、クロマトグラフ
ィーから得られた固体の再結晶化を行い、標記化合物の
分析的に純粋な試料を得た。
【００３９】この手順に従って下記の化合物を調製し
た。
た。
【００４０】Ａ．３−（２−ジメチルアミノエチル）−
５−（２，６−ジニトロフェニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール ５−アミノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）インド
ールおよび１−クロロ−２，６−ジニトロベンゼンを使
用した。塩基としてトリエチルアミンを用い、溶媒とし
てテトラヒドロフランを使用し、反応溶液を室温で１時
間撹拌した。クロマトグラフィーにかけて、暗赤色の固
体として標記化合物（５７％）を得た。融点：１８７．
０−１８８．０℃。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
δ：１３９．９、１３５．２、１３４．０、１３２．
０、１３１．８、１２７．２、１２３．８、１１７．
０、１１５．４、１１２．９、１１２．０、１０９．
３、５９．９、４５．１、２３．０。Ｃ18Ｈ19Ｎ5 Ｏの
ＨＲＭＳ：理論値：３６９．１４３９；実測値：３６
９．１４２８。Ｃ18Ｈ19Ｎ5 Ｏの元素分析：理論値：
Ｃ，５８．５３；Ｈ，５．１８；Ｎ，１８．９６；実測
値：Ｃ，５８．４５；Ｈ，４．９６；Ｎ，１８．６３。
５−（２，６−ジニトロフェニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール ５−アミノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）インド
ールおよび１−クロロ−２，６−ジニトロベンゼンを使
用した。塩基としてトリエチルアミンを用い、溶媒とし
てテトラヒドロフランを使用し、反応溶液を室温で１時
間撹拌した。クロマトグラフィーにかけて、暗赤色の固
体として標記化合物（５７％）を得た。融点：１８７．
０−１８８．０℃。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
δ：１３９．９、１３５．２、１３４．０、１３２．
０、１３１．８、１２７．２、１２３．８、１１７．
０、１１５．４、１１２．９、１１２．０、１０９．
３、５９．９、４５．１、２３．０。Ｃ18Ｈ19Ｎ5 Ｏの
ＨＲＭＳ：理論値：３６９．１４３９；実測値：３６
９．１４２８。Ｃ18Ｈ19Ｎ5 Ｏの元素分析：理論値：
Ｃ，５８．５３；Ｈ，５．１８；Ｎ，１８．９６；実測
値：Ｃ，５８．４５；Ｈ，４．９６；Ｎ，１８．６３。
【００４１】Ｂ．３−（２−ジメチルアミノエチル）−
５−（２−シアノフェニルアミノ）−１Ｈ−インドール ５−アミノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）インド
ールおよび２−フルオロベンゾニトリルを使用した。塩
基としてピリジンを用い、溶媒として２−フルオロベン
ゾニトリルを使用して、反応溶液を室温で８時間撹拌還
流した。クロマトグラフィーにかけて、透明な薄茶色の
油状物として標記化合物（２％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3 ＯＤ）δ：７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．７および
１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，
１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．
３０−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、
６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６および１．９Ｈｚ，１
Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７
３−６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、
２．９２−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．５９
（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）。Ｃ19Ｈ20Ｎ4 の
ＨＲＭＳ：理論値：３０４．１６９０；実測値：３０
４．１６８２。
５−（２−シアノフェニルアミノ）−１Ｈ−インドール ５−アミノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）インド
ールおよび２−フルオロベンゾニトリルを使用した。塩
基としてピリジンを用い、溶媒として２−フルオロベン
ゾニトリルを使用して、反応溶液を室温で８時間撹拌還
流した。クロマトグラフィーにかけて、透明な薄茶色の
油状物として標記化合物（２％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3 ＯＤ）δ：７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．７および
１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，
１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．
３０−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、
６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６および１．９Ｈｚ，１
Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７
３−６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、
２．９２−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．５９
（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）。Ｃ19Ｈ20Ｎ4 の
ＨＲＭＳ：理論値：３０４．１６９０；実測値：３０
４．１６８２。
【００４２】Ｃ．３−（２−ジメチルアミノエチル）−
５−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール ５−アミノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）インド
ールおよび１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼンを使
用した。塩基としてトリエチルアミンを用い、溶媒とし
てテトラヒドロフランを使用して、反応溶液を室温で２
時間撹拌した。クロマトグラフィーにかけて、暗赤色の
固体として標記化合物（７３％）を得た。融点：１７
７．０−１７９．０℃。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δ：１４８．２、１３５．６、１３５．２、１３
０．１、１２９．６、１２８．２、１２７．９、１２
４．３、１２３．５、１１９．６、１１６．９、１１
６．３、１１３．３、１１２．５、６０．０、４５．
２、２３．０。Ｃ18Ｈ19Ｎ5 Ｏ4 ・［Ｈ+ ］のＦＡＢ
ＨＲＭＳ：理論値：３７０．１５１７；実測値：３７
０．１４９２。
５−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール ５−アミノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）インド
ールおよび１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼンを使
用した。塩基としてトリエチルアミンを用い、溶媒とし
てテトラヒドロフランを使用して、反応溶液を室温で２
時間撹拌した。クロマトグラフィーにかけて、暗赤色の
固体として標記化合物（７３％）を得た。融点：１７
７．０−１７９．０℃。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δ：１４８．２、１３５．６、１３５．２、１３
０．１、１２９．６、１２８．２、１２７．９、１２
４．３、１２３．５、１１９．６、１１６．９、１１
６．３、１１３．３、１１２．５、６０．０、４５．
２、２３．０。Ｃ18Ｈ19Ｎ5 Ｏ4 ・［Ｈ+ ］のＦＡＢ
ＨＲＭＳ：理論値：３７０．１５１７；実測値：３７
０．１４９２。
【００４３】実施例２ （Ｒ）−５−（３−ニトロピリド−２−イルアミノ）−
３−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ルをアルキル化するための一般的な手順 無水塩化メチレン、無水アセトニトリル、無水エタノー
ルまたはｉ−プロパノール（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−５
−（３−ニトロピリド−２−イルアミノ）−３−（ピロ
リジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（０．３
３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（０．１２６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）の
撹拌溶液に、アルキル化剤（１．２５ｍｍｏｌ）を窒素
下に室温で滴下した。次いで、得られた反応溶液を、基
質に応じて、窒素下に室温で撹拌するか、または１−２
０時間加熱還流した。得られた反応混合物をシリカゲル
（約２５ｇ）を用いて直接カラムクロマトグラフィーに
かけ、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム
［９：１：０．１］で溶離して、標記化合物を得た。
３−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ルをアルキル化するための一般的な手順 無水塩化メチレン、無水アセトニトリル、無水エタノー
ルまたはｉ−プロパノール（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−５
−（３−ニトロピリド−２−イルアミノ）−３−（ピロ
リジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（０．３
３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（０．１２６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）の
撹拌溶液に、アルキル化剤（１．２５ｍｍｏｌ）を窒素
下に室温で滴下した。次いで、得られた反応溶液を、基
質に応じて、窒素下に室温で撹拌するか、または１−２
０時間加熱還流した。得られた反応混合物をシリカゲル
（約２５ｇ）を用いて直接カラムクロマトグラフィーに
かけ、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム
［９：１：０．１］で溶離して、標記化合物を得た。
【００４４】実施例３ それぞれ、５−アリールアミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルピペリド−４−イル）−１Ｈ−インドー
ル、５−アリールアミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）−１Ｈ−インドール、または５−アリールオキシ−
３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−
テトラヒドロピリド−４−イル）−１Ｈ−インドールか
ら、５−アリールアミノ−３−（ピペリド−４−イル）
−１Ｈ−インドール、５−アリールアミノ−３−（１，
２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−１Ｈ−
インドール、または５−アリールオキシ−３−（１，
２，５，６−テトラヒドロピリドー４ーイル）−１Ｈ−
インドールを形成するための一般的な手順 無水メタノール（２０ｍＬ）中の、５−アリールアミノ
−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリド−４−イ
ル）−１Ｈ−インドール、５−アリールアミノ−３−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリド−４−イル）−１Ｈ−インドール、また
は５−アリールオキシ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）−１Ｈ−インドール（２．００ｍｍｏｌ）撹拌溶液
中に、０℃で約１５分間塩化水素ガスを通過させた。得
られた混合物を窒素下に０℃で６時間撹拌した。次いで
混合物を濾過し、塩酸塩として、５−アリールアミノ−
３−（ピペリド−４−ル）−１Ｈ−インドール、５−ア
リールアミノ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピ
リド−４−イル）−１Ｈ−インドール、または５−アリ
ールオキシ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ド−４−イル）−１Ｈ−インドールを得た。
シカルボニルピペリド−４−イル）−１Ｈ−インドー
ル、５−アリールアミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）−１Ｈ−インドール、または５−アリールオキシ−
３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−
テトラヒドロピリド−４−イル）−１Ｈ−インドールか
ら、５−アリールアミノ−３−（ピペリド−４−イル）
−１Ｈ−インドール、５−アリールアミノ−３−（１，
２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−１Ｈ−
インドール、または５−アリールオキシ−３−（１，
２，５，６−テトラヒドロピリドー４ーイル）−１Ｈ−
インドールを形成するための一般的な手順 無水メタノール（２０ｍＬ）中の、５−アリールアミノ
−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリド−４−イ
ル）−１Ｈ−インドール、５−アリールアミノ−３−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリド−４−イル）−１Ｈ−インドール、また
は５−アリールオキシ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イ
ル）−１Ｈ−インドール（２．００ｍｍｏｌ）撹拌溶液
中に、０℃で約１５分間塩化水素ガスを通過させた。得
られた混合物を窒素下に０℃で６時間撹拌した。次いで
混合物を濾過し、塩酸塩として、５−アリールアミノ−
３−（ピペリド−４−ル）−１Ｈ−インドール、５−ア
リールアミノ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピ
リド−４−イル）−１Ｈ−インドール、または５−アリ
ールオキシ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ド−４−イル）−１Ｈ−インドールを得た。
【００４５】実施例４ ３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３−アミノ
ピリド−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール ３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３−ニトロ
ピリド−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール（１．２
７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）と、１０％Ｐｄ／炭（２００
ｍｇ）と無水エタノール（２０ｍｌ）との混合物を水素
雰囲気（３ａｔｍ）下に２時間ふり混ぜた。反応混合物
をケイソウ土を通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させ
た。残渣をシリカゲル（約４０ｇ）を用いてカラムクロ
マトグラフィーにかけ、無水エタノールで溶離して、オ
フホワイトの固体として標記化合物（０．７４ｇ、６４
％）を得た。融点：１９６．０−１９８．０℃（泡立
ち）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１４５．
３、１３４．５、１３３．６、１３２．１、１３１．
０、１２７．３、１２２．６、１１８．８、１１６．
１、１１４．２、１１２．１、１１０．８、１０８．
６、６０．１、４５．２、２３．４。Ｃ17Ｈ21Ｎ5 のＨ
ＲＭＳ：理論値：２９５．１７９３；実測値：２９５．
１８１０。Ｃ17Ｈ21Ｎ5 ・０．４Ｃ2 Ｈ6 Ｏ［エタノー
ル］の元素分析：理論値：Ｃ，６８．１３；Ｈ，７．５
２；Ｎ，２２．３２；実測値：Ｃ，６８．１２；Ｈ，
７．１９；Ｎ，２２．５１。
ピリド−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール ３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３−ニトロ
ピリド−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール（１．２
７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）と、１０％Ｐｄ／炭（２００
ｍｇ）と無水エタノール（２０ｍｌ）との混合物を水素
雰囲気（３ａｔｍ）下に２時間ふり混ぜた。反応混合物
をケイソウ土を通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させ
た。残渣をシリカゲル（約４０ｇ）を用いてカラムクロ
マトグラフィーにかけ、無水エタノールで溶離して、オ
フホワイトの固体として標記化合物（０．７４ｇ、６４
％）を得た。融点：１９６．０−１９８．０℃（泡立
ち）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１４５．
３、１３４．５、１３３．６、１３２．１、１３１．
０、１２７．３、１２２．６、１１８．８、１１６．
１、１１４．２、１１２．１、１１０．８、１０８．
６、６０．１、４５．２、２３．４。Ｃ17Ｈ21Ｎ5 のＨ
ＲＭＳ：理論値：２９５．１７９３；実測値：２９５．
１８１０。Ｃ17Ｈ21Ｎ5 ・０．４Ｃ2 Ｈ6 Ｏ［エタノー
ル］の元素分析：理論値：Ｃ，６８．１３；Ｈ，７．５
２；Ｎ，２２．３２；実測値：Ｃ，６８．１２；Ｈ，
７．１９；Ｎ，２２．５１。
【００４６】実施例５ ３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３−フェニ
ルカルボニルアミノピリド−２−イルアミノ）−１Ｈ−
インドール 無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の、３−（２−ジ
メチルアミノエチル）−５−（３−アミノピリド−２−
イルアミノ）−１Ｈ−インドール（０．１５７ｇ，０．
５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７４μｌ、０．５
４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）との撹拌溶液に、塩化ベンゾ
イル（６２μｌ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴
下した。得られた反応混合物を窒素下に室温で１５分間
撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）
を加え、この水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）
で抽出した。有機抽出物を合わせて、脱水（ＭｇＳ
Ｏ4 ）し、減圧下に蒸発させた。残渣をジエチルエーテ
ルで擦り砕き、無定形の固体として標記化合物（０．０
８２ｇ、３９％）を得た。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）δ：１６６．５、１５１．９、１４４．５、１３
４．５、１３２．７、１３２．５、１３１．６、１２
８．３、１２８．０、１２７．２、１２２．８、１１
９．６、１１７．３、１１３．３、１１２．１、１１
０．８、１１０．４、５９．９、４５．０、２３．１。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）３９９（Ｍ+ 、１０
０）、３５４（３３）、２４９（１０）、２３５（１
８）、２０４（４０）、１６０（８６）。Ｃ24Ｈ25Ｎ5
ＯのＨＲＭＳ：理論値：３９９．２０６２；実測値：３
９９．２０８０。
ルカルボニルアミノピリド−２−イルアミノ）−１Ｈ−
インドール 無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の、３−（２−ジ
メチルアミノエチル）−５−（３−アミノピリド−２−
イルアミノ）−１Ｈ−インドール（０．１５７ｇ，０．
５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７４μｌ、０．５
４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）との撹拌溶液に、塩化ベンゾ
イル（６２μｌ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴
下した。得られた反応混合物を窒素下に室温で１５分間
撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）
を加え、この水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）
で抽出した。有機抽出物を合わせて、脱水（ＭｇＳ
Ｏ4 ）し、減圧下に蒸発させた。残渣をジエチルエーテ
ルで擦り砕き、無定形の固体として標記化合物（０．０
８２ｇ、３９％）を得た。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）δ：１６６．５、１５１．９、１４４．５、１３
４．５、１３２．７、１３２．５、１３１．６、１２
８．３、１２８．０、１２７．２、１２２．８、１１
９．６、１１７．３、１１３．３、１１２．１、１１
０．８、１１０．４、５９．９、４５．０、２３．１。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）３９９（Ｍ+ 、１０
０）、３５４（３３）、２４９（１０）、２３５（１
８）、２０４（４０）、１６０（８６）。Ｃ24Ｈ25Ｎ5
ＯのＨＲＭＳ：理論値：３９９．２０６２；実測値：３
９９．２０８０。
【００４７】実施例６ ３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（６−ベンジ
ルアミノカルボニル−３−メチルチオ−１，２，４−ト
リアジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール 塩化メチレン（５ｍｌ）中の、３−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−５−（６−エトキシカルボニル−３−メチ
ルチオ−１，２，４−トリアジン−５−イルアミノ）−
１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）撹
拌混合物に、ベンジルアミン（０．１４ｍｌ、１．２５
ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を、窒素下に室温で滴下した。
得られた反応混合物を窒素下に室温で４８時間撹拌、次
いで濾過した。得られた黄色固体をメタノール：酢酸エ
チル（４：１）から再結晶化し、黄色の固体として標記
化合物（０．０６３ｇ、２２％）を得た。融点：２０
７．０−２０９．０℃。［Ｃ24Ｈ27Ｎ7 ＯＳ・Ｈ+ ］の
ＦＡＢ ＨＲＭＳ：理論値：４６２．２０７９；実測
値：４６２．２０５４。Ｃ24Ｈ27Ｎ7 ＯＳ・３／４Ｈ2
Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６０．６７；Ｈ，６．０
５；Ｎ，２０．６３；実測値：Ｃ，６０．５８；Ｈ，
５．７３；Ｎ，２０．５８。
ルアミノカルボニル−３−メチルチオ−１，２，４−ト
リアジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール 塩化メチレン（５ｍｌ）中の、３−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−５−（６−エトキシカルボニル−３−メチ
ルチオ−１，２，４−トリアジン−５−イルアミノ）−
１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）撹
拌混合物に、ベンジルアミン（０．１４ｍｌ、１．２５
ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を、窒素下に室温で滴下した。
得られた反応混合物を窒素下に室温で４８時間撹拌、次
いで濾過した。得られた黄色固体をメタノール：酢酸エ
チル（４：１）から再結晶化し、黄色の固体として標記
化合物（０．０６３ｇ、２２％）を得た。融点：２０
７．０−２０９．０℃。［Ｃ24Ｈ27Ｎ7 ＯＳ・Ｈ+ ］の
ＦＡＢ ＨＲＭＳ：理論値：４６２．２０７９；実測
値：４６２．２０５４。Ｃ24Ｈ27Ｎ7 ＯＳ・３／４Ｈ2
Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６０．６７；Ｈ，６．０
５；Ｎ，２０．６３；実測値：Ｃ，６０．５８；Ｈ，
５．７３；Ｎ，２０．５８。
【００４８】実施例７ Ｎ−メチル−３−（５−フェニルカルボニルアミノイン
ドール−３−イル）スクシンアミド 氷酢酸（７５ｍｌ）中の、５−フェニルカルボニルアミ
ノ−１Ｈ−インドール（２．５０ｇ、１０．５８ｍｍｏ
ｌ）［Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１０９９１ｇ
（１９５４）］およびＮ−メチルマレイミド（２．９４
ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）溶液を窒素下に
２４時間加熱還流した。得られた反応溶液を減圧下に蒸
発させ、残留オイルを酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解
した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２×２
５ｍｌ）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に蒸発さ
せた。残留オイルをシリカゲル（約１００ｇ）を用いて
カラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサ
ン［１：３から１：１の勾配］で溶離し、白色固体とし
て標記化合物（１．０６ｇ、２９％）を得た。融点：２
２６．５−２２７．５℃。ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、
相対強度）３４８（ＭＨ+ 、１００）、３３２（２）、
２７５（４）、２６３（５）。Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ3 ・１／
８Ｈ2 Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６８．７１；Ｈ，
４．９７；Ｎ，１２．０２；実測値：Ｃ，６８．６８；
Ｈ，４．７４；Ｎ，１１．９１。
ドール−３−イル）スクシンアミド 氷酢酸（７５ｍｌ）中の、５−フェニルカルボニルアミ
ノ−１Ｈ−インドール（２．５０ｇ、１０．５８ｍｍｏ
ｌ）［Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１０９９１ｇ
（１９５４）］およびＮ−メチルマレイミド（２．９４
ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）溶液を窒素下に
２４時間加熱還流した。得られた反応溶液を減圧下に蒸
発させ、残留オイルを酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解
した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２×２
５ｍｌ）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に蒸発さ
せた。残留オイルをシリカゲル（約１００ｇ）を用いて
カラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサ
ン［１：３から１：１の勾配］で溶離し、白色固体とし
て標記化合物（１．０６ｇ、２９％）を得た。融点：２
２６．５−２２７．５℃。ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、
相対強度）３４８（ＭＨ+ 、１００）、３３２（２）、
２７５（４）、２６３（５）。Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ3 ・１／
８Ｈ2 Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６８．７１；Ｈ，
４．９７；Ｎ，１２．０２；実測値：Ｃ，６８．６８；
Ｈ，４．７４；Ｎ，１１．９１。
【００４９】実施例８ ５−ベンジルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−３
−イル）−１Ｈ−インドール 無水テトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）中のＮ−メチル
−３−（５−フェニルカルボニルアミノインドール−３
−イル）スクシンアミド（１８．３１ｇ、５２．７１ｍ
ｍｏｌ）撹拌溶液に、固体状の水素化リチウムアルミニ
ウム（２０．０１ｇ、５２７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を０
℃で４５分かけて少量ずつ加えた。得られた反応混合物
を窒素下に室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合
物に硫酸ナトリウム十水和物（５０ｇ）、水（５ｍ
ｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を順次注意深く加え
た。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を
濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留オイルを、シ
リカゲル（約５００ｇ）を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミ
ン［９：０：１から８：１：１の勾配］で溶離して、薄
黄色の油状物として標記化合物（７．９０ｇ，４９％）
を得た。13Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6 ）δ：１４２．
９、１４２．１、１３２．３、１２９．３、１２８．
６、１２７．５、１２１．９、１１８．６、１１２．
８、１１２．５、１０２．０、６３．６、５７．１、４
９．９、４２．８、３６．５、３３．０。ＦＡＢ ＬＲ
ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）３０６（ＭＨ+ 、１００）、
２６３（４）、２４８（４）、２２３（８）。
−イル）−１Ｈ−インドール 無水テトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）中のＮ−メチル
−３−（５−フェニルカルボニルアミノインドール−３
−イル）スクシンアミド（１８．３１ｇ、５２．７１ｍ
ｍｏｌ）撹拌溶液に、固体状の水素化リチウムアルミニ
ウム（２０．０１ｇ、５２７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を０
℃で４５分かけて少量ずつ加えた。得られた反応混合物
を窒素下に室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合
物に硫酸ナトリウム十水和物（５０ｇ）、水（５ｍ
ｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を順次注意深く加え
た。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を
濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留オイルを、シ
リカゲル（約５００ｇ）を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミ
ン［９：０：１から８：１：１の勾配］で溶離して、薄
黄色の油状物として標記化合物（７．９０ｇ，４９％）
を得た。13Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6 ）δ：１４２．
９、１４２．１、１３２．３、１２９．３、１２８．
６、１２７．５、１２１．９、１１８．６、１１２．
８、１１２．５、１０２．０、６３．６、５７．１、４
９．９、４２．８、３６．５、３３．０。ＦＡＢ ＬＲ
ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）３０６（ＭＨ+ 、１００）、
２６３（４）、２４８（４）、２２３（８）。
【００５０】実施例９ ５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）
−１Ｈ−インドール 無水エタノール（２５０ｍｌ）中の、５−ベンジルアミ
ノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−
インドール（７．８０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、ギ酸ア
ンモニウム（１６．１０ｇ、２５５ｍｍｏｌ、１０ｅ
ｑ）および１０％Ｐｄ／炭（０．７８ｇ）の混合物を窒
素下に１時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液
を減圧下に蒸発させた。残留オイルをシリカゲル（約２
００ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、メ
タノール中の０．３％トリエチルアミンで溶離して、薄
黄色の油状物として標記化合物（０．９０ｇ、１６％）
を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ：７．１３
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｓ，
２Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２−ＮＨ）、３．６６−
３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．０８（ｂｒ
ｔ，１Ｈ）、２．９６−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６
７−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、
２．３７−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９３
（ｍ，１Ｈ）。ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）
２１６（ＭＨ+ 、１００）。
−１Ｈ−インドール 無水エタノール（２５０ｍｌ）中の、５−ベンジルアミ
ノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−
インドール（７．８０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、ギ酸ア
ンモニウム（１６．１０ｇ、２５５ｍｍｏｌ、１０ｅ
ｑ）および１０％Ｐｄ／炭（０．７８ｇ）の混合物を窒
素下に１時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液
を減圧下に蒸発させた。残留オイルをシリカゲル（約２
００ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、メ
タノール中の０．３％トリエチルアミンで溶離して、薄
黄色の油状物として標記化合物（０．９０ｇ、１６％）
を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ：７．１３
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｓ，
２Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２−ＮＨ）、３．６６−
３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．０８（ｂｒ
ｔ，１Ｈ）、２．９６−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６
７−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、
２．３７−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９３
（ｍ，１Ｈ）。ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）
２１６（ＭＨ+ 、１００）。
【００５１】実施例１０ （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−１
Ｈ−インドール 塩化メチレン（４５ｍｌ）中の、（Ｒ）−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシプロリン（３．５９ｇ、１４．４１ｍｍｏ
ｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍ
ｌ）の撹拌混合物に、塩化オキサリル（１．８７ｍｌ、
２１．６２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下した。得られ
た泡立ち混合物を窒素下に室温で１．５時間撹拌した。
次いで、反応溶液を減圧下に蒸発させ、残留物［（Ｒ）
−Ｎ−カルボベンジルオキシプロリン酸クロリド］を
得、無水エーテル（５０ｍｌ）中に溶解した。この溶液
を、予め用意し且つ撹拌した、５−ジベンジルアミノイ
ンドール（９．００ｇ、２８．８１ｍｍｏｌ、２．０ｅ
ｑ）および臭化エチルマグネシウム（エーテル中の３．
０Ｍ、１０．０８ｍｌ、３０．２５ｍｍｏｌ、２．１ｅ
ｑ）の無水エーテル（７５ｍｌ）溶液に滴下し、窒素下
に室温で３０分間撹拌し、次いで、（Ｒ）−Ｎ−カルボ
ベンジルオキシプロリン酸クロリドのエーテル性溶液を
加えた。得られた反応混合物を窒素下に室温で３０分間
撹拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）および炭酸
水素ナトリウム飽和溶液（７５ｍｌ）を加えた。有機層
を除去し、水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し
た。有機抽出物を合わせて、脱水（ＭｇＳＯ4 ）、減圧
下に蒸発させて、緑色の油状物を得た。この油状物を無
水エーテル（５０ｍｌ）中で擦り砕いて、白色固体とし
て標記化合物を得た。融点：１７６．０−１７７．０
℃。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）５４３（１００、Ｍ
+ ）、４５３（１０）、４０７（７）、３３９（４
０）、３０７（１０）、２４７（１０）、１５４（３
８）。［α］25＝＋１１２°（ＴＨＦ、ｃ＝１．０）。
Ｃ35Ｈ33Ｎ3 Ｏ3 の元素分析：理論値：Ｃ，７７．３
２；Ｈ，６．１２；Ｎ，７．７３；実測値：Ｃ，７７．
３５；Ｈ，６．３０；Ｎ，７．６６。
ン−２−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−１
Ｈ−インドール 塩化メチレン（４５ｍｌ）中の、（Ｒ）−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシプロリン（３．５９ｇ、１４．４１ｍｍｏ
ｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍ
ｌ）の撹拌混合物に、塩化オキサリル（１．８７ｍｌ、
２１．６２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下した。得られ
た泡立ち混合物を窒素下に室温で１．５時間撹拌した。
次いで、反応溶液を減圧下に蒸発させ、残留物［（Ｒ）
−Ｎ−カルボベンジルオキシプロリン酸クロリド］を
得、無水エーテル（５０ｍｌ）中に溶解した。この溶液
を、予め用意し且つ撹拌した、５−ジベンジルアミノイ
ンドール（９．００ｇ、２８．８１ｍｍｏｌ、２．０ｅ
ｑ）および臭化エチルマグネシウム（エーテル中の３．
０Ｍ、１０．０８ｍｌ、３０．２５ｍｍｏｌ、２．１ｅ
ｑ）の無水エーテル（７５ｍｌ）溶液に滴下し、窒素下
に室温で３０分間撹拌し、次いで、（Ｒ）−Ｎ−カルボ
ベンジルオキシプロリン酸クロリドのエーテル性溶液を
加えた。得られた反応混合物を窒素下に室温で３０分間
撹拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）および炭酸
水素ナトリウム飽和溶液（７５ｍｌ）を加えた。有機層
を除去し、水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し
た。有機抽出物を合わせて、脱水（ＭｇＳＯ4 ）、減圧
下に蒸発させて、緑色の油状物を得た。この油状物を無
水エーテル（５０ｍｌ）中で擦り砕いて、白色固体とし
て標記化合物を得た。融点：１７６．０−１７７．０
℃。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）５４３（１００、Ｍ
+ ）、４５３（１０）、４０７（７）、３３９（４
０）、３０７（１０）、２４７（１０）、１５４（３
８）。［α］25＝＋１１２°（ＴＨＦ、ｃ＝１．０）。
Ｃ35Ｈ33Ｎ3 Ｏ3 の元素分析：理論値：Ｃ，７７．３
２；Ｈ，６．１２；Ｎ，７．７３；実測値：Ｃ，７７．
３５；Ｈ，６．３０；Ｎ，７．６６。
【００５２】実施例１１ （Ｒ）−５−ジベンジルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロ
リジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール 水素化リチウムアルミニウム（０．９６ｇ、２５．２ｍ
ｍｏｌ、２．０ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（１２
５ｍｌ）撹拌混合物に、（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル）−５
−ジベンジルアミノ−１Ｈ−インドール（６．９０ｇ、
１２．６９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５
ｍｌ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を窒素下に
室温で３０分間撹拌した。次いで、ホウ水素化リチウム
（０．５５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加
え、反応混合物を窒素下に６時間加熱還流（６６℃）し
た。反応混合物を冷却し、水（１．５ｍｌ）、水酸化ナ
トリウム溶液（２０％、１．５ｍｌ）、さらに水（４．
５ｍｌ）を順次加えた。得られた混合物を窒素下に室温
で１時間撹拌し、ケイソウ土を通して濾過し、濾液を減
圧下に蒸発させて、緑色の油状物（８．８ｇ）を得た。
この油状物を無水エタノール（９０ｍｌ）中に溶解し、
炭酸セシウム（８．０ｇ）および炭酸ナトリウム（８．
０ｇ）を加えた。得られた混合物を１２時間加熱還流し
た。次いで反応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を炭酸
水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル
（１００ｍｌ）に分配した。有機層を除去し、水性層を
酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合
わせて、脱水（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に蒸発させて、茶
色の油状物を得た。シリカゲル（約２００ｇ）を用いて
この油状物をカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メ
チレン／メタノール／水酸化アンモニウム［９：１：
０．１］で溶離して、薄緑色の泡状物として標記化合物
（４．６３ｇ、８９％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ：７．８２（ｂｒ ｓ，ＮＨ）、７．３５−
７．１９（ｍ，１０Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、
６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．３および８．７Ｈｚ，１
Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６
５（ｓ，４Ｈ）、３．２５−３．０２（ｍ，２Ｈ）、
２．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．５および１３．９Ｈｚ，１
Ｈ）、２．３９−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３０
（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．４０（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１４３．２、１３９．７、
１３０．５、１２８．５、１２８．２、１２７．３、１
２６．８、１２２．９、１１２．５、１１２．２、１１
１．８、１０３．４、６７．０、５７．４、５６．４、
４０．６、３１．４、２９．７、２１．９。Ｃ28Ｈ31Ｎ
3 のＨＲＭＳ：理論値：４０９．２５２０；実測値：４
０９．２４７５。
リジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール 水素化リチウムアルミニウム（０．９６ｇ、２５．２ｍ
ｍｏｌ、２．０ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（１２
５ｍｌ）撹拌混合物に、（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル）−５
−ジベンジルアミノ−１Ｈ−インドール（６．９０ｇ、
１２．６９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５
ｍｌ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を窒素下に
室温で３０分間撹拌した。次いで、ホウ水素化リチウム
（０．５５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加
え、反応混合物を窒素下に６時間加熱還流（６６℃）し
た。反応混合物を冷却し、水（１．５ｍｌ）、水酸化ナ
トリウム溶液（２０％、１．５ｍｌ）、さらに水（４．
５ｍｌ）を順次加えた。得られた混合物を窒素下に室温
で１時間撹拌し、ケイソウ土を通して濾過し、濾液を減
圧下に蒸発させて、緑色の油状物（８．８ｇ）を得た。
この油状物を無水エタノール（９０ｍｌ）中に溶解し、
炭酸セシウム（８．０ｇ）および炭酸ナトリウム（８．
０ｇ）を加えた。得られた混合物を１２時間加熱還流し
た。次いで反応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を炭酸
水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル
（１００ｍｌ）に分配した。有機層を除去し、水性層を
酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合
わせて、脱水（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に蒸発させて、茶
色の油状物を得た。シリカゲル（約２００ｇ）を用いて
この油状物をカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メ
チレン／メタノール／水酸化アンモニウム［９：１：
０．１］で溶離して、薄緑色の泡状物として標記化合物
（４．６３ｇ、８９％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ：７．８２（ｂｒ ｓ，ＮＨ）、７．３５−
７．１９（ｍ，１０Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、
６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．３および８．７Ｈｚ，１
Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６
５（ｓ，４Ｈ）、３．２５−３．０２（ｍ，２Ｈ）、
２．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．５および１３．９Ｈｚ，１
Ｈ）、２．３９−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３０
（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．４０（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１４３．２、１３９．７、
１３０．５、１２８．５、１２８．２、１２７．３、１
２６．８、１２２．９、１１２．５、１１２．２、１１
１．８、１０３．４、６７．０、５７．４、５６．４、
４０．６、３１．４、２９．７、２１．９。Ｃ28Ｈ31Ｎ
3 のＨＲＭＳ：理論値：４０９．２５２０；実測値：４
０９．２４７５。
【００５３】実施例１２ （５）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２
−イルメチル）−１Ｈ−インドール 無水エタノール（２５ｍｌ）中の、（Ｒ）−５−ジベン
ジルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメ
チル）−１Ｈ−インドール（１．０８ｇ、２．６４ｍｍ
ｏｌ）および水酸化パラジウム［II］／炭（０．６ｇ）
の混合物を水素雰囲気（３ａｔｍ）下に４０℃で４時間
ふりまぜた。得られた混合物をケイソウ土を通して濾過
し、濾液を減圧下に蒸発させて、白色の泡状物として標
記化合物（０．６０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、９９％）を
得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１０．６５
（ｂｒ ｓ，ＮＨ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．
８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，
Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３−２．
８３（ｍ，７Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．０５−
１．６７（ｍ，４Ｈ）。［α］25＝＋９゜（ＭｅＯＨ、
ｃ＝１．０）。Ｃ14Ｈ19Ｎ3 のＨＲＭＳ：理論値：２２
９．１５７５；実測値：２２９．１５９３。
−イルメチル）−１Ｈ−インドール 無水エタノール（２５ｍｌ）中の、（Ｒ）−５−ジベン
ジルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメ
チル）−１Ｈ−インドール（１．０８ｇ、２．６４ｍｍ
ｏｌ）および水酸化パラジウム［II］／炭（０．６ｇ）
の混合物を水素雰囲気（３ａｔｍ）下に４０℃で４時間
ふりまぜた。得られた混合物をケイソウ土を通して濾過
し、濾液を減圧下に蒸発させて、白色の泡状物として標
記化合物（０．６０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、９９％）を
得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１０．６５
（ｂｒ ｓ，ＮＨ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．
８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，
Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３−２．
８３（ｍ，７Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．０５−
１．６７（ｍ，４Ｈ）。［α］25＝＋９゜（ＭｅＯＨ、
ｃ＝１．０）。Ｃ14Ｈ19Ｎ3 のＨＲＭＳ：理論値：２２
９．１５７５；実測値：２２９．１５９３。
【００５４】実施例１３ （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルメチル）−５−ジベンジルアミノ−１Ｈ−
インドール 無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル
カルボニル）−５−ジベンジルアミノ−１Ｈ−インドー
ル（１．５０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、固体
状のホウ水素化リチウム（０．２４ｇ、１１．０ｍｍｏ
ｌ、４．０ｅｑ）を加えた。得られた反応混合物を４時
間加熱還流した。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液
（１０ｍｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌
した。次いで、この水性混合物を酢酸エチル（３×２５
ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、脱水（ＭｇＳ
Ｏ 4 ）、減圧下に蒸発させた。シリカゲル（約５０ｇ）
を用いて残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチル／ヘキサン［１：３］で溶離して、白色の泡状物
として標記化合物（１．０２ｇ、７０％）を得た。ＦＡ
Ｂ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）５３０（ＭＨ+ 、８
７）、５２９（Ｍ+ 、１００）、４３９（１０）、４０
９（１０）、３２５（３２）、２３５（２０）。
ン−２−イルメチル）−５−ジベンジルアミノ−１Ｈ−
インドール 無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル
カルボニル）−５−ジベンジルアミノ−１Ｈ−インドー
ル（１．５０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、固体
状のホウ水素化リチウム（０．２４ｇ、１１．０ｍｍｏ
ｌ、４．０ｅｑ）を加えた。得られた反応混合物を４時
間加熱還流した。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液
（１０ｍｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌
した。次いで、この水性混合物を酢酸エチル（３×２５
ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、脱水（ＭｇＳ
Ｏ 4 ）、減圧下に蒸発させた。シリカゲル（約５０ｇ）
を用いて残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチル／ヘキサン［１：３］で溶離して、白色の泡状物
として標記化合物（１．０２ｇ、７０％）を得た。ＦＡ
Ｂ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）５３０（ＭＨ+ 、８
７）、５２９（Ｍ+ 、１００）、４３９（１０）、４０
９（１０）、３２５（３２）、２３５（２０）。
【００５５】実施例１４ （Ｒ）−５−アミノ−３−（ピロリジン−２−イルメチ
ル）−１Ｈ−インドール 無水エタノール（１００ｍｌ）中の、（Ｒ）−３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメチ
ル）−５−ジベンジルアミノ−１Ｈ−インドール（７．
９０ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）および湿った水酸化パラ
ジウム［II］／炭（パールマン触媒、３．１６ｇ）の混
合物を水素雰囲気（３ａｔｍ）下で１２時間室温でふり
まぜた。得られた混合物をケイソウ土を通して濾過し、
濾液を蒸発させ、減圧下に乾燥させて、白色の泡状物と
して標記化合物（３．２０ｇ、１００％）を得た。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ：７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５
Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９
および８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ，
１Ｈ）、３．３０−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．０９−
１．５５（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）
δ：１４０．１、１３３．４、１２９．１、１２５．
０、１１４．６、１１３．１、１０９．８、１０５．
１、６２．１、４６．０、３１．１、２９．１、２４．
３。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）２１５（Ｍ+ 、
２）、１９８（１）、１４６（１００）、１２８
（７）、１１７（９）、７０（６０）。
ル）−１Ｈ−インドール 無水エタノール（１００ｍｌ）中の、（Ｒ）−３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメチ
ル）−５−ジベンジルアミノ−１Ｈ−インドール（７．
９０ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）および湿った水酸化パラ
ジウム［II］／炭（パールマン触媒、３．１６ｇ）の混
合物を水素雰囲気（３ａｔｍ）下で１２時間室温でふり
まぜた。得られた混合物をケイソウ土を通して濾過し、
濾液を蒸発させ、減圧下に乾燥させて、白色の泡状物と
して標記化合物（３．２０ｇ、１００％）を得た。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ：７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５
Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９
および８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ，
１Ｈ）、３．３０−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．０９−
１．５５（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）
δ：１４０．１、１３３．４、１２９．１、１２５．
０、１１４．６、１１３．１、１０９．８、１０５．
１、６２．１、４６．０、３１．１、２９．１、２４．
３。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）２１５（Ｍ+ 、
２）、１９８（１）、１４６（１００）、１２８
（７）、１１７（９）、７０（６０）。
【００５６】実施例１５ ５−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−１Ｈ−
インドール、５−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルピペリド−４−イル）−１Ｈ−インドール、また
は３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−ヒドロキシ−
１Ｈ−インドールを２−クロロピリジンと縮合させて、
それぞれ３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−（ピリ
ド−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール、３−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリド−４−イル）−５−
（ピリド−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドールまたは
３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−
テトラヒドロピリド−４−イル）−５−（ピリジン−２
−イルオキシ）−１Ｈ−インドールを形成するための一
般的な手順 無水テトラヒドロフランまたはジオキサン（３５ｍｌ）
中の、５−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−
１Ｈ−インドール、５−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルピペリド−４−イル）−１Ｈ−インドール
または３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−ヒドロ
キシ−１Ｈ−インドール（１０．０ｍｍｏｌ）および塩
基（１２．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）溶液に、２−クロ
ロピリジン（１１．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え
た。得られた反応溶液を基質および反応溶媒に応じて、
還流下か或いは窒素下に室温で、３〜４８時間撹拌し
た。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５ｍｌ）
を反応混合物に加え、この水性混合物を酢酸エチル（３
×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、脱水
（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に蒸発させた。抽出残留物をシ
リカゲル（約１５０ｇ）を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、適切な溶媒系で溶離して、所望の３−（Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリド−４−イル）−５−（ピリド−２−イルア
ミノ）−１Ｈ−インドール、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリド−４−イル）−５−（ピリド−２−イ
ルアミノ）−１Ｈ−インドールまたは３−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ド−４−イル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−
１Ｈ−インドールを得た。
２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−１Ｈ−
インドール、５−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルピペリド−４−イル）−１Ｈ−インドール、また
は３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−ヒドロキシ−
１Ｈ−インドールを２−クロロピリジンと縮合させて、
それぞれ３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−（ピリ
ド−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール、３−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリド−４−イル）−５−
（ピリド−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドールまたは
３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−
テトラヒドロピリド−４−イル）−５−（ピリジン−２
−イルオキシ）−１Ｈ−インドールを形成するための一
般的な手順 無水テトラヒドロフランまたはジオキサン（３５ｍｌ）
中の、５−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−
１Ｈ−インドール、５−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルピペリド−４−イル）−１Ｈ−インドール
または３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−ヒドロ
キシ−１Ｈ−インドール（１０．０ｍｍｏｌ）および塩
基（１２．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）溶液に、２−クロ
ロピリジン（１１．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え
た。得られた反応溶液を基質および反応溶媒に応じて、
還流下か或いは窒素下に室温で、３〜４８時間撹拌し
た。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５ｍｌ）
を反応混合物に加え、この水性混合物を酢酸エチル（３
×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、脱水
（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に蒸発させた。抽出残留物をシ
リカゲル（約１５０ｇ）を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、適切な溶媒系で溶離して、所望の３−（Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリド−４−イル）−５−（ピリド−２−イルア
ミノ）−１Ｈ−インドール、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリド−４−イル）−５−（ピリド−２−イ
ルアミノ）−１Ｈ−インドールまたは３−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ド−４−イル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−
１Ｈ−インドールを得た。
【００５７】実施例１６ ５−アミノ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ド−４−イル）−１Ｈ−インドール 無水エタノール（６０ｍｌ）中の、３−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド
−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（３．５
５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／
炭（０．５５ｇ）混合物を水素雰囲気（３ａｔｍ）下に
７時間室温でふり混ぜた。得られた反応混合物をケイソ
ウ土を通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留
固体をジエチルエーテルで擦り砕いて、薄いピンク色の
固体として標記化合物（２．５６ｇ、７８％）を得た。
融点：２１５℃（分解）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）
δ：１５５．０、１３９．０、１３１．３、１２７．
３、１２０．４、１１９．８、１１２．９、１１１．
８、１０４．１、７９．４、４４．５、３３．８、３
２．７、２８．５。Ｃ18Ｈ25Ｎ3 Ｏ2 ・１．４Ｈ2 Ｏの
元素分析：理論値：Ｃ，６７．５７；Ｈ，８．０３；
Ｎ，１３．１３；実測値：Ｃ，６７．２０；Ｈ，８．０
７；Ｎ，１３．４４。
ド−４−イル）−１Ｈ−インドール 無水エタノール（６０ｍｌ）中の、３−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド
−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（３．５
５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／
炭（０．５５ｇ）混合物を水素雰囲気（３ａｔｍ）下に
７時間室温でふり混ぜた。得られた反応混合物をケイソ
ウ土を通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留
固体をジエチルエーテルで擦り砕いて、薄いピンク色の
固体として標記化合物（２．５６ｇ、７８％）を得た。
融点：２１５℃（分解）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）
δ：１５５．０、１３９．０、１３１．３、１２７．
３、１２０．４、１１９．８、１１２．９、１１１．
８、１０４．１、７９．４、４４．５、３３．８、３
２．７、２８．５。Ｃ18Ｈ25Ｎ3 Ｏ2 ・１．４Ｈ2 Ｏの
元素分析：理論値：Ｃ，６７．５７；Ｈ，８．０３；
Ｎ，１３．１３；実測値：Ｃ，６７．２０；Ｈ，８．０
７；Ｎ，１３．４４。
【００５８】実施例１７ インドールから３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−１
Ｈ−インドールを形成するための一般的な手順 ナトリウム（２．５１ｇ、１０５ｍｍｏｌ、７ｅｑ）の
無水メタノール（５０ｍｌ）撹拌溶液に、インドール
（１５．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ピペリドン（８．９６ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、
３．０ｅｑ）を加えた。得られた反応溶液を窒素下に３
−２４時間加熱還流（６５℃）した。得られた反応溶液
を減圧下に蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶
液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配し
た。有機層を除去し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍ
ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、脱水（ＭｇＳ
Ｏ4 ）、減圧下に蒸発させた。残渣をジエチルエーテル
で擦り砕くか、カラムクロマトグラフィーにかけるかし
て精製し、所望の３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−１
Ｈ−インドールを得た。
１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−１
Ｈ−インドールを形成するための一般的な手順 ナトリウム（２．５１ｇ、１０５ｍｍｏｌ、７ｅｑ）の
無水メタノール（５０ｍｌ）撹拌溶液に、インドール
（１５．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ピペリドン（８．９６ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、
３．０ｅｑ）を加えた。得られた反応溶液を窒素下に３
−２４時間加熱還流（６５℃）した。得られた反応溶液
を減圧下に蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶
液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配し
た。有機層を除去し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍ
ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、脱水（ＭｇＳ
Ｏ4 ）、減圧下に蒸発させた。残渣をジエチルエーテル
で擦り砕くか、カラムクロマトグラフィーにかけるかし
て精製し、所望の３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−１
Ｈ−インドールを得た。
【００５９】実施例１８ ５−ジベンジルアミノ−１Ｈ−インドール アセトニトリル（３０ｍｌ）中の、５−アミノインドー
ル（３．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（１０．５ｍｌ、７４．９ｍｍｏｌ、３．３ｅ
ｑ）の撹拌混合物に、臭化ベンジル（８．２ｍｌ、６
８．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を窒素下に室温で滴下し
た。得られた反応混合物を窒素下に３時間加熱還流し
た。得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発
させた。シリカゲル（約２００ｇ）を用いて残渣をカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン
［１：９から１：１の勾配］で溶離して、オフホワイト
の固体として標記化合物を得た。融点：１２４．０−１
２６．０℃。13Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6 ）δ：１４
４．３、１４０．８、１３１．８、１２９．９、１２
９．２、１２８．３、１２７．５、１２５．７、１１
３．５、１１２．４、１０６．４、１０１．９、５７．
０。薄層クロマトグラフィー［ヘキサン中の１５％酢酸
エチル］：Ｒf ＝０．３。
ル（３．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（１０．５ｍｌ、７４．９ｍｍｏｌ、３．３ｅ
ｑ）の撹拌混合物に、臭化ベンジル（８．２ｍｌ、６
８．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を窒素下に室温で滴下し
た。得られた反応混合物を窒素下に３時間加熱還流し
た。得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発
させた。シリカゲル（約２００ｇ）を用いて残渣をカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン
［１：９から１：１の勾配］で溶離して、オフホワイト
の固体として標記化合物を得た。融点：１２４．０−１
２６．０℃。13Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6 ）δ：１４
４．３、１４０．８、１３１．８、１２９．９、１２
９．２、１２８．３、１２７．５、１２５．７、１１
３．５、１１２．４、１０６．４、１０１．９、５７．
０。薄層クロマトグラフィー［ヘキサン中の１５％酢酸
エチル］：Ｒf ＝０．３。
【００６０】実施例１９ ５−ニトロインドール−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリオキ
サミド 無水エーテル（２５０ｍｌ）中の、５−ニトロインドー
ル（１０．００ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）およびフタルイ
ミド（４．００ｇ、４０重量％）の撹拌混合物に、塩化
オキサリル（１７．０ｍｌ、０．１９４ｍｏｌ、３．１
ｅｑ）を滴下した。得られた反応混合物を窒素下に室温
で７２時間撹拌した。得られた反応混合物を氷浴（０
℃）中で強冷し、エーテル（８０ｍｌ）とジメチルアミ
ン（８０ｍｌ、−７８℃で凝縮）との溶液を反応混合物
に激しく撹拌しながら注意深く加えた。得られた混合物
を室温で１時間激しく撹拌した。次いで、減圧下に反応
混合物からエーテルを蒸発させて取り除き、残渣を水
（５００ｍｌ）および塩化メチレン（５００ｍｌ）に分
配した。濃塩酸を用いて水性層のｐＨをｐＨ３に調整し
た。塩化メチレン層を除去し、水性層を塩化メチレン
（３×５００ｍｌ）で抽出した。塩化メチレン抽出物を
合わせて、脱水（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に蒸発させた。
還流メタノール中で残留固体を冷却しながら再結晶化し
て、薄黄色の固体として標記化合物（塩化メチレン中の
１０％アセトンにおけるＲf ＝０．１５、５．７４ｇ、
２２．０ｍｍｏｌ、３６％）。融点：２４８．０−２４
９．０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７５５、１７４０、１７３
０、１６５０、１６２０、１５８５、１５３０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１２．９（ｂｒ
ｓ，ＮＨ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、
８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．３お
よび９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３
Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１６６．
６、１４３．２、１４０．４、１４０．２、１２４．
５、１１８．９、１１７．２、１１４．２、１１３．
６、３６．８、３３．６。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強
度）２６１（２４、Ｍ+ ）、１９０（２９）、１８９
（１００）、１７３（１５）、１４３（８３）、１１５
（２３）。Ｃ12Ｈ11Ｎ3 Ｏ 4 のＨＲＭＳ：理論値：２
６１．０７５０；実測値：２６１．０７４６。Ｃ12Ｈ11
Ｎ3 Ｏ4 の元素分析：理論値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，
４．２４；Ｎ，１６．０８；実測値：Ｃ，５５．１５；
Ｈ，３．９６；Ｎ，１５．９６。
サミド 無水エーテル（２５０ｍｌ）中の、５−ニトロインドー
ル（１０．００ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）およびフタルイ
ミド（４．００ｇ、４０重量％）の撹拌混合物に、塩化
オキサリル（１７．０ｍｌ、０．１９４ｍｏｌ、３．１
ｅｑ）を滴下した。得られた反応混合物を窒素下に室温
で７２時間撹拌した。得られた反応混合物を氷浴（０
℃）中で強冷し、エーテル（８０ｍｌ）とジメチルアミ
ン（８０ｍｌ、−７８℃で凝縮）との溶液を反応混合物
に激しく撹拌しながら注意深く加えた。得られた混合物
を室温で１時間激しく撹拌した。次いで、減圧下に反応
混合物からエーテルを蒸発させて取り除き、残渣を水
（５００ｍｌ）および塩化メチレン（５００ｍｌ）に分
配した。濃塩酸を用いて水性層のｐＨをｐＨ３に調整し
た。塩化メチレン層を除去し、水性層を塩化メチレン
（３×５００ｍｌ）で抽出した。塩化メチレン抽出物を
合わせて、脱水（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に蒸発させた。
還流メタノール中で残留固体を冷却しながら再結晶化し
て、薄黄色の固体として標記化合物（塩化メチレン中の
１０％アセトンにおけるＲf ＝０．１５、５．７４ｇ、
２２．０ｍｍｏｌ、３６％）。融点：２４８．０−２４
９．０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７５５、１７４０、１７３
０、１６５０、１６２０、１５８５、１５３０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１２．９（ｂｒ
ｓ，ＮＨ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、
８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．３お
よび９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３
Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１６６．
６、１４３．２、１４０．４、１４０．２、１２４．
５、１１８．９、１１７．２、１１４．２、１１３．
６、３６．８、３３．６。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強
度）２６１（２４、Ｍ+ ）、１９０（２９）、１８９
（１００）、１７３（１５）、１４３（８３）、１１５
（２３）。Ｃ12Ｈ11Ｎ3 Ｏ 4 のＨＲＭＳ：理論値：２
６１．０７５０；実測値：２６１．０７４６。Ｃ12Ｈ11
Ｎ3 Ｏ4 の元素分析：理論値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，
４．２４；Ｎ，１６．０８；実測値：Ｃ，５５．１５；
Ｈ，３．９６；Ｎ，１５．９６。
【００６１】実施例２０ ３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−ニトロインド
ール ５−ニトロインドール−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリオキ
サミド（５．３６ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）の無水テト
ラヒドロフラン（５５ｍｌ）撹拌溶液に、テトラヒドロ
フラン中のボラン（１．０Ｍ、７８．８ｍｌ、７８．８
ｍｍｏｌ、３．８ｅｑ）をゆっくり滴下した。得られた
反応溶液を窒素下に室温で１６時間撹拌した。炭酸水素
ナトリウム飽和溶液（２００ｍｌ）を反応溶液に注意深
く加え、得られた水性混合物をジエチルエーテル（３×
１５０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせて、
脱水（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に蒸発させて、オレンジ色
の無定形固体（６．９ｇ）として３−（２−ジメチルア
ミノエチル）−５−ニトロインドールボラン錯体を得
た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１１．７（ｂ
ｒ ｍ，ＮＨ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１
Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．３および９．０Ｈｚ，
１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．
４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２３−３．１７（ｍ，２
Ｈ）、３．０２−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６３
（ｓ，６Ｈ）。
ール ５−ニトロインドール−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリオキ
サミド（５．３６ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）の無水テト
ラヒドロフラン（５５ｍｌ）撹拌溶液に、テトラヒドロ
フラン中のボラン（１．０Ｍ、７８．８ｍｌ、７８．８
ｍｍｏｌ、３．８ｅｑ）をゆっくり滴下した。得られた
反応溶液を窒素下に室温で１６時間撹拌した。炭酸水素
ナトリウム飽和溶液（２００ｍｌ）を反応溶液に注意深
く加え、得られた水性混合物をジエチルエーテル（３×
１５０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせて、
脱水（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に蒸発させて、オレンジ色
の無定形固体（６．９ｇ）として３−（２−ジメチルア
ミノエチル）−５−ニトロインドールボラン錯体を得
た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１１．７（ｂ
ｒ ｍ，ＮＨ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１
Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．３および９．０Ｈｚ，
１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．
４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２３−３．１７（ｍ，２
Ｈ）、３．０２−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６３
（ｓ，６Ｈ）。
【００６２】この固体をフッ化セシウム（６．９ｇ）お
よび炭酸ナトリウム（６．９ｇ）と共に無水エタノール
（１５０ｍｌ）中に入れ、得られた混合物を窒素下に１
６時間加熱還流した。得られた反応混合物をＣｅｌｉｔ
ｅ（商標）を通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させ
た。シリカゲル（約４５０ｇ）を用いて残留オイルをク
ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／メタノール／
水酸化アンモニウム（８：２：０．１）で溶離して、黄
色の固体として標記化合物（２．５８ｇ、１１．０６ｍ
ｍｏｌ、５４％）を得た。融点：１３３．０−１３５．
０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６２５、１５７５、１５５０、
１５２０、１４８０、１４７０、１４６０、１４４５、
１３８０、１３７０、１３３０ｃｍ-1。 1Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ 6 ）δ：１１．５５（ｂｒ ｍ，Ｎ
Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９
４（ｄｄ，Ｊ＝２．３および９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．
４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、２．８８−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．５
３−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）。13
ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１４０．２、１３９．
３、１２６．６、１２６．５、１１６．３、１１６．
０、１１５．６、１１１．７、５９．８、４５．１、２
２．７。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）２３３（７、Ｍ
+ ）、１８９（７）、１８８（８）、１４３（１０）、
１２９（２３）、１１５（１４）、５９（３６）、５８
（１００）。Ｃ12Ｈ15Ｎ3 Ｏ2 のＨＲＭＳ：理論値：２
３３．１１６６；実測値：２３３．１１５５。Ｃ12Ｈ15
Ｎ3 Ｏ2 の元素分析：理論値：Ｃ，６１．７９；Ｈ，
６．４８；Ｎ，１８．０１；実測値：Ｃ，６１．３９；
Ｈ，６．４５；Ｎ，１７．６８。
よび炭酸ナトリウム（６．９ｇ）と共に無水エタノール
（１５０ｍｌ）中に入れ、得られた混合物を窒素下に１
６時間加熱還流した。得られた反応混合物をＣｅｌｉｔ
ｅ（商標）を通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させ
た。シリカゲル（約４５０ｇ）を用いて残留オイルをク
ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／メタノール／
水酸化アンモニウム（８：２：０．１）で溶離して、黄
色の固体として標記化合物（２．５８ｇ、１１．０６ｍ
ｍｏｌ、５４％）を得た。融点：１３３．０−１３５．
０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１６２５、１５７５、１５５０、
１５２０、１４８０、１４７０、１４６０、１４４５、
１３８０、１３７０、１３３０ｃｍ-1。 1Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ 6 ）δ：１１．５５（ｂｒ ｍ，Ｎ
Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９
４（ｄｄ，Ｊ＝２．３および９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．
４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、２．８８−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．５
３−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）。13
ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１４０．２、１３９．
３、１２６．６、１２６．５、１１６．３、１１６．
０、１１５．６、１１１．７、５９．８、４５．１、２
２．７。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）２３３（７、Ｍ
+ ）、１８９（７）、１８８（８）、１４３（１０）、
１２９（２３）、１１５（１４）、５９（３６）、５８
（１００）。Ｃ12Ｈ15Ｎ3 Ｏ2 のＨＲＭＳ：理論値：２
３３．１１６６；実測値：２３３．１１５５。Ｃ12Ｈ15
Ｎ3 Ｏ2 の元素分析：理論値：Ｃ，６１．７９；Ｈ，
６．４８；Ｎ，１８．０１；実測値：Ｃ，６１．３９；
Ｈ，６．４５；Ｎ，１７．６８。
【００６３】実施例２１ ５−アミノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）インド
ール 無水エタノール（３０ｍｌ）中の、３−（２−ジメチル
アミノエチル）−５−ニトロインドール（１．８５ｇ、
７．９３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭（０．
４０ｇ、２０重量％）の混合物を水素雰囲気（３ａｔ
ｍ）下に６時間ふり混ぜた。得られた混合物をＣｅｌｉ
ｔｅ（商標）を通して濾過し、ｃｅｌｉｔｅパッドを無
水エタノールで丁寧に洗浄した。合わせた濾液を減圧下
に蒸発させて、透明なやや暗色の吸湿性油状物として標
記化合物（１．６０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、９９％）を
得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）３４８０、１６１０、１５８
５、１４６０、１３３５ｃｍ-1。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ：８．１０（ｂｒｍ，ＮＨ）、７．１２（ｄ、
Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、
６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．５Ｈｚ，１
Ｈ）、２．８９−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．６４−
２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）。13Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１３９．１、１３１．２、１
２８．３、１２２．２、１１３．１、１１２．９、１１
１．７、１０３．８、６０．３、４５．４、２３．７。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）２０３（９、Ｍ+ ）、１
５８（２）、１４５（６）、８３（６６）、５８（１０
０）。Ｃ12Ｈ17Ｎ3 のＨＲＭＳ：理論値：２０３．１４
２４；実測値：２０３．１４１８。Ｃ12Ｈ17Ｎ3 ・１／
２Ｈ2 Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，
８．５５；Ｎ，１９．７９；実測値：Ｃ，６７．７１；
Ｈ，８．６０；Ｎ，１９．４１。
ール 無水エタノール（３０ｍｌ）中の、３−（２−ジメチル
アミノエチル）−５−ニトロインドール（１．８５ｇ、
７．９３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭（０．
４０ｇ、２０重量％）の混合物を水素雰囲気（３ａｔ
ｍ）下に６時間ふり混ぜた。得られた混合物をＣｅｌｉ
ｔｅ（商標）を通して濾過し、ｃｅｌｉｔｅパッドを無
水エタノールで丁寧に洗浄した。合わせた濾液を減圧下
に蒸発させて、透明なやや暗色の吸湿性油状物として標
記化合物（１．６０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、９９％）を
得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）３４８０、１６１０、１５８
５、１４６０、１３３５ｃｍ-1。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ：８．１０（ｂｒｍ，ＮＨ）、７．１２（ｄ、
Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、
６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．５Ｈｚ，１
Ｈ）、２．８９−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．６４−
２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）。13Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１３９．１、１３１．２、１
２８．３、１２２．２、１１３．１、１１２．９、１１
１．７、１０３．８、６０．３、４５．４、２３．７。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）２０３（９、Ｍ+ ）、１
５８（２）、１４５（６）、８３（６６）、５８（１０
０）。Ｃ12Ｈ17Ｎ3 のＨＲＭＳ：理論値：２０３．１４
２４；実測値：２０３．１４１８。Ｃ12Ｈ17Ｎ3 ・１／
２Ｈ2 Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，
８．５５；Ｎ，１９．７９；実測値：Ｃ，６７．７１；
Ｈ，８．６０；Ｎ，１９．４１。
【００６４】実施例２２ Ｎ−（インドール−５−イル）−Ｎ′−ベンゾイルチオ
尿素を合成するための一般的な手順 チオシアン化アンモニウム（０．４５ｇ、５．９０ｍｍ
ｏｌ、１．２ｅｑ）のアセトン（１０ｍｌ）撹拌溶液
に、塩化ベンジル（０．６８ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ、
１．２ｅｑ）を少量ずつ加え、得られた混合物を窒素下
に１時間加熱還流した。次いで、冷却反応溶液に適切な
５−アミノインドール（５．００ｍｍｏｌ）を加え、こ
の反応溶液を窒素下に３時間加熱還流した。得られた反
応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液（１０ｍｌ）中に入れた。この水性混合物を
酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせ
て、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下に蒸発させた。シ
リカゲル（約７５ｇ）を用いて残渣をカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、９：１：０．１［塩化メチレン／メタ
ノール／水酸化アンモニウム］で溶離して、標記化合物
を得た。
尿素を合成するための一般的な手順 チオシアン化アンモニウム（０．４５ｇ、５．９０ｍｍ
ｏｌ、１．２ｅｑ）のアセトン（１０ｍｌ）撹拌溶液
に、塩化ベンジル（０．６８ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ、
１．２ｅｑ）を少量ずつ加え、得られた混合物を窒素下
に１時間加熱還流した。次いで、冷却反応溶液に適切な
５−アミノインドール（５．００ｍｍｏｌ）を加え、こ
の反応溶液を窒素下に３時間加熱還流した。得られた反
応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液（１０ｍｌ）中に入れた。この水性混合物を
酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせ
て、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下に蒸発させた。シ
リカゲル（約７５ｇ）を用いて残渣をカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、９：１：０．１［塩化メチレン／メタ
ノール／水酸化アンモニウム］で溶離して、標記化合物
を得た。
【００６５】実施例２３ Ｎ−（インドール−５−イル）チオ尿素を合成するため
の一般的な手順 Ｎ−（インドール−５−イル）−Ｎ′−ベンゾイルチオ
尿素（５．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４０ｍｌ）
撹拌溶液に、水（２８ｍｌ）中の水酸化ナトリウム
（３．００ｇ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を
１時間加熱還流した。次いで、減圧下にエタノールを蒸
発させて反応混合物から取り除き、濃塩酸および固体の
炭酸ナトリウムを用いて残留水性混合物のｐＨをｐＨ１
０にした。この水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍ
ｌ）で抽出し、抽出物を合わせて、脱水（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、減圧下に蒸発させた。残渣をそのまま使用する
か、または塩化メチレン中で再結晶化して、標記化合物
を得た。
の一般的な手順 Ｎ−（インドール−５−イル）−Ｎ′−ベンゾイルチオ
尿素（５．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４０ｍｌ）
撹拌溶液に、水（２８ｍｌ）中の水酸化ナトリウム
（３．００ｇ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を
１時間加熱還流した。次いで、減圧下にエタノールを蒸
発させて反応混合物から取り除き、濃塩酸および固体の
炭酸ナトリウムを用いて残留水性混合物のｐＨをｐＨ１
０にした。この水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍ
ｌ）で抽出し、抽出物を合わせて、脱水（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、減圧下に蒸発させた。残渣をそのまま使用する
か、または塩化メチレン中で再結晶化して、標記化合物
を得た。
【００６６】実施例２４ ５−（４−ベンジル−１，３−チアズ−２−イルアミ
ノ）−１Ｈ−インドールを合成するための一般的な手順 Ｎ−（インドール−５−イル）チオ尿素（１．００ｍｍ
ｏｌ）の無水エタノール（５ｍｌ）撹拌溶液に、１−フ
ェニル−３−クロロ−３−プロパノン（０．２７ｇ、
１．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、得られた反応溶液
を窒素下に３時間加熱還流した。得られた反応溶液に炭
酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、この水
性混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、エタノー
ルを減圧下に蒸発させて取り除き、残留水性混合物を酢
酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ
て、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、減圧下に蒸発させた。残渣
は結晶化するか、またはシリカゲル（約２５ｇ）を用い
てカラムクロマトグラフィーにかけ、９：１：０．１
［塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム］で
溶離して精製し、標記化合物を得た。
ノ）−１Ｈ−インドールを合成するための一般的な手順 Ｎ−（インドール−５−イル）チオ尿素（１．００ｍｍ
ｏｌ）の無水エタノール（５ｍｌ）撹拌溶液に、１−フ
ェニル−３−クロロ−３−プロパノン（０．２７ｇ、
１．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、得られた反応溶液
を窒素下に３時間加熱還流した。得られた反応溶液に炭
酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、この水
性混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、エタノー
ルを減圧下に蒸発させて取り除き、残留水性混合物を酢
酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ
て、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、減圧下に蒸発させた。残渣
は結晶化するか、またはシリカゲル（約２５ｇ）を用い
てカラムクロマトグラフィーにかけ、９：１：０．１
［塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム］で
溶離して精製し、標記化合物を得た。
【００６７】実施例２５ ５−アミノ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−メチル−４−
メトキシピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インド
ール ２−プロパノール（２２ｍｌ）中の、５−（２，５−ジ
メチル−１Ｈ−ピロリル）−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ
−メチル−４−メトキシピロリジン−２−イルメチル］
−１Ｈ−インドール（２．２０ｇ、６．５２ｍｍｏ
ｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．２５ｇ、１０４
ｍｍｏｌ、１６ｅｑ）およびトリエチルアミン（７．２
８ｍｌ、５２．５ｍｍｏｌ、８ｅｑ）の混合物を窒素下
に８時間加熱還流した。得られた反応溶液を減圧下に蒸
発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および炭酸水素
ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）に分配した。酢酸エチ
ル層を除去し、水性層を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）
で抽出した。全ての有機抽出物を合わせて、脱水（Ｍｇ
ＳＯ4 ）、減圧下に蒸発させて、オフホワイトの無定形
固体として標記化合物（１．６８ｇ、１００％）を得
た。９：１：０．１［塩化メチレン／メタノール／水酸
化アンモニウム］におけるＲf ＝０．４。 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3 ＯＤ）δ：７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、６．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、
４．９０（ｓ，３−ＮＨ）、３．８６−３．７７（ｍ，
１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．１３
（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．
６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７および９．７Ｈｚ，１Ｈ）、
２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．１８（ｍ，２
Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤ3 ＯＤ）δ：１３９．７、１３３．４、１２９．
３、１２４．４、１１４．４、１１２．８、１１１．
２、１０５．５、７９．３、６８．３、６６．１、５
６．７、４０．７、３９．５、３０．１。
メトキシピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インド
ール ２−プロパノール（２２ｍｌ）中の、５−（２，５−ジ
メチル−１Ｈ−ピロリル）−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ
−メチル−４−メトキシピロリジン−２−イルメチル］
−１Ｈ−インドール（２．２０ｇ、６．５２ｍｍｏ
ｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．２５ｇ、１０４
ｍｍｏｌ、１６ｅｑ）およびトリエチルアミン（７．２
８ｍｌ、５２．５ｍｍｏｌ、８ｅｑ）の混合物を窒素下
に８時間加熱還流した。得られた反応溶液を減圧下に蒸
発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および炭酸水素
ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）に分配した。酢酸エチ
ル層を除去し、水性層を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）
で抽出した。全ての有機抽出物を合わせて、脱水（Ｍｇ
ＳＯ4 ）、減圧下に蒸発させて、オフホワイトの無定形
固体として標記化合物（１．６８ｇ、１００％）を得
た。９：１：０．１［塩化メチレン／メタノール／水酸
化アンモニウム］におけるＲf ＝０．４。 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ3 ＯＤ）δ：７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、６．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、
４．９０（ｓ，３−ＮＨ）、３．８６−３．７７（ｍ，
１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．１３
（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．
６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７および９．７Ｈｚ，１Ｈ）、
２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．１８（ｍ，２
Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤ3 ＯＤ）δ：１３９．７、１３３．４、１２９．
３、１２４．４、１１４．４、１１２．８、１１１．
２、１０５．５、７９．３、６８．３、６６．１、５
６．７、４０．７、３９．５、３０．１。
【００６８】実施例２６ ５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロリル）−３−
［（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−メチル−４−メトキシピロリジ
ン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール 水素化リチウムアルミニウム（１．６５ｇ、４３．５ｍ
ｍｏｌ、６．３ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（８０
ｍｌ）混合物に、固体状の３−［（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボ
ニル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロリル）−
１Ｈ−インドール（３．２４ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を
少量ずつ加え、得られた反応混合物を窒素下に２４時間
加熱還流した。得られた反応混合物に、順次、水（１．
６５ｍｌ）、次いで水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１．
６５ｍｌ）、次いで水（５ｍｌ）、次いで酢酸エチル
（３０ｍｌ）を注意深く加えた。得られた混合物を室温
で１２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下に蒸
発させた。シリカゲル（約６０ｇ）を用いて残渣をカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、１２：１：０．１［塩化
メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム］で溶離し
て、白色の泡状物として標記化合物（２．２０ｇ、９５
％）を得た。９：１：０．１［塩化メチレン／メタノー
ル／水酸化アンモニウム］におけるＲf ＝０．５。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．８８（ｂｒ ｓ，Ｎ
Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３
９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４およ
び１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、３．８
０−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ，
２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝
１４．１および９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６−２．４
３（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．９および５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５
−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，６Ｈ）、１．
７２−１．６４（ｍ，１Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）δ：１３５．５、１３０．７、１２９．４、１２
８．５、１２７．８、１２７．０、１２３．９、１２
２．１、１１８．４、１１３．７、１１１．５、１０
５．０、７８．５、６６．０、６２．５、５６．４、４
０．６、３９．２、２９．７、１３．２。［Ｃ21Ｈ27Ｎ
3 Ｏ・Ｈ］のＦＡＢ ＨＲＭＳ：理論値：３３８．２２
３４；実測値：３３８．２２４７。
［（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−メチル−４−メトキシピロリジ
ン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール 水素化リチウムアルミニウム（１．６５ｇ、４３．５ｍ
ｍｏｌ、６．３ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（８０
ｍｌ）混合物に、固体状の３−［（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボ
ニル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロリル）−
１Ｈ−インドール（３．２４ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を
少量ずつ加え、得られた反応混合物を窒素下に２４時間
加熱還流した。得られた反応混合物に、順次、水（１．
６５ｍｌ）、次いで水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１．
６５ｍｌ）、次いで水（５ｍｌ）、次いで酢酸エチル
（３０ｍｌ）を注意深く加えた。得られた混合物を室温
で１２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下に蒸
発させた。シリカゲル（約６０ｇ）を用いて残渣をカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、１２：１：０．１［塩化
メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム］で溶離し
て、白色の泡状物として標記化合物（２．２０ｇ、９５
％）を得た。９：１：０．１［塩化メチレン／メタノー
ル／水酸化アンモニウム］におけるＲf ＝０．５。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．８８（ｂｒ ｓ，Ｎ
Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３
９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４およ
び１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、３．８
０−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ，
２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝
１４．１および９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６−２．４
３（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．９および５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５
−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，６Ｈ）、１．
７２−１．６４（ｍ，１Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）δ：１３５．５、１３０．７、１２９．４、１２
８．５、１２７．８、１２７．０、１２３．９、１２
２．１、１１８．４、１１３．７、１１１．５、１０
５．０、７８．５、６６．０、６２．５、５６．４、４
０．６、３９．２、２９．７、１３．２。［Ｃ21Ｈ27Ｎ
3 Ｏ・Ｈ］のＦＡＢ ＨＲＭＳ：理論値：３３８．２２
３４；実測値：３３８．２２４７。
【００６９】実施例２７ ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イルカルボニル）−５−（２，５−ジ
メチル−１Ｈ−ピロリル）−１Ｈ−インドール 低濃度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）
を含む（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシプロリン［Ｋｒａ
ｐｃｈｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１４８（１９
８８）］（５．２２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の無水塩化
メチレン（５０ｍｌ）撹拌溶液に、塩化オキサリル
（２．４４ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴
下した。得られた泡立ち溶液を窒素下に室温で２時間撹
拌した。次いで、反応溶液を減圧下に蒸発させ、ヘキサ
ン（２×２０ｍｌ）で追い払い、残留プロリン酸塩化物
をベンゼン（２５ｍｌ）中に溶解した。別に、５−
（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロリル）−１Ｈ−インド
ール（７．２２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の
ベンゼン（３０ｍｌ）撹拌溶液に、臭化エチルマグネシ
ウム（エーテル中の３．０Ｍ、１３．０ｍｌ、３９ｍｍ
ｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、得られた泡立ち溶液を窒素
下に室温で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。こ
のインドールマグネシウム塩の冷却（０℃）溶液に、プ
ロリン酸塩化物のベンゼン溶液を激しく撹拌しながら素
早く加えた。得られた反応混合物を窒素下に０℃で１０
分間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液
（８０ｍｌ）を加え、この水性混合物を酢酸エチル（２
×８０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、脱水
（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に蒸発させた。残留オイルをジ
エチルエーテル（８０ｍｌ）中で一晩撹拌して結晶化
し、白色の固体として標記化合物（７．１５ｇ、８１
％）を得た。融点：１８９．０−１９１．０℃。酢酸エ
チル／ヘキサン［２：１］におけるＲf ＝０．４。［Ｃ
28Ｈ29Ｎ3 Ｏ4 ・Ｈ］のＦＡＢＨＲＭＳ：理論値：４７
２．２２３８；実測値：４７２．２２８１。
ピロリジン−２−イルカルボニル）−５−（２，５−ジ
メチル−１Ｈ−ピロリル）−１Ｈ−インドール 低濃度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）
を含む（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシプロリン［Ｋｒａ
ｐｃｈｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１４８（１９
８８）］（５．２２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の無水塩化
メチレン（５０ｍｌ）撹拌溶液に、塩化オキサリル
（２．４４ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴
下した。得られた泡立ち溶液を窒素下に室温で２時間撹
拌した。次いで、反応溶液を減圧下に蒸発させ、ヘキサ
ン（２×２０ｍｌ）で追い払い、残留プロリン酸塩化物
をベンゼン（２５ｍｌ）中に溶解した。別に、５−
（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロリル）−１Ｈ−インド
ール（７．２２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の
ベンゼン（３０ｍｌ）撹拌溶液に、臭化エチルマグネシ
ウム（エーテル中の３．０Ｍ、１３．０ｍｌ、３９ｍｍ
ｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、得られた泡立ち溶液を窒素
下に室温で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。こ
のインドールマグネシウム塩の冷却（０℃）溶液に、プ
ロリン酸塩化物のベンゼン溶液を激しく撹拌しながら素
早く加えた。得られた反応混合物を窒素下に０℃で１０
分間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液
（８０ｍｌ）を加え、この水性混合物を酢酸エチル（２
×８０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、脱水
（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に蒸発させた。残留オイルをジ
エチルエーテル（８０ｍｌ）中で一晩撹拌して結晶化
し、白色の固体として標記化合物（７．１５ｇ、８１
％）を得た。融点：１８９．０−１９１．０℃。酢酸エ
チル／ヘキサン［２：１］におけるＲf ＝０．４。［Ｃ
28Ｈ29Ｎ3 Ｏ4 ・Ｈ］のＦＡＢＨＲＭＳ：理論値：４７
２．２２３８；実測値：４７２．２２８１。
【００７０】実施例２８ ５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロリル）−１Ｈ−イ
ンドール ５−アミノインドール（１．３２ｇ、１０．０ｍｍｏ
ｌ）、アセトニルアセトン（４．０ｍｌ、３４ｍｍｏ
ｌ、３．４ｅｑ）およびトルエン（２５ｍｌ）の混合物
をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて窒素下に２４
時間加熱還流した。反応混合物を冷却、次いでシリカゲ
ル（約２００ｇ）を通して注ぎ、続いてヘキサン中の１
０％エーテルで溶離して、オフホワイトの結晶固体とし
て標記化合物（１．５２ｇ、７２％）を得た。ジエチル
エーテルにおけるＲf ＝０．７５。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3 ）δ：１３５．０、１３１．４、１２９．５、１
２８．１、１２５．６、１２２．４、１２０．３、１１
１．３、１０５．０、１０３．０、１３．２。Ｃ14Ｈ14
Ｎ2 の元素分析：理論値：Ｃ，７９．９７；Ｈ，６．７
１；Ｎ，１３．３２；実測値：Ｃ，７９．７２；Ｈ，
６．７５；Ｎ，１３．１３。
ンドール ５−アミノインドール（１．３２ｇ、１０．０ｍｍｏ
ｌ）、アセトニルアセトン（４．０ｍｌ、３４ｍｍｏ
ｌ、３．４ｅｑ）およびトルエン（２５ｍｌ）の混合物
をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて窒素下に２４
時間加熱還流した。反応混合物を冷却、次いでシリカゲ
ル（約２００ｇ）を通して注ぎ、続いてヘキサン中の１
０％エーテルで溶離して、オフホワイトの結晶固体とし
て標記化合物（１．５２ｇ、７２％）を得た。ジエチル
エーテルにおけるＲf ＝０．７５。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3 ）δ：１３５．０、１３１．４、１２９．５、１
２８．１、１２５．６、１２２．４、１２０．３、１１
１．３、１０５．０、１０３．０、１３．２。Ｃ14Ｈ14
Ｎ2 の元素分析：理論値：Ｃ，７９．９７；Ｈ，６．７
１；Ｎ，１３．３２；実測値：Ｃ，７９．７２；Ｈ，
６．７５；Ｎ，１３．１３。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＫ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＫ ＡＢＲ ＡＢＲ ＡＣＮ ＡＣＮ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０９ 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ 401/14 ２０７ 401/14 ２０７ 403/04 ２０７ 403/04 ２０７ 403/06 ２０７ 403/06 ２０７ 403/12 ２０９ 403/12 ２０９ 417/12 ２０９ 417/12 ２０９
Claims (6)
- 【請求項１】 式 【化１】 ｛式中、Ｚはフェニルであり、Ｒ1 は２−アミノエチル
であり、ＸはＮＨまたはＳである｝の化合物並びに医薬
上許容可能なその塩。 - 【請求項２】 ３−（２−アミノエチル）−５−（フェ
ニルアミノ）−１Ｈ−インドール；または３−（２−ア
ミノエチル）−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドー
ルである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 高血圧症、うつ病、不安神経症、摂食障
害、肥満症、薬物依存症、群発頭痛、偏頭痛、痛み、並
びに慢性の発作性片頭痛および血管障害に関連した頭痛
から選択された症状の治療のための医薬組成物であっ
て、そのような症状の治療に効果的な一定量の請求項１
に記載の化合物および医薬上許容可能な担体を含む医薬
組成物。 - 【請求項４】 セロトニン作動性の神経伝達欠乏症から
発生する障害の治療のための医薬組成物であって、その
ような障害の治療に有効な一定量の請求項１に記載の化
合物および医薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。 - 【請求項５】 式 【化２】 ｛式中、Ｚはフェニルであり、Ｒ1 は２−アミノエチル
であり、ＸはＮＨまたはＳである｝の化合物の調製法で
あって、 式 【化３】 （式中、ＸおよびＲ1 は上記の定義と同様である）の化
合物を、式 【化４】 （式中、ＬＧは好適な離脱基である）の化合物と反応さ
せ、さらに、所望なら、式Ｉの化合物を医薬上許容可能
なその塩に変換することを含む方法。 - 【請求項６】 式Ｉで表される化合物が、３−（２−ア
ミノエチル）−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−インド
ール；または３−（２−アミノエチル）−５−（フェニ
ルチオ）−１Ｈ−インドールである、請求項５に記載の
方法。
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