JPH09508137A - セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体 - Google Patents

セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは酸素または（Ｉａ）であり；Ｒ1は、式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ）を有する基である）を有する化合物に関し；式（I）を有する該化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、有用な精神療法薬であり且つ強力なセロトニン（５−ＨＴ1）アゴニストおよびアンタゴニストであり、しかもうつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、血管障害に関係した慢性発作性片頭痛および頭痛、疼痛、並びに不十分なまたは欠陥のあるセロトニン作動性神経伝達に起因する他の障害の治療において用いることができる。該化合物はまた、中枢作用性抗高血圧薬および血管拡張薬として用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体 発明の背景 本発明は、４−インドール誘導体、それらの製造のための方法および中間体、 それらを含む薬剤組成物およびそれらの医薬品使用に関する。本発明の活性化合 物は、障害の治療または予防が、増強されたセロトニン作動性神経伝達によって 促進される該障害を治療するまたは予防する場合に有用である。 １９８９年６月１３日発行の米国特許第４，８３９，３７７号明細書および１ ９８９年８月８日発行の同第４，８５５，３１４号明細書は、５−置換３−アミ ノアルキルインドールに関する。該化合物は、片頭痛の治療に有用であるといわ れている。 １９８０年６月１８日公開の英国特許公開第２，０３５，３１０号明細書は、 ３−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−５−チオアミドおよびカルボキサミド に関する。該化合物は、高血圧症、レーモン病および片頭痛を治療する場合に有 用であるといわれている。 １９８９年１月１５日公開の欧州特許公開第３０３，５０６号明細書は、３− ポリ：ヒドロピリジル−５−置換−１Ｈ−インドールに関する。該化合物は、５ −ＨＴ1受容体アゴニストおよび血管収縮活性を有する且つ片頭痛を治療する場 合に有用であるといわれている。 １９９０年２月１４日公開の欧州特許公開第３５４，７７７号明細書は、Ｎ− ピペリジニル：インドリル：エチルアルカンスルホンアミド誘導体に関する。該 化合物は、５−ＨＴ1受容体アゴニストおよび血管収縮活性を有する且つ頭側痛 を治療する場合に有用であるといわれている。 １９９１年７月２４日公開の欧州特許公開第４３８，２３０号明細書は、イン ドール置換５員ヘテロ芳香族化合物に関する。該化合物は、５−ＨＴ1様受容体 アゴニスト活性を有する且つ片頭痛およびこれらの受容体の選択的アゴニストが 暗示される他の障害の治療において有用であるといわれている。 １９８９年４月２６日公開の欧州特許公開第３１３，３９７号明細書は、５− 複素環式インドール誘導体に関する。該化合物は、片頭痛、群発性頭痛、および 血管障害に関係した頭痛の治療および予防に極めて優れた性質を有するといわれ ている。これらの化合物はまた、極めて優れた「５−ＨＴ1様」受容体アゴニス ト作用を有するといわれている。 １９９１年１２月１２日公開の国際特許公開第ＷＯ９１／１８８９７号明細書 は、５−複素環式インドール誘導体に関する。該化合物は、片頭痛、群発性頭痛 、および血管障害に関係した頭痛の治療および予防に極めて優れた性質を有する といわれている。これらの化合物はまた、極めて優れた「５−ＨＴ1様」受容体 アゴニスト作用を有するといわれている。 １９９１年１１月２１日公開の欧州特許公開第４５７，７０１号明細書は、５ −ＨＴ1Dセロトニン受容体に対して高親和性を有するようなアリールオキシアミ ン誘導体に関する。これらの化合物は、セロトニン受容体機能不全に関係した疾 患、例えば、片頭痛を治療するのに有用であるといわれている。 １９９２年８月５日公開の欧州特許公開第４９７，５１２号明細書は、５−Ｈ Ｔ1様受容体に対する選択的アゴニストであるイミダゾール、トリアゾールおよ びテトラゾール誘導体の種類に関する。これらの化合物は、片頭痛および関連障 害を治療するのに有用であるといわれている。 １９９３年１月７日公開の国際特許公開第ＷＯ９３／０００８６号明細書は、 片頭痛および関連症状の治療に有用な５−ＨＴ1受容体アゴニストとしての一連 のテトラヒドロカルバゾン誘導体を記載している。 １９９３年１１月２５日公開の国際特許公開第ＷＯ９３／２３３９６号明細書 は、片頭痛および他の障害の治療用の５−ＨＴ1受容体アゴニストとしての縮合 イミダゾールおよびテトラゾール誘導体に関する。 Ｐ．シェフター（Schoeffter）らは、彼等の論文「SDZ216-525,a selective a nd potent 5-HT1A receptor antagonist 」，European Joumal of Pharmacology ，244,251-257(1993)において、５−ＨＴ1A受容体の選択的アンタゴニストとし ての４−｛４−［４−（１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾイソチ アゾール−２−イル）ブチル］−１−ピペラジニル｝１Ｈ−インドール−３−カ ル ボン酸メチルに関する。 １９９４年３月３日公開の国際特許公開第ＷＯ９４／０６７６９号明細書は、 不安、うつ病、片頭痛、発作、アンギナおよび高血圧症の治療において有用なセ ロトニン５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1D受容体物質である２−置換−４−ピペラジ ンベンゾチオフェン誘導体に関する。 発明の概要 本発明は、式 であり； Ｒ1は、式 を有する基であり； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ3）アル キルアリール；（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6、 −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ6、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ6、−（Ｃ＝Ｏ） Ｒ6、−ＯＲ6、−ＳＯnＲ6、−ＮＨＳＯnＲ6、−ＳＯnＮＨＲ6、アリールおよび ヘテロアリールから選択され、但し、Ｒ2およびＲ3は、両方とも水素ではないと いう条件付きであり；または Ｒ2およびＲ3は、場合により、一緒になって式−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ6 ）−ＣＨ2−を有する基を生成してよいし； Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＣＨＯ、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3および（ Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアリールであり； Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアリールで あり； Ｒ6は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアリール、（Ｃ1 〜Ｃ3）アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールおよびー（ＣＨ2） −Ｙ−Ｒ7であり； Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアリール、（Ｃ1 〜Ｃ3）アルキルヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ8、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8、 −（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8、−ＯＲ8、−ＳＯnＲ8、−ＳＯnＮＨＲ8、アリールおよびヘテ ロアリールであり； Ｒ8は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ3 ）アルキルアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルヘテロアリールであり； Ｙは、酸素、−ＳＯn−またはＮＨであり； ａおよびｎは、独立して、０、１または２であり；そして 前記ヘテロアリール基および前記アルキルヘテロアリール基のヘテロアリール 残基は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミ ダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾ リル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３ ，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、 ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリア ジ ニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，５−チアジアジニル、１，２，５− オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベン ゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダ ゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフ ラニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリ ル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルお よびベンゾオキサジニルから選択され；そして 前記ヘテロアリール基および前記アルキルヘテロアリール基のヘテロアリール 残基は、場合により、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素 、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロ、（Ｃ1 〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアリール、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルヘ テロアリール、アリール、ヘテロアリールおよび−（ＣＨ2）−Ｙ−Ｒ7から独立 して選択された１個〜３個の置換基によって置換されていてよく； 前記アリール基および前記アルキルアリール基のアリール残基は、場合により 、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素 ）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ シから独立して選択された１個〜３個の置換基によって置換されていてよい） を有する化合物；および その薬学的に許容しうる塩に関する。 式Ｉを有する化合物はキラル中心を有することができ、したがって、種々の鏡 像異性体の形で存在しうる。本発明は、式Ｉを有する全光学異性体および全立体 異性体並びにそれらの混合物に関する。Ｒ1が式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ を有する基である場合、「Ｒ1」が存在する環中に星印で示されたキラル炭素で のＲ鏡像異性体（例えば、上記に表わされたＩＩＩａ′、ＩＶａ′およびＶａ′ ）が好ましい。Ｒ1が式ＩＩＩａであり且つ「ａ」が１である場合、キラル中心 は存在しない。 本発明はまた、式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。 本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いら れる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩 、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエ ン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、 フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩および パモエート［すなわち、１，１′−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフ トエート）］塩のような薬学的に許容しうる陰イオンを含む塩を生成するもので ある。 本発明は、更に、式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩基塩に関する。 本発明の前述の酸化合物の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するのに用いられる 塩基は、無毒性塩基塩、すなわち、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマ グネシウムのような薬学的に許容しうる陽イオンを含む塩を生成するものである 。 特に断らない限り、本明細書中で論及されるアルキル基、並びに本明細書中で 論及される他の基のアルキル残基（例えば、アルコキシ）は、直鎖状であってよ いしまたは分岐状であってよく、そしてそれらはまた、環状であってよいし（例 えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル） または直鎖状若しくは分岐状であってよいし且つ環状残基を含んでいてよい。 本発明の好ましい化合物は、Ｘが窒素であり；Ｒ2が水素であり；Ｒ4が水素で あり、そしてＲ5が水素または−ＣＨ3である式Ｉを有する化合物である。 本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが窒素であり、Ｒ2およびＲ3が一緒になっ て、式−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ5）−ＣＨ2−を有する環を生成しているもの である。 本発明の最も好ましい化合物は、Ｒ3が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ5、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ Ｒ5、ヘテロアリールであるかまたはＲ3がＲ2と一緒になって、構造−（Ｃ＝Ｏ ）ＮＨ−（ＣＨＲ5）−ＣＨ2−を有する基を生成し；Ｒ4が水素であり、そして Ｒ5が水素またはＣＨ3である式Ｉを有する化合物である。 このような化合物の例は、以下、 ４−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−（３−ピリジン−３−イル メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール； ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン 酸４−クロロベンジルアミド； １−（２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メ チルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（ピリド−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル ）ピペラジン； １−（２−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メ チルピペラジン； ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テ トラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール； １−（２−アミノカルボニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチルピ ペラジン； １−（２−カルボキシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチルピペラ ジン； ４−メチル−１−（２−フェニルメチルアミノカルボニル−１Ｈ−インドール −４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン； １−［２−（２−（インドール−３−イル）エチルアミノカルボニル）−１Ｈ −インドール−４−イル］−４−メチルピペラジン； １−（３−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチ ルピペラジン； １−（２−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メ チルピペラジン； １−（２−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドール−４ −イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン； １−（２−（４−クロロフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドー ル−４−イル）−４−メチルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（ピリド−３−イルメチル）アミノカルボニル−１Ｈ −インドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−（ピリド−２−イルメチル）アミノカルボニル−１Ｈ −インドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−（ピリド−４−イルメチル）アミノカルボニル−１Ｈ −インドール−４−イル）ピペラジン； １−（２−（エトキシカルボニル）−１−メチルインドール−４−イル）−４ −メチルピペラジン； １−（２−（４−クロロフェニルメチルアミノカルボニル）−１−メチルイン ドール−４−イル）−４−メチルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（２−フェニルエチルアミノカルボニル）−１Ｈ−イ ンドール−４−イル）ピペラジン； １−（２−ベンズヒドリルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル ）−４−メチルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（１Ｒ−フェニルエチルアミノカルボニル）−１Ｈ− インドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−（１Ｓ−フェニルエチルアミノカルボニル）−１Ｈ− インドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−（メチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドール−４ −イル）ピペラジン； １−（２−（３，４−ジクロロフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−イ ンドール−４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−クロロフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール− ４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−メトキシフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール −４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インド ール−４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インド ール−４−イル）−４−メチルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（４−トリフルオロメチルフェニルメトキシカルボニ ル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン； １−（２−（４−ブロモフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドー ル−４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−アミノスルホニルフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ −インドール−４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−ブトキシフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インド ール−４−イル）−４−メチルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（４−ビフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−イン ドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−（４−フェニルメトキシフェニルメトキシカルボニル ）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン； １−（２−（４−エトキシフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール −４−イル）−４−メチルピペラジン； ３−（４−クロロフェニルメチル）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１ −イル）インドール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；および それらの薬学的に許容しうる塩である。 本発明の他の化合物としては、 ４−メチル−１−（２−カルボキシル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラ ジン； ４−メチル−１−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン ；および ４−メチル−１−（２−カルボキシル−１−メチルインドール−４−イル）ピ ペラジンがある。 本発明は、更に、高血圧症、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発 性頭痛、片頭痛、疼痛、血管障害に関係した慢性発作性片頭痛および頭痛から選 択される症状を治療するまたは予防するための薬剤組成物であって、該症状を治 療するまたは予防する場合に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し うる塩および薬学的に許容しうる担体を含む上記薬剤組成物に関する。 本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて高血圧症、うつ病、不安 、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、血管障害に関係した 慢性発作性片頭痛および頭痛から選択される症状を治療するまたは予防する方法 であって、このような治療または予防を必要とする該哺乳動物に対して、該症状 を治療するまたは予防する場合に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許 容しうる塩を投与することを含む上記方法に関する。 本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて増強されたセロトニン作 動性神経伝達によって促進される障害（例えば、うつ病、不安、摂食障害、肥満 、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、血管障害に関係した慢性発作性片頭痛 および頭痛）を治療するまたは予防する方法であって、このような治療または予 防を必要とする該哺乳動物に対して、このような症状を治療するまたは予防する 場合に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与すること を含む上記方法に関する。 本発明は、更に、増強されたセロトニン作動性神経伝達によって促進される障 害（例えば、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、 疼痛並びに血管障害に関係した慢性発作性片頭痛および頭痛）を治療するまたは 予防するための薬剤組成物であって、このような症状を治療するまたは予防する 場合に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に 許容しうる担体を含む上記薬剤組成物に関する。 本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて増強されたセロトニン作 動性神経伝達によって促進される障害を治療するまたは予防するための薬剤組成 物であって、 （ａ）薬学的に許容しうる担体； （ｂ）式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩；および （ｃ）５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくは、セルトラリンまたはその薬学的 に許容しうる塩 を含み、 ここにおいて、それぞれの活性化合物（すなわち、式Ｉを有する化合物および ５−ＨＴ再取込み阻害剤）の量は、その組合わせがこのような症状を治療するま たは予防する場合に有効であるようにある上記薬剤組成物に関する。 本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて増強されたセロトニン作 動性神経伝達によって促進される障害を治療するまたは予防する方法であって、 該哺乳動物に対して、 （ａ）上記に定義の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩；お よび （ｂ）５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくは、セルトラリンまたはその薬学的 に許容しうる塩 を投与することを含み、 ここにおいて、それぞれの活性化合物（すなわち、式Ｉを有する化合物および ５−ＨＴ再取込み阻害剤）の量は、その組合わせがこのような症状を治療するま たは予防する場合に有効であるようにある上記方法に関する。 「増強されたセロトニン作動性神経伝達」とは、本明細書中で用いられた場合 、興奮によってシナプス前細胞によりセロトニンが放出され且つシナプスを通過 してシナプス後細胞を刺激するまたは阻害するニューロン過程を増大させるまた は向上させることを意味する。 本明細書中で用いられる「薬物依存」とは、薬物に対する異常な渇望若しくは 欲求または嗜癖を意味する。このような薬物は、概して、経口、非経口、鼻腔ま たは吸入を含めた種々の投与手段のいずれかによって患者に対して投与される。 本発明の方法によって治療可能な薬物依存の例は、アルコール、ニコチン、コカ イン、ヘロイン、フェノバルビトールおよびベンゾジアゼピン（例えば、バリウ ム（Vallium）（商標））に対する依存である。本明細書中で用いられる「薬物 依存の治療」とは、このような依存を減少させるまたは緩和することを意味する 。 発明の詳細な説明 以下の明細書および反応スキームにおいて、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｙ、ａおよびｎは、上記に定義の通りである。 式を有する化合物は、 Ｒ1が式ＩＩを有する基である式Ｉの化合物は、以下の反応スキームによって 製造することができる。 式ＶＩＩを有する化合物は、商業的に入手可能であるしまたは当業者に知られ ている方法によって製造することができる。商業的に入手できない式ＶＩＩを有 する化合物は、当業者に知られている方法を用いて製造することができる。例え ば、４−インドール−２−カルボン酸塩の合成については、J.Am.Chem.Soc.，80 ,4621〜4622頁（1958）を参照されたい。 式ＶＩを有する化合物は、不活性溶媒中での式ＶＩＩの化合物の還元によって 製造することができる。この還元は、遷移金属によってかまたは他の金属還元剤 によって媒介されうる。遷移金属が還元を媒介する場合、水素源もまた用いるこ とができる。適当な遷移金属としては、炭素上パラジウム、炭素上水酸化パラジ ウムおよび酸化白金がある。炭素上パラジウムが好ましい。適当な水素源として は、水素ガス、ギ酸アンモニウムおよびギ酸がある。約１〜約３気圧の圧力での 水素ガスは好ましい水素源である。水素ガスの３気圧は好ましい圧力である。適 当な溶媒としては、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジンがある。エタノールは好ましい溶媒 である。他の金属還元剤としては、硫酸鉄（ＦｅＳＯ4）、塩酸水溶液中の亜鉛 （Ｚｎ）（金属）、および塩酸水溶液中のＺｎ（金属）がある。ＦｅＳＯ4は、 この群の好ましい還元剤である。適当な溶媒としては、エタノールと混合された 水酸化アンモニウム水溶液および濃塩酸水溶液がある。エタノールと混合された 水酸化アンモニウム水溶液は好ましい溶媒である。上記還元反応はいずれも、通 常、約２５℃〜約１００℃、好ましくは、約２５℃〜約５０℃の温度で行われる 。式ＩＩを有する化合物は、しばしば、クロマトグラフィー精製を用いることな く還元反応から直接的に用いることができることは注目されるべきである。 Ｒ1が式ＩＩを有する基である式Ｉの化合物は、塩基の存在下の不活性溶媒中 における式ＶＩの化合物と式ＶＩＩＩ（式中、ＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード 、−ＯＳＯ2Ｐｈ、−ＯＳＯ2ＰｈＣＨ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2ＣＦ3のよ うなＳn２脱離基である）の化合物との縮合反応によって製造することができる 。好ましい脱離基は、反応混合物中において化学量論的量のヨウ化ナトリウムを 用いてクロロ誘導体から現場で製造されるヨードである。適当な溶媒としては、 （Ｃ1〜Ｃ4）アルコール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリルおよびアセトンがある。アセトニ トリルは好ましい溶媒である。適当な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化 カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび炭酸水素ナ トリウムがある。炭酸水素ナトリウムは好ましい塩基である。反応は、通常、約 ５０℃〜約１５４℃の温度で、好ましくは、約５６℃で行われる。 Ｒ1が式ＩＩを有する基である式Ｉの化合物は、当業者に知られている方法を 用いて、式Ｉを有する他の化合物に変換することができる。例えば、インドール −２−カルボン酸エチルの変換は、種々のエステル加水分解方法論によってイン ドール−２−カルボン酸に変換することができる。得られたカルボン酸は、当業 者に知られている酸カップリング方法論を用いて新規のエステルまたはアミドに 変換することができる。 Ｒ1が式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶを有する基である式Ｉの化合物は、以下の反応 スキームによって示されたように製造することができる。 式ＸＩを有する化合物は、式ＩＸ（式中、Ｚはブロモまたはヨードである）を 有する化合物から、不活性溶媒中での式ＩＸの化合物およびアルキルリチウムの リチウム／ハロゲン交換反応によって製造することができる。式ＸＩを有する化 合物は、現場で製造され且つ単離も精製も伴うことなく直接的に用いられる。適 当なアルキルリチウム化合物としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ− ブチルリチウムおよびｔ−ブチルリチウムを含めた（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルリチウ ム試薬がある。好ましいアルキルリチウム化合物はｔ−ブチルリチウムである。 適当な不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジオキサン、ジエチ ルエーテルおよびジメトキシエタンのようなエーテルがある。好ましい溶媒はテ トラヒドロフランである。反応は、概して、約−１００℃〜約２５℃の温度で、 好ましくは、約−７８℃〜−４０℃の温度で行われる。 Ｒ9が、下記に示されたような式ＩＩＩａ、ＩＶａまたはＶａを有する基であ り； そしてＲ10が上記に定義のＲ5またはProtective Groups in Organic Synthesis, Ｔ．Ｗ．グリーン（Greene），John Wiley & Sons，ニューヨーク（1981），218 〜287頁で定義されたような窒素保護基である式ＸＩＩを有する化合物は、不活 性溶媒中における式ＸＩの化合物と、式ＩＩＩｂ、ＩＶｂまたはＶｂ を有するケトンまたはアルデヒドとの縮合によって製造される。適当な不活性溶 媒としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジオキサン、ジエチルエーテルおよ びジメトキシエタンのようなエーテルがある。好ましい溶媒はテトラヒドロフラ ンである。反応は、概して、約−１００℃〜約２５℃の温度で、好ましくは、約 −７８℃〜−４０℃の温度で行われる。 Ｒ11が、 である式ＸＩＩＩを有する化合物は、不活性溶媒中における式ＸＩＩの化合物の 酸に触媒された脱水によって製造される。適当な酸触媒としては、（塩酸のよう な）無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス ルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸がある。好ましい酸触媒はｐ−ト ルエンスルホン酸である。適当な不活性溶媒としては、１，４−ジオキサン、ジ エチルエーテルおよびテトラヒドロフランのようなエーテル、（Ｃ1〜Ｃ4）アル コール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド並びにクロロホルムがある。好ましい溶 媒は１，４−ジオキサンである。反応は、概して、約２５℃〜約１２５℃の温度 で、好ましくは、約９０℃〜１０５℃の温度で行われる。 Ｒ10がＲ5である式ＸＩＩＩを有する化合物は、式Ｉの化合物である。 Ｒ12が、 であり且つＲ10がＲ5またはProtective Groups in Organic Synthesis，Ｔ．Ｗ ．グリーン，John Wiley & Sons，ニューヨーク（1981），218〜287頁で定義さ れたような窒素保護基として定義される式ＸＩＶを有する化合物は、遷移金属触 媒および不活性溶媒中の水素源を用いる式ＸＩＩＩの化合物のオレフィン水素化 によって製造される。適当な遷移金属触媒としては、炭素上パラジウム、炭素上 水酸化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）お よび酢酸ロジウム（ＩＩ）がある。好ましい遷移金属触媒は炭素上水酸化パラジ ウムである。適当な水素源としては、水素ガス、ギ酸アンモニウムおよびギ酸が ある。好ましい水素源は水素ガスであり、好ましくは、約１〜約３気圧の圧力で 用いられる。適当な不活性溶媒としては、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール、Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド、酢酸エチルおよび酢酸がある。好ましい溶媒は、メタノー ル中２５％酢酸である。反応は、概して、約２０℃〜約７５℃の温度で、好まし くは、約２０℃〜約３０℃の温度で行われる。 Ｒ10がＲ5である式ＸＩＶを有する化合物は、式Ｉの化合物である。 Ｒ5が水素である式Ｉを有する化合物は、Ｒ10が、Protective Groups in Orga nic Synthesis ，Ｔ．Ｗ．グリーン，John Wiley & Sons，ニューヨーク（1981） ，218-287頁で定義されたような窒素保護基として定義される式ＸＩＶを有する 化合物中の窒素保護基の脱保護によって製造することができる。脱保護の方法は 、Protective Groups in Organic Synthesis，Ｔ．Ｗ．グリーン，John Wiley & Sons，ニューヨーク（1981），218-287頁において種々の保護について定義され ているし、または当業者に知られている。 Ｒ5が水素である式Ｉを有する化合物は、塩基不活性溶媒の存在下において式 Ｒ14−ＬＧ（式中、Ｒ14は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルア リールであり且つＬＧは、ヨージド、ブロミド、クロリド、−ＯＳＯ2−フェニ ル、−ＯＳＯ2−Ｐ−トリルまたは−ＯＳＯ2−ＣＦ3のような脱離基である）を 有する基質を用いて、Ｒ5が水素である式Ｉの化合物のアルキル化によって式Ｉ を有する他の化合物に変換することができる。適当な塩基としては、炭酸水素ナ トリウム、炭酸ナトリウム、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミンを 含む）、ナトリウムおよび水素化ナトリウムがある。トリエチルアミンが好まし い塩基である。適当な溶媒としては、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール、ジオキサン、ジ エチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル ムアミドおよびＮ−メチルピロリジンがある。エタノールが好ましい溶媒である 。反応は、通常、約２５℃〜約１５４℃、好ましくは、約７０℃〜約８０℃の温 度で行われる。 或いは、Ｒ5が水素である式Ｉを有する化合物は、不活性溶媒中で遷移金属触 媒および水素源を用い、式Ｒ15ＣＨＯ（式中、Ｒ15は（Ｃ2〜Ｃ3）アルキル、（ Ｃ2〜Ｃ3）アルキルアリールである）を有するアルデヒドを用いて、Ｒ5が水素 である式Ｉの化合物の還元的アミノ化によって式Ｉを有する他の化合物に変換す ることができる。適当な触媒としては、炭素上パラジウム、ラニーニッケル、酸 化白金および炭素上水酸化パラジウムがある。好ましい触媒は炭素上水酸化パラ ジウムである。適当な水素源としては、水素ガス、ギ酸アンモニウムおよびギ酸 がある。約１〜約３気圧の圧力での水素ガスが好ましい水素源である。水素ガス の３気圧は好ましい圧力である。適当な溶媒としては、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール 、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジン がある。エタノールが好ましい溶媒である。反応は、通常、約２５℃〜約１００ ℃、好ましくは、約２５℃〜約５０℃の温度で行われる。 商業的に入手できない式ＩＸ、Ｒ14−ＬＧおよびＲ15ＣＨＯを有する化合物は 、当業者に知られている方法を用いて製造することができる。 式Ｉを有する化合物は、当業者に知られている方法を用いて式Ｉを有する他の 化合物に変換することができる。例えば、インドール−２−カルボン酸エチルの 変換は、種々のエステル加水分解方法論によってインドール−２−カルボン酸に 変換することができる。得られたカルボン酸は、当業者に知られている酸カップ リング方法論を用いて新規のエステルまたはアミドに変換することができる。 Ｒ3が式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ6を有するエステルである式Ｉの化合物は、ＥＰ４３ ８，２３０Ａ２号明細書の手順にしたがって（１，２，４）−オキサジアゾール 誘導体に変換することができる。 特に断らない限り、上記反応それぞれの圧力は臨界的ではない。概して、反応 は、約１〜約３気圧の圧力で、好ましくは、周囲圧力（約１気圧）で行われるで あろう。 天然において塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機および有機酸と一緒に 種々の異なった塩を生成することができる。このような塩は、動物への投与に対 して薬学的に許容されるべきであるが、実際上、式Ｉの化合物を反応混合物から 薬学的に許容できない塩として最初に単離した後、それをアルカリ性試薬による 処理によって遊離塩基化合物に戻して単純に変換し、次に、該遊離塩基を薬学的 に許容しうる酸付加塩に変換するのが望ましいことが多い。本発明の塩基化合物 の酸付加塩は、該塩基化合物を、水性溶媒中またはメタノール若しくはエタノー ルのような適当な有機溶媒中において実質的に等量の選択された無機酸または有 機酸によって処理することにより容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させる ことにより、所望の固体塩が得られる。 本発明の塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いられる 酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝 酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、 クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マ レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンス ルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１′−メチレン−ビス（２−ヒド ロキシ−３−ナフトエート）］塩のような薬学的に許容しうる陰イオンを含む塩 を生成するものである。 天然において酸性でもある、例えば、Ｒ2がカルボキシレートを有する式Ｉの それらの化合物は、種々の薬学的に許容しうる陽イオンと一緒に塩基塩を生成す ることができる。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアリカリ土類 金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩がある。これらの塩はいずれも、慣 用法によって製造される。本発明の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するのに試 薬として用いられる化学塩基は、本明細書中に記載の式Ｉを有する酸性化合物と 一緒に無毒性塩基塩を生成するものである。これらの無毒性塩基塩としては、ナ トリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬学的に許容し うる陽イオンに由来するものがである。これらの塩は、対応する酸性化合物を、 所望の薬学的に許容しうる陽イオン含有水溶液によって処理した後、得られた溶 液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固させることにより容易に製造することができ る。或いは、それらはまた、該酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望の アルカリ金属アルコキシドを一緒に混合した後、得られた溶液を前と同様に蒸発 乾固させることにより製造することができる。どちらの場合にも、所望の最終生 成物の最大生成物収量反応の完全さを確実にするために、化学量論的量の試薬を 用いるのが好ましい。 式Ｉを有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩（以下、本発明の活 性化合物とも称する）は、有用な精神療法薬であり且つ強力なセロトニン（５− ＨＴ1）アゴニストおよびアンタゴニストであり、しかもうつ病、不安、摂食障 害、肥満、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、血管障害に関係した慢性発作性片頭 痛および頭痛、疼痛、並びに不十分なまたは欠陥のあるセロトニン作動性神経伝 達に起因する他の障害の治療において用いることができる。該化合物はまた、中 枢作用性抗高血圧薬および血管拡張薬として用いることができる。 種々のセロトニン−１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、文献で記載 されたような標準的な放射性リガンド結合検定を用いて評価される。５−ＨＴ1A 親和性は、ホイアー(Hoyer)ら（Brain Res.，1986年，376，85）の方法を用いて 測定することができる。５−ＨＴ1C親和性は、パゾス(Pazos)ら（Eur.J.Pharmac ol. ，1985年，106，539）の方法を用いて測定することができる。５−ＨＴ1D親 和性は、ヒューリング(Heuring)およびペロートカ（Peroutka）（J.Neurosci． ，1987年，7,894）の方法を用いて測定することができる。 ５−ＨＴ1D結合部位での本発明の化合物のin vitro活性は、以下の手順にした がって測定することができる。ウシ尾部組織は、２０容量の５０ｍＭトリス・塩 酸塩（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン塩酸塩）含有緩衝液中において ｐＨ７．７でホモジナイゼーションし且つ懸濁させることができる。次に、上澄 みは捨てることができ、そして得られたペレットを約２０容量の５０ｍＭトリス ・塩酸塩（ＨＣｌ）緩衝液中にｐＨ７．７で再懸濁させる。次に、この懸濁液を ３７℃で１５分間プレインキュベートすることができ、その後、懸濁液を４５， ０００Ｇで再度１０分間遠心分離することができ、そして上澄みは捨てるべきで ある。得られたペレット（約１ｇ）を、最終ｐＨ７．７によって０．０１％アス コルビン酸を含み且つ更に１０μＭパルギリンおよび４ｍＭ塩化カルシウム（Ｃ ａＣｌ2）を含む１５ｍＭトリス・塩酸塩（ＨＣｌ）の緩衝液１５０ｍｌ中に再 懸濁させることができる。懸濁液は、使用前に少なくとも３０分間氷上で保持さ れるべきである。 次に、阻害剤、対照またはビヒクルを以下の手順にしたがってインキュベート することができる。２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／８０％蒸留水溶 液５０μｌに対して、ｐＨ７．７で０．０１％アスコルビン酸を含み且つ１０μ Ｍパルギリンおよび４μＭ塩化カルシウム、並びに１００ｎＭの８−ヒドロキシ −ＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）および１００ｎＭのメスレルジン（ mesulergine）を含む５０ｍＭトリス・塩酸塩の緩衝液中のトリチウム化５−ヒ ドロキシトリプトアミン（２ｎＭ）２００μｌを加えることができる。次に、こ の混合物に対して、ウシ尾部組織７５０μｌを加えることができ、そして得られ た懸濁液を均一懸濁液にするようにかき回すことができる。次に、懸濁液を振と う水浴中において２５℃で３０分間インキュベートすることができる。インキュ ベーションが完了した後、懸濁液をガラス繊維フィルター（例えば、Whatman GF /B−フィルターTM）を用いて濾過することができる。次に、ペレットを、ｐＨ７ ．７の５０ｍＭトリス・塩酸塩の緩衝液４ｍｌによって３回洗浄することができ る。次に、ペレットを、シンチレーション液（aquasol ２TM）５ｍｌと一緒にシ ンチレーションバイアル中に入れ、そして一晩放置した。阻害％は、化合物のそ れぞれの用量について計算することができる。次に、ＩＣ50値を阻害％値から計 算することができる。 ５−ＨＴ1A結合能力についての本発明の化合物の活性は、以下の手順にしたが って測定することができる。ラット脳皮質組織は、ホモジナイゼーションし且つ １ｇロットの試料に分配し、そして１０容量の０．３２Ｍスクロース液によって 希釈することができる。次に、懸濁液を９００Ｇで１０分間遠心分離し、そして 上澄みを分離し且つ７０，０００Ｇで１５分間再度遠心分離してよい。上澄みを 捨てることができ、そしてペレットを１０容量の１５ｍＭトリス・塩酸塩中にｐ Ｈ７．５で再懸濁させることができる。懸濁液は３７℃で１５分間インキュベー トさせるべきである。プレインキュベーションが完了後、懸濁液を７０，０００ Ｇで１５分間遠心分離すべきであり、そして上澄みを捨てる。得られた組織ペレ ットは、４ｍＭの塩化カルシウムおよび０．０１％アスコルビン酸を含むｐＨ７ ．７の５０ｍＭトリス・塩酸塩の緩衝液中に再懸濁させることができる。組織は 、実験の用意ができるまで−７０℃で貯蔵されるべきである。組織は、使用直前 に融解させ、１０μｍパルギリンによって希釈し、そして氷上で保持することが できる。 次に、組織を以下の手順にしたがってインキュベートしてよい。５０マイクロ リットルの対照、阻害剤またはビヒクル（１％ＤＭＳＯ最終濃度）を種々の用量 で調製することができる。この溶液に対して、トリチウム化ＤＰＡＴ ２００μ ｌを、４ｍＭ塩化カルシウム、０．０１％アスコルビン酸およびパルギリンを含 むｐＨ７．７の５０ｍＭトリス・塩酸塩含有緩衝液中に１．５ｎＭの濃度で加え ることができる。次に、この溶液に対して、組織７５０μｌを加えることができ 、得られた懸濁液を均一にするようにかき回す。次に、懸濁液を振とう水浴中に おいて３７℃で３０分間インキュベートすることができる。次に、溶液を濾過し 、１５４ｍＭの塩化ナトリウムを含むｐＨ７．５の１０ｍＭトリス・塩酸塩４ｍ ｌによって２回洗浄することができる。阻害％は、化合物、対照またはビヒクル の各用量について計算することができる。ＩＣ50値は阻害％値から計算される。 以下の実施例で記載の本発明の式Ｉの化合物は、前述の方法を用いて、５−Ｈ Ｔ1Aおよび５−ＨＴ1D親和性について検定された。試験された化合物はいずれも 、ＩＣ50が０．６０μＭ未満であった。 本発明の化合物を、以下の手順にしたがって、モルモットにおいて５−ＨＴ1D アゴニストに誘導された低体温の拮抗作用に対するｉｎ ｖｉｖｏ活性について 試験することができる。 チャールズ・リバー（Charles River）からの雄のハートリー（Hartley）モル モット、到着時体重２５０〜２７５グラムおよび試験時体重３００〜６００ｇを 実験材料として用いる。モルモットは、標準的な実験室条件下に午前７時〜午後 ７時の照明時間計画で実験前の少なくとも７日間収容される。食物および水は、 試験時まで自由に摂取可能である。 本発明の化合物は、１ｍｌ／ｋｇの量の溶液として投与することができる。用 いられるビヒクルは、化合物溶解度に応じて変更される。試験化合物は、典型的 に、５−ＨＴ1Dアゴニストの６０分前に経口によって（ｐ．ｏ．）かまたは０分 に皮下に（ｓ．ｃ．）投与され、５．６ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．の用量で投与され る。最初の検温の前に、各モルモットを、木材チップおよび金属格子床が入って いる透明プラスチック製靴箱に入れ、そして周囲環境に３０分間順応させた。次 に、被験動物をそれぞれの検温の後に同じ靴箱に戻す。それぞれの検温の前に、 各被験動物を片手で３０秒間しっかりとつかむ。小動物用探針を有するディジタ ル温度計を体温測定用に用いる。探針は、半硬質ナイロンとエポキシチップとか ら製造されている。検温探針を直腸中に６ｃｍ挿入し且つそこで３０秒間または 安定な読みが得られるまで保持する。続いて、温度を読取る。 ｐ．ｏ．スクリーニング実験において、「前薬物」ベースライン温度読みは− ９０分に行われ、試験化合物は−６０分に与えられ、そして更に３０分の読みを 得る。次に、５−ＨＴ1Dアゴニストを０分に投与し、そして３０分後、６０分後 、１２０分後および２４０分後に検温する。 皮下スクリーニング実験において、前薬物ベースライン温度読みは−３０分に 行われる。試験化合物および５−ＨＴ1Dアゴニストを同時に与え、そして３０分 後、６０分後、１２０分後および２４０分後に検温する。 データは、ニューマン・ケウルスポストホク（Newman-Keuls post hoc）分析 での反復測定による変数の二元分析によって分析される。 米国特許第４，５３６，５１８号明細書は、うつ病のためのセルトラリンの合 成、薬剤組成物および使用を記載しており、本明細書によってそのまま援用され る。セルトラリン塩酸塩は、化学式Ｃ17Ｈ17ＮＣｌ2および以下の構造式 を有する。その合成は、ファイザー・インコーポレーテッド(Pfizer Inc.)に譲 渡された米国特許第４，５３６，５１８号明細書で記載されている。セルトラリ ン塩酸塩は、抗うつ薬または食欲抑制薬として有用であり、そして更に、うつ病 、薬物依存、不安に関係した障害および早発***の治療において有用である。米 国特許第４，５３６，５１８号明細書は、本明細書によってそのまま援用される 。 式Ｉを有する化合物は、好都合に、１種類またはそれ以上の他の治療薬、例え ば、三環式抗うつ薬（例えば、アミトリピリン、ドチエピン、ドキセピン、トリ ミプラミン、ブトリピリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミン、イ プリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリンまたはプロトリプチリン）、 モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、フェネルジンま たはトラニルシクロプラミン）若しくは５−ＨＴ再取込み阻害剤（例えば、フル ボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキセチン）のような種々 の抗うつ薬と一緒に、および／またはドパミン作動性抗パーキンソン症候群薬（ 例えば、レボドパ、好ましくは、末梢カルボキシラーゼ阻害剤、例えば、ベンセ ラジド若しくはカルビドパと、またはドパミンアゴニスト、例えばブロモクリプ チン、リスリド若しくはペルゴリドとの組合せで）のような抗パーキンソン症候 群薬と一緒に用いることができる。本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物また はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒化合物と、１種類またはそれ以上の他 の治療薬との組合わせの使用を包含するということは理解されるべきである。 ５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくは、セルトラリンは、部分的には、セロト ニンのシナプトソーム取込みを阻止するそれらの能力のために、うつ病；薬物依 存；パニック障害、一般的不安障害、広所恐怖症、単純恐怖症、社会的恐怖症お よび心的外傷後ストレス障害を含む不安障害；強迫障害；ヒトを含む動物におけ る回避的人格異常および早発***に対して正の活性を示す。 好ましくは、５−ＨＴ再取込み阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリ ン、フルオキセチンまたはパロキセチン）、好ましくは、セルトラリンまたはそ の薬学的に許容しうる塩若しくは多形との組合せの式Ｉを有する化合物およびそ れらの薬学的に許容しうる塩（本明細書中において、式Ｉの化合物と５−ＨＴ再 取込み阻害剤との組合せを、集合的に、「活性組合せ」と称する）は、有用な精 神療法薬であり、そして障害の治療または予防が、増強されたセロトニン作動性 神経伝達によって促進される該障害（例えば、高血圧症、うつ病、一般的不安障 害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、回避的人格異常、性的機能不全、摂食 障害、肥満、薬物依存、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫障 害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害および加齢に伴う記憶障 害）、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病の痴呆、神経弛緩によるパーキ ンソン症候群および晩期ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、過プロラクチン 血症）、血管痙攣（特に、大脳血管系の）、胃腸管障害（運動性および分泌の変 化が関与している場合）並びに血管障害に関係した慢性発作性片頭痛および頭痛 ）の治療または予防において用いることができる。 本発明の活性化合物は、それらが、イヌの単離された伏在静脈細片を収縮する 場合にスマトリプタン(sumatriptan)を模擬する程度を調べることによって抗片 頭痛薬として評価することができる［Ｐ．Ｐ．Ａ．ハンフリー（Humphrey）ら、Br.J.Pharmcol. ，94，1128（1988）］。この作用は、既知のセロトニンアンタゴ ニストであるメチオテピンによって阻止されることがある。スマトリプタンは、 片頭痛の治療において有用であることが知られており、麻酔されたイヌにおいて 頸動脈血管抵抗の選択的増加を引き起こす。スマトリプタン効能の薬理学的根拠 は、Ｗ．フェンウィク(Fenwick)ら、Br.J.Pharmcol.，96，83（１989）で論評さ れた。 セロトニン５−ＨＴ1アゴニスト活性は、受容体源としてラット皮質および放 射性リガンドとして［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いる５−ＨＴ1Aについて 記載の［ホイアーら、Eur.J.Pharm.，118，13（1985）］並びに受容体源として ウシ尾部および放射性リガンドとして［3Ｈ］セロトニンを用いる５−ＨＴ1D受 容体について記載の［Ｒ．Ｅ．ヒューリングおよびＳ．Ｊ．ペロートカ、J.Neur oscience ，7，894（1987）］in vitro受容体結合検定によって測定することがで きる。試験された活性化合物の内全部が、両方の検定において２５０ｎｍまたは それ未満のＩＣ50を示した。 抗うつ薬としての活性組合せの活性および関連した薬理学的性質は、コー(Koe )，Ｂ．ら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，226 (3)，686〜700（1983）で記載されている以下の方法（１）〜（４）によって確 認することができる。具体的に、活性は、（１）遊泳タンクから逃れようとする マウスの努力に影響を与えるそれらの能力（ポルソルト（Porsolt）マウス「行 動絶望」試験）、（２）in vivoのマウスにおいて５−ヒドロキシトリプトファ ンによって引き起こされた行動症状を増強するそれらの能力、（３）in vivoの ラット脳においてｐ−クロロアンフェタミン塩酸塩のセロトニン減少活性に拮抗 するそれらの能力、および（４）in vitroのシナプトソームラット脳細胞による セロトニン、ノルエピネフリンおよびドパミンの取込みを阻止するそれらの能力 を研究することによって確認することができる。in vivoのマウスでのレセルピ ン低体温に対抗する活性組合せの能力は、米国特許第４，０２９，７３１号明細 書で記載された方法にしたがって確認することができる。 本発明の組成物は、１種類またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体を用いて 慣用法で配合することができる。したがって、本発明の活性化合物は、経口、口 腔、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）若しくは直腸投与用 にまたは吸入若しくは吹入による投与に適当な形で配合することができる。 経口投与に対して、薬剤組成物は、例えば、結合剤（例えば、プレゲル化トウ モロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセル ロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシ ウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）； 崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン） ；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容しう る賦形剤と一緒に慣用的な手段によって製造される錠剤またはカプセル剤の形を とりうる。錠剤は、当該技術分野において周知の方法によってコーティングされ ていてよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁 剤の形をとりうるしまたはそれらは、使用前に水若しくは他の適当なビヒクルと 一緒に構成するための乾燥製品として与えられてよい。このような液体製剤は、 懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂 肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例え ば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）；および保存剤（例 えば、 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくは同プロピルまたはソルビン酸）のような 薬学的に許容しうる添加剤と一緒に、慣用的な手段によって製造することができ る。 口腔投与に対して、組成物は、慣用法で配合された錠剤または口中錠の形をと りうる。 本発明の活性化合物は、慣用的なカテーテル法または注入を用いることを含め た注射による非経口投与用に配合することができる。注射用製剤は、単位剤形で 、例えば、アンプルまたはバイアルビン中で追加の保存剤と一緒に与えられるこ とができる。組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤の ような形をとりうるし且つ懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤 を含んでいてよい。或いは、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、滅 菌発熱物質不含水と一緒に再構成するための粉末の形であってよい。 本発明の活性化合物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのような慣用 的な坐剤用基剤を含む坐剤または保持浣腸のような直腸用組成物中に配合するこ とができる。 鼻腔内投与または吸入投与に対して、本発明の活性化合物は、便宜上、患者に よって押されるか若しくはポンプで送られるポンプ式スプレーからの溶液若しく は懸濁液の形でまたは、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、ト リクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他 の適当なガスを用いることによって加圧式容器若しくはネブライザーによるエア ゾルスプレー供給として供給される。加圧式エアゾルの場合、その用量単位は、 計量された量を供給するバルブを与えることによって決定することができる。加 圧式容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を入れることが できる。吸入器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例え ば、ゼラチンから製造される）は、本発明の化合物およびラクトースまたはデン プンのような適当な粉末基剤の粉末配合物を含んで配合することができる。 上記で論及された症状（例えば、片頭痛）の治療のための平均的な成人に対す る経口、非経口または口腔投与用の本発明の活性化合物の提案される用量は、単 位用量当たり活性成分０．１〜２００ｍｇであり、例えば、これを１日に１〜４ 回投与しうる。 平均的な成人において上記で論及された症状（例えば、片頭痛）の治療のため のエアゾル製剤は、好ましくは、それぞれの計量された用量すなわち「一吹き」 のエアゾルが本発明の化合物２０μｇ〜１０００μｇを含むように用意される。 エアゾルによる一日量全体では、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内であろう。投与 は、一日に数回、例えば、２、３、４または８回であってよく、例えば、各回毎 に１、２または３用量与えられる。 本発明の活性化合物と５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくは、セルトラリンと の使用に関連して、上記症状のいずれかを有する被験者の治療に対して、これら の化合物を単独でかまたは薬学的に許容しうる担体と一緒に、前に示されたどち らの経路によっても投与することができるということおよびこのような投与は単 一用量でも多数用量でも行うことができるということは注目される。更に具体的 に、活性組合せは、種々の異なる剤形で投与することができる、すなわち、それ らは、種々の薬学的に許容しうる担体と一緒に、錠剤、カプセル剤、口中錠、ト ローチ、棒付きキャンデー、粉末剤、スプレー剤、水性懸濁液、注射用液剤、エ リキシル剤、シロップ剤等の形で組合せることができる。このような担体として は、固体希釈剤または増量剤、滅菌水性基剤および種々の無毒性有機溶媒等があ る。更に、このような経口用製剤は、このような目的に一般的に用いられる種類 の種々の薬剤によって適当に甘味をつけるおよび／または風味をつけることがで きる。概して、式Ｉを有する化合物は、このような剤形中に、全組成物の約０． ５重量％〜約９０重量％の濃度で、すなわち、所望の単位剤形を与えるのに十分 な量で存在し、そして５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくは、セルトラリンは、 このような剤形中に、全組成物の約０．５重量％〜約９０重量％の濃度で、すな わち、所望の単位剤形を与えるのに十分な量で存在する。本発明の化合物は、種 々の多形の形で、すなわち、種々の結晶形で存在してよい。 上記で論及された症状の治療のための平均的な成人に対する経口、非経口、直 腸内または口腔投与用の組合せ製剤（本発明の活性化合物および５−ＨＴ再取込 み阻害剤を含む製剤）中での本発明の活性化合物の提案される１日量は、単位用 量当たり式Ｉの活性成分約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは、約０． １ｍｇ〜約２００ｍｇであり、例えば、これを１日に１〜４回投与しうる。 上記で論及された症状の治療のための平均的な成人に対する経口、非経口また は口腔投与用の組合せ製剤中での５−ＨＴ再取込み阻害剤の提案される１日量は 、単位用量当たり５−ＨＴ再取込み阻害剤約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ま しくは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇであり、例えば、これを１日に１〜４回投与し うる。 上記で論及された症状の治療のための平均的な成人に対する経口、非経口また は口腔投与用の組合せ製剤中におけるセルトラリン対本発明の活性化合物の好ま しい用量比は、約０．００００５〜約２０，０００、好ましくは、約０．２５〜 約２，０００である。 平均的な成人における上記で論及された症状の治療のためのエアゾル組合せ製 剤は、好ましくは、それぞれの計量された用量すなわち「一吹き」のエアゾルが 本発明の活性化合物を約０．０１μｇ〜約１０００μｇ、好ましくは、該化合物 を約１μｇ〜約１０ｍｇ含むように用意される。投与は、一日に数回、例えば、 ２、３、４または８回であってよく、例えば、各回毎に１、２または３用量与え られる。 平均的な成人における上記で論及された症状の治療のためのエアゾル製剤は、 好ましくは、それぞれの計量された用量すなわち「一吹き」のエアゾルが、５− ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくは、セルトラリンを約０．０１ｍｇ〜約２０００ ｍｇ、好ましくは、セルトラリンを約１ｍｇ〜約２００ｍｇ含むように用意され る。投与は、一日に数回、例えば、２、３、４または８回であってよく、例えば 、各回毎に１、２または３用量与えられる。 前に示されたように、式Ｉの化合物との組合せでの５−ＨＴ再取込み阻害剤、 好ましくは、セルトラリンは、抗うつ薬としての治療的使用に対して容易に適応 する。概して、５−ＨＴ再取込み阻害剤、好ましくは、セルトラリンおよび式Ｉ の化合物を含むこれらの抗うつ薬組成物は、通常、５−ＨＴ再取込み阻害剤、好 ましくは、セルトラリン約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、好 ましくは、セルトラリン約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日；と式Ｉ の化合物約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、好ましくは、式 Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の用量で投与される が、治療される被験者の症状および選択された具体的な投与経路に応じて、必然 的に変更されるであろう。 以下の実施例は、本発明の化合物の製造を例証する。市販の試薬は、更に精製 することなく用いられた。融点は不正確である。ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（δ） で示され且つ試料溶媒からのジュウテリウムロックシグナルに関する。比回転は ナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を用いて室温で測定された。特に断らない限り、 質量スペクトルはいずれも電子衝撃（ＥＩ，７０ｅＶ）条件を用いて行われた。 クロマトグラフィーは、３２〜６３μｍシリカゲルを用いて行われ且つ窒素加圧 （フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行われたカラムクロマトグラフィー である。室温は２０〜２５℃である。 実施例１ ４−ニトロインドールの１−（インドール−４−イル）ピペラジンへの一般的な 変換 ４−ニトロインドール（１０．０ミリモル）、炭素上１０％パラジウム（２０ 重量％）および無水エタノール（５０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（３気圧 ） 介して濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させて、対応する４−アミノインドー ルを与え、それを以下の次の工程において直接的に用いた（推定収率１００％） 。 ４−アミノインドール（上記から推定される１０．０ミリモル）の無水アセト ニトリル（１００ｍＬ）中撹拌溶液に対して、炭酸水素ナトリウム（３．３６ｇ 、４０．０ミリモル、４．０当量）、ヨウ化ナトリウム（３．００ｇ、２０．０ ミリモル、２．０当量）および塩酸メクロレタミン（１．９３ｇ、１０．０ミリ モル、１．０当量）を（順に）加えた。得られた反応混合物を窒素下で還流しな がら一晩中（１６時間）加熱した。次に、得られた反応混合物を減圧下で蒸発さ せ、そして残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（ ５０ｍＬ）とに分配した。有機層を除去し、そして水性層を酢酸エチル（３ｘ５ ０ｍＬ）によって抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥させ（硫酸マグネシウム ）、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル（約１５０ｇ）および適 当な 溶媒系による溶離を用いるカラムクロマトグラフィーによって分離して、標題化 合物を生成した。 上記手順を用いて、以下の化合物を製造した。 Ａ． １−（２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）− ４−メチルピペラジン ４−ニトロインドール−２−カルボン酸エチル［J.Am.Chem.Soc.，80巻，4621 〜4622頁(1958)］を用いた。２０：１：０．１［塩化メチレン／メタノール／水 酸化アンモニウム］による溶離を用いるクロマトグラフィーは、標題化合物（６ ９％）をオフホワイト泡状物として生じた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．１９〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．５４（ ｄｄ，Ｊ＝１．３および６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ），３．２９（ｂｒ ｔ，４Ｈ），３．２０（ｂｒ ｔ，４Ｈ），２．７３ （ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相 対強度）２８８（１０），２８７（Ｍ+，５９），２７２（５），２１７（２５ ），１７０（３４），１５８（４１），８５（９５），８３（１００）；Ｃ16Ｈ21 Ｎ3Ｏ2のＨＲＭＳ計算値２８７．１６３５，実測値２８７．１５９９。Ｃ16Ｈ21 Ｎ3Ｏ2・０．７０ＣＨ2Ｃｌ2の計算値：Ｃ，５７．８４；Ｈ，６．５１；Ｎ， １２．１２。実測値：Ｃ，５７．９８；Ｈ，６．６３；Ｎ，１２．０７。 Ｂ． ４−メチル−１−（２−（ピリド−３−イル）−１Ｈ−インドール−４ −イル）ピペラジン ４−ニトロ−２−（ピリド−３−イル）インドールを用いた。１０：１：０． １［塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム］による溶離を用いるクロ マトグラフィーは、標題化合物（２％）を褐色油として生じた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９ （ｄｄ，Ｊ＝１．５および４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１〜８．１６（ｍ，１Ｈ ），７．５０〜７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８８〜６． ８３（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，ＮＨ交換可能），３．２０（ｂｒ ｔ，４Ｈ ），２．６６（ｂｒ ｔ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ ｍ／ｚ，相対強度）２９４（２６），２９３（ＭＨ+，１００）。 Ｃ． １−（２−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）− ４−メチルピペラジン ３−（３−シアノフェニル）−４−ニトロインドールを用いた。１０：１：０ ．１［塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム］による溶離を用いるク ロマトグラフィーは、標題化合物（３０％）を淡赤色固体として生じた。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１５２．３，１４８．５，１４１．５，１３５． ０，１３０．８，１２９．８，１２９．５，１２７．５，１２６．６，１２５． ８，１２０．７，１０９．６，１０７．９，１０２．９，５５．０，５４．９， ４４．０。 Ｄ． ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，２，３， ４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール ５−ニトロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３ ，４−ｂ］インドールを用いた。１０：１：０．１［塩化メチレン／メタノール ／水酸化アンモニウム］による溶離を用いるクロマトグラフィーは、標題化合物 （５６％）をオフホワイト非晶質固体として生じた。 ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２８５（５３），２８４（Ｍ+，１００），２６ ９（７），２４０（１６），２１４（５９）；Ｃ16Ｈ20Ｎ4ＯのＨＲＭＳ計算値 ２８４．１６３９，実測値２８４．１６１０。 Ｅ． ４−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラ ジン ２−メチル−４−ニトロインドールを用いた。１０：１：０．１［塩化メチレ ン／メタノール／水酸化アンモニウム］による溶離を用いるクロマトグラフィー は、標題化合物（８８％）をオフホワイト固体として生じた。 ｍｐ．１７８〜１８０℃；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４２．７，１３ ７．１，１３４．１，１２１．４，１２０．５，１０６．１，１０５．９，９７ ．８，５３．４，４８．２，４２．９，１３．４；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度 ）２２９（Ｍ+，１００），２１４（９），１８５（１１），１５９（５９）， １４４（２１），１３０（２９），７１（１６）；Ｃ14Ｈ19Ｎ3のＨＲＭＳ計算 値２２９．１５８１，実測値２２９．１５６１。 Ｆ． １−（２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール− ４−イル）−４−メチルピペラジン １−メチル−４−ニトロインドール−２−カルボン酸エチルを用いた。１５： １：０．１［塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム］による溶離を用 いるクロマトグラフィーは、標題化合物（３５％）を非晶質オフホワイト固体と して生じた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８ （ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７ ．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３ Ｈ），３．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｂｒ ｔ，４ Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３０３（３６），３０２（ＭＨ+，１００）， ２８８（５）；Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｏ2のＨＲＭＳ計算値３０１．１７９２，実測値３０ １．１８０２。 実施例２ インドール−２−カルボン酸のインドール−２−カルボン酸塩およびインドール −２−カルボキサミドへの変換の一般的な方法 ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）インドール−２カルボン酸（０．２ ５９ｇ、１．００ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中 、室温の撹拌溶液に対して、カルボニルジイミダゾール（０．５７４ｇ、２．０ ０ミリモル、２．０当量）を加えた。得られた反応溶液を窒素下において室温で ２時間撹拌した。次に、適当なアミン（４．００ミリモル、４．０当量）または アルコール（４．００ミリモル、４．０当量）を直接的に加え、得られた反応溶 液を窒素下において室温で一晩中撹拌した。アルコールの場合、水素化ナトリウ ム（油中６０％、０．１６０ｇ、４．００ミリモル、４．０当量）を加え、得ら れた反応を５０℃で更に２時間加熱した。次に、反応溶液を減圧下で蒸発させ、 そ る濾過によって除去し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲ ル（約５０ｇ）および適当な溶媒系による溶離を用いるカラムクロマトグラフィ ーによって分離して、対応するインドール−２−カルボキサミドまたはインドー ル−２−カルボン酸塩を生じた。 上記手順を用いて、以下の化合物を製造した。 Ａ． １−（２−アミノカルボニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メ チルピペラジン アンモニアが用いられたアミンであった。塩化メチレン／メタノール／水酸化 アンモニウム［１０：１：０．１］による溶離を用いるクロマトグラフィーは、 標題化合物（７８％）を白色固体として生じた。 ｍｐ．２２０〜２２１℃；13Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ１６４．０，１４ ７．８，１３８．９，１３０．５，１２５．３，１２２．３，１０７．１，１０ ７．０，１０３．１，５６．２，５１．９，４６．３；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対 強度）２５８（Ｍ+，６３），２４１（１０），１８８（１０），１７０（２２ ），６８（１００）；Ｃ14Ｈ18Ｎ4ＯのＨＲＭＳ計算値２５８．１４８２，実測 値２５８．１４７２。 Ｂ． ４−メチル−１−（２−フェニルメチルアミノカルボニル−１Ｈ−イン ドール−４−イル）ピペラジン ベンジルアミンが用いられたアミンであった。塩化メチレン／メタノール／水 酸化アンモニウム［１５：１：０．１］による溶離を用いるクロマトグラフィー は、標題化合物（７２％）を非晶質白色泡状物として生じた。 ｍｐ．１０２〜１０３℃；13Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ１６２．１，１４ ７．８，１４０．５，１３８．９，１３０．７，１２９．１，１２８．３，１２ ７．６，１２５．２，１２２．３，１０７．２，１０７．１，１０２．２，５６ ．２，５１．９，４６．３，４３．４；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３４９（ ２１），３４８（Ｍ+，１００），２７８（１８），２５８（３４），２４１（ １６），９１（２５）；Ｃ21Ｈ24Ｎ4ＯのＨＲＭＳ計算値３４８．１９５２，実 測値３４８．１９４３。 Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ・１．１水の計算値：Ｃ，６８．４９；Ｈ，７．１７；Ｎ，１ ５．２１。実測値：Ｃ，６８．２８；Ｈ，７．４２；Ｎ，１５．５５。 Ｃ． １−［２−（２−（インドール−３−イル）エチルアミノカルボニル） −１Ｈ−インドール−４−イル］−４−メチルピペラジン トリプトアミンが用いられたアミンであった。塩化メチレン／メタノール／水 酸化アンモニウム［１０：１：０．１］による溶離を用いるクロマトグラフィー は、標題化合物（７６％）を非晶質白色固体として生じた。 ｍｐ．１２８〜１２９℃；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１６４．０，１４７． ５，１３９．６，１３８．２，１３１．０，１２８．９，１２５．８，１２３． ５，１２２．６，１２２．３，１１９．６，１１９．４，１１３．４，１１２． ２，１０８．０，１０７．８，１０３．３，５６．３，５２．１，４６．２，４ １．８，２６．５；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）４０１（Ｍ+，７），３４８ （１４），１８６（２７），１３０（１００）；Ｃ24Ｈ27Ｎ5ＯのＨＲＭＳ計算 値４０１．２２１８，実測値４０１．２２１３。 Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ・０．５水酸化アンモニウム［水酸化アンモニウム］・０．５ 水の計算値：Ｃ，６７．３４；Ｈ，７．１８：Ｎ，１８．００。実測値：Ｃ，６ ７．７６；Ｈ，６．９８；Ｎ，１８．０７。 Ｄ． １−（２−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドー ル−４−イル）−４−メチルピペラジン ｐ−クロロアニリンが用いられたアミンであった。塩化メチレン／メタノール ／水酸化アンモニウム［８：１：０．１］による溶離を用いるクロマトグラフィ ーは、標題化合物（６１％）を白色固体として生じた。 ｍｐ．１９４〜１９５℃；塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム［１ ０：１：０．１］中のＲf＝０．２５；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３７０（ ［37ＣｌによるＭ+］，１４），３６９（９），３６８（［35ＣｌによるＭ+］， ５０），２８０（１６），２４１（１７），１２７（１００）；［35Ｃｌ］を含 むＣ20Ｈ21ＣｌＮ4ＯのＨＲＭＳ計算値３６８．１４０６，実測値３６８．１４ ０３。 Ｅ． １−（２−（４−クロロフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−イ ンドール−４−イル）−４−メチルピペラジン ｐ−クロロベンジルアミンが用いられたアミンであった。塩化メチレン／メタ ノール／水酸化アンモニウム［８：１：０．１］による溶離を用いるクロマトグ ラフィーは、標題化合物（８６％）を淡黄色固体として生じた。 ｍｐ．１９７〜２００℃；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６１．７，１４６． ６，１３７．８，１３６．６，１３３．５，１２９．２，１２８．９，１２５． ５，１２１．６，１０７．７，１０６．６，１０１．０，５５．４，５１．１， ４６．０，４３．０；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３８４（［37ＣｌによるＭ+ ］，３６），３８３（２８），３８２（［35ＣｌによるＭ+］，１００），３６ ７（１３），３１２（２０），２４１（２３），２２０（３２），１４７（３９ ）；［37Ｃｌ］を含むＣ21Ｈ23ＣｌＮ4Ｏの）ＨＲＭＳ計算値３８４．１５３３ ，実測値３８４．１５７１。 Ｆ． ４−メチル−１−（２−（ピリド−３−イルメチル）アミノカルボニル −１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン ３−アミノメチルピリジンが用いられたアミンであった。塩化メチレン／メタ ノール／水酸化アンモニウム［１０：１：０．１］による溶離を用いるクロマト グラフィーは、標題化合物（３０％）を白色固体として生じた。 ｍｐ．２３８〜２４０℃；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６１．６，１４９． １，１４８．３，１４６．３，１３７．８，１３５．５，１３４．６，１２９． ５，１２４．５，１２３．３，１２０．９，１０６．５，１０６．３，１０２． ９，５５．２，５０．８，４５．８，４０．５；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度） ３５０（２０），３４９（Ｍ+，１００），３３４（１１），３１２（２３）， ２７９（２３），２４１（３５），１７０（３６），１２５（３２），７１（４ ５），７０（４８）；Ｃ20Ｈ23Ｎ5ＯのＨＲＭＳ計算値３４９．１９０５，実測 値３４９．１９０９。 Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ・０．２５水の計算値：Ｃ，６７．８７；Ｈ，６．６９；Ｎ， １９．７９。実測値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，６．８０；Ｎ，１９．７２。 Ｇ． ４−メチル−１−（２−（ピリド−２−イルメチル）アミノカルボニル −１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン ２−アミノメチルピリジンが用いられたアミンであった。塩化メチレン／メタ ノール／水酸化アンモニウム［５：１：０．１］による溶離を用いるクロマトグ ラフィーは、標題化合物（４５％）を白色固体として生じた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．４２（ｂｒ ｓ，インドールＮＨ），８．００ （ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ ｂｒ ｔ，アミドＮＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜 ７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ ｔ，４Ｈ），２．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３５０（ ２７），３４９（Ｍ+，１００），３１９（５），２７９（２０），２４１（２ １）；Ｃ20Ｈ23Ｎ5ＯのＨＲＭＳ計算値３４９．１９０５，実測値３４９．１９ ０１。 Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ・０．５水の計算値：Ｃ，６７．０２；Ｈ，６．７５；Ｎ，１ ９．５４。実測値：Ｃ，６７．３４；Ｈ，６．７５；Ｎ，１９．１５。 Ｈ． ４−メチル−１−（２−（ピリド−４−イルメチル）アミノカルボニル −１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン ４−アミノメチルピリジンが用いられたアミンであった。塩化メチレン／メタ ノール／水酸化アンモニウム［１５：１：０．１］による溶離を用いるクロマト グラフィーは、標題化合物（２３％）を淡黄色固体として生じた。 ｍｐ．２３０〜２３１℃；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１６４．３，１５０． ８，１５０．２，１４７．４，１３９．７，１３０．４，１２６．４，１２４． ０，１２２．６，１０８．４，１０８．３，１０４．０，５６．３，５２．２， ４６．６，４３．３；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３５０（２３），３４９（ Ｍ+，１００），３３４（９），３０６（１４），２７９（２１），１７０（２ ３）；Ｃ20Ｈ23Ｎ5ＯのＨＲＭＳ計算値３４９．１９０５，実測値３４９．１８ ８４。 Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ・０．７５水の計算値：Ｃ，６６．１９；Ｈ，６．８０；Ｎ， １９．３０。実測値：Ｃ，６６．１８；Ｈ，６．６１；Ｎ，１９．５４。 Ｉ． ４−メチル−１−（２−（２−フェニルエチルアミノカルボニル）−１ Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン フェニルアミンが用いられたアミンであった。塩化メチレン／メタノール／水 酸化アンモニウム［１５：１：０．１］による溶離を用いるクロマトグラフィー は、標題化合物（５４％）をオフホワイト固体として生じた。 ｍｐ．８２〜８３℃；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６１．６，１４６．６， １３８．８，１３７．６，１２９．３，１２８．９，１２８．７，１２６．７， １２５．３，１２１．４，１０７．４，１０６．６，１００．６，５５．４，５ １．４，４６．２，４０．９，３６．０；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３６３ （１３），３６２（Ｍ+，２４），３４７（５），２７２（７７），２０２（２ １），１７０（３０），８５（７３），８３（１００）；Ｃ22Ｈ26Ｎ4ＯのＨＲ ＭＳ計算値３６２．２１０９，実測値３６２．２１３１。 Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ・０．２５水の計算値：Ｃ，７２．００；Ｈ，７．２８；Ｎ， １５．２７。実測値：Ｃ，７１．６７；Ｈ，７．５１；Ｎ，１５．６５。 Ｊ． １−（２−ベンズヒドリルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドール−４ −イル）−４−メチルピペラジン アミノジフェニルメタンが用いられたアミンであった。塩化メチレン中４％メ タノールによる溶離を用いるクロマトグラフィーは、標題化合物（３１％）を淡 黄色粉末として生じた。 ｍｐ．２３２〜２３４℃；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６０．９，１４６． ７，１４１．３，１３７．９，１２８．８，１２８．５，１２７．７，１２６． ９，１２５．４，１２１．５，１０７．４，１０６．７，１０１．１，５７．３ ，５５．５，５１．４，４６．１；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）４２５（１３ ），４２４（Ｍ+，３８），３６２（１００），３４７（９），２９２（１６） ，２７２（８２），２５７（２９），２４１（２７），１６７（４５）；Ｃ27Ｈ28 Ｎ4ＯのＨＲＭＳ計算値４２４．２２６５，実測値４２４．２２５３。 Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ・０．２５水の計算値：Ｃ，７５．５８；Ｈ，６．７０；Ｎ， １３．０６。実測値：Ｃ，７５．４５；Ｈ，６．７７；Ｎ，１３．１２。 Ｋ． ４−メチル−１−（２−（１Ｒ−フェニルエチルアミノカルボニル）− １Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン （Ｒ）−（＋）−ａ−メチルベンジルアミンが用いられたアミンであった。塩 化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム［１５：１：０．１］による溶離 を用いるクロマトグラフィーは、標題化合物（５２％）を淡赤色固体として生じ た。 ｍｐ．１０６〜１０８℃；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６１．１，１４６． ７，１４３．１，１３７．９，１２９．２，１２８．８，１２７．５，１２６． ３，１２５．２，１２１．５，１０７．３，１０６．８，１００．８，５５．５ ，５１．５，４９．１，４６．２，２１．９；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３ ６２（Ｍ+，５），２７２（２８），２０２（９），１７０（１１），８５（６ ４），８３（１００）；Ｃ22Ｈ26Ｎ4ＯのＨＲＭＳ計算値３６２．２１０９，実 測値３６２．２１１３；［α］25＝−１９１°（ｃ＝１，メタノール）。 Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ・０．５水の計算値：Ｃ，７１．１３；Ｈ，７．３３；Ｎ，１ ５．０８。実測値：Ｃ，７１．０３；Ｈ，７．６０；Ｎ，１５．３２。 Ｌ． ４−メチル−１−（２−（１Ｓ−フェニルエチルアミノカルボニル）− １Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン （Ｓ）−（−）−ａ−メチルベンジルアミンが用いられたアミンであった。塩 化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム［１５：１：０．１］による溶離 を用いるクロマトグラフィーは、標題化合物（３８％）を淡赤色固体として生じ た。 ｍｐ．１０５〜１０７℃；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６１．１，１４６． ７，１４３．０，１３７．９，１２９．２，１２８．８，１２７．５，１２６． ３，１２５．２，１２１．４，１０７．４，１０６．７，１００．７，５５．５ ，５１．５，４９．０，４６．２，２１．８；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３ ６２（Ｍ+，９），２７２（１００），２０２（２１），１７０（３０），８５ （６１），８３（９１）；Ｃ22Ｈ26Ｎ4ＯのＨＲＭＳ計算値３６２．２１０９， 実測値３６２．２１２０；［α］25＝＋１９２°（ｃ＝１，メタノール）。 Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ・水の計算値：Ｃ，６９．４４；Ｈ，７．４２；Ｎ，１４．７ ３。実測値：Ｃ，６９．３５；Ｈ，７．４４；Ｎ，１５．１１。 Ｍ． ４−メチル−１−（２−（メチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドー ル−４−イル）ピペラジン メチルアミンが用いられたアミンであった。塩化メチレン／メタノール／水酸 化アンモニウム［１５：１：０．０４］による溶離を用いるクロマトグラフィー は、標題化合物（８８％）を淡黄色固体として生じた。 ｍｐ．８３〜８５℃；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１６４．７，１４６．９， １３９．５，１３１．０，１２５．８，１２２．６，１０８．４，１０８．０， １０３．０，５６．０，５１．３，４５．３，２６．４；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相 対強度）２７２（Ｍ+，１４），２０２（４），１７０（４），６８（１００） ；Ｃ15Ｈ20Ｎ4ＯのＨＲＭＳ計算値２７２．１６３９，実測値２７２．１６４２ 。 Ｎ． １−（２−（３，４−ジクロロフェニルメチルアミノカルボニル）−１ Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチルピペラジン ３，４−ジクロロベンジルアミンが用いられたアミンであった。塩化メチレン ／メタノール／水酸化アンモニウム［１５：１：０．１］による溶離を用いるク ロマトグラフィーは、標題化合物（５３％）を淡黄色固体として生じた。 ｍｐ．１６２〜１６４℃；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６１．８，１４６． ７，１３８．５，１３７．７，１３０．７，１３０．４，１２９．６，１２９． １，１２８．７，１２７．１，１２６．５，１２５．６，１０７．６，１０６． ６，１０１．４，５５．３，５１．２，４６．０，４５．３，４２．５；ＬＲＭ Ｓ（ｍ／ｚ，相対強度）４１９（１４），４１８（［37ＣｌによるＭ+］，４３ ），４１７（１４），４１６（［35ＣｌによるＭ+］，７６），３４９（２５） ，２１２（３２），１７４（６１），１５９（１００）；［35Ｃｌ］を含むＣ21 Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4ＯのＨＲＭＳ計算値４１６．１１７４，実測値４１６．１１１８。 Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏ・０．１水の計算値：Ｃ，６０．１８；Ｈ，５．３４；Ｎ ，１３．３７。実測値：Ｃ，６０．０４；Ｈ，５．４７；Ｎ，１３．００。 Ｏ． １−（２−（４−クロロフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−インド ール−４−イル）−４−メチルピペラジン ４−クロロベンジルアルコールが用いられたアルコールであった。塩化メチレ ン／メタノール／水酸化アンモニウム［１５：１：０．１］による溶離を用いる クロマトグラフィーは、標題化合物（２０％）を淡緑色固体として生じた。 ｍｐ．１５４〜１５５℃；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６１．６，１４７． ３，１３８．４，１３５．０，１３４．３，１２９．８，１２８．６，１２６． ６，１２５．３，１２１．３，１０８．１，１０７．３，１０６．１，６５．８ ，５５．４，５１．３，４６．１；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３８５（［37 ＣｌによるＭ+］，３０），３８４（１８），３８３（［35ＣｌによるＭ+］，１ ００），３６８（７），３３９（７），３１３（１７），２９８（６），２４１ （１３）；35Ｃｌを含むＣ21Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2のＨＲＭＳ計算値３８３．１４０３ ，実測値３８３．１４１３。 Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2・０．７５水の計算値：Ｃ，６３．４７；Ｈ，５．９６； Ｎ，１０．５７。実測値：Ｃ，６３．５０；Ｈ，５．８３；Ｎ，１０．４９。 Ｐ． １−（２−（４−メトキシフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−イン ドール−４−イル）−４−メチルピペラジン ４−メトキシベンジルアルコールが用いられたアルコールであった。塩化メチ レン／メタノール／水酸化アンモニウム［２０：１：０．１］による溶離を用い るクロマトグラフィーは、標題化合物（７３％）を白色固体として生じた。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６２．０，１５９．９，１４７．２，１３８． ２，１３０．３，１２８．１，１２６．４，１２５．６，１２１．３，１１４． ０，１０７．９，１０７．２，１０６．０，６６．５，５５．４，５５．３，５ １．３，４６．１；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３８０（８９），３７９（Ｍ+ ，９５），３６４（３０），３０９（３２），２１４（３２），１７１（４１ ），１２１（１００）；Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ3のＨＲＭＳ計算値３７９．１８９８，実 測値３７９．１８８０。 Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ3・０．２５水の計算値：Ｃ，６８．８２；Ｈ，６．６９；Ｎ， １０．９４。実測値：Ｃ，６８．９３；Ｈ，６．７６；Ｎ，１０．８４。 Ｑ． １−（２−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ− インドール−４−イル）−４−メチルピペラジン ４−メトキシベンジルアミンが用いられたアミンであった。塩化メチレン／メ タノール／水酸化アンモニウム［３３：１：０．１］による溶離を用いるクロマ トグラフィーは、標題化合物（４％）を白色固体として生じた。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６１．５，１５９．２，１４６．７，１３７． ８，１３０．１，１２９．３，１２９．１，１２５．３，１１４．２，１０７． ４，１０６．６，１０１．０，５５．４，５５．３，５１．３，４６．１，４３ ．２；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３７８（Ｍ+，１８），３３４（５５）， ２４２（７９），１２１（２７），９１（１００）；Ｃ22Ｈ26Ｎ4ＯのＨＲＭＳ 計算値３７８．２０５８，実測値３７８．２１２０。 Ｒ． １−（２−（４−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ− インドール−４−イル）−４−メチルピペラジン ４−フルオロベンジルアミンが用いられたアミンであった。塩化メチレン／メ タノール／水酸化アンモニウム［１５：１：０．１］による溶離を用いるクロマ トグラフィーは、標題化合物（１４％）を白色泡状物として生じた。13 Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ１６２．２，１６１．０，１４７．９，１３ ８．８，１３６．７，１３０．３，１３０．１，１２５．３，１２２．２，１１ ５．８，１１５．６，１０７．１，１０２．３，５６．１，５１．９，４６．３ ，４２．６；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３６７（２５），３６６（Ｍ+，１ ００），３５１（４），３３１（１４），２９６（１８），２６７（１４），２ ４１（１８），１７０（２１），１０９（６２）；Ｃ21Ｈ23ＦＮ4ＯのＨＲＭＳ 計算値３６６．１８５８，実測値３６６．１８６０。 Ｓ． ４−メチル−１−（２−（４−トリフルオロメチルフェニルメトキシカ ルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン ４−トリフルオロメチルベンジルアミンが用いられたアミンであった。塩化メ チレン／メタノール／水酸化アンモニウム［１５：１：０．１］による溶離を用 いるクロマトグラフィーは、標題化合物（１６％）を淡黄色泡状物として生じた 。ｍｐ．５２〜５４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２６３（ｂｒ），１６３７，１６２０ ，１５８１，１５５３，１５１３，１４５５，１４１９ｃｍ-1；13Ｃ ＮＭＲ（ アセトン−ｄ6）δ１６２．３，１４７．８，１４５．３，１３８．９，１３０ ．３，１２９．０，１２８．８，１２６．０，１２６．０，１２５．７，１２５ ．４，１２２．２，１０７．２，１０２．５，５６．１，５１．９，４６．３， ４２．９；ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）４１８（３２），４１７（Ｍ Ｈ+，１００），２５９（２２），１７６（６５）。 Ｔ． １−（２−（４−ブロモフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−イ ンドール−４−イル）−４−メチルピペラジン ４−ブロモベンジルアミンが用いられたアミンであった。塩化メチレン／メタ ノール／水酸化アンモニウム［１５：１：０．１］による溶離を用いるクロマト グラフィーは、標題化合物（１４％）を白色固体として生じた。13 Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ１６２．３，１４７．８，１４０．０，１３ ８．９，１３２．１，１３０．４，１２５．３，１２２．３，１２１．０，１０ ７．２，１０７．１，１０２．４，５６．１，５１．９，４６．３，４２．８； ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）４２９（３４），４２８（［81ＢｒによるＭ+］ ，８９），４２７（３６），４２６（［79ＢｒによるＭ+］，１００），４１３ （１０），４１１（１１），２４１（３２），７１（４５），７０（３９）；Ｃ21 Ｈ23ＢｒＮ4ＯのＨＲＭＳ計算値４２６．１０５７，実測値４２６．１０３３ 。 Ｕ． １−（２−（４−アミノスルホニルフェニルメチルアミノカルボニル） −１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチルピペラジン ４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドが用いられたアミンであった。 塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム［４：１：０．１］による溶離 を用いるクロマトグラフィーは、標題化合物（６２％）を白色固体として生じた 。ｍｐ．１３０〜１３１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２９（ｂｒ），１６３９，１６ ０４，１５８０，１５５１，１５１０，１４５７，１４２９，１４１１ｃｍ-1； ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）４２９（２８），４２８（ＭＨ+，１０ ０），３０９（４１）；Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ3Ｓ・Ｈ+［32Ｓを含む］のＨＲＭＳ計算 値４２８．１７５９，実測値４２８．１７５２。 Ｖ． １−（２−（４−ブトキシフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−イン ドール−４−イル）−４−メチルピペラジン ４−ブトキシベンジルアルコールを用いた。塩化メチレン／メタノール／水酸 化アンモニウム［１５：１：０．１］による溶離を用いるクロマトグラフィーは 、標題化合物（１６％）を白色固体として生じた。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３２９（ｂｒ），１７０５（ｂｒ），１６１１，１５８１，１ ５１４，１４５５，１４３５，１４１２ｃｍ-1；13Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6 ）δ１６２．０，１６０．１，１４８．１，１３９．９，１３０．９，１２９． ０，１２８．８，１２６．６，１２１．９，１１５．２，１０７．８，１０７． ４，１０７．１，６８．１，６６．５，５６．１，５２．０，４６．３，３１． ９，１９．８，１４．０；ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）４２３（３５ ），４２２（ＭＨ+，１００）。 Ｗ． ４−メチル−１−（２−（４−ビフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ −インドール−４−イル）ピペラジン ４−ビフェニルベンジルアルコールが用いられたアルコールであった。塩化メ チレン／メタノール／水酸化アンモニウム［１５：１：０．１］による溶離を用 いるクロマトグラフィーは、標題化合物（４０％）を白色固体として生じた。 ｍｐ．１２３〜１２４℃；13Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ１６２．０，１４ ８．２，１４１．６，１４１．２，１３９．９，１３６．４，１２９．６，１２ ９．６，１２８．２，１２７．８，１２７．６，１２６．７，１２１．９，１０ ８．１，１０７．４，１０７．１，６６．４，５６．０，５２．０，４６．３； ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）４２６（３６），４２５（Ｍ+，１００），４１ ０（５），３５５（１０），２７０（７５），２５３（４３）；Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ2 のＨＲＭＳ計算値４２５．２１０５，実測値４２５．２０６２。 Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ2・１．１水の計算値：Ｃ，７２．８２；Ｈ，６．６１；Ｎ，９ ．４４。実測値：Ｃ，７２．５２；Ｈ，６．２３；Ｎ，９．１２。 Ｘ． ４−メチル−１−（２−（４−（４−フェニルメトキシ）フェニルメト キシカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン ４−ベンジルオキシベンジルアルコールが用いられたアルコールであった。塩 化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム［１５：１：０．１］による溶離 を用いるクロマトグラフィーは、標題化合物（２０％）を淡黄色固体として生じ た。 ｍｐ．６８〜６９℃；13Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ１６２．０，１５９． ７，１４８．１，１３９．８，１３８．２，１３０．９，１２９．５，１２９． ２，１２８．５，１２８．３，１２６．６，１２１．９，１１５．６，１０７． ９，１０７．４，１０７．１，７０．３，６６．５，５６．１，５２．０，４６ ．３；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）４５６（９），４５５（Ｍ+，３２），３ ００（１０），２５７（１３），１９７（２０），９１（１００）；Ｃ28Ｈ29Ｎ3 Ｏ3のＨＲＭＳ計算値４５５．２２１１，実測値４５５．２２１４。 Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ3・０．５水の計算値：Ｃ，７２．３９；Ｈ，６．５１；Ｎ，９ ．０５。実測値：Ｃ，７２．０３；Ｈ，６．４７；Ｎ，９．０６。 Ｙ． １−（２−（４−エトキシフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−イン ドール−４−イル）−４−メチルピペラジン ４−エトキシベンジルアルコールが用いられたアルコールであった。塩化メチ レン／メタノール／水酸化アンモニウム［１５：１：０．１］による溶離を用い るクロマトグラフィーは、標題化合物（１８％）をオフホワイト泡状物として生 じた。13 Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ１６２．０，１５９．９，１４８．１，１３ ９．８，１３０．９，１２９．１，１２６．７，１２６．６，１２１．９，１１ ５．１，１０７．９，１０７．４，１０７．１，６６．５，６３．９，５６．１ ，５２．０，４６．３，１５．０；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３９４（１４ ），３９３（４５），３７８（４），３６１（５），３４１（１１），２０１（ １６），１３５（１００）；Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ3のＨＲＭＳ計算値３９３．２０５４ ，実測値３９３．１９８２。 Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ3・０．５水の計算値：Ｃ，６８．６４；Ｈ，７．０１；Ｎ，１ ０．４４。実測値：Ｃ，６８．３８；Ｈ，７．０２；Ｎ，１０．４３。 Ｚ． １−（２−（４−クロロフェニルメチルアミノカルボニル）−１−メチ ル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチルピペラジン ４−クロロベンジルアミンが用いられたアミンであった。塩化メチレン／メタ ノール／水酸化アンモニウム［２０：１：０．１］による溶離を用いるクロマト グラフィーは、標題化合物（６２％）を黄色固体として生じた。 ｍｐ．１４７〜１５０℃；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１６５．０，１４７． ６，１４２．０，１３９．２，１３３．９，１３１．４，１３０．２，１２９． ６，１２６．１，１２１．２，１０８．３，１０６．０，１０５．０，５６．３ ， ５２．２，４６．２，４３．４，３２．１；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３９ ８（［37ＣｌによるＭ+］，３４），３９７（２５），３９６（［35Ｃｌによる Ｍ+］，１００），３８１（１１），２７３（５７），１２５（５０），７１（ ５５）：Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ4ＯのＨＲＭＳ計算値３９６．１７２０，実測値３９６ ．１７１９。 実施例３ ３−（４−クロロフェニルメチル）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１− イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール カルボニルジイミダゾール（０．９５ｇ、５．８６ミリモル、２．１当量）お よび４−（４−メチルピペラジン−１−イル）インドール−２−カルボン酸（０ ．７１０ｇ、２．７４ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を 、窒素下において５０℃で５時間加熱した。反応を室温まで冷却し、そして４− フルオロフェノール（２．９０ｇ、２５．９ミリモル、９．４当量）および水素 化ナトリウム（油中６０％、１．１７ｇ、２９．２ミリモル、１０．７当量）の 無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中で予め生成された溶液を速やかに加えた 。得られた反応溶液を窒素下において室温で１２時間撹拌した。酢酸エチル（５ ０ｍＬ）を反応溶液に加え、そして得られた溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶 液（２ｘ２５ｍＬ）によって抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム） 且つ減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル（約１００ｇ）および酢酸エチ ル中２０％メタノールによる溶離を用いるクロマトグラフィーによって分離して 、粗製４−メチル−１−（２−（４−フルオロフェノキシカルボニル）−１Ｈ− インドール−４−イル）ピペラジン（０．２２５ｇ、０．６８ミリモル粗製、２ ５％粗製）を生じた。 塩酸ヒドロキシルアミン（３．４７ｇ，５０ミリモル、２．５当量）を、ナト リウム（１．２ｇ、５２ミリモル、２．６当量）を無水メタノール（２５ｍＬ） 中に溶解させた撹拌溶液に対して加え、得られた反応混合物を窒素下において０ ℃で３０分間撹拌した。次に、４−クロロベンゾニトリル（３．０２ｇ、２０ミ リモル）の無水メタノール（１７ｍＬ）中溶液を加え、そして得られた反応混合 物を還流しながら１６時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、濾過し、そし て濾液を減圧下で蒸発させて、粗製（４−クロロフェニル）アセトアミドオキシ ム（４．３４ｇ、推定１００％）を生じた。 （４−クロロフェニル）アセトアミドオキシム（上記からの２．２１ｇ、推定 １０ミリモル、１５当量）および水素化ナトリウム（油中６０％、０．４６０ｇ 、１１．５ミリモル、１７当量）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中撹拌 溶液に対して、粗製４−メチル−１−（２−（４−フルオロフェノキシカルボニ ル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン（上記からの０．２２５ｇ）推 定０．６８ミリモル）を加え、そして得られた反応混合物を窒素下において還流 しながら６時間加熱した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）を加え、 そして得られた水性混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）によって抽出した。有 機抽出液を合わせ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で蒸発させた 。残留物を、シリカゲル（約２５ｇ）および塩化メチレン／メタノール／水酸化 アンモニウム［１０：１：０．１］による溶離を用いるクロマトグラフィーによ って分離して、標題化合物（０．０１３ｇ、０．０３ミリモル、４％）をオフホ ワイト泡状物として生じた。13 Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ１７０．３，１６９．５，１４７．２，１３ ９．７，１３５．０，１３２．３，１３０．７，１２８．５，１２６．２，１２ １．５，１１９．９，１０７．０，１０６．４，１０６．２，５５．３，５１． ２，４５．５，３１．０；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）４０９（［37Ｃｌによ るＭ+］，３０），４０８（２７），４０７（［35ＣｌによるＭ+］，１００）， ３９２（７），３３７（２３），３２２（１６），１７０（１６），７０（４１ ）；［35Ｃｌ］を含むＣ22Ｈ22ＣｌＮ5ＯのＨＲＭＳ計算値４０７．１５１６， 実測値４０７．１５１６。 実施例４ １−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン ４−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン（ ０．５１０ｇ、２．２２ミリモル）およびクロロギ酸２，２，２−トリクロロエ チル（５ｍＬ）の溶液を１００〜１１０℃で４８時間加熱した。反応溶液を冷却 し、そして塩化メチレン（２００ｍＬ）に続いて炭酸水素ナトリウムの飽和溶 液（２０ｍＬ）を注意深く加えた。有機層を除去し、乾燥させ（炭酸カリウム） 、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル（約３００ｇ）を用い、ヘ キサン中１０％酢酸エチルによる溶離を用いるクロマトグラフィーによって分離 して、４−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１−（２−メチル −１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジンを白色非晶質固体（０．７４ｇ、１ ．８９ミリモル、８５％）として生じた。 ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）３９４（９），３９２（２７），３９０ （［35ＣｌによるＭＨ+］，３２），３５８（１８），３５６（２９），２１６ （９９），１９４（１００）。 この化合物を以下に概説された通りに直接的に用いた。 ４−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１−（２−メチル−１ Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン（０．７０ｇ、１．７９ミリモル、上記 から直接的に用いられる）、亜鉛末（２．０ｇ）、テトラヒドロフラン（１５ｍ Ｌ）およびＫＨ2ＰＯ4溶液（１．０Ｍ、３ｍＬ）の混合物を、窒素下において室 温で６時間激しく撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下 で蒸発させた。残留物を、シリカゲル（約７５ｇ）および塩化メチレン／メタノ ール／水酸化アンモニウム［６：１：０．１］による溶離を用いるクロマトグラ フィーによって分離して、標題化合物（０．１７０ｇ、０．７９ミリモル、４４ ％）をオフホワイト非晶質固体として生じた。 塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム［６：１：０．１］中のＲf＝ ０．２；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．０および７ ．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，交換可能なプロトン ），３．４３（ｂｒ ｔ，４Ｈ），３．４０（ｂｒ ｔ，４Ｈ），２．４１（ｓ ，３Ｈ）。 実施例５ １−（３−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチル ピペラジン ４−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン （０．２４７ｇ、１．０８ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）中、０℃の撹拌溶液に対して、オキシ塩化リン（０．１６ｇ、１．０４ミ リモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液を１滴ずつ加え た。得られた反応溶液を窒素下において室温で２時間撹拌した。次に、水酸化ナ トリウムの水溶液（１０重量％、３ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を窒素下 において室温で一晩中撹拌した。次に、反応溶液を減圧下で蒸発させ、そして残 留物を、シリカゲル（約５０ｇ）および塩化メチレン／メタノール／水酸化アン モニウム［１０：１：０．１］による溶離を用いるクロマトグラフィーによって 分離して、標題化合物（０．０６０ｇ、０．２３ミリモル、２２％）をオフホワ イト泡状物として生じた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．１４（ｂｒ ｓ，ＮＨ），１０．４６（ ｓ，１Ｈ），７．１４〜７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．４お よび７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ ｍ，８Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ） ；ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２５９（１６），２５８（ＭＨ+，１ ００）。 実施例６ ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）インドール−２−カルボン酸 １−（２−エトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチ ルピペラジン（０．９１ｇ、３．１７ミリモル）、水酸化リチウム水和物（０． １３６ｇ、３．１７ミリモル、１．０当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ） および水（４ｍＬ）の溶液を窒素下において還流しながら１６時間加熱した。得 られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル（約３０ｇ ）および塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム［３：２：０．２］に よる溶離を用いるクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（０．４０ ｇ、１．５４ミリモル、４９％）を白色固体として生じた。 ｍｐ．２７２〜２７３℃；塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム［５ ：１：０．１］中のＲf＝０．０５；13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ１６９．４，１４ ５．０，１３７．５，１３２．９，１２４．７，１２０．７，１０８．２，１０ ７．３，１０３．７，５８．７，５３．７，５１．０；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対 強度） ２６０（１８），２５９（Ｍ+，１００），２４４（９），２１５（７），１７ ０（２４）；Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ2のＨＲＭＳ計算値２５９．１３２２，実測値２５９ ．１３２５。 実施例７１−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）インドール−２−カルボ ン酸 １−（２−エトキシカルボニル）−１−メチルインドール−４−イル）−４− メチルピペラジン（０．１１７ｇ、０．３９ミリモル）、水酸化リチウム水和物 （０．０３５ｇ、０．８３ミリモル、２当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ） および水（０．５ｍL）中溶液を窒素下において還流しながら１６時間加熱した 。得られた反応溶液を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、直接的に、シリカゲ ル（約１０ｇ）および塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム［５：１ ：０．１］による溶離を用いるクロマトグラフィーによって分離して、標題化合 物（０．０９７ｇ、０．３４ミリモル、９１％）を黄色固体として生じた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．２０〜７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ， １Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．１および７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ ，交換可能なＨ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｂｒ ｔ，４Ｈ），３． ３４（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｂｒ ｔ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度 ）２７４（１８），２７３（Ｍ+，１００），２５８（１１），２２９（１１） ，２０３（３９），２０２（４６），７１（３２），７０（２３）；Ｃ15Ｈ19Ｎ3 Ｏ2のＨＲＭＳ計算値２７３．１４７９，実測値２７３．１４７９。 実施例８ １−メチル−４−ニトロインドール−２−カルボン酸エチル ４−ニトロインドール−２−カルボン酸エチル（１．５７ｇ、６．７０ミリモ ル）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、窒素下０℃の撹拌溶液に対して 、水素化ナトリウム（油中６０％、０．３７５ｇ、９．４ミリモル、１．４当量 ）を加え、得られた発泡性混合物を窒素下において室温で３０分間撹拌した。次 に、ヨウ化メチル（１．７１ｇ、１２．０ミリモル、１．８当量）を１滴ずつ加 え、そして得られた反応溶液を窒素下において室温で４８時間撹拌した。次に、 炭酸 水素ナトリウムの飽和溶液を加え、そして得られた水性混合物を酢酸エチル（２ ｘ３０ｍＬ）によって抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウ ム）、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル（約５０ｇ）およびヘ キサン中２０％酢酸エチルによる溶離を用いるクロマトグラフィーによって分離 して、標題化合物（０．３５ｇ、１．４１ミリモル、２１％）を黄色固体として 生じた。 ヘキサン中２０％酢酸エチル中のＲf＝０．３０；1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6 ）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４． ４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。 実施例９ ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ４−クロロベンジルアミド ４−（１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドー ル ４−ブロモインドール（１．９ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中 冷（−７８℃）溶液に対して、１．７Ｍ ｔ−ブチルリチウム（２０ｍｌ）を加 えた。反応を−７８℃で１０分間撹拌し、その時点で冷浴を除去し、そして反応 を１０分間加温した。次に、冷浴を再び置き、そして１−メチル−４−ピペリド ン（１．４７ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ、続いて５ｍｌ洗浄）中 溶液を反応に対して徐々に加えた。反応を３０分間撹拌した後、室温まで加温し 、そして飽和重炭酸ナトリウム（１ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）によって 急冷した。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ１２５ｍｌ）によって抽出した。 合わせた有機部分を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過した後、濃縮して、緑色ろ う質固体４．３ｇを生じた。この材料を塩化メチレン２０ｍｌによって粒状にし 且つ濾過して、淡緑色固体０．８３１ｇ（３６％）を生じた。 ４−（１−メチル−３，４−ジヒドロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インド ール 上記工程からの生成物の無水ジオキサン（１５ｍｌ）中撹拌懸濁液に対して、 ｐ−トルエンスルホン酸（０．７２ｇ）を加えた。反応を還流させ且つ３時間撹 拌した。次に、反応を減圧下で濃縮し且つシリカゲル（２グラム）に付着させた 。次に、この粉末をシリカゲル約１００ｇのパッドの上部におき、そして溶離し て（２５〜１０：１：０．１の塩化メチレン／メタノール／０．１水酸化アンモ ニウム）、標題化合物を黄褐色泡状物（４００ｍｇ）として生じた。 ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール 上記工程からの生成物（３８３ｍｇ、上記溶媒の溶液）を、メタノール（５ｍ ｌ）および酢酸（２ｍｌ）混合物中に溶解させた。得られた溶液を、パー(Parr) 水素化壜（２５０ｍｌ）中のパールマン（Pearleman′s）触媒（Ｐｄ（ＯＨ）2 ／Ｃ）０．９１ｇ上に注意深く注いだ。壜を満たし且つ窒素ガスによってパージ した後、水素ガスによって再度満たし、水素ガスによって５０ｐｓｉまで加圧し 、そして２時間振とうした。反応混合物をメタノールおよび塩化メチレンによっ て希釈し、濾過し、そして濾液を濃縮して褐色油を生じた。この材料を塩化メチ レン中に取り、炭酸カリウム（５ｇ）上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、 標題化合物を黄褐色泡状物（３６８ｍｇ、９６％）として生じた。 ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（ベンゼンスルホニル）イン ドール 上記工程からの生成物の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中撹拌溶液に対し て、水素化ナトリウム（３３３ｍｇ、油中６０％分散液）を加えた。反応を４０ 分間撹拌し、その時に塩化ベンゼンスルホニル（１．３ｇ）を加え、そして反応 を更に３０分間撹拌した。次に、反応を酢酸エチルによって希釈し且つ飽和重炭 酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）によって急冷した。混合物を濾過し、そして、固体 を酢酸エチルおよび１０％メタノール／酢酸エチルによって洗浄した。合わせた 濾液を減圧下で濃縮して、赤色油を生じた。この材料を、シリカゲル（塩化メチ レンによって湿潤され且つ３０〜１５：１：０．１の塩化メチレン／メタノール ／水酸化アンモニウムによって溶離される）約６０ｇを介して真空濾過して、標 題化合物（２５１ｍｇ）を生じた。 ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（ベンゼンスルホニル）−イ ンドール−２−カルボキシルベンジレート 前の工程からの化合物（２１９ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中 の冷（−７８℃）撹拌溶液に対して、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ ）０．４２ｍｌを加えた。１０分後、冷浴を除去し、反応を低温（０℃未満の温 度）で３０分間撹拌した。次に、冷浴を再び置き、反応を更に１０分間撹拌した 。次に、クロロギ酸ベンジル（０．１０ｍｌ）を加え、反応を０℃で４５分間撹 拌した。一定量の水（０．２ｍｌ）を反応に加え、そして得られた反応混合物を １０分間撹拌し、その時点で冷浴を除去し、そして反応を室温まで加温した。次 に、反応を希釈し（５０：１の酢酸エチル／メタノールによって）且つシリカゲ ル約１ｇに付着させた。混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって分離し （シリカゲル２５ｇから）且つ溶離して（３０〜１５：１：０．１の塩化メチレ ン／メタノール／水酸化アンモニウム）、標題化合物を緑色油として生じた（２ ２４ｍｇ／７４％）。 ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（ベンゼンスルホニル）−イ ンドール−２−カルボン酸 前の工程からの生成物（１８３ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（４．５ｍｌ ）中撹拌溶液に対して、水（０．５ｍｌ）および水酸化リチウム（６３ｍｇ）を 加えた。反応を還流するまで加熱し、そして５時間撹拌した。反応を冷却し且つ シリカゲル（０．５ｇ）に付着させた。粉末を、塩化メチレンによってスラリー にされた（湿潤された）シリカゲル約１０ｇを介して真空濾過し且つ溶離して（ １５〜５：１：０．１の塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）、標 題化合物を白色粉末として生じた（１２８ｍｇ）。 ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（ベンゼンスルホニル）−イ ンドール−２−カルボン酸４−クロロベンジルアミド 前の工程からの生成物の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中撹拌懸濁液に対 して、カルボニルジイミダゾール（２１９ｍｇ）を加えた。反応を室温で２０分 間撹拌した後、８０℃油浴中において２時間加熱した。次に、油浴を除去し、反 応を３０分間撹拌した。次に、４−クロロベンジルアミン（１２５μＬ）を反応 に加えた。油浴を再び置き、反応を８０℃で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し 、 そして濾液をシリカゲルに付着させた。得られた粉末をフラッシュクロマトグラ フィーによって分離し（塩化メチレン中でスラリーにされたシリカゲル２０ｇか ら）且つ溶離して（５０〜１０：１：０．１の塩化メチレン／メタノール／水酸 化アンモニウム）、標題化合物を生じた（４４ｍｇ）。 ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン 酸４−クロロベンジルアミド 前の工程からの生成物のイソプロピルアルコール（４．５ｍｌ）水（０．５ｍ ｌ）混合物中撹拌溶液に対して、水酸化ナトリウムの単一（９０ｍｇ）ペレット を加えた。反応を還流させ且つ一晩中撹拌した。翌日、反応を冷却し、メタノー ルによって希釈し、そしてシリカゲルに付着させた。得られた粉末をフラッシュ クロマトグラフィーによって分離して（１０：１：０．１の酢酸エチル／メタノ ール／トリエチルアミン）、標題化合物を白色泡状物として生じた（１９ｍｇ； ５９％；ＰＢ−ＭＳは、３８２で（Ｍ＋１）+を示し、これは標題化合物に対応 する）。 実施例１０ ３−ニトロフェニルヒドラジン誘導体のフィッシャーインドール化による４−ニ トロインドール類の一般的な合成 ３−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．９０ｇ、１０．０ミリモル）およ び適当なケトン（１２．５ミリモル、１．２５当量）の無水エタノール（２０ｍ Ｌ）中混合物を、窒素下において還流しながら一晩中加熱した。得られた反応溶 液を減圧下で蒸発させ、そして（ヒドラゾンと推定される）残留物を直接的に用 いた。この残留物に対してポリリン酸（ＰＰＡ、１５ｇ）を加え、得られた粘稠 混合物を１００℃で１時間加熱した。得られた黒色反応溶液を冷却し、そして氷 （５０ｇ）を注意深く撹拌しながら加えた。得られた水性混合物を塩化メチレン （３ｘ５０ｍＬ）によって抽出し、そしてこれら抽出液を乾燥させ（硫酸マグネ シウム）且つ減圧下で蒸発させた。必要ならば、シリカゲル（約１００ｇ）およ び適当な溶媒系による溶離を用いる残留物のクロマトグラフィーが標題化合物を 与えた。 上記手順を用いて、以下の化合物を製造した。 Ａ． ４−ニトロ−２−（ピリド−３−イル）−１Ｈ−インドール ３−アセチルピリジンを用い、水性抽出をｐＨ１０で行った。メタノールを用 いる抽出残留物の再結晶は、標題化合物（１１％）を橙色固体として生じた。 塩化メチレン中５％メタノール中のＲf＝０．３５；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１２．５８（ｂｒ ｓ，ＮＨ），９．２１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ） ，８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９〜８．３４ （ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝０．７および８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９ １（ｄｄ，Ｊ＝０．７および８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈ ｚ，１Ｈ），７．５８〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ，１Ｈ）；ＦＡＢ ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）２４１（１８），２４０（Ｍ Ｈ+，１００），２１０（９５）。 Ｂ． ２−（３−シアノフェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール ３−アセチルベンゾニトリルを用いた。抽出残留物のクロマトグラフィーは、 標題化合物（１１％）を非晶質黄色固体として生じた。 Ｃ． ５−ニトロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリ ド［３，４−ｂ］インドール ２−ケトピリド−２−オン［Ｃ．ハーディス（Herdis）およびＧ．ビシンガー (Bissinger)、Z.Naturforsch．42b,785-790(1987)］を用いた。塩化メチレン中 ４０％酢酸エチルによる溶離を用いるクロマトグラフィーは、標題化合物（１３ ％）を非晶質黄色固体として生じた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５（ｂｒ ｓ，インドールＮＨ），７． ９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３〜７．８９（ｂｒ ｍ，アミドＮ Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ，１Ｈ），３．５２〜３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ， ２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６１．０，１４２．３，１３９． ０，１３５．３，１３１．４，１２２．７，１１９．９，１１７．９，１１５． ９，４０．９，２３．０。 Ｄ． ２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール アセトンを用いた。酢酸エチル／塩化メチレン［１：１］による溶離を用いる クロマトグラフィーは、標題化合物（６％）を非晶質黄色固体として生じた。 酢酸エチル／ヘキサン［１：２］中のＲf＝０．２５；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ6）δ１２．５（ｂｒ ｓ，インドールＮＨ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ ｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝０．６および７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０ （ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ， ３Ｈ）。 実施例１１ ４−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−（３−ピリジン−３−イルメ チル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール １−（ベンジル）−４−ヒドロキシ−４−（４−インドール）−ピロリジン ４−ブロモインドール（６．９９ｇ）の無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ） 中冷（−７８℃）撹拌溶液に対して、ｔ−ブチルリチウム７０ｍｌを徐々に加え た。反応を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、冷浴を除去し、そして反応を− ２０℃まで徐々に加温した。次に、冷浴を再び置き、そして反応を更に１０分間 撹拌した。次に、１−ベンジル−３−ピロリジノン（６．８５ｇ）を無水テトラ ヒドロフラン中溶液としてカニューレによって１滴ずつ１時間にわたって加えた 。次に、反応を３０分間撹拌し、その時に冷浴を除去し、そして反応を−１０℃ まで加温した。次に、反応を飽和重炭酸ナトリウム（２ｍｌ）によって急冷し、 そして酢酸エチルによって４００ｍｌまで希釈した。この懸濁液を濾過し且つ酢 酸エチルによって洗浄した。濾液を濃縮し、そして得られた固体を、水（１００ ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）および塩化メチレン（９０ｍｌ）混合物中に溶 解させた。得られた二相溶液を酢酸エチルおよび塩化メチレンによって抽出した 。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濾過し且つ濃縮した。残 留物をクロマトグラフィーによって分離して（シリカゲル約２６５ｇからおよび ３３〜１０：１：０．１の塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウムによ って溶離される）、標題化合物を緑褐色固体（７．１０７ｇ）として生じた。 １−（ベンジル）−４−（４−インドール）−３，４−ジヒドロピロリジン 前の工程からの化合物（７．１０ｇ）の無水ジオキサン中撹拌溶液に対して、 ｐ−トルエンスルホン酸（４．７１ｇ）を加えた。反応を還流させ且つ１５分間 撹拌し、その時に油浴を除去した。次に、反応を減圧下で濃縮し、そして標題化 合物を更に精製することなく次の工程で用いた。 １−（ベンジル）−４−（４−インドール）−ピロリジン 前の工程からの化合物（１１．４ｇ）を含有するメタノール３０ｍｌ中溶液を 、パー水素化シェーカー壜中のパールマン触媒（７．０ｇ）上に注意深く注いだ 。壜を５０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下に置き且つ３時間振とうした。次に、反応 を塩化メチレンによって希釈し、セライトを介して濾過し、そして触媒をメタノ ール、塩化メチレンおよびメタノール／塩化メチレン濯ぎ液によって洗浄した。 合わせた濾液を濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって 分離して（シリカゲル３００ｇおよび５０〜１７：１：０．１の塩化メチレン／ メタノール／水酸化アンモニウムによって溶離される）、標題化合物を白色固体 （１．６３ｇ）として生じた。 １−（ベンジル）−４−（１−ベンゼンスルホニル−４−イルインドール）− ピロリジン 上記工程からの化合物の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中冷（−７８℃ ）撹拌溶液に対して、ｔ−ブチルリチウム（４．３３ｍｌ、ペンタン中１．７Ｍ ）を加えた。冷浴を１０分後に除去し、そして反応を撹拌しながら更に３０分間 加温した。次に、冷浴を再び置き、そして反応を更に１０分間撹拌した。次に、 塩化ベンゼンスルホニル（１．１ｇ、０．８０ｍｌ）を反応に対してシリンジに よって加え、そして反応を−７８℃で１時間撹拌した。次に、冷浴を除去し、そ して反応を１時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム（２ｍｌ）によって急 冷した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）によって希釈 した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して 、褐色油２．１０ｇを生じた。この材料を、シリカゲル（５０ｇおよび１Ｌの１ ００：１：０．１および１Ｌの５０：１：０．１の勾配によって溶離される）を 介して急速濾過して、標題化合物を白色固体（１．１７１ｇ）として生じた。 ４−（１−（ベンジルピロリジン−３−イル）−２−［ベンジルホルメート］ −１−（ベンゼンスルホニル）−インドール 上記工程からの生成物の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中冷（−７８℃ ） 撹拌溶液に対して、ｔ−ブチルリチウム（２．１５ｍｌ；シリンジによって１滴 ずつ）を加えた。次に、反応を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、冷浴を除去 し、そして反応を約０℃まで加温した（３０分間）。冷浴を再び置き、そして反 応を１０分間撹拌した。次に、クロロギ酸ベンジル（０．４５ｍｌ）を反応に対 してシリンジによって徐々に加えた。反応を更に１０分間撹拌し、冷浴を除去し 、そして反応を１時間撹拌した。次に、反応を飽和重炭酸ナトリウム（２ｍｌ） によって急冷し且つ酢酸エチルによって希釈した。次に、有機相をブライン（２ ｘ１０ｍｌ）によって洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して粗製材料（２．０ｇ ）を生じた。この材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって分離して（シ リカゲル１００ｇから、および１００：１：０．１〜５０：１：０．１の勾配の 塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウムによって溶離される）、標題化 合物（９６６ｍｇ）を生じた。 ４−（１−（ベンジルピロリジン−３−イル−２−（３−ピリジン−３−イル メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール 塩酸ヒドロキシルアミン（０．１８８ｇ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に溶 解させたナトリウム球（６５ｍｇ）の溶液に対して加えた。反応を１０分間撹拌 し、その時に３−ピリジルアセトニトリル（１２８ｍｇ）を加え、そして反応を 更に２時間撹拌した。次に、反応を濾過し、そして溶液を減圧下で濃縮した。得 られた残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に懸濁させ、水素化ナトリウ ム（４８ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を３０分間還流させた。次に、油浴を 除去し、そして反応を室温まで冷却した。次に、前の工程からの化合物０．３０ ０ｇを含む無水テトラヒドロフラン溶液を加えた。油浴を再び置き、反応を４０ 分間還流させた。次に、反応を酢酸エチル（３０ｍｌ）によって冷却し且つ希釈 し、そして飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）によって徐々に止めた。層を分離 し、水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機物を硫 酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、濃縮して黄色油を生じた。この材料 を、フラッシュクロマトグラフィーによって分離して（シリカゲル４０ｇからお よび１０％ヘキサン／酢酸エチルによって溶離される）、標題化合物（３８ｍｇ ）を生じた。
【手続補正書】 【提出日】１９９７年１月２４日 【補正内容】 請求の範囲を次のように補正する。 『 １． 式 （式中、Ｘは、酸素または であり； Ｒ1は、式 を有する基であり； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ3）アル キルアリール；（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6、 −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ6、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ6、−（Ｃ＝Ｏ） Ｒ6、−ＯＲ6、−ＳＯnＲ6、−ＮＨＳＯnＲ6、−ＳＯnＮＨＲ6、アリールおよび ヘテロアリールから選択され、但し、Ｒ2およびＲ3は、両方とも水素ではないと いう条件付きであり；または Ｒ2およびＲ3は、場合により、一緒になって式−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ6 ）−ＣＨ2−を有する基を生成してよいし； Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＣＨＯ、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3および（ Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアリールであり； Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアリールで あり； Ｒ6は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアリール、（Ｃ1 〜Ｃ3）アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールおよび−（ＣＨ2） −Ｙ−Ｒ7であり； Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアリール、（Ｃ1 〜Ｃ3）アルキルヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ8、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8、 −（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8、−ＯＲ8、−ＳＯnＲ8、−ＳＯnＮＨＲ8、アリールおよびヘテ ロアリールであり； Ｒ8は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ3 ）アルキルアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルヘテロアリールであり； Ｙは、酸素、−ＳＯn−またはＮＨであり； ａおよびｎは、独立して、０、１または２であり；そして 前記ヘテロアリール基および前記アルキルヘテロアリール基のヘテロアリール 残基は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミ ダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾ リル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３ ，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、 ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリア ジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，５−チアジアジニル、１，２，５ −オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベ ンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミ ダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾ フラニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソキノ リル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル およびベンゾオキサジニルから選択され；そして 前記ヘテロアリール基および前記アルキルヘテロアリール基のヘテロアリール 残基は、場合により、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、 カルボキサミド、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアリ ール、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールおよび −（ＣＨ2）−Ｙ−Ｒ7から独立して選択された１個〜３個の置換基によって置換 されていてよく；そして 前記アリール基および前記アルキルアリール基のアリール残基は、場合により 、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニ トロおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択された１個〜３個の置換基 によって置換されていてよい） を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 ２． Ｘが窒素であり；Ｒ2が水素であり；Ｒ4が水素であり、そしてＲ5が水 素または−ＣＨ3である請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ3が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ6、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ6であるかまたはＲ2とＲ3 とが一緒になって、構造−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ6）−ＣＨ2−を有する基 を生成している請求項１に記載の化合物。 ４． Ｒ4が水素であり且つＲ5が水素または−ＣＨ3である請求項３に記載の 化合物。 ５． 前記化合物が、 ４−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−（３−ピリジン−３−イル メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール； ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン 酸４−クロロベンジルアミド； ４−メチル−１−（２−（ピリド−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル ）ピペラジン； １−（２−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メ チルピペラジン； ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テ トラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール； １−（２−カルボキシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチルピペラ ジン； １−（２−アミノカルボニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチルピ ペラジン； ４−メチル−１−（２−フェニルメチルアミノカルボニル−１Ｈ−インドール −４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン； １−［２−（２−（インドール−３−イル）エチルアミノカルボニル）−１Ｈ −インドール−４−イル］−４−メチルピペラジン； １−（３−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチ ルピペラジン； １−（２−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドール−４ −イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン； １−（２−（４−クロロフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドー ル−４−イル）−４−メチルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（ピリド−３−イルメチル）アミノカルボニル−１Ｈ −インドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−（ピリド−２−イルメチル）アミノカルボニル−１Ｈ −インドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−（ピリド−４−イルメチル）アミノカルボニル−１Ｈ −インドール−４−イル）ピペラジン； １−（２−（エトキシカルボニル）−１−メチルインドール−４−イル）−４ −メチルピペラジン； １−（２−（４−クロロフェニルメチルアミノカルボニル）−１−メチルイン ドール−４−イル）−４−メチルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（２−フェニルエチルアミノカルボニル）−１Ｈ−イ ンドール−４−イル）ピペラジン； １−（２−ベンズヒドリルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル ）−４−メチルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（１Ｒ−フェニルエチルアミノカルボニル）−１Ｈ− インドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−（１Ｓ−フェニルエチルアミノカルボニル）−１Ｈ− インドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−（メチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドール−４ −イル）ピペラジン； １−（２−（３，４−ジクロロフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−イ ンドール−４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−クロロフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール− ４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−メトキシフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール −４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インド ール−４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インド ール−４−イル）−４−メチルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（４−トリフルオロメチルフェニルメトキシカルボニ ル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン； １−（２−（４−ブロモフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドー ル−４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−アミノスルホニルフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ −インドール−４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−ブトキシフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インド ール−４−イル）−４−メチルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（４−ビフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−イン ドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−（４−フェニルメトキシフェニルメトキシカルボニル ）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン； １−（２−（４−エトキシフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール −４−イル）−４−メチルピペラジン； ３−（４−クロロフェニルメチル）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１ −イル）インドール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；および それらの薬学的に許容しうる塩 から選択される請求項１に記載の化合物。 ６． 高血圧症、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発性頭痛、片 頭痛、疼痛、並びに血管障害に関係した慢性発作性片頭痛および頭痛から選択さ れる症状を治療するための薬剤組成物であって、該症状を治療する場合に有効な 量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記薬剤組成 物。 ７． 増強されたセロトニン作動性神経伝達によって促進される障害を治療ま たは予防するための薬剤組成物であって、該障害を治療する場合に有効な量の請 求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記薬剤組成物。 ８．Ｒ3が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ6である請求項３に記載の化合物。 ９．Ｒ3が−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ6である請求項３に記載の化合物。 １０．Ｒ2とＲ3とが一緒になって、構造−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ6）−Ｃ Ｈ2−を有する基を生成している請求項３に記載の化合物。 １１．Ｒ4が水素であり且つＲ5が水素または−ＣＨ3である請求項８に記載の 化合物。 １２．Ｒ4が水素であり且つＲ5が水素または−ＣＨ3である請求項９に記載の 化合物。 １３．Ｒ4が水素であり且つＲ5が水素または−ＣＨ3である請求項１０に記載 の化合物。 １４．哺乳動物において増強されたセロトニン作動性神経伝達によって促進さ れる障害を治療するまたは予防するための薬剤組成物であって、 （ａ）薬学的に許容しうる担体； （ｂ）式Ｉを有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩；および （ｃ）５−ＨＴ再取込み阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩 を含み、 ここにおいて、それぞれの活性化合物の量は、その組合わせがこのような症状 を治療するまたは予防する場合に有効であるようにある上記薬剤組成物。』
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＲ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＲ ＡＣＮ ＡＣＮ Ｃ０７Ｄ 209/08 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/08 209/12 9159−4Ｃ 209/12 209/18 9159−4Ｃ 209/18 401/04 ２０９ 9159−4Ｃ 401/04 ２０９ 401/12 ２０９ 9159−4Ｃ 401/12 ２０９ 413/04 ２０９ 9159−4Ｃ 413/04 ２０９ 413/14 ２１３ 9159−4Ｃ 413/14 ２１３ 471/04 １０３ 9283−4Ｃ 471/04 １０３Ａ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式 であり； Ｒ1は、式 を有する基であり； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ3）アル キルアリール；（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6、 −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ6、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ6、−（Ｃ＝Ｏ） Ｒ6、−ＯＲ6、−ＳＯnＲ6、−ＮＨＳＯnＲ6、−ＳＯnＮＨＲ6、アリールおよび ヘテロアリールから選択され、但し、Ｒ2およびＲ3は、両方とも水素ではないと いう条件付きであり；または Ｒ2およびＲ3は、場合により、一緒になって式−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ6 ）−ＣＨ2−を有する基を生成してよいし； Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＣＨＯ、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3および（ Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアリールであり； Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアリールで あり； Ｒ6は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアリール、（Ｃ1 〜Ｃ3）アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールおよび−（ＣＨ2） −Ｙ−Ｒ7であり； Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアリール、（Ｃ1 〜Ｃ3）アルキルヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ8、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8、 −（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8、−ＯＲ8、−ＳＯnＲ8、−ＳＯnＮＨＲ8、アリールおよびヘテ ロアリールであり； Ｒ8は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ3 ）アルキルアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルヘテロアリールであり； Ｙは、酸素、−ＳＯn−またはＮＨであり； ａおよびｎは、独立して、０、１または２であり；そして 前記ヘテロアリール基および前記アルキルヘテロアリール基のヘテロアリール 残基は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミ ダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾ リル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３ ，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、 ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリア ジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，５−チアジアジニル、１，２，５ −オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベ ンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミ ダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾ フラニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソキノ リル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル お よびベンゾオキサジニルから選択され；そして 前記ヘテロアリール基および前記アルキルヘテロアリール基のヘテロアリール 残基は、場合により、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、 カルボキサミド、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアリ ール、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールおよび −（ＣＨ2）−Ｙ−Ｒ7から独立して選択された１個〜３個の置換基によって置換 されていてよく；そして 前記アリール基および前記アルキルアリール基のアリール残基は、場合により 、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニ トロおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシから独立して選択された１個〜３個の置換基 によって置換されていてよい） を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 ２． Ｘが窒素であり；Ｒ2が水素であり；Ｒ4が水素であり、そしてＲ5が水 素または−ＣＨ3である請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ3が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ6、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ6であるかまたはＲ2とＲ3 とが一緒になって、構造−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ6）−ＣＨ2−を有する基 を生成している請求項１に記載の化合物。 ４． Ｒ4が水素であり且つＲ5が水素または−ＣＨ3である請求項３に記載の 化合物。 ５． 前記化合物が、 ４−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−（３−ピリジン−３−イル メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール； ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン 酸４−クロロベンジルアミド； ４−メチル−１−（２−（ピリド−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル ）ピペラジン； １−（２−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メ チルピペラジン； ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テ トラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール； １−（２−カルボキシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチルピペラ ジン； １−（２−アミノカルボニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチルピ ペラジン； ４−メチル−１−（２−フェニルメチルアミノカルボニル−１Ｈ−インドール −４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン； １−［２−（２−（インドール−３−イル）エチルアミノカルボニル）−１Ｈ −インドール−４−イル］−４−メチルピペラジン； １−（３−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチ ルピペラジン； １−（２−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドール−４ −イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン； １−（２−（４−クロロフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドー ル−４−イル）−４−メチルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（ピリド−３−イルメチル）アミノカルボニル−１Ｈ −インドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−（ピリド−２−イルメチル）アミノカルボニル−１Ｈ −インドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−（ピリド−４−イルメチル）アミノカルボニル−１Ｈ −インドール−４−イル）ピペラジン； １−（２−（エトキシカルボニル）−１−メチルインドール−４−イル）−４ −メチルピペラジン； １−（２−（４−クロロフェニルメチルアミノカルボニル）−１−メチルイン ドール−４−イル）−４−メチルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（２−フェニルエチルアミノカルボニル）−１Ｈ−イ ンドール−４−イル）ピペラジン； １−（２−ベンズヒドリルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル ）−４−メチルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（１Ｒ−フェニルエチルアミノカルボニル）−１Ｈ− インドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−（１Ｓ−フェニルエチルアミノカルボニル）−１Ｈ− インドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−（メチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドール−４ −イル）ピペラジン： １−（２−（３，４−ジクロロフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−イ ンドール−４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−クロロフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール− ４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−メトキシフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール −４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インド ール−４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インド ール−４−イル）−４−メチルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（４−トリフルオロメチルフェニルメトキシカルボニ ル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン； １−（２−（４−ブロモフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インドー ル−４−イル）−４−メチルピペラジン； １−（２−（４−アミノスルホニルフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ −インドール−４−イル）−４−メチルピペラジン： １−（２−（４−ブトキシフェニルメチルアミノカルボニル）−１Ｈ−インド ール−４−イル）−４−メチルピペラジン； ４−メチル−１−（２−（４−ビフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−イン ドール−４−イル）ピペラジン； ４−メチル−１−（２−（４−フェニルメトキシフェニルメトキシカルボニル ） −１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン； １−（２−（４−エトキシフェニルメトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール −４−イル）−４−メチルピペラジン； ３−（４−クロロフェニルメチル）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１ −イル）インドール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；および それらの薬学的に許容しうる塩 から選択される請求項１に記載の化合物。 ６． 高血圧症、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発性頭痛、片 頭痛、疼痛、並びに血管障害に関係した慢性発作性片頭痛および頭痛から選択さ れる症状を治療するための薬剤組成物であって、該症状を治療する場合に有効な 量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記薬剤組成 物。 ７． 増強されたセロトニン作動性神経伝達によって促進される障害を治療ま たは予防するための薬剤組成物であって、該障害を治療する場合に有効な量の請 求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記薬剤組成物。 ８． 高血圧症、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発性頭痛、片 頭痛、疼痛、並びに血管障害に関係した慢性発作性片頭痛および頭痛から選択さ れる症状を治療するまたは予防する方法であって、このような治療または予防を 必要とする哺乳動物に対して、該症状を治療するまたは予防する場合に有効な量 の請求項１に記載の化合物を投与することを含む上記方法。 ９． 増強されたセロトニン作動性神経伝達によって促進される症状を治療す るまたは予防する方法であって、このような治療または予防を必要とする哺乳動 物に対して、該症状を治療するまたは予防する場合に有効な量の請求項１に記載 の化合物を投与することを含む上記方法。 １０．高血圧症、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発性頭痛、片 頭痛、疼痛、並びに血管障害に関係した慢性発作性片頭痛および頭痛から選択さ れる症状を治療するまたは予防する方法であって、このような治療または予防を 必要とする哺乳動物に対して、セロトニン神経伝達を増大させるまたは向上させ る場合に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む上記方法。 １１．増強されたセロトニン作動性神経伝達によって促進される症状を治療す るまたは予防する方法であって、このような治療または予防を必要とする哺乳動 物に対して、セロトニン神経伝達を増大させるまたは向上させる場合に有効な量 の請求項１に記載の化合物を投与することを含む上記方法。 １２．Ｒ3が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ6である請求項３に記載の化合物。 １３．Ｒ3が−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ6である請求項３に記載の化合物。 １４．Ｒ2とＲ3とが一緒になって、構造−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ6）−Ｃ Ｈ2−を有する基を生成している請求項３に記載の化合物。 １５．Ｒ4が水素であり且つＲ5が水素または−ＣＨ3である請求項１２に記載 の化合物。 １６．Ｒ4が水素であり且つＲ5が水素または−ＣＨ3である請求項１３に記載 の化合物。 １７．Ｒ4が水素であり且つＲ5が水素または−ＣＨ3である請求項１４に記載 の化合物。 １８．哺乳動物において増強されたセロトニン作動性神経伝達によって促進さ れる障害を治療するまたは予防するための薬剤組成物であって、 （ａ）薬学的に許容しうる担体； （ｂ）式Ｉを有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩；および （ｃ）５−ＨＴ再取込み阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩 を含み、 ここにおいて、それぞれの活性化合物の量は、その組合わせがこのような症状 を治療するまたは予防する場合に有効であるようにある上記薬剤組成物。 １９．哺乳動物、好ましくはヒトにおいて増強されたセロトニン作動性神経伝 達によって促進される障害を治療するまたは予防する方法であって、該治療また は予防を必要とする該哺乳動物に対して、 （ａ）上記に定義の式Ｉを有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩；お よび （ｂ）５−ＨＴ再取込み阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩 を投与することを含み、 ここにおいて、それぞれの活性化合物の量は、その組合わせがこのような症状 を治療するまたは予防する場合に有効であるようにある上記方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007100066A1 (ja) * 2006-03-02 2007-09-07 Astellas Pharma Inc. １７βＨＳＤｔｙｐｅ５阻害剤

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3155008B2 (ja) * 1994-07-26 2001-04-09 ファイザー・インコーポレーテッド セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体
US5597826A (en) * 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
GB9514384D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 American Home Prod Medical treatment
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
EP1067950B1 (en) 1998-04-10 2008-05-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Neo-tryptophan
WO2000006162A1 (de) * 1998-07-27 2000-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Mittel mit antidepressiver wirkung, mit pramipexol und einem weiteren antidepressivum
UA71590C2 (en) 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
GB9912413D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912417D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
UA77650C2 (en) * 1999-12-06 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane
CN1452497A (zh) * 2000-07-06 2003-10-29 惠氏公司 Ssri和***制剂的联合药物形式
EP1656938A1 (en) * 2000-07-06 2006-05-17 Wyeth Combinations of SSRI and estrogenic agents
AU7705601A (en) 2000-07-25 2002-02-05 Merck & Co Inc N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
CA2422717A1 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
US7034029B2 (en) * 2000-11-02 2006-04-25 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2002220051B2 (en) * 2000-11-02 2007-05-24 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ATE337780T1 (de) * 2000-11-24 2006-09-15 Smithkline Beecham Plc Indoly-lsulphonyl-verbindungen zur behandlung von störungen des zns
DE10121217A1 (de) 2001-04-30 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 6H-Oxazolo[4,5-e]indol-Derivate als nikotinische Acetylcholinrezeptor Liganden und/oder serotonerge Liganden
CA2449874C (en) 2001-06-07 2009-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole derivatives with 5-ht6 receptor affinity
EP1401812B1 (en) 2001-06-15 2006-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-piperazinylindole derivatives with 5-ht6 receptor affinity
MXPA04000036A (es) 2001-07-05 2004-05-21 Upjohn Co Benzofuranos sustituidos con (hetero) arilo como ligandos 5-ht.
US7838518B2 (en) 2002-02-12 2010-11-23 N.V. Organon 1-arylsulfonyl-3-substituted indole and indoline derivatives useful in the treatment of central nervous system disorders
DE10217006A1 (de) 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
FR2841547B1 (fr) * 2002-06-26 2005-05-06 Rhodia Elect & Catalysis Composition a base d'oxyde de zirconium et d'oxydes de cerium, de lanthane et d'une autre terre rare, son procede de preparation et son utilisation comme catalyseur
US7087575B2 (en) 2002-07-18 2006-08-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating the effect of nicotine
RU2326112C2 (ru) * 2002-09-17 2008-06-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2,4-замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к 5-гт6 рецептору
CA2496765A1 (en) 2002-09-17 2004-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,7-substituted indoles and their use as 5-ht6 modulators
GB0227240D0 (en) * 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US7875605B2 (en) * 2002-11-28 2011-01-25 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
AR047553A1 (es) 2003-07-04 2006-01-25 Lundbeck & Co As H La combinacion de un inhibidor de reabsorcion de serotonina y agomelatina
WO2005051488A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
US20060069086A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
CA2629232A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Azaindole-2-carboxamide derivatives
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
MX2008010481A (es) * 2006-02-17 2008-12-19 Memory Pharm Corp Compuestos que tienen afinado para el receptor f-ht6.
US7671025B2 (en) 2006-02-24 2010-03-02 Sarentis Therapeutics, Inc. Neurotensin receptor agonists and opioid receptor agonists
ES2398299T3 (es) 2006-07-03 2013-03-15 Proximagen Ltd. Indoles como moduladores de 5-HT6
MX2009004898A (es) 2006-11-09 2009-05-19 Hoffmann La Roche Derivados de indol y de benzofurano-2-carboxamida.
AU2008225753A1 (en) 2007-03-13 2008-09-18 Proximagen Limited Tricyclic isoquinoline derivatives for treatment of obesity
JP2010536789A (ja) * 2007-08-15 2010-12-02 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ５−ｈｔ６受容体親和性を有する３’置換化合物
CA2727055C (en) 2008-01-11 2016-12-20 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
US20100022581A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-28 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
UA100192C2 (en) 2008-11-11 2012-11-26 УАЙТ ЭлЭлСи 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2011003021A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8618299B2 (en) * 2009-07-01 2013-12-31 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003007A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003005A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8697700B2 (en) 2010-12-21 2014-04-15 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012088124A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
PL395469A1 (pl) * 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神***病を処置するための方法および組成物
CN116710430A (zh) * 2020-05-12 2023-09-05 皮姆维制药公司 用于恢复突变p53功能的方法和化合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2056435A (en) * 1979-06-26 1981-03-18 Ciba Geigy Ag Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
CH653021A5 (fr) * 1981-04-24 1985-12-13 Delalande Sa Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
FR2510111A1 (fr) * 1981-07-24 1983-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidin-3-yl indole, leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3586794T2 (de) * 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
PL166214B1 (pl) * 1990-06-07 1995-04-28 Wellcome Found Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PL
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
KR940007001A (ko) * 1992-09-16 1994-04-26 최승주 새로운 n-신나모일-2-메틸-5-메톡시-3-인돌 아세트산 에스테르, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 제제
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
GB9300195D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9308725D0 (en) * 1993-04-27 1993-06-09 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
JP3155008B2 (ja) * 1994-07-26 2001-04-09 ファイザー・インコーポレーテッド セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007100066A1 (ja) * 2006-03-02 2007-09-07 Astellas Pharma Inc. １７βＨＳＤｔｙｐｅ５阻害剤
US7855225B2 (en) 2006-03-02 2010-12-21 Astellas Pharma Inc. 17βHSD type 5 inhibitor

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CA2194984A1 (en) 1996-02-08
WO1996003400A1 (en) 1996-02-08
EP0773942A1 (en) 1997-05-21

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