JP7450610B2 - ピルビン酸キナーゼrの活性化 - Google Patents
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Classifications
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- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
Description
本出願は、2018年9月19日出願の米国特許仮出願第62/733,546号の優先権及び利益を請求し、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
本開示は、ピルビン酸キナーゼ(PKR)を活性化するための新規の化学組成物に関する。
[式中、
Aは、フェニルまたはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する単環式5~6員ヘテロアリール環であり、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raは独立に、ハロゲン、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
Zは、O、S、またはNRであり;
R1及びR2はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-(CRbRc)nC3~C12シクロアルキル、-(CRbRc)nC4~C12シクロアルケニル、-(CRbRc)nヘテロシクリル、-(CRbRc)nC6~C14アリール、-(CRbRc)nヘテロアリール、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2、及び-(CRbRc)nSO2ORからなる群から選択され、
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、オキソ、及び-ORからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、ここで、-ORは、C(=Z)に対してγ位のOをもたらさず、
各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており、
各ヘテロシクリルは、3~14員であり、かつO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有し、ここで、上記ヘテロシクリルは、C(=Z)に対してγ位のOを含有せず、かつ
各ヘテロアリールは、5~14員であり、かつO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有するか;
またはR1及びR2は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C3~C12シクロアルキル、またはO、N及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~8員のヘテロシクリルを形成しており、かつ
ここで、上記ヘテロシクリルは、C(=Z)に対してγ位のOを含有せず、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、オキソ、-ORからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、かつここで、-ORは、C(=Z)に対してγ位のOをもたらさず;
Rb及びRcはそれぞれ独立に、--H、ハロゲン、及び-C1~C6アルキルからなる群から選択され;
各nは独立に、0、1、2、3、または4であり;
Bは、単環式または二環式3~14員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、
上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、(Rd)mで置換されており、かつ
上記環が飽和または部分不飽和である場合、上記環はC(=Z)に対してγ位のOを含有せず;
各Rdは独立に、ハロゲン、オキソ、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、または-ORで置換されており;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1~C6アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されているか;
またはR3及びR4、R5及びR6、R7及びR8、R9及びR10、またはそれらの組合せは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C3~C8シクロアルキル、またはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~8員ヘテロシクリルを形成しており;
各Rは独立に、-H、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O(C1~C6アルキル)、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されており;かつ
各R’は独立に、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O-C1~C6アルキル、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されている]。
[式中、
Aは、単環式または二環式3~14員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、かつ
上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し;かつ
上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raは独立に、ハロゲン、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
Zは、O、S、またはNRであり;
R1、R2、及びBはそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2、または-(CRbRc)nSO2ORであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されているか、
またはR1及びR2は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C3~C12シクロアルキル、またはO、N及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリルを形成しており、
上記ヘテロシクリルは、C(=Z)に対してγ位のOを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-OR、オキソ、-C6アリール、及び-C(O)R’からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、フェニルまたはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリールと縮合しており;
各Rb及びRcは独立に、-H、-C1~C6アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され;
各nは独立に、0、1、2、3、または4であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1~C6アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されているか;
またはR3及びR4、R5及びR6、R7及びR8、R9及びR10、またはその組み合わせは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C3~C8シクロアルキル、またはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~8員ヘテロシクリルを形成しており;
各Rは独立に、-H、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、-C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O(C1~C6アルキル)、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されており;かつ
各R’は独立に、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、-(CRbRc)nC6~C14アリール、-(CRbRc)nO(C6~C14アリール)、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O(C1~C6アルキル)、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されているが;
ただし、上記化合物は、
[式中、
Aは、単環式または二環式3~14員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、かつ
上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し;かつ
上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raは独立に、ハロゲン、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
Zは、O、S、またはNRであり;
Bは、-C6~C14アリールならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択される環であり、
ここで、上記環は任意選択で、1個または複数のRdで置換されており;
各Rdは独立に、ハロゲン、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、または-ORで置換されており;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1~C6アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されているか;
またはR3及びR4、R5及びR6、R7及びR8、R9及びR10、またはその組み合わせは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C3~C8シクロアルキル、またはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~8員ヘテロシクリルを形成しており;
各Rは独立に、-H、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O-C1~C6アルキル、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されており;かつ
各R’は独立に、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O-C1~C6アルキル、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されている]。
[式中、
Aは、単環式または二環式3~14員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、かつ
上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し;かつ
上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raは独立に、ハロゲン、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
Zは、O、S、またはNRであり;
Xは、OまたはNReであり;
Reは、-Hまたは-C1~C6アルキルであり;
Bは、-H、または単環式もしくは二環式3~14員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、かつ
上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し;かつ
上記環は任意選択で、1個または複数のRdで置換されており;
各Rdは独立に、ハロゲン、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、または-ORで置換されており;
R1及びR2はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-(CRbRc)nC3~C12シクロアルキル、-(CRbRc)nC4~C12シクロアルケニル、-(CRbRc)nヘテロシクリル、-(CRbRc)nC6~C14アリール、-(CRbRc)nヘテロアリール、-(CRbRc)nOR、-(CRbRc)nOC(O)R’、-(CRbRc)nOS(O)2R’、-(CRbRc)nOS(O)2NR2、-(CRbRc)nOC(O)NR2、-(CRbRc)nOC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2、または-(CRbRc)nSO2ORであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-OR、及びオキソからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、
各ヘテロシクリルは、3~14員であり、かつO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
各ヘテロアリールは、5~14員であり、かつO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有するか;
またはR1及びR2は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C3~C12シクロアルキル、またはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-OR、及びオキソからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されているか;
またはRe及びR1は、それらが結合している窒素と組み合わさって、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリルは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、オキソ、-OR、及び-(CRbRc)nC6~C14アリールで置換されているか;
またはR2は、存在せず、かつR1及びBは、それらが結合している炭素と組み合わさって、C6~C14アリールまたはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールを形成しており、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、または-ORで置換されており;
各Rb及びRcは独立に、-H、-C1~C6アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され;
各nは独立に、0、1、2、3、または4であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1~C6アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されているか;
またはR3及びR4、R5及びR6、R7及びR8、R9及びR10、またはその組み合わせは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C3~C8シクロアルキル、またはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~8員ヘテロシクリルを形成しており;
各Rは独立に、-H、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O-C1~C6アルキル、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されており;かつ
各R’は独立に、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O-C1~C6アルキル、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されている]。
[式中、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びZは、式Iのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
[式中、A、B、R1、及びR2は、式Iのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
[式中、A、B、及びR1は、式Iのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
[式中、Aは、式Iのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりであり、かつ
mは、0、1、2、3、4、または5である]。
[式中、A、B、及びR1は、式Iのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
[式中、A、B、及びR1は、式Iのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
Aが、フェニルまたはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する単環式5~6員ヘテロアリール環であり、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールが任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raが独立に、ハロゲン、-OR、-NRC(O)R’、-CN、-S(O)2NR2、及び-C1~C6アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルが任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
R1及びR2がそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、-C1~C6アルキル、及び-ORからなる群から選択され;
Bが、単環式または二環式3~14員環であり、
ここで、上記環が、部分的に不飽和または芳香族であり、かつ
上記環が、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環が任意選択で、(Rd)mで置換されており、
かつ上記環が部分的に不飽和である場合、上記環が、C(=Z)に対してγ位のOを含有せず;
各Rdが独立に、ハロゲン、-C1~C6アルキル、及び-ORからなる群から選択され、
ここで、各アルキルが任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
mが、0、1、または2であり;
各Rが独立に、-H及び-C1~C6アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルが任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;かつ
各R’が、-C1~C6アルキルである、式I-aの化合物を提供する。
Aが、フェニル、ピリジル、チオフェニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、
ここで、各フェニル、ピリジル、チオフェニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルが任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raが独立に、フルオロ、クロロ、メチル、-CF3、-OMe、-OiPr、-OCF3、-OCF2H、-NHC(O)Me、-CN、及び-SO2NH2からなる群から選択され;
R1及びR2がそれぞれ独立に、-H、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、及び-OHからなる群から選択され;
Bが、
ここで、上記環が任意選択で、(Rd)mで置換されており;
各Rdが独立に、フルオロ、クロロ、メチル、-CF3、及び-OMeからなる群から選択され;かつ
mが、0、1、または2である、式I-aの化合物を提供する。
(i)C3~C8シクロアルキル、3~8員ヘテロシクリル、フェニル、または5~8員ヘテロアリール環を含む単環式3~8員環
(ここで、上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、
上記環は任意選択で、(Rd)mで置換されており、かつ
3~8員ヘテロシクリルを含む環は、C(=Z)に対してγ位のOを含有しない);または
(ii)C3~C10シクロアルキル、3~11員ヘテロシクリル、フェニル、または5~11員ヘテロアリール環を含む二環式6~14員環
(ここで、上記環は、芳香族、飽和、もしくは部分飽和3~8員炭素環式または芳香族、飽和、もしくは部分飽和3~8員複素環式環に縮合しており、
上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、
上記環は任意選択で、(Rd)mで置換されており、かつ
3~11員ヘテロシクリルを含む環は、C(=Z)に対してγ位のOを含有しない)である。
ここで、上記環は、部分的に不飽和または芳香族であり、かつ
上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し;かつ
上記環は任意選択で、(Rd)mで置換されており、かつ
上記環が部分的に不飽和である場合、上記環は、C(=Z)に対してγ位のOを含有しない。
ここで、上記環は任意選択で、(Rd)mで置換されている。
ここで、上記環は任意選択で、(Rd)mで置換されている。
ここで、上記環は任意選択で、(Rd)mで置換されている。
[式中、
A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びZは、式IIのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
[式中、A、B、R1、及びR2は、式IIのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
[式中、
Aは、式IIのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりであり、
R1は、-H、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、または-C2~C6アルキニルであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており、かつ
Bは、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2、または-(CRbRc)nSO2ORである]。
[式中、
Aは、式IIのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりであり、
R1は、-H、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、または-C2~C6アルキニルであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており、かつ
Bは、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2、または-(CRbRc)nSO2ORである]。
Aが、単環式または二環式3~14員環であり、
ここで、上記環が、部分的に不飽和または芳香族であり、かつ
上記環が、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し;かつ
上記環が任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raが独立に、-C1~C6アルキル及び-ORからなる群から選択され;
R1、R2、及びBがそれぞれ独立に、-H、-C1~C6アルキル、-OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、または-(CRbRc)nC(O)ORであり、
ここで、各アルキルが任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されているか;
またはR1及びR2が、それらが結合している炭素と組み合わさって、C3~C12シクロアルキルまたはO、N及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、前記ヘテロシクリルが、C(=O)に対してγ位にあるOを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルが任意選択で、-C6アリール、及び-C(O)R’からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルが任意選択で、C6アリールまたはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリールと縮合しており;
各Rb及びRcが、-Hであり;
各nが独立に、0または1であり;
各Rが独立に、-H、-C1~C6アルキル、及びC6~C14アリールからなる群から選択され、
ここで、各アリールが任意選択で、1個または複数のハロゲンまたは-O(C1~C6アルキル)で置換されており;かつ
各R’が独立に、-C1~C6アルキル、-(CRbRc)nC6~C14アリール、及び-(CRbRc)nO(C6~C14アリール)からなる群から選択され、
ここで、各アルキルまたはアリールが任意選択で、1個または複数の-O(C1~C6アルキル)で置換されている、式II-aの化合物を提供する。
Aが、
ここで、上記環が任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raが独立に、メチル及び-OCHF2からなる群から選択され;
R1、R2、及びBがそれぞれ独立に、-H、メチル、エチル、-CH2CHF2、プロピル、-OR、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHS(O)2Me、または-CH2C(O)OMeであり、
ここで、各メチルまたはエチルが任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されているか;
またはR1及びR2が、それらが結合している炭素と組み合わさって、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、またはクロマニルを形成しており、
ここで、各シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピロリジニルが任意選択で、-C6アリール、及び-C(O)R’からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、かつ
各テトラヒドロフラニルまたはクロマニルが、C(=O)に対してγ位のOを含有せず;
各Rが独立に、-H、メチル、及びフェニルからなる群から選択され、
ここで、各フェニルが任意選択で、1個または複数のフルオロまたは-OMeで置換されており;かつ
各R’が独立に、メチル、フェニル、-CH2フェニル、及び-CH2O(フェニル)からなる群から選択され、
ここで、各メチルまたはフェニルが任意選択で、1個または複数の-OMeまたは-OEtで置換されている、式II-aの化合物を提供する。
(i)C3~C8シクロアルキル、3~8員ヘテロシクリル、フェニル、または5~8員ヘテロアリール環を含む単環式3~8員環
(ここで、上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されている);または
(ii)C3~C10シクロアルキル、3~11員ヘテロシクリル、フェニル、または5~11員ヘテロアリール環を含む二環式6~14員環
(ここで、上記環は、芳香族、飽和、もしくは部分不飽和3~8員炭素環式または芳香族、飽和、もしくは部分不飽和3~8員複素環式環に縮合しており、
上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されている)
である。
ここで、上記環は、部分的に不飽和または芳香族であり、かつ
上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し;かつ
上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されている。
ここで、上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されている。一部の実施形態では、Aは、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されているか;
またはR1及びR2は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C3~C12シクロアルキル、またはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリルは、C(=Z)に対してγ位のOを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-OR、オキソ、-C6アリール、及び-C(O)R’からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、C6アリールまたはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリールと縮合している。
またはR1及びR2は、それらが結合している炭素と組み合わさって、C3~C12シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)またはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、またはクロマニル)を形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリル(例えば、テトラヒドロフラニルまたはクロマニル)は、C(=Z)に対してγ位のOを含有せず、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、-C6アリール、及び-C(O)R’からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されている。
[式中、
A、B、Z、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は、式IIIのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
[式中、A及びBは、式IIIのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
Aが、二環式3~14員環であり、
ここで、上記環が、芳香族であり、かつ
上記環が、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し;
Bが、-C6~C14アリールならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択される環であり、
ここで、上記環が任意選択で、1個または複数のRdで置換されており;
各Rdが独立に、-C1~C6アルキル、-OR、及び-NR2からなる群から選択され、
ここで、各アルキルが任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;かつ
各Rが独立に、-H、-C1~C6アルキル、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルが任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されている、式III-aの化合物を提供する。
Aが、ベンゾフラニルであり;
Bが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、フラニル、及びピラゾリルからなる群から選択される環であり、
ここで、上記環が任意選択で、1個または複数のRdで置換されており;かつ
各Rdが独立に、メチル、-CF3、-OH、-OCH2CF3、及び-NH(ピリジル)からなる群から選択される、式III-aの化合物を提供する。
(i)C3~C8シクロアルキル、3~8員ヘテロシクリル、フェニル、または5~8員ヘテロアリール環を含む単環式3~8員環
(ここで、上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されている);または
(ii)C3~C10シクロアルキル、3~11員ヘテロシクリル、フェニル、または5~11員ヘテロアリール環を含む二環式6~14員環
(ここで、上記環は、芳香族、飽和、もしくは部分不飽和3~8員炭素環式または芳香族、飽和、もしくは部分不飽和3~8員複素環式環に縮合しており、
上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されている)
である。
[式中、A、B、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は、式IVのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
[式中、A、B、X、R1、及びR2は、式IVのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
[式中、A、B、及びXは、式IVのために上記で定義したとおり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
[式中、A及びBは、式IVのために上記で定義したとおりであり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
[式中、A及びBは、式IVのために上記で定義したとおりであり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
[式中、A、B、X、及びR1は、式IVのために上記で定義したとおりであり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
[式中、A、B、X、及びR1は、式IVのために上記で定義したとおりであり、かつ単独、及び組み合わせの両方で、本明細書におけるクラス及びサブクラスに記載したとおりである]。
Aが、単環式または二環式3~14員環であり、
ここで、上記環が、部分的に不飽和または芳香族であり、かつ
上記環が、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し;かつ
上記環が任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raが独立に、ハロゲン、-C1~C6アルキル、及び-ORからなる群から選択され、
ここで、各アルキルが任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
Xが、OまたはNReであり;
Reが、-Hであり;
Bが、-Hまたは単環式3~14員環であり、
ここで、上記環が、飽和または芳香族であり、かつ
上記環が、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し;かつ
上記環が任意選択で、1個または複数のRdで置換されており;
各Rdが独立に、ハロゲン、-C1~C6アルキル、及び-ORからなる群から選択され;
R1及びR2がそれぞれ独立に、-H、-C1~C6アルキル、-(CRbRc)nC6~C14アリール、及び-(CRbRc)nORであり、
ここで、各アリールが任意選択で、ハロゲンからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されているか;
またはR1及びR2が、それらが結合している炭素と組み合わさって、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリルを形成しているか;
またはRe及びR1が、それらが結合している窒素と組み合わさって、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリルが任意選択で、1個または複数の-ORまたは-(CRbRc)nC6~C14アリールで置換されているか;
またはR2が存在せず、かつR1及びBが、それらが結合している炭素と組み合わさって、C6~C14アリール環または5~14員ヘテロアリール環を形成しており、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールが任意選択で、1個または複数のハロゲンまたは-C1~C6アルキルで置換されており;
各Rb及びRcが独立に、-Hからなる群から選択され;
各nが独立に、0、1、または2であり;かつ
各Rが独立に、-H及び-C1~C6アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルが任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されている、式IV-aの化合物を提供する。
Aが、
ここで、上記環が任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raが独立に、フルオロ、メチル、-CF3、-OCHF2、及び-OMeからなる群から選択され;
Xが、OまたはNReであり;
Reが、-Hであり;
Bが、-H;またはフェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、ピラゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択される単環式3~6員環であり、
ここで、上記環が任意選択で、1個または複数のRdで置換されており;
各Rdが独立に、フルオロ、メチル、-OMe、及び-OiPrからなる群から選択され;
R1及びR2がそれぞれ独立に、-H、メチル、エチル、イソプロピル、-CH2(フェニル)、-CH2OMe、及び-CH2CH2OMeであり、
ここで、各フェニルが任意選択で、1個または複数のフルオロで置換されているか;
またはR1及びR2が、それらが結合している炭素と組み合わさって、テトラヒドロフラニルを形成しているか;
またはRe及びR1が、それらが結合している窒素と組み合わさって、モルホリニルまたはアゼチジニルを形成しており、
ここで、上記アゼチジニルが任意選択で、1個または複数の-OHまたは-CH2(フェニル)で置換されているか;
またはR2が存在せず、かつR1及びBが、それらが結合している炭素と組み合わさって、フェニルまたはイソオキサゾリルを形成しており、
ここで、各フェニルまたはイソオキサゾリルが任意選択で、1個または複数のフルオロまたはメチルで置換されており;
各Rb及びRcが、-Hであり;
各nが独立に、0、1、または2であり;かつ
各Rが独立に、-H、メチル、イソプロピルまたは-CHF2である、式IV-aの化合物を提供する。
(i)C3~C8シクロアルキル、3~8員ヘテロシクリル、フェニル、または5~8員ヘテロアリール環を含む単環式3~8員環
(ここで、上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されている);または
(ii)C3~C10シクロアルキル、3~11員ヘテロシクリル、フェニル、または5~11員ヘテロアリール環を含む二環式6~14員環
(ここで、上記環は、芳香族、飽和、もしくは部分飽和3~8員炭素環式または芳香族、飽和、もしくは部分飽和3~8員複素環式環に縮合しており、
上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されている)である。
ここで、上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されている。
ここで、上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されている。
ここで、上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されている。一部の実施形態では、Aは、非置換である。
(i)-H;または
(ii)C3~C8シクロアルキル、3~8員ヘテロシクリル、フェニル、または5~8員ヘテロアリール環を含む単環式3~8員環
(ここで、上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、1個または複数のRdで置換されている);または
(iii)C3~C10シクロアルキル、3~11員ヘテロシクリル、フェニル、または5~11員ヘテロアリール環を含む二環式6~14員環
(ここで、上記環は、芳香族、飽和、もしくは部分不飽和3~8員炭素環式または芳香族、飽和もしくは部分不飽和3~8員複素環式環に縮合しており、
上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、1個または複数のRdで置換されている)
である。
-H、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-(CRbRc)nC3~C12シクロアルキル、-(CRbRc)nヘテロシクリル、-(CRbRc)nC6~C14アリール、-(CRbRc)nヘテロアリール、または-(CRbRc)nORであり、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-OR、及びオキソからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、
各ヘテロシクリルは、3~14員であり、かつO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
各ヘテロアリールは、5~14員であり、かつO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有するか;
またはR1及びR2は、それらが結合している炭素と組み合わさって、C3~C12シクロアルキルまたはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-OR、及びオキソからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されているか;
またはRe及びR1は、それらが結合している窒素と組み合わさって、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリルは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、オキソ、-OR、及び-(CRbRc)nC6~C14アリールで置換されているか;
またはR2は存在せず、かつR1及びBは、それらが結合している炭素と組み合わさって、C6~C14アリール環またはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリール環を形成しており、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、または-ORで置換されている。
-H、-C1~C6アルキル(例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル)、-(CRbRc)nC6~C14アリール(例えば、-CH2(フェニル))、または-(CRbRc)nOR(例えば、-CH2OMeまたは-CH2CH2OMe)であり、ここで、各アリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン(例えば、フルオロ)で置換されているか;
またはR1及びR2は、それらが結合している炭素と組み合わさって、テトラヒドロフラニルを形成しているか;
またはRe及びR1は、それらが結合している窒素と組み合わさって、モルホリニルまたはアゼチジニルを形成しており、
ここで、上記アゼチジニルは任意選択で、1個または複数の-OHまたは-CH2(フェニル)で置換されているか;
またはR2は存在せず、かつR1及びBは、それらが結合している炭素と組み合わさって、フェニルまたはイソオキサゾリルを形成しており、
ここで、各フェニルまたはイソオキサゾリルは任意選択で、1個または複数のフルオロまたはメチルで置換されている。
~C1~C6アルキル(例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル)、-(CRbRc)nC6~C14アリール(例えば、-CH2(フェニル))、または-(CRbRc)nOR(例えば、-CH2OMeまたは-CH2CH2OMe)であり、ここで、各アリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン(例えば、フルオロ)で置換されている。一部の実施形態では、R1及びR2はそれぞれ、-Hである。
本開示の別の態様は、式I、II、III、及びIVの化合物の使用である。式I、II、III、及びIVの化合物は、医学において有用である。例えば、本明細書に記載の化合物及び組成物は、PKRの活性化物質である。処置の方法(例えば、PKR及び/またはPKM2を活性化することによる)は、それを必要とする対象に、治療有効量の(i)本明細書に開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩または(ii)本明細書に開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することを含み得る。一部の実施形態では、PKRの調節と関連する疾患を処置する方法は、治療有効量の本明細書に開示の化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、ピルビン酸キナーゼ欠損(PKD)を処置する方法は、治療有効量の本明細書に開示の化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、PKD関連溶血性貧血を処置する方法は、治療有効量の本明細書に開示の化合物を投与することを含む。
本開示の化合物を、標準的な化学作用を含む様々な方法により作製することができる。適切な合成経路を、下に示すスキームに図示する。
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
AlCl3 トリクロロアルミニウム
Boc2O 二炭酸ジ-tert-ブチル
NaBH4 ホウ水素化ナトリウム
ブライン 飽和塩化ナトリウム水溶液
CDCl3 重水素化クロロホルム
δ 化学シフト
DCM ジクロロメタンまたは塩化メチレン
DCE ジクロロエタン
DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
equiv 当量
EtOAc 酢酸エチル
1H NMR 陽子核磁気共鳴
HATU 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-イル)N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
LCMS 液体クロマトグラフィー/質量分析法
(M+1) 質量+1
MeOH メタノール
NCS N-クロロスクシンイミド
NaBH3CN シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
s-BuLi sec-ブチルリチウム
RT 室温
Rt 保持時間
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
ZnI2 ヨウ化亜鉛
別段に特記しない限り、すべての材料を商用供給者から得、さらに精製せずに使用した。無水溶媒をSigma-Aldrich(Milwaukee、WI)から得、そのまま使用した。空気-または水分不安定な試薬を必要とする反応はすべて、窒素雰囲気下で行った。
アセトニトリル(20mL)及びDIEA(1.70mL、9.76mmol)中のtert-ブチル3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(0.7g、3.33mmol)の溶液に、1,4ジオキサン(17mL)中のベンゾフラン-5-スルホニルクロリド(17.48ml、3.50mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液及びEtOAcで後処理した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル5-(ベンゾフラン-5-イルスルホニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(1.3g、3.33mmol、100%)を油状物として得た。LCMS:m/z=413[M+Na]+。
tert-ブチル5-(ベンゾフラン-5-イルスルホニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(1.3g、3.33mmol)を1,4-ジオキサン(0.500mL)、DCE(0.25mL)及び1,4-ジオキサン中4MのHCl(0.125mL)の混合物中で溶解させ、反応物を50℃で2時間にわたって加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物をトルエンと共に共沸乾燥させ、さらに真空下で終夜乾燥させて、2-(ベンゾフラン-5-イルスルホニル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロールヒドロクロリド(0.95mg、3.33mmol、100%)を得た。LCMS:m/z=291[M+H]+。
DCM(50mL)中の4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(2.366g、12.16mmol)、tert-ブチル3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシラートヒドロクロリド(2.5g、10.13mmol)及びトリエチルアミン(4.24mL、30.4mmol)の混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに入れ、水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製の物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル5-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(2.5g、6.79mmol、67%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 7.73 - 7.92(m, 2 H), 7.14 - 7.32(m, 2 H), 3.93 - 4.19(m, 8 H), 1.40(s, 9H)。
DCM/TFA(1:1、80mL)中のtert-ブチル5-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(2.5g、6.79mmol)の溶液を室温で3日間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をエーテルで処理し、濾過し、減圧下で乾燥させて、2-(4-フルオロフェニルスルホニル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、TFA塩(2.48g、6.54mmol、96%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.57 (br s, 1 H), 7.82 - 8.06 (m, 2 H), 7.32 - 7.52 (m, 2 H), 3.69 - 4.27 (m, 8 H)。
ステップ1. tert-ブチル5-(ピリジン-2-スルホニル)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシラート。
オレンジ色の固体(100mg)として単離した。物質をさらに精製せずに使用した。LCMS:m/z=352[M+H]+。
白色の固体(90mg、87%)として単離した。LCMS:m/z=252[M+H]+。
ステップ1. tert-ブチル5-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-スルホニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシラート
薄黄色の固体(25mg、25%)として単離した。
茶色の油状物(21mg、81%)として単離した。
窒素の不活性な雰囲気でパージし、かつそれを維持した50mL3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(20mL)中のtert-ブチル6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキシラート(628mg、2.00mmol、1.00当量)の溶液を添加した。混合物を-78℃で撹拌し、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2-メチルプロピル)リチウム(ヘキサン中1.3M、1.7mL、1.10当量)の溶液を滴下添加した。反応混合物を15分間にわたって-78℃で撹拌し、次いで、THF中のDMF(292mg、4.00mmol、2.00当量)の溶液を-78℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を2時間にわたって室温で撹拌した。水(1mL)を添加し、次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(20mL)中で溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルTLCプレートで、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離して精製して、tert-ブチル6-ホルミル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキシラート(0.3g、57%)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z=305[M+1+CH3CN]+。
ジクロロメタン(20mL)中のtert-ブチル6-ホルミル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキシラート(1g、3.80mmol)の溶液を0℃で、50mL丸底フラスコ中で撹拌した。トリメチルシランカルボニトリル(1.2g、12.10mmol)を0℃で滴下添加し、続いて、ZnI2(120mg、0.38mmol)を添加した。反応溶液を16時間にわたって室温で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、ブライン(3×15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル6-[シアノ(ヒドロキシ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキシラート(1.16g)を薄茶色の油状物として得た。物質をさらに精製せずに使用した。LCMS:m/z=291[M+1]+。
25mL丸底フラスコ内のメタノール(10mL)中のtert-ブチル6-[シアノ(ヒドロキシ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキシラート(1g、3.44mmol、1.00当量)の溶液を、酢酸エチル中のHClの飽和溶液(15mL)で滴下処理した。反応混合物を1時間にわたって50℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水(5mL)で希釈した。pHを飽和炭酸ナトリウム水溶液で8に調節した。水相を酢酸エチル(50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して精製して、メチル2-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセタート(320mg、42%)を薄茶色の油状物として得た。LCMS:m/z=265[M+1+CH3CN]+。
メチル2-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)-2-ヒドロキシアセタート(240mg、1.08mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(3mL)、二炭酸ジ-tert-ブチル(281mg、1.29mmol、1.20当量)、TEA(217mg、2.14mmol、2.00当量)及びDMAP(13mg、0.11mmol、0.10当量)の混合物を2時間にわたって室温で、25-mL丸底フラスコ内で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブライン(3×5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に施与し、CH3CN:H2O(1:4)で溶離して、tert-ブチル6-(1-ヒドロキシ-2-メトキシ-2-オキソエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキシラート(210mg、60%)を茶色の油状物として得た。LCMS:m/z=365[M+1+CH3CN]+。
8mLバイアル内のtert-ブチル6-(1-ヒドロキシ-2-メトキシ-2-オキソエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキシラート(110mg、0.34mmol、1.00当量)、メタノール(1.6mL)、水(0.4mL)及び水酸化ナトリウム(27mg、0.68mmol、2.00当量)の混合物を2時間にわたって室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水(5mL)で希釈し、溶液のpHを濃HCl水溶液で4に調節し、次いで、揮発性物質を減圧下で除去して、2-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)-2-ヒドロキシ酢酸(120mg)を薄茶色の固体として得た。物質をさらに精製せずに使用した。LCMS:m/z=210[M+1]+。
50mL三つ口丸底フラスコ内の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.0g、7.51mmol)、ジクロロメタン(15mL)及びTEA(1.1g、10.87mmol)の混合物を10分間にわたって0℃で撹拌した。TFAA(1.9g、9.05mmol)を添加した。溶液を10分間にわたって0℃で、次いで、さらに2時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、2,2,2-トリフルオロ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)エタン-1-オン(1.49g、87%)を黄色の液体として得た。LCMS:m/z=271[M+CH3CN+H]+。
窒素の不活性な雰囲気でパージされ、それを維持されている50mL三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン(30mL)及びAlCl3(7.0g、52.6mmol)を添加した。反応混合物を10分間にわたって、0℃で、水/氷浴内で撹拌し、次いで、2,2,2-トリフルオロ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)エタン-1-オン(3.0g、13.09mmol)及びエチル2-クロロ-2-オキソアセタート(2.46g、18.02mmol)を添加した。反応混合物をさらに2時間にわたって、室温で撹拌した。反応混合物を水/氷浴内で0℃に冷却し、次いで、2N HCl溶液(水溶液5mL)の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離して、エチル2-オキソ-2-[2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]アセタート(4.1g、95%)を黄色の油状物として得た。LCMS:m/z=330[M+H]+。
10mL丸底フラスコ内のエチル2-オキソ-2-[2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]アセタート(1.0g、3.04mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2.5mL)の混合物をNaBH4(56.2g、1.49mol、0.50当量)で処理した。反応混合物を30分間にわたって室温で撹拌し、次いで、水/氷浴で0℃に冷却した。反応物を水(1mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離して、エチル2-ヒドロキシ-2-[2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]アセタート(0.93g、92%)を薄黄色の油状物として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 7.31-7.14 (m, 3H), 5.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79-4.74 (m, 2H), 4.34-4.06 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.97-2.92 (m, 2H), 1.26 (t, J = 3.0 Hz, 3H).
10mL丸底フラスコ内のメタノール(4mL)及び水(1mL)中のエチル2-ヒドロキシ-2-[2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]アセタート(990mg、2.99mmol、1.00当量)の溶液を水酸化ナトリウム(240mg、6.00mmol、2.00当量)で処理した。反応混合物を30分間にわたって室温で撹拌し、次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.3g、5.96mmol、2.00当量)を添加し、反応混合物をさらに30分間にわたって室温で撹拌した。溶液のpH値を2N HCl水溶液で6に調節した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに施与し、ジクロロメタン/メタノール(5:1)で溶離して、2-[2-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]-2-ヒドロキシ酢酸(960mg)を白色の固体として得た。物質をさらに精製せずに使用した。
8mLバイアルに、tert-ブチル1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシラート(120mg、0.57mmol、1.00当量)、DCM(2.00mL)、(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(104mg、0.68mmol、1.20当量)、DIEA(221mg、1.71mmol、3.00当量)及びHATU(238mg、0.63mmol、1.10当量)を添加した。溶液を3時間にわたって室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離して精製して、tert-ブチル5-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシラート(102mg、52%)を薄黄色の油状物として得た。LCMS:m/z=345[M+1]+。
8mLバイアルに、tert-ブチル5-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシラート(102mg、0.30mmol、1.00当量)、DCM(2.00mL)及びTFA(2.00mL)を添加した。溶液を2時間にわたって室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-1-(3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタン-1-オン、TFA塩(139mg)を茶色の油状物として得た。物質をさらに精製せずに使用した。LCMS:m/z=245[M+1]+。
tert-ブチル1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシラート(200mg、0.95mmol、1.00当量)、(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(144mg、0.95mmol、1.00当量)、HATU(532mg、1.40mmol、1.50当量)、DIEA(181mg、1.40mmol、1.50当量)及びDMF(5.00mL)を25mL丸底フラスコ内で合わせた。溶液を2時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応物を水20mLの添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル3×15mLで抽出し、ブライン15mLで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離して精製して、tert-ブチル 5-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシラート(120mg、37%)を薄黄色の固体として得た。
25mL丸底フラスコに、tert-ブチル5-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシラート(120mg、0.35mmol、1.00当量)及び塩化水素で新たに飽和させた酢酸エチル(15.0mL)を添加した。溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別し、真空下で乾燥させて、(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-1-(3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタン-1-オンヒドロクロリド(85mg、87%)を灰色の固体として得た。
窒素の不活性な雰囲気でパージし、かつそれを維持した8mLバイアルに、オキサン-4-カルボン酸(31mg、0.24mmol、1.20当量)、ジクロロメタン(3mL)、DIEA(77mg、0.60mmol、3.00当量)、1-(6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-スルホニル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-4-イル)エタン-1-オンヒドロクロリド(77mg、0.20mmol、1.00当量)及びHATU(91mg、0.24mmol、1.20当量)を添加した。反応混合物を16時間にわたって室温で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール(100/1)で溶離して精製して、1-(6-[5-[(オキサン-4-イル)カルボニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-スルホニル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-4-イル)エタン-1-オン(90mg、98%)を白色の固体として得た。LCMS:m/z=462.2[M+H]+.
8mLバイアルに、1-(6-[5-[(オキサン-4-イル)カルボニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-スルホニル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-4-イル)エタン-1-オン(90mg、0.20mmol、1.00当量)、メタノール(2mL)、水(0.5mL)及び水酸化ナトリウム(32mg、0.80mmol、4.00当量)を添加した。得られた溶液を6時間にわたって室温で撹拌した。粗生成物を次の条件で分取HPLCにより精製した:カラム:Waters XBridge RP18 19×150mm、5um;移動相:水(NH3.H2O0.05%含有)及びCH3CN、5分でCH3CN28%~33%の勾配;検出器UV波長:220nm。これにより、6-[5-[(オキサン-4-イル)カルボニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-スルホニル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(32.3mg、39%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 7.14-7.11 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32-4.00 (m, 12H), 3.48-3.42 (m, 4H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H). LCMS: m/z = 420 [M+H] +.
中間体A:tert-ブチル5-(ピリジン-2-イルスルホニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート
実施例10-1(第1に溶離する鏡像異性体):(2R)-1-(5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)-4,5-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)-2-ヒドロキシ-2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)エタノン。白色の固体(26.5mg、19%)として単離された。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 7.89 (m, 2H), 7.39 (t, 3H), 6.49-6.65 (m, 3H), 5.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.81-4.25 (m, 10H), 3.21 (m, 2H), 2.75(d, 3H). LCMS: m/z = 522 [M+H]+.*絶対立体化学は未決定。
実施例10-2(第2に溶離する鏡像異性体):(2S)-1-(5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)-4,5-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)-2-ヒドロキシ-2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)エタノン。白色の固体(22.7mg、16%)として単離された。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 7.86 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.37-6.85 (m, 4H), 4.89 (s,1H), 4.02-4.40 (m, 10H), 3.72 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.91(s, 3H). LCMS: m/z = 522 [M+H]+.*絶対立体化学は未決定。
2-[2-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]-2-ヒドロキシ酢酸(184mg、0.60mmol、1.00当量)、2-[[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロールヒドロクロリド(187mg、0.53mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(5mL)、DIEA(205mg、1.59mmol、3.00当量)及びHATU(242mg、0.64mmol、1.20当量)を50mL丸底フラスコに添加した。混合物を30分間にわたって室温で撹拌し、次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール(15:1)で溶離して精製して、tert-ブチル7-[2-(5-[[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボキシラート(318mg、88%)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z=606[M+H]+.
tert-ブチル7-[2-(5-[[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボキシラート(60.5mg、0.10mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(3mL)、及びトリフルオロ酢酸(1mL)を10mL丸底フラスコに添加した。溶液を3時間にわたって室温で撹拌した。溶液のpHを2N炭酸水素ナトリウム水溶液で8.0に調節した。混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離して精製して、ラセミの1-(5-[[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エタン-1-オン(40mg、79%)を白色の固体として得た。鏡像異性体をChiral-Prep-HPLC(SHIMADZU LC-20AT)により次の条件で分離した:カラム、DAICEL CHIRALPAK IC 20×250mm 5um;移動相:溶媒A:CH3CN(DEA0.1%含有)、溶媒B:IPA、30分で溶媒B20~50%の勾配;検出器UV波長:230nm。これにより次を得た:
実施例11-1:(2S)-1-(5-[[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エタン-1-オン。白色の固体(13.7mg、27%)として単離。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ ppm 7.89 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24-6.75 (m, 4H), 5.33 (s, 1H), 4.25-4.09 (m, 7H), 3.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H). LCMS: m/z = 506 [M+H]+.*絶対立体化学は未決定。
実施例11-2:(2R)-1-(5-[[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)-2-ヒドロキシ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エタン-1-オン。白色の固体(11.3mg、22%)として単離した。1H NMR (300MHz, CD3OD): δ ppm 7.89 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24-6.75 (m, 4H), 5.15 (s, 1H), 4.25-4.09 (m, 7H), 3.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H). LCMS: m/z = 506 [M+H]+.*絶対立体化学は未決定。
tert-ブチル4,5-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-カルボキシラート(84mg、0.40mmol、1.00当量)、DCM(8.00mL)、DIEA(77.3mg、0.60mmol、1.50当量)及びキノリン-8-スルホニルクロリド(100mg、0.44mmol、1.10当量)を50mL丸底フラスコ内で合わせた。溶液を16時間にわたって20℃で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(3×3mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、tert-ブチル5-(キノリン-8-イルスルホニル)-4,5-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-カルボキシラートをピンク色の固体(140mg、87%)として得た。LCMS:m/z=402[M+H]+.
酢酸エチル(5.60mL)、濃塩化水素水溶液(38mg、3.00当量)、及びtert-ブチル5-(キノリン-8-イルスルホニル)-4,5-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-カルボキシラート(140mg、0.35mmol、1.00当量)を50mL丸底フラスコ内で合わせた。溶液を6時間にわたって25℃で撹拌し、次いで、固体を濾過により収集して、8-(4,5-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イルスルホニル)キノリンヒドロクロリドをピンク色の固体(110mg、93%)として得た。LCMS:m/z=302[M+H]+.
8-(4,5-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イルスルホニル)キノリンヒドロクロリド(100mg、0.30mmol、1.00当量)、THF(25.0mL)、TEA(179mg、1.77mmol、6.00当量)及びジトリクロロメチルカルボナート(44mg、0.15mmol、0.50当量)を50mL丸底フラスコ内で合わせた。溶液を2時間にわたって25℃で撹拌し、次いで、3-ベンジルアゼチジン-3-オール(97mg、0.59mmol、2.00当量)を添加した。溶液をさらに2時間にわたって25℃で撹拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(3×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。粗製の物質を分取HPLCにより次の条件で精製した:カラム、SunFire Prep C18 19×150mm;移動相、水(TFA0.1%含有)及びACN、6分でACN39%~44%の勾配;検出器UV波長、220nm。これにより、(3-ベンジル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)(5-(キノリン-8-イルスルホニル)-4,5-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)メタノンを白色の固体(44mg、30%)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3, ppm): δ 9.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 4.51 (m, 4H), 4.10 (m, 6H), 3.85 (m, 2H), 3.06 (m, 2H). LCMS: m/z = 491 [M+H]+.
8mLバイアルに、tert-ブチル3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(75mg、0.36mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(54mg、0.53mmol、1.50当量)、3-アセトアミド-4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(90mg、0.36mmol、1.00当量)、及びDCM(1.00mL)を添加した。溶液を3時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応物を水10mLの添加によりクエンチした。溶液をDCM3×10mLで抽出し、ブライン10mLで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、tert-ブチル5-((3-アセトアミド-4-フルオロフェニル)スルホニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(100mg、66%)を白色の固体として得た。LCMS:m/z=426[M+H]+.
50mL丸底フラスコに、tert-ブチル5-((3-アセトアミド-4-フルオロフェニル)スルホニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(100mg、0.24mmol、1.00当量)及び塩化水素ガスで新たに飽和させた酢酸エチル(20mL)を添加した。溶液を終夜室温で撹拌した。固体を濾過により収集して、N-(2-フルオロ-5-((3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)フェニル)アセトアミドヒドロクロリド(65mg、76%)を灰色の固体として得た。LCMS:m/z=326[M+H]+.
8mLバイアルに、N-(2-フルオロ-5-((3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)フェニル)アセトアミドヒドロクロリド(60mg、0.17mmol、1.00当量)、(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(25mg、0.16mmol、1.00当量)、HATU(94mg、0.25mmol、1.50当量)及びDIEA(53mg、0.41mmol、2.50当量)、及びDMF(5.00mL)を添加した。溶液を2時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応物を水10mLの添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル3×15mLで抽出し、ブライン15mLで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣(50mg)を分取HPLC(Waters I)により、次の条件で精製した:カラム、Xbridge Prep RP18 5μm 19×150mm;移動相、水(10mM NH4HCO3+アンモニア0.05%含有)及びCH3CN、7分でCH3CN87%~92%の勾配;検出器UV波長、254nm。これにより、(R)-N-(2-フルオロ-5-((5-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)スルホニル)フェニル)アセトアミド(7mg、9%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.04 (s, 1H), 8.49-8.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.53 (m, 7H), 5.61-5.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.14-5.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89-4.11 (m, 8H), 2.11 (s, 3H). LCMS: m/z = 460 [M+H]+.
250mL丸底フラスコに、2-クロロ-6-メチルピリジン(5.00g、39.19mmol、1.00当量)、DMSO(80mL)、フェニルメタンチオール(5.37g、43.24mmol、1.10当量)及び炭酸カリウム(10.9g、78.87mmol、2.00当量)を添加した。溶液を3時間にわたって150℃で撹拌し、次いで、室温に冷却した。溶液を酢酸エチル300mLで希釈し、ブライン4×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2-(ベンジルスルファニル)-6-メチルピリジン(7.60g)を薄茶色の油状物として得た。物質をさらに精製せずに使用した。LCMS:m/z=216[M+H]+。
50mL丸底フラスコに、2-(ベンジルスルファニル)-6-メチルピリジン(580mg、2.69mmol、1.00当量)、ACN(20.0mL)、水(0.60mL)及びAcOH(1.30mL)を添加した。NCS(1.80g、13.48mmol、5.00当量)を少しずつ添加した。溶液を2時間にわたって室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をH2O5mLで希釈した。溶液のpH値を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で8に調節した。溶液を酢酸エチル80mLで抽出した。有機相をブライン3×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離して精製して、6-メチルピリジン-2-スルホニルクロリド(80mg、15%)を粘稠性の黄色の油状物として得た。LCMS:m/z=192[M+H]+。
8mLバイアルに、6-メチルピリジン-2-スルホニルクロリド(70mg、0.37mmol、1.00当量)、DCM(1.50mL)、DIEA(118mg、0.91mmol、2.50当量)、及びtert-ブチル1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシラート(77mg、0.37mmol、1.00当量)を添加した。溶液を0.5時間にわたって室温で撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりDCM/EA(2:1)で精製して、tert-ブチル5-(6-メチルピリジン-2-スルホニル)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシラート(100mg、75%)を白色の固体として得た。LCMS:m/z=366[M+H]+。
8mLバイアルに、tert-ブチル5-(6-メチルピリジン-2-スルホニル)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシラート(90mg、0.25mmol、1.00当量)及びDCM(1.50mL)を添加した。撹拌溶液を、塩化水素で新たに飽和させたEA(3.0mL)で滴下処理した。溶液を1時間にわたって室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、2-メチル-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-スルホニル]ピリジンヒドロクロリド(110mg)を茶色の油状物として得た。物質をさらに精製せずに使用した。LCMS:m/z=266[M+H]+。
8mLバイアルに、1-フルオロ-2-(イソシアナトメチル)ベンゼン(100mg、0.66mmol、1.00当量)、DMF(3.00mL)、DIEA(115mg、0.89mmol、3.00当量)及び2-メチル-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-スルホニル]ピリジンヒドロクロリド(49mg、0.14mmol、0.90当量)を添加した。溶液を1時間にわたって室温で撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取HPLC(Waters I)により次の条件で精製した:カラム、Waters XBridge RP18 19×150mm、5μm;移動相、水(10mM NH4HCO3+アンモニア0.05%含有)及びACN、7分でACN42%~65%の勾配;流速、20mL/分;検出器UV波長、254nm。これにより、N-[(2-フルオロフェニル)メチル]-5-(6-メチルピリジン-2-スルホニル)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキサミド(54mg、20%)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3, ppm): δ 7.83-7.76 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.14-7.02 (m, 1H), 4.60 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.37 (s, 4H), 4.12 (s, 4H), 2.61 (s, 3H). LCMS: m/z = 417 [M+H]+.
8mLバイアルに、2-(ピリジン-3-イル)酢酸(78.3mg、0.57mmol、1.20当量)、DCM(2.00mL)、DIEA(184mg、1.42mmol、1.00当量)、tert-ブチル1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシラート(100mg、0.48mmol、1.00当量)及びHATU(200mg、0.53mmol、1.10当量)を添加した。溶液を2時間にわたって室温で撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、DCM/メタノール(50:1)で溶離して精製して、tert-ブチル5-[2-(ピリジン-4イル)アセチル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシラート(135mg)を茶色の油状物として得た。物質をさらに精製せずに使用した。LCMS:m/z=330[M+H]+。
8mLバイアルに、tert-ブチル5-[2-(ピリジン-4イル)アセチル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボキシラート(135mg、0.41mmol、1.00当量)及びDCM(2.00mL)を添加した。撹拌溶液を、塩化水素で新たに飽和させた酢酸エチル(2.00mL)で処理した。溶液を2時間にわたって室温で撹拌し、次いで、固体を濾過により収集し、2-(ピリジン-3-イル)-1-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]エタン-1-オンヒドロクロリド(125mg)を薄茶色の固体として得た。物質をさらに精製せずに使用した。LCMS:m/z=230[M+H]+。
8mLバイアルに、2-(ピリジン-3-イル)-1-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]エタン-1-オンヒドロクロリド(115mg、0.43mmol、1.00当量)、DMF(4mL)、ピリジン-2-スルホニルクロリド(84.1mg、0.47mmol、1.10当量)及びDIEA(139mg、1.08mmol、2.50当量)を添加した。溶液を2時間にわたって室温で撹拌した。混合物を分取HPLC(Waters 2767)により次の条件で精製した:カラム、X-Bridge RP18、19×150mm、5μm;移動相、水(10mM NH4HCO3+アンモニア0.05%含有)及びCH3CN、8分でCH3CN16%~36%の勾配;検出器UV波長、220nm。これにより、2-(ピリジン-3-イル)-1-[5-(ピリジン-2-スルホニル)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]エタン-1-オン(25.5mg、16%)を薄黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.75 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.44-8.41 (m, 2H), 8.16-8.10 (m, 1H), 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=4.8 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.32 (dd, J=7.2 Hz, J=4.8 Hz, 1H), 4.31-4.26 (m, 6H), 4.03 (s, 2H), 3.68 (s, 2H). LCMS: m/z = 371 [M+H]+.
一部の実施形態では、PKR活性化化合物は、野生型(wt)PKR及び/またはPKRのG332S変異型またはPKRのR510Q変異型のいずれか1種または複数で行われる下記の実施例24のルミネセンスアッセイプロトコルに従って試験した場合に、次の特徴の1つまたは複数を有する化合物を指す:(1)40μM未満のAC50値(例えば、表13において「+」、「++」、または「+++」のAC50値を有する化合物);(2)75%超の最大%Fold(MAX%Fold)値;及び/または(3)少なくとも75%の1.54μMの化合物濃度での%Fold値(%Fold@1.54μM)。一部の実施形態では、PKR活性化化合物は、(1)0.1μM未満(例えば、表13において「+++」のAC50値を有する化合物)、0.1~1.0μM(例えば、表13において「++」のAC50値を有する化合物)、または1.01~40μM(例えば、表13において「+」のAC50値を有する化合物)のAC50値;(2)75%~250%、250~500%、または75%~500%のMAX%Fold;及び/または(3)75%~250%、250~500%、または75%~500%の%Fold@1.54μMを有し得る。一部の実施形態では、PKR活性化化合物は、(1)1.0μM未満のAC50値;(2)75%~500%のMAX%Fold;及び/または(3)75%~500%の%Fold@1.54μMを有する。
B - AC50 LUM KGP FBP MAX%Fold平均;
C - AC50 LUM KGP FBP %Fold@1.54μM平均
D - AC50 LUM KGP woFBP AC50 μM 相乗平均;
E - AC50 LUM KGP woFBP MAX%Fold平均;
F - AC50 LUM KGP woFBP %Fold@1.54μM平均
G - AC50 LUM KGP woFBP AC50 μM 相乗平均;
H - AC50 LUM KGP woFBP MAX%Fold平均;
J - AC50 LUM KGP woFBP %Fold@1.54μM平均
D - AC50 LUM KGP woFBP AC50 μM 相乗平均
G - AC50 LUM KGP woFBP AC50 μM 相乗平均;
本開示により、関連分野の当業者は、複数の様々な実施形態に従って、本明細書に提示の発明を作製及び使用することができる。ある特定の改変、変更、置換、及び改善を含む、当業者が容易に思いつく本開示の様々な改変、変更、及び改善も、本開示の一部である。したがって、上述の記載及び図示は、本明細書に提示の発見を説明するための例示である。
[式中、
Aは、フェニルまたはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する単環式5~6員ヘテロアリール環であり、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raは独立に、ハロゲン、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
Zは、O、S、またはNRであり;
R1及びR2はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-(CRbRc)nC3~C12シクロアルキル、-(CRbRc)nC4~C12シクロアルケニル、-(CRbRc)nヘテロシクリル、-(CRbRc)nC6~C14アリール、-(CRbRc)nヘテロアリール、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2、及び-(CRbRc)nSO2ORからなる群から選択され、
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、オキソ、及び-ORからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、ここで、-ORは、C(=Z)に対してγ位のOをもたらさず、
各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており、
各ヘテロシクリルは、3~14員であり、かつO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有し、ここで、上記ヘテロシクリルは、C(=Z)に対してγ位のOを含有せず、かつ
各ヘテロアリールは、5~14員であり、かつO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有するか;
またはR1及びR2は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C3~C12シクロアルキル、またはO、N及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~8員のヘテロシクリルを形成しており、かつ
ここで、上記ヘテロシクリルは、C(=Z)に対してγ位のOを含有せず、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、オキソ、及び-ORからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、ここで、-ORは、C(=Z)に対してγ位のOをもたらさず;
Rb及びRcはそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、及び-C1~C6アルキルからなる群から選択され;
各nは独立に、0、1、2、3、または4であり;
Bは、単環式または二環式3~14員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、かつ
上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環は任意選択で、(Rd)mで置換されており、かつ
上記環が飽和または部分不飽和である場合、上記環はC(=Z)に対してγ位のOを含有せず;
各Rdは独立に、ハロゲン、オキソ、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、または-ORで置換されており;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1~C6アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されているか;
またはR3及びR4、R5及びR6、R7及びR8、R9及びR10、またはそれらの組合せは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C3~C8シクロアルキル、またはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~8員ヘテロシクリルを形成しており;
各Rは独立に、-H、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、及び-N(C1~C6アルキル)2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O(C1~C6アルキル)、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されており;かつ
各R’は独立に、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O-C1~C6アルキル、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されている]。
ここで、上記二環式環の環の少なくとも1個が、芳香族であり、
上記単環式環または上記二環式環が、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記単環式環または上記二環式環が任意選択で、(Rd)mで置換されている、実施形態1~3のいずれか1つの化合物。
[式中、
Aは、単環式または二環式3~14員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、かつ
上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し;かつ
上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raは独立に、ハロゲン、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
Zは、O、S、またはNRであり;
R1、R2、及びBはそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2、または-(CRbRc)nSO2ORであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されているか;
またはR1及びR2は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C3~C12シクロアルキル、またはO、N及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリルは、C(=Z)に対してγ位のOを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-OR、オキソ、-C6アリール、及び-C(O)R’からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、C6フェニルまたはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリールと縮合しており;
各Rb及びRcは独立に、-H、-C1~C6アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され;
各nは独立に、0、1、2、3、または4であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1~C6アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されているか;
またはR3及びR4、R5及びR6、R7及びR8、R9及びR10、またはその組み合わせは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C3~C8シクロアルキル、またはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~8員ヘテロシクリルを形成しており;
各Rは独立に、-H、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、-C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O(C1~C6アルキル)、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されており;かつ
各R’は独立に、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、-(CRbRc)nC6~C14アリール、-(CRbRc)nO(C6~C14アリール)、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O(C1~C6アルキル)、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されているが;
ただし、上記化合物は、
[式中、
R1は、-H、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、または-C2~C6アルキニルであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており、かつ
Bは、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2、または-(CRbRc)nSO2ORである]。
[式中、
R1は、-H、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、または-C2~C6アルキニルであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており、かつ
Bは、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2、または-(CRbRc)nSO2ORである]。
ここで、上記環が、部分的に不飽和または芳香族であり、かつ
上記環が、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し;
上記環が任意選択で、1個または複数のRaで置換されている、実施形態15~18のいずれか1つの化合物。
ここで、各アルキルが任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されているか;
またはR1及びR2が、それらが結合している炭素と組み合わさって、C3~C12シクロアルキルまたはO、N及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリルが、C(=O)に対してγ位のOを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルが任意選択で、フェニル、及び-C(O)R’からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、かつ
各ヘテロシクリルが任意選択で、フェニルまたはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリールと縮合している、実施形態15~20のいずれか1つの化合物。
ここで、上記ヘテロシクリルが、C(=O)に対してγ位のOを含有せず、
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルが任意選択で、フェニル、及び-C(O)R’からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、かつ
各ヘテロシクリルが任意選択で、フェニルまたはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリールと縮合している、実施形態15~21のいずれか1つの化合物。
[式中、
Aは、単環式または二環式3~14員環であり、
ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、かつ
上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し;かつ
上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raは独立に、ハロゲン、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
Zは、O、S、またはNRであり;
Bは、-C6~C14アリールならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択される環であり、
ここで、上記環は任意選択で、1個または複数のRdで置換されており;
各Rdは独立に、ハロゲン、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、または-ORで置換されており;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1~C6アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されているか;
またはR3及びR4、R5及びR6、R7及びR8、R9及びR10、またはその組み合わせは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C3~C8シクロアルキル、またはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~8員ヘテロシクリルを形成しており;
各Rは独立に、-H、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O-C1~C6アルキル、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されており;かつ
各R’は独立に、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O-C1~C6アルキル、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されている]。
ここで、上記二環式環の環の少なくとも1個が、芳香族であり、
上記単環式環または上記二環式環が、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記単環式環または上記二環式環が任意選択で、1個または複数のRaで置換されている、実施形態27または28の化合物。
[式中、
Aは、単環式または二環式3~14員環であり、ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し;かつ上記環は任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raは独立に、ハロゲン、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
Zは、O、S、またはNRであり;
Xは、OまたはNReであり;
Reは、-Hまたは-C1~C6アルキルであり;
Bは、-H、または単環式もしくは二環式3~14員環であり、ここで、上記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、上記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し;かつ上記環は任意選択で、1個または複数のRdで置換されており;
各Rdは独立に、ハロゲン、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、または-ORで置換されており;
R1及びR2はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-(CRbRc)nC3~C12シクロアルキル、-(CRbRc)nC4~C12シクロアルケニル、-(CRbRc)nヘテロシクリル、-(CRbRc)nC6~C14アリール、-(CRbRc)nヘテロアリール、-(CRbRc)nOR、-(CRbRc)nOC(O)R’、-(CRbRc)nOS(O)2R’、-(CRbRc)nOS(O)2NR2、-(CRbRc)nOC(O)NR2、-(CRbRc)nOC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2、または-(CRbRc)nSO2ORであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-OR、及びオキソからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、
各ヘテロシクリルは、3~14員であり、かつO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
各ヘテロアリールは、5~14員であり、かつO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有するか;
またはR1及びR2は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C3~C12シクロアルキル、またはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-OR、及びオキソからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されているか;
またはRe及びR1は、それらが結合している窒素と組み合わさって、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリルを形成しており、
ここで、上記ヘテロシクリルは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、オキソ、-OR、及び-(CRbRc)nC6~C14アリールで置換されているか;
またはR2は、存在せず、かつR1及びBは、それらが結合している炭素と組み合わさって、C6~C14アリールまたはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールを形成しており、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、または-ORで置換されており;
各Rb及びRcは独立に、-H、-C1~C6アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され;
各nは独立に、0、1、2、3、または4であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立に、-Hまたは-C1~C6アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されているか;
またはR3及びR4、R5及びR6、R7及びR8、R9及びR10、またはその組み合わせは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C3~C8シクロアルキル、またはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~8員ヘテロシクリルを形成しており;
各Rは独立に、-H、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O-C1~C6アルキル、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されており;かつ
各R’は独立に、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O-C1~C6アルキル、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されている]。
ここで、上記二環式環の環の少なくとも1個が、芳香族であり、
上記単環式環または上記二環式環が、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記単環式環または上記二環式環が任意選択で、1個または複数のRaで置換されている、実施形態34~40のいずれか1つの化合物。
ここで、上記環が、飽和または芳香族であり、
上記環が、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
上記環が任意選択で、1個または複数のRdで置換されている、実施形態34~42のいずれか1つの化合物。
またはR1及びR2が、それらが結合している炭素と組み合わさって、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリルを形成しているか;
またはRe及びR1が、それらが結合している窒素と組み合わさって、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有し、かつ任意選択で1個または複数の-ORまたは-(CRbRc)nC6~C14アリールで置換されている3~14員ヘテロシクリルを形成している、実施形態34~44のいずれか1つの化合物。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物:
またはその薬学的に許容される塩
[式中、
Aは、フェニルまたはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する単環式5~6員ヘテロアリール環であり、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のR a で置換されており;
各R a は独立に、ハロゲン、-OR、-OC(O)R’、-NR 2 、-NRC(O)R’、-NRS(O) 2 R’、-CN、-NO 2 、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-S(O) 2 R’、-S(O) 2 NR 2 、-C 1 ~C 6 アルキル、-C 2 ~C 6 アルケニル、-C 2 ~C 6 アルキニル、-C 3 ~C 12 シクロアルキル、-C 4 ~C 12 シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C 6 ~C 14 アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
Zは、O、S、またはNRであり;
R 1 及びR 2 はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、-C 1 ~C 6 アルキル、-C 2 ~C 6 アルケニル、-C 2 ~C 6 アルキニル、-(CR b R c ) n C 3 ~C 12 シクロアルキル、-(CR b R c ) n C 4 ~C 12 シクロアルケニル、-(CR b R c ) n ヘテロシクリル、-(CR b R c ) n C 6 ~C 14 アリール、-(CR b R c ) n ヘテロアリール、-OR、-OC(O)R’、-OS(O) 2 R’、-OS(O) 2 NR 2 、-OC(O)NR 2 、-OC(O)OR、-(CR b R c ) n NR 2 、-(CR b R c ) n NRC(O)R’、-(CR b R c ) n NRS(O) 2 R’、-(CR b R c ) n NRC(O)NR 2 、-(CR b R c ) n NRC(O)OR、-(CR b R c ) n CN、-(CR b R c ) n NO 2 、-(CR b R c ) n SR、-(CR b R c ) n C(O)R’、-(CR b R c ) n C(O)OR、-(CR b R c ) n C(O)NR 2 、-(CR b R c ) n SO 2 R’、-(CR b R c ) n SO 2 NR 2 、及び-(CR b R c ) n SO 2 ORからなる群から選択され、
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、-C 1 ~C 6 アルキル、-C 2 ~C 6 アルケニル、-C 2 ~C 6 アルキニル、オキソ、及び-ORからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、ここで、-ORは、C(=Z)に対してγ位のOをもたらさず、
各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており、
各ヘテロシクリルは、3~14員であり、かつO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有し、ここで、前記ヘテロシクリルは、C(=Z)に対してγ位のOを含有せず、かつ
各ヘテロアリールは、5~14員であり、かつO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有するか;
またはR 1 及びR 2 は、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C 3 ~C 12 シクロアルキル、またはO、N及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~8員のヘテロシクリルを形成しており、かつ
ここで、前記ヘテロシクリルは、C(=Z)に対してγ位のOを含有せず、かつ
各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、-C 1 ~C 6 アルキル、-C 2 ~C 6 アルケニル、-C 2 ~C 6 アルキニル、オキソ、及び-ORからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、ここで、-ORは、C(=Z)に対してγ位のOをもたらさず;
R b 及びR c はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、及び-C 1 ~C 6 アルキルからなる群から選択され;
各nは独立に、0、1、2、3、または4であり;
Bは、単環式または二環式3~14員環であり、
ここで、前記環は、飽和、完全もしくは部分不飽和、または芳香族であり、
前記環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、
前記環は任意選択で、(R d ) m で置換されており、かつ
前記環が飽和または部分不飽和である場合、前記環はC(=Z)に対してγ位のOを含有せず;
各R d は独立に、ハロゲン、オキソ、-OR、-OC(O)R’、-NR 2 、-NRC(O)R’、-NRS(O) 2 R’、-CN、-NO 2 、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-S(O) 2 R’、-S(O) 2 NR 2 、-C 1 ~C 6 アルキル、-C 2 ~C 6 アルケニル、-C 2 ~C 6 アルキニル、-C 3 ~C 12 シクロアルキル、-C 4 ~C 12 シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C 6 ~C 14 アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C 1 ~C 6 アルキル、-C 2 ~C 6 アルケニル、-C 2 ~C 6 アルキニル、または-ORで置換されており;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、及びR 10 はそれぞれ独立に、-Hまたは-C 1 ~C 6 アルキルであり、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されているか;
またはR 3 及びR 4 、R 5 及びR 6 、R 7 及びR 8 、R 9 及びR 10 、またはそれらの組合せは、それらが結合している炭素と組み合わさって、オキソ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、またはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~8員ヘテロシクリルを形成しており;
各Rは独立に、-H、-OH、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-NH 2 、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、及び-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、-C 1 ~C 6 アルキル、-C 2 ~C 6 アルケニル、-C 2 ~C 6 アルキニル、-C 3 ~C 12 シクロアルキル、-C 4 ~C 12 シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C 6 ~C 14 アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C 1 ~C 6 アルキル、-C 2 ~C 6 アルケニル、-C 2 ~C 6 アルキニル、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、または-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 で置換されており;かつ
各R’は独立に、-C 1 ~C 6 アルキル、-C 2 ~C 6 アルケニル、-C 2 ~C 6 アルキニル、-C 3 ~C 12 シクロアルキル、-C 4 ~C 12 シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C 6 ~C 14 アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C 1 ~C 6 アルキル、-C 2 ~C 6 アルケニル、-C 2 ~C 6 アルキニル、-O-C 1 ~C 6 アルキル、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、または-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 で置換されている]。
(項目2)
式I-aの化合物:
またはその薬学的に許容される塩である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式I-bの化合物:
またはその薬学的に許容される塩である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
Bが、芳香族単環式環または二環式環であり、
ここで、前記二環式環中の環の少なくとも1個が、芳香族であり、
前記単環式環または前記二環式環が、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
前記単環式環または前記二環式環が任意選択で、(R d ) m で置換されている、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目5)
R 1 及びR 2 がそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、-C 1 ~C 6 アルキル、及び-ORからなる群から選択され、ここで、-ORが、C(=Z)に対してγ位のOをもたらさない、項目1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目6)
式I-cの化合物:
またはその薬学的に許容される塩である、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
式I-d-1の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
Aが、任意選択で1個または複数のR a で置換されているフェニルまたはピリジルである、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目9)
Aが、ピリジルである、項目1~8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目10)
Aが、非置換である、項目1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目11)
またはその薬学的に許容される塩である、項目1~10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
またはその薬学的に許容される塩である、項目1~6及び8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
実施例10-1及び10-2の方法により分離した場合に、第2に溶離する鏡像異性体である、項目12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目14)
またはその薬学的に許容される塩である、項目1~5及び8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
またはその薬学的に許容される塩である、項目1、2、4、5、及び8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
またはその薬学的に許容される塩である、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物。
Claims (30)
- 式I-aの化合物:
またはその薬学的に許容される塩
[式中、
Aは、フェニルまたはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する単環式5~6員ヘテロアリール環であり、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raは独立に、ハロゲン、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
R1及びR2はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、-C1~C6アルキル、及び-ORからなる群から選択され、ここで、-ORは、C(=O)に対してγ位のOをもたらさず、
各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
Bは、芳香族単環式環または二環式環であり、
ここで、前記二環式環中の環の少なくとも1個が、芳香族であり、
前記単環式環または二環式環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
前記単環式環または二環式環は任意選択で、(Rd)mで置換されており;
各Rdは独立に、ハロゲン、オキソ、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、または-ORで置換されており;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
各Rは独立に、-H、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、及び-N(C1~C6アルキル)2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O(C1~C6アルキル)、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されており;かつ
各R’は独立に、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O-C1~C6アルキル、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されている]。 - Aが、フェニル、ピリジル、チオフェニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択され、ここで、各フェニル、ピリジル、チオフェニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、及びピラゾリルが任意選択で、1個または複数のR a で置換されており;
各R a は独立に、フルオロ、クロロ、メチル、-CF 3 、-OMe、-OiPr、-OCF 3 、-OCF 2 H、-NHC(O)Me、-CN、及び-SO 2 NH 2 からなる群から選択され;
R 1 及びR 2 はそれぞれ独立に、-H、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、及び-OHからなる群から選択され;
Bが、
からなる群から選択され、
ここで、前記環は任意選択で(R d ) m で置換されており;
各R d は独立に、フルオロ、クロロ、メチル、-CF 3 、及び-OMeからなる群から選択され、
mは、0、1、または2である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式I-bの化合物:
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1または2に記載の化合物。 - 式I-cの化合物:
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。 - 式I-d-1の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。 - Aが、任意選択で1個または複数のRaで置換されているフェニルまたはピリジルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Aが、ピリジルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Aが、非置換である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
-
である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 -
である、請求項1~3及び6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 -
である、請求項1~3及び5~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 -
である、請求項1、2、及び6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 -
である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式I-cの化合物:
である、請求項1に記載の化合物。 - 式I-d-1の化合物:
である、請求項1に記載の化合物。 - Aが、任意選択で1個または複数のRaで置換されているフェニルまたはピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、ピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、非置換である、請求項1に記載の化合物。
-
である、請求項1に記載の化合物。 -
である、請求項1に記載の化合物。 -
である、請求項1に記載の化合物。 -
である、請求項1に記載の化合物。 -
である、請求項1に記載の化合物。 - ピルビン酸キナーゼRを活性化するための、式(I-a)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、式(I-a)が:
またはその薬学的に許容される塩
[式中、
Aは、フェニルまたはO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する単環式5~6員ヘテロアリール環であり、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のRaで置換されており;
各Raは独立に、ハロゲン、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
R1及びR2はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、-C1~C6アルキル、及び-ORからなる群から選択され、
ここで、-ORは、C(=O)に対してγ位のOをもたらさず、
各アルキルは任意選択で、1個または複数のハロゲンで置換されており;
Bは、芳香族単環式または二環式環であり、
ここで、前記二環式環中の環の少なくとも1個が、芳香族であり、
前記単環式環または二環式環は、O、N、及びSからなる群から独立に選択される0~4個のヘテロ原子を含有し、かつ
前記単環式環または二環式環は任意選択で、(Rd)mで置換されており;
各Rdは独立に、ハロゲン、オキソ、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、または-ORで置換されており;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
各Rは独立に、-H、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、及び-N(C1~C6アルキル)2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O(C1~C6アルキル)、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されており;かつ
各R’は独立に、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、-C4~C12シクロアルケニル、O、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する3~14員ヘテロシクリル、C6~C14アリール、ならびにO、N、及びSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは任意選択で、1個または複数のハロゲン、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-O-C1~C6アルキル、-NH(C1~C6アルキル)、または-N(C1~C6アルキル)2で置換されている]である、前記組成物。 - 前記式I-aの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む請求項24に記載の組成物であって、
Aが、フェニル、ピリジル、チオフェニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択され、ここで、各フェニル、ピリジル、チオフェニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、及びピラゾリルが任意選択で、1個または複数のR a で置換されており;
各R a は独立に、フルオロ、クロロ、メチル、-CF 3 、-OMe、-OiPr、-OCF 3 、-OCF 2 H、-NHC(O)Me、-CN、-SO 2 NH 2 からなる群から選択され;
R 1 及びR 2 はそれぞれ独立に、-H、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、及び-OHからなる群から選択され;
Bが、
からなる群から選択され、
ここで、前記環は任意選択で(R d ) m で置換されており;
各R d は独立に、フルオロ、クロロ、メチル、-CF 3 、及び-OMeからなる群から選択され、
mは、0、1、または2である、組成物。 - 前記化合物が、
である、請求項24に記載の組成物。 - 前記化合物が、
である、請求項24に記載の組成物。 - 前記化合物が、
である、請求項24に記載の組成物。 - 前記化合物が、
である、請求項24に記載の組成物。 - 前記化合物が、
である、請求項24に記載の組成物。
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