CZ282653B6

CZ282653B6 - Acylaminoindolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy

Info

Publication number: CZ282653B6
Application number: CZ942477A
Authority: CZ
Inventors: John E. Macor
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1992-04-10
Filing date: 1993-03-04
Publication date: 1997-08-13
Also published as: NO943803D0; AU3782193A; NO309860B1; MX9301996A; HRP930753A2; SK278182B6; YU25593A; US5498626A; DE69307875T2; NZ251047A; JP2544704B2; HU9301048D0; IL105309A0; HUT64060A; ATE148465T1; GR3022767T3; KR950700903A; FI931613A0; CA2132706C; KR0179074B1

Abstract

Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém n je 0, 1 nebo 2; m je 0 nebo 1; Y a W představují každý zbytek aminokyseliny; a R.sub.1.n. a R.sub.2.n. mají specifický význam uvedený v popisné části a R.sub.6.n. je atom vodíku, skupina -OR.sub.7.n. nebo -NHCOR.sub.7.n., kde R.sub.7.n. je vodík, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, aryl, nebo C.sub.1.n.-C.sub.3.n. a faramceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin. Tyto nové sloučeniny jsou vhodné pro léčení migrény a jiných poruch a rovněž představují vhodná psychoterapeutika, přičemž jsou účinnými serotoniovými (5-HT.sub.1.n.) agonisty a mohou být použity pro léčení depreasí, úzkosti, poruch stravovacích návyků, obezity, zneužití léčiv (drogová závislost), histaminové cefalalgie, migrény, bolestí a chronické paroxysmální heminakrie a bolestí hlavy souvisícími s vaskulárními poruchami, a dále pro léčení jiných poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise. Sloučenin je rovněž možno použít jako centrálně účinných antihypertenŕ

Description

Acylaminoindolové deriváty, meziprodukty postupu přípravy těchto derivátů, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky a použití těchto acylaminoindolových derivátů.

Oblast techniky

Uvedený vynález se týká acylaminoindolových derivátů, které představují 5-Hlj agonisty, meziproduktů postupu přípravy těchto derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto acylaminoindolové deriváty a použití těchto acylaminoindolových derivátů v lékařství. Tyto účinné sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné zejména pro léčení migrény, ale i dalších jiných poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise, přičemž tyto nemoci jsou podrobně uvedeny v dalším popisu.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky popisují se v patentech Spojených států amerických č. 4 839 377 a 4 855 314 a v publikované evropské patentové přihlášce č. 313397 3-aminoalkylindolové sloučeniny substituované v poloze 5. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že se jedná o látky vhodné pro léčení migrény.

V patentové přihlášce Velké Británie č. 040279 se popisují 3-aminoalkyl-lH-indol-5thioamidové a karboxamidové sloučeniny. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že se jedná o látky vhodné pro léčení hypertenze, Raymondovy nemoci a pro léčení migrény.

V evropské publikované patentové přihlášce č. 303506 se popisují 3-poly:hydro-pyridyl-5substituované-lH-indoly. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že představují agonisty 5-HTireceptoru a rovněž projevují vazokonstrikční účinek, přičemž kromě toho je možno tyto sloučeniny použít výhodně pro léčení migrény.

V publikované evropské patentové přihlášce č. 354777 se popisují N-piperidinyl:indolyl:ethylalkan-sulfonamidové deriváty. Tyto sloučeniny představují agonisty 5-HTi-receptoru a látky s vazokonstrikčním účinkem, přičemž je jich rovněž možno použít k léčení bolestí hlavy.

Ve zveřejněných evropských patentových přihláškách č. 438230, 494774 a 497512 se popisují pětičlenné heteroaromatické sloučeniny substituované indolem. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že mají účinnost podobnou jako agonist receptorů 5-HTi, přičemž jsou tyto látky vhodné při léčení migrény a dalších jiných onemocnění, u kterých je indikován selektivní agonist těchto receptorů.

V mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB91/00908 ave zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 313397 se popisují 5-heterocyklické indolové deriváty. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že projevují vlastnosti, kterých je možno vhodně použít pro léčení a profylaxi migrény, histaminové cefalalgie a bolestí hlavy souvisícími s vaskulámími poruchami. Rovněž se zde o těchto sloučeninách uvádí, že mají účinnost podobnou jako agonist receptorů 5-HT|.

Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 457701 se popisují určité aryloxyaminové deriváty, o kterých se zde uvádí, že mají vysokou afinitu na 5-HT_ID serotoninové receptory. O těchto sloučeninách se zde dále uvádí, že jsou vhodné k léčení nemocí souvisících s 5-HT receptorovou dysfunkcí, zejména k léčení migrény.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu představují indolové deriváty obecného vzorce I:

(I) ve kterém:

n je 0, 1 nebo 2, m je 0 nebo 1,

YaW představují každý zbytek v přírodě se vyskytující aminokyseliny, jako je například alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, fenylalanin, tryptofan, methionin, glycin, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparginin, glutamin, kyselina aspartová, kyselina glutamová, lysin, arginin nebo histidin,

Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku a skupinu -(CH₂)_pR₃,

R₂ představuje skupinu CF₃, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku a skupinu -OR₅,

R₃ představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -OR4,

R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylarylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylovou skupinu,

R₅ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylarylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylovou skupinu,

Ró znamená atom vodíku, skupinu -OR₇ nebo skupinu -NHCOR7,

R₇ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, je 1, 2 nebo 3,

-2CZ 282653 B6 a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny mohou být substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny (jako je například fluor, chlor, brom nebo jod), hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin a všechny optické izomery těchto sloučenin obecného vzorce I.

Ve výhodném provedení podle vynálezu je tímto acylaminoindolovým derivátem obecného vzorce I je sloučenina:

R

Tímto uvedeným výhodným acylaminoindolovým derivátem cis epimer.

Kromě toho jsou podle předmětného vynálezu výhodné acylaminoindolové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I ve kterých uvedenou v přírodě se vyskytující aminokyselinou je alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, fenylalanin, tryptofan, methionin, glycin, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparginin, glutamin, kyselina aspartová, kyselina glutamová, lysin, arginin nebo histidin.

Dalšími výhodnými acylaminoindolovými deriváty podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém n je 1, m je 0, Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu CH₂CH₂OCH₃ aR₂ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -Ph, -CF₃ nebo -OR₅.

Mezi konkrétní výhodné acylaminoindolové deriváty obecného vzorce I podle předmětného vynálezu náleží následující sloučeniny:

5-(N-benzyloxykarbonylglycyl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol, 5-(N-benzyloxykarbonyl-S-histidyl)amino-3(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol, 5-(N-benzyloxykarbonyl-S-alanyl)amino-3(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol, a 5-(N-benzyloxykarbony!-S-fenylalanyl)amino-3(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení nemoci vybrané ze skupiny do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje acylaminoindolový derivát výše uvedeného obecného vzorce I v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

-3CZ 282653 B6

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje acylaminoindolový derivát výše uvedeného obecného vzorce I v množství účinném pro léčení uvedené poruchy, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití acylaminoindolového derivátu obecného vzorce I pro přípravu léčiva k léčení nemoci vybrané ze skupiny, do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití acylaminoindolového derivátu obecného vzorce I pro přípravu léčiva k léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise.

Do rozsahu vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce II:

(II) ve kterém:

n je 0, 1 nebo 2,

Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku a skupinu -(CH₂)pR3,

R₃ představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -OR»,

Ré znamená atom vodíku, skupinu -OR7 nebo skupinu -NHCOR7,

R7 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku,

Ρ je 1, 2 nebo 3, hvězdičkou je označen chirální uhlík, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny,

-4CZ 282653 B6 kde uvedené substituované fenylové skupiny mohou být substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, představující meziprodukt postupu přípravy acylaminoindolových derivátů obecného vzorce I podle vynálezu.

Ve výhodném provedení podle vynálezu je tímto meziproduktem sloučenina:

představující výhodný meziprodukt postupu přípravy acylaminoindolových derivátů podle vynálezu.

Ve výhodném provedení je touto výše uvedenou sloučeninou cis epimer.

Jak již bylo uvedeno do rozsahu sloučenin podle uvedeného vynálezu patří všechny optické isomery obecného vzorce I (jako jsou například RaS stereogenní látky na libovolném chirálním místě) ajejich racemické, diastereomemí nebo epimemí směsi. V případě, že znamená atom vodíku, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou v obecném vzorci I. V případě, že R^ znamená skupinu -OR₇ nebo -NHCOR7 an je 0 nebo 1, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné epimery s S absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou v obecném vzorci I. V případě, že znamená skupinu -OR₇ nebo -NHCOR7 an je 2, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou v obecném vzorci I. V případě, že Rj znamená skupinu -OR₇ nebo NHCOR7 a n je 0, potom jsou podle uvedeného vynálezu zejména výhodné cis epimery [(2S, 3 S) absolutní konfigurace v azetidinovém kruhu], V případě, že Ré znamená skupinu -OR₇ nebo NHCOR7 a n je 1, potom jsou podle uvedeného vynálezu zejména výhodné cis epimery [(2S,4R) absolutní konfigurace v pyrrolidinovém kruhu]. V případě, že znamená skupinu -OR₇ nebo NHCOR7 a n je 2, potom jsou podle uvedeného vynálezu zejména výhodné cis epimery [(2R, 5R) absolutní konfigurace v piperidinovém kruhu].

Pokud nebude uvedeno jinak, potom se termínem alkylová skupina, alkenylová skupina aalkinylová skupina, uvedenými výše, stejně tak jako alkylovou částí obsaženou v jiných výše uvedených skupinách (jako je například alkoxyskupina), míní v textu uvedeného vynálezu lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, přičemž se může rovněž jednat o cyklickou skupinu (jako je například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina) nebo se může jednak o lineární nebo rozvětvenou skupinu obsahující cyklické části.

Výhodnými sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých n je 1, m je 0, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CH₂CH₂OCH₃, R₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -Ph (Ph je fenylový zbytek), skupinu -CF₃ nebo skupinu -OR₅. V případě, že znamená atom vodíku, potom jsou podle z těchto výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou

-5CZ 282653 B6 v obecném vzorci I. V případě, že znamená skupinu -OR7 nebo -NHCOR7, potom jsou z těchto výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu výhodné epimery s S absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou v obecném vzorci I. V případě, že R$ znamená skupinu -OR₇ nebo -NHCOR7, potom jsou z těchto výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu výhodné cis epimery [(2S,4R) absolutní konfigurace v pyrrolidinovém kruhu].

Pokud se týče meziproduktů obecného vzorce II, v případě, že Re znamená atom vodíku, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou v obecném vzorci II. V případě, že R$ znamená skupinu -OR7 nebo -NHCOR7 an je 0 nebo 1, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné epimery s S absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou v obecném vzorci II. V případě, že R$ znamená skupinu -OR7 nebo -NHCOR7 a n je 2, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou v obecném vzorci II. V případě, že Re znamená skupinu -OR₇ nebo -NHCOR7 a n je 0, potom jsou podle uvedeného vynálezu zejména výhodné cis epimery [(2S,3S) absolutní konfigurace v azetidinovém kruhu], V případě, že R« znamená skupinu -OR7 nebo -NHCOR7 a n je 1, potom jsou podle uvedeného vynálezu zejména výhodné cis epimery [(2S,4R) absolutní konfigurace v pyrrolidinovém kruhu], V případě, že R^ znamená skupinu -OR7 nebo -NHCOR7 a n je 2, potom jsou podle uvedeného vynálezu zejména výhodné cis epimery [(2R,5R) absolutní konfigurace v piperidinovém kruhu]. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží, jak již bylo uvedeno, farmaceutické prostředky pro léčení nemoci vybrané ze skupiny do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv (drogová závislost), histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami, přičemž tyto farmaceutické prostředky obsahují sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Při léčení těchto nemocí vybraných ze skupiny, do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami, se podává savci (jako je například lidská bytost) vyžadujícímu toto léčení sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny, v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky pro léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise (jako jsou například stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami), přičemž tyto prostředky obsahují výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Při léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise (jako jsou například stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami), se podává savci (jako je například lidská bytost) vyžadujícímu toto léčení sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí.

-6CZ 282653 B6

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se připraví podle následujícího reakčního schématu I:

Podle tohoto reakčního schématu se sloučenina obecného vzorce I připraví adiční reakcí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém n, Ri aR( jsou definovány stejným způsobem jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém m, R₂, Y a W mají rovněž stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž Y a W mají koncový uhlík na pravé straně a koncový dusík na levé straně každého uvedeného zbytku a koncový dusík zbytku W je ve formě karboxylové kyseliny. Tato uvedená reakce se provádí v přítomnosti aktivačního činidla karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle. Mezi vhodná aktivační činidla karboxylové kyseliny patří oxalylchlorid, thionylchlorid, karbonyldiimidazol, dicyklohexylkarbodiimid a 1ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid. Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako aktivačního činidla karboxylové kyseliny používá karbonyldiimidazol. Mezi vhodná rozpouštědla k provedení této reakce patří diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, chloroform, methylenchlorid a Ν,Ν-dimethylformamid. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá methylenchlorid. Uvedená reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 65 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě přibližně 25 °C (teplota místnosti).

Uvedené sloučeniny obecného vzorce III představují buďto běžně obchodně dostupné látky, nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, jako je například uvedeno v publikaci: M. Bodanszky, Peptide Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1976).

Sloučeniny obecného vzorce II se připraví podle následujícího reakčního schématu II:

Reakční schéma II

(PhCH₂)₂N

(IV)

(IIA)

-8CZ 282653 B6

Reakční schéma II - pokračování (PhCH₂)₂N

(V)

(IIB)

(IIC) není vodík

-9CZ 282653 B6

Sloučeniny obecného vzorce IIC, ve kterých n a R^ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora aR| má rovněž stejný význam jako bylo uvedeno shora, ovšem s výjimkou vodíku, se připraví alkylací sloučeniny obecného vzorce IIB, ve které n a R^ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, za použití alkylačního činidla a bazické látky, přičemž tato alkylace probíhá v inertním rozpouštědle. Mezi vhodná alkylační činidla je možno zařadit alkylhalogenidy (jako například chloridy, bromidy nebo jodidy), alkyltosyláty, alkylmesyláty, alkyltrifláty (alkyltrifluormethylsulfonáty), α,β-nenasycené ketony, α,β-nenasycené estery, α,β-nenasycené aldehydy, α,β-nenasycené amidy a α,β-nenasycené nitrily. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používají alkylhalogenidy (zejména jodidy). Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, acetonitril, tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, Ν,Ν-dimethylformamid, ethanol, propanol a methanol. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako rozpouštědla používá acetonitrilu. Tato výše uvedená reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 150 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od přibližně 0 °C do asi 25 °C.

Sloučenina obecného vzorce IIA, ve které naRý mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se připraví katalytickou redukcí sloučeniny obecného vzorce IV, ve které n a R^ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž reakce probíhá pod atmosférou vodíku, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu při tlaku pohybujícím se v rozmezí od asi 0,1 do asi 0,3 MPa, nebo je možno použít vodíkového zdroje, jako je například mravenčan amonný nebo kyselina mravenčí v inertním rozpouštědle. Mezi vhodné katalyzátory patří paládium na aktivním uhlí, hydroxid paládia na uhlíku, Raneyův nikl a oxid platiny. Ve výhodném provedení se používá hydroxid paládia na uhlíku jako katalyzátor. Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit alkoholy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,Ν-dimethylformamid, ethylester kyseliny octové a acetonitril. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědlo používá ethanol. Výše uvedená reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 50 °C.

Sloučenina obecného vzorce IIB, ve které naR« mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se připraví katalytickou redukcí sloučeniny obecného vzorce V, ve které n a R^ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž reakce probíhá pod atmosférou vodíku, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu při tlaku pohybujícím se v rozmezí od asi 0,1 do asi 0,3 MPa, nebo je možno použít vodíkového zdroje, jako je například mravenčan amonný nebo kyselina mravenčí v inertním rozpouštědle. Mezi vhodné katalyzátory patří paládium na aktivním uhlí, hydroxid paládia na uhlíku, Raneyův nikl a oxid platiny. Ve výhodném provedení se používá hydroxid paládia na uhlíku jako katalyzátor. Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit alkoholy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,Ν-dimethylformamid, ethylester kyseliny octové a acetonitril. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědlo používá ethanol. Výše uvedená reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 50 °C.

Sloučenina obecného vzorce IV se připraví hydridovou redukcí sloučeniny obecného vzorce VI za použití metod běžně známých z dosavadního stavu techniky, jako je například postup popsaný v publikaci: W. A. Reimers, Indole Aldehydes and Ketones v sérii The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 25, Part III, Weissberger, A. a Taylor, E. C. (eds), John Wiley and Sons, New York, str. 403-405 (1979).

Sloučenina obecného vzorce V se připraví hydridovou redukcí sloučeniny obecného vzorce VI za použití metod běžně známých z dosavadního stavu techniky, jako je například postup popsaný v publikaci: W. A. Reimers, Indole Aldehydes and Ketones v sérii The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 25, Part III, Weissberger, A. a Taylor, E. C. (eds), John Wiley and Sons, New York, str. 403-405 (1979).

- 10CZ 282653 B6

Sloučenina obecného vzorce VI se připraví za použití metod běžně známých z dosavadního stavu techniky, jako je například postup popsaný v publikaci: W. A. Reimers, Indole Aldehydes and Ketones v sérii The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 25, Part III, Weissberger,

A. a Taylor, E. C. (eds), John Wiley and Sons, New York, str. 388-389 (1979).

Sloučenina obecného vzorce VII se připraví za použití metod běžně známých z dosavadního stavu techniky, jako je například postup popsaný v publikaci: Aoyma, T. a Shioiri, T, Chem. Pharm. Bull, 3249 (1981). Místo chloridu je možno ve sloučenině obecného vzorce VII použít i jiné halogeny, přičemž příprava těchto sloučenin s jinými halogeny se opět provede běžně 10 známými metodami podle dosavadního stavu techniky, ovšem výhodné je použití chloridu.

Sloučenina obecného vzorce VIII se připraví za použití metod běžně známých z dosavadního stavu techniky, jako je například postup popsaný v příkladu 8.

Skupina -CO₂CH₂Ph ve sloučenině obecného vzorce VII a skupina PhCH₂- ve sloučenině obecného vzorce VIII představují chránící skupiny dusíkových atomů v každé z těchto uvedených sloučenin, přičemž se jedná o výhodně použité chránící skupiny. Mezi další chránící skupiny je možno zařadit -COCF₃, -COCH₂CC13, -CO₂C(CH₃)3 a -CH₂OCH₂Ph. Sloučeniny obecných vzorců VII a VIII, které mají tyto jiné výše uvedené chránící skupiny, je možno 20 připravit metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky. Odstranění těchto chránících skupin za účelem získání sloučenin obecných vzorců IIA, IIB a IV je možno rovněž provést metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, jako je například postup popsaný v publikaci: T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1981), str. 218-287.

Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, které jsou povahou bazické sloučeniny, jsou schopné tvořit širokou škálu nejrůznějších vzájemně rozdílných solí s různými anorganickými nebo organickými kyselinami. Vzhledem ktomu, že tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podáváni zvířatům, je v praktických podmínkách velice často 30 vhodné nejdříve isolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jednoduše převést tuto farmaceuticky nepřijatelnou sůl zpět na volnou bazickou sloučeninu zpracováním s alkalickým reakčním činidlem a v následné fázi převést tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Tyto adiční soli s kyselinami odvozené od bazických sloučenin podle uvedeného vynálezu se snadno připraví zpracováváním 35 této bazické sloučeniny se v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny v prostředí vodného rozpouštědla nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření použitého rozpouštědla se připraví požadovaná sůl v pevné formě.

K přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od bazických sloučenin se podle uvedeného vynálezu používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, to znamená soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jako jsou například chloridy, bromidy, jodidy, dusičnany, sírany nebo hydrogensírany, fosforečnany nebo hydrogenfosforečnany, acetáty, laktáty, citronany nebo kyselé citronany, vínany nebo kyselé vinany, 45 jantarany, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty [to znamená l,l'-methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoáty)].

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I, které jsou rovněž acidické povahy, to znamená například takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W obsahuje karboxylátovou 50 skupinu, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Jako příklad těchto solí je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, a zejména sodné a draselné soli. Tyto soli se všechny připraví běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky. Těmito chemickými bázemi, které se používají jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí podle uvedeného vynálezu, jsou

- 11 CZ 282653 B6 takové látky, které tvoří netoxické bazické soli s výše uvedenými acidickými sloučeninami podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I. Mezi tyto netoxické bazické soli je možno zařadit takové látky, které jsou odvozeny od farmakologicky přijatelných kationtů, jakými jsou například sodík, draslík, vápník, hořčík, atd. Tyto soli je možno snadno připravit zpracováním odpovídajících acidických sloučenin vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty a potom odpařením takto získaného výsledného roztoku do sucha, ve výhodném provedení za sníženého tlaku. V alternativním provedení je možno tyto látky rovněž připravit společným smícháním nižšího alkanolického roztoku acidické sloučeniny a požadovaného alkoxidu alkalického kovu, přičemž potom následuje odpaření takto získaného výsledného roztoku do sucha stejným způsobem jako to bylo uvedeno výše. V každém případě je výhodné použití stechiometrických množství reakčních činidel kzajištění úplného proběhnutí reakce a stejně tak k dosažení maximálního výtěžku požadovaného konečného produktu.

Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin (v tomto textu označované rovněž jako účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu) jsou vhodnými a významnými psychoterapeutickými látkami a serotoninovými (5-HT[) agonisty, přičemž je možno jich použít pro léčení stavů deprese, úzkosti, poruch stravovacích návyků, obezity, drogové závislosti (zneužívání léků), histaminové cefalalgie, migrény, chronické paroxysmální hemikranie a bolestí hlavy souvisejícími s vaskulámími poruchami, dále bolestí a jiných dalších poruch souvisejících s deficitní serotonergní neurotransmisí. Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž použít jako centrálně působících antihypertenziv a vazodilatátorů.

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno vyhodnotit jako látky účinné proti migréně pomocí testu, při kterém se určuje do jaké míry jsou tyto sloučeniny schopné simulovat sumatriptan při kontrahování pásku isolované vény safena od psa [viz. P. P. A. Humphrey a kol., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinek je možno blokovat methiothepinem, což je známý serotoninový antagonist. Uvedený sumatriptan představuje známou látku, která je účinná při léčení migrény a která vyvolává selektivní zvýšení vaskulámí rezistence v karotidě u anestetizovaného psa. Podle dosavadního stavu techniky bylo zjištěno [viz. W. Fenwick a kol., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], že toto je podstata účinnosti této látky.

Serotoninovou 5-HTi agonistickou účinnost je možno zjišťovat pomoci in vitro testu na receptorové vazby, jak je to uváděno pro 5-HT_1A receptor jestliže se použije kortexu krys jako receptorového zdroje a [³H]-8-OH-DPAT jako radioaktivně značeného ligandů [viz. D. Hoyer a kol. Eur. J. Pharm., Vol. 118, 13 (1985)] a jak je to uváděno pro 5-HT1D receptor jestliže se použije bovinního caudátu jako receptorového zdroje a [³H]-serotoninu jako radioaktivně značeného ligandů [viz. R. E. Heuring a S. J. Peroutka, J. Neuroscience, Vol. 7, 894 (1987)]. 5 HTi agonistická účinnost je definována danými činidly afinitami (hodnotami IC50) o hodnotách 250 nM nebo nižšími při provádění libovolného z uvedených testů.

Prostředky podle uvedeného vynálezu je možno připravit běžným způsobem známým z dosavadního stavu techniky, při kterém se používá jedné nebo více farmaceuticky přijatelných nosičových látek. Podle těchto metod je možno účinnou sloučeninu podle uvedeného vynálezu formulovat do formy prostředku pro perorální, bukální, intranasální, parenterální (jako je například intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní podávání) nebo rektální podávání nebo je možno je formulovat do formy vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací.

V případě orálního podávání mohou mít tyto farmaceutické prostředky formu například tablet nebo kapslí, které se připraví běžným způsobem spojením účinné látky s farmaceuticky přijatelným vehikulem, jako jsou například pojivá (například předem želatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylceluloza), dále plniva (jako je například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý), maziva (jako například stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý), rozvolňovací látky (jako je například bramborový škrob

- 12CZ 282653 B6 nebo sodná sůl škrobového glykolátu) nebo smáčecí činidla (jako je například laurylsulfát sodný). Tablety je možno opatřit povlakem, což je možno provést metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky. Kapalné přípravky pro orální podávání mohou mít formu například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo je možno prostředky podle vynálezu připravit ve 5 formě produktu v suché formě pro ředění nebo suspendování ve vodě nebo v jiném vhodném vehikulu před použitím. Tyto kapalné prostředky je možno připravit běžnými prostředky známými z dosavadního stavu techniky, přičemž se při jejich přípravě používá běžných farmaceuticky přijatelných aditiv, jako jsou například suspendační činidla (jako například sorbitolový sirup, methylceluloza nebo hydrogenovaný jedlý tuk), emulgační činidla (jako je 10 například lecithin nebo akácie), nevodná vehikula (jako je například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol) a konzervační přísady (jako je například p-hydroxybenzoát methylnatý nebo propylnatý nebo kyselina sorbová).

V případě bukálního podávání mohou mít prostředky formu tablet nebo pastilek, které je rovněž 15 možno připravit běžným způsobem.

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno formulovat pro parenterální podávání pomocí injekcí, přičemž do skupiny těchto metod je možno zařadit i běžně prováděnou kateterizaci nebo infúzi. Prostředky, které jsou určeny pro injekce, mohou být ve formě 20 jednotkové dávkové formy, jako jsou například ampule nebo obal na více dávek, které obsahují konzervační přísadu. Tyto prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí, přičemž se může jednat o emulze v olejovém nebo ve vodném vehikulu, a tyto prostředky mohou rovněž obsahovat formulační činidla, jako jsou například suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. V alternativním provedení mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu ve formě 25 prášku, který se potom před použitím ředí nebo suspenduje se vhodným vehikulem, jako je například sterilní voda neobsahující pyrogenní látky.

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž formulovat do formy prostředků pro rektální použití, jako jsou čípky nebo klystýry, například do formy prostředků obsahujících 30 běžné přísady pro čípky, jako je například kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro intranasální podávání nebo pro podávání pomocí inhalování je možno účinné sloučeniny podle vynálezu běžným způsobem formulovat do formy roztoků nebo suspenzí, které se uvolňují z obalu s čerpacím mechanizmem (pumpou), ze kterého si pacient prostředek vymačkává nebo 35 čerpá nebo se tento prostředek aplikuje ve formě aerosolového spreje z tlakového obalu nebo rozprašovače za použití vhodného hnacího plynu, jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo podobný jiný vhodný plyn.

V případě natlakovaného aerosolu může být dávkovaná jednotka určena tak, že se nádoba opatří ventilem regulujícím uvolnění odměřeného množství. Tento natlakovaný obal nebo rozprašovač může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné látky. Kapsle nebo cartridge (připravené například za použití želatiny), které se používají v inhalátoru nebo v insuflátoru, mohou být formulovány jako práškové směsi obsahující sloučeninu podle uvedeného vynálezu a vhodnou práškovou základní látku, jako je například laktóza nebo škrob.

Vhodná dávka účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální aplikaci, určená pro průměrného dospělého člověka při léčení výše uvedených nemocí nebo stavů (jako je například migréna) se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 200 miligramů účinné látky na jednotkovou dávku, která může být podávána například jednou až čtyřikrát za den.

Aerosolové prostředky pro léčení výše uvedených nemocí nebo stavů (jako je například migréna) v případě průměrného dospělého člověka se ve výhodném provedení připravují tak, aby odměřená dávka nebo vypuštěný podíl aerosolu obsahoval 20 pg až 1000 pg sloučeniny podle uvedeného vynálezu. Celková denní dávka se u aerosolu pohybuje v rozmezí od 100 pg do

- 13 CZ 282653 B6 miligramů. Podávání je možno provést několikrát denně, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo osmkrát denně, přičemž se pokaždé použije například jedna, dvě nebo tři dávky.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech je blíže objasněna podstata uvedeného vynálezu, to znamená sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I, postup jejich přípravy a nové meziprodukty používané při tomto postupu, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu. Při provádění těchto postupů byly použity běžné reakční látky bez přečišťování. Použitou chromatografickou metodou byla sloupcová chromatografícká metoda, při které byla kolona naplněna silikagelem o rozměru částic v rozmezí od 32 do 63 pm, přičemž postup byl prováděn za tlaku dusíku (mžiková chromatografícká metoda). Teplotou místnosti se míní teplota v rozmezí od 20 do 25 °C.

Příklad 1

Obecný postup adice aminokyselinových derivátů na 5-aminoindolové deriváty.

Podle tohoto provedení byl k promíchávané směsi, která obsahovala N-chráněnou aminokyselinu (v množství 1,1 mmolu, což představuje 1,4 ekvivalentu) v bezvodém methylenchloridu (5 mililitrů), přidán karbonyldiimidazol (v množství 180 miligramů, což představuje 1,4 mmolu neboli 1,1 ekvivalentu). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku tak dlouho, dokud nebyla tato reakční směs čirá (což trvalo 15 minut až 24 hodin v závislosti na použitém substrátu), přičemž po tomto časovém intervalu byl ihned do získaného reakčního roztoku přidán vhodný 5-aminoindolový derivát (v množství 0,80 mmolu). Takto připravený reakční roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin a potom byl ihned zpracován chromatografickým způsobem na použití silikagelu (v množství přibližně 20 gramů), přičemž eluování bylo provedeno směsí dichlormethanu CH2CI2, methanolu CH₃OH a triethylaminu v poměru 8:1:1, čímž byl získán adovaný produkt aminokyseliny a 5-aminoindolového derivátu.

Použitím tohoto postupu byly připraveny následující sloučeniny.

A. 5-(N-benzyloxykarbonylglycyl)amino-3-(N-methyl-pyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol.

K přípravě tohoto produktu bylo použito N-benzyloxykarbonylglycinu a 5-amino-3-(Nmethylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu. Chromatografícké zpracování bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno shora, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě čisté, světle červené pěny.

Výtěžek: 74 %.

R_f= 0,3 ve směsi CHCL/CHOH/triethylarnin v poměru 8:1:1.

'HNMR (CDCI3) δ:

9,25 (br s, NH),

7,69 (s, IH),

7,12 (d, >8,8 Hz, IH),

6,88 (brs, IH),

5,09 (s, 2H),

3,07 - 3,00 (m, 2H),

2,36 (s, 3H),

1,76- 1,44 (m,4H).

9,08 (br s, NH),

7,28 (br s, 5H),

7,08 (d, >9,3 Hz, IH),

6,32 (br t, NH),

3,99 (br d, >4,8 Hz, 2H),

2,56 - 2,36 (m, 2H),

2,16 (dd, >8,7 a 17,3 Hz, IH),

- 14CZ 282653 B6

LRMS (m/z, relativní intenzita):

420 (2), 418(22),310 (4), 228 (4), 171 (13), 108 (25), 84 (100).

HRMS vypočteno pro C24H28N4O3: 420,216 nalezeno: 420,208.

B. 5-(N-benzyloxykarbonyl-S-histidyl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol.

K přípravě tohoto produktu bylo použito N-benzyloxykarbonyl-S-histidinu a 5-amino-3-(Nmethylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu. Chromatografické zpracování bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno shora, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pěny.

Výtěžek: 46 %.

Rf = 0,4 ve směsi CH₂Cl₂/CH₃OH/hydroxid amonný v poměru 8 : 2 : 0,1.

^l3C NMR (CD₃OD) δ:

172.3, 158,3, 138,1, 136,2, 135,7, 130,7, 129,5, 129,0, 128,8, 128,6, 124,8, 117,3, 113,4,

112.3, 68,4, 67,7, 58,3, 57,3, 40,9, 32,2, 31,2, 30,2, 22,4.

FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):

501 ([MH’J, 100), 417 (4), 367 (6), 309 (4), 273 (6).

Analýza pro C28H₃₂N₆O₃. 0,25 H₂O: vypočteno: 66.58 % C 6,49 % H 16,63 % N nalezeno: 66,47 % C 6,56 % H 16,48 %N.

C. 5-(N-benzyloxykarbonyl-S-alanyl)amino-3-(N-methyl-pyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol.

K. přípravě tohoto produktu bylo použito N-benzyloxykarbonyl-S-alaninu a 5-amino-3-(Nmethylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu. Chromatografické zpracování bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno shora, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.

Výtěžek: 33 %.

R_f = 0,1 ve směsi CH₂C12/CH₃OH/hydroxid amonný v poměru 9 : 1 : 0,1.

¹³C NMR (CD₃OD) δ:

177,9, 155,9, 138,6, 136,8, 131,4, 128,4, 127,9,127,6, 124,0, 113,3, 112,3, 109,1, 103,5, 68,6 66,4, 56,1, 51,3, 39,7, 30,4, 26,4, 21,4,19,4.

Analýza pro C25H₃₀N₄O₃. 0,5 ethylacetát [C4H₈O₂]. 0,5 methylenchlorid [CH2CI2]: vypočteno: 63,42 %C 6,77 % H 10,75 %N nalezeno: 63,45 %C 6,72 % H 10,79 %N.

D. 5-(N-benzyloxykarbonyl-S-fenylalanyl)amino-3-(N-methyl pyrrolidin-2R-ylmethyl)-1 H-indol.

K přípravě tohoto produktu bylo použito N-benzyloxykarbonyl-S-fenylalaninu a 5-amino-3-(Nmethylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu. Chromatografické zpracování bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno shora, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.

Výtěžek: 90 %.

Rf = 0,7 ve směsi CH2Cl2/CH₃OH/hydroxid amonný v poměru 9 : 1 : 0,1.

- 15 CZ 282653 B6 ¹³C NMR (CD₃OD) δ:

169,4, 156,2, 136,6, 136,1, 134,0, 129,4, 129,0, 128,7, 128,5, 128,2, 128,0, 127,6, 127,0, 123,4,116,5, 113,6, 111,4, 111,3, 67,1, 66,6, 57,4,57,1, 40,7, 39,1, 31,4, 29,6, 21,8.

FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):

511 ([MFT], 77), 281 (11), 147(100).

HRMS vypočteno pro [C31H34N4O3 H]⁺: 511,2712, nalezeno: 511,2687.

Analýza pro C31H34N4O3. 0,75 H₂O:

vypočteno: 71,04%C 6,83 % H 10,69 %N nalezeno: 71,20 %C 6,88 % H 10,72 %N.

Příklad 2

Obecný postup alkylace 5-amino-(R)-3-(pyrrolidin-2-yl-methyl)-lH-indolu za vzniku 5-amino(R)-3-(N-alkylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolů.

Podle tohoto provedení bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval 5-amino-(R)-3(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol (v množství 1,00 mmol) atriethylen (v množství 0,126 gramu, což představuje 1,25 mmolu, neboli 1,25 ekvivalentu) buďto v bezvodém methylenchloridu, bezvodém acetonitrilu, absolutním ethanolu, nebo v i-propanolu (10 mililitrů), pri teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidáno po kapkách alkylační činidlo (v množství 1,25 mmolu). Takto získaný výsledný reakční roztok byl potom promícháván pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po dobu 1 až 20 hodin, což záviselo na použitém substrátu. Připravená reakční směs byla potom ihned zpracována chromatografickým způsobem, při kterém bylo použito náplně silikagelu (v množství přibližně 25 gramů) ajako elučního činidla směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1, čímž byl získán požadovaný 5-amino(R)3-(N-alkylpyrrolidin-2-yl-methyl)-lH-indol.

Příklad 3

Postup přípravy (R)-5-amino-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu.

Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2ylmethyl)-5-dibenzylamino-lH-indol (v množství 7,90 gramu, což představuje 14,91 mmolu) a vlhký hydroxid paladnatý na uhlíku (Pearlmansův katalyzátor; v množství 3,16 gramu) v absolutním ethanolu (100 mililitrů), protřepávána pod atmosférou vodíku (0,3 MPa) po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Takto získaná výsledná reakční směs byla zfiltrována přes křemelinu, přičemž filtrát byl odpařen a usušen za sníženého tlaku, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.

Výtěžek: 3,20 gramu (100 %).

'HNMR (CD₃OD)6:

7,18 (d, J=8,5 Hz, 1H),

6,92 (d, J=2,0 Hz, 1H),

6,69 (dd, J=l,9 a 8,5 Hz, 1H),

3,30 - 2,95 (m, 4H),

7,08 (s, 1H),

6,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,81-3,69 (m, 1H), 2,09- 1,55 (m, 4H).

- 16CZ 282653 B6 ¹³C NMR (CD₃OD): δ

140,1, 133,4, 129,1, 125,0, 114,6, 113,1, 109,8, 105,1, 62,1, 46,0, 31,1, 29,1, 24,3.

LRMS (m/z, relativní intenzita):

215 (M⁺, 2), 198 (1), 146 (100), 128 (7), 117 (9), 70 (60).

Příklad 4

Postup přípravy (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-dibenzylamino-l H-indolu. Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu (R)-3-(Nbenzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl-karbonyl)-5-dibenzylamino-lH-indol (v množství 1,50 gramu, což představuje 2,75 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 mililitrů) přidán lithiumborohydrid (v množství 0,24 gramu, což představuje 11,0 mmolů, neboli 4,0 ekvivalenty) ve formě pevné látky. Takto získaná výsledná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. V další fázi tohoto postupu byl potom přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 mililitrů) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Tato vodná směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (ve formě tří podílů po 25 mililitrech), přičemž organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým MgSOO a odpařen za sníženého tlaku. Chromatografickým zpracováním v koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 50 gramů), kde jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanů v poměru 1:3, byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.

Výtěžek: 1,02 gramu (což je 70 %).

FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):

530 (MH⁺, 87), 529 (M*, 100), 439 (10), 409 (10), 325 (32), 135 (20).

Příklad 5

Postup přípravy (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl-karbonyl)-5-dibenzylamino-lHindolu.

Podle tohoto příkladu byl k promíchávané směsi, která obsahovala (R)-N-karbobenzyloxyprolin (v množství 3,59 gramu, což představuje 14,41 mmolu) a N,N-dimethylformamid (0,1 mililitru) v methylenchloridu (45 mililitrů), přidán po kapkách oxalylchlorid (v množství 1,87 mililitru, což představuje 21,62 mmolů, neboli 1,5 ekvivalentu). Takto získaná reakční směs, ve které probíhal bouřlivý vývoj plynu, byla potom promíchávána při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku po dobu 1,5 hodiny. Tento reakční roztok byl potom odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán zbytek, to znamená chlorid (R)-N-karbobenzyloxyprolinové kyseliny, který byl potom rozpuštěn v bezvodém etheru (50 mililitrů). Tento roztok byl potom přidán po kapkách k promíchávanému předem připravenému roztoku obsahujícímu 5-dibenzylaminoindol (v množství 9,00 gramů, což představuje 28,81 mmolu, neboli 2,0 ekvivalenty) a ethylmagnesiumbromid (3,0 M roztok v etheru, v množství 10,08 mililitru, což představuje 30,25 mmolu, neboli 2,1 ekvivalentu) v bezvodém etheru (75 mililitrů) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 30 minut, načež byl přidán etherický roztok chloridu (R)-N-karbobenzyloxyprolinové kyseliny. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 30 minut, načež byl přidán ethylester kyseliny octové (v množství 100 mililitrů) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (75 mililitrů). Vzniklá organická vrstva byla odstraněna a vodná vrstva byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (100 mililitrů). Organické extrakty byly

- 17CZ 282653 B6 spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým MgSO₄) a odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán zelený olej. Triturací tohoto oleje v bezvodém etheru (50 mililitrů) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 3,20 gramu (21 %).

Teplota tání: 176,0- 177,0 °C.

LRMS (m/z, relativní intenzita):

543 (100, M⁺), 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38). [a]²⁵ = +112° (THF, c = 1,0).

Analýza pro C35H33N3O3:

vypočteno: 77,32 % C 6,12 %H 7,73 %N nalezeno: 77,35 %C 6,30 % H 7,66 %N.

Příklad 6

Postup přípravy (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že směs obsahující (R)-5-dibenzylamino-3-(Nmethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol (v množství 1,08 gramu, což představuje 2,64 mmolu) a hydroxid paladnatý na uhlíku (v množství 0,6 gramu) v absolutním ethanolu (25 mililitrů) byla protřepávána pod atmosférou vodíku (0,3 MPa) při teplotě 40 °C po dobu 4 hodin. Tato výsledná reakční směs byla potom zfiltrována přes křemelinu, přičemž získaný filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.

Výtěžek: 0,60 gramu (což je 2,62 mmolu, neboli 99 %).

Ή NMR (DMSO-dfi) δ:

10,65 (br s, IH),

7,12 (d, J=8,6 Hz. IH),

6,60 (dd, J=2,0 a 8,6 Hz, IH),

2,78 (s, 3H),

7,14 (d, J=2,2 Hz, IH),

6,85 (d, J=l,6 Hz, IH),

3,63 - 2,83 (m, 7H),

2,05 - 1,67 (m, 4H), [_a]²⁵ = +9° (MeOH, c= 1,0).

HRMS vypočteno pro Ci₄Hi₉N₃: 229,1575, nalezeno: 229,1593.

Příklad 7

Postup přípravy (R)-5-dibenzylamino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k promíchávané reakční směsi obsahující lithiumaluminiumhydrid (v množství 0,96 gramu, což představuje 25,2 mmolu, neboli 2,0 ekvivalenty) v bezvodém tetrahydrofuranu (125 mililitrů) při teplotě 0 °C přidán po kapkách roztok obsahující (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl-karbonyl)-5-dibenzylamino-lHindol (v množství 6,90 gramu, což představuje 12,69 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 mililitrů). Získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 30 minut. V dalším postupu byl k této reakční směsi přidán borohydrid lithný (v množství 0,55 gramu, což představuje 25,2 mmolu, neboli 2,0 ekvivalenty) a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 66 °C) pod

- 18CZ 282653 B6 atmosférou dusíku po dobu 6 hodin. Tato reakční směs byla ochlazena, načež byla přidána voda (1,5 mililitru), potom roztok hydroxidu sodného (20 % roztok, v množství 1,5 mililitru) a potom další voda (4,5 mililitru). Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny, potom byla zfiltrována přes křemelinu a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán zelený olej (8,8 gramu). Tento olej byl potom rozpuštěn v absolutním ethanolu (90 mililitrů) a dále byl přidán uhličitan česný (8,0 gramů) a roztok uhličitanu sodného (8, 0 gramů). Tato výsledná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Vzniklá reakční směs byla potom odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi nasycený roztok hydrogenuhiičitanu sodného (50 mililitrů) a ethylester kyseliny octové (100 mililitrů). Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (100 mililitrů). Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým MgSO₄) a odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán hnědý olej. Chromatografickým zpracováním tohoto oleje v koloně naplněné silikagelem (použit v množství přibližně 200 gramů) a eluováním směsí methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1 byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle zelené pěny.

Výtěžek: 4,63 gramu (což je 89 %).

'HNMR (CDCb)ó:

7,82 (br s, NH),

7,20 (d, J=8, 6 Hz, IH),

6,85 (dd, >2,3 a 8,7 Hz, IH),

4,65 (s, 4H),

2,52 (dd, >9,5 a 13,9 Hz, IH),

2,30 (s, 3H),

7,35-7,19 (m, 10H),

6,95 (d, >2,1 Hz, IH),

6,80 (d, >2,2 Hz, IH),

3,25 - 3,02 (m, 2H), 2,39-2,15 (m, 2H), 1,85- 1,40 (m, 4H).

¹³C NMR (CDClj) δ:

143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128,2, 127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4, 67,0,

57,4, 56,4, 40,6. 31,4, 29,7, 21,9.

HRMS vypočteno pro C₂₈H₃iN₃: 409,2520, nalezeno: 409,2475.

Příklad 8

Postup přípravy 5-dibenzylamino-lH-indolu.

Podle tohoto provedení byl k promíchávané směsi, která obsahovala 5-aminoindol (v množství 3,00 gramy, což představuje 22,7 mmolu) a triethylamin (v množství 10,5 mililitru, což představuje 74,9 mmolu, neboli 3,3 ekvivalenty) v acetonitrilu (30 mililitrů), přidán při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku benzylbromid (v množství 8,2 mililitru, což představuje 68,9 mmolu, neboli 3,0 ekvivalenty), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 3 hodin. Tato výsledná reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl zpracován v chromatografické koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 200 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (gradient 1 : 9 až 1 : 1), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle šedé pevné látky.

Výtěžek: 6,19 gramu (87 %). Teplota tání: 124,0 - 126,0 °C.

- 19CZ 282653 B6 ¹³C NMR (aceton-d₆) δ:

144,3, 140,8, 131,8, 129,9, 129,2, 128,3, 127,5, 113,5, 112,4, 106,4, 101,9, 57,0.

TLC (15 % ethylacetát v hexanech): Rf = 0,3.

Farmakologické testy

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno vyhodnotit jako látky účinné proti migréně pomocí testu, při kterém se určuje do jaké míry jsou tyto sloučeniny schopné simulovat sumatriptan při kontrahování pásku isolované vény safena od psa [viz. P. P. A. Humphrey a kol., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinek je možno blokovat methiothepinem, cožje známý serotoninový antagonist. Uvedený sumatriptan představuje známou látku, která je účinná při léčení migrény a která vyvolává selektivní zvýšení vaskulámí rezistence v karotidě u anestetizovaného psa. Podle dosavadního stavu techniky bylo zjištěno [viz. W. Fenwick a kol., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], že toto je podstata účinnosti této látky.

Serotoninovou 5-HTi agonistickou účinnost je možno zjišťovat pomoci in vitro testu na receptorové vazby, jak je to uváděno pro 5-HT_]A receptor jestliže se použije kortexu krys jako receptorového zdroje a [³H]-8-OH-DPAT jako radioaktivně značeného ligandu [viz. D. Hoyer a kol. Eur. J. Pharm., Vol. 118, 13 (1985)] a jak je to uváděno pro 5-HT_)D receptor jestliže se použije bovinního caudátu jako receptorového zdroje a [3H] -serotoninu jako radioaktivně značeného ligandu [viz. R. E. Heuring a S. J. Peroutka, J. Neuroscience, Vol. 7, 894 (1987)]. 5HT] agonistická účinnost je definována danými činidly afinitami (hodnotami IC₅o) o hodnotách 250 nM nebo nižšími při provádění libovolného z uvedených testů.

Výsledky těchto provedených testů jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka

Sloučenina	Vazby (IC₅o)
5-HTia	5-HTid
Příklad IA	73 nm	60 nm
Příklad 1B	67 nm	93 nm
Příklad 1C	420 nm	170 nm
Příklad ID	17 nm	20 nm

Claims

1. Acylaminoindolové deriváty obecného vzorce I:

O (I) ve kterém:

n je 0, 1 nebo 2, m je 0 nebo 1,

Y a W představují každý zbytek v přírodě se vyskytující aminokyseliny,

R₂ představuje skupinu CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku a skupinu -OR5,

R₃ představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -OR4,

Rů znamená atom vodíku, skupinu -OR7 nebo skupinu -NHCOR 7,

R₇ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku,

P je 1, 2 nebo 3, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny mohou být substituovány jedním až třemi

-21 CZ 282653 B6 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, a všechny optické izomery těchto sloučenin obecného vzorce I.

2. Acylaminoindolový derivát podle nároku 1, přičemž touto sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina:

O

3. Acylaminoindolový derivát podle nároku 2, přičemž touto sloučeninou je cis epimer.

4. Acylaminoindolový derivát podle nároku 1, kde uvedenou v přírodě se vyskytující aminokyselinou je alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, fenylalanin, tryptofan, methionin, glycin, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparginin, glutamin, kyselina aspartová, kyselina glutamová, lysin, arginin nebo histidin.

5. Acylaminoindolový derivát podle nároku 4, přičemž touto sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina:

6. Acylaminoindolový derivát podle nároku 5, přičemž touto sloučeninou je cis epimer.

7. Acylaminoindolový derivát podle nároku 1, ve které n je 1, m je 0, Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu CH₂CH₂OCH₃ a R₂představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -Ph, -CF₃ nebo -OR 5.

8. Acylaminoindolový derivát podle nároku 7, přičemž touto sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina:

-22CZ 282653 B6

9. Acylaminoindolový derivát podle nároku 8, přičemž touto sloučeninou je cis epimer.

10. Acylaminoindolový derivát podle nároku 7, ve kterém v přírodě se vyskytující aminokyselinou je alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, fenylalanin, tryptofan, methionin, glycin, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparginin, glutamin, kyselina aspartová, kyselina glutamová, lysin, arginin nebo histidin.

11. Acylaminoindolový derivát podle nároku 10, přičemž touto sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina:

12. Acylaminoindolový derivát podle nároku 11, přičemž touto sloučeninou je cis epimer.

13. Acylaminoindolový derivát podle nároku 1, přičemž touto sloučeninou je sloučenina ze souboru zahrnujícího:

5-(N-benzyloxykarbonylglycyl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol, 5-(N-benzyloxykarbonyl-S-histidyl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol, 5-(N-benzyloxykarbonyl-S-alanyl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-1 H-indol, a 5-(N-benzyloxykarbonyl-S-fenylalanyl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol.

14. Farmaceutický prostředek pro léčení nemoci vybrané ze skupiny do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje acylaminoindolový derivát výše uvedeného obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčení výše uvedených nemocí, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

15. Farmaceutický prostředek pro léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje acylaminoindolový derivát výše uvedeného obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčení uvedené poruchy, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

-23 CZ 282653 B6

16. Acylaminoindolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení nemoci vybrané ze skupiny, do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami.

17. Acylaminoindolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise.

18. Sloučenina obecného vzorce II: (II) ve kterém:

n je 0, 1 nebo 2,

R₃ představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -OR4,

Ré znamená atom vodíku, skupinu -OR₇ nebo skupinu -NHCOR 7,

R7 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, β je 1, 2 nebo 3, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny mohou být substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy acylaminoindolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.

19. Sloučenina podle nároku 18, přičemž touto sloučeninou obecného vzorce lije sloučenina:

-24CZ 282653 B6 jako meziprodukt postupu přípravy acylaminoindolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.

20. Sloučenina podle nároku 19, přičemž touto sloučeninou je cis epimer, jako meziprodukt postupu přípravy acylaminoindolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.