JPH07509259A - 抗腫瘍活性を有するタクサン - Google Patents
抗腫瘍活性を有するタクサンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
抗腫瘍活性を有するタフサン
本発明は、抗腫瘍活性を有する新規のタフサン核ジテルペンに関する。スペクト
ル分析によると、本新規化合物は構造式（１）で表され、５β、２０−エポキシ
−１，２α、４，７βｌ １０β、１３α−へキサヒドロキシタクスー１１−エ
ン−９−オン ４．１０−ジアセテート ２−ベンゾエートの１３−位における
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリンとのエステルであ
る。
式（１）の化合物は、イチビ（Ｔａｘｕｓ）属の根皮より単離され、収率は０．
０２から０．０６％の範囲である。
化合物（１）の抽出に供する植物材料は、好ましくはイチビの栽培品種の根、例
えばタフスス・メディアＣＶヒクシイ（Ｔａｘｕｓ ｍｅｄｉａ ｃｖ Ｈユ（
ｋ５ ｉ ｉ）の根皮から成る。この栽培品種は、現在では庭園の装飾植物とし
て用いられている。これにより、成長が遅いことで有名な天然イチイ樹の根の無
差別な採取、その結果による急速な絶滅が避けられる。
化合物（１）は、塩素系溶剤、例えばジクロロメタン単独、またはアルコール、
例えばメチルおよびエチルアルコールとの混合溶剤を用いて抽出することができ
る。植物材料は、ケトン、例えばアセトンの純品または水との混合物を用いても
抽出できる。
根皮抽出物は、化合物（１）の他に、一連の公知のタフサン類、例えばメタノー
ル（２）、セファロマニン（３）およびそれら各々のｌ〇−説アセチル誘導体（
４）および（５）を含んでいる。上記のタフサン類から（１）を分離するために
は、カラムクロマトグラフィーによる精製が必要である。
Ｚ Ｒ’：Ｃ，Ｈ，：ＲＩ４ＣＯＣＨ３コン、Ｉ Ｃ（ＣＨ３）＝ｃＨｃＨ３；
Ｒ’もＨ４印ｌＩＣ６）（シＲＦ／、Ｈ
１Ｒ’＝−Ｃ（ＣＨｌ）ｘｃＨｃＨ３；Ｒ”＝Ｈこの目的には、保持相としてシ
リカゲルを使用すると有利である。脂肪族炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、シク
ロヘキサンまたはｎ−へブタン、または芳香族炭化水素、例えばトルエンと、高
極性溶剤、例えば酢酸エチルまたはアセトンとから成る混合溶剤が溶離剤として
用いられる。
化合物（１）は、これを含むクロマトグラフィー画分として回収した後、アセト
ンまたはジイソプロピルエーテルまたはこれらとｎ−ヘキサンまたはｎ−へブタ
ンとの混合溶剤から結晶化して単離される。
本新規化合物（１）は、抗腫瘍薬タクソール（２）と構造的に著しく類似してお
り、タフサン核の１３−位に結合する側鎖の種類が異なるだけである。従って、
化合物（１）は、植物材料からの抽出の他に、メタノール（２）の製造に利用さ
れている方法（１，○ｊｉｍａ ｅｔ ａｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４８゜
６９８５、 １９９２）に類似の方法による半合成法によっても得られる。
化合物（１）とメタノール（２）との間の構造的類似性により、同様な抗腫瘍性
が前者からも予想される。
実際、種々の系統の腫瘍、例えば胸、肺、結腸および卵巣の癌に対するｉｎ ｖ
ｉｔｒｏでの（１）の活性は、メタノールの活性と同等であり、これを表１に表
示する。しかし、新規のタフサン（１）は、意外にもアドリアマイシン（ＡＤＲ
）耐性腫瘍細胞および白血病細胞に対してメタノールより高い活性を示す。
表１一種々の系統の腫１吋るタフサン（１）およびメタノール（２）の坑井活性
の比較（ＩＣ５０、ｎ随
腫瘍細胞 タフサン（１） メタノール（２）Ｌ１２１０ （ネズミ白Ｍ ３．
６±０．３ ６７．０±３．０Ａ１２１ （ヒト卵蜀 ８．６±０．４ ６．３
±０．３Ａ５４９ （ヒトＮ５ＣＬＣ） ３．９±０．３ ５．４＝１＝０．５
ＨＴ−２９（１： ト騙） ５． ４±０． ５ ６．０ｔｈ０． ６ＭＣＦ７
（１：）胸） ２．２ｆ：０．１ ４．３ｆ０．５ＭＣＦ７−ＡＤＲ＠ＡＤＲ）
４３０ｆ２２ ＞１０００ｉｎ ｖｉｖｏ試験において、クレモフォール（Ｃ
ｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ））水溶液に溶解させて投与した化合物（１）は、ヌード
マウス中に接種した腫瘍に対して効果があることが認められた。従って、タフサ
ン（１）は、液状腫瘍および薬剤耐性腫瘍、例えば耐アドリアマイシン腫瘍治療
のための抗腫瘍剤としての使用が期待される。
動物において認められた有効用量を参考にすると、ヒトに対する化合物（１）の
用量は、転移消失まで、２または３適間隔で投与したとき、１５０から２５０ｍ
ｇ／ｍ２の間である。
以下の実施例により本発明の化合物の製造を説明する。
ス」阪［
５２０−工２、 シーｌ ２α ４７ １Ｏ１３α−ヘ ヒ゛ロ シ スー１１
−エンー９−オン ４ １０−ジ セー−２−ベン−ニー のＩ３ず に゛（る
２Ｒ３Ｓ −Ｎ−ヘ シー３− ニレ ゛セ１ンと ニスーレ １タクスス・
メディアＣｖヒクシイの根皮粉末５０ｋｇを室温で、塩化メチレン／メタノール
９：１混合溶剤１３０リットルおよび引き続き８０リツトルを３回用いて、それ
ぞれ２４時間抽出した。
抽出物を集め、減圧濃縮し、残渣（４３００ｇ）をトルエン／アセトン９：ｌ混
合溶剤２３リツトルに溶解させた。不溶性物質を濾過した後、シリカゲル２７ｋ
ｇを充填したカラムに載せ、同じ混合溶剤で溶出するカラムクロマトグラフィー
で精製した。生成物（１）を含む両分を集め、減圧下で濃縮乾固した。残渣をｎ
−ヘキサン／アセトン１：１混合溶剤８０ｍ１中で再結晶し、１７．５ｇの化合
物（１）（融点２０９℃、［ａｌ０−４２° （ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ）、Ｍ＋
ａ ｍ／ｚ ８４７）を得た。
化合物（１）のスペクトル分析データは以下の通りである。
上ヱ（ヌジョール法）：３５ｏｏ−３３ｏｏ、１７１０．１６４０ｃｍ−１
ＵＶ （ＭｅＯＨ）： ２２２ （１３９００）、２３２ （１６２５０）、２
７４ （１１３０）、２８２ （９９０）ＣＩＭＳ （ＮＨ３）、ｍ／ｚ ８６
５ （４０％、Ｍ＋ＮＨａ ）、８４８ （１０、ＭＨ）、５８６ （３０，Ｍ
＋ＮＨ４−２７９）
Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌａ 、ｐ ｐｍ。
Ｊ （Ｈｚ））５．６６ （ｄ、Ｊ＝７．Ｏ；Ｈ−２）、３．７８ （ｄ、Ｊ＝
７．Ｏ；Ｈ−３）、４．９３ （ｄｄ、Ｊｌ ＝９．４．Ｊ２ ＝２．Ｏ；Ｈ−
５）、２．５４ （ｄｄｄ、Ｊｌ ＝１５．５、Ｊ２ ＝９．４．Ｊ３ ＝６．
６．Ｈ−６α）、１．８４ （ｄｄｄ、Ｊｌ ＝１５゜５、Ｊ２ ＝１０．９
； Ｊａ ＝２．Ｏ；Ｈ−６１９）、４゜３９ （ｄｄｄ、Ｊｌ ＝１０．９、
Ｊ２＝６．６、Ｊ３＝４． １ ；Ｈ−７）、６．２８ （ｓ、Ｈ−１０） 、
６゜２３ （ｔ、Ｊ＝６．２３、Ｈ−１３）、２．２４−２゜３２ （２Ｈ，ｍ
；Ｈ−１４）、１．２６ （ｓ、Ｈ−１６）、１． １４ （ｓ、Ｈ−１７）、
１．８１ （ｄ、Ｊ＝１． ２；Ｈ−１８）、１． ６７ （ｓ、 Ｈ−１９）
、４． １７ （ｄ、 Ｊ＝８． ６ ；Ｈ＝２０ α）、４．２８（ｄ、Ｊ
＝８． ６ ．８−２０ β）、 ４． ６５ （ｄｄ、Ｊｌ ＝４． ９、Ｊ
２ ＝２．５ ；Ｈ−２’ ）、５． ５６（ｄｄ、Ｊｌ−８，９、Ｊ２ ＝２
． ５ ；Ｈ−３° ）、２．１８（ｔ、 、１＝７． ３ ．８−２’ ）、
１． ５６ （ｍ；ｌ−１−３’）、１． ２８−１． ２０ （ｍ；Ｈ−４″
ｅ Ｈ−５”）、 ０． ８３ （ｔ、 Ｊ＝６． ７；Ｈ−６″ ）、８．
１０ （ｄ、Ｊ＝７． ８；ＰｈＣ０Ｈ−２ｅ ６）、７． ５０ （ｔ、 Ｊ
＝７． ８；ＰｈＣＯＨ−３ｅ ５）、７． ６１ （ｔ、 Ｊ＝７． ８；Ｐ
ｈｃ ○
Ｈ−４）、７． ３８ （ｍ；３’ −ＰｈＨ−２，３，４，５、６）、２．
３４ （ｓ、Ｃ０ＣＨａ ）、２． ２４ （ｓ、ＣＯＣＨ３）、６．２５ （
ｄ、Ｊ＝８．９ ；ＮＨ）、 ２． ４９ （ｄ、Ｊ＝４． １ ；７−０Ｈ）
、 １． ８４（ｓ、１−ＯＨ）、３．５５ （ｄ、Ｊ＝４．９ ．２’９９
（Ｃ−１）、 ７４． ９３ （Ｃ−２）、４５． ５７（Ｃ−３）、８ １．
０７ （Ｃ−４）、８４． ３７ （Ｃ−５）、３５． ５９ （Ｃ−６）、
７２． １５ （Ｃ−７）、５８． ５６ （ｃ−８）、 ２０３．６３ （Ｃ
−９） 、７５、 ５５ （Ｃ−１０） 、 １３８． ０６ （Ｃ−ｌｌ）
、１４２、 ０５ （Ｃ−１２）、７２． ２９ （Ｃ−１３） 、３５、 ５
９ （Ｃ−１４）、４３． １８ （Ｃ−１５） 、２６、 ７９ （Ｃ−１６
）、 ２１． ８６ （Ｃ−１７） 、１４、 ８１ （Ｃ−１８）、 ９．
５４ （Ｃ−１９）、 ７６、 ４６ （Ｃ−２０）、１７２． ７８ （Ｃ−
１° ）、７３、 １６ （Ｃ−２″ ）、５４． ５３ （Ｃ−３’ ） 、
１７２、 ９０ （Ｃ−１″ ）、 ３６． ５５ （Ｃ−２’） 、２５、
３４ （Ｃ−３” ）、３ １． ２９ （Ｃ−４” ）、２２、 ２８ （Ｃ
−５” ）、１３． ８３ （Ｃ−６″ ）、１２９、 ０９ （ＰｈＣＯＣ−
１）、１３０． １９ （ＰｈＣＯＣ−２ｅ
Ｃ−６）、１２８．６８（ＰｈＣＯＣ−３ｅ Ｃ−５）、１３３． ６８ （Ｐ
ｈＣＯ
Ｃ−４）、１３３． １１ （Ｐｈ Ｃ−１）、 １２６゜９４（Ｐｈ Ｃ−２
ｅ Ｃ−６）、１２８．９３（Ｐｈ Ｃ−３ｅ Ｃ−５）、 １２８． ２３
（ＰｈＣ−４）、２２． ５８ （Ｇｏ旦上ａ）、２０． ８４ （ＣＯＯＨ３
） 、 １７１． ２３ （四ＣＨ３）、１７０゜２３ （ＣＯＣＨａ）、 １
６６．９５ （ＰｈＣＯ）Ｃ４６Ｈ５？Ｎ Ｏｔａ ：実験値Ｃ＝６５．１１
、Ｈ日６．８６、Ｎ＝１． ６０
理論値Ｃ＝６５．１５；Ｈ＝６．７
８、Ｎ＝１． ６５
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（８１）指定国 ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）
、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＦ、 ＣＧ、 ＣＩ、 ＣＭ、 ＧＡ、 ＧＮ、
ＭＬ、 ＭＲ，ＮＥ。
ＳＮ、 ＴＤ、 ＴＧ）、 ＡＴ、 ＡＵ、 ＢＢ、 ＢＧ、 ＢＲ。
ＢＹ、 ＣＡ、 ＣＨ，ＣＮ、 ＣＺ、 ＤＥ、 ＤＫ、 ＥＳ、 ＦＩ、 Ｇ
Ｂ、 ＧＥ、 ＨＵ、ＪＰ、 ＫＧ、 ＫＰ、 ＫＲ，ＫＺ、 ＬＫ、 ＬＵ、
ＬＶ、 ＭＤ、 ＭＧ、 ＭＮ、 ＭＷ、 ＮＬ。
ＮＯ，ＮＺ、 ＰＬ、 ＰＴ、 ＲＯ，ＲＵ、 ＳＤ、 ＳＥ、 ＳＩ、ＳＫ、
ＴＪ、ＴＴ、ＵＡ、ＵＳ、ＵＺ、ＶＮ
Claims (7)
- １．５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒド ロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート ２−ベンゾエー トの１３−位における（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセ リンとの式（１）で表されるエステル。 ▲数式、化学式、表等があります▼１
- ２．イチイ栽培品種の植物材料を塩素化炭化水素またはこれらと低級アルコール との混合溶剤により抽出し、溶剤を蒸発させて得られた乾燥抽出物を、脂肪族ま たは芳香族炭化水素と高極性溶剤との混合物を溶離剤として用いてクロマトグラ フィー処理し、化合物（１）を合む画分から化合物（１）を回収し、結晶化によ りこれを精製することを特徴とする請求項１に記載の化合物（１）の製造法。
- ３．植物材料がタクスス メディアｃｖヒクシイの根 皮から成ることを特徴とする請求項２に記載の方法。
- ４．塩化メチレン／メタノール混合溶剤を用いて抽出することを特徴とする請求 項２または３に記載の方法。
- ５．クロマトグラフィー分離に保持相としてシリカゲル、溶離剤としてトルエン ／アセトン混合溶剤を用いることを特徴とする請求項２ないし４のいずれか１項 に記載の方法。
- ６．アセトン、ジイソプロピルエーテルまたはこれらとｎ−ヘキサンまたはｎ− ヘプタンとの混合物を結晶化に用いることを特徴とする請求項２ないし５のいず れか１項に記載の方法。
- ７．請求項１に記載の化合物（１）を活性成分として合有する抗腫瘍活性を有す る医薬組成物。
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