KR100315495B1 - 항종양활성을갖는탁산 - Google Patents
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Abstract
"항종양 활성을 갖는 탁산"
본 발명은 다음 구조식 (1)을 갖는 신규한 탁산에 관한 것으로서, 이는 탁서스(Taxus) 속 식물의 뿌리 껍질로부터 분리된다. 화합물 (1)은 탁솔 보다 높은 항종양 활성을 갖는데, 전자는 후자와 달리 아드리아마이신 내성 세포에 대해서 또한 활성이며 항백혈병 약제로서 활성이다.
Description
본 발명은 항종양 활성을 갖는 탁산핵을 포함하는 신규한 디테르펜에 관한 것이다. 분광학적 분석으로부터 상기 신규 화합물은 다음 구조식 (1)을 갖는데, 이는 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,l3α-헥사-히드록시탁스-11-인-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트의 13번 위치에 에스테르를 가지며 (2R,3S)-N-헥사노일-3-페닐이소세린을 갖는다.
일반식 (1)의 화합물은 탁서스 속(Taxus genus)의 뿌리 껍질로부터 0.02 내지 0.06% 수율로 분리되어 왔다.
상기 화합물 (1)이 추출되는 식물 원료로는 주목 원예변종의 뿌리가 바람직한데 예를들어 탁서스 미디아 cv 힉시(Taxus media cv Hicksii)의 뿌리가 있다. 이러한 원예변종은 정원 장식용으로 사용되고 있다. 이 사실은 성장 속도가 매우 느린 자생 주목의 무차별적인 채취를 방지하여 지속적이고 빠른 멸종을 막아주고 있다.
화합물 (1)은 순수한 디클로로메탄 또는 메틸알콜, 에틸알콜과 같은 알콜과의 혼합체와 같은 염소화 용매에 의해 추출된다. 식물 원료의 추출은 또한 아세톤과 같은 케톤이나 물과의 혼합체를 사용하여 수행될 수 있다.
뿌리 껍질 추출물에는 화합물 (1) 외에도 탁솔(2), 세팔로마닌(3), 이들 각각의 10-디아세틸 유도체인 (4) 및 (5)와 같은 다른 공지의 탁산계열이 포함되어 있다. 상기한 탁산들로부터 (1)을 분리하기 위해서는 컬럼 크로마토그래피가 필요하다.
이 목적을 위하여 바람직하게는 실리카겔이 고정상으로 사용된다. n-헥산, 사이클로헥산 또는 n-헵탄과 같은 지방족 탄화수소 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소가 이들 보다 극성이 큰 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 아세톤과의 혼합물이 용출액으로 사용된다.
일단 크로마토그래피에 의해 이를 함유하는 분체로 회수된 화합물(1)은 아세톤 또는 디이소프로필 에테르, 또는 이들과 ,n-헥산 또는 n-헵탄과의 혼합물로부터 재결정하여 분리한다.
신규한 화합물 (1)은 항종양 약제 학술(2)과 뚜렷한 구조적 친화성을 나타내는데, 이는 탁산핵의 13번 위치에 결합된 측쇄의 종류가 다른 것이다. 따라서 화합물 (1)은 식물 원료에서의 추출을 통해서 뿐 아니라 탁솔(2)의 제조용으로 사용되는 공정(I. Ojima et al., Tetrahedron 48, 6985, 1992)과 유사한 방법에 의해 반합성할 수 있는 것이다.
화합물 (1) 및 탁솔(2)과의 구조적 친화성 때문에 이와 유사하게 화합물 (1)은 항종양 활성을 가질 것으로 예측된다.
실제로, 표1에 나타난 바와 같이 유방암, 폐암, 결장암 및 난소암과 같은 몇가지 종양선에 대한 화합물 (1)의 시험관내 활성이 탁솔에서와 비교되었다. 그런데 아드리아마이신(ADR) 내성 종양 세포 및 백혈병 세포에 대하여 신규한 탁산 (1)이놀랍게도 탁솔 보다 더 높은 활성을 나타내었다.
시험관내 연구로부터, 크레모포르(R)(Cremophor(R))를 함유하는 수용액 상태로 투여된 화합물 (1)이 털없는 마이스에 주입된 종양에 대하여 효과를 갖는다는 것이 입증되었다. 이에 따라 탁산(1)은 액상 종양 및 아드리아마이신 내성 종양과 같은 약제 내성 종양에 대한 항종양제로 사용될 것이 기대된다.
동물에서 밝혀진 유효한 복용량에 따른 인체에 대한 화합물 (1)의 복용량은 전이가 사라질 때까지 2 내지 3주 간격으로 반복할 때 150 내지 250㎎/㎡ 사이임에 틀림없다.
하기의 실시예로 본 발명의 화합물 제조방법을 설명하기로 한다.
실시예 1
5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-히드록시탁스-11-인-9-온
4,10-디아세테이트 2-벤조에이트의 13번 위치에 에스테르를 가지며 (2R, 3S)-N-헥사노일-3-페닐이소세린을 갖는 화합물 (일반식 1)
실온에서 탁서스 미디아 cv 힉시(Taxus media cv Hicksii) 분말 50kg을 각 추출 시간은 24시간으로 하여 9:1 메틸렌클로라이드/메탄올 혼합물 130리터로 추출하고 이어서 80리터로 3회 추출하였다.
추출물을 모아 진공에서 농축하고 잔류물(4300g)을 9:1 톨루엔 아세톤 혼합물 23리터로 취하였다. 불용성 물질을 여과한 후, 용액은 실리카겔 27kg, 동일한 용매 혼합물을 용출액으로 하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 (1)을 함유하는 분체를 모아 진공하에서 용매를 증발시키고 건조하였다. 잔류물을 1:1 n-헥산/아세톤 혼합물로 재결정하여 화합물 (1) 17.5g을 수득하였다. m.p, 209℃, [α]D-42° (c=0.3, MeOH), M+ a m/z 847.
화합물 (1)의 분광학적 데이타는 다음과 같다:
Claims (6)
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- 탁서스 미디어 cv 힉시(Taxus media cv Hicksii)의 뿌리 껍질을 염화 탄화수소 또는 이보다 저급 알콜과의 혼합체로 추출하고, 용매를 증발하여 얻어지는 건조 추출물을 지방족 또는 방향족 탄화수소와 이 탄화수소보다 더 큰 극성을 갖는 용매와의 혼합물을 함께 용출액으로 사용하여 크로마토그래피하여 상기 화합물을 함유하는 분체를 회수하고, 이를 재결정하여 정제하는 단계를 포함하는 청구항 1항에 따른 화합물(1)의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 상기 추출이 메틸렌클로라이드/메탄올 혼합체를 사용하여수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 크로마토그래피에 의한 분리가 실리카겔을 고정상으로 하고 톨루엔/아세톤 혼합체를 용출액으로 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 아세톤, 디이소프로필 에테르 또는 이들과 n-헥산 또는 n-헵탄과의 혼합물이 상기 재결정에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1항에 따른 화합물 (1)을 활성 성분으로 함유하며 항종양 활성을 갖는 약제학적 조성물.
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