JPH10168074A - タキソールの製造方法 - Google Patents
タキソールの製造方法Info
- Publication number
- JPH10168074A JPH10168074A JP9219643A JP21964397A JPH10168074A JP H10168074 A JPH10168074 A JP H10168074A JP 9219643 A JP9219643 A JP 9219643A JP 21964397 A JP21964397 A JP 21964397A JP H10168074 A JPH10168074 A JP H10168074A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- taxol
- deacetyl
- homolog
- hydroxyl group
- xylosyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 タキソールＡ、ＢもしくはＣを製造するため
の簡単かつ実用的な方法を提供する。 【解決手段】 この方法は（ｉ）タキソール同族体Ａ、
ＢもしくはＣをタキスス・ワリチアナの樹皮から分離し
（ｉｉ）酸フリーの極性溶媒中で過沃素酸塩により処理
してジオールをジアルデヒドまで室温にて***させ、
（ｉｉｉ）極性溶剤−酢酸媒体中で硼水素化物によりア
セタールまで還元し、（ｉｖ）鉱酸−極性溶剤の混液に
より中間生成物１０−デアセチル タキソールＡ、Ｂも
しくはＣまで酸性化させ、（ｖ）塩基の存在下にシラン
と反応させて２′，７−ヒドロキシル基を保護し、（ｖ
ｉ）１０−ヒドロキシル基をその場でアセチル化剤によ
りアセチル化し、（ｖｉｉ）２′，７−ヒドロキシル基
を鉱酸−極性溶剤の混液により保護解除し、（ｖｉｉ
ｉ）シリカ上でのクロマトグラフィーによりタキソール
ＡもしくはＢもしくはＣを単離する。
の簡単かつ実用的な方法を提供する。 【解決手段】 この方法は（ｉ）タキソール同族体Ａ、
ＢもしくはＣをタキスス・ワリチアナの樹皮から分離し
（ｉｉ）酸フリーの極性溶媒中で過沃素酸塩により処理
してジオールをジアルデヒドまで室温にて***させ、
（ｉｉｉ）極性溶剤−酢酸媒体中で硼水素化物によりア
セタールまで還元し、（ｉｖ）鉱酸−極性溶剤の混液に
より中間生成物１０−デアセチル タキソールＡ、Ｂも
しくはＣまで酸性化させ、（ｖ）塩基の存在下にシラン
と反応させて２′，７−ヒドロキシル基を保護し、（ｖ
ｉ）１０−ヒドロキシル基をその場でアセチル化剤によ
りアセチル化し、（ｖｉｉ）２′，７−ヒドロキシル基
を鉱酸−極性溶剤の混液により保護解除し、（ｖｉｉ
ｉ）シリカ上でのクロマトグラフィーによりタキソール
ＡもしくはＢもしくはＣを単離する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はタキソールの製造方
法に関する。さらに詳しくは、本発明は、ヒマラヤイチ
イであるタキスス・ワリチアナの樹皮からタキソール
Ａ、ＢおよびＣ（タキソール同族体Ａ、ＢおよびＣ）の
キシロシドを分離すると共に、これら分離された式
（１）
法に関する。さらに詳しくは、本発明は、ヒマラヤイチ
イであるタキスス・ワリチアナの樹皮からタキソール
Ａ、ＢおよびＣ（タキソール同族体Ａ、ＢおよびＣ）の
キシロシドを分離すると共に、これら分離された式
（１）
【０００２】
【化４】
【０００３】［式中、ＲはＣ6 Ｈ5 （タキソール同族体
ＡもしくはキシロシドＡ）またはＣＨ 3 Ｃ＝ＣＨＣＨ3
（タキソール同族体ＢもしくはキシロシドＢ）またはＣ
5 Ｈ11（タキソール同族体ＣもしくはキシロシドＣ）を
示す］のタキソール同族体７−キシロシル−１０−デア
セチル タキソールＡ、ＢもしくはＣを１０−デアセチ
ル タキソールＡ、ＢもしくはＣ（１０−ＤＡＴ−Ａ、
Ｂ、Ｃ）まで中間体として使用すべく変換させ、この分
離された中間体（１０−ＤＡＴＳ）をタキソールＡ、Ｂ
もしくはＣまでさらに変換される方法に関するものであ
る。
ＡもしくはキシロシドＡ）またはＣＨ 3 Ｃ＝ＣＨＣＨ3
（タキソール同族体ＢもしくはキシロシドＢ）またはＣ
5 Ｈ11（タキソール同族体ＣもしくはキシロシドＣ）を
示す］のタキソール同族体７−キシロシル−１０−デア
セチル タキソールＡ、ＢもしくはＣを１０−デアセチ
ル タキソールＡ、ＢもしくはＣ（１０−ＤＡＴ−Ａ、
Ｂ、Ｃ）まで中間体として使用すべく変換させ、この分
離された中間体（１０−ＤＡＴＳ）をタキソールＡ、Ｂ
もしくはＣまでさらに変換される方法に関するものであ
る。
【０００４】１０−デアセチル タキソールＡ、Ｂおよ
びＣは下式（２）を有し、式中Ｒ＝Ｃ6 Ｈ5 （１０−デ
アセチル タキソールＡ）またはＣＨ3 Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ
3 （１０−デアセチル タキソールＢ）またはＣ5 Ｈ11
（１０−デアセチル タキソールＣ）である：
びＣは下式（２）を有し、式中Ｒ＝Ｃ6 Ｈ5 （１０−デ
アセチル タキソールＡ）またはＣＨ3 Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ
3 （１０−デアセチル タキソールＢ）またはＣ5 Ｈ11
（１０−デアセチル タキソールＣ）である：
【０００５】
【化５】
【０００６】タキソールＡ、ＢおよびＣは式（３）を有
し、式中Ｒ＝Ｃ6 Ｈ5 （タキソールＡ）またはＣＨ3 Ｃ
＝ＣＨＣＨ3 （タキソールＢ）または＝Ｃ5 Ｈ11（タキ
ソールＣ）である：
し、式中Ｒ＝Ｃ6 Ｈ5 （タキソールＡ）またはＣＨ3 Ｃ
＝ＣＨＣＨ3 （タキソールＢ）または＝Ｃ5 Ｈ11（タキ
ソールＣ）である：
【０００７】
【化６】
【０００８】
【従来の技術】タキソールＡおよびＢは刊行物中にタキ
ソールおよびセファロマンニンとしても知られ、タキソ
ールＣは他の名称を有する［マイス・アン・エビデンス
・ヌボー・アナローグス、タキスス・バッカタのタキソ
ール抽出物、Ｖ．セニル、Ｓ．ブレッヘルト、Ｍ．コリ
ン、Ｄ．ゲナード、Ｆ．ピコット、Ｐ．ポチエールおよ
びＰ．バレンネ、ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロ
ダクツ、第４７巻、第１３１〜１３７頁（１９８
４）］。
ソールおよびセファロマンニンとしても知られ、タキソ
ールＣは他の名称を有する［マイス・アン・エビデンス
・ヌボー・アナローグス、タキスス・バッカタのタキソ
ール抽出物、Ｖ．セニル、Ｓ．ブレッヘルト、Ｍ．コリ
ン、Ｄ．ゲナード、Ｆ．ピコット、Ｐ．ポチエールおよ
びＰ．バレンネ、ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロ
ダクツ、第４７巻、第１３１〜１３７頁（１９８
４）］。
【０００９】これら３種のタキソールＡ、ＢおよびＣの
うち、タキソールＡ（＝タキソール）のみが卵巣癌およ
び乳癌の処置につき臨床的に使用される。各種類の癌が
タキソールＡで処置されており、卵巣癌および乳癌の処
置における結果は極めて有望である。タキソールＡ（＝
タキソール）は、卵巣癌および乳癌を処置するため米国
の食品薬品局（ＦＤＡ）により承認されている。
うち、タキソールＡ（＝タキソール）のみが卵巣癌およ
び乳癌の処置につき臨床的に使用される。各種類の癌が
タキソールＡで処置されており、卵巣癌および乳癌の処
置における結果は極めて有望である。タキソールＡ（＝
タキソール）は、卵巣癌および乳癌を処置するため米国
の食品薬品局（ＦＤＡ）により承認されている。
【００１０】タキソールＢ（＝セファロマンニン）はタ
キスス・ワリチアナの葉、茎および根から分離されてい
る。これは臨床的に使用されない。［タキスス・ワリチ
アナからの抗白血病アルカロイド、Ｒ．Ｗ．ミラー、
Ｒ．Ｇ．パウエル、Ｃ．Ｒ．スミス・ジュニアー、Ｅ．
アーノルドおよびＪ．クラルディー、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー、第４６巻、第１４６９
〜１４７４頁（１９８１）］。
キスス・ワリチアナの葉、茎および根から分離されてい
る。これは臨床的に使用されない。［タキスス・ワリチ
アナからの抗白血病アルカロイド、Ｒ．Ｗ．ミラー、
Ｒ．Ｇ．パウエル、Ｃ．Ｒ．スミス・ジュニアー、Ｅ．
アーノルドおよびＪ．クラルディー、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー、第４６巻、第１４６９
〜１４７４頁（１９８１）］。
【００１１】タキソールＣはタキスス・メジアの根から
分離されている［タキソール同族体はタキス・メジアの
根を形成する。Ｌ．バルボニ、Ｐ．ガリボルジ、Ｅ．ト
レギアニ、Ｇ．アペンジノ、Ｂ．ガベッタおよびＥ．ボ
ンバルデリイ、フィトケミストリー、第３６巻、第９８
７〜９９０頁（１９９４）］。タキソールＣはタキスス
・バッカタの細胞培養物からも分離されており、これは
非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌および卵
巣癌の細胞系統に対し有力かつ選択的な細胞毒性を示し
た［タキスス・バッカタの細胞培養物からの新規な生物
活性毒素、Ｗ．マー、Ｇ．Ａ．パーク、Ｍ．Ｈ．ゴメ
ズ、Ｍ．Ｈ．ニーダー、Ｔ．Ｉ．アダムス、Ｊ．Ｓ．エ
インスレー、Ｏ．Ｐ．サハイ、Ｒ．Ｊ．スミス、Ｒ．
Ｗ．スタールフート、Ｐ．Ｊ．ハイランド、Ｆ．ビッチ
およびＣ．シャックレトン、ジャーナル・オブ・ナチュ
ラル・プロダクツ、第５７巻、第１１６〜１２２頁（１
９９４）］。
分離されている［タキソール同族体はタキス・メジアの
根を形成する。Ｌ．バルボニ、Ｐ．ガリボルジ、Ｅ．ト
レギアニ、Ｇ．アペンジノ、Ｂ．ガベッタおよびＥ．ボ
ンバルデリイ、フィトケミストリー、第３６巻、第９８
７〜９９０頁（１９９４）］。タキソールＣはタキスス
・バッカタの細胞培養物からも分離されており、これは
非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌および卵
巣癌の細胞系統に対し有力かつ選択的な細胞毒性を示し
た［タキスス・バッカタの細胞培養物からの新規な生物
活性毒素、Ｗ．マー、Ｇ．Ａ．パーク、Ｍ．Ｈ．ゴメ
ズ、Ｍ．Ｈ．ニーダー、Ｔ．Ｉ．アダムス、Ｊ．Ｓ．エ
インスレー、Ｏ．Ｐ．サハイ、Ｒ．Ｊ．スミス、Ｒ．
Ｗ．スタールフート、Ｐ．Ｊ．ハイランド、Ｆ．ビッチ
およびＣ．シャックレトン、ジャーナル・オブ・ナチュ
ラル・プロダクツ、第５７巻、第１１６〜１２２頁（１
９９４）］。
【００１２】タキソールＡ（すなわち高度に酸素化され
たジテルペノイド分子および有力な抗癌剤）が先ず最初
にタキスス・ブレビホリアの樹皮からも分離された。そ
の後、これはタキスス・ワリチアナを包含する他のタキ
スス種類からも分離されている。タキソールＡ（すなわ
ち構造上複雑かつ化学上不安定な分子）は、植物材料か
ら分離するには特殊かつ慎重な抽出および分離の過程を
必要とした。残念ながら、殆どの研究は独占的なもので
あって公開されていない。米国の研究者はＴ．ブレビホ
リアの樹皮からタキソールを抽出すべくアルコールを使
用しており、アルコール抽出物からのタキソールの単離
はその後にメタノール−クロロホルム混液（２：９８）
を溶出溶剤として用いるシリカ上でのカラムクロマトグ
ラフィーを用いてタキソールＡ（＝タキソール）とタキ
ソールＢ（セファロマンニン）との混合物を得ている。
１つの従来技術の方法において、タキソールＡはタキソ
ールＡおよびタキソールＢを含有する混合物から０．０
１％の収率で分離および単離されており、これにはシリ
カゲル上での反復カラムクロマトグラフィーを用いるか
或いは高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用
いた［Ｍ．Ｃ．ワニ、Ｈ．Ｉ．テーラー、Ｍ．Ｅ．ウォ
ール、Ｐ．コガンおよびＡ．Ｔ．マックフェイル、植物
抗腫瘍剤ＶＩ：タキソールの単離および構造、タキスス
・ブレビホラからの新規な抗白血病剤および抗腫瘍剤、
ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティ、第９３巻、第２３２５頁（１９７１）；並びに
Ｊ．Ｈ．カルデリナ：タキソールおよびセファロマンニ
ンのＨＰＬＣ分離、ジャーナル・オブ・リキッド・クロ
マトグラフィー、第１４巻、第６５９頁（１９９
１）］。
たジテルペノイド分子および有力な抗癌剤）が先ず最初
にタキスス・ブレビホリアの樹皮からも分離された。そ
の後、これはタキスス・ワリチアナを包含する他のタキ
スス種類からも分離されている。タキソールＡ（すなわ
ち構造上複雑かつ化学上不安定な分子）は、植物材料か
ら分離するには特殊かつ慎重な抽出および分離の過程を
必要とした。残念ながら、殆どの研究は独占的なもので
あって公開されていない。米国の研究者はＴ．ブレビホ
リアの樹皮からタキソールを抽出すべくアルコールを使
用しており、アルコール抽出物からのタキソールの単離
はその後にメタノール−クロロホルム混液（２：９８）
を溶出溶剤として用いるシリカ上でのカラムクロマトグ
ラフィーを用いてタキソールＡ（＝タキソール）とタキ
ソールＢ（セファロマンニン）との混合物を得ている。
１つの従来技術の方法において、タキソールＡはタキソ
ールＡおよびタキソールＢを含有する混合物から０．０
１％の収率で分離および単離されており、これにはシリ
カゲル上での反復カラムクロマトグラフィーを用いるか
或いは高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用
いた［Ｍ．Ｃ．ワニ、Ｈ．Ｉ．テーラー、Ｍ．Ｅ．ウォ
ール、Ｐ．コガンおよびＡ．Ｔ．マックフェイル、植物
抗腫瘍剤ＶＩ：タキソールの単離および構造、タキスス
・ブレビホラからの新規な抗白血病剤および抗腫瘍剤、
ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティ、第９３巻、第２３２５頁（１９７１）；並びに
Ｊ．Ｈ．カルデリナ：タキソールおよびセファロマンニ
ンのＨＰＬＣ分離、ジャーナル・オブ・リキッド・クロ
マトグラフィー、第１４巻、第６５９頁（１９９
１）］。
【００１３】他の従来技術の方法によれば、タキソール
Ａはタキスス・ワリチアナの樹皮から０．０２％の収率
で分離されている。分離法は、樹皮をメタノールで抽出
し、メタノール性抽出物を水とクロロホルムとの間に分
配させ、タキソールＡをシリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフィーによりクロロホルム可溶性フラクションか
ら単離することを含む［Ｓ．Ｋ．シャットパドヘイ、
Ｖ．Ｋ．トリパッチ、Ｒ．Ｓ．タクール、Ｒ．Ｐ．シャ
ルマおよびＳ．Ｐ．ジェイン、タキスス・バッカタから
のタキソール、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよ
び（−）ベツリゲノールの分離、３３Ｂ、第４０９頁
（１９９４）］。
Ａはタキスス・ワリチアナの樹皮から０．０２％の収率
で分離されている。分離法は、樹皮をメタノールで抽出
し、メタノール性抽出物を水とクロロホルムとの間に分
配させ、タキソールＡをシリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフィーによりクロロホルム可溶性フラクションか
ら単離することを含む［Ｓ．Ｋ．シャットパドヘイ、
Ｖ．Ｋ．トリパッチ、Ｒ．Ｓ．タクール、Ｒ．Ｐ．シャ
ルマおよびＳ．Ｐ．ジェイン、タキスス・バッカタから
のタキソール、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよ
び（−）ベツリゲノールの分離、３３Ｂ、第４０９頁
（１９９４）］。
【００１４】従来技術の方法によれば、タキソール同族
体７−キシロシル−１０−デアセチルタキソールＡおよ
びＢはＫ．Ｖ．ラオの方法［タキソールおよびデアセチ
ルタキソールの製造方法、Ｋ．Ｖ．ラオ、米国特許出願
第８５１４６９号、１９９２年３月１３日付け］により
タキソールＡ（＝タキソール）およびタキソールＢ（セ
ファロマンニン）まで変換されている。
体７−キシロシル−１０−デアセチルタキソールＡおよ
びＢはＫ．Ｖ．ラオの方法［タキソールおよびデアセチ
ルタキソールの製造方法、Ｋ．Ｖ．ラオ、米国特許出願
第８５１４６９号、１９９２年３月１３日付け］により
タキソールＡ（＝タキソール）およびタキソールＢ（セ
ファロマンニン）まで変換されている。
【００１５】タキソールＡもしくはＢの製造方法は、同
族体７−キシロシル−１０−デアセチル タキソールＡ
もしくはＢをメタノール中で過沃素酸塩と反応させるこ
とを含んだ。クロロホルムと硫酸との混液で２０〜６０
℃にてジアルデヒド生成物を生ぜしめ、次いでこれをフ
ェニルヒドラジンによりメタノール−水性酢酸混液中で
処理すると共に５０〜６０℃で加熱してジアルデヒドを
１０−デアセチル タキソールＡもしくはＢまで分解さ
せ、次いでこれをカラムクロマトグラフィーにより単離
した。次いで、得られた１０−デアセチル タキソール
Ａもしくは１０−デアセチル タキソールＢを、１０−
デアセチル タキソールＡもしくはＢとアセチル化剤と
の０〜１００℃における反応により２′−および７−ヒ
ドロキシル基を封鎖し、次いで１０−ヒドロキシル基を
アセチル化剤により０〜１００℃にてアセチル化し、次
いで２′−および７−ヒドロキシル基を適する保護解除
剤によりタキソールＡもしくはＢまで保護解除すること
によりタキソールＡ（＝タキソール）もしくはタキソー
ルＢまで変換させた。
族体７−キシロシル−１０−デアセチル タキソールＡ
もしくはＢをメタノール中で過沃素酸塩と反応させるこ
とを含んだ。クロロホルムと硫酸との混液で２０〜６０
℃にてジアルデヒド生成物を生ぜしめ、次いでこれをフ
ェニルヒドラジンによりメタノール−水性酢酸混液中で
処理すると共に５０〜６０℃で加熱してジアルデヒドを
１０−デアセチル タキソールＡもしくはＢまで分解さ
せ、次いでこれをカラムクロマトグラフィーにより単離
した。次いで、得られた１０−デアセチル タキソール
Ａもしくは１０−デアセチル タキソールＢを、１０−
デアセチル タキソールＡもしくはＢとアセチル化剤と
の０〜１００℃における反応により２′−および７−ヒ
ドロキシル基を封鎖し、次いで１０−ヒドロキシル基を
アセチル化剤により０〜１００℃にてアセチル化し、次
いで２′−および７−ヒドロキシル基を適する保護解除
剤によりタキソールＡもしくはＢまで保護解除すること
によりタキソールＡ（＝タキソール）もしくはタキソー
ルＢまで変換させた。
【００１６】７−キシロシル−１０−デアセチル タキ
ソールＡもしくはＢから中間生成物１０−デアセチル
タキソールＡもしくはＢを作成すると共に１０−デアセ
チルタキソールＡをタキソールＡ（＝タキソール）まで
変換させるラオにより記載された方法は、中間生成物１
０−デアセチル タキソールＡもしくはＢの低収率（た
とえば０．５ｇの７−キシロシル−１０−デアセチル
タキソールＡもしくはＢは０．２ｇの１０−デアセチル
タキソールＡもしくはＢをもたらす）；並びに中間体
１０−デアセチル タキソールＡからの最終生成物タキ
ソールＡ（＝タキソール）の低収率（たとえば０．５ｇ
の１０−デアセチル タキソールＡは０．３ｇのタキソ
ールＡをもたらす）を含む主たる欠点を有する。実験手
順および収率については、１０−デアセチル タキソー
ルＢからタキソールＢ（＝セファロマンニン）への変換
に関しラオにより報告されていない。
ソールＡもしくはＢから中間生成物１０−デアセチル
タキソールＡもしくはＢを作成すると共に１０−デアセ
チルタキソールＡをタキソールＡ（＝タキソール）まで
変換させるラオにより記載された方法は、中間生成物１
０−デアセチル タキソールＡもしくはＢの低収率（た
とえば０．５ｇの７−キシロシル−１０−デアセチル
タキソールＡもしくはＢは０．２ｇの１０−デアセチル
タキソールＡもしくはＢをもたらす）；並びに中間体
１０−デアセチル タキソールＡからの最終生成物タキ
ソールＡ（＝タキソール）の低収率（たとえば０．５ｇ
の１０−デアセチル タキソールＡは０．３ｇのタキソ
ールＡをもたらす）を含む主たる欠点を有する。実験手
順および収率については、１０−デアセチル タキソー
ルＢからタキソールＢ（＝セファロマンニン）への変換
に関しラオにより報告されていない。
【００１７】中間生成物１０−デアセチル タキソール
ＡもしくはＢの低収率の理由は、（ｉ）７−キシロシル
−１０−デアセチル タキソールＡもしくはＢの過沃素
酸塩酸化を鉱酸の存在下に行うこと（ラオによりその特
許出願には過沃素酸塩酸化は過剰の重炭酸ナトリウムの
存在下に中性条件下でも行いうるが、過剰の溶解した炭
酸ナトリウムの存在はジアルデヒドからの側鎖分解をも
たらして生成物の混合物を生ぜしめうる）、並びに（ｉ
ｉ）過沃素酸塩酸化生成物をフェニルヒドラジンと共に
メタノール−水性酢酸混液中で５０〜６０℃にて加熱す
ることにより過沃素酸塩酸化生成物を１０−デアセチル
タキソールＡもしくはＢまで分解することに基づき合
理的に説明することができる。
ＡもしくはＢの低収率の理由は、（ｉ）７−キシロシル
−１０−デアセチル タキソールＡもしくはＢの過沃素
酸塩酸化を鉱酸の存在下に行うこと（ラオによりその特
許出願には過沃素酸塩酸化は過剰の重炭酸ナトリウムの
存在下に中性条件下でも行いうるが、過剰の溶解した炭
酸ナトリウムの存在はジアルデヒドからの側鎖分解をも
たらして生成物の混合物を生ぜしめうる）、並びに（ｉ
ｉ）過沃素酸塩酸化生成物をフェニルヒドラジンと共に
メタノール−水性酢酸混液中で５０〜６０℃にて加熱す
ることにより過沃素酸塩酸化生成物を１０−デアセチル
タキソールＡもしくはＢまで分解することに基づき合
理的に説明することができる。
【００１８】ラオの方法に記載された中間生成物からの
最終生成物タキソールＡ（＝タキソール）の低収率に関
する理由は、不適切な保護基を選択して２′，７−ヒド
ロキシル基を封鎖すると共に、これら基の保護を行うた
めの反応持続時間および温度のような反応条件の非最適
化に基づきうる。さらに、同族体７−キシロシル−１０
−デアセチル タキソールＣから中間生成物１０−デア
セチル タキソールＣを製造すると共に上記中間生成物
１０−デアセチル タキソールＣからタキソールＣまで
変換させる方法は、ラオによりその特許出願に含まれて
いない。
最終生成物タキソールＡ（＝タキソール）の低収率に関
する理由は、不適切な保護基を選択して２′，７−ヒド
ロキシル基を封鎖すると共に、これら基の保護を行うた
めの反応持続時間および温度のような反応条件の非最適
化に基づきうる。さらに、同族体７−キシロシル−１０
−デアセチル タキソールＣから中間生成物１０−デア
セチル タキソールＣを製造すると共に上記中間生成物
１０−デアセチル タキソールＣからタキソールＣまで
変換させる方法は、ラオによりその特許出願に含まれて
いない。
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、従来
技術の方法に伴う欠点を解消すると共にタキソールＡ、
ＢおよびＣを製造するための簡単かつ実用的な方法を開
発することにある。
技術の方法に伴う欠点を解消すると共にタキソールＡ、
ＢおよびＣを製造するための簡単かつ実用的な方法を開
発することにある。
【００２０】
【課題を解決するための手段】本発明による方法は、
（ｉ）タキソール同族体７−キシロシル−１０−デアセ
チル タキソールＡ、ＢもしくはＣをタキスス・ワリチ
アナの樹皮から本出願人により開発された改良方法によ
り分離し、これは風乾された粉末化植物材料を室温にて
アルコールにより抽出し、溶剤を蒸発させて残留物を
得、得られた残留物を水と共に撹拌して沈殿物を生成さ
せかつタキソール同族体７−キシロシル−１０−デアセ
チル タキソールＡ（タキソール同族体Ａ）、７−キシ
ロシル−１０−デアセチル タキソールＢ（タキソール
同族体Ｂ）および７−キシロシル−１０−デアセチル
タキソールＣ（タキソール同族体Ｃ）をシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィーにより収率０．５％
（タキソール同族体Ａにつき）、０．０２％（タキソー
ル同族体Ｂにつき）および０．００７５％（タキソール
同族体Ｃにつき）にて単離することを含み、（ｉｉ）単
離されたタキソール同族体ＡもしくはＢもしくはＣを極
性溶剤中で室温にてジアルデヒドまで過沃素酸塩と反応
させ、（ｉｉｉ）得られたジアルデヒドを極性溶剤−酢
酸混液中で０〜４０℃にて硼水素化物によりアセタール
まで還元し、（ｉｖ）アセタールを鉱酸と塩素化溶剤と
の混液中で０〜４０℃にて分解させて中間生成物１０−
デアセチルタキソールＡもしくはＢもしくはＣを生成さ
せ、（ｖ）中間体１０−デアセチルタキソールＡもしく
はＢもしくはＣの２′，７−ヒドロキシル基を適するシ
ランにより２０〜４０℃で２０〜４０時間にわたり保護
し、（ｖｉ）遊離１０−ヒドロキシル基をアセチル化剤
により１０〜４０℃にて１２〜１８時間にわたりアセチ
ル化し、（ｖｉｉ）２′，７−位置におけるシリル基を
鉱酸極性溶剤混液の存在下に０〜１０℃にて保護解除す
ることにより最終生成物タキソールＡもしくはＢもしく
はＣを生成させることからなっている。
（ｉ）タキソール同族体７−キシロシル−１０−デアセ
チル タキソールＡ、ＢもしくはＣをタキスス・ワリチ
アナの樹皮から本出願人により開発された改良方法によ
り分離し、これは風乾された粉末化植物材料を室温にて
アルコールにより抽出し、溶剤を蒸発させて残留物を
得、得られた残留物を水と共に撹拌して沈殿物を生成さ
せかつタキソール同族体７−キシロシル−１０−デアセ
チル タキソールＡ（タキソール同族体Ａ）、７−キシ
ロシル−１０−デアセチル タキソールＢ（タキソール
同族体Ｂ）および７−キシロシル−１０−デアセチル
タキソールＣ（タキソール同族体Ｃ）をシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィーにより収率０．５％
（タキソール同族体Ａにつき）、０．０２％（タキソー
ル同族体Ｂにつき）および０．００７５％（タキソール
同族体Ｃにつき）にて単離することを含み、（ｉｉ）単
離されたタキソール同族体ＡもしくはＢもしくはＣを極
性溶剤中で室温にてジアルデヒドまで過沃素酸塩と反応
させ、（ｉｉｉ）得られたジアルデヒドを極性溶剤−酢
酸混液中で０〜４０℃にて硼水素化物によりアセタール
まで還元し、（ｉｖ）アセタールを鉱酸と塩素化溶剤と
の混液中で０〜４０℃にて分解させて中間生成物１０−
デアセチルタキソールＡもしくはＢもしくはＣを生成さ
せ、（ｖ）中間体１０−デアセチルタキソールＡもしく
はＢもしくはＣの２′，７−ヒドロキシル基を適するシ
ランにより２０〜４０℃で２０〜４０時間にわたり保護
し、（ｖｉ）遊離１０−ヒドロキシル基をアセチル化剤
により１０〜４０℃にて１２〜１８時間にわたりアセチ
ル化し、（ｖｉｉ）２′，７−位置におけるシリル基を
鉱酸極性溶剤混液の存在下に０〜１０℃にて保護解除す
ることにより最終生成物タキソールＡもしくはＢもしく
はＣを生成させることからなっている。
【００２１】本発明の方法により得られるタキソール
Ａ、ＢもしくはＣの収率を、従来報告されている対応の
収率と比較した： 原料 タキソールＡ タキソールＢ タキソールＣ 樹皮 0.001-0.02% 0.006% - 針状葉 0.002-0.01% - 0.035% 従来技術のラオ法 0.012% 0.012% - 本発明の方法 0.25% 0.25% 0.25%
Ａ、ＢもしくはＣの収率を、従来報告されている対応の
収率と比較した： 原料 タキソールＡ タキソールＢ タキソールＣ 樹皮 0.001-0.02% 0.006% - 針状葉 0.002-0.01% - 0.035% 従来技術のラオ法 0.012% 0.012% - 本発明の方法 0.25% 0.25% 0.25%
【００２２】
【発明の実施の形態】本発明の目的は、Ｒが＝Ｃ6 Ｈ5
（タキソール同族体ＡもしくはキシロシドＡ）またはＣ
Ｈ3 Ｃ＝ＣＨＣＨ3 （タキソール同族体Ｂもしくはキシ
ロシドＢ）またはＣ5 Ｈ11（タキソール同族体Ｃもしく
はキシロシドＣ）を示す式（１）のタキソールＡ、Ｂも
しくはＣ（タキソール同族体Ａ、ＢもしくはＣ）のキシ
ロシドである７−キシロシル−１０−デアセチル タキ
ソールＡ、ＢもしくはＣをヒマラヤイチイ植物タキスス
・ワリチアナから高収率にて分離するための改良方法を
開発供することにある。
（タキソール同族体ＡもしくはキシロシドＡ）またはＣ
Ｈ3 Ｃ＝ＣＨＣＨ3 （タキソール同族体Ｂもしくはキシ
ロシドＢ）またはＣ5 Ｈ11（タキソール同族体Ｃもしく
はキシロシドＣ）を示す式（１）のタキソールＡ、Ｂも
しくはＣ（タキソール同族体Ａ、ＢもしくはＣ）のキシ
ロシドである７−キシロシル−１０−デアセチル タキ
ソールＡ、ＢもしくはＣをヒマラヤイチイ植物タキスス
・ワリチアナから高収率にて分離するための改良方法を
開発供することにある。
【００２３】本発明の他の目的は、これら分離されたタ
キソール同族体７−キシロシル−１０−デアセチル タ
キソールＡ、ＢもしくはＣを、ＲがＣ6 Ｈ5 （１０−デ
アセチル タキソールＡ）もしくはＣＨ3 Ｃ＝ＣＨＣＨ
3 （１０−デアセチル タキソールＢ）もしくはＣ5 Ｈ
11（１０−デアセチル タキソールＣ）を示す式（２）
の中間生成物１０−デアセチル タキソールＡ、Ｂもし
くはＣ（１０−ＤＡＴＡ、ＢもしくはＣ）まで変換させ
る簡単かつコスト上有効な方法を開発することにある。
キソール同族体７−キシロシル−１０−デアセチル タ
キソールＡ、ＢもしくはＣを、ＲがＣ6 Ｈ5 （１０−デ
アセチル タキソールＡ）もしくはＣＨ3 Ｃ＝ＣＨＣＨ
3 （１０−デアセチル タキソールＢ）もしくはＣ5 Ｈ
11（１０−デアセチル タキソールＣ）を示す式（２）
の中間生成物１０−デアセチル タキソールＡ、Ｂもし
くはＣ（１０−ＤＡＴＡ、ＢもしくはＣ）まで変換させ
る簡単かつコスト上有効な方法を開発することにある。
【００２４】さらに本発明の他の目的は、中間体１０−
デアセチル タキソールＡ、ＢもしくはＣを、ＲがＣ6
Ｈ5 （タキソールＡ）もしくはＣＨ3 Ｃ＝ＣＨＣＨ
3 （タキソールＢ）もしくはＣ5 Ｈ11（タキソールＣ）
を示す式（３）のタキソールＡ、ＢもしくはＣまで変換
することにある。本発明の第１の目的によれば、タキソ
ール同族体７−キシロシル−１０−デアセチル タキソ
ールＡ、ＢもしくはＣをタキスス・ワリチアナの樹皮か
ら分離するための改良方法が開発され、ここで同族体を
単離するには溶剤分配を用いない。改良分離方法は、風
乾された粉末化植物材料を室温にてアルコールにより抽
出し、溶剤を蒸発させて残留物を得、得られた残留物を
水と共に撹拌して濃厚沈殿物を得、この沈殿物から同族
体７−キシロシル−１０−デアセチル タキソールＡ、
７−キシロシル−１０−デアセチル タキソールＢもし
くは７−キシロシル−１０−デアセチル タキソールＣ
をシリカゲル床におけるフラッシュクロマトグラフィー
により単離することからなっている。
デアセチル タキソールＡ、ＢもしくはＣを、ＲがＣ6
Ｈ5 （タキソールＡ）もしくはＣＨ3 Ｃ＝ＣＨＣＨ
3 （タキソールＢ）もしくはＣ5 Ｈ11（タキソールＣ）
を示す式（３）のタキソールＡ、ＢもしくはＣまで変換
することにある。本発明の第１の目的によれば、タキソ
ール同族体７−キシロシル−１０−デアセチル タキソ
ールＡ、ＢもしくはＣをタキスス・ワリチアナの樹皮か
ら分離するための改良方法が開発され、ここで同族体を
単離するには溶剤分配を用いない。改良分離方法は、風
乾された粉末化植物材料を室温にてアルコールにより抽
出し、溶剤を蒸発させて残留物を得、得られた残留物を
水と共に撹拌して濃厚沈殿物を得、この沈殿物から同族
体７−キシロシル−１０−デアセチル タキソールＡ、
７−キシロシル−１０−デアセチル タキソールＢもし
くは７−キシロシル−１０−デアセチル タキソールＣ
をシリカゲル床におけるフラッシュクロマトグラフィー
により単離することからなっている。
【００２５】本発明の他の目的によれば、単離されたタ
キソール同族体７−キシロシル−１０−デアセチル タ
キソールＡ、ＢもしくはＣから、Ｒ＝Ｃ6 Ｈ5 （１０−
ＤＡＴ Ａ）もしくはＣＨ3 Ｃ＝ＣＨＣＨ3 （１０−Ｄ
ＡＴ Ｂ）もしくはＣ5 Ｈ11（１０−ＤＡＴ Ｃ）であ
る式（２）の中間生成物１０−デアセチル タキソール
Ａ、ＢもしくはＣ（１０−ＤＡＴ Ａ、ＢもしくはＣ）
まで変換させる方法が開発され、この方法は単離された
同族体７−キシロシル−１０−デアセチル タキソール
ＡもしくはＢもしくはＣを極性溶剤に溶解させ、得られ
た溶液を過沃素酸塩により２０〜４０℃にて２０〜４０
時間にわたり反応させてキシロシドのジオール系をジア
ルデヒドまで***させ、このジアルデヒド溶液を極性溶
剤−酢酸の混液中で硼水素化物により０〜４０℃の温度
で還元し、得られたアセタールを鉱酸により塩素化溶剤
中で２〜４時間にわたり０〜４０℃にて１０−デアセチ
ルタキソールＡもしくはＢもしくはＣまで酸性化するこ
とからなっている。
キソール同族体７−キシロシル−１０−デアセチル タ
キソールＡ、ＢもしくはＣから、Ｒ＝Ｃ6 Ｈ5 （１０−
ＤＡＴ Ａ）もしくはＣＨ3 Ｃ＝ＣＨＣＨ3 （１０−Ｄ
ＡＴ Ｂ）もしくはＣ5 Ｈ11（１０−ＤＡＴ Ｃ）であ
る式（２）の中間生成物１０−デアセチル タキソール
Ａ、ＢもしくはＣ（１０−ＤＡＴ Ａ、ＢもしくはＣ）
まで変換させる方法が開発され、この方法は単離された
同族体７−キシロシル−１０−デアセチル タキソール
ＡもしくはＢもしくはＣを極性溶剤に溶解させ、得られ
た溶液を過沃素酸塩により２０〜４０℃にて２０〜４０
時間にわたり反応させてキシロシドのジオール系をジア
ルデヒドまで***させ、このジアルデヒド溶液を極性溶
剤−酢酸の混液中で硼水素化物により０〜４０℃の温度
で還元し、得られたアセタールを鉱酸により塩素化溶剤
中で２〜４時間にわたり０〜４０℃にて１０−デアセチ
ルタキソールＡもしくはＢもしくはＣまで酸性化するこ
とからなっている。
【００２６】さらに他の本発明の目的によれば、中間体
１０−デアセチル タキソールＡ、ＢもしくはＣを、Ｒ
＝Ｃ6 Ｈ5 （タキソールＡ）もしくはＣＨ3 Ｃ＝ＣＨＣ
Ｈ3（タキソールＢ）もしくはＣ5 Ｈ11（タキソール
Ｃ）である式（３）の最終生成物タキソールＡ、Ｂもし
くはＣまで変換する方法が開発され、この方法は得られ
た１０−デアセチル タキソールＡもしくはＢもしくは
Ｃをシラン（より詳細にはクロルトリエチルシラン、ク
ロルトリイソブチルシラン、クロルトリメチルシラン、
クロルトリイソプロピルシラン）により塩基中で１０〜
４０℃にて２０〜４０時間にわたり処理して１０−デア
セチル タキソールの２′，７−ヒドロキシル基を保護
し、残余の遊離１０−ヒドロキシル基をその場でアセチ
ル化剤により１０〜４０℃にて１０〜１８時間にわたり
アセチル化して２′，７−ジシリル化タキソール誘導体
を生成させ、さらに得られた誘導体を鉱酸−極性溶剤混
液と０〜１０℃にて１０〜１２時間にわたり反応させて
２′，７−ヒドロキシル基を保護解除すると共に、タキ
ソールＡもしくはＢもしくはＣをシリカゲル上でのカラ
ムクロマトグラフィーにより単離することからなってい
る。
１０−デアセチル タキソールＡ、ＢもしくはＣを、Ｒ
＝Ｃ6 Ｈ5 （タキソールＡ）もしくはＣＨ3 Ｃ＝ＣＨＣ
Ｈ3（タキソールＢ）もしくはＣ5 Ｈ11（タキソール
Ｃ）である式（３）の最終生成物タキソールＡ、Ｂもし
くはＣまで変換する方法が開発され、この方法は得られ
た１０−デアセチル タキソールＡもしくはＢもしくは
Ｃをシラン（より詳細にはクロルトリエチルシラン、ク
ロルトリイソブチルシラン、クロルトリメチルシラン、
クロルトリイソプロピルシラン）により塩基中で１０〜
４０℃にて２０〜４０時間にわたり処理して１０−デア
セチル タキソールの２′，７−ヒドロキシル基を保護
し、残余の遊離１０−ヒドロキシル基をその場でアセチ
ル化剤により１０〜４０℃にて１０〜１８時間にわたり
アセチル化して２′，７−ジシリル化タキソール誘導体
を生成させ、さらに得られた誘導体を鉱酸−極性溶剤混
液と０〜１０℃にて１０〜１２時間にわたり反応させて
２′，７−ヒドロキシル基を保護解除すると共に、タキ
ソールＡもしくはＢもしくはＣをシリカゲル上でのカラ
ムクロマトグラフィーにより単離することからなってい
る。
【００２７】本発明の１具体例によれば、タキソール同
族体７−キシロシル−１０−デアセチル タキソール
Ａ、ＢもしくはＣを極性溶剤と酢酸との混液に溶解して
硼水素化物還元のためジアルデヒドを溶解させると共
に、極性溶剤と鉱酸との混液に溶解して２′，７−ヒド
ロキシル基を保護解除する際に使用する極性溶剤はメタ
ノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールか
ら選択することができる。
族体７−キシロシル−１０−デアセチル タキソール
Ａ、ＢもしくはＣを極性溶剤と酢酸との混液に溶解して
硼水素化物還元のためジアルデヒドを溶解させると共
に、極性溶剤と鉱酸との混液に溶解して２′，７−ヒド
ロキシル基を保護解除する際に使用する極性溶剤はメタ
ノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールか
ら選択することができる。
【００２８】本発明の他の具体例によれば、キシロシド
のジオール系を***させる際に使用する適する過沃素酸
塩は過沃素酸塩ナトリウム、過沃素酸塩カリウム、過沃
素酸およびパラ過沃素酸から選択することができる。本
発明の他の具体例によれば、ジアルデヒドをアセタール
まで還元する際に使用する硼水素化物は硼水素化ナトリ
ウム、硼水素化カリウム、硼水素化リチウムおよびシア
ノ硼水素化ナトリウムから選択することができる。
のジオール系を***させる際に使用する適する過沃素酸
塩は過沃素酸塩ナトリウム、過沃素酸塩カリウム、過沃
素酸およびパラ過沃素酸から選択することができる。本
発明の他の具体例によれば、ジアルデヒドをアセタール
まで還元する際に使用する硼水素化物は硼水素化ナトリ
ウム、硼水素化カリウム、硼水素化リチウムおよびシア
ノ硼水素化ナトリウムから選択することができる。
【００２９】本発明の他の具体例によれば、アセタール
を酸性化するための塩素化溶剤の混液および２′，７−
ヒドロキシル基を保護解除すべく極性溶剤の混液にも使
用される鉱酸は塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸および弗化
水素酸から選択することができる。本発明の他の具体例
によれば、アセタールを酸性化すべく鉱酸の混液中で使
用される塩素化溶剤はクロロホルム、ジクロルメタンお
よび四塩化炭素から選択することができる。
を酸性化するための塩素化溶剤の混液および２′，７−
ヒドロキシル基を保護解除すべく極性溶剤の混液にも使
用される鉱酸は塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸および弗化
水素酸から選択することができる。本発明の他の具体例
によれば、アセタールを酸性化すべく鉱酸の混液中で使
用される塩素化溶剤はクロロホルム、ジクロルメタンお
よび四塩化炭素から選択することができる。
【００３０】本発明の他の具体例によれば、２′，７−
ヒドロキシル基を保護するためシランの存在下で、およ
び１０−ヒドロキシル基のアセチル化につきアセチル化
剤と共に使用される塩基はピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジン、ピペリジンおよびモルホ
リンから選択することができる。さらに本発明の他の具
体例によれば、１０−デアセチル タキソールＡ、Ｂお
よびＣの２′，７−ヒドロキシル基を保護する際に使用
されるシランはクロルトリエチルシラン、クロルトリイ
ソブチルシラン、クロルトリイソプロピルシランおよび
クロルトリメチルシランから選択することができる。
ヒドロキシル基を保護するためシランの存在下で、およ
び１０−ヒドロキシル基のアセチル化につきアセチル化
剤と共に使用される塩基はピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジン、ピペリジンおよびモルホ
リンから選択することができる。さらに本発明の他の具
体例によれば、１０−デアセチル タキソールＡ、Ｂお
よびＣの２′，７−ヒドロキシル基を保護する際に使用
されるシランはクロルトリエチルシラン、クロルトリイ
ソブチルシラン、クロルトリイソプロピルシランおよび
クロルトリメチルシランから選択することができる。
【００３１】本発明の他の具体例によれば、１０−ヒド
ロキシル基をアセチル化すべく使用されるアセチル化剤
は塩化アセチル、無水酢酸および臭化アセチルから選択
することができる。本発明の他の具体例によれば、タキ
ソール同族体７−キシロシル−１０−デアセチル タキ
ソールＡ、ＢもしくはＣを単離すると共にタキソール
Ａ、ＢもしくはＣを精製するためフラッシュクロマトグ
ラフィーにて使用される吸着剤はシリカゲル、フロロシ
ルおよびアルミナから選択することができる。
ロキシル基をアセチル化すべく使用されるアセチル化剤
は塩化アセチル、無水酢酸および臭化アセチルから選択
することができる。本発明の他の具体例によれば、タキ
ソール同族体７−キシロシル−１０−デアセチル タキ
ソールＡ、ＢもしくはＣを単離すると共にタキソール
Ａ、ＢもしくはＣを精製するためフラッシュクロマトグ
ラフィーにて使用される吸着剤はシリカゲル、フロロシ
ルおよびアルミナから選択することができる。
【００３２】
【実施例】以下、本発明を例示の目的で実施例により詳
細に説明し、したがって本発明はこれら実施例のみに限
定されない。 −第１実施例− ７−キシロシル−１０−デアセチル タキソールＡ、Ｂ
およびＣの分離：タキソール同族体７−キシロシル−１
０−デアセチル タキソールＡ、ＢおよひＣを、溶剤分
配工程を使用しない本出願により開発された改良方法に
より分離した。タキスス・ワリチアナの風乾された粉末
化樹皮（１ｋｇ）をメタノール（３Ｌ×３）にて室温で
７２時間にわたり抽出した。メタノール性抽出物を残留
物まで濃縮した。この残留物を水で希釈すると共に濃厚
沈殿物まで機械撹拌した。沈殿物を濾過し、脱水し、次
いで脱水された物質を最少容積の酢酸エチル−メタノー
ル混液に溶解させ、溶出剤として酢酸エチルを用いるシ
リカゲル床でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た。溶出剤を酢酸エチルにおける２〜５％メタノールに
変化させた。酢酸エチルにおける２％メタノールは７−
キシロシル−１０−デアセチル タキソールＡ（５ｇ）
を与え、酢酸エチルにおける４％メタノールは７−キシ
ロシル−１０−デアセチル タキソールＢ（０．２ｇ）
を与え、さらに酢酸エチルにおける５％メタノールは７
−キシロシル−１０−デアセチルタキソールＣ（７５ｍ
ｇ）を与えた。 −第２ａ実施例− １０−デアセチル タキソールＡの製造：小反応フラス
コに実施例１に記載した方法により単離されたエタノー
ル（２０ｍＬ）における同族体７−キシロシル−１０−
デアセチル タキソールＡ（１００ｍｇ）を添加した。
過沃素酸ナトリウム（２ｍＬの水における２３１ｍｇ）
を得られたアルコール性溶液に添加し、反応混合物を２
０〜４０℃にて２０〜４０時間にわたり撹拌した。この
反応混合物を水で希釈すると共に酢酸エチル（２×３０
ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル相を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで脱水し、次いで残留物まで減圧濃縮した。こ
の残留物をエタノール−酢酸混液に溶解し、硼水素化ナ
トリウム（５０ｍｇ）により０〜４０℃にて撹拌しなが
ら処理した。次いで得られた反応混合物をクロロホルム
（３０ｍＬ）で希釈し、希塩酸と共に０〜４０℃にて２
〜４時間撹拌した。クロロホルム層を水洗し（２×３０
ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで残留物ま
で減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサン−クロロホ
ルム混液で磨砕すると共に濾過して１０−デアセチルタ
キソールＡ（７０ｍｇ）を得、これは全ての面で標準試
料と同一であると判明した［１９−ヒドロキシバッカチ
ンＩＩＩ、１０−デアセチル セファロマンニンおよび
１０−デアセチル タキソール：タキスス・ワリチアナ
からの新規な抗腫瘍タキサン、Ｊ．Ｌ．マックローリ
ン、Ｒ．Ｗ．ミラー、Ｒ．Ｇ．パウエルおよびＣ．Ｒ．
スミス・ジュニア、ジャーナル・オブ・ナチュラル・プ
ロダクツ、第４４巻、第３１２〜３１９頁（１９８
１）］。 −第２ｂ実施例− １０−デアセチル タキソールＢの製造：反応フラスコ
に実施例１に記載された方法により分離されたメタノー
ル（２０ｍＬ）における同族体７−キシロシル−１０−
デアセチル タキソールＢ（１００ｍｇ）を添加し、こ
れに過沃素酸カリウム（２ｍＬの水における２３０ｍ
ｇ）を添加した。この反応混合物を２０〜４０℃にて２
０〜４０時間撹拌し、水で希釈すると共に酢酸エチル
（２×３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル相を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで残留物まで減圧濃
縮した。この残留物をメタノール−酢酸混液に溶解さ
せ、硼水素化カリウム（５０ｍｇ）により０〜４０℃に
て撹拌しながら処理した。得られた反応混合物を次いで
ジクロルメタン（３０ｍＬ）で希釈し、希硫酸と共に２
〜４時間わたり０〜４０℃にて撹拌した。ジクロルメタ
ン層を水洗し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで
脱水し、次いで残留物まで減圧濃縮した。得られた残留
物をヘキサン−ジクロルメタン混液で磨砕すると共に濾
過して１０−デアセチル タキソールＢ（７０ｍｇ）を
得、これは全ての面で標準試料と同一であった［Ｒ．
Ｗ．ミラー等、ジャーナル・オーガニック・ケミストリ
ー、第４６巻、第１４６９〜１４７４頁（１９８
１）］。 −第２ｃ実施例− １０−デアセチル タキソールＣの製造：出発物質、す
なわち１０−デアセチル タキソールＣを製造するため
の７−キシロシル−１０−デアセチル タキソールＣを
実施例１に記載した方法により分離した。実施例２ａも
しくは２ｂに記載した方法にしたがい７−キシロシル−
１０−デアセチル タキソールＣ（１００ｍｇ）を１０
−デアセチル タキソールＣ（７０ｍｇ）まで変換さ
せ、これは全ての面で標準試料と同一であった［Ｗ．マ
ー等、ジャーナル・ナチュラル・プロダクツ、第５７
巻、第１１６〜１２２頁（１９９４）］。 −第３ａ実施例− １０−デアセチル タキソールＡ（１０−ＤＡＴ，Ａ）
からのタキソールＡの製造：実施例２ａの方法により作
成した１０−デアセチル タキソールＡ（７０ｍｇ）を
ピリジン（５ｍＬ）に溶解し、クロルトリエチルシラン
（０．４ｍＬ）により１０〜４０℃にて２０〜４０時間
にわたり処理することにより１０−ＤＡＴ，Ａの２′，
７−ヒドロキシル基を保護した。次いで反応混合物をそ
の場で無水酢酸（０．２ｍＬ）により１０〜４０℃にて
１２〜１８時間にわたり処理した。次いで反応混合物を
破砕した氷で反応停止させ、３０分間にわたり放置する
と共にクロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。クロロホ
ルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで
油状残留物まで濃縮した。得られた残留物をヘキサンで
磨砕して固化させた。固形物を濾過すると共にメタノー
ル−塩酸の混液で０〜１０℃にて１０〜１２時間にわた
り処理することにより反応を完結させた。反応混合物を
冷水で希釈し、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。
クロロホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水
し、次いで減圧濃縮して残留物を得た。この残留物をク
ロロホルムにおけるシリカゲルのカラムに通過させて精
製した。クロロホルムにおける２％メタノールはタキソ
ールＡを溶出し、これを固形物として単離した。固形物
をヘキサン−酢酸エチル混液から針状結晶として結晶化
させてタキソールＡ（５０ｍｇ）を得た。 −第３ｂ実施例− １０−デアセチル タキソールＢ（１０−ＤＡＴ，Ｂ）
からのタキソールＢの製造：１０−デアセチル タキソ
ールＢ（７０ｍｇ）を実施例２ｂの方法により作成して
トリエチルアミン（５ｍＬ）に溶解し、クロルイソブチ
ルシラン（０．４ｍＬ）で１０〜４０℃にて２０〜４０
時間にわたり処理することにより１０−ＤＡＴ，Ｂの
２′，７−ヒドロキシル基を保護した。次いで反応混合
物をその場で塩化アセチル（０．３ｍＬ）により１０〜
４０℃にて１２〜１８時間にわたり処理した。次いで反
応混合物を破砕した氷で処理すると共に３０分間にわた
り放置し、ジクロルメタン（３０ｍＬ）で抽出した。ジ
クロルメタン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水
し、次いで油状残留物まで濃縮した。残留物をヘキサン
で磨砕して固化させた。固形物を濾過すると共にエタノ
ール−硫酸の混液で０〜１０℃にて１０〜１２時間にわ
たり処理することにより反応を完結させた。この反応混
合物を冷水で希釈し、ジクロルメタン（３０ｍＬ）で抽
出した。ジクロルメタン層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、次いで減圧濃縮して残留物を得た。この残
留物をジクロルメタンにおけるクロロシルのカラムに通
過させて精製した。ジクロルメタンにおける３％メタノ
ールはタキソールＢを溶出し、これを固形物として単離
した。これをエタノール−水から針状結晶として結晶化
させ、タキソールＢ（５０ｍｇ）を得た。 −第３ｃ実施例− １０−デアセチル タキソールＣ（１０−ＤＡＴ，Ｃ）
からのタキソールＣの製造：実施例２ｃに記載した方法
により作成した１０−デアセチル タキソールＣ（７０
ｍｇ）から出発し、タキソールＣ（５０ｍｇ）を実施例
３ａもしくは３ｂに記載した方法により作成した。タキ
ソールＣは全ての面で標準試料と同一であると判明した
［Ｌ．バルボニ等、フィトケミストリー、第３６巻、第
９８７〜９９０頁（１９９４）］。
細に説明し、したがって本発明はこれら実施例のみに限
定されない。 −第１実施例− ７−キシロシル−１０−デアセチル タキソールＡ、Ｂ
およびＣの分離：タキソール同族体７−キシロシル−１
０−デアセチル タキソールＡ、ＢおよひＣを、溶剤分
配工程を使用しない本出願により開発された改良方法に
より分離した。タキスス・ワリチアナの風乾された粉末
化樹皮（１ｋｇ）をメタノール（３Ｌ×３）にて室温で
７２時間にわたり抽出した。メタノール性抽出物を残留
物まで濃縮した。この残留物を水で希釈すると共に濃厚
沈殿物まで機械撹拌した。沈殿物を濾過し、脱水し、次
いで脱水された物質を最少容積の酢酸エチル−メタノー
ル混液に溶解させ、溶出剤として酢酸エチルを用いるシ
リカゲル床でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た。溶出剤を酢酸エチルにおける２〜５％メタノールに
変化させた。酢酸エチルにおける２％メタノールは７−
キシロシル−１０−デアセチル タキソールＡ（５ｇ）
を与え、酢酸エチルにおける４％メタノールは７−キシ
ロシル−１０−デアセチル タキソールＢ（０．２ｇ）
を与え、さらに酢酸エチルにおける５％メタノールは７
−キシロシル−１０−デアセチルタキソールＣ（７５ｍ
ｇ）を与えた。 −第２ａ実施例− １０−デアセチル タキソールＡの製造：小反応フラス
コに実施例１に記載した方法により単離されたエタノー
ル（２０ｍＬ）における同族体７−キシロシル−１０−
デアセチル タキソールＡ（１００ｍｇ）を添加した。
過沃素酸ナトリウム（２ｍＬの水における２３１ｍｇ）
を得られたアルコール性溶液に添加し、反応混合物を２
０〜４０℃にて２０〜４０時間にわたり撹拌した。この
反応混合物を水で希釈すると共に酢酸エチル（２×３０
ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル相を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで脱水し、次いで残留物まで減圧濃縮した。こ
の残留物をエタノール−酢酸混液に溶解し、硼水素化ナ
トリウム（５０ｍｇ）により０〜４０℃にて撹拌しなが
ら処理した。次いで得られた反応混合物をクロロホルム
（３０ｍＬ）で希釈し、希塩酸と共に０〜４０℃にて２
〜４時間撹拌した。クロロホルム層を水洗し（２×３０
ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで残留物ま
で減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサン−クロロホ
ルム混液で磨砕すると共に濾過して１０−デアセチルタ
キソールＡ（７０ｍｇ）を得、これは全ての面で標準試
料と同一であると判明した［１９−ヒドロキシバッカチ
ンＩＩＩ、１０−デアセチル セファロマンニンおよび
１０−デアセチル タキソール：タキスス・ワリチアナ
からの新規な抗腫瘍タキサン、Ｊ．Ｌ．マックローリ
ン、Ｒ．Ｗ．ミラー、Ｒ．Ｇ．パウエルおよびＣ．Ｒ．
スミス・ジュニア、ジャーナル・オブ・ナチュラル・プ
ロダクツ、第４４巻、第３１２〜３１９頁（１９８
１）］。 −第２ｂ実施例− １０−デアセチル タキソールＢの製造：反応フラスコ
に実施例１に記載された方法により分離されたメタノー
ル（２０ｍＬ）における同族体７−キシロシル−１０−
デアセチル タキソールＢ（１００ｍｇ）を添加し、こ
れに過沃素酸カリウム（２ｍＬの水における２３０ｍ
ｇ）を添加した。この反応混合物を２０〜４０℃にて２
０〜４０時間撹拌し、水で希釈すると共に酢酸エチル
（２×３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル相を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで残留物まで減圧濃
縮した。この残留物をメタノール−酢酸混液に溶解さ
せ、硼水素化カリウム（５０ｍｇ）により０〜４０℃に
て撹拌しながら処理した。得られた反応混合物を次いで
ジクロルメタン（３０ｍＬ）で希釈し、希硫酸と共に２
〜４時間わたり０〜４０℃にて撹拌した。ジクロルメタ
ン層を水洗し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで
脱水し、次いで残留物まで減圧濃縮した。得られた残留
物をヘキサン−ジクロルメタン混液で磨砕すると共に濾
過して１０−デアセチル タキソールＢ（７０ｍｇ）を
得、これは全ての面で標準試料と同一であった［Ｒ．
Ｗ．ミラー等、ジャーナル・オーガニック・ケミストリ
ー、第４６巻、第１４６９〜１４７４頁（１９８
１）］。 −第２ｃ実施例− １０−デアセチル タキソールＣの製造：出発物質、す
なわち１０−デアセチル タキソールＣを製造するため
の７−キシロシル−１０−デアセチル タキソールＣを
実施例１に記載した方法により分離した。実施例２ａも
しくは２ｂに記載した方法にしたがい７−キシロシル−
１０−デアセチル タキソールＣ（１００ｍｇ）を１０
−デアセチル タキソールＣ（７０ｍｇ）まで変換さ
せ、これは全ての面で標準試料と同一であった［Ｗ．マ
ー等、ジャーナル・ナチュラル・プロダクツ、第５７
巻、第１１６〜１２２頁（１９９４）］。 −第３ａ実施例− １０−デアセチル タキソールＡ（１０−ＤＡＴ，Ａ）
からのタキソールＡの製造：実施例２ａの方法により作
成した１０−デアセチル タキソールＡ（７０ｍｇ）を
ピリジン（５ｍＬ）に溶解し、クロルトリエチルシラン
（０．４ｍＬ）により１０〜４０℃にて２０〜４０時間
にわたり処理することにより１０−ＤＡＴ，Ａの２′，
７−ヒドロキシル基を保護した。次いで反応混合物をそ
の場で無水酢酸（０．２ｍＬ）により１０〜４０℃にて
１２〜１８時間にわたり処理した。次いで反応混合物を
破砕した氷で反応停止させ、３０分間にわたり放置する
と共にクロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。クロロホ
ルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで
油状残留物まで濃縮した。得られた残留物をヘキサンで
磨砕して固化させた。固形物を濾過すると共にメタノー
ル−塩酸の混液で０〜１０℃にて１０〜１２時間にわた
り処理することにより反応を完結させた。反応混合物を
冷水で希釈し、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。
クロロホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水
し、次いで減圧濃縮して残留物を得た。この残留物をク
ロロホルムにおけるシリカゲルのカラムに通過させて精
製した。クロロホルムにおける２％メタノールはタキソ
ールＡを溶出し、これを固形物として単離した。固形物
をヘキサン−酢酸エチル混液から針状結晶として結晶化
させてタキソールＡ（５０ｍｇ）を得た。 −第３ｂ実施例− １０−デアセチル タキソールＢ（１０−ＤＡＴ，Ｂ）
からのタキソールＢの製造：１０−デアセチル タキソ
ールＢ（７０ｍｇ）を実施例２ｂの方法により作成して
トリエチルアミン（５ｍＬ）に溶解し、クロルイソブチ
ルシラン（０．４ｍＬ）で１０〜４０℃にて２０〜４０
時間にわたり処理することにより１０−ＤＡＴ，Ｂの
２′，７−ヒドロキシル基を保護した。次いで反応混合
物をその場で塩化アセチル（０．３ｍＬ）により１０〜
４０℃にて１２〜１８時間にわたり処理した。次いで反
応混合物を破砕した氷で処理すると共に３０分間にわた
り放置し、ジクロルメタン（３０ｍＬ）で抽出した。ジ
クロルメタン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水
し、次いで油状残留物まで濃縮した。残留物をヘキサン
で磨砕して固化させた。固形物を濾過すると共にエタノ
ール−硫酸の混液で０〜１０℃にて１０〜１２時間にわ
たり処理することにより反応を完結させた。この反応混
合物を冷水で希釈し、ジクロルメタン（３０ｍＬ）で抽
出した。ジクロルメタン層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、次いで減圧濃縮して残留物を得た。この残
留物をジクロルメタンにおけるクロロシルのカラムに通
過させて精製した。ジクロルメタンにおける３％メタノ
ールはタキソールＢを溶出し、これを固形物として単離
した。これをエタノール−水から針状結晶として結晶化
させ、タキソールＢ（５０ｍｇ）を得た。 −第３ｃ実施例− １０−デアセチル タキソールＣ（１０−ＤＡＴ，Ｃ）
からのタキソールＣの製造：実施例２ｃに記載した方法
により作成した１０−デアセチル タキソールＣ（７０
ｍｇ）から出発し、タキソールＣ（５０ｍｇ）を実施例
３ａもしくは３ｂに記載した方法により作成した。タキ
ソールＣは全ての面で標準試料と同一であると判明した
［Ｌ．バルボニ等、フィトケミストリー、第３６巻、第
９８７〜９９０頁（１９９４）］。
【００３３】
【発明の効果】本発明により以下の効果が得られる。 （１）タキソール同族体７−キシロシル−１０−デアセ
チル タキソールＡ、ＢもしくはＣを分離するための公
開された技術［Ｖ．セニル等、ジャーナル・ナチュラル
・プロダクツ、第４７巻、第１３１〜１３７頁（１９８
４）］に報告された溶剤分配工程を本発明の前記同族体
の単離方法に使用したが、溶剤分配工程を行わないこと
は単離同族体７−キシロシル−１０−デアセチル タキ
ソールＡの収率を収率０．５％高め；７−キシロシル−
１０−デアセチル タキソールＢの収率を収率０．０２
％高め；７−キシロシル−１０−デアセチル タキソー
ルＣの収率を収率０．００７５％高めた。これらは報告
された収率と対比される［Ｖ．セニル等、ジャーナル・
ナチュラル・プロダクツ、第４７巻、第１３１頁（１９
８４）］。
チル タキソールＡ、ＢもしくはＣを分離するための公
開された技術［Ｖ．セニル等、ジャーナル・ナチュラル
・プロダクツ、第４７巻、第１３１〜１３７頁（１９８
４）］に報告された溶剤分配工程を本発明の前記同族体
の単離方法に使用したが、溶剤分配工程を行わないこと
は単離同族体７−キシロシル−１０−デアセチル タキ
ソールＡの収率を収率０．５％高め；７−キシロシル−
１０−デアセチル タキソールＢの収率を収率０．０２
％高め；７−キシロシル−１０−デアセチル タキソー
ルＣの収率を収率０．００７５％高めた。これらは報告
された収率と対比される［Ｖ．セニル等、ジャーナル・
ナチュラル・プロダクツ、第４７巻、第１３１頁（１９
８４）］。
【００３４】（２）従来技術と比較して、単離された同
族体におけるキシロシド系のジオールは非酸性条件下で
ジアルデヒドまで***させた。過沃素酸塩の酸化工程に
は酸を使用しなかった。 （３）硼水素化物によるジアルデヒドからアセタールへ
の還元に続く、１０−デアセチル タキソールＡ、Ｂも
しくはＣ（１０−ＤＡＴ，Ａ，ＢもしくはＣ）へのぷん
ぱい和な条件下（０〜４０℃）で達成され、中間生成物
（１０−ＤＡＴ，Ａ，ＢもしくはＣ）の高収率をもたら
した。
族体におけるキシロシド系のジオールは非酸性条件下で
ジアルデヒドまで***させた。過沃素酸塩の酸化工程に
は酸を使用しなかった。 （３）硼水素化物によるジアルデヒドからアセタールへ
の還元に続く、１０−デアセチル タキソールＡ、Ｂも
しくはＣ（１０−ＤＡＴ，Ａ，ＢもしくはＣ）へのぷん
ぱい和な条件下（０〜４０℃）で達成され、中間生成物
（１０−ＤＡＴ，Ａ，ＢもしくはＣ）の高収率をもたら
した。
【００３５】（４）シランの使用は１０−デアセチル
タキソールＡ、ＢもしくはＣの２′，７−ヒドロキシル
基の選択的保護を効率的にもたらし、さらに緩和な条件
下（０〜１０℃）にて、これら基の容易な保護解除を容
易化させてタキソールＡ、ＢもしくはＣの高収率を与え
た。 （５）現在まで、このような収率でタキソールを製造す
る方法は報告されていない。
タキソールＡ、ＢもしくはＣの２′，７−ヒドロキシル
基の選択的保護を効率的にもたらし、さらに緩和な条件
下（０〜１０℃）にて、これら基の容易な保護解除を容
易化させてタキソールＡ、ＢもしくはＣの高収率を与え
た。 （５）現在まで、このような収率でタキソールを製造す
る方法は報告されていない。
【００３６】 原料 タキソールＡ タキソールＢ タキソールＣ 樹皮 0.001-0.02% 0.006% - 針状葉 0.002-0.01% - 0.035% 従来技術 0.012% 0.012% - 本発明の方法 0.25% 0.25% 0.25%
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラム パラカーシュ シャルマ インド国，セントラル インスティテュー ト オブ メディシナル アンド アロマ ティク プランツ，ラカナウ−226015（番 地なし) (72)発明者 スシル クマール インド国，セントラル インスティテュー ト オブ メディシナル アンド アロマ ティク プランツ，ラカナウ−226015（番 地なし) (72)発明者 クンナース パダマナバン マヅスダナン インド国，セントラル ドラッグ リサー チ インスティテュート，ラカナウ− 226001（番地なし)
Claims (10)
- 【請求項１】 式（３） 【化１】 ［式中、ＲはＣ6 Ｈ5 （タキソールＡ）またはＣＨ3 Ｃ
＝ＣＨ−ＣＨ3 （タキソールＢ）またはＣ5 Ｈ11（タキ
ソールＣ）を示す］のタキソールＡ、ＢもしくはＣを製
造するに際し、式（１） 【化２】 ［式中、ＲはＣ6 Ｈ5 （タキソール同族体Ａもしくはキ
シロシドＡ）またはＣＨ 3 Ｃ＝ＣＨ ＣＨ3 （タキソー
ル同族体ＢもしくはキシロシドＢ）またはＣ5 Ｈ 11（タ
キソール同族体ＣもしくはキシロシドＣ）を示す］のタ
キソール同族体７−キシロシル−１０−デアセチル タ
キソールＡ、ＢもしくはＣをタキスス・ワリチアナの樹
皮から分離し、この分離は（ａ）風乾された粉末化樹皮
をアルコールにより室温にて抽出し、（ｂ）溶剤を蒸発
させて残留物を得、（ｃ）残留物を水と共に撹拌して濃
厚沈殿物を得、（ｄ）得られた沈殿物から同族体７−キ
シロシル−１０−デアセチル タキソールＡ、Ｂもしく
はＣをシリカの床におけるフラッシュクロマトグラフィ
ーにより単離し、（ｅ）単離された同族体を極性溶剤に
溶解させ、（ｆ）得られた溶液を２０〜４０℃にて２０
〜４０時間にわたり過沃素酸塩と反応させてキシロシド
のジオール系をジアルデヒドまで***させ、（ｇ）ジア
ルデヒド溶液を極性溶剤酢酸混液にて０〜４０℃で硼水
素化物により還元し、（ｈ）得られたアセトールを塩素
化溶剤中にて０〜４０℃で２〜４時間にわたり鉱酸によ
り式（２） 【化３】 ［式中、ＲはＣ6 Ｈ5 （１０−デアセチル タキソール
Ａ）またはＣＨ3 Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ3 （１０−デアセチル
タキソールＢ）またはＣ5 Ｈ11（１０−デアセチル
タキソールＣ）を示す］の１０−デアセチル タキソー
ルＡ、ＢもしくはＣまで酸性化し、（ｉ）得られた１０
−デアセチル タキソールＡ、ＢもしくはＣをクロルト
リエチルシラン、クロルトリイソブチルシラン、クロル
トリイソプロピルシランおよびクロルトリメチルシラン
から選択される特定シランにより１０〜４０℃の特定温
度にて２０〜４０時間にわたり処理して１０−デアセチ
ル タキソールＡ、ＢもしくはＣの２′，７−ヒドロキ
シル基を封鎖し、（ｊ）残留する遊離１０−ヒドロキシ
ル基をその場でアセチル化剤により１０〜４０℃にて１
２〜１８時間にわたりアセチル化して固体残留物を得、
（ｋ）得られた固体を０〜１０℃にて１０〜１２時間に
わたり鉱酸−極性溶剤の混合物と反応させて２′，７−
ヒドロキシル基を保護解除し、さらに（ｌ）シリカ上で
のカラムクロマトグラフィーによりタキソールＡ、Ｂも
しくはＣを単離することを特徴とする上記式（３）のタ
キソールＡ、ＢもしくはＣの製造方法。 - 【請求項２】 請求項１において、タキソール同族体７
−キシロシル−１０−デアセチル タキソールＡ、Ｂも
しくはＣを極性溶剤と酢酸との混液に溶解させて硼水素
化物還元のためのジアルデヒドを溶解させると共に、極
性溶剤と鉱酸との混液で処理して２′，７−ヒドロキシ
ル基を保護解除させる際に使用する極性溶剤をメタノー
ル、エタノール、プロパノールおよびブタノールから選
択することを特徴とするタキソールＡ、ＢもしくはＣの
製造方法。 - 【請求項３】 請求項１において、ジオールを***させ
る際に使用する過沃素酸塩を過沃素酸ナトリウム、過沃
素酸カリウム、過沃素酸およびパラ過沃素酸から選択す
ることを特徴とするタキソールＡ、ＢもしくはＣの製造
方法。 - 【請求項４】 請求項１において、ジアルデヒドをアセ
タールまで還元する際に使用する硼水素化物を硼水素化
ナトリウム、硼水素化カリウム、硼水素化リチウムおよ
びシアノ硼水素化ナトリウムから選択することを特徴と
するタキソールＡ、ＢもしくはＣの製造方法。 - 【請求項５】 請求項１において、塩素化溶剤の混液で
使用してアセタールを酸性化すると共に極性溶剤の混液
にも使用して２′，７−ヒドロキシル基を保護解除させ
る際に使用する鉱酸を塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸およ
び弗化水素酸から選択することを特徴とするタキソール
Ａ、ＢもしくはＣの製造方法。 - 【請求項６】 請求項１において、鉱酸の混液で使用し
てアセタールを酸性化する塩素化溶剤をクロロホルム、
ジクロルメタンおよび四塩化炭素から選択することを特
徴とするタキソールＡ、ＢもしくはＣの製造方法。 - 【請求項７】 請求項１において、１０−デアセチル
タキソールの２′，７−ヒドロキシル基を保護する際に
使用するシランをクロルトリエチルシラン、クロルトリ
イソブチルシラン、クロルトリイソプロピルシランおよ
びクロルトリメチルシランから選択することを特徴とす
るタキソールＡ、ＢもしくはＣの製造方法。 - 【請求項８】 請求項１において、２′，７−ヒドロキ
シル基を保護すべくシランの存在下で使用すると共に、
１０−ヒドロキシル基をアセチル化すべくアシル化剤と
一緒に使用する塩基をピリジン、トリエチルアミン、ジ
メチルアミノピリジンおよびピペリジンから選択するこ
とを特徴とするタキソールＡ、ＢもしくはＣの製造方
法。 - 【請求項９】 請求項１において、１０−ヒドロキシル
基をアセチル化するため使用するアセチル化剤を無水酢
酸、塩化アセチルおよび臭化アセチルから選択すること
を特徴とするタキソールＡ、ＢもしくはＣの製造方法。 - 【請求項１０】 請求項１において、タキソール同族体
７−キシロシル−１０−デアセチル タキソールＡ、Ｂ
もしくはＣを単離するため、およびタキソールＡ、Ｂも
しくはＣを精製するためフラッシュクロマトグラフィー
にて使用する吸収剤をシリカゲル、フロロシルおよびア
ルミナから選択することを特徴とするタキソールＡ、Ｂ
もしくはＣの製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1803DE1996 IN184649B (ja) | 1996-08-14 | 1996-08-14 | |
| IN1803/DEL/96 | 1996-08-14 | ||
| EP97306905A EP0905130B1 (en) | 1996-08-14 | 1997-09-05 | A process for the production of taxol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10168074A true JPH10168074A (ja) | 1998-06-23 |
| JP4081696B2 JP4081696B2 (ja) | 2008-04-30 |
Family
ID=26147593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21964397A Expired - Fee Related JP4081696B2 (ja) | 1996-08-14 | 1997-08-14 | タキソールの製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5856532A (ja) |
| EP (1) | EP0905130B1 (ja) |
| JP (1) | JP4081696B2 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN192059B (ja) * | 1999-02-12 | 2004-02-14 | Council Scient Ind Res | |
| US6333419B1 (en) | 2000-11-28 | 2001-12-25 | Indena Spa | Chromatographic separation method of paclitaxel and cephalomannin |
| US6437154B1 (en) | 2001-09-28 | 2002-08-20 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of 10-deacetylbaccatin III |
| DE60109165T2 (de) * | 2001-09-28 | 2006-02-16 | Council Of Scientific And Industrial Research | Verfahren zur Herstellung von 10-Desacetylbaccatin III |
| CN1303077C (zh) * | 2004-01-16 | 2007-03-07 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| CN101235022B (zh) * | 2007-11-01 | 2010-12-22 | 东北林业大学 | 一种从红豆杉枝叶中提取纯化两种紫杉烷类化合物的方法 |
| EP2330100B1 (en) * | 2009-11-04 | 2017-01-11 | Emcure Pharmaceuticals Limited | An improved process for preparation of taxane derivatives |
| CN102296053B (zh) | 2010-06-25 | 2015-03-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种7-木糖紫杉烷糖基水解酶、其基因的核苷酸序列及其应用 |
| KR101378537B1 (ko) * | 2011-09-30 | 2014-03-28 | 주식회사 삼양바이오팜 | 10-디아세틸파클리탁셀로부터 파클리탁셀을 제조하는 방법 |
| CN103087127A (zh) * | 2011-10-28 | 2013-05-08 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种紫杉醇木糖苷化合物的制备方法 |
| CN111662252A (zh) * | 2020-07-08 | 2020-09-15 | 云南汉德生物技术有限公司 | 一种利用废料制备10-脱乙酰基巴卡亭ⅲ的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5380916A (en) * | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| US5200534A (en) * | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
| US5412116A (en) * | 1992-11-06 | 1995-05-02 | Hauser Chemical Research, Inc. | Oxidation of glycoside substituted taxanes to taxol or taxol precursors and new taxane compounds formed as intermediates |
-
1997
- 1997-08-12 US US08/909,810 patent/US5856532A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 JP JP21964397A patent/JP4081696B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-05 EP EP97306905A patent/EP0905130B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0905130B1 (en) | 2002-03-06 |
| JP4081696B2 (ja) | 2008-04-30 |
| EP0905130A1 (en) | 1999-03-31 |
| US5856532A (en) | 1999-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2572315C (en) | Semi-synthetic conversion of paclitaxel to docetaxel | |
| US8293930B1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| AU684218B2 (en) | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity | |
| NO310510B1 (no) | Taxan med antitumoraktivitet | |
| EP1814868B1 (en) | Semi-synthesis of taxane intermediates and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| CA2211799C (en) | Preparation of taxol and docetaxel through primary amines | |
| EP2091932B1 (en) | Semi-synthesis and isolation of taxane intermediates from a mixture of taxanes | |
| JP4081696B2 (ja) | タキソールの製造方法 | |
| US20020128498A1 (en) | Semi-synthesis of a protected baccatin III compound | |
| CA2148943C (en) | Oxidation of glycoside substituted taxanes to taxol or taxol precursors and new taxane compounds formed as intermediates | |
| EP1028116B1 (en) | Process for the production of taxol analogues 10-deacetyl taxol A, B, and C | |
| US20070073069A1 (en) | Semi-synthesis and isolation of taxane intermediates from a mixture of taxanes | |
| WO2008032104A1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| WO2007101335A1 (en) | Conversion 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii to 10-deacetylbaccatin iii | |
| KR100467531B1 (ko) | 파클리타셀과세팔로마닌의분리와정제 | |
| WO2001034589A1 (en) | Semi-synthesis of baccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040629 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070918 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071207 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080115 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080130 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110222 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110222 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120222 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130222 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140222 Year of fee payment: 6 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |