JPH07508263A - 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物発明の分野 本発明は新規化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにアレルギ ー性および炎症性疾患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害におけ るそれらの使用に関する。

発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対する呼吸管の反応性亢進を 特徴とする複合的多回性疾患である。

複数の媒介物質が喘息の発病に関与しているので、この疾患についての新規治療 薬の確認は困難となる。従って、１つの媒介物質の影響を除去することにより慢 性喘息の３要因全てに実質的な影響を与えることは有り得ないと考えられる。

「媒介物質性」に代わる方法は、この病気の病態生理学的原因の細胞の活性を調 節することである。

そのような方法の一つはｃＡＭＰ（アデノシン・サイクリック３’、　５’−モ ノホスフェート）のレベルを上昇させることである。サイクリックＡＭＰは、広 範囲のホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介する第二 のメソセンジャーであることが示されている［クレブス・エンドクリノロジー・ プロノーディンゲス・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コンブレス・ エクサ−ブト０メゾイカ（Ｋｒｅｂｓ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　Ｐｒｏｃ ｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　４ｔｈ　Ｉｎｔｅｒ　−ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃ ｏｎｇｒｅｓｓ　Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｃａ）　、１７−２９．　１９７ ３］　ｏ適当な作用物質が特異的細胞表面受容体と結合すると、アデニル酸サイ クラーゼが活性化され、これがＭｇ”−ＡＴＰをｃＡＭＰに速い速度で変換する 。

サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に関連する細 胞の、全てでないとしても、大部分の活性を調節する。それ自体、ｃＡＭＰの増 加は、以下に示す有益な効果をもたらす　（１）気道平滑筋の緩和、（２）肥満 細胞媒介物質の放出の抑制、（３）好中球脱顆粒の抑制、（４）好塩基球脱顆粒 の阻害、および（５）単球およびマクロファージ活性化の抑制。かくして、アデ ニル酸サイクラーゼを活性化するかまたはホスホジェステラーゼを阻害する化合 物は、不適当な気道平滑筋の活性化および種々の炎症細胞を抑制するのに有効で ある。ｃＡＭＰ不活化についての主要な細胞機構は１またはそれ以上のサイクリ ック・ヌクレオチド・ホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）と称せられる一連のイソ 酵素による３°−ホスホジエステル結合の加水分解である。

あるサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素、 ＰＤＥ　ＴＶは、気道平滑筋および炎症性細胞におけるｃＡＭＰの破損の原因と なることが示されている。［トーフィー、喘息用の新規薬剤における「ホスホジ ェステラーゼ・アイソザイムズ　ポテンシャル・ターゲッツ・フォア・レベル・ アンチアスフティック９エージエントＪ　（Ｔｒｏｐｈｙ、”Ｐｈｏｓｐｈｏｄ ｉｅｓｔｅｒａｓｅ　ｌ５ｏｚｙＩＩｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　Ｔａｒｇｅｔ ｓ　ｆｏｒ　Ｎｏｖｅｌ＾ｎｔｉ−ａｓｔｈＩＩａｔｉｃ　Ａｇｅｎｔｓ″ｉｎ 　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　■盾■ Ａｓｔｈｍａ）　、バーンズ編（Ｂａｒｎｅｓ、　ｅｄ、　）　Ｉ　Ｂ　Ｃテク ニカル・サービセス・リミテッド（ＩＢＣＴｅｃｈｎｉｃａｌ　５ｅｒｖｉｃｅ ｓ　Ｌｔｄ、　）　、　１９８９　］　ｏ研究は、この酵素の阻害が、気道平滑 筋の緩和をもたらすだけでなく、単球および好中球の活性化を阻害することに加 えて、肥大細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することを指摘する。さ らには、ＰＤＥＩ′ｖ阻害剤の有益な効果は、ｉｎ　ｖｉｖｏの場合のように、 標的細胞のアデニル酸サイクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオートコイドに より上昇した場合、著しく強化される。このように、ＰＤＥ　ｒＶ阻害剤は、プ ロスタグランジンＥ２およびプロスタサイクリン（アデニル酸サイクラーゼの活 性化物質）のレベルが上昇している喘息肺において有効である。このような化合 物は、気管支喘息の薬物療法に対する独特の解決方法を提供し、現在市場にある 医薬よりも有意な優れた治療効果を有する。

本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血清糖タンパク質の産生を阻 害する。過度または未調整のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様を椎 炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎７敗血症、敗血性ショック、 内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群 、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収症、再潅流 傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症 による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的な悪液質、ヒト後 天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、廠痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸 炎、または熱病、さらに多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身性エリテマト ーデスなどの多（の自己免疫疾患を含む多くの疾患の媒介または悪化に関連があ る。

ＡＩＤＳは、１９２８球のヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）での感染の結果起こ る。少なくとも３種の型または系統のＨＩＶが確認されている。即ち、ＨＩＶ− １、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３である。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞介在免疫性 が損なわれ、感染した個体は重度の日和見感染および／または異常な腫瘍を示す 。ＨＩＶが１９２８球に侵入するには１９２８球が活性化されなければならない 。ＨＩＶ−１またはＨＩ　Ｖ−２のようなウィルスはＴ細胞の活性化の後に１９ ２８球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、 このようなＴ細胞活性化により媒介または維持される。活性化された１９２８球 が一旦ＨＩＶに感染すると、該１９２８球は活性化状態に維持され、ＨＩＶ遺伝 子の発現および／またはＨＩＶ（ｊ）複製を続ける。

サイトカイン、特にＴＮＦは、１９２８球の活性化を維持することにて役割を果 たすことにより活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶタンパク質発現および／またはウィルス 複製に関連する。従って、ＨＩＶ感染の個体における、サイトカイン、特にＴＮ Ｆ産生の阻害によるようなサイトカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の維持を助 成的に制限し、これにより、未だ感染していない細胞に対するＨＩＶ感染性の進 行を軽減し、その結果、ＨＩＶ感染により起こる免疫機能不全の進行が遅（なる かまたはなくなる。単球、マクロファージならびにクツパー細胞およびダリア細 胞のような関連細胞もまた、ＨＩＶ感染の維持に関与する。Ｔ細胞などのこれら の細胞は、ウィルス複製の目標であり、ウィルス複製のレベルは、該細胞の活性 化状態に依存する。［ローゼンベルグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）ら、ジ・イムノパ ソジエネシス・オブ・エッチ・アイ・ブイ・インフエクション、アトパンセス・ イン・イムノロジー（Ｔｈｅ　Ｉｓｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　 ＩＩＩＶ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、＾ｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ）　％第５７巻（１９８９）参照］。ＴＮＦのようなモノカインは、単球および ／またはマクロファージにおけるＨＩＶ複製を活性化することが示されている［ ポリ（Ｐｏｌｉ）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ−・オ ブ・サイエンシス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）　８７　：　 ７８２−７８４　（１９９０）参照］。従って、モノカイン産生または活性の阻 害は、Ｔ細胞に関して前記したように、ＨＩＶ進行の制限を助成する。

ＴＮＦはまた、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）　、インフルエンザウィルス、 アデノウィルスおよびヘルペスウィルスのような他のウィルスの感染症について の種々の役割にも前記と同様の理由から関連がある。

ＴＮＦはまた酵母および真菌感染症とも関連がある。特にカンジダ・アルビカン ス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｊｃａｎｓ）はヒト単球および自然キラー細胞にて ｉｎ　ｖｉｔｒｏのＴＮＦ産生を誘発することが示されている。［リーピ（Ｒｉ ｉｐｉ）ら、インフエクション°アンド°イミユニティ−（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ 　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ）　、５８　（９）　：　２７５０−５４　（１９ ９０）：およびジャファリ（Ｊａｆａｒｉ）ら、ジャーナル・オブ・インフェク ンヤス・ディンーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅ ａｓｅｓ）　、１６４　：　３８９−９５　（１９９１）参照。また、ウエイザ ン（ｆａｓａｎ）ら、アンチミクロバイアル・アージェンツ・アンド・ケモセラ ピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄＣｈｅＩＩｏｔｈｅ ｒａｐｙ）　、３５　（１０）　：　２０４６−４８　（１９９１）　；および ルーフ（Ｌｕｋｅ）ら、ジャーナル・オブ・インフエクシャス・デインーズ（Ｊ ｏｕｒｎａｌ　ｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ）　、１６２　：　 ２１１−２１４　（１９９０）参照］。

ＴＮＦの悪影響をコントロールする能力は、ＴＮＦを阻害する化合物の使用を必 要とする哺乳動物にて該化合物の使用により増進される。ＴＮＦの過度のおよび ／または未調整の産生により悪化するかまたは起こるＴＮＦ媒介疾患の治療にお いて有用な化合物がいぜんとして必要とされている。

本発明は、ホスホジェステラーゼＩＶ　（ＰＤＥ　ｒＶ）の酵素活性（または触 媒活性）の媒介または阻害において有用である式（１）の新規化合物に関する。

式（■）の新規化合物はまた腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害活性を有する。

本発明はまた、式（１）の化合物および医薬上許容される担体または希釈体から なる医薬組成物に関する。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ　ＴＶの酵素活性（または触 媒活性）を媒介または阻害する方法であって、有効量の以下に示す式（Ｉ）の化 合物をその媒介または阻害を必要とする哺乳動物に投与することからなる方法に 関する。

本発明はさらに、アレルギー性および炎症性疾患の治療を必要とする、ヒトを含 む哺乳動物に有効量の式（１）の化合物を投与することからなる、該疾患の治療 法を提供する。本発明はまた、有効量の式（１）の化合物を、以下に示す治療を 必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することからなる、喘息の治療法を提供す る。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物においてＴＮＦ産生を阻害する方法であって 、そのような治療を必要とする哺乳動物にＴＮＦ阻害に有効な量の式（１）の化 合物を投与することからなる阻害方法に関する。この方法は、該方法に敏感に反 応するある種のＴＮＦ媒介疾患状態の予防的治療または防止に用いられる。

本発明はまた、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に感染したヒトの治療法であっ て、このようなヒトにＴＮＦ阻害に有効な量の式（１）の化合物を投与すること からなる治療法に関する。

式（１）の化合物は、別のウィルス性感染症の治療において有用であり、このよ うなウィルスはＴＮＦによるアップレギュレーンヨンに対して感受性であるかま たはｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＴＮＦ産生を惹起する。

加えて、式（１）の化合物はまた、酵母おおよび真菌感染症の治療においても有 用であり、このような酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーンヨンに 対して感受性であるかまたはｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＴＮＦ産生を惹起する。

本発明の新規化合物は、構造式： ［式中、 Ｒ３はべＣＲ４Ｒｓ）ｎＣ（０）Ｏ（ＣＲ４Ｒｓ）ＷＲｓ、　（ＣＲ＜Ｒｓ）ｎ Ｃ（０）ＮＲ４−（ＣＲ４Ｒ，）ｌＲ６、−（ＣＲ４Ｒｓ）ｎｏ（ＣＲ４Ｒｓ） ｍＲｓまたは−（ＣＲ４Ｒｓ）ｒＲｓ　（ここで、アルキル部分は、所望により １またはそれ以上のハロゲンで置換されてし）Ｒ４およびＲ３は、独立して、水 素またはＣ１−２アルキルから選択され。

Ｒ６は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、７１０置換アリール、アリール オキソＣ３−３アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ１−，アルキル、インダニ ル、インデニル、Ｃ７−目ポリノクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニ ル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチェニル、チェニル、テト ラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ３−６７クロアルキルまたは１もしく は２個の不飽和結合を含有するＣ４−、ノクロアルキル（ここで、ノクロアルキ ルおよび複素環部分は所望により１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置 換されていて（ａ）Ｒｓがヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；または（ｂ） Ｒ６がヒドロキシルの場合、ｒは２〜６であるか、または（ｃ）Ｒｓが２−テト ラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニル または２−テトラヒドロチェニルの場合、ｍは１または２であるか、または （ｄ）Ｒｓが２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチェニルの場合、ｒは１〜６であ り。

（ｅ）ｎが１でｍが０の場合、Ｒ，は−（ＣＲ４Ｒｉ）ｎｏ（ＣＲ４Ｒｓ）ＩＩ ＲｓにおいてＨ以外の基であり： ＸはＹＲ，、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５またはホルミルアミン。

Ｙは○またはＳ（０）ｍ’　； ｍｏは０．１または２の数： Ｘ、はＯまたはＮＲ，； Ｘ３は水素またはＸ； Ｒ２は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていても よい−ＣＨｓまたは−Ｃ８２ＣＨｓから選択され；Ｓは０〜４； Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃｌ−４アルキル、ハロ置換Ｃ３−４アルキル、ＣＨ！ ＮＨ−Ｃ（○）Ｃ（０）ＮＲＩ、−ＣＨ＝ＣＨ，’Ｒ，°、所望によりＲａ’で 置換されていてもよいシクロプロビル、ＣＮ、ｏＲｓ、ＣＨｔ　ＯＲｓ、ＮＲｓ Ｒ＋ｏ、ＣＨ！ＮＲ＠Ｒ＋。、Ｃ（Ｚ’）ＨＳＣ（０）ＯＲａ、Ｃ（０）ＮＲｓ Ｒ＋。またはＣ２ＣＲ１’　：Ｚ゛は０ＳＮＲｅ、Ｎ　ＯＲ，８、ＮＣＮ５Ｃ（ ＣＮ）ｚ、ＣＲｓ　ＣＮ　、　ＣＲｓ　Ｎ　Ｏｚ、ＣＲ，Ｃ（０）ＯＲ８、ｃＲ ａｃ（０）ＮＲｓＲｇ、Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ６、Ｃ（−ＣＮ）Ｃ（０）ＯＲ，また はＣ（−ＣＮ）Ｃ（○）ＮＲａＲａ；ＺはＯＲ＋４、ＯＲ＋　ｓ、ＳＲ＋４、Ｓ （０）ｍ’Ｒｔ、Ｓ　（０）　！　Ｎ　Ｒｌ　＠　ＲＩ　４、Ｎ　Ｒｒ　ｏ　Ｒ ｌ　４、ＮＲ１４Ｃ（０）Ｒａ、ＮＲＩ。Ｃ（Ｙ’）Ｒ＋＜、Ｎ　ＲＩｏ　Ｃ（ ０）　ＯＲｔ、ＮＲ＋＊Ｃ（Ｙ’）Ｎ−Ｒ１゜Ｒ８４、ＮＲ，。Ｓ（○）ｚＮＲ ＋。Ｒａ４、ＮＲ，。Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ，。Ｒ１４、ＮＲ，。−３（０）２Ｒ？ 、ＮＲ，。Ｃ（ＣＲ４Ｎ　Ｏ、）　Ｎ　Ｒｌｏ　Ｒ＋　ａ、ＮＲＩｏＣ（ＮＣＮ ）ＳＲａ、ＮＲ，。Ｃ（ＣＲ４ＮＣｈ）ＳＲｓ、ＮＲ，。Ｃ（ＮＲＩ。）　Ｎ　 Ｒ＋　ｏ　Ｒｌ　４、Ｎ　Ｒ＋　＊　Ｃ（０）　Ｃ（０）Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒｌ　 ４またはＮ　Ｒｌｏ　Ｃ（０）　Ｃ（０）　ＯＲ＋　４　；Ｙ゛はＯまたはＳ。

Ｒ７は−（ＣＲ４Ｒ１）ＱＲＩ！またはＣｌ−８アルキル（ここで、Ｒ１２また はＣ３−、アルキル基は、所望により１〜３Ｉｊｉのフッ素で置換されていても よいＣｌ−１アルキルで所望により１回またはそれ以上置換されていてもよ＜） 　、−Ｆｓ　−Ｂｒ、　−Ｃ１、−ＮＯ２、Ｎ　Ｒ＋　＊　Ｒｒ　＋、−、Ｃ（ ０）Ｒｓ、−Ｃ（０）ＯＲ，、−ＯＲ，、−ＣＮ、−Ｃ（０）ＮＲｕＲｕ、　Ｏ Ｃ（０）　Ｎ　ＲＩｏ　Ｒ１１，−〇　Ｃ（０）　Ｒａ、−Ｎ　Ｒ＋　ｅ　Ｃ（ ０）Ｎ　ＲＩｔｒ　Ｒ＋　＋、−ＮＲＩｅＣ（０）Ｒｌｔ、　Ｎ　Ｒｌｅ　Ｃ（ ○）ＯＲｅ、−ＮＲＩｅＣ（０）Ｒｌｔ、Ｃ（ＮＲ４ｓ）ＮＲ＋ｏＲＢ、Ｃ（Ｎ ＣＮ）ＮＲ＋ｅＲｏ、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ＠、−Ｎ　Ｒｒ　＊　Ｃ（Ｎ　ＣＮ　 ）　Ｓ　Ｒ＊、−ＮＲＩｅＣ（ＮＣＮ）ＮＲ＋ｏＲ＋＋、ＮＲ＋５Ｓ（０）ｔＲ ｔ、−Ｓ　（０）ｌ’　Ｒｓ、　−ＮＲ＋　ｐｃ　（０）Ｃ（０）ＮＲ＋　ａＲ Ｉｒ−ＮＲｒａＣ（０）’Ｃ（０）Ｒｎ、チアゾリル、イミダゾリル、オキサシ リル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル； ｑは０，１または２； Ｒ１２はＣ５−ｔノクロアルキル、（２−１３−または４−ピリジル）、ピリミ ジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリ ル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２− または３−チェニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフチル またはフェニル： Ｒａは、独立して、水素またはＲ，がら選択され：Ｒ８″はＲ，またはフッ素。

Ｒ９は、所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよいｃｌ−４アル キル： ＲｌｆｌはＯＲ８またはＲ，、； Ｒ１１は水素または所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ １，□４アルキル：またはＲ１゜およびＲ１，がＮＲ，。Ｒ１□である場合、こ れらは窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ，ＮまたはＳがら選択される少 なくとも１個の別のへテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；Ｒ１ ３はオキサゾリジニル、オキサシリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル 、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、インキサ ゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は、各 々、炭素原子を介して結合しており、各々、置換されていないか、または１もし くは２個のＣｌ−２アルキル基で置換されていてもよい：Ｒ１４は水素またはＲ ７；あるいはＲ１゜およびＲ１４がＮ　Ｒ＋　＊　Ｒ１＜である場合、これらは 窒素原子と一緒になって、所望によりＯＳＮまたはＳから選択されるｌまたはそ れ以上の別のへテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し：Ｒ１ｓはＣ （０）Ｒｔ４、Ｃ（０）　Ｎ　Ｒ４ＲＩ　４．５（０）ｔＲｔまたＩｔｓ（０） ！ＮＲ，Ｒ１４を意味する。

ただし： （ｆ）ＺがＯＨ，ＸがＹＲ２、Ｙが酸素、Ｘ、が酸素、Ｘ、が水素、ＳがＯ，Ｒ ｔがＹＲ，ｉ：おいてＣＨ３およびＲ３がＣＨ３である場合、Ｒｓｌ；ＩＣＮま たはｃＯＯＨ以外の基であり： （ｇ）ＺがＯＨまたはＯＣＨ３、Ｘ、が酸素、Ｘ、が水素、Ｓが０１およびＸが ＹＲ，である場合、Ｒ１はＨ以外の基であり：（）ｌ）Ｚが０８（０）ｔｃ＋− ｓフル＋ル＊ｆ：は０８（０）ｔアリール、Ｘ２が酸素、Ｘ、が水素、ＳがＯで ある場合、Ｒ８はＯＲ，以外の基であり：（ｊ）ＲｌｔがＮ−ピラゾリル、Ｎ− イミダゾリル、Ｎ−）リアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペ リジニルまたはＮ−モルポリニルである場合、ｑは１以外であり、または （ｊ）ＺがＯＨまりｌ；ＬＯＳ　ＣｈＲｔテアリ、Ｒ１がＣＨ３、ＣＨＯＨまタ ハＣＨ２０Ｃｌ−ａアルキルである場合、Ｒ，Ｘ２はｃｌ−３アルコキシ以外の 基であり、Ｘはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチルチオまたはエチルチオ以 外の基であり： （ｋ）　Ｚが−ＮＨ！、　ＮＨ（ＣＩ−３７／Ｌ／キル）　、Ｎ（ＣＩ−ｓフル キル）２、ＮＨ（ＣＨ２）ｔ−ｓＣ（○）Ａｒ（ここで、Ａｒはナフチルまたは フェニル）またはＺが非厘換または置換ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ ニルまたはビペラジニルテアリ、Ｒ８がＣＨ，、ＣＨＯＨまたはｃＨ２０ｃｌ− ３アルキルである場合、Ｒ，Ｘ２はＣｌ−３アルコキソ以外の基であり、Ｘはハ ロゲン、メトキシ、エトキシ、メチルチオまたはエチルチオ以外の基である］で 示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

発明の詳細な記載 本発明は、式（１）の新規化合物、ならびに式ＣＩ）の化合物および医薬上許容 される担体または希釈体からなる医薬組成物に関する。本発明はまた、ＰＤＥ■ の酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害の必要のある哺乳動物において 該活性を媒介または阻害する方法、およびＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動 物において該産生を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式（１）の化 合物を投与することからなる方法に関する。

ホスホジェステラーゼ■阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、辱 麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球増加性肉芽 種、乾癖、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心 筋層および脳の再潅流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸窮 迫症候群を包含する、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において有用 である。加えて、ＰＤＥ　ＩＶは尿崩症［キドニー・インターナショナル（Ｋｉ ｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、）　、３７　：　３６２．　１９９０　；キドニー・インタ ーナショナル。

３５　：　４９４．１９８９］ならびにｔ病および多梗塞痴呆のような中枢神経 系障害の治療においてを用である。

式（１）の化合物はまた、ウィルス性感染症の治療においても有用であり、この 場合、このようなウィルスは、ＴＮＦによるアップレギュレーンヨンに対して感 受性であるかまたは、ｉｎ　ｖｉｖｏでのＴＮＦ産生を惹起する。本発明の治療 に関連するウィルスは、感染の結果ＴＮＦを産生ずるものであるか、または式（ ＋）のＴＮＦ阻害物質により、直接または間接的に複製が減少するような、阻害 に対して感受性のものである。このようなウィルスは、限定されるものではない が、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ ）、インフルエンザ、アデノウィルスおよびヘルペス群のウィルス、例えば、限 定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含する。

式（Ｊ）の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療においても有用であり、 この場合、このような酵母および真菌は、ＴＮＦによるアップレギュレーション に対して感受性であるかまたは、ｉｎ　ｖｉｖｏでのＴＮＦ産生を惹起する。治 療に関して好ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加えて、式（１）の化合物は 、全身性酵母および真菌感染症について選択される他の医薬と組み合せて投与し てもよい。真菌感染症に関して選択される医薬は、限定されるものではないが、 ポリマイシンＢのようなポリミキシンと称される一部の化合物、クロトリマゾー ル、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾールのようなイミダゾールと 称される一部の化合物：フルコナゾールおよびイミダゾールのようなトリアゾー ルと称される一部の化合物、アンフォテリノンと称される一部の化合物、特にア ンフォテリシンＢおよびリポソーム性アンフォテリシンＢを包含する。

抗真菌薬の式（１）の化合物との共投与は、当業者に周知であるような、該化合 物について好ましい組成物、例えば種々のアンフォテリノンＢ処方である。抗真 菌薬の式（１）の化合物との共投与は、同時に投与すること、あるいは実際には 哺乳動物に連続したやり方で該薬剤を分割投与することを意味する。特に、式（ １）の化合物は、とりわけ全身性真菌感染症の場合、アンフォテリノンＢ処方と 一緒に共投与される。治療に関して好ましい微生物は、カンジダ属の微生物であ る。式（１）の化合物は、抗ウィルス剤または抗菌剤と同様の方法で共投与され る。

式（＋）の化合物はまた、有効量の式（１）の化合物を哺乳動物に投与すること により、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウィルス剤の毒性を阻害および／または軽減 するために用いられる。好ましくは、式（１）の化合物はアンフォテリノン種の 化合物、特にアンフォテリシンＢの毒性を阻害または軽減するために投与される 。医薬上許容される塩の調製は化合物自体の性質により決定され、当業者に容易 に利用できる常套手段により調製できる。

Ｒ１が１またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキルである場合、ハロゲン は好ましくはフッ素および塩素であり、より好ましくは１またはそれ以上のフッ 素で置換された０１−４アルキルである。好ましいハロ置換アルキル鎖長は炭素 原子が１または２個であり、最も好ましいのは−ＣＦ！、−Ｃ）（２Ｆ、−ＣＨ Ｆｚ、−ＣＦｔＣＨＦ、、−ＣＨ２ＣＦ２および−ＣＨＩＣＨＦＸ基である。式 （１）の化合物について好ましいＲ１置換基は、ＣＨ，−シクロプロピル、ＣＨ ｔ　Ｃｓ−。シクロアルキル、Ｃ４−ａシクロアルキル、Ｃ７−Ｉ＋ボリンクロ アルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラ ン−３−イル、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよいベ ンジルまたはＣｌ−Ｚアルキル、−（ＣＨ２）Ｉ−ＩＣ（０）Ｏ（ＣＨ２）０− ２ＣＨ，、（ＣＨｚ）＋−５ｏ（ＣＨｚ）ｓ−ｚｃＨｓおよび−（Ｃ１ｈ）！− ４０Ｈである。

Ｒ５基が（ＣＲ４Ｒａ）基を含む場合、Ｒ４およびＲ３基は、独立して、水素ま たはアルキルである。これにより、メチレン単位が（ＣＲ４Ｒａ）ｎまたは（Ｃ ＲＪＲ５）１のように分枝し、繰り返しメチレン単位の各々は互いに独立し、例 えば、ｎが２である（ＣＲ４Ｒ，）ｎは、例えば−ＣＨｔＣＨ（ＣＨｘ）−とす ることができる。繰り返しメチレン単位または分枝炭化水素の各水素原子は、所 望により、互いに独立してフッ素で置換されていてもよ（、例えば前記の好まし いＲ＋ｆｆ１ｆ換基を得ることができる。

Ｒ１がＣ？−１１のポリンクロアルキルである場合、例としては、ビンクロ［２ ，２゜１コーへブチル、ビシクロ［２，２，２〕オクチル、ビシクロ［３，２， １］オクチル、トリンクロ［５，２，１，０２°６］デシル等があり、別の例が 、サッカマノ（Ｓａｃｃａｍａｎｏ）ら、ＷＯ３７１０６５７６（１９８７年１ １月５日公開、その開示を出展明示により本明細書の一部とする）に記載されて いる。

２は、好ましくは、ＯＲ１４、ＯＲ，、、ＳＲ，４、Ｓ　（０）ＩＩ’　Ｒ７、 Ｓ　（０）　ｚ　Ｎ　Ｒ＋。

Ｒ１４、Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒ＋　ａ、Ｎ　Ｒ＋　ａ　Ｃ（０）　Ｒｅ、Ｎ　Ｒ＋　 ｏ　Ｃ（０）　Ｒｌ　４、Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｃ（０）　ＯＲ？A Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒ＋　ａ　Ｒ＋　ａ、Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｓ　（０） 　２　Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒ＋　ａ、ＮＲｌｆｉＣ（ＮＣＮ）Ｎq，。

Ｒ７４、Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｓ　（０）　２　Ｒ７、ＮＲＩＯＣ（ＣＨ３ＮＯ２）　 Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒ＋　４、ＮＲＩＯＣ（ＮＣＮ）ＳＲ，、ＮＲ，。Ｃ（ＣＲ４Ｎ 　Ｏ２）　Ｓ　Ｒｏ、ＮＲ，。Ｃ（ＮＲ，。）ＮＲ，。Ｒ８４、ＮＲ，。

Ｃ（○）Ｃ（○）ＮＲ，。Ｒ１４またはＮＲ，。Ｃ（○）Ｃ（○）ＯＲ，４であ り、最も好ましいのは、ＺのＲ１４基がＲ４である化合物である。

式（１）についての好ましいＸ基は、ＸがＹＲ，、Ｙが酸素のものである。式（ １）についての好ましいＸ２基はＸ２が酸素であるものである。式（１）につぃ ての好ましいＸ、基は、Ｘ、が水素であるものである。好ましいＲ１基は、適用 可能ならば、所望により１またはその以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ １−２アルキルである。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素、より 好ましくはフッ素である。より好ましいＲ８基は、Ｒ２がメチル、またはフッ素 −置換アルキル、特にＣ１−２アルキル、例えば−ＣＦ　ｓ、ＣＨＦ　！、また はＣＨｔ　ＣＨＦ　２である。最も好ましいくは、−ＣＨＦ２および−ＣＨ，基 である。

好まり、イＲ，基は、Ｃ（０）ＮＨｚ、ＣＨ，ＮＨＣ（０）Ｃ（０）ＮＨＩ、ｃ ａｃＲｏ、ＣＮ、Ｃ（Ｚ’）Ｈ，ＣＨ２０Ｈ，ＣＨＩＦ、ＣＦｚＨおよびＣＦ、 である。最も好ましいのは、ｃ＝ｃＨおよびＣＮである。Ｚ゛は、好ましくは、 ＯまたはＮＯＲ，である。

好ましいＲｔは、所望により置換されていてもよい−（ＣＨｚ）＋−ｚ（シクロ プロピル）　、−（ＣＨ２）ｏ−ｔ（ンクロブチル）　、（ＣＨｚ）ｅ−ｚ（シ クロペンチル）、−（ＣＨ，）。−２（シクロヘキシル）　、−（ＣＨ，）。− ２（２−１３−または４−ピリジル）、（ＣＨ２）Ｉ−２（２−イミダゾリル） 　、　（ＣＨｚｈ（４−モルホリニル）、（ＣＨＩ）！（４−ピペラジニル）　 、　（ＣＨｚ）＋−ｚ（２−チェニル）　、（ＣＨｘ）＋−ｔ（４−チアゾリル ）および−（ＣＨｚ）。−２フエニルである。

−ＮＲ，。Ｒ１１部分のＲ１゜およびＲ１＋がそれらが結合している窒素と一緒 になって、所望により、０、ＮまたはＳから選択される少な（とも１個の別のへ テロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する場合、好ましい環は、限定 されるものではないが、１−イミダゾリル、２　（Ｒｓ）　１−イミダゾリル、 １−ピラゾリル、３　（Ｒｓ）　１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリ アゾリル、５−（Ｒｓ）−１−トリアゾリル、５　（Ｒｅ）　２　トリアゾリル 、５−（Ｒ１）−１−テトラゾリル、５−（Ｒｓ）−２−テトラゾリル、１−テ トラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−（Ｒｓ）− １−ピペラジニルまたはピロリル環を包含する。

Ｎ　Ｒｌｏ　Ｒ１４部分のＲ３゜およびＲ１，がそれらが結合している窒素と一 緒になって、所望により、Ｏ，ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別の へテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する場合、好ましい環は、限 定されるものではないが、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリ ル、２−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、 ピペラジニルおよびピロリルである。各環は、式（１）について記載したように 、適用可能であるならば、可能な窒素または炭素がＲｔ基でさらに置換されてい てもよい。

このような炭素置換の例は、限定されるものではないが、２　（Ｒ７）　１−イ ミダゾリル、４−（Ｒ，）−１−イミダゾリル、５　（Ｒｔ）　１−イミダゾリ ル、３−（Ｒ７）　１−ピラゾリル、４−（Ｒ７）−１−ピラゾリル、５　（Ｒ ７）　１−ピラゾリル、４　（Ｒ７）　２　）リアゾリル、５　（Ｒ，ｔ’）　 ２　’）リアゾリル、４−（Ｒ７）＝１−トリアゾリル、５　’（Ｒｔ）　１− トリアゾリル、５　（Ｒｔ）　１−テトラゾリルおよび５　（Ｒ７）　２−テト ラゾリルを包含する。適用可能なＲ７による窒素置換は、限定されるものではな いが、１−（Ｒ７）−２−テトラゾリル、２−（Ｒ７）−１−テトラゾリル、４ −（Ｒ７）−１−ピペラジニルを包含する。適用可能な場合、環はＲ７で一回ま たはそれ以上の回数置換されていてもよい。

複素環を含有するＮＲ，。Ｒ１４についての好ましい基は、５−（Ｒ１４）−１ −テトラゾリル、２−（Ｒ１４）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ１４）−２−テ トラゾリル、４−（Ｒ１４）−１−ピペラジニルまたは４　（Ｒ＋ｓ）　１−ピ ペラジニルを包含する。

Ｒ１３についての好ましい環は、（２−１４−または５−イミダゾリル）、（３ −１４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１，２゜３ １）、（３−または５−トリアゾリル［１，２，４１）、（５−テトラゾリル） 、（２−１４−または５−オキサシリル）、（３−１４−または５−イソキサゾ リル）、（３−または５−オキサジアゾリル（１，２，４１）、（２−オキサジ アゾリル［１，３，４１）、（２−チアジアゾリル［１，３，４１）、（２−１ ４−または５−チアゾリル）、（２−１４−または５−オキサゾリジニル）、（ ２−１４−または５−チアゾリジニル）または（２−１４−または５−イミダゾ リジニル）を包含する。

Ｒ７基が、所望により、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ ルまたはチアゾリルのような複素環で置換されていてもよい場合、該複素環自体 は、所望により可能な窒素または炭素原子のいずれかについてＲ８で置換されて もよ（、例えば、１　（ＲＪ　２−イミダゾリル、１−（Ｒａ）−４−イミダゾ リル、１−（Ｒａ）−５−イミダゾリル、１−（Ｒ８）−３−ピラゾリル、１− （Ｒｓ）−４−ピラゾリル、１　（Ｒｓ）　５−ピラゾリル、１−（Ｒ８）−４ −トリアゾリルまたは１　（Ｒｓ）　５−）リアゾリルである。適用可能ならば 、鎖環はＲ８で１回またはそれ以上の回数置換されてもよい。

好ましい化合物は、Ｒ１が一〇Ｈ２−シクロプロピル、−ＣＨ，−Ｃｓ−・シク ロアルキル、　Ｃｌ−Ｓシクロアルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、（３ −または４−シクロペンテニル）、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換 されていてもよいベンジルまたはＣｌ−１１アルキルおよび−（ＣＨＩ）！−４ ０Ｈ；Ｒ１がメチル、またはフッ素−置換アルキル：Ｒ１がＣＮまたはｃａｃＲ ｏ、ＸがＹＲｌである式（１）の化合物である。

最も好ましい化合物は、Ｒ８が−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、メ チルまたはＣＦ、Ｈ，Ｒ，がＣＮまたはｃ＝ｃＨ，ＸがＹＲ，、Ｙが酸素、Ｘ！ が酸素、Ｘ、が水素、およびＲ３がＣＦ、Ｈまたはメチルである化合物である。

式（１）の好ましい下位群の化合物は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）：［式中、 Ｒ１は−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−ｃＳ−、／クロアルキル、　ｃｎ −ｓシクロアルキル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロ ペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、所望により１または それ以上のフッ素で置換されていてもよいベンジルまたはＣ１−２アルキル、　 （ＣＨｚ）＋−５Ｃ（０）０（ＣＨ２）。、２ＣＨ３、−（ＣＨりｌ−３０（Ｃ １ｈ）。、ＣＨ３および−（ＣＨｚ））−＜ＯＨであり。

ｍはＯ〜２゜ ｎは１〜４； Ｒ４およびＲ６は、独立して、水素またはＣｌ−１アルキルから選択され；Ｒ６ は水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシＣ ＋−Ｓアルキル、ハロ置換アリールオキシＣ＋−Ｓアルキル、インダニル、イン デニル、Ｃｔ−＋＋ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テ トラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチェニル、チェニル、テトラヒド ロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ８−６シクロアルキルまたは１もしくは２個 の不飽和結合を含有するＣ４−、シクロアルキル（ここで、シクロアルキルおよ び複素環部分は、所望により、１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換 されてい（ａ）Ｒｓがヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；または（ｂ）Ｒｅ がヒドロキシルの場合、ｒは２〜６であるか：または（ｃ）Ｒｓが２−テトラヒ ドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまた は２−テトラヒドロチェニルの場合、ｍは１または２であるか：または （ｄ）Ｒｓが２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチェニルの場合、ｒは１〜６であ り。

（ｅ）ｎが１で、ｍがＯの場合、Ｒ６は−（ＣＲ４Ｒｓ）ｎｏ（ＣＲ４Ｒｓ）Ｉ ＩＲａにおいてＨ以外の基である： ＸはＹＲ，、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ，Ｒｓまたはホルミルアミン：ＹはＯまた はＳ（○）鳳°。

ｍ゛は０．１または２゜ Ｒ７は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ ！または−Ｃ８２ＣＨ３； Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２Ｎ　ＨＣ（０）　Ｃ（０）　Ｎ　Ｈｘ、 ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ＣＮ　、　ＣＨｚ　ＯＲａ、Ｃ（Ｚ’）ＨＳＣ（０ ）ＯＲｉ、Ｃ（０）ＮＲ畠ＲＨまたは（ｊＣＲｓ＋ Ｚ′はＯまたはＮＯＲ，、 ＺはＯＲ＋　４、ｏＲ＋ｓ、ＳＲ，、、Ｓ　（０）＋ｉ”　Ｒｔ、５（０）ｚＮ Ｒ＋ｏＲ＋４、Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒ＋　ｓ、Ｎ　ＲＩ　４　Ｃ（０）　Ｒｅ、ＮＲ ＩｏＣ（０）Ｒｓ４、Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｃ（０）　ＯＲ？、ＮＲＩｏＣ（０）ＮＲ Ｉ＊Ｒ１４、ＮＲ，。５（０）＊ＮＲ＋。Ｒ１４、ＮＲ１，Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ， 。Ｒ３４、ＮＲｎ５（０）＊Ｒ７、ＮＲ，。Ｃ（ＣＲ４Ｎ　Ｏｘ　）　Ｎ　Ｒ＋ 。Ｒ１４、ＮＲ，。Ｃ（Ｎ　ＣＮ　）　Ｓ　Ｒｅ、ＮＲ，。Ｃ−（ＣＲ４Ｎｏｚ ）ＳＲｅ、ＮＲＩｏＣ（ｒ’１Ｒｕ）ＮＲＩ。Ｒ１４、Ｎ　Ｒ＋。Ｃ（０）Ｃ（ ０）ＮＲ，。

Ｒ１４またはＮＲ，。Ｃ（０）Ｃ（０）ＯＲ＋４：Ｒ７は−（ＣＲ４Ｒｓ）ＱＲ ＋ｚまたはＣ１−６アルキル（ここで、ＲＩ！またはＣ１−儂アルキル基は、所 望により、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−、アルキルで所望に より１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい）　、−Ｆ。

−Ｂｒ、ＣＩ、ＮＣｈ、　Ｎ　ＲＩｏ　Ｒ＋　＋、−Ｃ（０）Ｒｓ、−Ｃ（０） ＯＲｓ、ＯＲ，、−ＣＮ、−Ｃ（０）ＮＲ，。Ｒ１０、−〇Ｃ（○）ＮＲ，。Ｒ １３、−〇Ｃ（○）Ｒ１、−ＮＲＩｏＣ（０）ＮＲＩｏＲｕ、−ＮＲＩｅＣ（０ ）Ｒｕ、　ＮＲＩｏＣ（０）ＯＲｉ、Ｎ　Ｒ＋　ａ　Ｃ（０）　Ｒ＋　ｓ、−Ｃ （ＮＲＩ。）ＮＲ，。Ｒ，、、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲＩ。Ｒ１□、−Ｃ（Ｎ　ＣＮ 　）　Ｓ　Ｒｓ、−ＮＲ，。Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲｓ、−ＮＲＩａＣ（ＮＣＮ）ＮＲ ＋ｏＲ＋＋、−Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｓ　（０）　ｚ　Ｒ９、−Ｓ（○）ｍ’Ｒｅ、　 ＮＲＩｏＣ（０）Ｃ（０）ＮＲ＋ｏＲ＋　＋１−ＮＲ，。Ｃ（０）Ｃ（０）Ｒ， 、チアゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたは テトラゾリル。

ｑは０．１または２： Ｒ１２はＣ８−、シクロアルキル、（２−１３−または４−ピリジル）、（１− または２−イミダゾリル）、ピペラジニル、モルホリニル、（２−または３−チ ェニル）、（４−または５−チアゾリル）またはフェニル：Ｒ８は、独立して、 水素またはＲ，から選択されＳＲ８は所望により１〜３個のフッ素により置換さ れてもよいＣｌ−４アルキル。

ＲＩｏはＯＲ，またはＲ，、。

Ｒｕは水素または所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ１ −４アルキルであるか、またはＲ１゜およびＲ１、がＮＲ，。Ｒ１１である場合 、これらは窒素と一緒になって、所望により、０、ＮまたはＳから選択される少 な（とも１個の別のへテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し。

Ｒ１３はオキサゾリジニル、オキサシリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ キサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は 、各々、炭素原子を介して結合しており、各々、置換されていないか、または１ または２個のＣｌ−２アルキル基で置換されていてもよい；Ｒｌ　４は水素また はＲ７；あるいはＲ１１１およびＲ１４がＮＲ，。Ｒｕ４である場合、これらは 窒素と一緒になって、所望により、Ｏ，ＮまたはＳから選択される１またはそれ 以上の別のへテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；ＲｌｓはＣ（ ０）Ｒ１４、Ｃ（０）ＮＲＩＲ１４，５（０）！Ｒ，または５（０）２ＮＲ４Ｒ １４を意味する： ただし くｆ）ＺがＯＨ，ＸがＹＲ２、Ｙが酸素、Ｘ、が酸素、Ｘ、が水素、Ｓが０、Ｒ ２がＹＲ１中にてＣＨ３、およびＲｏがＣＨ３である場合、Ｒ１はＣＮまたはＣ ＯＯＨ以外の基であり。

（ｇ）　ＺがＯＨまたはＯＣＨ３、Ｘ２が酸素、Ｘ、が水素、Ｓが０１およびＸ がＹＲ２である場合、Ｒ８はＨ以外の基であり；（ｈ）ＺがＳ（○）２Ｃ１−６ アルキルまたはＳ　（０）ｚアリール、Ｘ２が酸素、Ｘ３が水素、ＳがＯである 場合、Ｒ３は○Ｒ８以外の基であり；（ｉ）ＲｕｚがＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミ ダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジ ニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは１以外の数である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（１）の化合物の例としては、以下のものが挙げられるノスー［４−シアノ− ４−（３−シクロベンチルオキ／−４−メトキンフエニル）フクロヘキサン−１ −オール］　。

トランス−［４−シアノー４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−オール］　；ノスー［４−シアノ−４−（３−シク ロプロピルメトキン−４−メトキシフェニル）フクロヘキサン−１−オール］　 ：ンスー［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−シ クロヘキサン−１−オール］　。

トランス−［４−シアノー４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフ ェニル）シクロヘキサン−１−オール］　：シスー［４−シアノ−４−（３−シ クロプロピルメトキノ−４−ジフルオロメトキンフェニル）シクロヘキサン−１ −オール］。

トランス−［４−シアノー４−（３−シクロプロピルメトキン−４−ジフルオロ メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オールコ。

シス−［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチ ニルシクロヘキサン−１−オール］。

トランス−［４−シアノー４−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキシフェ ニル）−１−ホルミルオキシンクロヘキサン］　ニドランス−４−（３，４−ビ スジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノーンクロヘキサン−１−オール］ 　。

トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキノフェニル）−４−シアノ− １−ホルミルオキシンクロヘキサンコ　。

ノスー［４−（３，４−ビスジフルオロメトキノフェニル）−４−シアノ−１− メチルシクロヘキサン−１−オール］　；トランス−［４−（３，４−ビスジフ ルオロメトキンフェニル）−４−シアノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オー ルコ　。

ノスー［４−／アノー４−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキノフェニル ）シクロへキノルー１−アミン］　ニ ドランス−［４−／アノー４−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキンフェ ニール）／クロヘキシル−１−アミン］；ンスー［４−（３，４−ビスジフルオ ロメトキシフェニル）−４−シアノシクロへキシル−１−アミンコ　： シス−［４−ノアノー４−（３−フクロプロビルメトキシ−４−メトキシフェニ ル）ノクロへキシル−１−アミン］ニ ドランス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロビルメトキン−４−メトキンフ ェニル）シクロへキンルー１−アミン］：シスー［４−（３，４−ビスジフルオ ロメトキシフェニル）−４−シアノシクロへキノルー１−（Ｎ、　Ｎ−ジメチル ）アミン］　：シスー［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキンー４− メトキシフェニル）ノクロヘキシル−１−（Ｎ、　Ｎ−ジメチル）アミン］。

シス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロ へキノルー１−（Ｎ−メチル）アミン］　。

トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシ クロへキンルー１−（Ｎ−メチル）アミンコ　；トランス−［４−シアノ−４− （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）−１−フタルイミドシク ロヘキサンコ。

トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−ノアノー １−フタルイミドシクロヘキサン］　ニ ドランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ／ り口へキシル−１−アミン］　。

トランス−［１−Ｎ−（２−ヒドラジノカルボニルベンズアミド）−４−（３， ４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキサン］　；シス −［４−ノアノー４−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）＝ １−ウレイドシクロヘキサン］　。

ンスー［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−ノアノー１− ウレイドノクロヘキサン］　。

トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−ノアノー １−ウレイドシクロヘキサン］　； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）＝１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シクロヘキサン］　；トランス−［４−／ アノー４−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ− ヒドロキシウレイド）シクロヘキサンコ　：シスー［４−シアノ−４−（３−（ ４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシウレ イド）シクロヘキサン］　ニドランス−［４−シアノ−４−（３−＋４−フルオ ロベンジル）−４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シク ロヘキサンコ　：シスー［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４ −メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シクロヘキサンコニド ランス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキンフェ ニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シクロヘキサン］　。

ノスー［１−アセトアミド−４−ノアノー４−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキノフェニル）シクロヘキサン〕ニドランス−［１−アセトアミド−４− （３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキサン］　 ；Ｎ−１ンスー［４−ノアノー４−（３−シクロベンチルオキシー４−メトキシ フェニル）フクロヘキシル１−１−オキサミン酸コメチル：Ｎ−１トランス−［ ４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノンクロヘキシル ）−１−オキサミン酸コメチル：Ｎｌシス−［４−ノアノー４−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−１−オキサミド］　 。

Ｎ−（トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シ アノシクロヘキシル）−１−オキサミド］　；Ｎ−＋ンスー［４−シアノ−４− （３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−１− オキサミン酸コ。

シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−１−メトキシシクロヘキサン］　ニ ドランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−メトキシシクロヘキサン〕。

シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）＝１−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）シクロヘキサン］　；トランス−［４−シア ノ−４−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒ ドロキシアミノ）シクロヘキサン］　：シスー［４−ノアノー４−（３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シ クロヘキサン］　、およびトランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチル オキ／−４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シクロヘキ サンコ　：ンスー［４−ノアノー４−（３−（４−フルオロベンジル）−４−メ トキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）シクロヘキサン〕　。

トランス−［４−ノアノー４−（３−（４−フルオロベンジル１−４−メトキシ フェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）シクロヘキサン］。

ある種の式（■）の化合物は、ラセミ体および光学活性な形態の両方で存在する と考えられ、また異なる物理的および生物学的性質を有する異なるジアステレオ マー形態で存在するものもある。これらの化合物はすべて本発明の範囲内に含ま れると考えられる。従って、本発明の他の態様は、ラセミ体、１つのエナンチオ マー形態、１つのノアステレオマ−形態、またはその混合物を投与することであ る。

シスおよびトランスなる語は、Ｃ−４位のＲ３基に関するシクロヘキサン環のＣ −１位の立体化学を表わす。

ｒｃ、、アルキル」、ｒＣ＋−４アルキルｊ、ｒｃ＋−ｓアルキル」、または「 アルキル」なる語は、鎖長が制限されないかぎり、１〜１０個の直鎮または分枝 鎖の基を含ろ、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅＣ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを包 含する。

「アルケニル」は、鎖長が制限されないかぎり、１〜６個の炭素長の直鎖または 分枝鎖の基を含み、限定されるものではないが、ビニル、１−プロペニル、２− プロペニル、２−プロピニルまたは３−メチル−２−プロペニルを包含する。

「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、３〜７個の炭 素原子を含み、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル またはシクロヘキシルである。

「アリール」または「アラルキル」は、特に記載しないかぎり、６〜１０個の炭 素原子の芳香族環または環系、例えば、フェニル、ベンジル、フェネチルまたは ナフチルを意味する。好ましくは、アリール環は、単環、即ちフェニルである。

そのアルキル鎖は、１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基の両方を包含する 。

「ヘテロアリール」は、１またはそれ以上のへテロ原子を含む芳香族環系、例え ばイミダゾリル、トリアゾリル、オキサシリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾ リル、ピロリル、フラニルまたはチェニルを意味する。

「ハロ」は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。

ｒＩＬ−１の産生を阻害する」またはｒＴＮＦの産生を阻害する」とは次のこと を意味する。

（ａ）あらゆる細胞（単球またはマクロファージが含まれるがこれに限定されな い）によるＩＬ−１のｉｎ　ｖｉｖｏにおける放出の阻害により、ヒトにおいて 正常レベルまたは正常レベル以下に、過度のｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＩＬ−１ま たはＴＮＦレベルが、各々、減少すること： （ｂ）翻訳または転写レベルで、ヒトにおいて正常レベルまたは正常レベル以下 に、過度のｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＩＬ−１またはＴＮＦレベルが、各々、ダウ ンレギュレーンヨンすること； （Ｃ）翻訳後の事象としてのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を抑制する ことによってダウンレギュレーンヨンすること。

ｒＴＮＦ媒介疾患または症状」なる語は、ＴＮＦ自体の産生または他の放出され るサイトカイン（例えば、ＩＬ−１またはＩＬ−６であるが、これに限定されな い）を誘起するＴＮＦのいずれかによって、ＴＮＦが役割を果たすいずれかおよ びあらゆる症状を意味する。例えばＩＬ−１が主成分であり、その産生または作 用がＴＮＦに対する応答にて悪化または分泌される症状は、ＴＮＦにより媒介さ れる症状と考えられる。

ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても公知）は、ＴＮＦ−α（力ヘクチンとして も公知）と構造的に近似しており、それぞれが同様な生物学的応答を誘発し、同 一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは共に本発明の化 合物により阻害され、かくして、本明細書において、特記しない限り、集合的に ｒＴＮＦＪという。好ましくは、ＴＮＦ−αを阻害する。

「サイトカイン」は、細胞の機能に作用し、免疫、炎症、または造血応答におい て細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味 する。

ＨＩＶに感染したヒｉ・の治療において用いるための本発明により阻害されるサ イトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝 子発現および／または複製の開始および／または維持に関連し、および／または （ｂ）カヘキンーまたは筋肉変性のようなサイトカイン媒介疾患に付随する問題 に関連するサイトカインでなければならない。好ましくは、このサイトカインは ＴＮＦ−αである。

式（１）のすべての化合物は、好ましくは、マクロファージ、単球またはマクロ ファージと単球による、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒトを含めた哺乳動物に おける該阻害法において有用である。式（１）のすべての化合物は、ＰＤＥ■の 酵素または触媒活性を阻害または媒介する方法、およびこれにより媒介される疾 患の治療において有用である。

調製方法： 式（１）の化合物の調製は、以下の実施例に概要を示す操作に従って当業者であ れば行うことができる。実施例に記載されていない式（Ｉ）の残りのいずれの化 合物の調製も、本明細書に開示された方法に類似する方法により調製できる。

該方法は （ａ）ＲｓがＣ（＝Ｚ’）Ｈ以外の基であり、ＺがＯＨである化合物に関しては 、式（２）。

［式中、Ｒ，は式（１）に関して定義したＲ１であるかまたはＲ１に変換可能な 基を表わし、ＸおよびＸ３は式（１）に関して定義したＸおよびＸ、であるかま たはＸおよびＸ、に変換可能な基を表わし、Ｒ１は式（１）に関して定義したＲ ３であるかまたはＲ３に変換可能な基を意味するコで示される化合物を、適当な 還元剤、例えば水素化ホウ素リチウム、ジシアミルボラン、リチウムアルミニウ ムトリス−（ｔ−ブトキシド）、または水素化ホウ素ナトリウムと、過当な非反 応性溶媒中、例えば１．２−ジメトキンエタン、テトラヒドロフランまたはアル コール中反応させて、Ｒ８がＣ（＝Ｚ’）Ｈ以外の基であり、ＺがＯＨである式 （１）の化合物を得る。Ｒ１がＣ（＝Ｚ’）Ｈであるそのような式（１）の化合 物の調製は、＝Ｚ′がアルデヒド保護基（例、ジメチルアセクールまたはジオキ ソラン）である式（２）の化合物から同様の方法にて進め、続いて脱保護してア ルデヒドを得、その後、当業者に公知の標準的操作により、Ｚｏが０以外の基で ある残りの式（１）の化合物とする。

Ｒ３がＣ（＝Ｚ’）Ｈ以外の基であり、ＺがＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ　（Ｃ Ｈｓ　）　２である化合物に関しては、ＲＩが式（１）に関して定義したＲ３で あるかまたはＲ１に変換可能な基を表わし、ＸおよびＸ、が式（＋）に関して定 義したＸおよびＸ。

であるかまたはＸおよびＸ、に変換可能な基を表わし、Ｒ３が式（１）に関して 定義したＲ３であるかまたはＲ１に変換可能な基を表わす式（２）の化合物を、 アンモニウム塩、例えば、各々、ギ酸アンモニウム、メチルアミン塩酸塩または ジメチルアミン塩酸塩と、適当な還元剤（例、ナトリウムノアノボロヒドリド） の存在下に、適当な溶媒（例、アルコール）中反応させて、Ｚが、各々、ＮＨ２ 、Ｎ　ＨＣＨｓまたはＮ（ＣＨ３）２である式（１）の化合物を得る：Ｒ３がＣ （＝Ｚ’）Ｈであるそのような式（１）の化合物の調製は、＝Ｚ°がアルデヒド 保護基（例、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）である式（２）の化合物 から同様の方法にて進め、続いて脱保護してアルデヒドにし、その後、当業者に 公知の標準的操作により、ＺｏがＯ以外の基である残りの式（Ｉ）の化合物とす る。

別法として、ＺがＮＨ，である式（１）の化合物は、Ｚが０ＨＳＲ，が式（１） に関して定義したＲ１であるかまたはＲ１に変換可能な基、ＸおよびＸ３が式（ １）に関して定義したＸおよびＸ、であるかまたはＸおよびＸ、に変換可能な基 、Ｒ。

が式（１）に関して定義したＲ３であるかまたはＲ８に変換可能な基である式（ ２）の適当なアルコールを、ホフフィン（例、トリフェニルホスフィン）および アゾジカルボン酸エステルの複合体と、イミド（例、フタルイミド）の存在下で 反応させ、続いて例えばアルコール性溶媒中でヒドラジン分解に付すことにより 調製される。

ＺがＳ　Ｒ＋　ａである式（１）の化合物は、Ｚが脱離基（例、メジラード、ト ンラード、クロリドまたはプロミド）であり、Ｒ１が式（１）に関して定義した Ｒ、であるかまたはＲ１に変換可能な基、ＸおよびＸ３が式（１）に関して定義 したＸおよびＸ、であるかまたはＸおよびＸ、に変換可能な基、Ｒ３が式（１） に関して定義したＲ３であるかまたはＲ３に変換可能な基である適当な式（２） の化合物を、メルカプタンの金属塩（例、Ｎａ５Ｒ＋ｔ）と、適当な非プロトン 性溶媒中で反応させることにより調製される。ＺがＳＨである式（１）の化合物 は、ＺがＯＨである式（２）の適当なアルコールを、ホフフィン（例、トリフェ ニルホスフィン）およびアジドカルボン酸エステルの複合体と、チオ酢酸の存在 下で反応させ、続いて得られたチオ酢酸エステルを加水分解に付すことにより調 製される。

ＺがＯＨである式（１）の化合物は、当業者に公知の標準的アルコール変換法を 用いて内部変換できる。式（１）の化合物は、異なる物理的および生物学的性質 を有する２種の異なるシアステレオマーの形態で存在すると考えられ、このよう な異性体は標準的クロマトグラフィ一方法により分離できる。このような異性体 は、当業者に公知の広範なＯｌＳおよびＮアルキル化、スルファミド化、イミド 化、酸化、またはアシル化法により、独立して、ＺがＯＨ，ＳＨおよびＮＨ。

以外の基である残りの式（Ｉ）の化合物に変換できる。

例えば、化学的に敏感な官能基の操作により、Ｎ　ＲＩｓ　Ｒ＋４が、１−また は２−テトラゾールのような環である式（１）の化合物は、Ｚが脱離基、例えば 、メジラード、トンラード、クロリドまたはプロミドである適当な式（１）の化 合物と、ＨＮＲＩ３Ｒ１４の適当な金属塩（例、５　（ＲＩ４）−テトラゾール ）との反応から誘導され、そのＺがメジラード、トンラード、Ｂ、ｒまたはＣＩ である適当な式（１）の化合物は、ＺがＯＨである適当な式（１）の化合物から 誘導される。

式（２）の化合物は、係属中の出願第Ｐ５００７１号に記載された方法により調 製される。

次に示す一連の実施例を用いて本発明の製造および使用を説明する。これらは例 示的目的のみのものであって、本発明の節回を何ら制限するものではない。

合成例 ３−シクロペンチルオキシー４−メトキンベンズアルデヒド（２０ｇ、９Ｑ。

８ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、臭化リチウム（１５ｇ １１７３ミリモル）を添加し、続いてトリメチルンリルクロリド（１７，４ｍＬ 。

１３７ミリモル）を滴下した。１５分後、反応混合物を０℃に冷却し、１．１． ３゜３−テトラメチルジンロキサン（２６，７ｍＬ、１５１ミリモル）を滴下し 、得られた混合物を室温に加温した。３時間攪拌した後、混合物を２層に分けた 。下層を除去し、塩化メチレンで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減 圧下に濃縮し、塩化メチレンに溶解し、再濾過した。溶媒を真空下に除去して、 淡黄褐色油状物を得た。この粗ａ−ブロモー３−ンクロペンチルオキシー４−メ トキシトルエンのジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲 気下でシアン化ナトリウム（１０，１ｇ、２０６ミリモル）を添加し、得られた 混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで冷水（６００ｍＬ）中に注ぎ、エーテル で３回抽出した。有機抽出物を水で３回、食塩水で１回洗浄し、乾燥（炭酸カリ ウム）させた。溶媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ＝（ １０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製し、灰白色固体を得る（１７． ７　ｇ。

８４％）：融点３２〜３４℃、さらに、わずかに不純な物質を付加的に単離した メリン酸ジメチル　（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アセ トニトリル（７，０ｇ、３０．３ミリモル）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中 溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリトン−Ｂのメタノール中４０％溶液（１，４ ｍＬ、３．０３ミリモル）を添加し、混合物を加熱還流した。アクリル酸メチル （２７ｍＬ、３０３ミリモル）を慎重に添加し、反応混合物を還流温度に５時間 維持し、次に冷却した。混合物をエーテルで希釈し、ＩＮ塩酸で１回および食塩 水で１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を真空下に除去する。固 体残渣を５％エタノール／ヘキサンでトリチュレートして、白色固体を得た（９ ｇ１７４％）、融点８１〜８２℃、濾液よりさらに１．１ｇ（９％）を得た。

元素分析（ＣｚｚＨｚｅＮＯｓとして）計算値（％）：Ｃ，６５，４９；Ｈ，７ ，２５；Ｎ、３．４７測定値（％）　：Ｃ，６５，４７；Ｈ，７，１１；Ｎ、３ ．４９１０．２−カルボメトキン−４−ノアノー４−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン　４−シアノ−４−（３ −シクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）ピメリン酸ジメチル（５，９ ｇ、１４゜６ミリモル）の乾燥１，２−ジメトキシエタン（１２０ｍＬ）中溶液 に、アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（８０％鉱油中懸濁液、１．０５ｇ 、４３．８ミリモル）を添加した。混合物を４５時間加熱還流し、次に室温まで 冷却し、１６時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をエーテルおよび酸性水間 で分配した。

有機抽出物を乾燥（硫酸マグネ／ラム）させ、溶媒を真空下に除去した。残渣を フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：　１）で溶出）に より精製して、白色泡状物を得た（４．９　ｇ、９３％）。

元素分析（Ｃ＋。ＨＯＮ○、・１／４Ｈ！Ｏとして）計算値（％）　：（：、　 ６７．０９；Ｈ，６，８４；Ｎ、３．７２測定値（％）：Ｃ，６６，９２；Ｈ， ６，６１；Ｎ、３．７４１ｄ、４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン　２−カルボメトキシ−４− シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）シクロヘキ サン−１−オン（０，８０ｇ。

２．１５ミリモル）、ジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）、水（１ｍＬ）および 塩化ナトリウム（０，８ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１４０〜１４５℃ で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマト グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：　１）で溶出）により精製して、黄色 固体を得た。ヘキサン／酢酸エチルでトリチュレートして、白色固体を得た（０ ゜５２ｇ、７７％）：融点１１１〜１１２℃。

元素分析（Ｃ＋ｅＨｔ、ＮＯｘとして）計算値（％）　：（：、７２．８２：Ｈ ，７，４０：Ｎ、４．４７測定値（％）　：Ｃ，７２，７２；Ｈ，７，３９；Ｎ 、４．４８実施例２ ４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−２ａ、３．４−ビスジフル オロメトキシベンズアルデヒド　３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４０ ｇ、２９０ミリモル）および炭酸カリウム（１２０ｇ。

８７０ミリモル）のジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の激しく撹拌した混 合物を、タロフジフルオロメタン雰囲気下、８０℃で７時間加熱し、次いで室温 で一夜撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し 、残渣をエーテルおよび水性炭酸カリウム間で分配し、エーテルで５回抽出した 。

有機抽出物を水性炭酸カリウムで洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）させた。溶媒を 真空下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル（ ４：　１）で溶出）により精製し、油状物を得た（２６．２ｇ、３８％）。

２ｂ、３．４−ビスジフルオロメトキンベンジルアルコール　無水エタノール（ １５０ｍＬ）中３，４−ビスジフルオロメトキシベンズアルデヒド（２６，２ｇ 、１１０ミリモル）を、水素化ホウ素ナトリウム（８，３２ｇ、２２０ミリモル ）で、アルゴン雰囲気下、室温で０．５時間処理した。１０％水酸化ナトリウム 水溶液（１３０ｍＬ）を添加し、エタノールを真空下に除去し、混合物をエーテ ルおよび水量で分配し、エーテルで２回抽出した。有機抽出物を乾燥（硫酸マグ ネシウム）させ、蒸発させて、淡黄色油状物を得た（２６．４ｇ、１００％）。

２　ｃ、２−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）アセトニトリル　３ ．４−ビスジフルオロメトキシベンジルアルコール（２６，４ｇ、１１０ミリモ ル）およびピリジン（９，７９ｍＬ、１２０ミリモル）のりｏｏホルム（２００ ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、塩化チオニル（９，６２ｍＬ、１３０ミリ モル）で処理し、混合物を１時間加熱還流した。溶媒を真空下に除去してエーテ ルを添加し、沈殿を濾過により除去した。濾液を濃縮して紫色油状物を得た。こ の３゜４−ビスンフルオロメトキノベンノルクロリドのジメチルホルムアミド（ ２００ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、シアン化ナトリウム（１１，８６ｇ 、２４０ミリモル）を添加した。得られた混合物を撹拌し、穏やかに４５℃で３ 時間加納し、冷却し、濃縮した。混合物をエーテルおよ５に炭酸ナトリウム水溶 液間で分配し、エーテルで５回抽出した。有機抽出物を食塩水で１回洗浄し、乾 燥（炭酸ナトリウム）させ、溶媒を真空下に除去して、油状物を得た（２７ｇ） 。

７ｇ、１０８ミリモル）およびトリトン−Ｂのメタノール中４０％溶液（５ｍＬ 、１１ミリモル）のアセトニトリル（４５０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下 、室温でアクリル酸メチル（４８，６ｍＬ、５４０ミリモル）を添加した。２０ 分後、塩酸水溶液（３Ｎ、２０ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。残渣を水お よびエーテル間で分配し、エーテルで２回抽出し、エーテル層を乾燥（硫酸マグ ネシウム）させ、真空下で蒸発させて黄色油状物を得た（４５．３２ｇ、９９％ ）。

ニル）−４−ノアノピメリン酸ジメチル（４５，３２ｇ、１０７ミリモル）の乾 燥１．２−ジメトキシエタン（４５０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、水素 化ナトリウム（８０％鉱油中懸濁液、１３ｇ、４３２ミリモル）を添加した。得 られた混合物を１時間還流し、室温まで冷却し、水で急冷し、濃縮した。混合物 をエーテルおよび酸性食塩水間で分配し、エーテルで２回抽出し、有機層を乾燥 （硫酸マグネシウム）させ、溶媒を真空下に除去した。残渣をフラッシュクロマ トグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル（３：　１）で溶出）により精製して、淡 黄色油状物を得た（１９．５ｇ、４６．６％）。

元素分析（ＣＩ７Ｈ１５Ｆ、４ＮＯ８として）計算値（％）　：Ｃ，５２，４５ ；Ｈ，３，８８；Ｎ、３．６０測定値（％）：Ｃ，５２，６０：Ｈ，４，０７； Ｎ、３．２２２ｆ、４−（３，４−ビスジフルオロメトキンフェニル）−４−シ アノシクロヘキサン−１−オン　２−カルボメトキシ−４−（３，４−ビスジフ ルオロメトキシフェニル）−４−／アノシクロヘキサンー１−オン（０，５５ｇ 、１．４ミリモル）、ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）　、水（０，５ｍＬ）お よび塩化ナトリウム（０゜５ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１４０〜１４ ５℃に４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をエーテ ルおよび水量で分配し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を真空下 に除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ−（ヘキサン／エーテル（１ ：　１）で溶出）により精製した。残渣を水および酢酸エチルの間で分配し、有 機層を蒸発させて、黄色固体を得た。最小量の酢酸エチル／ヘキサンからトリチ ュレートして、固体を得た（０゜３ｇ、６３６％）　融点６４〜６６℃。

元素分析（Ｃｌｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　Ｏｓ　Ｆ　ａとして）計算値（％）　：Ｃ， ５４，３９：Ｈ，３，９６；Ｎ、４．２３測定値（％）・Ｃ，５４，２５；Ｈ， ３，９６；Ｎ、４．２０実施例３および４ 乙但姪Σ社と山二ａカ」ユ針Ｚ胆５±４土二４−メトキシフェニル）シクロヘキ サン−１−オールコ秘ユ仁二と七Ｎ二臼≦士史土ユセ旦て云ニジクロヘキサンー １−オール］　４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）シクロヘキサン−１−オン（０，２５ｇ、０．８ミ〕ノモル）の１．２ −ジメトキシエタン（５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナト リウム（０，０６ｇ、１．６ミ１ノモル）を添加し、混合物を室温で０゜２５時 間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルおよび食塩水間で分配し、有機抽 出物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させｔこ。ワラ９．シユクロマトグ ラフイー（ヘキサン／酢酸エチル（１：　１）で溶出）Ｉこより精製して、ワッ クス状のノスー（４−ノアノー４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキン フェニル）フクロヘキサン−１−オール］を得た（０．２ｇ、７９％）。

元素分析（Ｃ＋　＊　Ｈ２Ｓ　Ｎ　Ｏｘとして）計算値（％）：Ｃ，７２，３５ ；Ｈ，７，９９；Ｎ、　４．４４測定値（％）　：Ｃ，７２，２０；Ｈ，７，９ ４；Ｎ、４．１７トランスー［４−ノアノー４−（３−シクロペンチルオキシー ４−メトキンフェニル）フクロヘキサン−１−オールコもまたこの方法で単離し た（０．０５　ｇ、２０％）。

適当な中間体を前記中間体に代えて用い、同様にして、以下の化合物を製造した ンスー［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキシー４−メトキシフェニ ル）フクロヘキサン−１−オール］　・融点７６℃。

元素分析ＣＣ＋ａＨ２ｓＮＯｓとして）計算値（％）　：Ｃ，７１，７３；Ｈ， ７，６９；Ｎ、４．６５測定値（％）：Ｃ，７１，４１；Ｈ，７，５５；Ｎ、４ ．５６シスー［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ シクロヘキサン−１−オール］　：融点４８〜５１℃。

元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋５Ｆ４ＮＯｘとして）計算値（％）・Ｃ，５４，０６；Ｈ ，４，５４：Ｎ、４．２０測定値（％）：Ｃ，５４，２６；Ｈ，４，４７；Ｎ、 ４．１１トランス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキシー４−メ トキシフェニル）シクロヘキサン−１−オールコ　、油状物。

元素分析（ＣＩ８Ｈ！ＩＮ○ｓ　・１／４ＨｚＯとして）計算値（％）　：（： 、７０．６８：Ｈ，７，７４；Ｎ、４．５８測定値（％）・Ｃ，７０，９７；Ｈ ，７，５６；Ｎ、４．５９ンスー［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメト キン−４−ジフルオロメトキンフェニル）シクロヘキサン−１−オール］：融点 ５８〜６０℃。

元素分析（Ｃ＋ａＨｚ＋ＦｔＮＯｓ・１１５Ｈ，Ｏとして）計算値（％）　：Ｃ ，６３，４１；Ｈ，６，３３：Ｎ、４．１１測定値（％）　：Ｃ，６３，４２； Ｈ，６，１０：Ｎ、４．１９トランス−［４−ノアノー４−（３−フクロプロピ ルメトキン−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］ 　、油状物。

元素分析（ＣＩ８８２１Ｆ２ＮＯ３・１１５Ｈ，Ｏとして）計算値（％）　：Ｃ ，６３，４１：Ｈ，６，３３；Ｎ、４．１１測定値（％）：Ｃ，６３，４３；Ｈ ，６，１２；Ｎ、３．８９；　およびンスー［４−（３−シクロプロピルメトキ ノ−４−メトキシフェニル）−４−エチニルシクロヘキサン−１−オールコ　融 点８９〜９０℃。

元素分析（Ｃ，。Ｈ２ａ　Ｏ３・１／８ＨｚＯとして）計算値（％）：Ｃ，７５ ，８６；Ｈ，８，３５測定値（％）：Ｃ，７５，９４；Ｈ，８，３５トランス− ［４−ノアノー４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１ −ホルミルオキシシクロヘキサン］新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１０ｍ Ｌ）中のシス−［４−シアノ−４−（３−フクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）シクロヘキサン−１−オールコ　（０，２ｇ、０．６３ミリモル）、 トリフェニルホスフィン（０，１７ｇ。

０．６３ミリモル）およびギ酸（０，０２４ｍＬ、　０．６３ミリモル）を、ア ルゴン雰囲気下、ジエチルアゾジカルボキシレート（０，１ｍＬ、０．６３ミリ モル）をゆっくり添加しながら、室温で激しく撹拌した。暗所で１８時間撹拌し た後、さらに等量の各試薬を添加し、撹拌を２４時間続けた。液体を減圧下に除 去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：　１ ）で溶出）により精製して、油状のトランス−ホルメートを得た（０．１５ｇ、 ６９％）。

４−メトキンフェニル）シクロヘキサン−１−オール〕酢酸エチル（２ｍＬ）中 のトランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキソ−４−メトキンフ ェニル）−１−ホルミルオキシノクロヘキサン］（０，１２ｇ、０３５ミリモル ）を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で６０℃で５時間処理した。

混合物を酢酸エチルおよび水量で分配し、有機層を乾燥（炭酸カリウム）させ、 溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（８％酢酸エチル／ク ロロホルムで溶出）により精製して、油状のトランス−アルコールを得た（０． ０９　ｇ、８２％）。

元素分析（ＣＩ９８２ＳＮｏ、・１／４Ｈ２０として）計算＠（％）　：（：、 ７１．３３：Ｈ，８，０３：Ｎ、４．３８測定値（％）　：Ｃ，７１，２３；Ｈ ，７，８７；Ｎ、４．１９適当な中間体を代えて、同様にして、以下の化合物を 製造したトランス−４−（３，４−ビスジフルオロメトキンフェニル）−４−シ アノックロヘキサジー１−オール〕　、油状物。

元素分析（Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｆ　４　Ｎ　Ｏｓとして）計算値（％）・Ｃ， ５４，０６；Ｈ，４，５４：Ｎ、４．２０測定値（％）　：Ｃ，５４，０５＋） （、４，６０；Ｎ、４．２０！應撚ニ ドランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ− １−ホルミルオキシシクロヘキサン］ 新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中のンスー［４−（３，４−ビ スジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキサン−１−オール］（ ０，４６ｇ、１．３８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０，７２ｇ、　２ ．フロミリモル）およびギ酸（０，１０４ｍＬ、２．フロミリモル）を、アルゴ ン雰囲気下、室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート（０，１ｍＬ、０．６３ ミリモル）をゆっくり添加しながら室温で激しく撹拌した。暗所で一夜攪拌した 後、液体を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ 酢酸エチル（３：　１）で溶出）により精製して、油状のトランス−ホルメート を得た（０゜４１ｇ、８２％）　融点１３０〜１３１℃。

元素分析（Ｃ，。Ｈ＋５Ｆ４ＮＯ４として）計算値（％）　：Ｃ，５３，１９； Ｈ，４，１８；Ｎ、３．８８測定値（％）　Ｃ，５３，０３：Ｈ，３，９９；Ｎ 、４．１２トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１．３６ｍＬ、２．７０ ミリモル）溶液に、室温、アルゴン雰囲気下で、４−（３，４−ビスジフルオロ メトキンフェニル）−４−シアノンクロヘキサン−１−オン（０，３ｇ、　０． ９ミリモル）の溶液を添加した。３５時間後、混合物を０℃に冷却し、飽和塩化 アンモニウム水溶液を添加した。混合物を塩化メチレンで２回抽出し、有機抽出 物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ ー（ヘキサン／酢酸エチル（２：　１）で溶出）により精製して、固体のトラン ス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキンフェニル）−４−シアノ−１−メ チルシクロヘキサン−１−オール〕を得た（０．１２ｇ、３８％）：融点４５〜 ４７℃。

元素分析（Ｃ＋　ａ　Ｈ＋　ｔ　Ｆ　４　Ｎ　Ｏｓとして）計算値（％）：Ｃ， ５５，３３；Ｈ，４，９３；Ｎ、４．０３測定値（％）：Ｃ，５５，２７；Ｈ， ４，９６；Ｎ、３．９３シス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニ ル）−４−シアノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール］もまたこの方法か ら固体として単離した（０．０５ｇ、１６％）：融点４６〜４８℃。

シス−［４−ノアノー４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル ）シクロへキシル−１−アミンコ　４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキ ソ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（０，２ｇ、０．６４ミ リモル）および酢酸アンモニウム（０，４９ｇ、６．４ミリモル）の無水エタノ ール（５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、ナトリウムシアノボロヒドリド（ ０゜０８ｇ、１．２８ミリモル）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。５ ％炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をほとんど蒸発乾固させた。残渣を酢 酸エチルおよび塩基性食塩水間で分配し、酢酸エチルで２回以上抽出し、有機抽 出物を乾燥（炭酸カリウム）させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー （クロロホルム／メタノール／水（９０：　１０　：　１）で溶出）により精製 して、ワックス状ののノスー［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）シクロへキンルー１−アミンコを得た（０．１ｇ、５０ ％）。

元素分析（Ｃ＋ｅＨ２６Ｎ２０２・１／２Ｈ，Ｏとして）計算値（％）：Ｃ，７ ０，５５；Ｈ２Ｓ、　４１　：Ｎ、８．６６測定値（％）：Ｃ，７０，４１；Ｈ ，８，１０；Ｎ、　８．４１トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロへキシル−１−アミン］もまたこの方 法から油状物として単離した（０．０１５ｇ、７．５％）。トランス−アミンも また２ｇのケトンに関して行った同様の反応の副生成物（５％）として単離した 。

元素分析ＣＣ＋ｅＨｚａＮ＊Ｏ＊・１／２ＨｚＯ！：して）計算値（％）：Ｃ， ７０，５５；Ｈ，８，４１；Ｎ、８．６６測定値（％）・Ｃ，７０，７１；Ｈ， ８，２８：Ｎ、８．４５同様にして、以下のものを製造した： シスー［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロ へキシル−１−アミン］　：ワックス。

元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋ａＦ４ＮｚＯｔとして）計算値（％）：Ｃ，５４，２２； Ｈ，４，８５；Ｎ、　８．４３測定値（％）：Ｃ，５３，９８：Ｈ，４，７９； Ｎ、ｓ、ａ。

シス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキシー４−メトキシフェニ ル）シクロへキンルー１−アミン］　：融点８４〜８６℃。

元素分析（ＣｕＨｚｓＮｚＯｚとして）計算値（％）　：Ｃ，７１，９７；Ｈ， ８，０５；Ｎ、９．３３測定値（％）・Ｃ，７１，６７：Ｈ，７，７９；Ｎ、９ ．１０トランス−［４−ノアノー４−（３−シクロブロピルメトキシー４−メト キシフェニル）シクロへキンルー１−アミン］　、油状物。

油状のンスー［４−（３，４−ビスジフルオロメトキンフェニル）−４−シアノ シクロヘキシル−１−（Ｎ、　Ｎ−ジメチル）アミン］　（酢酸アンモニウムの 代わりにジメチルアミン塩酸塩を用いる）をその塩酸塩に変換した：融点２２８ 〜２３０℃。

元素分析（Ｃ＋　ｔ　Ｈｘ。Ｆ、Ｎ１０！・ＨＣＩとして）計算値（％）Ｃ，５ １，４６；Ｈ，５，３４；Ｎ、７．０６測定値（％’Ｉ　：Ｃ，５１，５７；Ｈ ，５，４３：Ｎ、６．８２シス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメト キシ−４−メトキシフェニル）シクロへキシル−１−（Ｎ、　Ｎ−ジメチル）ア ミン］：融点８５〜８７℃。

元素分析（Ｃ，。Ｈ２４ＮＺ０２・１／２Ｈ２０として）計算値（％）・Ｃ，７ １，１８；Ｈ，８，６６；Ｎ、ｓ、３゜測定値（％）：Ｃ，７１，０９；Ｈ，８ ，５４；Ｎ、８．５３シス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル ）−４−シアノシクロへキシル−１−（Ｎ−メチル）アミン］　：油状物。

元素分析ＣＣ＋ｓＨ＋５ＦａＮｚＣｈ・１／１０Ｈｚ○として）計算値（％）： Ｃ，５５，２０；Ｈ，５，２７；Ｎ、８．０５測定値（％）　：Ｃ，５５，０８ ；Ｈ，５，１４；Ｎ、７．９０：　およびトランス−［４−（３，４−ビスジフ ルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキシルー１−（Ｎ−メチル）ア ミンコ　、油状物。

元素分析（Ｃ＋ａＨ＋ａＦ４ＮｚＯｚとして）計算値（％）　Ｃ１５５，４９； Ｈ，５，２４＋Ｎ、８．０９測定値（％’）　：Ｃ，５５，２０；Ｈ，５，３０ ；Ｎ、７．９１新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のシス−［４ −シアノ−４−（３−フクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロヘ キサン−１−オール（０，２ｇ、０６３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（ ０，１６６ｇ、０．６３ミリモル）およびフタルイミド（０，０９３ｇ、０．６ ３ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で、ジエチルアゾジカルボキシ レート（０，１ｍＬ、０．６３ミｌＪモル）と−緒に暗所で一夜激しく撹拌した 。液体を減圧下に除去し、フラッノユクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ ル（３：　１）で溶出）により精製して、固体のトランス−フタルイミドを得た （０．１２ｇ、４２％）　融点１３０〜１３１℃。

元素分析（ＣｚｙＨ！ｍＮｔＯ＜・１／４Ｈ，Ｏとして）計算値（％）　：Ｃ， ７２，２２；Ｈ，６，４０；Ｎ、６．２４測定値（％）　：Ｃ，７２，１８：Ｈ ，６，３５：Ｎ、６．２７同様にして、以下の化合物を製造した。

トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ− １−フタルイミドシクロヘキサンコ　：融点３８〜４２℃。

元素分析（Ｃ！３ＨＨＦ４Ｎ！０４として）計算値（％）　：Ｃ，５９，７４； Ｈ，３，９２；Ｎ、　６．０６測定値（％）　：Ｃ，５９，’６２；Ｈ，４，１ ５；Ｎ、　５．９６トランスー［４−（３，，４−ビスジフルオロメトキンフェ ニル）−４−シアノ−１−フタルイミドシクロヘキサン］　（０，５５ｇ、１． １９ミリモル）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を、室温、アルゴン雰囲気下、 ヒドラジン−水和物（０，０６ｍＬ、１．１９ミリモル）で１．５時間処理し、 次に２，５時間加熱還流した。

混合物を放冷し、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマ トグラフィ−（クロロホルム／メタノール／水（９０：　１０　：　１）で溶出 ）により精製して、浦状のトランス−アミンを得た（０．２１ｇ、５３％）。

元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋５ＦｔＮｚＯｔ　・１／８Ｈ２０として）計算値（％）　 Ｃ，５３，８５；Ｈ，４，９０：Ｎ、８．３７測定値（％）　：Ｃ，５３，６９ ；Ｈ，４，８２：Ｎ、８．１１同様にして、ただし、還流温度でなく室温に維持 して、以下の化合物を製造した・ トランス−［１−Ｎ−（２−ヒドラジノカルボニルベンズアミド）−４−（３， ４−ビスジフルオロメトキンフェニル）−４−シアノシクロヘキサンコ　：融点 １５３〜１５５℃。

元素分析（ＣｚｘＨｔｔＦ４Ｎ４０ａとして）計算値（％）　：Ｃ，５５，８７ ；Ｈ，４，４９；Ｎ、１１．３３測定値（％’Ｉ　：Ｃ，５５，９９：Ｈ，４， ３８：Ｎ、１１．０４実施例１４ ンスー［４−ノアノー４−（３−シクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−１−ウレイドシクロヘキサンコ ノスー［４−ノアノー４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）シクロへキシル−１−アミン３　（０，１ｇ、０．３２ミリモル）およびトリ メチルノリルイソシアネート（０，０８ｍＬ、　０．４８ミリモル）のテトラヒ ドロフラン（１，６ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で、還洸温度に５時間加 熱した。混合物を放冷し、塩化メチレンおよび酸性水間で分配し、有機抽出物を 乾燥（炭酸カリウム）させ、蒸発させた。生成物を塩化メチレンでトリチュレー トして、黄色固体を得た（０．０８．ｇ、７２％）、融点２７３℃。

元素分析ＣＣｚｏＨｕＮｓＯｓとして）計算値（％）　：Ｃ，６７，２０；Ｈ１ ７，６１；Ｎ、１］、、７５測定値（％）　：Ｃ，６７，０８：Ｈ，７，２３； Ｎ、１１．５２同様にして、以下の化合物を製造した・シス−［４−（３，４〜 ビスジフルオロメトキンフエニル）−４−ノアノー１−ウレイドシクロヘキサン ］　融点１２４〜１２５℃。

元素分析（Ｃ＋ｓＨ１□Ｆ４Ｎ３０３・１／４Ｈ，Ｏとして）計算値（％）　： Ｃ，５０，５９；Ｈ，４，６４；Ｎ、１］、、０６測定値（％）：Ｃ１５０，５ ９：Ｈ，４，４２；Ｎ、１０．８３トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロ メトキノフェニル）−４−ノアノー１−ウレイドシクロヘキサン］　融点１６１ 〜１６２℃。

ンスー［４−ノアノー４−（３−フクロペンチルオキ／−４−メトキシフエニル ）−１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シクロヘキサン］　、融点１０８〜１０９ ℃。

元素分析（Ｃ２゜Ｈ２□Ｎ３０４・０．４Ｈ２０として）計算値（％）　：Ｃ， ６３，１１：Ｈ，７，３６；Ｎ、１１．０４測定値（％）：（，６３，１５；Ｈ ，７，３６；Ｎ、１０．８１トランス−［４−ノアノー４−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル’）−１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シクロ ヘキサン］：融点１０２〜１０３℃。

元素分析（Ｃ，。Ｈ２□ＮｓＯ４・１．４ＨｚＯとして）計算値（％）　：Ｃ， ６０，２５：Ｈ，７，１８；Ｎ、１０．５１測定値（％）　：Ｃ，６０，３３； Ｈ，７，０７；Ｎ、１０．４１シス−［４−シアノ−４−（３−＋４−フルオロ ベンジル）−４−メトキンフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シクロ ヘキサン］　・融点８３〜８５℃。

元素分析（Ｃ２！Ｈ２４ＦＮ３０４・０．８５ＨｚＯとして）計算値（％）：Ｃ ，６１，６３；Ｈ，６，０４；Ｎ、９．８０測定値（％）　：Ｃ，６１，８１； Ｈ，５，８２；Ｎ、９．７５トランス−［４−ノアノー４−（３１４−フルオロ ベンジル）−４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シクロ ヘキシルコ　、融点８７〜８９℃。

元素分析ＣＣ２ｘＨｚ＜ＦＮｓＣｈ　・０．８５ＨｚＯとして）計算値（％’Ｉ 　：Ｃ，６１，６３；Ｈ，６，０４；Ｎ、９．８０測定値（％）　：Ｃ，６１， ６４：Ｈ，５，７６；Ｎ、９．６９ノスー［４−シアノ−４−（３−ノクロブロ ビルメトキンー４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シク ロヘキサンコ　６融点１８１〜１８２℃。

元素分析（Ｃ，。Ｉ’ｂ５Ｎ３０４・２／３Ｈ，Ｏとして）計算値（％）　：Ｃ ，６１，４４；Ｈ，７，１５；Ｎ、１１．３１測定値（％’Ｉ　：Ｃ，６１，５ ７；Ｈ，６，８１；Ｎ、１１．１４．　およびトランス−［４−ノアノー４−（ ３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキンフェニル）−１，−（Ｎ−ヒドロキ シウレイド）シクロヘキサン］　：融点１３７〜１３８℃。

元素分析（ＣＩ９Ｈ２６Ｎ３０４・１／４ｌ−１ｔＯとして）計算値（％）　： Ｃ，６２，７１；Ｈ，７，０６：Ｎ、１１．５５測定値（％）　：Ｃ，６２，８ ０；Ｈ，６，８２；Ｎ、１１．３１実施例１５ ゼユｌゴｉビ土ヒ上りＬ辷立±Ｌ星ユタ力づ三位４−メトキンフェニル）ノクロ ヘキサン〕ノスー［４−ノアノー４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）シクロへキシル−１−アミン］　（０，１ｇ５Ｏ，３２ミリモル） の塩化メチレン（２ｍＬ）中溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下で、トリエチルア ミン（０，０４４ｍＬ、０．３２ミリモル）　、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピ リジン（０，０４ｇ。

０．３２ミリモル）および無水酢酸（０，０６ｍＬ、０．６４ミリモル）を添加 し、混合物をゆっ（り室温にまで加温した。４５時藺後、混合物を塩化メチレン および酸性水間で分配し、塩化メチレンで２回抽出し、有機抽出物を乾燥（炭酸 カリウム）させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール ／クロロホルムで溶出）により精製して、白色固体を得た（０．１１ｇ、９６％ ）融点２７７〜２７８℃。

元素分析（Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２０３として）計算値（％）　：Ｃ，７０，７５：Ｈ ，７，９１：Ｎ、７．８５測定値（％）　：Ｃ，７０，６１；Ｈ，７，，８２： Ｎ、７．５１同様にして、以下の化合物を製造したニドランス−［１−アセトア ミド−４−（３，４−ビスジフルオロメトキンフェニル）−４−シアノノクロヘ キサンコ（トリエチルアミンおよび４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンの非存 在下にて行う）・ワ・ソクス。

元素分析（Ｃ＋□Ｈ＋　ａ　Ｆ　＊　Ｎ　２０３として）計算値（％）　：Ｃ， ５４，５５；Ｈ，４，８５＋Ｎ、７．４８測定値（％）　：Ｃ，５４，３５；Ｈ ，４，８１；Ｎ、７．２７実施例１６ Ｎ−＋ノスー［４−ノアノー４−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキノフ ェニル）シクロヘキシル）−１−オキサミン酸コメチルンス−［４−ノアノー４ −（３−／クロペンチルオキシ−４−メトキノフエニル）シクロへキシル−１− アミン］　（０，０８ｇ、０．２５ミリモル）およびトリエチルアミン（０，０ ３９ｍＬ、　０．２７ミリモル）の塩化メチレン（１，６ｍＬ）中溶液に、０℃ 、アルゴン雰囲気下で、メチルオキサリルクロリド（０，２９ｍＬ。

０．２５ミリモル）を添加した。０．２５時間後、混合物を塩化メチレンおよび 酸性水間で分配し、塩化メチレンで２回抽出し、有機抽出物を乾燥（炭酸カリウ ム）さ水蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／塩化メ チレンで溶出）により精製して、白色固体を得た（０．０９ｇ、９０％）。

同様にして、 Ｎ−（トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキンフェニル）−４−シ アノンクロヘキシル）−１−オキサミン酸コメチル二油状物を調製した。

実施例１７ Ｎｉンスー［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェ ニル）シクロヘキシル）−１−オキサミド］圧力容器にいれた一７８℃のＮ−（ シス−［４−ノアノー４−（３−シクロベンチルオキシー４−メトキンフェニル ）シクロへキシル］オキサミン酸］メチル（００６ｇ、０１５ミリモル）のメタ ノール（３ｍＬ）中溶液に、無水アンモニア（３ｍＬ）を縮合させた。容器を密 封し、室温まで加温し、−夜撹拌した。容器を一７８℃に冷却し、開封してアン モニアを室温で蒸発させた。混合物をクロロホルムおよび水量で分配し、クロロ ホルムで２回抽出し、有機抽出物を乾燥（炭酸カリウム）させ、蒸発させた。生 成物を塩化メチレン／エーテルでトリチュレートして、白色固体を得た（０．０ ５ｇ、８８％）・融点〉２１５℃。

元素分析ＣＣ２１ＨｘｔＮｓＣｈとして）計算値（％）　：Ｃ，６５，４４；Ｈ ，７，０６；Ｎ、１０．９０測定値（％）　：Ｃ，６５，２４；Ｈ，６，７７； Ｎ、１０．７２同様にして、 Ｎ−（トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキノフェニル）−４−シ アノノクロヘキシル）オキサミドコ　、融点１３０〜１３１℃を調製した。

元素分析（Ｃ＋　ｙ　Ｈ＋□ＦａＮｓＯａとして）計算値（％）：Ｃ，５０，６ ３；Ｈ，４，２５：Ｎ、１０．４２測定値（％）　：Ｃ，５０，７７；Ｈ，４， ３２：Ｎ、１０．３３実施例１８ Ｎ−レス−［４−シアノー４−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキシフェ ニル）シクロヘキシル）−１−オキサミン酸］Ｎ−ｔンスー［４−シアノー４− （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロへキシル）−１− オキサミン酸］メチル（０’、０５ｇ、０．１２ミリモル）のメタノール（１ｍ Ｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水中溶液を、室温で、水酸化ナトリ ウムのベレットと共に３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノール中に溶 解し、３Ｎ塩酸で酸性化した。固体を集め、エーテルで洗浄して、白色固体を得 た（０．０３ｇ、６２％）、融点７８〜８３℃。

元素分析（Ｃ＋ｔｌｈａＦ４ＮｚＯ１Ｈ２０として）計算値（％）ＩＣ，４８， ３４；Ｈ，４，３０；Ｎ、６．６３測定値（％）　：Ｃ，４８，３４；Ｈ，４， ３０：Ｎ、６．４６実施例１９ シス−［４−シアノ−４−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル ）−１−メトキンシクロヘキサン］ アセトニトリル（１ｍＬ）中、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキノフェニル）シクロヘキサン−１−オール］　（０，１７ｇ 、　０５ミリモル）、ヨウ化メチル（１ｍＬ）および酸化銀（０，１９ｇ、０． ８ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、暗所で一夜還流した。混合物を冷却し、固 体を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残渣をフラツノユクロマトグラフイ −（ヘキサン／酢酸エチル（２°１）で溶出）により精製して、油状物を得た（ ０１２ｇ１６６％）。

元素分析（Ｃ，ｅＨ１７Ｆ４ＮＯｘとり、Ｔ）計算値（％）：Ｃ，５５，３３； Ｈ，４，９３；Ｎ、　４．０３測定値（％）　：Ｃ，５５，３３；Ｈ，４，９１ ：Ｎ、３．７７同様にして、 トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−メトキンシクロヘキサン］　：油状物を調製した。

元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋□Ｆ４ＮＯ，とじて）計算値（％）　：Ｃ，５５，３３； Ｈ，４，９３；Ｎ、４．０３測定値（％）　：Ｃ，５５，４４；Ｈ，４，８６； Ｎ、３．９７ンスおよびトランス−［４−ソアノー４−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキンフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）シクロヘキサン ］室温、アルゴン雰囲気下の４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンーオキシム］　（０，４２ｇ、 １゜２７ミリモル）および微量のメチルオレンジのメタノール（５ｍＬ）中溶液 に、ナトリウムノアノボロヒドリド（０，０５４ｇ、０８８５ミリモル）を一度 に添加し、ただちに塩化水素−飽和メタノールを滴下して、深赤色にし、これを 維持した。１５時間後、水および１５％水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ＞９まで ）を添加し、混合物を塩化メチレンで３回抽出し、有機抽出物を乾燥（炭酸カリ ウム）させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ ヘキサンで溶出）に付して精製し、白色固体のシス異性体を得た（０．１１ｇ、 ２７％）融点１０３〜１０４℃。

元素分析（Ｃ＋ａＨｚｓＮ２０ｓ・１／４Ｈ２０として）計算値（％）　：Ｃ， ６８，１４；Ｈ，７，９８；Ｎ、　８．３６測定値（％）・Ｃ，６７，９５：Ｈ ，７，８１；Ｎ、８．２３さらに、白色固体のトランス異性体を単離した（０． ０８ｇ、２０％）：融点１５０〜１５１℃。

元素分析ＣＣ１ｏＨｚａＮ２０ｓ・１／４Ｈ，Ｏとして）計算値（％）：Ｃ，６ ８，１４、Ｈ，７，９８、Ｎ、８．３６測定値（％）：Ｃ，６８，２２、Ｈ，７ ，８１、Ｎ、８．２０同様にして、以下のものを調製した： シスー［４−シアノ−（３−シクロプロピルメトキン−４−メトキシフェニル） −１−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）シクロヘキサンコ　：泡状物。

元素分析（Ｃ＋５Ｈｚ４ＮｚＯ３・１／４ＨｚＯとして）計算値（％）：Ｃ１６ ７，３７；Ｈ，７，６９：Ｎ、８．７３測定値（％）・Ｃ，６７，０９；Ｈ，７ ，４５；Ｎ、８．４５トランス−［４−シアノー４−（３−シクロプロピルメト キン−４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）シクロヘキサン 〕　：融点１４２．５〜１４４゜５℃。

元素分析（Ｃ＋ａＨｔａＮｔＯｓ・１／４Ｈ２０として）計算値（％）　：Ｃ， ６７，３７；Ｈ，７，６９；Ｎ、８．７３測定値（％）　：Ｃ，６７，２６＋８ ．　７．４７＋Ｎ、８．３３ンスー［４−シアノー４−（３−１４−フルオロベ ンジル）−４−メトキンフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）シクロヘキ サンコ　、融点１１８〜１２０℃。

元素分析（Ｃ２１Ｈ２３ＦＮｚＯｓ・０．４５Ｈ２０として）計算値（％）　： Ｃ，６６，６３；Ｈ，６，３６；Ｎ、７．４０測定値（％）　：Ｃ，６６，６３ ；Ｈ１６，２６；Ｎ、７．２２；　およびトランス−［４−／アノー４−（３− ＋４−フルオロベンジル）−４−メトキンフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシア ミノ）シクロヘキサン］　融点１３５〜１３６℃。

治療法 式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治 療に用いるために、通常、該化合物を標準的製薬技法に従って医薬組成物として 処方する。式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の 哺乳動物における、ＰＤＥ　ｒＶの阻害により媒介される症状、限定されるもの ではないが、例えば喘息、アレルギー性または炎症性疾患の予防または治療用の 医薬の製造に用いることができる。式（１）の化合物は、ヒトまたは他の哺乳動 物においてこのような病気を治療するのに十分な量で投与する。

免疫不全またはサイトカイン媒介の疾患に関連する問題を示すＨＩＶ感染のヒ） 　１：関ｔル治療オ、ＪヒーＥ−ニター法が、ハンチ（Ｈａｎｎａ）ＷＯ９０／ １５５３４　（１９９０年１２月２７日）に教示されている。一般に、初期治療 法は、他のＴＮＦ媒介症状について式（１）の化合物によりＴＮＦ活性を干渉す るのに有効であることが知られている方法をまねることができる。治療された個 体を、周期的に、Ｔ細胞数およびＴ４／Ｔ８比および／または逆転写酵素または ウィルスタンパク質のレベルなどのウィルス血症測定値、および／またはカヘキ ンーまたは筋肉変性のようなモノカイン媒介性疾患に関連する問題の進行をチェ ックする。通常の治療法に従って効果が見られない場合、投与するモノカイン活 性干渉剤の量を、例えば１週につき５０％まで増加させる。

本発明の医薬組成物は、有効かつ非毒性量の式（１）の化合物と、医薬上許容さ れる担体または希釈剤とからなる。式（Ｉ）の化合物は、式（１）の化合物をそ れぞれＴＮＦ産生阻害活性を得るのに十分な量にて、常法に従って、標準的医薬 担体と組合せることにより調製した通常の投与形で投与される。これらの方法は 、成分を、混合、顆粒化および圧縮または溶解して、適宜、所望の調製物にする ことを包含する。

従って、固体担体を用いる場合、調製物は、錠剤にしたり、ハードゼラチンカプ セル中に粉末またはペレットの形態で入れたり、またはトローチまたはロゼンジ の形態にすることができる。固体担体の量は広範囲に変化するが、好ましくは、 約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、乳剤 、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射用液体、例えばアンプルまたは非水性懸濁 液の形態である。組成物がカプセルの形態である場合、例えば、ハードゼラチン カプセル殻中、前記担体を用いる慣用的カプセル化が適当である。組成物がソフ トゼラチン酸のカプセルの形態である場合、分散液または懸濁液の調製に慣用的 に用いられるいずれの医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、ノリケートまた は油を考慮にいれることができ、ソフトゼラチンカプセル殻中に配合する。ンロ ツブ処方は、一般に、化合物または塩の、フレーバー剤または着色剤を含む、液 体担体、例えばエタノール、グリセリンまたは水中懸濁液または溶液からなる。

経口投与用の一日用量は、適当には約１００１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ 、好ましくは領０１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物またはそ の医薬上許容される塩（遊離塩基として換算）である。活性成分を一日に１〜６ 回、活性を示すのに十分な置版用する。

活性成分はそれだけでも投与できるが、医薬処方として与えるのが好ましい。

活性成分は、局所投与の場合、０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば処方の１重 量％〜２重量％であってもよいが、１０％程度、好ましくは５％を越えない、よ り好ましくは処方の０１％から１％ｗ／ｗである。

本発明の処方は、活性成分と共に１種または以上のその許容される担体および所 望により他の治療成分からなっていてもよい。担体は処方の他の成分と適合し、 その受容者に対して毒性でないという意味で「許容される」でなければならない 。

当業者であれば、医薬上許容される担体または希釈剤の形態および性質は、組み 合せるべき活性成分の量、投与経路、および他の周知の変数により異なることが 理解できるであろう。

ヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＴＮＦ産生に関する式（Ｈの化合物の阻害効 果ヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＴＮＦ産生に関する式（１）の化合物の阻 害効果は、バジ＋　−（Ｂａｄｇｅｒ）ら、ＥＰＯ公開出願第０４１１７５４Ａ ２号（１９９１年２月６日）およびハンチ（Ｈａｎｎａ）　、ＷＯ９０／　１５ ５３４号（１９９０年１２月２７日）に記載されているプロトコルにより測定で きる。

実施例Ｂ 内毒素ショックの２つの実験を、式（１）の化合物に関するｉｎ　ｖｉｖｏ　Ｔ ＮＦ活性を測定するのに用いる。これらの実験に用いるプロトコルは、バジャー ら、ＥＰＯ効果医出願第０４１１７５４Ａ２号（１９９１年２月６日）およびハ ンチ、Ｗ０９０／１５５３４号（１９９０年１２月２７日）に記載されている。

本明細書において示される化合物は、内毒素の注射により誘発されるＴＮＦの血 清レベルの低下において陽性のｉｎ　ｖｉｖｏ応答を示した。

これらの化合物を本発明の記載に従って投与した場合、毒性効果は何ら考えられ ない。

式（１）の化合物のホスホジェステラーゼ阻害活性および選択性は、５つの異な るＰＤＥイソ酵素酵素用いて測定できる。異なるイソ酵素源として用いた組織は 以下のとおりである＋１）ＰＤＥＩｂ：ブタ大動脈；２）ＰＤＥＩｃ：モルモッ ト心臓：３）ＰＤＥ　ｍ：モルモット心臓：　４）ＰＤＥ　ＩＶ：ヒト単球；お よび５）ＰＤＥ　Ｖ　（ｒ、Ｉ　ａＪとも言う）：イヌ気管。ＰＤＥ　Ｉａ、Ｉ ｂ、Ｉｃおよび■を、標準的クロマトグラフィー技法を用いて部分的に精製する ［トーフィーおよびジ−スリンスキ（ＴｏｒｐｈｙおよびＣ１ｅｓｌｉｎｓｋｉ ）　、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏ１．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　 、３７　：　２０６〜２１４　（１９９０）　］。ＰＤＥ■を、動力学的に均質 になるまで、アニオン交換、続いてヘパリン−セファ０−ス・クロマトグラフィ ーの連続的使用により精製する［トーフィ−（Ｔｏｒｐｈｙ）ら、ジャーナル・ オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅ■、）、２６ ７＋１７９８〜１８０４　（１９９２）］。

ホスホジェステラーゼ活性は、トーフィーおよびンースリンスキ、モレキュラー ・ファーマコロジー、３７二２０６〜２１４　（１９９０）のプロトコルにおい て記載されているようにして試験する。式（１）について本明細書に記載されて いる実施例の化合物は、ナノモルからμＭの範囲にて正のＩＣ８゜を示した。

実施例り 選択されたＰＤＥ　ｒＶ阻害剤の、完全な組織におけるｃＡＭＰ蓄積増加能をＵ −９３７細胞を用いて評価し、ヒト単球細胞系は多量のＰＤＥ　ＴＶを含有する ことがわかった。完全細胞におけるＰＤＥ　ＩＶ阻害活性を評価するために、非 分化Ｕ−９３７細胞（約１０５細胞／反応管）を種々の濃度（００１〜１０００ μＭ）のＰＤＥ阻害剤と共に１分間インキュベートし、１μＭプロスタグランジ ンＥ２でさらに４分間インキュベートした。反応開始の５分後に、１７．５％の 過塩素酸を添加することにより細胞を溶解させ、１Ｍ炭酸カリウムを添加するこ とによりそのｐＨを中和し、ＲＩＡによりｃＡＭＰ含量を評価した。この検定の 一般的プロトコルは、プルツカ−（Ｂｒｏｏｋｅｒ）ら、ラジオイムノアッセイ ・オブ・サイクリックＡＭＰ　・アンド・サイクリックＧＭ　Ｐ　（Ｒａｄｉｏ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ　’ｏｆ　ｃｙｃｌｉｃ＾ＭＰ　ａｎｄ　ｃｙｃｌｉｃ 　ＧＭＰ）、アドブ・サイクリック・ヌクレオチド・レス（Ａｄｖ、Ｃｙｃｌｉ ｃＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｒｅｓ、）　、１０　：　１−３３　（１９７９）に 記載されている。式（Ｉ）について本明細書に記載されている実施例の化合物は 、前記検定においてμＭの範囲にてＥＣ，。を示した。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２３３１００ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＳＩ （７２）発明者　フォースター、コーネリア・シャッタアメリカ合衆国ペンシル ベニア州１９０２０、ベンサレム、ウィンザー・ドライブ２６０５番

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＲ６、−（ＣＲ４Ｒ５） ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４−（ＣＲ４Ｒ５）ｍＲ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ４Ｒ５ ）ｍＲ６または−（ＣＲ４Ｒ５）ｒＲ６（ここで、アルキル部分は、所望により １またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）； ｍは０〜２； ｎは１〜４； ｒは１〜６； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルから選択され；Ｒ６ は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシ Ｃ１−３アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ１−３アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、 テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチェニル、チェニル、テトラヒ ドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは１もしくは２ 個の不飽和結合を含有するＣ４−６シクロアルキル（ここで、シクロアルキルお よび複素環部分は所望により１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換さ れていてもよい）； ただし、 （ａ）Ｒ６がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；または（ｂ）Ｒ６がヒドロ キシルの場合、ｒは２〜６であるか；または（ｃ）Ｒ６が２−テトラヒドロピラ ニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−テ トラヒドロチェニルの場合、ｍは１または２であるか；または （ｄ）Ｒ６が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチェニルの場合、ｒは１〜６であ り； （ｅ）ｎが１でｍが０の場合、Ｒ６は−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＲ ６においてＨ以外の基であり； ＸはＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５またはホルミルアミン；ＹはＯまた はＳ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０、１または２の数； Ｘ２はＯまたはＮＲ５； Ｘ３は水素またはＸ； Ｒ２は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていても よい−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３から選択され；ｓは０〜４； Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ 、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ８′Ｒ８′、所望によりＲ８′で置 換されていてもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＲ８、ＣＨ２ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１ ０、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ１０、Ｃ（Ｚ′）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１ ０またはＣ≡ＣＲ８′；Ｚ′はＯ、ＮＲ９、ＮＯＲ８、ＮＣＮ、Ｃ（−ＣＮ）２ 、ＣＲ８ＣＮ、ＣＲ８ＮＯ２、ＣＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＣＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ ８、Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ２、Ｃ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９またはＣ（−ＣＮ）Ｃ（ Ｏ）ＮＲ８Ｒ８；ＺはＯＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ７、Ｓ（ Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ Ｙ′）Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｙ′）Ｎ−Ｒ１０Ｒ１４ 、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１４、 ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ（ＣＲ４ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ １０Ｃ（ＮＣＮ〕ＳＲ９、ＮＲ１０Ｃ（ＣＲ４ＮＯ２）ＳＲ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｎ Ｒ１０）ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１４またはＮＲ １０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４；Ｙ′はＯまたはＳ； Ｒ７は−（ＣＲ４Ｒ５）ｑＲ１２またはＣ１−６アルキル（ここで、Ｒ１２また はＣ１−６アルキル基は、所望により１〜３個のフッ素で置換されていてもよい Ｃ１−２アルキルで任意に１回またはそれ以上置換されていてもよく）、−Ｆ、 −Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ １１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（ Ｏ）ＲＨ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（ＮＲ １０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ９ 、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、− ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｓ（０）ｍ′Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ） ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、チアゾリル、イミダゾリ ル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル； ｑは０、１または２； Ｒ１２はＣ３−７シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピリミ ジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリ ル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２− または３−チェニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフチル またはフェニル； Ｒ８は、独立して、水素またはＲ９から選択され；Ｒ８′はＲ８またはフッ素； Ｒ９は、所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ１−４アル キル； Ｒ１０はＯＲ８またはＲ１１； Ｒ１１は水素または所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ １−４アルキル；またはＲ１０。およびＲ１１がＮＲ１０Ｒ１１である場合、こ れらは窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少 なくとも１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；Ｒ１ ３はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル 、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサ ゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は、各 々、炭素原子を介して結合しており、各々、置換されていないか、または１もし くは２個のＣ１−２アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ１４は水素またはＲ ７；あるいはＲ１０およびＲ１４がＮＲ１０Ｒ１４である場合、これらは窒素原 子と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以 上の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；Ｒ１５はＣ（Ｏ ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７またはＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１ ４を意味する； ただし； （ｆ）ＺがＯＨ、ＸがＹＲ２、Ｙが酸素、Ｘ２が酸素、Ｘ３が水素、ｓが０、Ｒ ２がＹＲ２においてＣＨ３およびＲ１がＣＨ３である場合、Ｒ３はＣＮまたはＣ ＯＯＨ以外の基であり； （ｇ）ＺがＯＨまたはＯＣＨ３、Ｘ２が酸素、Ｘ３が水素、ｓが０およびＸがＹ Ｒ２である場合、Ｒ３はＨ以外の基であり；（ｈ）ＺがＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−６ア ルキルまたはＯＳ（Ｏ）２アリール、Ｘ２が酸素、Ｘ３が水素、ｓがＯである場 合、Ｒ３はＯＲ８以外の基であり；（ｉ）Ｒ１２がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダ ゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニ ルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは１以外の数であり；あるいは （ｊ）ＺがＯＨまたはＯＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ３がＣＨ３、ＣＨＯＨまたはＣＨ ２ＯＣ１−３アルキルである場合、Ｒ１Ｘ２はＣ１−３アルコキシ以外の基であ り、Ｘはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチルチオまたはエチルチオ以外の基 であり； （ｋ）Ｚが−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２ 、ＮＨ（ＣＨ２）２−５Ｃ（Ｏ）Ａｒ（ここで、Ａｒはナフチルまたはフェニル ）またはＺが非置換または置換ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまた はピペラジニルであり、Ｒ３がＣＨ３、ＣＨＯＨまたはＣＨ２ＯＣ１−３アルキ ルである場合、Ｒ１Ｘ２はＣ１−３アルコキシ以外の基であり、Ｘはハロゲン、 メトキシ、エトキシ、メチルチオまたはエチルチオ以外の基を意味する］；で示 される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. ２． シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキサン−１−オール］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロ プロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］； シス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−シク ロヘキサン−１−オール］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフ ェニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−［４−シアノ−４−（３−シク ロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１− オール］；トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４− ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−［４−（ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチニルシクロヘキ サン−１−オール］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−ホルミルオキシシクロヘキサン］；トランス−４−（３，４−ビス ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−シクロヘキサン−１−オール］； トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ− １−ホルミルオキシシクロヘキサン］； シス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１− メチルシクロヘキサン−１−オール］； トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ− １−メチルシクロヘキサン−１−オール］；シス−［４−シアノ−４−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル−１−アミン］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキシル−１−アミン］；シス−［４−（３，４−ビスジフルオロ メトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキシル−１−アミン］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ ル）シクロヘキシル−１−アミン］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフ ェニル）シクロヘキシル−１−アミン］；シス−［４−（３，４−ビスジフルオ ロメトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキシル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル） アミン］；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メト キシフェニル）シクロヘキシル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミン］；シス−［ ４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキシル −１−（Ｎ−メチル）アミン］；トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメ トキシフェニル）−４−シアノシクロヘキシル−１−（Ｎ−メチル）アミン］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−フタルイミドシクロヘキサン］；トランス−［４−（３，４−ビス ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１−フタルイミドシクロヘキサン ］； トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシ クロヘキシル−１−アミン］； トランス−［１−Ｎ−（２−ヒドラジノカルボニルベンズアミド）−４−（３， ４−ビスジフルオロメトキシフェニル〕−４−シアノシクロヘキサン］；シス− ［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１ −ウレイドシクロヘキサン］； シス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１− ウレイドシクロヘキサン］； トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ− １−ウレイドシクロヘキサン］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シクロヘキサン］；トランス−［４−シア ノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒ ドロキシウレイド）シクロヘキサン］；シス−［４−シアノ−４−（３−｛４− フルオロペンジル｝−４−メトキシフエニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド ）シクロヘキサン］；トランス−［４−シアノ−４−（３−｛４−フルオロペン ジル｝−４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シクロヘキ サン］；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキ シフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シクロヘキサン］；トランス− ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）− １−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シクロヘキサン］；シス−［１−アセトアミド −４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘキサン］；トランス−［１−アセトアミド−４−（３，４−ビスジフルオロ メトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキサン］； Ｎ−｛シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）シクロヘキシル｝−１−オキサミン酸］メチル；Ｎ−｛トランス−［４ −（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキシル｝ −１−オキサミン酸］メチル；Ｎ−｛シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル｝−１−オキサミド］； Ｎ−｛トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シ アノシクロヘキシル｝−１−オキサミド］；Ｎ−｛シス−［４−シアノ−４−（ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル｝−１−オ キサミン酸］；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキサン］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−メトキシシクロヘキサン］；シス−［４−シアノ−４−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）シ クロヘキサン］；トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）シクロヘキサン］；シ ス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −１−（Ｎ−ヒドロキシウレイド）シクロヘキサン］；およびトランス−［４− シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ −ヒドロキシウレイド）シクロヘキサン］；シス−［４−シアノ−４−（３−｛ ４−フルオロペンジル｝−４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシアミ ノ）シクロヘキサン］；トランス−［４−シアノ−４−（３−｛４−フルオロペ ンジル｝−４−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）シクロヘキ サン］である請求項１記載の化合物。
3. ３．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される賦形剤とからなる医 薬組成物。
4. ４．有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を単独でまたは医薬上許容され る賦形剤と組み合せて、治療を必要とする対象に投与することを特徴とする、ア レルギー性または炎症性症状の治療法。
5. ５．有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を単独でまたは医薬上許容され る賦形剤と絡み合せて、治療を必要とする対象に投与することを特徴とする、腫 瘍壊死因子の産生の阻害方法。