UA48157C2 - Мономери 4,4-(двозаміщених)циклогексан-1-олів, фармацевтична композиція та спосіб лікування астми - Google Patents

Мономери 4,4-(двозаміщених)циклогексан-1-олів, фармацевтична композиція та спосіб лікування астми Download PDF

Info

Publication number
UA48157C2
UA48157C2 UA97066495A UA97066495A UA48157C2 UA 48157 C2 UA48157 C2 UA 48157C2 UA 97066495 A UA97066495 A UA 97066495A UA 97066495 A UA97066495 A UA 97066495A UA 48157 C2 UA48157 C2 UA 48157C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methoxyphenyl
cis
methyl
substituted
cyclohexan
Prior art date
Application number
UA97066495A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Зігфрід Б. Крістенсен IV
Джозеф М. Карпінскі
Домінік M. Ріан
Паул Е. Бендер
Original Assignee
Смітклайн Бічам Корпорейшн
Смитклайн Бичам Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смітклайн Бічам Корпорейшн, Смитклайн Бичам Корпорейшн filed Critical Смітклайн Бічам Корпорейшн
Publication of UA48157C2 publication Critical patent/UA48157C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Винахід стосується нових мономерів 4,4-(дизаміщеного)-циклогексан-1-олу та споріднених сполук, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, та їх застосування для лікування алергічних та запальних захворювань, а також для гальмування продукції фактора некрозу пухлин.

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім мономерам 4,4-/дизамещенньй/ циклогексан-1-олов и 2 родственньмм соєдинениям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соєдинения, а также к их применению для лечения аллергических и воспалительньїх заболеваний и для ингибирования продуцирования фактора некроза опухолей /ТМР/.
Описание уровня техники
Бронхиальная астма представляет собой сложное, многофакторное заболевание, характеризующееся 70 обратимьм сужениєм воздушньх о проходов и гиперреактивностью дьїхательного тракта к внешним воздействиям.
Обнаружение новьїх терапевтических агентов для лечения астмь затрудняется тем фактом, что многочисленнье медиаторь! ответственньі за развитие заболевания. Так, представляется невероятньім, что устранение влияния одного медиатора окажет значительньй зффект на все три компонента хронической астмь!. 79 Альтернативой "медиаторному подходу" являєтся регуляция активности клеток ответственньх за патофизиологию болезни. Один из таких путей заключаєтся в повьішении уровней сСАМР /аденозин циклического 3',5'-монофосфата/. Бьіло показано, что циклический АМР является вторичньм мессенджером обеспечивающим передачу биологических ответов на большое число гормонов, нейромедиаторов и лекарственньїх средств; /Кгерв Епаосгіпоїоду Ргосеедіподоз ої (Ше 4 Сопдгезз Ехсегріа Меадіса, 17-29, 1973/. В том случає, когда соответствующий агонист связьіваєтся со специфическими рецепторами поверхности клетки происходит активация аденилат циклазьї, которая превращаєт М"2-АТР в сАМР с повьішенной скоростью.
Циклический АМР модулирует активность большинства, если не всех, клеток способствующих патофизиологии внешней /аллергической/ астмь». Само по себе увеличение количества СсСАМР должно обеспечивать положительнье действия, включающие: 1) релаксацию гладких мьішц воздушньїх проходов, 2) сч 29 ингибирование вьіделения медиатора тучньїх клеток, 3) подавление дегрануляции нейтрофилов, 4) Го) ингибирование дегрануляции базофилов и 5) ингибирование активации моноцита и макрофага. Следовательно, соединения, активирующие аденилат циклазу или ингибирующие фосфодизстеразу должнь! бьть зффективньми в отношений подавления нежелательной активации гладкой мьішцьі воздушного прохода и большого числа восспалительньх клеток. Принципиальньй клеточньй механизм инактиваций сАМР - 3о представляет собой гидролиз З3'-фосфодизфирной связи одним или более представителем семейства ІС) изоферментов на которье ссьілаются, как на циклические нуклеотидньіе фосфодизстеразь /РДЕ/.
В настоящее время показано, что определенньй циклический нуклеотидньій фосфодизстеразньй /РДЕ/ - изофермент, РДЕ 1М , ответственен за распад САМР в гладкой мьішце воздушного прохода и в воспалительньїх 0 клетках. / Тогрпу, "Рпозрподіезіегазе Ізогутев: РоїепЦа! Тагдеї5 їог Моме! АпНЦавійтаєйс Адепів" Іп Мем
Зо Огидве ог Авійта, Вагпев5, ей. ІВС Тесппіса! Зегмісез (4. 1989/. Проведенное исследование показало, что т ингибирование такого фермента не только обеспечивает релаксацию гладкой мьішцьі воздушного прохода, но также подавляет дегрануляцию тучньїх клеток, базофилов, и нейтрофилов, что сопровождается ингибированием активации моноцитов и нейтрофилов. Кроме зтого, полезньіе действия РДЕ ІМ ингибиторов « й резко усиливаются когда аденилат циклазная активность клеток-мишеней повьшается с помощью -о соответствуюющих гормонов или автокоидов, как зто имеет место в случае Іп мімо . Так, РДЕ ингибиторь с должнь! бьіть зффективньми в астматическом легком, где имеются повьішеннье уровни простагландина Е» и з простациклина /активаторов аденилат циклазьи. Такие соединения предполагают уникальньй подход к фармакотерапии бронхиальной астмьї и обладают значительньми терапевтическими преймуществами над лекарственньіми агентами, имеющимися на современном рьІнке. їз 395 Соединения настоящего изобретения также ингибируют продуцирование фактора некроза опухоли /ТМР/, гликопротеина сьіворотки. Избьточное или нерегулируемое продуцирование ТМЕ принимает участие в развитии ее) или обострении ряда заболеваний, включающих ревматоидньй артрит, ревматоидньй спондилит, остеоартрит, -з подагрический артрит и другие артритнье состояния; сепсис, септический шок, зндотоксиновьій шок, грам-отрицательньій сепсис, синдром токсического шока, синдром респираторного удушья взросльх, 1 50 церебральную малярию, хроническое легочное воспалительное заболевание, силикоз, легочньій саркоидоз, -ч костно-резорбционнье заболевания, ре-перфузионнье нарушения, прививку против реакции хозяийна, отторжение аллотрансплантанта, лихорадку и миалгии, связаннье с инфецированием, такие как грипп, истощение после инфецирования или злокачественного новообразования, истощение, как вторичньій признак синдрома приобретенного иммунодефицита /АІЮ5/, АІЮ5, АКС / АІЮ5Б родственньій комплекс/, келоидное образование, образование зарубцевавшейся ткани, болезнь Крона, язвенньій колит, или пирез, помимо ряда
ГФ) аутоиммунньїх заболеваний, таких как множественньй слероз, аутоиммунньй диабет и системная красная т волчанка.
А5З овозникает вследствий заражения Т лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека /нІмМ/.
Идентифицировано, по крайней мере, три типа штаммов НІМ , т.е. НІМ-1, НІМ-2 и НІМ -3. Вследствии. НІМ бо инфецирования, иммунитет медиируемьй Т-клетками ослабляется и у зараженньїх индивидуумов наблюдаются тяжелье оппортунистические инфицирования и/или необьічнье новообразования. Вхождение НІМ в Т-лимфоцит требует активации последнего. Такие вирусьї, как НІМ-1 или НІМ-2 инфицируют Т-лимфоцить! после активации
Т-клетки и такая зкспрессия и/или репликация вирусного протеина управляется или поддерживается такой активацией Т-клетки. После того, как активированньій Т-лимфоцит инфицируется НІМ, Т-лимфоцит продолжаєет бо сохраняться в активированном состояний позволяющим осуществление зкспрессии гена НІМ и/или репликации нм.
Цитокиньї, особенно ТМЕ , вовлекаются в зкспрессию белка НІМ медиированную активированной Т-клеткой и/или репликацию вируса, играя определенную роль в поддержании активации Т-лимфоцита. Позтому, Ввмешательство в цитокиновую активность например, в результате ингибирования продуцирования цитокина, особенно ТМЕ , у НІМ -инфецированньїх особей способствует ограничению поддержания активации Т-клетки, уменьшая таким образом прогрессию НІМ инфецирования в предварительно инфецированньїх клетках, что снижает или устраняет развитие иммунной дисфункции вьізьіваемой заражением НІМ. Моноцитьї, макрофаги и родственнье клетки, например, купферовьі! и глиальнье клетки также могут принимать участие в сохранений 7/0. НІМ инфицирования. Такие клетки, подобно Т-клеткам, являются мишенями для вирусной репликации и уровень вирусной репликации зависит от активационного состояния клеток. /См. Козепрегд с сотр. Иммунопатогенез НІМ инфицирования. Успехи иммунологии, т. 57, 1989/. Біло показано, что монокиньі, например, ТМЕ,активируют репликацию НІМ в моноцитах и/или макрофагах /см. РоїЇ с сотр. Ргос.Май.Асай 5сі., 87:782-784,1990/, в связи с чем ингибирование образования монокина или его активности способствует ограничению развития НІМ как /5 указано вьіше для Т-клеток.
ТМЕ также вьіполняет различнье роли в других вирусньїх инфекциях, таких как цитомегаловирус /СМУ/, вирус гриппа, аденовирус и вирус герпеса по причинам, аналогичньім описанньм вьіше.
ТМЕ также связан с дрожжевьми и грибковьіми инфекциями. Так например, бьіло показано, что Сапаїда аібісапз индуцирует ТМЕ продуцирование Іп міго в человеческих моноцитах и природньїх клетках-киллерах /см.
КИПрІ с осотр., ІпїесЦоп апа Іттип, 58/9/:2750-54,1990; а также аїаг! с сотр., 9У.ої Іпїесцоив Оівеавзев, 164:389-95,1991. См. также УУазап с сотр., Апітісгоріа! Адепіз апа СпетоїПегару ,35,/10/:2046-48,1991; и І оКе с сотр., 9У.ої ІптесПоив ОіІвеазев, 162:211-214,1990/.
Возможности контролирования нежелательньїх зффектов ТМЕ способствует применение соединений, которье ингибируют ТМЕ у млекопитающих, нуждающихся в таком применениий. Имеется необходимость в с бсоединениях полезньїх для лечения болезненньїх состояний, вьізьіваемьх Т МЕ , которніе обостряются или вьізьиваются избьіточньім и/или нерегулируемьм продуцированием ТМЕ. і)
Краткое изложение сущности изобретения
Соединения формульі (1): 7 ХО ді
ІС) вх, -
Що (вав со х х, їв « в которой:
Ві представляет собой-/СВ" в/п С/О/0/С ВаВві/т Рв, /СВАВв/в. С/О/М-Вл/ СВ Вві/т Рв, У/СВАВв/п О/СВАВв/т Кв, или -/С Бу Кб/г Кв, где алкильнье части незамещень или замещень одним или более галогенами; « т равно 0-2; в с п равно 0-4; :з» гравно 0-6;
КЕ, и Кв, независимо друг от друга вьібирают из водорода или С)у.з алкила;
Ке представляет собой водород, метил, гидроксил, арил, галоген-замещенньій арил, арилокси С..3 алкил, те гало-замещенньй арилокси С..з алкил, инданил, иденил, С7.11 полициклоал-кил, тетрагидрофуранил, фуранил, о тетрагидропиранил, пиранил, тетрагидротиенил, тиенил, тетрагидротиопиранил, тиопиранил, Сз.6 циклоаллил, или Су; циклоаллил, содержащий одну или две ненасьщеннье связи, в которьїх циклоалкильньій или - гетероциклический фрагмент представляет собой группу незамещенную или замещенную 1-3 метильньми с 20 группами, одной зтильной группой или гидроксильной группой; при условий, что: "м а/ если Ко представляет собой гидроксил, то т равно 2; или
Ь / если Ко представляет собой гидроксил, то г равно 2-6; или с/ если Ке представляет собой 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиопиранил, 2-тетрагидрофуранил, или 99 2-тетра-гидротиенил, то т равно 1 или 2; или
ГФ) а/ если Ко представляет собой 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиопиранил, 2-тетрагидрофуранил, или 2-тетра-гидротиенил, то г равно 1-6; о е/ если п равно 1, а т равно 0, то Ко; имеет значения отличньсе от Н в -СКу/Кв/и О/СКаКв/т Кв;
Х представляет собой УК», фтор, МК.АК5 или формиламин; 60 У представляет собой О или 5/О/пі; т" равно 0,1 или 2;
Хо представляет собой О или МР»;
Хз представляет собой водород или Х;
Ху представляет собой Н, Ко, ОКа, С М, С/О/Кв, С/О/ОКав, С/О/МЕа Ра или М Кв; б5 ЕК» независимо вьібирают из -СН»з или - СНоСН»у необязательно замещенньми 1 или более галогенами;
З равно 0-4;
МУ представляет собой алкил содержащий 2-6 углеродньїх атомов, алкенил содержащий 2-6 углеродньїх атомов или алкинил, содержащий 2-6 углеродньїх атомов;
Кз представляєт собой СОО МК. С/О/МК, Ку или К;; 4 представляеєт собой О К414 О Ків, ЗКЧ4, З/О/ют, Ку, 5/О/ю МечЧоКча, МАчоб ла, МКаС/О/Ко, МАчоСЛИВ ла, МАКлоС/ООК», МК оСЛИ/МА 10- Кіа, МКчло /О/5 МКчовК ча,
МАчоС/М Со М/М Каокій, МКіо8/0/2К7, МКіоС/СВАМО»/МеловКла, МКіоС/МСМ/ЗКо, МКіоС/СК у МО5/5 Ко,
МАчосС/МА о МАЧО Ка, МАчтосС/0/С70/ МАЧО Ка или МАтосС/0/С7/0/0/ Ка; 70 "У представляет собой 0 или 5;
КУ представляет собой -/СК.РБ/д 0 Ку.» или С..в6 алкил, где Кі» или С.і.5 алкильная группа незамещень! или замещень один или несколько раз метилом или зтилом незамещенньіми или замещенньми 1-3 атомами фтора, -Е, -Вг, -СІ. -МО», -МКло Кчіяї, -С/О/Кв, -СО2Рв, -О/СНо/»4ОКа, -0О/СНьЬЯ Ка'.-СМ, -С/0/. МАО, -О/СНо/д
С/О/МКлоКіяї, О/СНод С/О/Ке, -МКіо С/О/ МКаоКіяі, -МКіо С/О/ Кії, -МКіо С/О/ОК., -МКіо / С/О/К.з, 75. -С/ІМКчо/МАКлоК.яї, 0 -С/МСМ/МКоКіЯ, -С/МСМ/ЗКо, -МАКчоС/МСМ/ЗКо, /-МКчоС/МСМ/МА 044, 0 «МКліо/О/2Ко, -З/О/д Ко, -МАК1оС/0/С/0/ МЕ чок, -МАКчоС/0/С/О/К 10, или Кз; д равно 0,1 или 2;
Кі2 представляєт собой КК 43 С3-С7 циклоалкил, или незамещенньй или замещенньй арил или гетероарильную группу вьібранную из группьї, состоящей из /2-, 3- или 4-пиридила/, пиримидила, пиразолила, /1- или 2-имидазолила/, пирролила, пиперазинила, пиперидинила, морфолинила, фуранила, /2- или З-тиенила)/, хинолинила, нафтила и фенила;
Ка независимо вьібирают из водорода или Ко;
Ко представляет собой С..4 алкил необязательно замещенньїй одним-тремя атомами фтора;
Ко представляет собой ОКа или Кч4; с
Кія представляет собой водород, или Су. алкил незамещенньй или замещенньій одним-тремя атомами фтора; или, в том случае когда К/о и Кі1 составляют группу МК 0К.44, они, совместно с атомом азота могут і) образовьівать 5-7 членное кольцо, состоящее из углеродньїх атомов или атомов углерода и одного или более дополнительньїхх гетероатомов, вьібранньх из 0, М или 5;
Кіз представляет собой замещенную или незамещенную гетероарильную группу, вьібранную из группь, - состоящей из оксазолидинила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, имидазолила, имидазолидинила, тиазолидинила, изоксазолила, оксадиазолила и тиадиазолила, а в том случае когда Кіз юю замещен на Кі» или Кіз, кольца связань! через углеродньій атом и каждое второе К.3 кольцо может бьть че незамещено или замещено одной или двумя С..о алкильньіми группами незамещенньми или замещенньми по метилу 1-3 атомами фтора; со
К/4 представляет собой водород или К7; или в том случаеє когда Ка и К.4 составляют группу МКаКід они, «Ж совместно с атомом азота, могут образовьвать 5-7 членное кольцо состоящее из углеродньїх атомов или атомов углерода и одного или более дополнительньх гетероатомов вьібранньмх из О,М или 5;
Кб представляет собой С/О/К 44, С/О/МКа Кі4, З/О/9 МКаКіа или 5/0/9 К7, где 9 равно 0,1 или 2; при « условиий, что:
Н/ КК; не является С 34 алкилом незамещенньм или замещенньм одним-тремя атомами фтора; или - с фармацевтически-приемлемьсе соли такого соединения. й Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям содержащим соединение "» формульі (1) и фармацевтически приемлемьй носитель или разбавитель.
Изобретение также относится к способу управления или ингибирования знзиматической активности /или Ккаталитической активности/ РДЕ ІМ у млекопитающих, включая людей, которьій включает введение «г» млекопитающему зффективного количества соегдинения формульі (1) как показано ниже.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения аллергического и воспалительного со заболевания, которьій включаєт введение млекопитающему, включая людей, нуждающимся в лечении, - зффективного количества соединения формульі (1).
Изобретение также относится к способу лечения астмьі, которий включает введение млекопитающему, і-й включая людей, нуждающимся в таком лечении, зффективного количества соединения формульі (1). "І Настоящее изобретение также предлагает способ ингибирования продуцирования ТМЕ у млекопитающего, включая людей, которьій включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, зффективного
ТМЕ ингибирующего количества соединения формуль (1). Такой способ может применяться для профилактического лечения или предотвращения некоторьх болезненньїх состояний вьізванньїх ТМЕ, поддающихся такому лечению. о Настоящее изобретение также оотносится Кк способу лечения человека, зараженного вирусом ко иммунодефицита человека /НІМ/, которьій включаєт введение такому человеку зффективного ТМЕ ингибирующего количества соединения формульі (1). во Соединение формульї (1) также полезньі! для лечения дополнительньїх вирусньїх инфекций, в случає, когда такие вирусьї чувствительнь к позитивной регуляции ТМЕ или вьізьівают продуцирование ТМЕ Іп мімо.
Кроме зтого, соединения формульї! (1) также применяются для лечения дрожжевьїх грибковьїх инфекций, в случае, когда такие дрожжи и грибки чувствительнь к позитивной регуляции ТМЕ или вьізьівают продуцирование
ЇІп мімо. 65 Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение также относится к способу управления или ингибирования знзиматической активности (или каталитической активности) РДЕ ІМ у млекопитающих, нуждающихся в таком воздействий и Кк ингибирования продуцирования ТМЕ у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, причем такой способ включает введение указанному млекопитающему зффективного количества соединения формульі (1).
Ингибиторь! фосфодизстеразь! ІМ применяются для лечения множества аллергических и воспалительньмх заболеваний, включающих: астму, хронический бронхит, атонический дерматит, крапивницу, аллергический ринит, аллергический коньюктивит, весенний коньюктивит, зозинофильную гранулему, псориаз, ревматоидньй артрит, септический шок, язвенньій колит, болезнь Крона, реперфузионнье нарушения миокарда и мозга, хронический гломерулонефрит, зндотоксиновьій шок и синдром респираторного истощения взросльїх. Кроме 7/0 Ззтого, РДЕ ІМ ингибиторь полезньї для лечения несахарного диабета и таких нарушений центральной нервной системьї, как депрессия и муль-ти-инфарктное слабоумие.
Вирусь), которье являются причиной заболеваний, лечение которьїх предусмотрено настоящим изобретением представляют собой вирусьї, продуцирующие ТМЕ в результате заражения, или те, которне чувствительньї к ингибированию, например, путем пониженной репликации, непосредственно или косвенно, ТМЕ -ингибиторами формуль! (1). Такие вирусьі включают, но не ограничиваются такими как НІМ-1, НІМ-2 и НІМ-3, цитомега-ловирус /СМУ/, грипп, аденовирус и герпесную группу таких, но не ограничивающихсфми, вирусов, как
Негрез 2озі(ег и Негрез вітріех.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, зараженного вирусом иммунодефицита человека /НІМ/, которьій включает введение такому млекопитающему зффективного ингибирующего ТМЕ количества соединения формульі (1).
Соединения настоящего изобретения могут также применяться в ветеринарном лечении животньїх, помимо людей, нуждающихся в ингибирований ТМЕ продуцирования. Предназначеннье для лечения, терапевтически или профилактически, вьізваннье ТМЕ заболеваний животньїх включают указаннье вьше заболевания, но особенно вируснье инфекции. Примерь таких вирусов включают, но не ограничиваются ими, вирус с ов иМммунодефицита кошачьих /РІМ/ или другие ретровируснье инфекции, такие как вирус конской инфекционной о анемии, вирус козьего артрита, вирус висна, вирус маєди и другие лентивирусь!.
Соединения настоящего изобретения также применяются для лечения дрожжевьїх и грибковьїх инфекций, когда такие дрожжи и грибки чувствительнь! к позитивной регуляции ТМЕ или способствуют продуцированию
ТМЕ Іп мімо. Предпочтительньім болезненньім состоянием для лечения является грибковьій менингит. Кроме М зо Зтого, соеєдинения формуль (1) могут применяться совместно с другими вьібранньми лекарственньми средствами для лечения системньїх дрожжевьх и грибковьїх инфекций. Лекарства вьібраннье для применения юю против грибковьїх инфекций, включают, но не ограничиваются ми, класс соединений назьваемьх «- полимиксинами, например, Полимицин В, класс соединений назьіваемьїх имидазолами, например, клотримазол, зконазол, миконазол и кетоконазол; класс соединений назьваемьх триазолами, например, флуконазол, и со з5 Мтраназол, а таюке класс соединений, назьваемьх Амфотерицинами, особенно Амфотерицин В и «г липосомальньій Амфотерицин В.
Соединения формуль! (1) могут также использоваться для ингибирования и/или понижения токсичности противогрибкового. антибактериального или противовирусного агентов, в результате введения зффективного количества соединения формуль! (1) млекопитающему нуждающемуся в таком лечении. Предпочтительно, « соединение формульий (1) применяют для ингибирования или понижения токсичности соединений в с Амфотерицинового класса особенно Амфотерицина В.
Термин "Сі.3 алкил", "Сі. алкил" "Сі ;алкил" или "алкил" используемьй в тексте описания включает ;» радикальї с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1-10 углеродньїх атомов, если длина цепи специально не ограничена, включая, но не ограничиваясь ими, метил, зтил, н-пропил, изопропил, н-бутил,
ВтОор.-бутил, изобутил, трет.-бутил и т.п. їх Термином "алкенил" обозначеньії радикальь с нормальной или разветвленной цепью, содержащие 1-6 углеродньїх атомов, если их длина специально не ограничена, включающие, но не ограничивающиеся ими, со винил, 1-пропенил, 2-пропенил или З-метил-2-пропенил. - Термин "циклоалкил" или "циклоалкиловьій алкил" включает группьі, состоящие из 3-7 углеродньїх атомов, такие, как циклопропил, циклопропилметил, циклопентил или циклогексил. о Термин "арил" или "аралкил", если не указано особо, включаєт ароматическое кольцо или кольцевую "М систему, содержащую 6-10 углеродньїх атомов, такие, как фенил, бензил, фенетил, или нафтил.
Подразумевается, что алкильная цепь включает радикаль! как нормального, так и разветвленного строения, содержащие 1-4 углеродньїх атома. Термин "гетеро-арил" обозначает ароматическую кольцевую систему, содержащую один или более гетероатомов.
Термин "гало" обозначаеєт все галогеньі, например, хлор, фтор, бром или иод.
Ф) Терминь "ингибирование продуцирования 11-17" или "ингибирование продуцирования ТМЕ " обозначают: ка а/ понижение избьточньх Іп мімо 11-14 или ТМЕ уровней, соответственно, в организме человека до нормальньх уровней или ниже нормальньх уровней путем ингибирования Іп мімо вьіделения 11/-1 всеми бор клетками, включая, но не ограничиваясь ими, моноцить или макрофаги;
Б/ негативную регуляцию, на трансляционном или транскрипционном уровне, избьіточньїх Іп мімо уровней 1-1 или ТМЕ, соответственно, в организме человека до нормальньїх уровней или ниже нормальньїхх уровней; или с/ негативную регуляцию, путем ингибирования прямого синтеза 11-1 или ТМЕ уровней, как 65 посттрансляционного собьтия.
Фраза "ТМЕ опосредованное заболевание или болезненное состояние" обозначает любое и все болезненнье состояния в которьїх ТМЕ играет роль либо путем продуцирования самого ТМЕ, или ввіделением другого цитокина, вьїізванньм ТМЕ такого, как 11-1 или 1! -6, но не ограничивающегося ими. Болезненное состояние в котором 11/-1, например, представляет собой главньй компонент, и его продуцирование или действие усиливаются или секретируются в ответ на ТМЕ, может рассматриваться, как болезненное состояние медиируємое ТМЕ. Поскольку ТМЕ - 8 /известньій также, как лимфотоксин/ обладаєт близкой структурнь/м гомологом ТМЕ -2 /известньм также, как кахектин/, и поскольку каждьй из них вьізьівает аналогичнье биологические реакции и связьіваєтся с подобньім клеточньм рецептором, ТМЕ- 5 и ТМЕ -й ингибируются соединениями настоящего изобретения в тексте описания имеют общее обозначение "ТМЕ", если не указано 70 особо. Предпочтительно, ингибированию подвергаєтся Т МЕ-:,
Термин "цитокин" обозначает любой секретированньій полипептид воздействующий на функции клетки и представляет собой молекулу, которая модулируєт взаймодействия между клетками в иммунной, воспалительной или кроветворньїх реакциях. Цитокин включает, ню не ограничиваеєется ими, монокинь! и лимфокинь! независимо от того, какие клетки их продуцируют.
Цитокин ингибируемьсй способом настоящего изобретения для применения в лечениий НІМ-инфецированньмх людей должен представлять собой цитокин, принимающий участие в /а/ инициирования и/или поддержаний
Т-клеточной активации и/или зкспрессии и/или репликации НІМ гена регулируемьїх Т-клетками, и/или /б/ любой проблеме связанной с цитокин-регулируемьм заболеванием таким, как кахексия или мьішечная деградация.
Предпочтительно, чтобь!ї такой цитокин представлял собой ТМЕ-2,
Все соединения формуль (1) используются в способе ингибирования продуцирования ТМЕ , предпочтительно макрофагами, моноцитами или макрофагами и моноцитами, у млекопитающих, включая людей, нуждающихся в такой обработке. Все соединения формульї (1) используются в способе ингибирования или регулирования знзиматической или каталитической активности РДЕ ІМ и в лечении болезненньїх состояний вьізьіваемьїх их действием. с
Фармацевтически приемлемьсе соли соединений изобретения, в том случає, если они могут бьіть получень, о также включень в обьем настоящего изобретения. Такие соли представляют соли приемлемье для использования в фармацевтических целях. Под зтим подразумевается, что соль будет сохранять биологическую активность исходного соединения и не будет оказьівать нежелательного или вредного действия при ее применений и использований для лечения заболеваний. -
Предпочтительньмми согдинениями являются следующие:
В том случаеє, когда К. представляет собой алкил, замещенньй 1 или более атомами галогена, такие ю галогеньї представляют собой, предпочтительно, фтор и хлор, более предпочтительно Су алкил замещенньй с- одним или более атомами фтора. Предпочтительнье длинь! гало-замещенньїх алкильньїх Ццепей составляют один или два атома углерода и наиболее предпочтительньми группами являются -СЕ 3з,-СНоЕ , -СНЕ», 09 -СЕСНЕ», -СНоСЕз и -СН-СНЕ». Предпочтительньїми Ку заместителями для соегдинений формульї! (1) являются Й
СНО - о циклопропил, СНо -Сб5в8 циклоалкил, С; 6-циклоалилл незамещенньй или замещенньй
ОНСУ)11 полициклоалкилом, (3- или 4-циклопемтенил), фенил, тетрагидрофуран -3-ил, бензил или
Сіо -незамещенньй или замещенньй 1 или более атомами фтора, -(СНо)-3С(О)О(СНоЮю»ю СН, « «(СН -зОо(СН2)о2СН»з и «СН2)2.4ОН.
В том случає, когда Ку содержит группу (СК.Кб), радикаль! Ку; и Ко независимо друг от друга представляют - с собой водород или алкил. Зто позволяет осуществлять разветвление индивидуальньїх метиленових звеньев, а таких как (СК.Кбв)п или (СК.Кбв)т; причем каждое повторяющееся метиленовое звено не зависит от другого, "» например, (СК. Рв) в котором п равно 2 может представлять собой, например, -СНЬСН(-СНз)-. Индивидуальнье атомьі водорода повторяющегося метиленового звена или разветвленного улеводорода могут бьть незамещеньї или замещень атомами фтора независимо друг от друга с образованием, например, т. предпочтительньїх заместителей К., указанньх вьіше. со В том случаеє, когда К; представляет собой С7.114 полициклоалкил, примерами соответствующих соединений могут служить бицикло /2.2.1/ -гептил, бицикло /2.2.2/ октил, бицикло /3.2.1/ октил, трицикло /5.2.1.025/ децил, -й и т.п. и дополнительнье примерь таких соединений описаньі Зассатапо с сотр. в УУО 87/06576, сл 50 опубликованном 5 ноября 1987 г.
М/ предпочтительно представляет собой алкил, алкенил или алкинил, содержащие 3-5 углеродньїх атомов, "м и, в том случаеє, когда имеются в виду алкенил или алкинил присутствуют одна или две двойньїх или тройньх связей. Найболее предпочтительно, когда М/ представляет собой зтинил или 1,3-бутадинил. 7 предпочтительно представляет собой 29 ОА, ОБів, ЗК, (ОО); З(О)2МКоКІА, МЕловКія, МАС», МечоС(ОК4, Ме оС(ООК»,
Ге! МЕечоС(О)Ме об14, 0 МАчо5(О)2 МК ока, 0 МеЧоС(ОМеМІМе обла, 0 МКло5(О)2К;, / МечоС(СКАМО») МА о 4,
МечоС(МСМ)ЗК», МА чоС(СКАМО»)ЗКо, МКчоС(МА 0)МАлов а, МАоС(О)С(ОМК (ока, или МКлоС(О)С(О)ОК 4. де Предпочтительньми группами Х в формуле (1) являются такие группьї, в которьїх Х представляет собой У
Е»о,а У представляет собой кислород. Предпочтительная группа Хо для формульї (1) представляет собой такую 60 группу, в которой Хз представляет собой кислород. Предпочтительная группа Хз для формульї (1) представляет собой группу, в которой Хз представляет собой водород. Предпочтительнье группьі Ко при их использовании, представляют собой С 35 алкил незамещенньй или замещенньй 1 или более атомами галогена. Атомь! галогена, предпочтительно, представляют собой фтор и хлор, более предпочтительно, фтор. Более предпочтительньми группами Ко являются группьі, в которьїх К о представляет собой метил, или б5 фтор-замещеннье алкильі, особенно такой С Сію алкил, как -СЕз, -«СНЕ» или - СНОСНЕ» группьі. Найболее предпочтительньіми являются -СНЕ» и -СН» группнь.
Предпочтительнье К7 группьї включают незамещеннье или замещеннье -(СНо)о2, (2-, 3- или 4-пиридил), (СН2) о, (2-имидазолил), (СН»)4.2(4-морфолинил), (СН»)(4-пиперазинил), (СН»)4.2(2-тиенил), (СН»)4.2(4-тиазолил), незамещенньй или замещенньій пиримидинил и замещенньй или незамещенньй (СН»)о.2 фенил.
Предпочтительнье кольца в том случає, когда Кліо и К.4 в группе - МКу/оК.4 совместно с атомом азота, к которому они присоединеньі, образуют 5-7 членное кольцо, состоящее из углеродньїх атомов или атомов углерода и, по крайней мере, одного гетероатома, вьібранного из 0, М или 5, включают, но не ограничиваются ими, 1-имидазолил, 2-(Ка)-1-имидазолил, 1-пиразолил, 3-(Ка)-1-пиразолил, 1-триазолил, 2-триазолил, 7/0 З-(Ке)-І-триазолил, 5-( Ке)-2-триазолил, 5-( Ке)-І-третразолил, /5-(Кв)-2-тетразолил, 1-тетразолил, 2-тетразолил, морфолинил, пиперазинил, 4-( Кв)-1-пиперазинил или пирролильное кольцо.
Предпочтительнье кольцевье системь!, в которьїх Кіо и Кіа в группе - МК./оК.4 совместно с атомом азота, к которому они присоединень! могут образовьшвать 5-7 членное кольцо, состоящее из углеродньїх атомов или углеродньїх атомов и, по крайней мере, одного гетероатома, вьібранного из О, М. или 5 включают, но не /5 ограничиваются ими, 1-имидазолил, 1-пиразолил, 1-триазолил, 2-триазолил, 1-тетразолил, 2-тетразолил, морфолинил, пиперазинил, и пирролил. Соответствующие кольца могут бьїть дополнительно замещень, в случае необходимости, по атому азота или углерода группой К7, имеющей значения, указаннье для формульї (1) вьше. Примерами таких углеродньїх заместителей могут служить, но не ограничиваться ими, 2-(К7)-1-имидазолил, 4-(К7)-1-имидазолил, 5-(К7)-1-имидазолил, 3-(К7)-1-пиразолил, 4-(К7)-1-пиразолил,
З(Кт)-1-пиразолил, 4-(К7)-2-триазолил, 5-(К7)-2-триазолил, 4-(К7)-1-триазолил, 5-(К7)-1-триазолил, 5-(К7)-1-тетразолил и 5-(К7)-2-тетразолил. Применимье заместители по атому азота включают, но не ограничиваются ими, 1-(К 7)-2-тетразолил, 2-(К7)-1-тетразолил, 4-(К7)-1-пиперазинил. Когда возможно, кольцо может бьіть замещено одним или более группами К»7.
Предпочтительньми огруппами для МК 4014, образующей гетероциклическое кольцо, являются с дво З(Кі4)-1-тетразолил, 2-4 Кі4)-1-имидазолил, 5-(Кі4) 2-тетразолил, 4-(К.4)-І1-пиперазинил или 4
К.і5)-1-пиперазинил. і)
Предпочтительнье кольца для К 13 включают (2-, 4- или 5-имидазолил), (3-, 4- или 5-пиразолил), 4- или б--риазолил /1,2,3/, (3- или б-триазолил /1,2,4/), (5-тетразолил), (2-, 4- или б5Б-оксазолил), (3-, 4- или б-изоксазолил), 3З- или 5-оксадиазолил /1,2,4/, (2-оксадиазолил /1,3,4/), (2-тиадиазолил/ 1,3,4/), (2, 4- или М зо 5-тиазолил), (2, 4 или 5-оксазолидинилі), (2, 4- или 5-тиазолидинил), или (2, 4 или 5-имидазолидинил).
В том случає, когда группа К; незамещена или замещена гетероциклическим кольцом, таким как юю имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, или тиазолил, само гетероцирклическое кольцо может бьть -"пр незамещено или замещено группой Ка по атомам азота или углерода, и оно может представлять собой 1-(«Кв)-2-имидазолил, 1-(Кв)-4-имидазолил, 1-(Ка)-5-имидазолил, 1-(Ка)-З-пиразолил, 1-(Ка8)-4-пиразолил, со 1-(«Ка)-5-пиразолил, 1-(Ка)-4--риазолил или 1-(Ка)-5-триазолил. Если возможно, такое кольцо может бьть «Е замещено одним или более заместителями Ка.
Предпочтительньми соединениями формульі (1) являются те соединения, в которьїх Кі представляет собой -Сно-циклопропил, -СНо-Сввб циклоалкил, -С;6 циклоалкил незамещенньй или замещенньй ОН, тетрагидрофуран -3-ил, (3- или 4-циклопентил), бензил или -С4.2 алкил незамещенньй или замещенньй 1 или « более атомами фтора, а также -(СН2а)»4ОН; Ко представляет собой метил или фторзамещенньй алкил, У з с представляет собой зтинил или 1,3-бутадинил; Кз представляет собой К7, являющийся незамещенньім или замещенньм арильньм или гетероарильньмм кольцом, Х представляєт собой УК »оа 7 представляет собой з ОВ14; ОБІ5,МВ1оВ4 или МА14С(О)Б».
Наийболее предпочтительньми являются те соединения, в которьїх Кк 1 представляет собой -СнНо-циклопропил, циклопентил, З-гидроксициклопентил, метил или СЕРоН; Х представляет собой УК»; У ї5» представляет собой кислород; Х» - кислород, Хз - представляет собой водород; а Ко представляет собой С Гн или метил, МУ представляет собой зтинил или 1,3-бутадинил, а К 3 представляет собой замещенное или со незамещенное пиримидинильное кольцо. - Следует иметь в виду, что некоторне из соединений формульї! (1) могут существовать как в рацемической, 5ор таки в оптически активной формах; некоторне из них могут существовать в определенньїх диастереомерньх о формах, обладающих определенньми физическими и биологическими свойствами. Все такие соединения
І включень в обьем настоящего изобретения.
Фармацевтически применимье соли получают стандартньми способами. МИсходное соединение, растворенное в подходящем растворителе, обрабатьвают избьїтком органической или неорганической кислоть ов В спучаеє солей присоединения кислотьі или основания, или избьтком органического или неорганического основания, когда молекула содержит, например, группу СООН. (Ф, Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат фармацевтический носитель или ка разбавитель и некоторое количество соединения формуль! (1). Такое соединение может присутствовать в количестве обеспечивающем физиологическую реакцию или оно может присутствовать в меньших количествах, бо так, что пользователю необходимо использовать две или более единиц композиции для проведения предусмотренного лечения. Такие композиции могут изготовляться в твердой, жидкой или газообразной формах. Или одна из трех таких форм может трансформироваться в другую во время введения, например, в том случае когда твердое вещество доставляют азрозольньмми средствами, или когда жидкость доставляют в виде спрзя или азрозоля. 65 Разумеется, природа композициийи и фармацевтического носителя или разбавителя будут зависеть от предполагаемого способа введения, например, парентерального, местного, перорального или ингаляционного.
В случае местного введения фармацевтическая композиция используется в виде крема, мази, линимента, лосьона, паст, азрозолей и капель подходящих для нанесения на кожу, в глаза, уши и носовую полость.
В случае парентерального введения фармацевтическая композиция может использоваться в виде стерильной жидкости для иньекций, помещенной в ампулу или в виде водньх, либо не водньїх жидких суспензий.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может использоваться в виде таблетки, капсуль, порошка, гранульі, облатки, лепешки, сиропа, жидкости или змульсии.
В том случає, когда фармацевтическая композиция используется в виде раствора или суспензии, примерь 7/0 подходящих фармацевтических носителей или разбавителей включают: для водньїх систем, воду; для неводньїх систем, зтанол, глицерин, пропилен гликоль, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, жидкие парафинь! и их смеси с водой; для твердьїх систем, лактозу, каолин и маннит; и для азрозольньїх систем, дихлордифторметан, хлортрифторзтан и сжатую двуокись углерода. Кроме зтого, помимо фармацевтического носителя или разбавителя, композиции настоящего изобретения могут включать другие /5 ингредиенть, такие как стабилизаторь, антиоксиданти, предохраняющие агенть, смазьвающие агенть, суспендирующие агенть!, модификаторь вязкости и т.п. при условии, что дополнительнье ингредиенть! не оказьівают вредного действия на терапевтическое действие композиций настоящего изобретения.
Описаннье фармацевтические композиции получают с помощью традиционньїх методов фармацевтической химии в зависимости от природь! желаемого целевого продукта.
В таких композициях количество носителя или разбави - может бьіть различньїм, но, предпочтительно, оно составляет основную часть суспензиий или раствора активного ингредиента. В том случае, когда разбавитель представляет собой твердое вещество, он может присутствовать в меньшем, равном или большем количествах, чем твердьй активньй ингредиент.
Обьічно соединение формуль! (1) вводят обьекту в виде композиции, содержащей нетоксичное количество, с об достаточное для ингибирования симптомов заболевания, фактором которьїх являются лейкотриень.
Препаративнье формь для местного применения содержат от, примерно, 0.01 до 5.09овес. активного і) ингредиента и могут применяться, в случае необходимости на пораженной площади в виде профилактического или лечебного агента. При использований перорального или другого глотательного, либо иньекционного способа введения дозу композиции вьібирают в интервале от 50мг до 1000мг активного ингредиента на каждое (М зо введение. Для удобства вводят равнье дозь 1-5 раз в день, причем дневную дозу вьібирают из интервала от
БОмг до 500Омг. що)
При введений таких соединений в соответствии с настоящим изобретением не наблюдается какого-либо «- неприемлемого токсикологического действия.
Способьї получения со
Схемь! синтезов с текстовьім описанием «г
Соединения формуль! (1) могут бьіть полученьї описанньми далее способами, включающими реакцию концевого ацетилена, в котором группа 7 имеет значения указаннье для формульї (1) или используется группа, способная превращаться в 7 как зто показано для соединения 1 - Схема 1, с подходящим галогенидом, К зХ, в котором Кз имеет значения, указаннье для формуль! (1) или используется группа, способная превращаться «
В Кз, в присутствий подходящего катализатора, такого как галогенид меди (1) или соединение двухвалентного С) с палладия или палладия с нулевой валентностью в присутствиий, например, трифенилфосфина, в среде подходящего растворителя, такого как амин, в соответствии с методом, описанньм Вгапазта с сотр. ( ;» Зуп.Сотт. 1990, 20, 1889) с получением соединения 2 - Схема 1. Соединения формульї 1 - Схема 1 могут бьїіть полученьіь по методу аналогичному тому, которьій описан в совместно поданной заявке на патент США 07/862111, 07/968761 и заявке РСТ номер РСТ/О5 93/02516 опубликованной под номером УМІРО М/093/19751. е Схема 1 (ее) - І 7 с 50 в -ч Су --к т С
Лю ЇЇ / ле н Ва
Ф) хо) ї г а) РЯ (РРН»), РРН», Си, Кз3Х, пиперидин. 6о С другой стороньії, соединения формульі (1), в которой 7 и Цт представляют собой 7 и К з, указаннье для формуль! (1) или группу, способную превращаться в 7 или Цт, могут бьіть полученьі из соответствующих кетонов, таких как, например, соединение 1 - Схема 2, по методике синтеза, описанной в заявке РСТ с номером
РСТ/ 5 93/01990 и РСТ/ОЗ 93/02325, ККУМІРО под номером МУ 093/19750. б5
Схема 2 а :
С - у -- у
Нусо | | нісо а Ка 1. ї
С другой стороньії, в результате окислительного карбонилирования концевого ацетилена, такого, как, например, соединение 1 - Схема 3, с использованием соответствующей соли металла, например, соли меди в присутствий каталитического количества соли палладия, в присутствий подходящего основания в качестве 75 акцептора кислоть, такого, как ацетат натрия, в среде подходящего спирта, такого как метанол, в соответствий со способом ТеціЇ с сотр. (Те ей 1980, 21, 849) может бьіть получено соединение 2-Схемь! З; затем такие соединения могут бьіть превращеньй в другие соединения формуль! (1) путем использования кетона, как описано вьіше или в результате независимого воздействия на сложнозфирнум группу карбоновой кислоть с использованием стандартньїх условий перезтерификации или амидирования. Синтезь! таких исходньїх кетонов описаньі в опубликованной заявке РСТ РСТ/ ОЗО93/02045 (МІРО публикационньій номер УУо 93/19748) или в опубликованной заявке РСТ РСТ/ІБ5 93/02325 (М//РО публикационньїй номер УУо/93/19750).
Схема З с й і о
Гн
Ь
С Ії | 9
Ніс ньса -
Н союсн ю «- ї ї (ее) а) РасСі», Сисі», МабосСснН», СО, СНЗОН; как в схеме 2. «
Аналогичньїм образом, в результате окислительного карбонилирования концевого ацетилена, как, например, соединения 1 - Схема 4, в котором 7 представляет собой 7 , указанную для формуль! (1) или группу, способную превращаться в 7, с использованием соответствующей соли металла, например, соли меди с каталитическим количеством соли палладия в присутствий подходящего основания в качестве акцептора кислотьі, например, « ацетата натрия, в среде подходящего спирта, такого, как метанол в соответствии со способом Тваці! с сотр. -о 40 . (Тем ей 1980, 21, 849), получают соединение формульй 2 - Схема 4; такие соединения могут бьіть далее с превращень в другие соединения формуль! (1) воздействием на сложнозфирную группу карбоновой кислоть с :з» применением стандартньїх условий перезтерификации или амидирования.
Схема 4 щ» (ее) 7 І - щі су - у з ну | | На н СІЖЖСН 4
Ф) ї ї ка а) РаСІ», СиСі»,МаСосСснН», СО, СНЗОН
Соединения, в которьїх 7 представляет собой группу отличную от - ОН могут бьіть полученьі способами бор Мзвестньіми из литературь! и особенно путем воздействия на группу - ОН. Такие способь описань! в совместно поданной заявке на патент США 07/968753 и заявке РСТ с серийньм номером РСТ/О5О3З/02325 (МРО публикационньій номер У/О/93/19750).
Получение оставшихся соединений формуль (1) может осуществляться по методикам, аналогичньї!м описанньїм вьіше и в Примерах, представленньх ниже. 65 Следует иметь в виду, что некоторье соединения формуль! (1) могут существовать в определенньх диастереомерньїх формах обладающих определенньми физическими и биологическими свойствами; такие изомерь! могут бьіть вьіделень! стандартньми хроматографическими методами.
Приведеннье ниже примерь! представлень для дополнительной иллюстрации данного изобретения. Зти примерь! служат лишь иллюстрацией изобретения и никоим образом не ограничивают его обьем.
Зкспериментальная часть
Пример 1
Получение цис-/4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4--4-пиридилзтинил)-циклогексан-1-ол/ 1а) транс-/4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зти-нилциклогексан-1-ол/ и цис-/4-(3-диклопентилокси-4-метокси-фенил)-4-зтинилциклогексан-1-ол/. 70 К раствору 4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зти-нилциклогексан-1-она (0.34г, 1.1ммоля, полученного в соответствии с методом, описанньмм в опубликованной заявке РСТ с серийньмм номером РСТ/ОЗ 93/001990 (М/РО публикационньїй номер 10/93/19748) или РСТ/О593/02325 (У/ІРО публикационньій номер УУО/93/19750) в 1.2-диметоксизтане (бмл) в атмосфере аргона добавляли борогидрид натрия (0,08г, 2.2ммоля) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 часа добавляли воду, смесь триждь 7/5 Ззкстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и вьшпаривали. В результате очистки методом флзшхроматографии при злюирований смесью зтил ацетаттексан ов соотношениий 3:7, получали транс-/4--3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексан-1-ол/ (описанньій в заявке РСТ на патент
США с номером РСТ/І5 93/02516, опубликованной по УЛІРО под публикационньім номером МУ 093/19751 как цис-/4-(3-циклопенти-локси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексан-1-ол/) в виде воска. Спектр "Н-ЯМР. (40ОМГЦ, СДСІз) 5 7.14 (дублет, 9У-2.Згц, 1Н), 7.04 (двойной дублет, У-8.5, 2,.Згц, 1Н), 6.82 (дублет, У-8.5Гц, 1Н), 4.79 (мультиплет, 1Н), 3.83 (синглет, ЗН), 3.68 (мультиплет, 1Н), 2.46 (синглет, 1Н), 1.7-2.1 (мультиплет, 14Н), 1.6 (мультиплет, 2Н).
По зтой методике также вьіделяли цис-/4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексан-1-ол/ в виде бесцветного масла. Спектр "Н-ЯМР (400Мгц, СДСІз) 8 7.17 (дублет, 9-1.9гц, М1Н), 7.10 (дублет, СМ )-8.4гц, 1Н), 6.84 (дублет, 4-8.4гц, 1Н), 4.80 (мультиплет, 1Н), 4,13 (широкий синглет, 1Н), 3.84 (синглет, г)
ЗН), 2.38 (синглет, 1Н), 2.15 (мультиплет, 4Н), 1.7-2.0 (мультиплет, 14Н), 1.75 (мультиплет, 2Н). 18) цис-/4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(4-пи-ридилзтинил) циклогексан-1-ол/.
К раствору транс-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексан-1-ола/ (0.15г, 0.4в8ммоля) и 4-бромпиридина (0.75г, бммоля) в опиперидине (2мл), в атмосфере аргона, добавляли тетракис - (трифенилфосфин)палладий (0) (0,022г, 495), йодистую медь (1) (0,005г, 695) и небольшой кристалл ю трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-85"С в течение 0.5 часа. Добавляли хлористьй аммоний и смесь триждь! зкстрагировали дихлорметаном, зкстракт сушили (сульфат магния) и вьіпаривали. В -- результате очистки методом сфлзш хроматографии при злюйрований смесью зтил ацетаттексань в о соотношений 3:1, получали цис-/4-(З-циклопен-тилокси-4-метоксифенил)-4--4-пиридилзтинил)-циклогексан-1-ол/
Зо в виде светло-желтого твердого соединения, которое кристаллизовали растиранием из смеси зфир-гексань!. -
Т.пл. 183-1842С. Спектр "Н-ЯМР (400Мгц, СДСІз) 5 8.6 (широкая, 2Н), 7.35 (мультиплет, 2Н), 7.14 (дублет, . -2гц, 1Н), 7.06 (двойной дублет, У-8.5гц, 1Н), 6.85 (дублет, 9-8.5гц, 1Н), 4.79 (мультиплет, 1Н), 4.79 (мультиплет, 1Н), 3.85 (синглет, ЗН), 3.7 (мультиплет, 1Н), 1.8-2.1 (мультиплет, 14Н). 1.б(мультиплет, 2Н). « дю Пример 2 з
Цис-/4-(3-цдциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-«-(пирид-2-илотинил)циклогексан-1-ол/. с К раствору транс-/4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил) -4-зтинилциклогексан-1-ола/ (0.14г, 0.43ммоля) и :з» 2-бромпиридина (0.40мл, 4.Зммоля) в пиперидине (2мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0.020г, 490), йодистую медь (1) (0.005г, б9о) и мелкий кристалл трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-85"С в течение 0.5 часа. Добавляли хлористьй їз 75 аммоний и смесь зкстрагировали триждь!ї дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и вьіпаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, при злюирований смесью зтил ацетат:гексаньі в соотношений 75:25, (ее) получали цис-/4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илзтинил)циклогексан-1-ол/ в виде белого - твердого вещества (0.14 г, 8495), т.пл. 49-51"С. Злементньй анализ (Со5НоМО3.0.5Н20), вьічислено: С,74.97;
Н, 7.55; М, 3.50; С, 74.90; Н, 7.52; М, 3.33. с 70 Пример З -ч Разделение знантиомеров (-/-)-3--3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-3-зтинил-циклогексан-1-она.
Соединение Примера 15 разделяли по следующей методике с получением знантиомерньїх соединений в виде масла: НРІС В, - 15,5 мин. (знантиомер 1 - ЕТ), 23.2 мин. (знантиомер 2-Е2) ( ОіІасе! Спігаірак АБУ, 21.2.х25О0мм; гексан: изопропанол, 4:1; 1Омл/мин.; УФ определение при 295нм).
Пример 4 (Ф) Получение (ч/-) 3-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилзтинилциклогексан-1-она.
ГІ К раствору соединения Примера 165 (0.125г, 0.4ммоля) и иодбензола (0,4мл, 2.Оммоля) в пиперидине (бмл) в атмосфере аргона добавляли следовое количество тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), йодистую медь во (1) и трифенилфосфин. Полученную смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 5 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли етилацетатом (100мл), промьівали рассолом, сушили (МазО") и вьшпаривали. В результате очистки методом флзош хроматографии, при злюирований смесью гексан/зтилацетат в соотношений 2:1, с последующей кристаллизацией растиранием из смеси зфир/ гексань, получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0.09г, 5890), т.пл. 90-9176. 65 Пример 5
Получение (ч7-) 3-"З-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(3-карбометоксифенил)зтинилциклогексан-1-она.
Ба) метил З-иодбензоат
Метил З-иодбензоат получали стандартньм химическим методом, хорошо известньім специалисту в данной области в виде белого твердого вещества, т.пл. 40-41. 55) (4/-) 3-(З3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(3-карбоксиметоксифенил)зтинилциклогексан-1-он.
К раствору соединения Примера 15 (0.30г, 0.9бммоля) и метил З-иодбензоата (0.30г, 1.15ммоля) в тризтиламине (1Омл) в атмосфере аргона добавляли следь! тетракис (трифенилфосфин)палладия (0), йодистой меди (1) и трифенилфосфина. Полученную смесь нагревали с обратньім холодильником в течение 0.5 часа и затем концентрировали в вакууме. Остаток перераспределяли между водой и зтил ацетатом. 7/0 Органическую фазу сушили (Ма»ЗО»)) и вьіпаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, при злюирований смесью гексаньизтил ацетат в соотношений 2:11, получали Ццелевое соединение в виде бледно-желтого масла (0.35г, 8095). Злементньіїй анализ (СовНзоО5.1.ОН»О) вьічислено: 72.39 Н, 6.94; найдено:
С,72.47; Н, 6.80
Пример 6
Получение (ч7-) 3-(3-карбоксифенилзтинил)-3-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-она.
К раствору соединения Примера 5(р) в смеси ТГФ/метанол/вода (1Омл) в соотношений 5:5:2 в атмосфере аргона добавляли гидроксид натрия (0.60г 1,5ммоля). Полученную смесь нагревали при 60"С в течение 2 часов и затем концентрировали в вакууме. Остаток зкстрагировали из ЗМ НСЇ зтил ацетатом, промьівали рассолом, сушили (М950)4) и вьіпаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, при злюированиий смесью 2о Ххлороформ/метанол/уксусная кислота в соотношений 98:2:0,3, получали белое твердое вещество, т. пл. 71-7876.
Пример 7
Получение 3- (З-циклопентилокси- 4-метоксифенил)-3/3-(5-метил-/1, З, 4/-тиадиазол-2-ил)фенилзтинил/ циклогексан-1-она. с
Та) 1-иод-3-(5-метил-/1.3.4/тиадиазол-2-ил)бензол. 1-Мод-3-(5-метил-/1.3.4/тиадиазол-2-ил)бензол получали стандартньм методом, хорошо известньм (8) специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т.пл. 86-89. 7тЬ) 3-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-3-/3-(5-метил-/1.3.4/тиадиазол-2-ил) фенилотинил/ циклогексан-1-он. М зо К раствору соединения Примера З (Е1) (0.10г, О.32ммоля) и 1-йод-3-(5-метил/1,3,4/тиадиазол-2-ил)бензола (0.10г, 0.32ммоля) в тризтиламине (мл) в атмосфере аргона добавляли следовье количества тетракис о (трифенил-фосфин)палладия (0), йодистой меди (1) и трифенилфосфина. Полученную смесь нагревали с «- обратньм холодильником в течение 0.20 часа, охлаждали до комнатной температурьії и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между зтил ацетатом и водой. Органическую фазу промьвали рассолом, со зв сушили (М950,) и вьіпаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, при злюировании смесью «Е гексаньі/зтил ацетат в соотношении 1:11, получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0.,135г, 87905), т.пл. 97-99.
Знантиомер получали аналогичньм способом, используя в качестве исходного вещества соединение
Примера З (Е2), в виде белого твердого вещества, т.пл. 97-99, «
Пример 8 з с Получение 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-/3-(5-метил-/1,3,4/ оксадиазол-2-ил)фенилзтинил/циклогексан-1-она. ; т ва). 1-Мод-3-(5-метил/1,3,4/оксадиазол-2-ил)бензол. 1-Йод-3-(5-метил/1,3,4/оксадиазол-2-ил)бензол получали стандартньми, методами синтеза, хорошо
Мзвестньми специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т.пл. 104-10570. їх 85) 3-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-3-/3-(5-метил/1, З, 4/оксадиазол-2-ил) фенцлотинил/ циклогексан- 1-он со К раствору соединения Примера З (0.125г, 0.4ммоля) и 1-ийод-3-(5-метил-/1,3,4/оксадиазол-2-ил)бензола - (0.09г, 0.32ммоля) в тризтиламине З мл) в атмосфере аргона добавляли следовье количества тетракис 5р (трифенилфосфин)палладия (0), йодистой меди (1) и трифенилфосфина. Полученную смесь нагревали при о 80"С в течение 0.2 часа, охлаждали до комнатной температурьї и концентрировали в вакууме. Остаток "М распределяли между зтил ацетатом и водой. Органическую фазу промьшвали рассолом, сушили (Мо5О 4). и вьшаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, при злюирований смесью зтил ацетат/гексаньі в соотношении 2:11, с последующей перекристаллизацией из смеси зтил ацетат/гексань, дв Пполучали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0.11г, 61905), т.пл. 117-119.
Знантиомер получали аналогичньм способом, исходя из соединения Примера З (Е2), в виде белого (Ф) твердого вещества, т. пл. 117-11976. ка Пример 9
Получение 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-/3-(3-метил/1,2,4/оксадиазол-5-ил)фенилозтинил/ бор циклогексан-1-она.
За). 1-МИод-3-(З-метил-/1,2,4/оксадиазол-5-ил)бензол 1-Мод-3-(3-метил-/1,2,4/оксадиазол-б-ил)бензол получали стандартньм способом хорошо известньм специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т.пл. 101,5-10370. 98). 3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-/3-(3-метил/1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенилзтинил/ 65 циклогексан-1-он.
К раствору соединения Примера З (0.125г, 0.4ммоля) и 1-ийод-3-(3-метил-/1,2,4/оксадиазол-5-ил)бензола
(0.09г, 0.32ммоля) в тризтиламине (Змл), в атмосфере оаргона добавляли следовье количества тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), йодистой меди (1) и трифенилфосфина. Полученную смесь нагревали при 80"С в течение 0.2 часа, охлаждали до комнатной температурьї и концентрировали в вакууме. Остаток Даспределяли между зтил ацетатом и водой. Органическую фазу промьівали рассолом, сушили (Мао5О 4). и вьшаривали. Остаток очищали методом флзш хроматографии, проводя злюирование смесью гексань/зтил ацетат в соотношении 2:11 с последующей кристаллизацией растиранием из смеси гексань/зтил ацетат, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 122-12376.
Знантиомер получали аналогичньм способом, исходя из соединения Примера З (Е2), в виде белого /о твердого вещества, т.пл. 122-123876.
Пример 10
Получение 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-/3-(5-метил-/1,2,4/-оксадиазол-3-ил)фенилзтинил/ циклогексан-1-она. 1ба). 1-Мод-3-(5-метил-/1,2,4/-оксадиазол-3-ил)бензол. 1-Мод-3-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-3-ил)бензол ополучали стандартнь!м методом хорошо известньм специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т.пл. 86-87. 105). 3-(3-ДЦДиклопентилокси-4-метоксифенил)-3-/3-(5-метил-/1,2,А/оксадиазол-З3-ил)фенилзтинил/ циклогексан-Тон.
К раствору соединения из Примера З (0.125г, О.4ммоля) и 1-иод-3-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-З-ил)бензола (0.09г, 0.32ммоля) в тризтиламине (Змл) в атмосфере оаргона добавляли следовье количества тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), йодистой меди (1) и трифенилфосфина. Смесь нагревали при 80"С в течение 0.2 часа, охлаждали до комнатной температурь! и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между зтил ацетатом и водой. Органическую фазу промьтвали рассолом, сушили (М950О)) и вьіпаривали. В сч ов результате очистки методом флзш хроматографии, с злюийрованием смесью гексань/ зтил ацетат в соотношений 2:11, с последующей кристаллизацией растиранием из смеси гексань/зтил ацетат, получали і) целевое соединение в виде бесцветньїх кристаллов (0.12г, 6790), т.пл. 116-118.
Знантиомер получали аналогичньім способом, исходя из соединения Примера З (Е2), в виде бесцветньх кристаллов, т.пл. 116-11870. М зо Пример 11
Получение 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(3-циано-фенилзтинил)циклогексан-Тона. о
К раствору соединения Примера З (ЕТ) (0.125г, О0.4ммоля) и З-иодобензонитрила ( Тгапзугогпід,0.09г, 0.4 «- ммоля) в тризтиламине (Змл) в атмосфере аргона добавляли следовье количества тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) йодистой меди (1) и трифенилфосфина. Полученную смесь нагревали со зв с обратньм холодильником в течение 0.2 часа при 80"С, охлаждали до комнатной температурь и «Е концентрировали в вакууме.
Остаток распределяли между зтил ацетатом и водой. Органическую фазу промьівали рассолом, сушили (М9503) и вьіпаривали. Остаток очищали методом флзш хроматографии, проводя злюирование смесью гексаньізтил ацетат в соотношении 2:11, с получением целевого соединения в виде прозрачного желтого « стеклообразного вещества (0.12г, 7395). Масс-спектр (ЕТ) т/е 414 /М.іН/. шщ с Аналогичньім образом получали знантиомер, используя в качестве исходного соединения вещество из
Примера З (Е2), в виде прозрачного желтого стеклообразного вещества. ;» Пример 12
Получение 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(З-нитрофе-нилазтинил)циклогексан-1-она.
К раствору соеєдинения из Примера З (Е1) (0.2г, О.б4ммоля) и З-иодонитробензола (Аїагісй, 0.16бг, 0.64 їх ммоля) в тризтиламине (4мл), в атмосфере аргона добавляли следовье / количества тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), иодида меди (1) и трифенилфосфина. Полученную смесь нагревали с со обратньм холодильником при 80"С в течение 0.2 часа, охлаждали до комнатной температурь! и - концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между зтил ацетатом и водой. Органическую фазу 5ор промьвали рассолом, сушили (МаЗО;) и вьіпаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, о проводя злюирование смесью гексань/зтилацетат в соотношении 3:1, получали целевое соединение в виде "М желтого твердого вещества (0.25г, 90905) т.пл. 46-48 76.
Знантиомер получали аналогичньмм способом, исходя из соединения Примера З (Е2), в виде желтого твердого вещества, т.пл. 46-4870.
Пример 13
Получение 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(2-гидро-ксизтоксифенилзтинил)циклогексан-1-она. (Ф) 1За) 2-Гидроксизтокси-1-иодобензола. ка 2-Гидроксизтокси-1-иодбензол получали стандартньім способом, хорошо известньм специалисту в данной области, в виде бесцветного масла. Спектр "Н ЯМР (400Мгц, СДСІ»з) 5 7.77 (двойной дублет, У-7.9, 1.3 гц, 1Н) 60 7.3 (триплет, 9-7гц, 1Н), 6.84 (дублет, 9У-7.9гц, 1Н), 6.74 (триплет, 9-7.9гц, 1Н), 4.13 (триплет, .)-4.Згц, 2Н), 3.99 (триплет, У-4.Згц, 2Н), 2.2 (широкий синглет, 1Н). 135). 3--3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(2-гидро-ксизтоксифенилзтинил)-циклогексан-1-он.
К раствору соединения Примера З (ЕТ) (0.25г: О.вммоля) и 2-гидроксизтокси-1-иодобензола (0.21г, 0.вммоля) в тризтиламине (Бмл) в атмосфере аргона добавляли следовне количества 65 тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), иодида меди (1) и трифенилфосфина. Смесь нагревали с обратньм холодильником при 80"С в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температурь! и концентрировали в вакууме.
Остаток распределяли между зтилацетатом и водой. Органическую фазу промьвали рассолом, сушили (М9504) и вьіпаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, проводя злюирование смесью гек-саньи/изтилацетат, получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0.05г, 1490), т.пл. 593-946.
Пример 14
Получение 3-(3-ацетамидофенилзтинил)-3-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-она. 148) З-ацетамидо-1-иодобензол. 3-Ацетамидо-1-иодобензол получали стандартньми методами, хорошо известньми специалисту в данной 70 области, в виде твердого вещества т.пл. 117-11820. 146) 3-(3-ацетамидофенилозтинил)-3-(З-дциклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-он
К раствору соединения Примера З (ЕТ) (0.2г, О.б4ммоля) и З-ацетамидо-1-иодобензола (0.17г, 0.б4ммоля) в три-зтиламине (бмл) , в атмосфере аргона добавляли следовье количества тетракис(трифенилфосфин) палладия (0), иодида меди (1) и трифенилфосфина. Полученную смесь нагревали при 80"С в течение 0.3 часа, /5 охлаждали до комнатной температурьі и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом флзш хроматографии, проводя злюирование смесью гексань/зтил ацетат в соотношений 1:1, с получением целевого соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (0.17г, 60905), т.пл. 58-6070.
Пример 15
Получение
З-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(3-метансульфонамидофенилзтинил)циклогексан-1-она. 15а) 1-Иод -3- метансульфонамидобензол 1-Мод-3-метансульфонамидобензол получали стандартньми методами, хорошо известньми специалисту в данной области, в виде светлорозового твердого вещества, т.пл. 102-103. 155). 3-/3-циклопентилокси-4-метоксифенил/-3-/3-метан-сульфонамидофенилзтинил/циклогексан-1-он сч
К раствору соединения Примера З /Е1/ (0.2г, 0.б4ммоля) и 1-иод-З-метансульфонамидобензола (0.19г, 0.64 ммоля) в тризтиламине (бмл) в атмосфере аргона добавляли следовье количества і) тетракис/трифенилфосфин/палладий (0), иодида меди (1) и трифенилфосфина. Полученную смесь нагревали при 80"С в течение 0.3 часа, охлаждали до комнатной температурьї и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом флзш хроматографии, проводя злюирование смесью гексань/зтил ацетат в соотношений 1:1 ї- зо б получением целевого соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (0.18 г, 5890), т.пл. 59-622С. о
Пример 16 «-
Получение 3-/3-аминофенилзтинил/-3-/3-диклопентилокси-4-метоксифенил/циклогексан-1-она. 16а). 1-Мод-З-трифторацетамидобензол со 1-Мод-З-трифторацетамидобензол получали стандартньм химическим методом, хорошо известньі!м «г специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т.пл. 120-12176. 165). 3-/3-циклопентилокси-4-метоксифенил/-3-/3-трифтор-ацетамидофенилозтинил/-циклогексан-1-он.
К раствору соединения Примера З (Е1) (0.5г, 1.бммоля) и 1-йод -3З-трифторацетамидобензола (0.5г, 1бммоля) в тризтиламине (1Омл) в атмосфере аргона добавляли небольшое количество « тетракис/трифенилфосфин/палладия /0/, иодида меди /1/ и трифенилфосфина. Полученную смесь нагревали з с при 80"С в течение 0.2 часа, охлаждали до комнатной температурьї и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом флзш-хроматографии, проводя злюирование смесью гексань/зтил ацетат в соотношениий 3:1, ;» с получением целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества /0.62 г, 78905/, т.пл. 63-65". 16с/ 3-/3-аминофенилзтинил/-3-/3-диклопентилокси-4-метоксифенил/-циклогексан-1-он їх К раствору 3-/3-циклопентилокси-4-метоксифенил/-3-/З-трифторацетамидофенилозтинил/циклогексан-1-она (0.62г, 1.24ммоля) в смеси метанол/вода (1Омл) в соотношений 95:5, в атмосфере аргона добавляли карбонат со калия (0.8б6г, б.2ммоля). Полученную смесь нагревали с обратньм холодильником в течение б часов и - перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Твердьій осадок собирали и очищали с помощью кристаллизации растиранием из смеси зтил ацетат/ гексаньі с получением целевого соединения в о виде белого твердого вещества (0.39г, 77905) т.пл. 100-10276. "М Пример 17
Цис-/4-(4-цианотиен-2-илотинил)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-ол/ 17а) 2-бром-4-цианотиофен. 5Б 2-Бром-5-цианотиофен получали стандартньім способом, хорошо известньїм специалисту в данной области, в виде бесцветного масла. Спектр "Н ЯМР /400Мгц, СДСІз/ 5 7.85 (дублет, 9-2.2ГЦ, 1Н), 7.25 (дублет, о у-2.2гц, 1Н) ч/млн. іме) 178) Цис-/4-(4-цианотиен-2-илзтинил/-4-(3-диклопенти-локси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-ол/
К раствору транс-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексан-1-ола/ (0.20г, О0.б4ммоля) и 6о 2-бром-4-цианотиофена (0.12г, 0.б4ммоля) в тризтиламине (бмл), в атмосфере аргона добавляли тетракис /Ігрифенилфосфин/палла-дий /0/ (0.030г, 495), иодид меди /1/ (0.008г, 695) и мелкий кристалл трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-857С в течение 0.5 часа. Добавляли хлористоводородную кислоту (590) и полученную смесь триждь! зкстрагировали дихлорметаном, сушили /сульфат магния/ и вьішпаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, проводя злюи-рование смесью зтил ацетат:гексань! в б5 соотношений 1:11, с последующей кристаллизацией растиранием из смеси дихлорме-тан-гексаньі, получали цис-/4-/4-дцианотиен-2-илазтинил/-4-/3-дциклопентилокси-4-метоксифенил/циклогексан-1-ол/ в виде бледно-желтого твердого вещества (0.12г, 45905), т.пл. 70-71"С. Злементньій анализ /Со5Н»а7МОз5/ вьічислено:
С,71.23; Н, 6.46; М, 3.30; найдено: С.71.24 Н,6.72; М, 3.14.
Пример 18
Цис-/4-/3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/4-(5-метил-/1.2.4/оксадиазол-2-ил)тиен-илатинил/ циклогексан-1-ол/ 18а). 2-бром-4-/5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2-ил/тиофен. 2-Бром-4-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2-ил)утиофен получали стандартньм методом, хорошо известньм специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т.пл. 72-73". 70 185)
Цис-/4--3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/4-(5-метил-/1,2,4/-оксадиазол-2-ил)тиен-2-илотинил/цикло-гексан -1-ол/
К раствору транс-/4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифе-нил)-4-зтинилциклогексан-1-ола/ (0.25г, О.8ммоля) и 2-бром-4-/5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2-ил/тиофена ( 0.20г, 0.вммоля) в тризтиламине (5 мл), в атмосфере аргона добавляли тетракис/трифенилфосфин/палладий /0/ (0.038г, 495), йодид меди /1/ (0.009г, 690) и мелкий кристалл трифенилфосфина и ополученную смесь нагревали при 70-75"С в течение 0.5 часа, добавляли хлористоводородную кислоту (595) и смесь зкстрагировали триждьі! дихлорметаном, сушили /сульфат магния/ и вьшаривали. В результате очистки методом флзшхроматографии, проводя злюирование смесью зтилацетат; гексань в соотношений 171, получали цис/4-(3-циклопентилок-си-4-метоксифенил)-4-/4-(5-метил/1,2,4/оксадиазол-2-ил)тиен-2-илзтинил) циклогексан-1-ол/, которьій далее кристаллизовали растиранием из смеси дихлорметан-гексаньі! с получением белого твердого вещества (0.20г, 5395), т.пл. 142-143"С. Злементньій анализ /С27НзоМ»О;5 .0.75Н20/ ввічислено: С,65.90; Н,б.45; М,5.69; найдено: С,66.06; Н,6б.42; М,5.50.
Пример 19 сч
Цис-/4--2-аминопиримидин-4-илотинил)-4-/3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-ол/ 19а) 4-Мод-2-тиометиллиримидин (8) 4-Йод-2--мометиллиримидин получали по способу описанному в /А.).Маіеей О.Апіопзеп, Т.Веппесне,
К.Опанеї!т Тейгапедгоп" 1989, 45, 993-1006/, 198). Цис-/4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(-2-метилтиопиримидин-4-илзтинил)циклогексан-1-ол/. М зо К раствору транс-/4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинил-циклогексан-1-ола/ (0.30г, 0.95ммоля) и 4-иод-2--мометилпиримидина (0.5г, 2.Бммоля) , в виде смеси 4-йод-2--мометиллиримидина и що) 4-хлор-2--иометилпиримидина/ в тризтиламине (2мл), в атмосфере аргона добавляли «- тетракис/трифенилфосфин/палладий /0/ /0.044г, 495) и иодид меди /1/ (0.010г, 690), и полученную смесь нагревали при 80-857"С в течение 0.5 часа. Добавляли хлористьій аммоний и смесь триждь! зкстрагировали со
Зз5 дихлорметаном, сушили /сульфат магния/ и вьіпаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, «г проводя злюирование смесью зтил ацетат:гексань в соотношений 171, получали цис-/4--(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(-2-метилтиопиримидин-4-илзтинил)циклогексан-1-ол/ в виде желтого масла (0.36г, 8796). Спектр "Н-ЯМР (400Мгц, СДСІз ) 5 8.45 (дублет, У-5.0гц, 1Н), 7.15 (дублет, « 3-2.3ГцЦ, 1Н), 7.03 (двойной дублет, у)- 8.5, 2.Згц, 1), 7.01 (дублет, У-5.Огу, 1Н) , 6.84 (дублет, 9- 8.5гц, 1Н), 4.81 (мультиплет, 71Н), 3.84 (синглет, ЗН), 3.72 (мультиплет, 1Н), 2.57 (синглет, ЗН), 2.14 (широкий - с дублет, У-12гц, 2Н), 2.05 (мультиплет, 2Н), 1.8-2.0 (мультиплет, 10ОН), 1.6 (мультиплет, 2Н) ч/млн. а 19с). цис-/4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4--2-метилсульфонилпиримидин-4-илзатинил) "» циклогексан-1-ол/
К раствору цис/4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4--2-метилтиопиримидин-4-илазтинил)циклогексан-1-ола/ (0.Збг, т» 0О.в2ммоля) в хлороформе (бмл) при -10"С, в атмосфере аргона в течение 20 минут прикальвали раствор бо З-хлорпероксибензойной кислоть (0.34г, 1.9Уммоля) в хлороформе (Змл). Реакционную смесь перемешивали в течение З часов при -10"С, затем в течение З часов при комнатной температуре. Добавляли вторую часть - З-хлорпероксибензойной кислоть! (0.11г, 0.б2ммоля) в хлороформе (1мл) и перемешивание продолжали в сл 50 течение 1.5 часа. Реакцию прекращали с помощью карбоната натрия (590), реакционную смесь триждь зкстрагировали дихлорметаном, сушили (карбонат калия) и вьіпаривали. В результате очистки методом флзш що хроматографии, при злюирований смесью метанолідихлорметан в соотношении 2.5:97.5, получали цис-/4--3-диклопентилокси-4-метоксифенил)4-(2-метилсульфонил-пиримидин-4-илотинил)цикло-гексан-1-ол/ в виде белой пень (0.31г, 8195) т.пл. 75-77"С. Спектр "Н-ЯМР (400 Мгц, СДСІз) 5 8.84 (дублет, У-5.Згц, 1Н), 22 7.54 (дублет, 9У-5.Згц, 71Н), 7.10 (дублет, 4-2.Згц, 1Н), 7. 04 (двойной дублет, 4-8.5, 2.Згц, 1Н), 6.85
ГФ) (дублет, У-8.5 гц, 1Н), 4.81 (мультиплет, 1Н), 3.85 (синглет, ЗН), 3.73 (мультиплет, 1Н), 3.38 (синглет, ЗН), 2.20 (широкий дублет, 3-12гц, 2Н), 2.06 (мультиплет, 2Н), 1.8-2.0 (мультиплет, 10Н), 1.6 (мультиплет, 2Н) ч/млн. де 194) цис-/4--2-Аминопиримидин-4-илазтинил)-4-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-ол/
К раствору 60 цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-метилсульфонилпиримидин-4-илотинил)циклогексан-1-ола/ (0.34г, О.ббммоля) в метаноле (5 мл) при -78"С добавляли сжиженньй аммиак (5 мл). Ввод для создания давления закрьвали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После охлаждения растворители вьіпаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, проводя злюирование смесью метанол-дихлорметан в соотношений 4:96, с последующей кристаллизацией растиранием 65 из смеси дихлорметан-зфир-гексань, получали цис-/4--2-амино-пиримидин-4-ил-зтинил)-4--(3-диклопентилокси-4-метоксифенил) циклогексан-1-юл/ в виде белого твердого вещества (0.19г, 74905), т.пл. 173-1747"С. Злементньій анализ (С24НооМ3Оз3з 25 Н2О) вьічислено:
С, 69.96; Н, 7.22; М, 10.20; найдено: С,69. 66; Н, 7.10; М, 10.11.
Пример 20 цис-/4--2-Аминопиримидин-5-илатинил)-4-(3-диклопенти-локси-4-метоксифенил)-циклогексан-Тол/
К раствору транс-/4--(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексан-1-ола) (0.20г, 0.б4іммоля) и 2-амино-5-бромпиримидина (0.55г, 3.2ммоля) в пиперидине (2мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0.030г, 495), иодид меди (1) (0.006бг, боб) и мелкий кристалл 7/0 трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-857С в течение 0.5 часа. Добавляли воду и смесь зкстрагировали триждь! дихлорметаном, сушили (карбонат калия) и вьіпаривали. В результате двух циклов хроматографической очистки методом флзш хроматографии, проводя злюирование вначале смесью метанол: дихлорметан в соотношениийи 5:95 и затем смесью метанолідихлорметан в соотношениий 3:97, получали цис/4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4--2-аминопиримидин- б-илазтинил)циклогексан-1-ол) в виде /5 темно-коричнего твердого вещества (0.076г, 2990), т.пл. 136-137"С. Злементньй анализ (С24НооМ3Оз,0.75 НО
Ввічислено: С, 68.47; Н, 7.30; М, 9.98; Найдено: С,68.25; Н,7.09; М, 9.78.
Пример 21
Цис-/4-(тиазол-2-илзтинил)-4-(3-диклопентилокси-4-метокси-фенил)циклогексан-1-ол/
К раствору транс-/4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинил-циклогексан-1-ола/ (0.1г, 0.4в8ммоля) и 2-бром-тиазола (0.20мл, 2.4ммоля) в тризтиламине 1.5 мл) в атмосфере оаргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0.22г, 490), иодид меди (1) (0.006 г, боб) и мелкий кристалл трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-85"С в течение 1 часа. Добавляли хлористьй аммоний и смесь триждь! зкстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и вьіпаривали. В результате двух последовательньїх циклов хроматографической очистки методом флзш хроматографии, проводя с Ззпюирование вначале смесью зтил ацетат: гекса-ньі в соотношений 6:4, затем смесью метанол.дихлорметан в соотношений 2:98, получали (8) цис-/4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4--2-аминопиримидин-5-илотинил)циклогексан-1-ол/ в виде белой пень (0.13г, 6890), т.пл. 45-48"С. Злементньій анализ (СозНо7МО»з5 .0.5Н20), вьічислено: С, 67.95; Н, 6.94; М, 3.45; найдено: С, 67.91; Н, 6.76; М, 3.39. М зо Пример 22
Транс-/4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илз-тинил)циклогексил-1-амин. о 22а) Цис-/4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зти-нилциклогексил-1-амин/ «-
К раствору транс-/4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексан-1-ола/ (1.0Ог, З.18ммоля), фталимида (0.70г, 4.7/ммоля) и трифенилфосфина (1.25г, 4.77ммоля) в тетрагидрофуране (32мл) прикальівали со
Зб ДИЗТИЛ азодикарбоксилат (0.75 мл, 4.77 ммоля) и полученньій раствор перемешивали в атмосфере аргона при «Е комнатной температуре в течение 2 часов. В результате вьіпаривания и очистки методом флзш хроматографии, проводя злюирование смесью зтил ацетат:гекса-ньї в соотношений 2:8, получали промежуточньй фталимид (143г) в виде воскообразного белого твердого вещества, т.пл. 45-52". Зто вещество растворяли в смеси зтанол:тетрагидрофуран в соотношениий 2:1 (ЗОмл), обрабатьшвали гидразингидратом (1.55мл, З2ммоля) и « перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавляли воду и смесь /-/7-З с зкстрагировали триждьі смесью метанол: дихлорметан в соотношении 10:90, сушили (карбонат калия) и
Й вьшаривали. В результате хроматографической очистки методом флзш хроматографии, при злюирований и? смесью гидроксид аммония:метанол:дихлорметан в соотношений 0.5:5:95, получали цис-/4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинил-циклогексил-1-амин/ в виде бесцветного масла (0.71г, 7290). Спектр "ІН ЯМР (400Мгц, СДСІ5) 5 7.17 (дублет, 4-2.2гц, 1Н), 7.09 (двойной дублет, 4-85, 2.2Гц, 1Н) т» «6.82 (дублет, уУ-8.5гц, 1Н), 4.81 (мультиплет, 1Н), 3.82(синглет, ЗН), 3.26 (широкий синглет, ЗН), 2.36 бо (синглет, 1Н), 2.1-2.2 (мультиплет, 4Н), 1.8-2.0 (мультиплет, 1ОН), 1.6 (мультиплет, 2Н) ч/млн. 2265) Цис-/1 -трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексан - Смесь цис-/4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексил-1-амина) (0.55г, 1.7бммоля) и сл 50 ди-трет.-бутилдикарбоната (0.42г, 1.9Зммоля) в дихлорметане (дмл) перемешивали в течение 20 часов и вьшаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, при злюирований смесью зтил що ацетат:гексань в соотношений 2:8, получали цис-/1-трет.бутоксикарбониламино-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексан/ в виде бесцветного масла (0.70г, 9795). Спектр "Н-ЯМР (400Мгц, СДСІз) 5 7.13 (дублет, У-2.2гц, 1Н), 7.02 (двойной 99 дублет, 9-8.5, 2.2гц, 1Н), 6.84 (дублет, У-8.5гц, 1Н), 4.81 (мультиплет, 1Н), 4,64 (мультиплет, 1Н), 3.84
ГФ) (синглет, ЗН), 2.36 (синглет, 1Н), 2.36 (синг-лет, 1Н), 2.05 (мультиплет, 2Н), 1.6-2.0 (мультиплет, 14Н), 1.45 (синглет, 9Н ч/млн.). де 22) транс-/1-трет-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопен-тилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илзтинил)-циклогексан) 6о К раствору цис-/1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексана/ (0.35Гг, 0.вБммоля) и 2-бромпиридина (0.80мл, 8.5ммоля) в пиперидине (2.5мл), в атмосфере аргона добавляли тетра-кис(трифенилфосфин)палладий(О) (0,039г, 495), иодид меди (1) (0.01Ог, боб) и мелкий кристалл трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-857С в течение 0.5 часа в темноте. Добавляли воду и бо смесь триждь! зкстрагировали дихлорметаному сушили (сульфат магния) и вьіпаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, проводя злюирование смесью зтил ацетат:гексаньь в соотношений 25:75, получали транс-/1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилок-си-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илзтинил-циклогексан) в виде светложелтого твердого вещества (0.30г, 7290), т.пл. 69-707"С. Спектр 7Н-ЯМР (400Мгц, СДСІз) У 8.57 (дублет, у- 4гу, 1Н), 7.66 (двойной триплет, У-8.4гц, 1Н) , 7.42 (дублет, 9 -8гц, 1Н), 7.26 (широкая, 1Н), 7.17 (дублет, О-2.2гц, 1Н), 7.09 (двойной дублет, У-8.5, 2.2гц, 1Н), 6.85 (дублет, 9У-8.5гц, 1Н), 4.82 (мультиплет, 1Н), 4.64 (широкий синглет, 1Н), 3.85 (синглет, ЗН), 2.2 (мультиплет, 2Н), 1.8-2.1 (мультиплет, 12Н), 1.6 (мультиплет, 2Н), 1.45 (синглет, 9Н) ч/млн. 70 224) транс-/4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илзтинил) циклогексил-1-амин/
К раствору транс-/1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илзтинилциклогек-сана / (0.30г, 0.61ммоля) в дихлорметане (б5мл) при 0"С, в атмосфере аргона добавляли трифторуксусную кислоту (0.б6бмл, 7.89Уммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, 75 охлаждали до 0"С, гасили бикарбонатом натрия, разбавляли водой, триждь! зкстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и вьіпаривали. В результате очистки флзш хроматографией, при злюировании смесью гидроксиб аммония: метанол: дихлорметан в соотношений 0.7:7:93 получали транс-/4--3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-«(пирид-2-илзтинил)циклогексил-1-амин) в виде очень вязкого масла (0.19г, 8296). Спектр "Н-ЯМР (400 Мгц, СДСІз) 5 8.59 (дублет, У-4гц, 1Н), 7.63 (двойной триплет, 4-7.8,
А4ГЦ, 1Н), 7.41 (дублет, 9-7.8гц, 1Н), 7.26 (мультиплет, 1Н), 7.22 (мультиплет, 2Н), 6.81 (дублет, У-8.5гц, 1Н), 4.84 (мультиплет, 1Н), 3.81 (синглет, ЗН), 3.4 (широкий синглет, 1Н), 2.31 (мультиплет, 4Н), 1.8-2.0 (мультиплет, ТОН), 1.6 (мультиплет, 2Н), ч/млн. Злементньій анализ (Со5НзоМ»О».О.5Н»О), вьчислено: С, 75.16; Н, 7.82; М,7.01; найдено: С,75.42; Н,7.77; М,6.91.
Пример 23 с
Транс-/4--3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илізтинил)циклогексил-1-формамид/. о
К препарату из смешанного ангидрида уксусной и муравьиной кислот (0.035мл, 0.Звммоля ) при 0"С в атмосфере аргона добавляли раствор транс-/4-(3-диклопентилокси-4-меток-сифенил)-4-(пирид-2-илотинил)циклогексил-1-амина/ (0.096г, О0.24ммоля) в тетрагидрофуране (1.5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение З часов при комнатной температуре, ї- разбавляли дихлорметаном, промьівали бикарбонатом натрия и водой, сушили (сульфат магния) и вьіпаривали. ю
В результате очистки методом флзш хроматографии, при злюирований смесью метанол:дихлорметан в соотношений 5:95 получали транс-/4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4--(пирид-2-илотинил) ж циклогексил-1-формамид) (которьій содержал следьї ацетамида) в виде белой пень (0.08г, 79905), т.пл. 75-76" со
Злементньй анализ (СобНзоМ2Оз 0.375 НО)
Ввічислено: С,73.43; Н,7.26; М,6.59; найдено: С,73.46; Н,7.29; М, 6.25. «
Пример 24
Циклогексилсульфаматная соль транс-/4-(3-диклопентилок-си-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2-ил)тиен-2-илзтинил/циклогекси « л-1-амина)/. 24а) 2-бром-5-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2-ил)тиофен. т с 2-Бром-5-(5-метил/1,2,4/оксадиазол-2-ил)утиофен получали стандартньм химическим способом, хорошо ч» известньім специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т.пл. 48-49". " 2465) транс-/1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопенти-локси-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2- ил)ти-ен-2-илотинил/циклогексан/ - К раствору о цис-/1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-цик-лопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексана/ (0.ЗОГг, 0.7Зммоля) и 2-бром-5-(5-метил-/1,2,4/-оксадиазол-2-ил)тио-фена (0.18г, 0.7Зммоля) в тризтиламине (5мл) в - атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0.033г, 490) и иодид меди (1) (0.008Гг, сл 250 695) и мелкий кристалл трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-85"С в течение 1 часа.
Добавляли воду и смесь триждь! зкстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и вьіпаривали. В "м результате очистки методом флзш хроматографии, при злюировании смесью зтил ацетат:гексань! в соотношениий 2:8 с последующей кристаллизацией растиранием из смеси дихлорметан-гексан, получали транс-/1-трет.-бутоксикарбонила-мино-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2-
Фо ил)тиен-2-илотинил/циклогексан/ в виде желтой пень (0.38Гг), содержащей «4090 1,4-бис-
Ге! (/трет.-4--3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-г -1-циклогексил-1-амин/-4-ил)бута-1,3-диина в соответствий. с данньіми "Н-ЯЙИР анализа. де 24)
Транс-/4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил-/1,2,4-оксадиазол-2-ил)тиен-2-илзтинил/циклогек-си 60 л-1-амин/, циклогексилсульфаматная соль
Раствор транс-/1-трет-бутоксикарбониламинр-4-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил/1,2,4/оксадиазол-2-и л)тиен-2-илзтинил/циклогексана/ (0.38г, содержащие 4095 димера) в дихлорметане (1Омл) при 0'С и в атмосфере аргона обрабатьшали трифторуксусной кислотой (0.5Омл, б, бммоля) и полученную смесь бо» перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакцию прекращали добавлением бикарбоната натрия при 0"С, разбавляли водой, триждь! зкстрагировали смесью метанол:дихлорметан в соотношений 10:90, сушили (карбонат калия ) и вьіпаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, при злюирований смесью гидроксид аммония: метанол: дихлорметан в соотношении 0.5: 595, получали транс-/4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил) -4-/5 (5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2-ил)тиен-2-илзтинил/цик-локгексил-1-амин/ в виде стеклообразного твердого продукта (0.18г, 59965). Зто вещество растворяли в оацетоне (0,бмл) и добавляли в раствор циклогексилсульфаминовой кислоть! (0,066бг, 0.37ммоля) в ацетоне (0.5мл). Соль вьіделяли и регенерировали свободньій амин. В результате второй стадиий хроматографической очистки с использованием той же системь! /о растворителей получали свободньй амин (0.048г), которьій обрабатьввали циклогексилсульфаминовой кислотой (0.018г, 0.1О0ммоля)в ацетоне (мл). После добавления зфира (20мл) осадок отфильтровьівали с получением транс-/4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил-/1,2,4/окса-диазол-2-ил)тиен-2-илзтинил/циклогекси л-1-амин/, циклогек-силсульфаматной соли (0.043г, 1890) в виде белого твердого вещества, т.пл. 134-135".
Злементньй анализ (Сз33На4М4Ов65»2 ), Вьічислено: С, 59,52; Н, 6,81; М, 8.41; Найдено: С, 59,37; Н, 6.71; М, 8.46.
Пример 25
Цис-/4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-«(пирид-2-ил-зтинил)циклогексил-1-амин/. 25а). Цис-/1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинил-циклогексан/.
Раствор, содержащий 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифе-нил)-4-зтинилциклогексан-1-он (0.82г, 2.63мМмоля), ацетат аммония (2.03г, 2бммолей), цианоборогидрид натрия (0.17г, 2.63ммоля) и несколько 4А молекулярньх 2о сит в метаноле (1Омл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение З дней.
Добавляли несколько кристаллов метилоранжа, затем добавляли насьіщенньій хлористоводородной кислотой метанол до рН 3. Реакционную смесь подщелачивали гидроксидом натрия (1095), зкстрагировали смесью метанол: дихлорметан в соотношении 10:90, сушили (карбонат калия) и вьшаривали с получением сьрого транс-/4-(3-диклопентилокси -4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексил-1-амина/ в виде желтого масла (0.88Гг, сч ов 10096). Раствор промежуточного соединения в дихлорметане (1Ббмл) обрабатьівали ди-трет.-бутилдикарбона-том (0.63г, 2.89ммоля), перемешивали в течение 5 часов и вьіпаривали. В результате і) очистки методом флзш хроматогра-фии, при злюировании смесью зтил ацетат:гексан в соотношений 15:85, получали транс-/1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексан/ в виде белой пень (0.57г, 5395, в соответствии с данньіми ТН-ЯМР анализа содержит «2090 цис-изомера), т.пл. ч- зо 39-43"С. Спектр "Н-ЯМР (400Мгц, СДСІз) 5 7.11 (дублет, У-2.2гц, 1Н), 7.04 (двойной дублет, 4-8.5, 2.2гц, ою 1Н), 6.82 (дублет .4-8.5гц, 1Н), 4.80 (мультиплет, 1Н), 4.6 (мультиплет, 0.2Н), 4.5 (мультиплет, 0.8Н), 4.0 (мультиплет; 0.2Н), 3.84 (синглет, 0.6Н), 3.83 (синглет, 2.4Н), 2.43 (синглет, 0.8Н), 2.36 (синглет, 0.2Н), «7 1.6-2.1 (мультиплет, 16Н), 1.46 (синглет, 9Н) ч/млн. со 2565) 35 цис-/1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопен-тилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илзтинилциклогексан. «
К раствору транс-/1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексана/ (0.45Гг, 1.09ммоля) и 2-бромпиридина (1.0мл, 11ммоля) в пиперидине (Змл) в атмосфере аргона добавляли « тетракис(трифенил-фосфин)палладий (0) (0.050г, 495), иодид меди (1) (0.012г, 695) и мелкий кристалл 40 трифенилфосфина и полученную смесь нагревали при 80-857С в течение 0.5 часа в темноте. Добавляли воду и т с смесь триждь!ї зкстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и вьіпаривали. В результате очистки в методом флзш хроматографии, злюирования смесью зтил ацетатігек-сан в соотношений 2:8, получали » цис-/1-трет.-бутоксикарбо-ниламино-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-«(пирид-2-илотинилциклогексан/ в виде желтой пень (0.41г, 7896, содержит 3595 транс-изомера согласно "Н-ЯМР), т.пл. 40-43. Спектр "Н-ЯМР 45 (ДООМгц, СДСІз) 5 8.4 (мультиплет, 1Н), 7.65 (мультиплет, 1Н), 7.4 (дублет, 1Н), 7.1 (мультиплет, ЗН), 6.85 ве (мультиплет, 1Н), 4.8 (мультиплет, 1Н), 4.6 (мультиплет, 0.65Н), 3.85 (синглет, 1Н), 3.84 (синглет, 2Н), 3.55 (ее) (мультиплет, 0.65Н), 1.5-2.2 (мультиплет, 16Н), 1.45 (синглет, 9Н) ч/млн. з 25с). Цис-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илзтинил)циклогексил-1-амин/.
К раствору 4! 20 цис-/1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илзтинилциклогек-сана/ . (0,41г, О.в4ммоля) в дихлорметане (бмл) при 07"С в атмосфере аргона добавляли трифторуксусную кислоту в (0О,ббмл, 8.4ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, охлаждали до 0"С, реакцию останавливали добавлением бикарбоната натрия, смесь разбавляли водой, дваждь! зкстрагировали смесью метанол:дихлорметан в соотношений 10:90, сушили (карбонат калия) и вьіпаривали. В результате очистки флзш хроматографией при злюирований смесью гидроксид аммония: метанол:дихлорметан
ГФ) в соотношении 0.5:5:95, с последующей кристаллизацией растиранием из зфира, получали цис-/4-(3-дциклопентилокси-4-меток-сифенил)-4-(пирид-2-илзтинил)циклогексил-1-амин) в виде белого твердого по вещества (0.23 г, 6995, содержащего «2095 транс-изомера), т.пл. 78-80"С. Злементньій анализ (Со5НзоМ2Од), ввічислено: С, 66.06; Н, 6.65; М, 6,16; найдено: С, 65.73; Н, 6.96; М, 5.98. 60 Пример 26
Цис-/4-(3-цдциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илоти-нил)циклогексил-1-формамид.
К препарату уксусно-муравьиного ангидрида (0.057мл, 0.б4ммоля) при 0"С в атмосфере аргона добавляли раствор цис-/4--(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илзазти-нил)циклогексил-1-амина/ (0.16г, 0.4О0ммоля) в тетрагидрофуране (1.5мл). Смесь перемешивали в течение З часов при комнатной температуре, бо разбавляли дихлорметаном, промьівали бикарбонатом натрия и водой, сушили (сульфат магния) и вьіпаривали.
В результате очистки методом флзш хроматографии, при злюирований смесью метанол:дихлорметан в соотношений 5:95, получали цис-/4-(3-цдциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илзтинил)циклогексил-1-формамид) (которьій содержит следь ацетамида) в виде белой пень (0,08г, 7995) т.пл. 80-817С. Злементньй анализ (СобНзоМ»Оз.0О.375 Н»О), ввічислено: С, 73.43; Н, 7.26; М, 6.59; найдено: С,73.46; Н, 7.29; М,6.25.
Пример 27
Циклогексилсульфаматная соль цис-/4--3-диклопентилокси-4-метоксифенил-4-/5-(5-метил-/1,2,4/ оксадиазол-2-ил) тиен-2-илотинил/ циклогексил-1-амина/ 70 27а) 2-бром-5-(5-метил--/1,2,4/оксадиазол-2-ил)утиофен и 2-Бром-5-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2-ил)тиофен получали стандартньім химическим способом, хорошо известньім специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т.пл. 48-4976. 275)
Цис-/1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопен-тилокси-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил-/1,2,4/оксадиазол-2-и /5 л)тиен-2-илзтинил/циклогексан
К раствору транс-/4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексил-Д-амина/ (0.21г, О.52ммоля) и 2-бром-5-(5-метил-/1,2,4/ оксадиазол-2-ил)тиофена (0.13г, 0.52ммоля) в тризтиламине (5мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (0,0-24г, 496), иодид "меди (1) (О.00О6бг, 695) и мелкий кристалл трифенилфосфина и смесь нагревали при 80-85"С в течение 1 часа. Добавляли хлористьй аммоний и смесь триждь зкстрагировали дихлормета-ном, сушили (сульфат магния) и вьіпаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии а двух последовательньхх циклах, при злюированиий вначале смесью зтил ацетат:гексань! в соотношений 2:8, затем смесью ацетон:гексань в соотношений 2:8, получали цис-/1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил-/1,2,4/-оксадиазол-2-йи сч л)тиен-2-илзтинил/циклогексан в виде белой пень (0.20г, 6995, содержащей 2095 димерной примеси согласно "Н-ЯМР анализу), т.пл. 60-682С. і9) 27с) цис-/4--3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил-/1,2,А/оксадиазол-2-ил)тиен-2-илотинил/циклогексил-1 -амин/, циклогексилсульфаматная соль. -
Раствор, содержащий цис-/1-трет.-бутоксикарбонилами-но-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил-/1,2,4/-оксадиазол-2-йи о л)тиен-2-илзтинил/циклогексан (0,21г, содержащий 2095 димера) в дихлорметане (бмл) при 0"С в атмосфере че аргона обрабатьшвали трифторуксусной кислотой (0.28мл, 3.бммоля) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Раствор гасили бикарбонатом натрия при ОС, разбавляли водой, триждь со Ззкстрагировали смесью метанол г(дихлорметан в соотношений 10:90, сушили (карбонат калия) и вьіпаривали. В «Її результате очистки методом флзш хроматографии, при злюированиий смесью гидроксид аммония: метанол: дихлорметан в соотношений 0.3:3:97, получали цис-/4--3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил-/1,2,А/окса-диазол-2-илутиен-2-илзтинил/циклогексил- « 1-амин/ в виде бесцветного стеклообразного продукта (0.11г, 0.24ммоля, 6995). Промежуточное соединение растворяли в ацетоне (0.Бмл) и добавляли в раствор циклогексилсульфаминовой кислоть (0.045г, 0.24 ммоля) в й с ацетоне (Імл). После добавления зфира осадок отфильтровьівали с получением ц цис-/4-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-4-/5-(5-метил-/1,2 4/оксадиазол-2-ил "» )тиен-2-илотинил/циклогексил-1-амина/, циклогексилсуль-фаматной соли (0,14г, 5895) в виде белого твердого вещества, т.пл. 152-1547С. Злементньій анализ (С33НААМаОв65о ); вьічислено: С, 60.34; Н, 6.76; М, 8.53; 5 найдено: С, 60.01; Н, 6.63; М, 8.32. «г» Пример 28
Цис-/4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-/3/(3-метил бо /1,2,А/оксадиазол-5-ил)фенил/зтинил/циклогексан-1-ол/. - 28а) 5-(З-иодфенил)-3-метил/1,2,4/оксадиазол 5-(3-Модфенил)-3-метил/1,2,4/оксадиазол получали стандартньми методами, хорошо известньіми іні специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т.пл. 102-103. "І 285)
Цис-/4-(3-цдциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-/3/-(3-метил/1,2,4/оксадиазол-5-ил)фенил/зтинил)цикло-гексан- 1-ол/.
К раствору транс-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексан-1-ола/ (0.11г, О.35ммоля) и 5-(З-иод-фенил)-3-метил/1,2,4/оксадиазола (0.15г, 0.52ммоля) в тризтиламине (4мл) в атмосфере аргона
Ф, добавляли тетракис (трифенилфосфин)палладий (0) (0.017г, О.015ммоля) йодид меди (1) (0.004г, 0.021ммоля) ко и мелкий кристалл трифенилфосфина. После нагревания смеси при 70"С в течение 1.5 часа, реакцию останавливали добавлением водного раствора хлористого аммония и растворитель концентрировали. бо Полученную смесь триждь! зкстрагировали хлористьмм метиленом и органическую фазу промьвали водой, сушили /сульфат магния/ и вьшаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, проводя злюирование смесью озтил ацетат:гексаньь в соотношении 45:55 и кристаллизациий из зфира, получали цис-/4--(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-/3-(3-метил)/1,2,4/-оксадиазол-5-ил) фенил/зтинил)циклогексан-1-ол/ в виде белого твердого вещества (0.144г, 8790), т.пл. 71.5-73.5"С. Злементньй в5 анализ (Со9Нз»М2О4) ввічислено: С, 73.71; Н 6.83; М5.93; найдено: С, 73.60; Н, 6.91; М, 5.76.
Пример 29
Цис-/4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-/3-(5-метил/1,. 3,4/-2-ил/фенил/зтинил)циклогексан-1-ол. 29а) 2-ІЗ-Модфенил/-5-метил/1,3, 4/оксадиазол 2-ІЗ-Модфенил/-5-метил/1,3, 4/оксадиазол получали стандартньім химическим способом, хорошо известньім специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т.пл. 112-113,576. 2965)
Цис-/4--(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-/3-/5-метил/1,3, 4/оксадиазол-2-ил)фенил/зтинил)циклогексан- 1- ол.
К раствору транс -/4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексан-1-ола /0.125 г, 0.40 ммоля/ и 70. 2-(З-подфенил/-5-метил/1,3,4/оксадиазола (0.171г, 0.бОммоля) в триз-тиламине (7мл), в атмосфере аргона добавляли тетракис/трифенилфосфин/палладий /0/ (0.020г, 0.017ммоля), йодистую медь /1/ (0.0041г, 0.022ммоля) и мелкий кристалл трифенилфосфина. После нагревания смеси при 757"С в течение 1.75 часа реакцию останавливали добавлением водного раствора хлорида аммония и растворитель концентрировали.
Смесь зкстрагировали триждь!ї хлористьім метиленом и органическую фазу промьівали водой, сушили /сульфат /5 магния/ и вьіпаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, при злюирований 40-5095 зтил ацетата в хлористом метилене и перекристаллизации из зтилового зфира получали цис-/4--3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-/3-(5-метил/1,3,4/оксадиазол-2-ил)фенил/зтинил)циклогексан- 1- ол/ в виде белого твердого вещества (0.119г, 63905), т.пл. 117.5-1197"С. Злементньй анализ /С29Нз32М2Оу4 1/8
Н2О), вьічислено: С, 73.36; Н, 6.85; М,5.90; найдено: С, 73.25; Н, 6.94; М, 5.75.
Спектр "Н-ЯМР /400Мгц, СДСІз/ 5 8.12 (синглет, 1Н), 7.98 (двойной дублет 4-1.4гц.; 9-7.79гц, 1Н), 7.60 (двойной дублет, 9У-1.Згц, 3-7.8гц, 1Н), 7.46 (триплет, 9У-7.8гц, 1Н), 7.19 (дублет, 9У-2,2, 1Н), 7.10 (двойной дублет, уУ-2.1гц, 9У-8.5гц, 1Н), 6.85 (дублет, У-8.5гц, 1Н), 4.81 (пентен, У-4гц, 1Н), 3,85 (синглет, ЗН/, 3.73 (мультиплет, 1Н), 2.63 (синглет, 1Н), 2.2-1,8 (мультиплет, 14Н), 1.7-1.5(мультиплет, 7Н с Но»).
Пример 30 с
Цис-/4-(3-цдциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-/3-(5-метил/1, о 2,оксадиазол-3-ил)фенил/зтинил/циклогексан-1-ол/.
К раствору 4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/2-/3-(5-метил/1,2,4/оксадиазол-3-ил)фенил/зтинил)циклогек-сан-1-она (0.084г, 0.18ммоля), полученного в соответстции с методом, описанном в одновременно поданной заявке -
РБО283 в 1,2-диметоксизтане (Змл) в атмосфере аргона прикальшали раствор борогидрида натрия (0.015г, 0.4О0ммоля) в 1,2-диметоксизтане (5 мл). Через 2 часа перемешивания при комнатной температуре, реакцию й останавливали добавлением водного раствора хлористого аммония. Растворитель концентрировали и остаток ж: зкстрагировали хлористьім метиленом, промьівали водой, сушили /сульфат натрия/ и вьіпаривали. В результате очистки методом флзш-хроматографии, при злюирований 35905 зтил ацетата в гексанах и перекристаллизации со из зтилового зфира получали чЕ цис-/4--3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/2-/3-(5-метил/1,2, 4/оксадиазол-3-ил)фенил/зтинил)цикло-гексан-1 -ол/ в виде белого твердого вещества (0.050г, 5890), т.пл. 101-1037"С. Злементньїй анализ С29Нз2М»2Од 1/5Н50) вьічислено: С, 73.15; Н, 6.86;М, 5.88. Найдено: С, 73.11; Н, 6.85;М, 5.85. «
Спектр "Н-ЯМР (400Мгц, СДСІз3) 8 8.18 (синглет, 1Н), 8.00 (дублет, 4-7.9гц, 1Н), 7.58 (дублет, -7.8гц, 1Н), 7.43 (триплет, У- 7.8гц, 1Н), 7.19 (дублет, У-2.2гц, 1Н), 7.10 (двойной дублет, 9-2.1гц, У-8.5гц, 1Н ), о) с 6.85 (дублет, 9У-8.5гц, 1Н), 4.82 (пентет, У-4.3 гу, 1Н), 3.85 (синглет, ЗН), 3.72 (мультиплет, 1Н), 2.67 "» (синглет, ЗН), 2.2-1.8 (мультиплет,1ЗН), 1.7-1.5 (мультиплет, 6Н с Н2»б). " Другие соединения настоящего изобретения могут бьіть полученьі аналогичньіми способами в результате замень! указанньх в данном примере соответствующих исходньїх веществ и промежуточньїх соединений.
Примерами таких соединений могут служить: о цис-/4--(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2/3-(5-триф-торметил/1,2 А/оксадиазол-3-ил)фенил/зтинил)ци
Го! клогексан-1-ол/, цис-/4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-/3-(З--рифторметил/1,2 А/оксадиазол-5-ил)фенил)зтинил)ци - клогексан-1-ол/, с 20 цис-/4--(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/2-/3-(5-три-фторметил/1,3, 4/оксадиазол-2-ил)фенил/зтинил)ци клогексан-1-ол/ и "М цис-/4-/3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-/3-(5-трифторметил/1,3,4/тиадиазол-2-ил)фенил/зтинил)цик логексан-1-ол/.
Пример 31 59 Получение
ГФ) цис-4--3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/3-(5-трифторметил/1,2 4/оксадиазол-3-ил)уфенилзтинил)циклогек- сан-1-ола/ де З1а) 3-(3-Модфенил)- 5-трифторметил-/1,2 4/оксадиазол. 3-(3-Модфенил)-5-трифторметил-/1,2,4/оксадиазол получали стандартньм химическим способом, хорошо 60 известньм специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т.пл. 36-37".
ЗБ/ цис-4-/3-Диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/3-(5-трифторметил/1,2,4/-оксадиазол-3-ил)фенилзотинил/циклогек сан-1-ол
Перемешиваемую смесь транс-/4-/3-циклопентилокси-4-меток-сифенил)-4-зтинилциклогексан-1-ола/ (0.22г, бо 0,7ммоля) и 3-/З-иодфенил/-5-трифторметил-/1,2,4 оксадиазола (0.24г, 0.7ммоля) в сухом тризтиламине (Бмл)
обрабатьвали в атмосфере аргона следовьіми количествами тетракис/тгрифенилфрсфин/палла-дия и йодистой медью /1/. Полученную смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 0.2 часа, охлаждали до комнатной температурьй и вьіпаривали. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали методом флзш Хроматографии, при злюирований смесью гексаньизтил ацетат в соотношений 1:1 и кристаллизовали растиранием из смеси гексаньизтил ацетат с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (0.26 г, 71965) т. пл. 85-8670.
Пример 32
Получение цис-4-(З3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/3-(5-метил/1,3,4 7/0 пиадиазол-2-илуфенилзтинил/циклогексан-1-ола.
З2а) 1-иод-3-(5-метил-/1,3,4/-тиадиазол-2-ил) бензол 1-МИод-3-/5-метил-/1,3,4/тиадиазол-2-ил/бензол получали стандартньім химическим способом, хорошо известньім специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т.пл. 86-8970. 326) 75. 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-/3-/5-метил-/1,3,4/тиадиазол-2-ил)фенилзтинил/циклогексан-1-ол.
К раствору транс-/4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексан-1-ола/ (0.15г, 0.4в8ммоля) и 1-иод-3-/5-метил-/1,3,4/тиадиазол-2-ил/бензола (0.15г, 0О.4в8ммоля) в тризтиламине (5 мл) в атмосфере аргона добавляли следовье количества тетракис/трифенилфосфин/палладия /О0/ и йодистой меди /1/. Полученную смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 0.20 часа, охлаждали до комнатйой температурь! и 2о Концентрировали в вакууме. В результате очистки методом флзш хроматографии, проводя злюирование смесью гексаньі/зтил ацетат в соотношений 1:11 и кристаллизации растиранием из смеси гексань/зтил ацетат, получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0.17г, 7490 ), т.пл. 129-130.
Пример 33
Получение транс-/4--2-ацдцетамидопиримидин-5-илзазтинил)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил) сч об циклогексан-1-ола/.
К суспензии цис-/4-/3-дциклопентилокси-4-метоксифенил/- 4-зтинилциклогексан-1-ола (0.50г, 1.5Оммоля) и і) 2-ацетамидо-5-бромпиримидина (0,35г, 1.5Уммоля) в тризтиламине (/мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис/трифенилфосф"ин/палла-дий /0/ (0.073г, 490) и йодистую медь /1/ (0,019г, 695) и полученную смесь нагревали при 80-857С в течение 0.75 часа. Добавляли воду и смесь зкстрагировали триждь! дихлорметаном, М зо сушили /сульфат магния/ и вьіпаривали. Остаток пре-адсорбировали на оксиду кремния и очищали методом хроматографии на силикагеле, при злюировании неполярньїх примесей смесью зтил ацетат:дихлорметан в юю соотношениий 50:50 и злюирований желаємого продукта смесью зтил ацетат: дихлорметаніметанол в п соотношений 60:40:11. Полученное вещество перекристаллизовьвали из смеси озтил ацетат:гексань! с получением со транс-/4--2-ацетамидо-пиримидин-5-ил-зтинил)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-ола/ в «Е виде белого твердого вещества (0.47г, 6695), т.пл. 163-1647С. Злементньйй анализ / СобНзіМ3Од/ вьічислено: С 69.47; Н, 6.95; М, 9.35; найдено: С 69.27; Н 6,98; М, 8.97.
Пример 34
Получение транс-/4--2-аминопиримидин-5-ил)-4-(3-диклопен-тилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-ола. «
К раствору метилата натрия (0.137г, 2,5ммоля) в сухом метаноле (3.8 мл) добавляли через трубку раствор з с транс-/4--2-ацетамидопиримидин-5-илотинил)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-ола/ (0,32Гг, 0.71ммоля) в сухом метаноле (7.бмл включая промьівнье жидкости) После перемешивания в течение З часов ;» при 25"С реакционную смесь гасили холодной водой, зкстрагировали хлористьїм метиленом, фильтровали,сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовьвали из смеси зтил ацетат:гексаньі и сушили в вакууме при 80"С с получением їз целевого продукта в виде белого твердого вещества (0,154г, 53905 ), т.пл. 170.5-172.0"С. Злементньій анализ (Со4НооМ3030,125 Н2О), вьічислено: С, 70.35; Н 7.20; М,10.25; найдено: С,70.34; Н,7,18;М, 10.14. со Пример 35 - Получение цис-/4--2-метиламинопиримидин-5-илотинил)-4-(З3-дциклопентилокси-4-метоксифенил) бор /Чиклогексан-1-ола). о ЗБа) 5-бром-2-метилацетамидопиримидин. "М Смесь 2-ацетамидо-5-бромпиримидина (0,22 г, їммоль), карбоната калия (0.21г, 1.5ммоля) и иодметана (О01Омл, 1.бммоля) в тетрагидрофуране перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Смесь фильтровали, вьіпаривали и очищали методом флзш хроматографии проводя злюирование смесью зтил в ацетат:гексаньі в соотношений 2:8 с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (0.03Г, 1395). Спектр "Н-ЯМР (СДСІз., 400 Мгу) ./ 8.58 (синглет, 2Н), 3.39(синглет, ЗН), 2.39 (синглет, ЗН) ч/млн. о 3565) ко цис-/4--2-метилацетамидопиримидин-5-ил-зтинил)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-ол/.
К суспензии транс-/4--(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)4-зтинилциклогексан-1-ола) (0.20г, 0.б4іммоля) в бо смеси (6:4) 2-ацетамидо-5-бромпиримидина и 5-бром-2-метил-ацетамидопиримидина (0.14г, 0.32ммоля каждого из компонентов) в тризтиламине (бмл) в атмосфере аргона добавляли тетракис"трифенилфосфин) палладий (0) (0.03г, 490) и йодистую медь (1) (0.008г, 695) и полученную смесь нагревали при 80-85"7С в течение 0.5 часа.
Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и смесь триждьі зкстрагировали дихлорме-таном, сушили (сульфат магния) и вьшпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле проводя 65 злюирование смесью зтил ацетат:гексань! в соотношений 1:1 и 1:3, с получением целевого соеєдинения в виде бесцветного масла (которое содержало следовое количество 2-ацетамидо-5-бромпири-мидина). Спектр "Н-ЯМР
(СДСІз, 400Мгц) 5 8.65 (синглет, 2Н), 7.12 (дублет, У-2.Огц, 1Н), 7.07 (двойной дублет, У-8.3,2.0гц, 1Н), 6.85 (дублет, у9-8.Згц, 1Н), 4.80 (мультиплет, 1Н), 3 .85 (синглет, ЗН), 3.83 (мультиплет, 1Н), 3.49 (синглет,
ЗН), 2.48 (синглет, ЗН), 1.8-2.2 (мультиплет, 14Н), 1.65 (мультиплет, 2Н) ч/млн.
З5с) цис-/4--2-метиламинопиримидин-5-илазтинил)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-ол/
К перемешиваєемой смеси метилата натрия (0.025г, 0.43ммоля) в сухом метаноле (2мл) в атмосфере аргона добавляли раствор цис-4--2-метилацетамидопиримидин-5-илазтинил)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-ола (0.07г, О0.15ммоля). Смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 0.5 часа, охлаждали до комнатной 70 температурь),, разбавляли водой, зкстрагировали триждьії дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и вьшаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, при злюирований смесью зтил ацетатігексаньі в соотношений 3:11, с последующей кристаллизацией растиранием из смеси зтил ацетат/гексаньі, получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (0.032г, 6190) т.пл. 118-119.
Злементньйй анализ (Со5НазіМ3О3 0.75 Н2О), вьічислено: С,69.02, Н, 7.52; М, 9.66; найдено: С,68.84; Н, 7.11, 75. М, 9.53.
Пример 36
Получение транс-/4--2-аминопиримидин-5-илатинил)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил-1-амині/, циклогексилсульфаматной соли.
Зба) 5-бром-2-пропионамидопиримидин 5-Бром-2-прописамидопиримидин получали стандартньми химическим методом, хорошо известньі!м специалисту в данной области, в виде белого твердого вещества, т.пл. 161-16476. 365) транс-/1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-4--2-пропионамидопиримидин-5-и Га лЗзтинил-циклогексан/
К раствору і9) цис-/1-трет.-бутоксикарбон"ламино-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинилциклогексана/ (0,29Г, 0.б9ммоля) и 5-бром-2-прописи.амидопиримидина (0.16г, О.ббммоля) в тризтиламине (5 мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис (трифенилфосфин) палладий ,0) (0.032г, 490) и йодистую медь (1) (0.008г, боб) и ч- полученную смесь нагревали при 80-35"С в течение 0.5 часа. Добавляли воду и смесь триждь! зкстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и вьіпаривали. В результате очистки методом флзш хроматографии, юю при злюирований смесью зтил ацетат: гексань в соотногшений 35:65, ПОЛучали ее транс-/1-трет.-бутоксикарбо-ниламино-4-(3-диклопентилокси-5-метоксифенил)-4--2-пропиона-мидопиримидин-5- илотинил)-циклогексан/ в виде белого твердого вещества (0.21г, 54965), т.пл. 87-892С. Спектр "Н-ЯМР. (400МГгЦц, со
СДСІз) 5 8.57(синглет, 2Н), 8.17 (мультиплет, 1Н), 7.11 (дублет, 9У-2.2ГЦ, 1Н), 7.03 (двойной дублет, У-8.5, «І 2.2гц, 1Н), 6.86 (дублет, І -8.5гц, 1Н), 4.81 (мультиплет, 1Н), 4.63 (мультиплет, 1Н), 3.85 (синглет, ЗН), 2.15 (квартет, 9У-7.4 гц, 2Н), 1.8-2.1 (мультиплет, 14Н), 1.62 (мультиплет, 2Н), 1.46 (синглет, 9Н), 1.24 (триплет, У - 7.4 гц, ЗН) ч/млн. «
Збс) транс-/4--2-аминопиримидин-5-илотинил)-1-трет.- бутоксикарбониламино-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан/ т с Смесь ч» транс-/1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопен-тилокси-4-метоксифенил)-4--2-пропионамидопиримидин-5-и " лзати-нил)циклогексана/(0.21 г, 0.37 ммоля) и метилата натрия (0.07г, 1.29 ммоля) в метаноле (5 мл) нагревали с обратньм холодильником в атмосфере аргона в течение 0.5 часа, затем охлаждали. Добавляли воду и реакционную смесь триждь зкстрагировали дихлорметаном, сушили (сульфат магния) и вьіпаривали с ве получением чистого о транс-/4--2-аминопиримидин-5-илзти-нил)-1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил )циклогексана (0.18 г, 9795) в виде белого твердого вещества, т.пл. 183-18570. - Спектр "Н-ЯМР (400Мгц, СПСІз) 8 8.34 (синглет, 2Н), 7.13 (дублет, У-2.3гц, 1Н), 7.03 (двойной дублет, 4! 20 3-8.5,2.3 гц, 1Н), 6.86 (дублет, 9У-8.5 гц, 71Н), 5.27 (дублет, 9-2.2гц,2Н), 4.81 (мультиплет, 1Н), 4.64 . (мультиплет, 1Н), 3,85 (синглет, ЗН), 1.8-2.1 (мультиплет, 14Н), 1.61 (мультиплет, 2Н), 1.46 (синглет, 9Н) ч/млн. в зба) транс-/4--2-аминопиримидин-5-илзтинил)-4-(3-цик-лопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил-1-амині/, циклогек-силсульфаматная соль
К раствору транс-/4--2-аминопиримидин-5-илатинил)-1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)
ГФ) цик-логексана/ (0.18г О,Збммоля) в дихлорметане (бмл) при 0"С в атмосфере аргона добавляли кю трифторуксусную кислоту (0.27мл, 3.52ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, охлаждали до 0"С, гасили бикарбонатом натрия, разбавляли водой, триждь! зкстрагировали смесью метанол/дихлорметан в соотношении 10/90, сушили (сульфат магния) и вьшпаривали. В результате 60 очистки методом флзш хроматографии, при злюированиий смесью гидроксид аммония:метанол:дихлорметан в соотношений 0.5:10:90, получали транс-/4--2-аминопиримидин -5 -илзтинил)-4-(3-циклопен-тилокси-4-метоксифенил)циклогексил-1-амин/ в виде очень вязкого, бесцветного масла (0.13г, 0.33 ммоля, 9595). Зто промежуточное вещество растворяли в ацетоне (0.5мл) и обрабатьвали раствором циклогексилсульфаминовой кислоть! (0.059г, 0.3Зммоля) в ацетоне (1.О0мл). В результате бо разбавления зфиром и фильтрации с последующей кристаллизацией растиранием из смеси дихлорметан/гексань! получали целевое соединение в виде белого твердого вещества, т.пл. 2307 (разл.)
Пример 37
Циклогексилсульфаматная соль цис-/4--2-аминопиримидин-5-илотинил)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил-1-амина/.
Циклогексилсульфаматную соль цис-/4--2-аминопиримидин-5-илотинил)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил-1-амина/ получали тем же способом, что транс-/4--2-аминопири-мидин-5-илотинил)-4-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)цикло-гексил-1-амин/, за 7/0 исключением того, что в качестве исходного соединения использовали цис-/1-трет.-бутоксикарбонилами-но-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-зтинил-циклогек-сан/.
ПРИМЕРЬЇ ПРИМЕНЕНИЯ
ПРИМЕР А
Ингибирующее действие соединений формульи (1) на Іп мімо ТМЕ продуцирование человеческими /5 Моноцитами.
Ингибирующее действие соединений формуль (1) на Іп мімо продуцирование ТМЕ человеческими моноцитами может бьіть определено по методике, описанной Ваддег с сотр. в ЕРО опубликованной заявке О 411 754 А2, 6 февраля, 1991 и Наппа в УУО 90/15534, от 27 декабря 1990 г.
ПРИМЕР В
Две модели зндотоксического шока применяли для определения Іп мімо ТМЕ активности для соединений формульїі (1). Методика, используемая в таких моделях описана Ваддег с сотр. в ЕРО опубликованной заявке О 411 754 А2, от 6 февраля 1991г и Наппа, в УУО 90/15534, от 7 декабря, 1990 г.
Соединение Примера 1 демонстрировало Іп мімо положительную реакцию по снижению уровней содержания в сьіворотке ТМЕ индуцированного иньекцией зндотоксина. с
ПРИМЕР С
Вьіделение РДЕ изоферментов і)
Фосфодизстеразная ингибирующая активность и селективность соединений формуль (1) может бьть определена с использованием группьі из пяти особьіх РДЕ изоферментов. В качестве источников различньх изоферментов использовали следующие ткани: 1)РДЕ 16, свиная аорта; 2) РДЕ 1с, сердце морской свинки; РДЕ М зо, сердце морской свинки; 4) РДЕ ІМ, человеческий моноцит; и 5) РДЕ М (назьіваемьй также "1Та"), собачьи трахеи, РДЕ Та, 160, 1с и І частично очищали с использованием стандартньїх хроматографических методов о
Логрпу и Сіезіїп5КІ, Мої. РНагупасої!., 37:206-214, 1990/. РДЕ ІМ очищали до кинетической гомогенности в «- результате последовательного применения анионо-обменной и гепарин-Сефарозной хроматографии / Тогрпу с сотр., У.ВІої Спет, 257: 1798-1804, 1992/, со
Фосфодизстеразную активность исследовали в соответствии с методикой Тогрпу и Сіезіїп5КІ, Мої.Рпагтасої, «Е 37:206-214, 1990. Бьіли обнаружень! положительнье значения ІС5о в интервале значений от наномолярньх до
МКМ, для соединений формульї (1) получение которьїх описано в рабочих примерах.

Claims (7)

  1. Формула винаходу ч -
    с 1. Мономернь 4,4--дизамещенньх)циклогексан-1-олов формульїі 1: ;» 79 ї5» що в,х, Ф со Фу М (вв - х Ха В о й где: І Ку представляет собой -(СК Кв) С(О)О(СВКА Ко) тв, «СКаАКо) С(ОМКАСВ А Ков)тКв, «СКАРБ О(СВА в) тв, или -(СК. Р) Кв, где алкильнье части незамещень или замещень одним или более галогенами; т равно 0-2:, п равно 0-4; г равно 0-6; Ф) КЕ, и Кв, независимо друг от друга, вьібирают из водорода или Сі. алкила ка Кв представляет собой водород, метил, гидроксил, арил, галозамещенньій арил, арилокси С .3 алкил, галозамещенньй арилокси С..3 алкил, инданил, инденил, С7.11 полициклоалкил, тетрагидрофуранил, фуранил, бо тетрагидропиранил, пиранил, тетрагидротиенил, тиенил, тетрагидротиопиранил, тиопиранил, Сз.6 циклоалкил или С; циклоалкил, содержащий одну или две ненасьщеннье связи, в котором циклоалкильная или гетероциклическая часть незамещена или замещена 1-3 метильньіми группами, одной зтильной группой или гидроксильной группой; при условий, что: 65 а) если Ко представляет собой гидроксил, то т равно 2; или Б) если Ке представляет собой гидроксил, то г равно 2-6; или с) если Ке представляет собой 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиопиранил, 2-тетрагидрофуранил или 2-тетрагидротиенил, то т равно 1 или 2; или д) если Ко представляет собой 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиопиранил, 2-тетрагидрофуранил или 2-тетрагидротиенил, то г равно 1-6; е) если п равно 1, а т равно 0, то Ке в группе -«СК.Ко)пО(СКАКо)тК» имеет значение отличное от Н; Х представляет собой УК», фтор, МК.АК5 или формиламин; У представляет собой О или (О)т; т" равно 0, 1 или 2; 70 Хо представляет собой О или МЕв; Хз представляет собой водород или Х; Ху представляет собой Н, Ко, ОКа, СМ, СО)», С(О)оК»,, С(О)МКаКа или МК; К» независимо вьібирают из -СНз или -СНоСН»з, необязатетельно замещенньх одним или более галогенами; з равно 0-4; М/ представляет собой алкил, содержащий 2-6 углеродньїх атома, алкенил с 2-6 углеродньмми атомами или алкинил с 2-6 углеродньіми атомами; Кз представляет собой соогі4, С(О)ПКА Кіа или Ку; 7 представляет собой ОА, Ов, ЗК, З(О)тв;, З(О)2МКоКІА, МЕчобіа, МКАС», МАО) я, / МАеоС(ОЮК, МЕчоС(ю)Ме ові, 0 МКчоз(О)2МКловКія, 0 МеЧоС(МеМІМК Оки, 0 МКлоЗ(О)2К;, / Мечос(СКАМО»)МА (ока, МА оОС(МСМІЗКо, МАчоС(СТАМО»)ЗКо, МАчоС(Ме о) МАО а, МАоОС(О)С(О)МЕ 104, или МАоС(О)С(ООВ 4; "У представляет собойпПО или 5; К7 представляет собой -"СК.Ро)дК.1» или Су.в-алкил, в котором КК.» или С..6 алкильная группа незамещень! или замещень один или более раз метилом или зтилом, незамещенньми или замещенньми 1-3 атомами с фтора, -Е, -Вг, -СЇ, -МО», -МАчокКч4, -СЩО)Кв, -СбОоКв, -С(СН»)». Ок, -С(СНОак,в, -СМ, -ФЩФО)МК ОК, "О(СНоС(О)МКІоКія, -О(СНоЯС(ОК», «Ме ЗоС(О)МКіоКя, 0 -МКлоС(О)К44, -МАчоб(О)юК», «МАЛО 3, о -С(МАКло)МечовКля, «С(МСМІМКоКіЯ, -С(МСМ)ЗКе, -МКчіоС(МСМ)ЗКо, -МАчоС(МСМІМА ловля, 0 -МКіо8(0)2Ко, -В(О)п Кв, -«МАчоС(ОС(ОМА оч, «МАчоС(О)С(О)К (о или К.3; д равно 0, 1 или 2; М зо Кі» представляет собой К 43, Сз--Стциклоалкил, незамещенньій или замещенньй арил или гетероарильную группу, вьібранную из группьі, состоящей из (2-, 3-, или 4-пиридила), пиримидила, пиразолила, (1- или о 2-имидазолила), пирролила, пиперазинила, пиперидинила, морфолинила, фуранила, (2- или З-тиенила), хинолинила, нафтила и фенила; Ка независимо вьібирают из водорода или Ко; со Ко представляет собой С../-алкил, необязательно замещенньй от одного до трех атомами фтора; «г Ко представляет собой ОКа или Кч4; К/4 представляет собой водород или С../-алкил незамещенньйй или замещенньй от одного до трех атомами фтора; или когда Кіо и Кі. присутствуют в виде группьі МК.оКіїі они, вместе с атомом азота, могут образовьшвать 5-7 членное кольцо, состоящее из углеродньїх атомов или из углеродньїх и одного или более « дополнительньх гетероатомов, вьібранньх из 0, М или з; в с Кіз представляет собой замещенную или незамещенную гетероарильную группу, вьібранную из группь, состоящей из оксазолидинила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, имидазолила, ;» имидазолидинила, тиазолидинила, изоксазолила, оксадиазолила, и тиадиазолила, и где Кіз замещен Кі2 или К.із, и такие кольца соединеньі через углеродньій атом и каждое второе гі3 кольцо может бьть незамещено или замещено одной или двумя С..2-алкильньмми группами, незамещенньмми или замещенньми по їх метилу 1-3 атомами фтора; Кіа представляет собой водород или К;7; или когда Ка и Кі присутствуют в виде группьі МКаК.4, они, со вместе с атомом азота, могут образовьшвать 5-7 членное кольцо, состоящее из углеродньїх атомов или - углеродньх и одного или более дополнительньх гетероатомов, вьібранньх из О, М или 5; Ку5 представляет собой С(О)К.4и; С(О)МКаК:а, З(О)4МКа 14 или Б(О)ДК», где 4 равно 0, 1 или 2; о при условий, что І (Ї) К7 не является Су. алкилом незамещенньїм или замещенньім одним-тремя атомами фтора; или его фармацевтически приемлемье соли.
  2. 2. Соединение по пункту 1, в котором гі представляет собой -СН 5-циклопропил, -СНо-Св 6-циклоалкил, дво 7 Са-в-циклоалкил незамещенньй или замещенньй ОН, тетрагидрофуран-3-ил, (3- или 4-циклопентенил), бензил или -С.і 2-алкил незамещенньй или замещенньй 1 или более атомами фтора, и -«(СН»)».А-ОН; (Ф, Ко представляет собой метил или фторзамещенньй алкил, ка М представляет собой зтинил или 1,3-бутадинил, Кз представляет собой К 7, где К; представляет собой незамещенное или замещенное арильное или бор Ггетероарильное кольцо, Х представляет собой УК», а 7 представляет собой ОК 44, ОК 5, МКчоКл4 или МАКАС(Ок о.
  3. З. Соединение по пункту 2, в котором КК, представляет собой незамещенньй или замещенньй -«ЯСНо)оа-(2-, 3- или 4-пиридил), (СН»).4.2-(2-имидазолил), (СН»)»-(4-морфолинил), (СН»)»-(4-пиперазинил), 65 (СН»)4.2-(2-тиенил), (СН»); .2-(4-тиазолил), замещенньій или незамещенньй пиримидинил, или незамещенньй либо замещенньй (СН»)о.»-фенил.
  4. 4. Соединение по пункту З, в котором КК; представляет собой замещенньй или незамещенньй пиримидин-5-ил.
  5. 5. Соединение по пункту 4, в котором 7 представляет собой ОН и которое представляет собой цис-(4--2-аминопиримидин-5-илазтинил)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-ол), цис-(4--2-аминопиримидин-4-илазтинил)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-ол), транс-(4--2-ацетамидопиримидин-5-илотинил)-4-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-ол), транс-(4--2-аминопиримидин-5-илотинил)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-ол) или цис-(4--2-метиламинопиримидин-5-илазтинил)-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-ол). 70
  6. 6. Соединение по пункту 1, 2 или 3, в котором 7 представляет собой ОН и которое представляет собой цис-(4--(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-4-илзтинил)циклогексан-1-ол), цис-(4--(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илзтинил)циклогексан-1-ол), цис-(4-(4-цианотиен-2-илзтинил)-4--(3-диклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-ол), цис-(4--тиазол-2-илотинил)-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-ол), цис-(4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-2-ил)тиен-2-илзтинил)циклогексв ан-1-ол), цис-(4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-(3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)зтинил)циклогекса н-1-ол), цис-(4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)зтинил)циклогекса н-1-ол), цис-(4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-(3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)зтинил)циклогекса н-1-ол), цис-4--3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(3-(5-трифторметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилотинил)цикло гексан-1-ол или сч цис-4--3-диклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенилзтинил)циклогексан-1-о л. (8)
  7. 7. Соединение по пункту 71, 2 или З, в котором 7 представляет МК 410К44, или МК:АС(О)Ко, которое представляет собой транс-(4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илотинил)циклогексил-1-амин), М зо транс-(4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илотинил)циклогексил-1-формамид), циклогексилсульфаматную соль транс-(4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(5-(5-метил-1, 2, о 4-оксадиазол-2-ил)тиен-2-илазтинил)циклогексил-1-амина), «- цис-(4-(3-дциклопентилокси-5-метоксифенил)-4-(пирид-2-илзтинил)циклогексил-1-амин), цис-(4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илзтинил)циклогексил-1-формамид), со циклогексилсульфаматную соль цис-(4--(3-дциклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(5-(5-метил-1, 2, «Е 4-оксадиазол-2-ил)тиен-2-илазтинил)циклогексил-1-амина), циклогексилсульфаматную соль транс-(4--2-аминопиримидин-5-илотинил)-4-(З3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил-1-амина) или циклогексилсульфаматную соль « цис-(4--2-аминопиримидин-5-илзтинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил-1-амина). з с 8. Фармацевтическая композиция, содержащая зффективное количество соединения формуль | по любому из пунктов 1-7 и фармацевтически приемлемьй наполнитель. ;» 9. Способ лечения астмь,, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формульї (І) по любому из пунктов 1-7 как такового или в смеси с фармацевтически приемлемьм наполнителем. щ» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних со мікросхем", 2002, М 8, 15.08.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і - науки України. с 50 що Ф) іме) 60 б5
UA97066495A 1994-12-23 1995-12-21 Мономери 4,4-(двозаміщених)циклогексан-1-олів, фармацевтична композиція та спосіб лікування астми UA48157C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36350694A 1994-12-23 1994-12-23
PCT/US1995/016711 WO1996019988A1 (en) 1994-12-23 1995-12-21 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA48157C2 true UA48157C2 (uk) 2002-08-15

Family

ID=23430511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97066495A UA48157C2 (uk) 1994-12-23 1995-12-21 Мономери 4,4-(двозаміщених)циклогексан-1-олів, фармацевтична композиція та спосіб лікування астми

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0794774B1 (uk)
JP (1) JPH10511658A (uk)
CN (1) CN1090020C (uk)
AT (1) ATE306260T1 (uk)
BG (1) BG62034B1 (uk)
BR (1) BR9510257A (uk)
CA (1) CA2208444A1 (uk)
CZ (1) CZ196097A3 (uk)
DE (1) DE69534518D1 (uk)
DZ (1) DZ1959A1 (uk)
FI (1) FI972676A (uk)
HU (1) HUT77350A (uk)
MA (1) MA23755A1 (uk)
MX (1) MX9704729A (uk)
NO (1) NO972906L (uk)
NZ (1) NZ301096A (uk)
PL (1) PL320996A1 (uk)
SK (1) SK79597A3 (uk)
UA (1) UA48157C2 (uk)
WO (1) WO1996019988A1 (uk)
ZA (1) ZA9510878B (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR004471A1 (es) * 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen
JP2003522129A (ja) * 1999-08-10 2003-07-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション １，４−置換４，４−ジアリールシクロヘキサン類

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3803593A (en) * 1992-04-02 1993-11-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds
MX9301942A (es) * 1992-04-02 1994-08-31 Smithkline Beecham Corp Derivados de ciclohexan-ilideno novedosos.
AR004471A1 (es) * 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen

Also Published As

Publication number Publication date
CZ196097A3 (cs) 1998-01-14
PL320996A1 (en) 1997-11-24
CN1090020C (zh) 2002-09-04
BR9510257A (pt) 1997-11-04
EP0794774B1 (en) 2005-10-12
BG101716A (en) 1998-03-31
FI972676A (fi) 1997-08-19
SK79597A3 (en) 1998-01-14
CN1175210A (zh) 1998-03-04
EP0794774A4 (en) 1998-04-29
NZ301096A (en) 1999-01-28
AU703246B2 (en) 1999-03-25
DE69534518D1 (de) 2006-02-23
EP0794774A1 (en) 1997-09-17
NO972906D0 (no) 1997-06-20
JPH10511658A (ja) 1998-11-10
CA2208444A1 (en) 1996-07-04
MA23755A1 (fr) 1996-07-01
MX9704729A (es) 1997-10-31
NO972906L (no) 1997-08-15
FI972676A0 (fi) 1997-06-19
ZA9510878B (en) 1997-06-17
DZ1959A1 (fr) 2002-02-17
WO1996019988A1 (en) 1996-07-04
ATE306260T1 (de) 2005-10-15
BG62034B1 (bg) 1999-01-29
HUT77350A (hu) 1998-03-30
AU4643396A (en) 1996-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG99080A (bg) Съединения, полезни за лечение на алергични заболявания и възпалителни процеси
JP3333510B2 (ja) 抗アレルギー、抗炎症および腫瘍壊死因子抑制活性を有するシクロペンタンおよびシクロペンテン誘導体
US6300372B1 (en) 3-Cyano-3-(3,4-disubstituted) phenylcyclohexyl-1-carboxylates
JPH09510213A (ja) シアノ化合物およびその製造方法
JPH09503503A (ja) 化合物、組成物ならびにアレルギーおよび炎症の治療
UA48157C2 (uk) Мономери 4,4-(двозаміщених)циклогексан-1-олів, фармацевтична композиція та спосіб лікування астми
JPH11507331A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オール類モノマーおよび関連化合物
RU2136656C1 (ru) Производные 4-циано-4-фенилзамещенных циклогексанов или циклогексенов, фармацевтическая композиция (варианты), способ ингибирования фосфодиэстеразы и фактора некроза опухоли
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
NO972898L (no) 4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser
US5892098A (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
JPH10511387A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物
TW294652B (uk)
HUT77003A (hu) 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH10511656A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート二量体および関連化合物
JP2002516601A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連化合物
JPH10511662A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘキサン二量体および関連化合物
JPH10511397A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
JP2002511438A (ja) ホスホジエステラーゼアイソザイム４（ｐｄｅ４）の阻害性化合物
MXPA97004739A (en) Monomeros de 3,3- (disustitude) ciclohexan-1-ona and components related
JPH10511661A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサ−１−エン二量体および関連化合物
IL116490A (en) Cyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising them