ITMI20130392A1 - Sintesi di un inibitore della ricaptazione della serotonina - Google Patents
Sintesi di un inibitore della ricaptazione della serotoninaInfo
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Classifications
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Description
“SINTESI DI UN INIBITORE DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINAâ€
CAMPO TECNICO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento per la preparazione di Vilazodone, e dei suoi intermedi, avente nota attività come inibitore della ricaptazione della serotonina ed impiegato nel trattamento di gravi sintomi depressivi.
STATO DELLA TECNICA
Il 5-(4-[4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil]piperazin-1-il)benzofuran-2-carbossammide di formula (I), noto anche come Vilazodone, à ̈ un inibitore della ricaptazione della serotonina e agisce come agonista parziale dei recettori 5-HT1A. Detto composto à ̈ commercializzato come sale cloridrato ed utilizzato per il trattamento di gravi sintomi depressivi negli adulti, in dosi di 10, 20 e 40 mg.
NO
CONH2
N
N
N
H
(I)
Vilazodone à ̈ noto da US 5,532,241, che ne descrive anche la sintesi (Schema 1) mediante un procedimento che prevede l’alchilazione del derivato piperazinico di formula A con un agente alchilante di formula B ad ottenere il composto piperazinico di formula C, che dopo conversione del gruppo funzionale carbossilico in ammidico primario porta al Vilazodone.
N O COZ N
Cl H N
N
H B A, Z = OH
A', Z = OEt
NO
COZ
N
N
C, Z = OH
N C', Z = OEt
H (I), Z= NH2
Schema 1
Nel J. Med. Chem. 2004, 47, 4684-4692 gli stessi ricercatori di US 5,532,241 propongono invece l’alchilazione della piperazina di formula A’ che fornisce il derivato estereo C’, il quale porta a Vilazodone dopo conversione del gruppo funzionale estereo in ammidico. Per quanto riguarda la sintesi delle piperazine di formula A ed A’, in letteratura sono stati descritti numerosi esempi di preparazione abbastanza efficienti, oltre a quello riportato in J. Med. Chem. 2004, 47, 4684-4692, sopra citato.
La preparazione di un agente alchilante come quello di formula B Ã ̈ invece piuttosto complessa e dispendiosa a livello industriale.
In J. Med. Chem. 2004, 47, 4684-4692, infatti, B viene ottenuto per riduzione del derivato carbonilico D in accordo allo schema sintetico sotto riportato (Schema 2):
N
N N
ENO H
Cl Cl O
N
Cl N Cl H D HB
F
Schema 2
Detto composto di formula D Ã ̈ a sua volta preparato mediante reazione di Friedel Crafts del 5-cianoindolo di formula E con il clorobutirroil cloruro di formula F, entrambi commercialmente disponibili.
La riduzione del derivato carbonilico D viene effettuata col costoso bis-(2-metossietossi)alluminio idruro, pure noto come Vitride/Red Al, con una resa del 26% dopo purificazione cromatografica.
Molto recentemente à ̈ stato invece pubblicato un articolo su Org. Process. Res. Dev. 2012, 16, 1552-1557 in cui per ovviare a questo problema, gli autori hanno provato una serie di sistemi riducenti ed identificano nel sistema NaBH4/acido trifluoroacetico (TFA) in diclorometano quello migliore a fornire il prodotto B con una resa del 95%.
A ben analizzare il procedimento di riduzione sopra riportato, à ̈ però da mettere in rilievo che lo stesso à ̈ molto costoso, proprio per l’uso del TFA come cosolvente e di un solvente clorurato come solvente di reazione. In aggiunta e non meno importante, gli inventori della presente invenzione hanno verificato che, dal punto di vista della sicurezza, detta reazione nelle condizioni sopra riportate à ̈ altamente energetica. Pertanto, quando in laboratorio à ̈ stata provata l’aggiunta di NaBH4alla miscela di reazione, la reazione à ̈ risultata altamente esotermica e violenta e quindi molto pericolosa per gli operatori. Tale metodo non à ̈ quindi idoneo alla preparazione su scala industriale.
Esiste quindi la necessità di un metodo di preparazione alternativo più semplice e vantaggioso per preparare Vilazodone di formula (I). Tale nuovo metodo dovrebbe in particolare prevedere l’impiego di intermedi più facilmente sintetizzabili e purificabili su scala industriale, ottenibili con processi economici e sicuri per l’uomo e l’ambiente, preferibilmente catalitici, in maniera da ottenere il Vilazodone di formula (I) con alta resa ed efficienza.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
E’ stato qui sorprendentemente trovato che un composto di formula (II)
N
X
N
P (II)
dove X à ̈ un gruppo –OH oppure un gruppo uscente e P à ̈ H oppure un gruppo protettivo dell’azoto indolico, può essere vantaggiosamente preparato mediante un procedimento comprendente la riduzione di un composto di formula (III) o (IV)
N N X
X
N
N (III) P
P (IV)
dove X e P sono come sopra definiti e dove il doppio legame -C=C-sulla catena alifatica può essere a stereochimica (E) o (Z) o una loro miscela, e, se desiderato, la conversione di un composto di formula (II) così ottenuto in un altro composto di formula (II).
Detti composti di formula (III) e (IV) sono nuovi e sono pure oggetto dell’invenzione.
Tale reazione di riduzione in accordo al procedimento dell’invenzione à ̈ particolarmente vantaggiosa in quanto à ̈ controllabile, sicura ed economica, le condizioni di reazione sono particolarmente blande e il composto desiderato di formula (II) à ̈ ottenuto in alta resa e purezza chimica. Per tale motivo, Vilazodone di formula (I), o un suo sale, ottenuto facendo uso degli intermedi e del procedimento di cui alla presente invenzione à ̈ prodotto in elevata resa e purezza chimica.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di un composto di formula (II)
N
X
N
P (II)
X à ̈ un gruppo -OH oppure un gruppo uscente e P à ̈ H oppure un gruppo protettivo dell’azoto indolico, comprendente la riduzione di un composto di formula (III) o di un composto di formula (IV)
X
X
N N
P P
(III) (IV)
dove X e P sono come sopra definiti, e, se desiderato, la conversione di un composto di formula (II) in un altro composto di formula (II).
In un composto di formula (III) il doppio legame -C=C- sulla catena alifatica può essere a stereochimica (E) o (Z), o una loro miscela.
Un gruppo uscente à ̈ ad esempio un atomo di alogeno, preferibilmente cloro o iodio, oppure un gruppo OSO2R, dove R à ̈ un gruppo C1-C6alchile lineare o ramificato opzionalmente sostituito, un gruppo arile opzionalmente sostituito oppure eteroarile opzionalmente sostituito. Un gruppo C1-C6alchile à ̈ preferibilmente un gruppo C1-C4alchile, quale metile, etile o butile, che può essere sostituito da uno o più sostituenti scelti indipendentemente tra alogeno e fenile a sua volta opzionalmente sostituito da alogeno o nitro, tipicamente trifluorometile, nonafluorobutile, benzile, p-bromobenzile e p-nitrobenzile. Un gruppo arile può essere ad esempio fenile opzionalmente sostituito da un gruppo C1-C4alchile, ed à ̈ preferibilmente p-tolile. Un gruppo eteroarile può essere ad esempio N-imidazolo. Detto gruppo uscente à ̈ preferibilmente metansolfonile.
Più preferibilmente X à ̈ un gruppo -OH oppure metansolfonile.
Un gruppo protettivo dell’azoto indolico à ̈ un gruppo protettivo della funzionalità amminica ben noto alla persona esperta del ramo. L’azoto indolico può essere ad esempio protetto come gruppo funzionale carbammato, ammide o solfonammide. Un gruppo protettivo P à ̈ ad esempio tertbutilossicarbonile (Boc) o benzilossicarbonile (Cbz) o un gruppo OSO2P’, dove P’ à ̈ ad esempio, metile, etile, fenile, benzile, p-tolile, trifluorometile, preferibilmente P à ̈ un gruppo p-toluensolfonile.
La riduzione di un composto di formula (III) oppure di formula (IV) può essere effettuata ad esempio per idrogenazione catalitica in presenza di un catalizzatore metallico omogeneo o eterogeneo, ad esempio a base di Pd, Pt, Ni, Rh o Ru, preferibilmente a base di Pd. Quando il catalizzatore metallico à ̈ eterogeneo, esso à ̈ preferibilmente depositato su un supporto inerte quale, ad esempio, carbone, bario idrossido, allumina, calcio carbonato; preferibilmente carbone. Preferibilmente il catalizzatore metallico à ̈ Pd(OH)2/C.
La concentrazione del metallo sul supporto può variare tra circa l’1 ed il 30%, preferibilmente tra circa il 5 ed il 20%.
La pressione di idrogeno impiegata può variare tra circa 1 atm e 10 atm, preferibilmente la reazione à ̈ condotta a pressione atmosferica.
La quantità molare di catalizzatore impiegata, riferita al composto di formula (II), à ̈ compresa tra circa lo 0,1 ed il 10%, preferibilmente tra circa lo 0,5 ed il 5%.
La reazione può essere condotta in presenza di un solvente organico, scelto, ad esempio, tra un solvente polare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere ciclico o aciclico, tipicamente tetraidrofurano o diossano o metiltertbutil etere; un solvente clorurato, tipicamente diclorometano; un solvente apolare aprotico, tipicamente toluene o esano; un solvente polare protico, quale un C1-C6alcanolo lineare o ramificato, in particolare metanolo, etanolo, isopropanolo o butanolo, oppure acqua; un estere, ad esempio acetato di etile, acetato di isopropile, acetato di butile; un C3-C7chetone lineare o ramificato, ad esempio acetone, metil-etil chetone, metil isobutil chetone; un acido carbossilico, ad esempio acido acetico o acido propionico; o miscele di due o più di detti solventi, preferibilmente 2 o 3. In alternativa, la reazione può essere condotta in una soluzione di un acido minerale, ad esempio acido cloridrico o acido solforico, o una sua miscela con uno, due o tre dei solventi organici sopra elencati. Preferibilmente la reazione può essere condotta in un alcanolo, come sopra definito, o miscele di più alcanoli, o loro miscele con acqua, oppure in una miscela acetonitrile/acqua; più preferibilmente la riduzione à ̈ condotta in metanolo.
Detta reazione di riduzione di un composto di formula (III) o (IV), come sopra definiti, può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente à ̈ preferibilmente tra circa 0°C e temperatura ambiente.
La reazione di riduzione di un composto di formula (III) oppure di formula (IV) può anche essere condotta mediante reazione di transfer di idrogeno, impiegando un catalizzatore metallico omogeneo o eterogeneo, ad esempio come sopra definito e nella stessa quantità molare, ed un donatore di idrogeno. Questo ultimo scelto ad esempio nel gruppo comprendente cicloesene, cicloesadiene, metilcicloesene, limonene, dipentene, mentene, idrazina, acido fosfinico o suoi derivati, ad esempio sodio ipofosfito, indolina, acido ascorbico, acido formico o suoi sali di sodio o ammonio, ed alcoli secondari, ad esempio l’isopropanolo. Preferibilmente ammonio formiato.
Il rapporto molare tra il donatore di idrogeno ed il composto di formula (III), oppure di formula (IV), può essere compreso tra circa 1,5 e 50, preferibilmente tra circa 1,5 e 10.
La reazione di riduzione in transfer di idrogeno può essere condotta in presenza di un solvente organico, scelto ad esempio tra uno dei solventi sopra menzionati.
La conversione di un composto di formula (II) in un altro composto di formula (II) può essere effettuata in accordo a metodi noti, ad esempio un composto di formula (II) dove X à ̈ -OH può essere convertito in un composto di formula (II) dove X à ̈ -OSO2CH3, per reazione con metansolfonil cloruro in presenza di una base organica, quale ad esempio un’ammina terziaria, in particolare trietilammina, diisopropiletilammina, o di una base inorganica, quale, ad esempio, potassio carbonato.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ l’uso come intermedio di un composto di formula (II), dove X à ̈ un gruppo uscente come sopra definito e P à ̈ H oppure un gruppo protettivo come sopra definito, preparato in accordo all’invenzione, nella preparazione di un composto di formula (I), cioà ̈ Vilazodone.
In particolare, un composto di formula (I), o un suo sale, può essere ottenuto mediante un procedimento comprendente l’alchilazione di un composto di formula (VIII), o un suo sale
O
C OW
N H N
(VIII)
dove W à ̈ un gruppo -OH oppure un gruppo -OR1, dove R1à ̈ un gruppo C1-C6alchile lineare oppure ramificato, oppure -NH2, con un composto di formula (II) così ottenuto, dove X à ̈ un gruppo uscente come sopra definito e P à ̈ H oppure un gruppo protettivo dell’azoto indolico come sopra definito, ad ottenere un composto di formula (IX) o un suo sale
NOCOW
N
N
N
P (IX)
dove W e P sono come sopra definiti, e, se il caso, la conversione di un composto di formula (IX) in un altro composto di formula (IX), e/o la rimozione del gruppo protettivo ad ottenere un composto di formula (I) o un suo sale.
La reazione di alchilazione tra un composto di formula (II) e un composto di formula (VIII) ad ottenere un composto di formula (IX) e la successiva reazione di conversione a Vilazodone di formula (I) à ̈ ad esempio descritta in US 5,532,241 o in Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1552−1557 o in J. Med. Chem. 2004, 47, 4684-4692.
La conversione di un composto di formula (IX) in un altro composto di formula (IX) può essere effettuata mediante le metodiche note nell’arte, ad esempio come descritto in US 5,532,241 o in Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1552−1557 o in J. Med. Chem. 2004, 47, 4684-4692.
Un sale di un composto di formula (VIII) o (IX) o (I) in accordo alla presente invenzione à ̈ preferibilmente un loro sale farmaceuticamente accettabile noto.
Un composto di formula (III) può essere preparato per reazione tra un composto di formula (V)
N
Y
N
P (V)
dove Y Ã ̈ un alogeno, preferibilmente bromo o iodio, oppure un gruppo OSO2R, dove R Ã ̈ ad esempio, metile, etile, fenile, benzile, p-tolile, pbromobenzile, p-nitrobenzile, trifluorometile, nonafluorobutile, N-imidazolo, preferibilmente metile; e P Ã ̈ come sopra definito, con un composto di formula (VI)
X
(VI)
dove X Ã ̈ come sopra definito, nelle condizioni della reazione di Heck, ben nota alla persona esperta del ramo.
Ad esempio la reazione di Heck tra un composto di formula (V) ed un composto di formula (VI) può essere effettuata in presenza di un catalizzatore a base di Pd(0), preformato o generato in situ a partire da un sale di Pd(II), in particolare PdCl2o Pd(OAc)2, se desiderato in presenza di un legante quale, ad esempio, la trifenilfosfina, e di una base organica o inorganica, in particolare un’ammina secondaria o terziaria, opzionalmente in presenza di un solvente quale, ad esempio, un solvente dipolare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido.
Un composto di formula (IV) può essere preparato per reazione tra un composto di formula (V), come sopra definito, con un composto di formula (VII),
X
(VII)
dove X Ã ̈ come sopra definito, nelle condizioni della reazione di Sonogashira, ben nota alla persona esperta del ramo.
Ad esempio, la reazione di Sonogashira tra un composto di formula (V) ed un composto di formula (VII) può essere effettuata in presenza di un catalizzatore a base di Pd(0), preformato o generato in situ a partire da un sale di Pd(II), in particolare PdCl2o Pd(OAc)2, se desiderato in presenza di un legante quale, ad esempio, la trifenilfosfina, se desiderato di un cocatalizzatore a base di Cu(I), ad esempio CuI e di una base organica o inorganica, in particolare un’ammina secondaria o terziaria, opzionalmente in presenza di un solvente quale, ad esempio, un solvente dipolare aprotico, tipicamente dimetilformammide (DMF), dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido.
I composti di formula (III) e di formula (IV) sono nuovi e costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione e sono utili nella preparazione di un composto di formula (IX) o (I) o un loro sale come sopra definiti.
I composti di formula (VI) e di formula (VII) sono disponibili commercialmente.
Il composto di formula (V) può essere preparato secondo metodiche riportate in letteratura e ben note alla persona esperta del ramo, ad esempio come riportato in US 7,105,516.
Il seguenti esempi illustrano ulteriormente l’invenzione.
Esempio 1: Sintesi di 3-iodo-1H-indolo-5-carbonitrile (V)
1H-indolo-5-carbonitrile (5 g, 35.2 mmol), KOH (7.90 g, 141 mmol) and I2(8.90 g, 35.2 mmol) sono sospesi in 25 mL di DMF sotto atmosfera inerte. La reazione à ̈ mantenuta in agitazione al buio per 30 min. a 10°C, quindi trattata con una soluzione di Na2S2O30,1M (150 mL). La sospensione così ottenuta à ̈ mantenuta in agitazione per 30 min, quindi filtrata ed il solido ottenuto lavato con acqua e seccato a 50°C sotto vuoto fino a peso costante. Si ottiene il prodotto (V) (9.0 g) come solido bianco con una resa del 95%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3), Î ́: 8.78 (1H, bs); 7.80 (1H, s); 7.46-7.40 (3H, m).
Esempio 2: Sintesi di 3-iodo-1-tosil-1H-indolo-5-carbonitrile (V) Il 3-iodo-1H-indolo-5-carbonitrile (V) ottenuto come in Esempio 1 (8.7 g, 32.5 mmol), NaOH (2.1 g, 52.5 mmol), trietilbenzilammonio cloruro (0.7 g, 3.1 mmol) e cloruro di tosile (6.7g, 35.1 mmol) sono sospesi in CH2Cl2(260 mL) sotto atmosfera inerte e la miscela di reazione à ̈ mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per una notte. La miscela à ̈ trattata con acqua e le fasi separate. La fase organica à ̈ ulteriormente lavata con acqua ed una soluzione di NaCl saturo quindi anidrificata su Na2SO4, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Si ottiene così il prodotto (V) come solido (12.5 g) con una resa del 91%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3), Î ́: 8.02 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.78-7.54 (3H, m); 7.69 (1H, s); 7.58 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.26 (2H; d, J= 8.0 Hz); 2.34 (3H, s).
Esempio 3: Sintesi di 3-(4-idrossibut-1-inil)-1-tosil-1H-indolo-5-carbonitrile (IV)
Il 3-iodo-1-tosil-1H-indolo-5-carbonitrile (V) (12.5 g, 28.3 mmol), PdCl2(150 mg, 0,85 mmol), PPh3(668 mg, 2.55 mmol), CuI (162 mg, 0.85 mmol) sono sospesi in una miscela di trietilammina (65 mL) e DMF (60 mL) sotto atmosfera inerte. La miscela à ̈ stata portata alla temperatura di 30°C, quindi trattata con una soluzione (10 mL) ottenuta disciogliendo il 3-butin-1-ol (2.7 mL, 30.0 mmol) in DMF aggiunta per lento gocciolamento. A fine aggiunta la miscela di reazione à ̈ lasciata rinvenire a temperatura ambiente e mantenuta sotto agitazione per una notte. La miscela à ̈ stata quindi diluita con etile acetato (200 mL) e trattata con una soluzione di HCl 1M fino a netta acidità . Le fasi sono separate e quella organica à ̈ lavata nell’ordine con una soluzione di NaHCO3satura addizionata di una soluzione al 33% di NH4OH, una soluzione di Na2S2O30,1M e una soluzione satura di NaCl. La fase organica à ̈ seccata su Na2SO4, filtrata, concentrata a pressione ridotta. Si ottiene il prodotto (IV) grezzo come solido (11 g) che non viene purificato ma impiegato come tale nella reazione successiva. Una aliquota di prodotto grezzo à ̈ purificata mediante cromatografia flash (etere di petrolio/AcOEt 50/50) ottenendo il prodotto (IV) chimicamente puro come solido bianco.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3), Î ́: 7.97 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.89 (1H, s); 7.71 - 7.68 (3H, m); 7.50 (1H, d, J= 8.8 Hz); 7.20 (1H, d, J= 8.4 Hz); 3.78 (2H, m); 3.65 (1H, bs); 2.67 (2H, t, J= 6.4 Hz); 2.29 (3H, s).
Esempio 4: 3-(4-Idrossibutil)-1-tosil-1H-indolo-5-carbonitrile (II) Il 3-(4-idrossibutin-1-il)-1-tosil-1H-indolo-5-carbonitrile (IV) grezzo, preparato come in Esempio 3, (1.42 g, 3.90 mmol) disciolto in MeOH (30 mL) à ̈ trattato con Pd(OH)2/C 20% w/w (281 mg). Il sistema à ̈ inertizzato e lasciato ad agitare per una notte sotto atmosfera di H2a pressione ambiente. La miscela di fine reazione à ̈ quindi filtrata su Celite<®>e la soluzione concentrata a pressione ridotta. Il prodotto grezzo à ̈ purificato mediante cromatografia flash (etere di petrolio/AcOEt: 50/50) ottenendo il composto di formula (II) come solido (1.48 g) chimicamente puro con una resa del 96%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3), Î ́: 7.99 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.76 (1H, s); 7,78 (2H, d, J= 8.8 Hz); 7.47 (2H, d, J= 8.4 Hz); 7.40 (1H, s); 7.19 (2H, d, J= 8.4 Hz); 3.50 (2H, m), 2.63 (2H, t, J= 7 Hz); 1.73 – 1.68 (2H, m); 1.61 – 1.56 (2H, m).
Esempio 5: Sintesi di 4-(5-ciano-1-tosil-1H-indol-3-il)butil metansolfonato (II)
Il 3-(4-idrossibutil)-1-tosil-1H-indolo-5-carbonitrile (II) (486 mg, 1.32 mmol) preparato come in Esempio 4 à ̈ disciolto in CH2Cl2(15 mL) in presenza di Et3N (277 µL, 1.98 mmol) sotto atmosfera inerte. La soluzione à ̈ portata a 0°C e trattata con cloruro di mesile (156 µL, 1.58 mmol). La miscela di reazione à ̈ mantenuta in agitazione per 1h a temperatura ambiente quindi trattata nell’ordine con una soluzione di HCl 1M, NaHCO3saturo, ed infine con una soluzione satura di NaCl. La fase organica à ̈ anidrificata su Na2SO4, concentrata a pressione ridotta ed il residuo purificato mediante cromatografia flash (etere di petrolio/AcOEt 50/50). Si ottiene il prodotto (II) (519 mg, 1.16 mmol) come solido con una resa dell’88%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3), Î ́: 8.01 (1H, d, J= 8.6); 7.77 (1H, s); 7.71 (2H, d, J= 8.2 Hz); 7.51 (1H, d, J= 8.6 Hz); 7.42 (1H, s); 7.21 (2H, d, J= 8.2 Hz); 4.23 (2H, t, J= 5.2 Hz); 2.98 (3H, s); 2.67 (2H, m); 2.31 (3H, s); 1.78 1.77 (2H, m).
Esempio 6: Sintesi di Etil 5-(4-(4-(5-ciano-1-tosil-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)benzofuran-2-carbossilato (IX), con P= tosile e W= -OEt
Il 4-(5-ciano-1-tosil-1H-indol-3-il)butil metansolfonato (II) (100 mg, 0.22 mmol), preparato come descritto in Esempio 5 e l’etil 5-(piperazin-1-il)benzofuran-2-carbossilato di formula (VIII) (62 mg, 0.22 mmol) sono disciolti in CH3CN (4 mL) e trattati con K2CO3(91 mg, 0.66 mmol) sotto atmosfera inerte. La miscela di reazione à ̈ mantenuta in agitazione alla temperature di riflusso per una notte quindi diluita con AcOEt e H2O. Le fasi sono separate e quella organica à ̈ anidrificata su Na2SO4, concentrata a pressione ridotta ed il residuo purificato mediante cromatografia flash (etere di petrolio/AcOEt 50/50). Si ottiene l’etil 5-(4-(4-(5-ciano-1-tosil-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)benzo furan-2-carbossilato (97 mg, 0.16 mmol) di formula (IX) chimicamente puro con una resa del 72%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3), Î ́: 8.01 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.78 (1H, s); 7.71 (2H, d, J= 8.4 Hz); 7.51 (1H, d, J= 8.2 Hz); 7,44-7.40 (3H, m); 7.21 (2H, d, J= 8.4 Hz); 7.13 (1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz); 7.07 (1H, s); 4.39 (2H, q, J= 7.2 Hz); 3.15 (4H, t, J= 4.8 Hz); 2.66 (2H, t, J= 7.4 Hz); 2.59 (4H, t, J= 4.8 Hz); 2.41 (2H, t, J= 7.4 Hz); 2.31 (3H, s); 1.74-1.66 (1H, m); 1.61-1.56 (1H, m); 1.38 (3H, t, J= 7.2 Hz).
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di un composto di formula (II) N X N P (II) dove X à ̈ un gruppo -OH oppure un gruppo uscente, e P à ̈ H oppure un gruppo protettivo dell’azoto indolico, comprendente la riduzione di un composto di formula (III) o di un composto di formula (IV) N N X X N N P (III) P (IV) dove X e P sono come sopra definiti, e se desiderato, la conversione di un composto di formula (II) in un altro composto di formula (II).
- 2. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la riduzione di un composto di formula (III) oppure di formula (IV) Ã ̈ effettuata per idrogenazione catalitica in presenza di un catalizzatore metallico omogeneo o eterogeneo, tipicamente a base di Pd, Pt, Ni, Rh o Ru, preferibilmente a base di Pd, ad una pressione di idrogeno compresa tra circa 1 atm e 10 atm, preferibilmente a pressione atmosferica.
- 3. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 2, dove la concentrazione del metallo sul supporto varia tra circa l’1 ed il 30%, preferibilmente tra circa il 5 ed il 20%.
- 4. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 2 o 3, dove la quantità molare di catalizzatore impiegata, riferita al composto di formula (II) à ̈ compresa tra circa lo 0,1 ed il 10%, preferibilmente tra circa lo 0,5 ed il 5%.
- 5. Procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-4, in cui la reazione di riduzione à ̈ condotta in presenza di un solvente organico scelto tra un solvente polare aprotico; un etere ciclico o aciclico; un solvente clorurato; un solvente apolare aprotico; un solvente polare protico, quale un C1-C6alcanolo, lineare o ramificato oppure acqua; un estere; un C3-C7chetone lineare o ramificato; un acido carbossilico; o miscele di due o più di detti solventi; oppure in una soluzione di un acido minerale, ad esempio acido cloridrico o acido solforico, o una sua miscela con uno, due o tre dei solventi organici sopra definiti, preferibilmente la riduzione à ̈ effettuata in metanolo.
- 6. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, in cui la reazione di riduzione di un composto di formula (III) oppure di formula (IV) Ã ̈ effettuata mediante reazione di transfer di idrogeno, impiegando un catalizzatore metallico omogeneo o eterogeneo, come definito in rivendicazione 2.
- 7. Un composto di formula (III) o (IV) N N X X N N P P (III) (IV) dove X à ̈ un gruppo -OH oppure un gruppo uscente, e P à ̈ H oppure un gruppo protettivo dell’azoto indolico e, in un composto di formula (III) il doppio legame -C=C- sulla catena alifatica à ̈ a stereochimica (E) o (Z), o una loro miscela.
- 8. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-6, che comprende inoltre l’alchilazione di un composto di formula (VIII) o un suo sale O C OW N H N (VIII) dove W à ̈ un gruppo -OH oppure un gruppo -OR1dove R1à ̈ un gruppo C1-C6alchile lineare oppure ramificato, oppure -NH2, con un composto di formula (II), dove X à ̈ un gruppo uscente e P à ̈ H oppure un gruppo protettivo dell’azoto indolico, ad ottenere un composto di formula (IX) o un suo sale NOCOW N N N P (IX) dove W à ̈ come sopra definito, P à ̈ H oppure un gruppo protettivo dell’azoto indolico, e, se il caso, la conversione di un composto di formula (IX) in un altro composto di formula (IX), e/o la rimozione del gruppo protettivo ad ottenere un composto di formula (I) o un suo sale NOCONH2 N N N (I). H
- 9. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, che comprende inoltre la conversione di un composto di formula (II) in un composto di formula (IX) o un suo sale NOCOW N N N P (IX) dove W à ̈ un gruppo -OH oppure un gruppo -OR1, dove R1à ̈ un gruppo C1-C6alchile lineare oppure ramificato, oppure -NH2e P à ̈ H oppure un gruppo protettivo dell’azoto indolico; oppure la conversione di un composto di formula (II) in un composto di formula (I) o un suo sale NOCONH2 N N N H (I).
- 10. Un procedimento per la preparazione di un composto di formula (IX) o un suo sale NO COW N N N P (IX) dove W à ̈ un gruppo -OH oppure un gruppo -OR1, dove R1à ̈ un gruppo C1-C6alchile lineare oppure ramificato, oppure -NH2e P à ̈ H oppure un gruppo protettivo dell’azoto indolico; oppure per la preparazione di un composto di formula (I) o un suo sale CONH2 N N N (I) H comprendente l’uso di un composto di formula (III) o (IV), come definiti in rivendicazione 7, come materiale di partenza. Milano, 15 marzo 2013
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| BIN HU ET AL: "Scale-Up Synthesis of Antidepressant Drug Vilazodone", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 16, no. 9, 21 September 2012 (2012-09-21), pages 1552 - 1557, XP055061951, ISSN: 1083-6160, DOI: 10.1021/op300171m * |
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