CN102949364A

CN102949364A - 一种含有效成分盐酸维拉佐酮的缓释片

Info

Publication number: CN102949364A
Application number: CN2011102511084A
Authority: CN
Inventors: 王博; 李洪起; 任晓文; 连潇嫣
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2011-08-30
Filing date: 2011-08-30
Publication date: 2013-03-06

Abstract

一种含盐酸维拉佐酮活性成分的缓释片，由有效成分盐酸维拉佐酮与缓释材料组成。其中有效成分盐酸维拉佐酮与缓释材料重量比为1∶0.2～1∶20，优选为1∶0.5～1∶10。缓释片所用的缓释材料是瓜尔胶、黄原胶、丙烯酸树脂与纤维素的一种或几种的组合物。本发明制备的盐酸维拉佐酮片具有作用持久，毒副作用低，服药次数少的特点。该缓释片体外释放度为缓释8～24小时，血药浓度平稳，减少了不良反应的发生率，提高了药物的疗效，缓解了病人的痛苦。

Description

一种含有效成分盐酸维拉佐酮的缓释片

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地说，是一种含有效成分盐酸维拉佐酮的口服的缓释片，主要用于成人重度抑郁症的治疗。

背景技术

药品名称：盐酸维拉佐酮

英文名：Vilazodone Hydrochloride

化学名称：

5-[4-[4-(5-Cyanoindol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]benzofuran-2-carboxamidehydrochloride

结构式：

分子式：C₂₆H₂₇N₅O₂·HCl

分子量：477.99

抑郁症(depression)是一种常见的精神心理疾病。主要是由于人体内黑胆汁过多，进入脑内而破坏它们活动的缘故。世界卫生组织调查发现，抑郁症全球发病率约为11％，目前已成为世界第四大疾病。预计到2020年它可能成为仅次于心脑血管病的人类第二大疾患。世界卫生组织、世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明，抑郁症已经成为中国疾病负担的第二大病。严重抑郁障碍又称重度抑郁症，症状包括：情绪低落、对日常活动的兴趣降低、体重或食欲明显下降、失眠或睡眠过度、坐立不安/踱步(精神运动性激动)、疲劳感加重、负罪感或自我贬低、***念头。发病后会影响患者工作、睡眠、学习、饮食和娱乐活动。一般而言，重度抑郁患者终生均可能再次发病，但有些患者可能不会重复发作。重症抑郁有近15％的***率，因此研发有效治疗抑郁症的新药尤为重要。

美国食品药品管理局(FDA)2011年1月21日批准盐酸维拉佐酮(商品名Viibryd)普通片剂用于治疗成人重度抑郁症。Viibryd是由PGxHealth，NewHaven，Conn生产。盐酸维拉佐酮属于5-羟色胺1A(5-HT_1A)部分激动剂和选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)的双重活性药物，也是第一个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。因该药属新型抗抑郁药，据预测，Viibryd独特的作用机制、快速而明确的临床疗效、较少的性功能方面的副反应较传统的SSRI类抗抑郁剂有着更好的前景。目前在我国尚未上市。

维拉佐酮抗抑郁作用的机制未完全了解，但被认为与它在CNS中通过选择性抑制5-羟色胺再摄取的5-羟色胺能活性增加有关。维拉佐酮也是5-羟色胺能5-HT1A受体的部分激动剂，维拉佐酮与5-HT再摄取位点高亲和力结合(Ki＝0.1nM)，但与去甲肾上腺素(Ki＝56nM)或多巴胺(Ki＝37nM)再摄取位点没有高亲和力。维拉佐酮高选择性地抑制5-HT再摄取(IC₅₀＝1.6nM)。此外，维拉佐酮还与5-HT_1A受体高亲和力结合(IC₅₀＝2.1nM)，是5-HT_1A受体部分激动剂。

维拉佐酮(给药剂量在5mg-80mg之间时)的药代动力学呈剂量正比例关系。维拉佐酮的消除主要通过肝代谢，末端半衰期接近25小时。在稳态时，在进食条件下每天给予Viibryd 40mg，Cmax的平均值为156ng/ml，AUC(0-24小时)的平均值为1645ng·h/ml。给药后维拉佐酮浓度峰在中位4-5小时(Tmax)和以末端半衰期接近25小时下降，与食物的绝对生物利用度是72％。与食物(高脂或便餐)给予可增加口服得生物利用度(Cmax增加接近147-160％，和AUC增加接近64-85％)。维拉佐酮经人体吸收后分布广泛，有近96-99％的蛋白结合率。

目前国外上市剂型为普通片剂，商品名为Viibryd，规格分别为10mg、20mg和40mg。盐酸维拉佐酮主要用于成人重度抑郁症的治疗，小剂量普通片剂存在用药频繁，重症抑郁症患者的顺应性差等缺点；并且普通片剂还存在给药后血药浓度波动较大，毒副作用较大等缺点，而将盐酸维拉佐酮制成缓释片则可以克服以上众多缺点，从而改善了患者的顺应性，提高了药物的疗效。因此本发明具有较明显的临床应用意义。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有制剂技术的缺点与不足，提供一种具有作用持久，毒副作用低，服药次数少的盐酸维拉佐酮缓释片，该缓释片体外溶出度为缓释8小时以上，血药浓度平稳，从而更好地发挥药物的药理作用。

本发明的缓释片与现有上市剂型相比具有以下优点：

(1)该药持续释放可达24小时以上，可明显减少服药次数，提高患者的顺应性；

(2)服用方便，疗效确切，无突释现象，减少了不良反应的发生率；

(3)技术上无难点，可采用现有的生产线即可完成，操作简单，重复性良好，无需特殊仪器设备，容易进行工业化大生产。

本发明的含有有效成分盐酸维拉佐酮缓释片是由有效成分盐酸维拉佐酮与缓释材料组成。其中有效成分盐酸维拉佐酮与缓释材料重量比为1∶0.2～1∶20，优选重量比为1∶0.5～1∶10。

所述的缓释材料是瓜尔胶、黄原胶、丙烯酸树脂与纤维素中的一种或几种的组合物。其中丙烯酸树脂是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物中的一种或几种的组合物。

所述的纤维素是甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种的组合物。

本发明还包括制剂中常用的药物赋形剂，例如填充剂、粘合剂、润滑剂等，具体的如乳糖、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶等按一定比例与有效成分盐酸维拉佐酮、缓释材料均匀混合，按制剂常规方法直压或湿法制粒制成缓释片。

附图说明

图1实施例1体外释放度为8小时以上；

图2实施例2体外释放度为8小时以上；

图3实施例3体外释放度为12小时以上；

图4实施例4体外释放度为12小时以上；

图5实施例5体外释放度为24小时以上；

图6实施例6体外释放度为24小时以上。

具体实施方式

下列实施例是对本发明的进一步解释与说明，但并不意味它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1(1000片量)

制备工艺：

将主药与辅料分别过80目筛，备用。先称取处方量辅料(除羟丙基纤维素4000cp与硬脂酸镁、微粉硅胶)与主药充分混合均匀，加入粘合剂制软材，20目筛制粒，55℃干燥后，18目筛整粒。最后加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羟丙基纤维素混合均匀，测定中间体后压片。

实施例2(1000片量)

制备工艺：

将主药与辅料分别过60目筛，备用。称取处方量主药依次与辅料瓜尔胶、羟丙甲纤维素、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁充分混合均匀，测定中间体后直接压片。

实施例3(1000片量)

制备工艺：

将主药与辅料分别过80目筛，备用。先称取处方量辅料(除羟丙基纤维素4000cp与滑石粉、微粉硅胶)与主药充分混合均匀，加入粘合剂制软材，20目筛制粒，55℃干燥后，18目筛整粒。最后加入滑石粉、微粉硅胶和羟丙基纤维素混合均匀，测定中间体后压片。

实施例4(1000片量)

制备工艺：

将主药与辅料分别过80目筛，备用。先称取处方量辅料与主药充分混合均匀，加入粘合剂制软材，20目筛制粒，55℃干燥后，18目筛整粒。最后加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，测定中间体后压片。

实施例5(1000片量)

制备工艺：

将主药与辅料分别过60目筛，备用。称取处方量主药依次与辅料PVP K30、羟丙基纤维素(K15M)、羟丙基纤维素(K100M)、乳糖、微分硅胶、硬脂酸镁充分混合均匀，测定中间体后直接压片。

实施例6(1000片量)

制备工艺：

将主药与辅料分别过60目筛，备用。称取处方量主药依次与辅料羟丙基纤维素(50cp)、乳糖、微分硅胶、硬脂酸镁充分混合均匀，测定中间体后直接压片。

实施例7

用本发明方法制备的盐酸维拉佐酮缓释片的体外释放度测定方法及条件：

仪器：ZRS-8药物溶出仪

转速：75转/分

温度：37℃

溶媒：前2小时为0.1mol/L盐酸溶液，随后改为pH6.8磷酸缓冲溶液。

分别于1、2、4、6、8、12、16、24小时时取样，样品照2010年版中国药典附录X D项下释放度测定法进行测定(体外释放度测定结果见表1)。

经体外释放度测定：实施例1缓释片体外释放度为8小时以上，实施例2缓释片体外释放度为8小时以上，实施例3缓释片体外释放度为12小时以上，实施例4缓释片体外释放度为12小时以上，实施例5缓释片体外释放度为24小时以上，实施例6缓释片体外释放度也在24小时以上。上述试验测定结果可知，选择不同的缓释材料，所制得的缓释片在8～24小时内都能够达到缓释效果，释放度结果均匀，没有突释现象。符合2010年版中国药典关于缓释制剂的指导原则。

尽管本发明结合自身的实施例已做了详细的描述，但是很明显对本技术领域熟悉的人来说仍能做出其它的变化和改进，都不会偏离本发明的精神实质和保护范围。

表1体外释放度测定结果

Claims

1.一种含有效成分盐酸维拉佐酮的缓释片，其特征在于是由有效成分盐酸维拉佐酮与缓释材料组成。

2.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于有效成分盐酸维拉佐酮与缓释材料重量比为1∶0.2～1∶20。

3.根据权利要求2所述的缓释片，其特征在于有效成分盐酸维拉佐酮与缓释材料重量比为1∶0.5～1∶10。

4.根据权利要求1-3任一项所述的缓释片，其特征在于所述的缓释材料为瓜尔胶、黄原胶、丙烯酸树脂与纤维素中的一种或几种的组合物。

5.根据权利要求4所述的缓释材料，其特征在于所述的丙烯酸树脂为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物中的一种或几种的组合物。

6.根据权利要求4所述的缓释材料，其特征在于所述的纤维素为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种的组合物。

7.根据权利要求1-4任一项所述的缓释片，其特征在于用于治疗成人重度抑郁症方面的用途。