JP2003507454A - 新規なフェニルピペラジン - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、興味深い薬理学的特性を有する新規フェニルピペラジン群に関する。本発明は式（I）の新規なフェニルピペラジン誘導体群およびそれらの塩に関し：式中、Ｘは、１）式（１）（式中、Ｓ1は水素またはハロゲンであり、Ｓ2およびＳ3は独立して水素、アルキル（１−６Ｃ）、フェニルまたはベンジルであり、Ｓ4は２つの水素原子または１つのオキソ基を表し、Ｓ5はＨまたはアルキル（１−４Ｃ）であり、そしてＹはＣ、ＯまたはＳである）の基、あるいは２）式（２）（式中、Ｓ1は上記の意味を有し、そしてＲはＨ、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキシアルキル（２−６Ｃ）、アルケニル（２−４Ｃ）またはアルキニル（２−４Ｃ）である）の基、あるいは３）式（３）（式中、Ｓ1は上記の意味を有し、そしてＺはＣ、ＯまたはＮである）の基、あるいは４）式（４）（式中、Ｓ1は上記の意味を有する）の基、あるいは５）式（５）（式中、Ｓ1は上記の意味を有し、そしてＡは５または８位でピペラジン環に連結されたＯまたはＮである）の基、あるいは６）式（６）（式中、Ｓ1は上記の意味を有し、そしてＳ6およびＳ7は水素原子またはオキソ基を表す）の基、あるいは７）式（７）（式中、点線の１つは、二重結合を表すことができ、Ｓ1は上記の意味を有し、そしてＰ＝Ｔ＝Ｑ＝窒素、またはＰ＝Ｔ＝窒素、そしてＱ＝Ｃ、またはＰ＝Ｑ＝窒素、そしてＴ＝ＣまたはＣ−ＣＨ3、またはＰ＝窒素、そしてＴおよびＱは炭素、またはＰ＝窒素、Ｔは炭素であり、そしてＱは硫黄である）の基であり；ｍは２〜６の値を有し；ｎは０〜２の値を有し；Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｈまたはアルキル（１−３Ｃ）であるか；あるいはＲ5＋Ｒ6は基-(ＣＨ2)p-を表し、ここでｐは３〜５の値を有し；そしてＲ7はアルキル（１−３Ｃ）、アルコキシ（１−３Ｃ）、ハロゲンまたはシアノであるか；あるいはＲ6＋Ｒ7（Ｒ7はインドール基の７位で）は、基-(ＣＨ2)q-を表し、ここでｑは２〜４の値を有する。
Description
【０００１】
（従来技術）
本発明は、ドパミンＤ2−受容体に高い親和性を示し、そして良いセロトニン
再取り込み(reuptake)インヒビター（SRI）である式（I）：
再取り込み(reuptake)インヒビター（SRI）である式（I）：
【０００２】
【化１１】
【０００３】
式中、
−Ｘは、１）式
【０００４】
【化１２】
【０００５】
式中、
−Ｓ1は、水素またはハロゲンであり、
−Ｓ2およびＳ3は独立して、水素、アルキル（１−６Ｃ）、フェニルまたはベ
ンジルであり、 −Ｓ4は、２つの水素原子または１つのオキソ基を表し、 −Ｓ5は、Ｈまたはアルキル（１−４Ｃ）であり、そして −Ｙは、Ｃ、ＯまたはＳである、 の基、あるいは ２）式
ンジルであり、 −Ｓ4は、２つの水素原子または１つのオキソ基を表し、 −Ｓ5は、Ｈまたはアルキル（１−４Ｃ）であり、そして −Ｙは、Ｃ、ＯまたはＳである、 の基、あるいは ２）式
【０００６】
【化１３】
【０００７】
式中、
−Ｓ1は上記の意味を有し、そしてＲはＨ、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキ
シアルキル（２−６Ｃ）、アルケニル（２−４Ｃ）またはアルキニル（２−４Ｃ
）である、 の基、あるいは ３）式
シアルキル（２−６Ｃ）、アルケニル（２−４Ｃ）またはアルキニル（２−４Ｃ
）である、 の基、あるいは ３）式
【０００８】
【化１４】
【０００９】
式中、
−Ｓ1は上記の意味を有し、そしてＺはＣ、ＯまたはＮである、
の基、あるいは
４）式
【００１０】
【化１５】
【００１１】
式中、
−Ｓ1は上記の意味を有する、
の基、あるいは
５）式
【００１２】
【化１６】
【００１３】
式中、
−Ｓ1は上記の意味を有し、そしてＡは５または８位でピペラジン環に連結さ
れたＯまたはＮである、 の基、あるいは ６）式
れたＯまたはＮである、 の基、あるいは ６）式
【００１４】
【化１７】
【００１５】
式中、
−Ｓ1は上記の意味を有し、そしてＳ6およびＳ7は水素原子またはオキソ基を
表す、 の基、あるいは ７）式
表す、 の基、あるいは ７）式
【００１６】
【化１８】
【００１７】
式中、
−点線の１つは二重結合を表すことができ、Ｓ1は上記の意味を有し、そして
Ｐ＝Ｔ＝Ｑ＝窒素、または Ｐ＝Ｔ＝窒素、そしてＱ＝Ｃ、または Ｐ＝Ｑ＝窒素、そしてＴ＝ＣまたはＣ−ＣＨ3、または Ｐ＝窒素、そしてＴおよびＱは炭素、または Ｐ＝窒素、Ｔは炭素であり、そしてＱは硫黄である、 の基であり； −ｍは、２〜６の値を有し； −ｎは、０〜２の値を有し； −Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｈまたはアルキル（１−３Ｃ）であるか；あるいは
Ｒ5＋Ｒ6は基-(ＣＨ2)p-を表し、ここでｐは３〜５の値を有し；そして −Ｒ7は、アルキル（１−３Ｃ）、アルコキシ（１−３Ｃ）、ハロゲンまたはシ
アノであるか；あるいはＲ6＋Ｒ7（Ｒ7はインドール基の７位で）は、基-(ＣＨ2 )q-を表し、ここでｑは２〜４の値を有する、 の新規なフェニルピペラジン誘導体群およびそれらの塩に関する。
Ｐ＝Ｔ＝Ｑ＝窒素、または Ｐ＝Ｔ＝窒素、そしてＱ＝Ｃ、または Ｐ＝Ｑ＝窒素、そしてＴ＝ＣまたはＣ−ＣＨ3、または Ｐ＝窒素、そしてＴおよびＱは炭素、または Ｐ＝窒素、Ｔは炭素であり、そしてＱは硫黄である、 の基であり； −ｍは、２〜６の値を有し； −ｎは、０〜２の値を有し； −Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｈまたはアルキル（１−３Ｃ）であるか；あるいは
Ｒ5＋Ｒ6は基-(ＣＨ2)p-を表し、ここでｐは３〜５の値を有し；そして −Ｒ7は、アルキル（１−３Ｃ）、アルコキシ（１−３Ｃ）、ハロゲンまたはシ
アノであるか；あるいはＲ6＋Ｒ7（Ｒ7はインドール基の７位で）は、基-(ＣＨ2 )q-を表し、ここでｑは２〜４の値を有する、 の新規なフェニルピペラジン誘導体群およびそれらの塩に関する。
【００１８】
本発明の好適な化合物は、Ｘが（１）、（２）または（３）の基（式中、記号
は上記に与える意味を有する）を表す化合物およびそれらの塩である。
は上記に与える意味を有する）を表す化合物およびそれらの塩である。
【００１９】
特に好適であるのは、Ｘが式（１）（式中、Ｓ1＝Ｈ、Ｓ2＝ＣＨ3、Ｓ3＝Ｈ、
Ｓ4＝オキソ、Ｓ5＝ＨそしてＹが酸素であり、ｍが３であり、Ｒ5＝Ｒ6＝水素、
ｎが０または１であり、そしてＲ7が5-フルオロである）を有する化合物および
それらの塩である。
Ｓ4＝オキソ、Ｓ5＝ＨそしてＹが酸素であり、ｍが３であり、Ｒ5＝Ｒ6＝水素、
ｎが０または１であり、そしてＲ7が5-フルオロである）を有する化合物および
それらの塩である。
【００２０】
本発明の化合物はドパミンＤ2受容体およびセロトニン再取り込み部位の両方
に高い親和性を示すことがわかった。この組み合わせは、すべての疾患症状（例
えば陽性症状および陰性症状）のより完全な処置を可能とする精神***病および
他の精神病障害の処置に有用である。
に高い親和性を示すことがわかった。この組み合わせは、すべての疾患症状（例
えば陽性症状および陰性症状）のより完全な処置を可能とする精神***病および
他の精神病障害の処置に有用である。
【００２１】
しかし、式（I）を有する化合物の幾つかは、（部分的な）アゴニスト活性を
ドパミン受容体で示し、それらをパーキンソン病の処置に特に適するものとする
。
ドパミン受容体で示し、それらをパーキンソン病の処置に特に適するものとする
。
【００２２】
この化合物はそれらがマウスに於いてアポモルフィンが誘導する登攀行動を有
力に拮抗するような、ドパミンＤ2受容体でのアンタゴニストとしての活性を表
す。化合物はまた、マウスに於いて5-HTPが誘導する行動を増強するような、セ
ロトニン再取り込みインヒビターとしての活性を示す。
力に拮抗するような、ドパミンＤ2受容体でのアンタゴニストとしての活性を表
す。化合物はまた、マウスに於いて5-HTPが誘導する行動を増強するような、セ
ロトニン再取り込みインヒビターとしての活性を示す。
【００２３】
化合物は臨床的に関連する抗精神薬（例えば、条件付けられた回避応答：Van
der Heyden & Bradford,Behav.Brain Res.,1988,31:61-67)、および抗鬱剤また
は抗不安剤（例えば、ストレスが誘導する有声化の抑制；van der Poel et al.,
Psychopharmacology,1989,97;147-148）に感受性の治療的モデルで活性である。
der Heyden & Bradford,Behav.Brain Res.,1988,31:61-67)、および抗鬱剤また
は抗不安剤（例えば、ストレスが誘導する有声化の抑制；van der Poel et al.,
Psychopharmacology,1989,97;147-148）に感受性の治療的モデルで活性である。
【００２４】
臨床的に関連するドパミンＤ2受容体アンタゴニストとは対照的に、記載する
化合物は齧歯類においてカタレプシーを誘導する低い傾向を有し、そしてそれ自
体は現存する抗精神薬よりも低い錐体外路の副作用を誘導するようである。
化合物は齧歯類においてカタレプシーを誘導する低い傾向を有し、そしてそれ自
体は現存する抗精神薬よりも低い錐体外路の副作用を誘導するようである。
【００２５】
これら化合物に固有のセロトニン再取り込みの阻害活性は、抗鬱剤または抗不
安剤に感受性の行動的モデルで観察される治療的効果の原因であり得る。
安剤に感受性の行動的モデルで観察される治療的効果の原因であり得る。
【００２６】
この化合物は、ドパミン作用系またはセロトニン作用系のいずれかにおける障
害により引き起こされる情動または疾患、例えば：攻撃性、不安障害、自閉症、
めまい、鬱、認知または記憶障害、パーキンソン病および特に精神***病および
他の精神性障害の処置に使用することができる。
害により引き起こされる情動または疾患、例えば：攻撃性、不安障害、自閉症、
めまい、鬱、認知または記憶障害、パーキンソン病および特に精神***病および
他の精神性障害の処置に使用することができる。
【００２７】
本発明の化合物と共に適当な酸付加塩を形成することができる薬理学的に許容
され得る酸は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびクエン酸、フマル酸、
マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸およびナフタレンスルホン酸のような有機酸である。
され得る酸は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびクエン酸、フマル酸、
マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸およびナフタレンスルホン酸のような有機酸である。
【００２８】
化合物がキラル中心を含んで成る時、両ラセミ体混合物および個々の鏡像異性
体は本発明に属する。
体は本発明に属する。
【００２９】
化合物およびそれらの酸付加塩は、液体および固体キャリアー材料のような補
助物質を使用して、適当な方法により投与に適する形態とすることができる。
助物質を使用して、適当な方法により投与に適する形態とすることができる。
【００３０】
式（I）を有する化合物は、式
【００３１】
【化１９】
【００３２】
の化合物と、塩基性条件下で式
【００３３】
【化２０】
【００３４】
式中、記号は上記に与える意味を有し、そしてＬはハロゲン原子またはメシラ
ート基のようないわゆる脱離基である、 の化合物との反応により製造することができる。
ート基のようないわゆる脱離基である、 の化合物との反応により製造することができる。
【００３５】
式（II）を有するピペラジン化合物は、欧州特許第0138280号、同第0189612号
および／または同第0900792号明細書に記載されているように、あるいは類似様
式で得ることができる。
および／または同第0900792号明細書に記載されているように、あるいは類似様
式で得ることができる。
【００３６】
式（II）を有するピペラジンの製造は、以下のスキーム（i）〜（iv）に示す
ように行うことができる。幾つかの経路では、光学的に純粋なピペラジン誘導体
をもたらす。
ように行うことができる。幾つかの経路では、光学的に純粋なピペラジン誘導体
をもたらす。
【００３７】
【化２１】
【００３８】
【化２２】
【００３９】
【化２３】
【００４０】
【化２４】
【００４１】
式（III）を有する出発化合物は、例えばOrganic Process Res.and Dev.1997(
1),300-310に記載されているように、類似化合物について既知の方法に従い製造
することができる。
1),300-310に記載されているように、類似化合物について既知の方法に従い製造
することができる。
【００４２】
ここで本発明を以下の実施例により具体的に説明する。
【００４３】
【実施例】実施例１：化合物a,iの製造（スキーム１を参照にされたい） 工程１
（スキームi）：クロロニトロカテコール（6.45g、34ミリモル）の溶液（
50mlの乾燥DMSO中）に、粉末化したNaOH（2.72g、68ミリモル）を滴下した。30
分間撹拌した後、溶液にR-グリセロールケタールメシラート（8.0g、38ミリモル
）（20mlのDMSO中）を加え、そしてこの混合物を80℃で24時間加熱した。室温に
冷却した後、反応混合物を水（200ml）に注ぎ、１N HClで酸性化し、そしてメチ
ルt-ブチルエーテルで抽出した。有機画分を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた
。乾燥剤および溶媒を真空下で除去した後、生成した油をフラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO2、溶出液 PE/アセトン＝3/1）にかけた。収量 9.29g（90％）の
Ｓ-ケタール。工程 ２（スキームi）：Ｓ-ケタール（31g、102ミリモル）の溶液（120mlの酢酸
中）に、35％HBr（80mlの酢酸中）を加え、そしてこの混合物を50℃の水浴中の
ロータリーエバポレーターで２時間回転させた。反応混合物をエタノール（96％
、250ml）で希釈し、塩／氷混合物中で冷却し、そしてNaOH（水中50％、250ml）
をゆっくりと加え、温度を15℃未満に維持した。エタノール（250ml）および水
（250ml）を加えた後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで濃HCl（約30
0ml）および水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機画分を５％N
aHCO3（４×500ml）で洗浄した後、溶媒を真空下で除去し、そして生成した油を
フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶出液 PE/アセトン＝3/1）にかけた。
収量 20.5g（81％）の黄色い油としてのＲ-ベンゾジオキサン。工程 ３（スキームi）：Ｒ-ベンゾジオキサン（20g、81ミリモル）の溶液（200ml
のDMF中）に、KOH（4.56g、81ミリモル）を加えた。冷却後、氷／アセトン中の
赤いジメチルスルフェート溶液（23ml）を加え、そして反応混合物を室温で1.5
時間撹拌した。次いでさらにKOH（4.56g、81ミリモル）を加え、そして混合物を
室温で16時間撹拌した。水（700ml）を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチルを真空下で除去し、そして生成した油ををフラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO2、溶出液 PE/アセトン＝4/1）にかけ、Ｒ-メトキシメチルベンゾ
ジオキサン（12.3g、58％）を黄色い油として得た。［α］D 25＝−97゜（メタノ
ール）。工程 ４（スキームi）：Ｒ-メトキシメチルベンゾジオキサン（５g、19ミリモル
）の溶液（100mlのエタノールおよび50mlの酢酸エチル中）に、触媒量の10％Pd/
Cを加え、そして溶液を室温でＨ2の大気圧下で振盪した。計算された量のＨ2が
反応混合物により取り込まれた後、触媒を濾過により除去し、そして濾液を真空
下で濃縮した。収量 3.7g（100％）の対応するアニリノ-化合物。工程 ５（スキームi）：アニリノ-化合物（4.2g、２ミリモル）およびBCEA、すな
わちHN(CH2CH2Cl)2.HCl（3.7g、２ミリモル）を、クロロベンゼン（100ml）に溶
解した。混合物を16時間、150℃まで加熱し、真空で濃縮し、そしてフラッシュ
クロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム
＝92/7.5/0.5）により精製した。収量 3.67g（68％）のピペラジン a,ｉ。実施例２：化合物番号126の製造 この経路は上に記載し、すなわち化合物（II）と化合物（III）との反応であ
る。式（III）のメシラートは、標準的な手順により例えばMsCI/Et3Nを用いて対
応するアルコールから製造した。
50mlの乾燥DMSO中）に、粉末化したNaOH（2.72g、68ミリモル）を滴下した。30
分間撹拌した後、溶液にR-グリセロールケタールメシラート（8.0g、38ミリモル
）（20mlのDMSO中）を加え、そしてこの混合物を80℃で24時間加熱した。室温に
冷却した後、反応混合物を水（200ml）に注ぎ、１N HClで酸性化し、そしてメチ
ルt-ブチルエーテルで抽出した。有機画分を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた
。乾燥剤および溶媒を真空下で除去した後、生成した油をフラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO2、溶出液 PE/アセトン＝3/1）にかけた。収量 9.29g（90％）の
Ｓ-ケタール。工程 ２（スキームi）：Ｓ-ケタール（31g、102ミリモル）の溶液（120mlの酢酸
中）に、35％HBr（80mlの酢酸中）を加え、そしてこの混合物を50℃の水浴中の
ロータリーエバポレーターで２時間回転させた。反応混合物をエタノール（96％
、250ml）で希釈し、塩／氷混合物中で冷却し、そしてNaOH（水中50％、250ml）
をゆっくりと加え、温度を15℃未満に維持した。エタノール（250ml）および水
（250ml）を加えた後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで濃HCl（約30
0ml）および水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機画分を５％N
aHCO3（４×500ml）で洗浄した後、溶媒を真空下で除去し、そして生成した油を
フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶出液 PE/アセトン＝3/1）にかけた。
収量 20.5g（81％）の黄色い油としてのＲ-ベンゾジオキサン。工程 ３（スキームi）：Ｒ-ベンゾジオキサン（20g、81ミリモル）の溶液（200ml
のDMF中）に、KOH（4.56g、81ミリモル）を加えた。冷却後、氷／アセトン中の
赤いジメチルスルフェート溶液（23ml）を加え、そして反応混合物を室温で1.5
時間撹拌した。次いでさらにKOH（4.56g、81ミリモル）を加え、そして混合物を
室温で16時間撹拌した。水（700ml）を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチルを真空下で除去し、そして生成した油ををフラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO2、溶出液 PE/アセトン＝4/1）にかけ、Ｒ-メトキシメチルベンゾ
ジオキサン（12.3g、58％）を黄色い油として得た。［α］D 25＝−97゜（メタノ
ール）。工程 ４（スキームi）：Ｒ-メトキシメチルベンゾジオキサン（５g、19ミリモル
）の溶液（100mlのエタノールおよび50mlの酢酸エチル中）に、触媒量の10％Pd/
Cを加え、そして溶液を室温でＨ2の大気圧下で振盪した。計算された量のＨ2が
反応混合物により取り込まれた後、触媒を濾過により除去し、そして濾液を真空
下で濃縮した。収量 3.7g（100％）の対応するアニリノ-化合物。工程 ５（スキームi）：アニリノ-化合物（4.2g、２ミリモル）およびBCEA、すな
わちHN(CH2CH2Cl)2.HCl（3.7g、２ミリモル）を、クロロベンゼン（100ml）に溶
解した。混合物を16時間、150℃まで加熱し、真空で濃縮し、そしてフラッシュ
クロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム
＝92/7.5/0.5）により精製した。収量 3.67g（68％）のピペラジン a,ｉ。実施例２：化合物番号126の製造 この経路は上に記載し、すなわち化合物（II）と化合物（III）との反応であ
る。式（III）のメシラートは、標準的な手順により例えばMsCI/Et3Nを用いて対
応するアルコールから製造した。
【００４４】
ピペラジンa,ｉ（3.6g、13.6ミリモル）、5-フルオロインドール-メシラート（
4.1g、15,1ミリモル）、トリエチルアミン（２ml）および触媒量のKlの混合物（
100mlのCH3CN中）を還流下で18時間加熱し、その後に反応混合物を真空下で濃縮
し、そしてクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン／メタノール／水酸化ア
ンモニウム＝92/7.5/0.5）により精製した。収量 3,77の遊離塩基（油）。この
遊離塩基をエタノールに溶解し、そして１当量のフマル酸（エタノール中）を加
えた。溶媒を除去した後、化合物番号126を得た（4,3g、57％）。［α］D 25＝−
２゜（メタノール）。実施例３：化合物 b,iiの製造（スキームiiを参照にされたい） 工程１ （スキームii）：アミノフェノール（37.3g、198ミリモル）、Ｓ-乳酸メ
チルエステル（20ml）およびトリフェニルホスフィン（58g、220ml）の溶液（20
00mlのTHF中）を、氷／塩中で冷却した（温度＜10℃）。次いでアゾジカルボン
酸エステル（DIAD、43ml、218ミリモル）の溶液（400mlのTHF中）をゆっくりと
加えた。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、そしてエタノ
ール（500ml）および36％HCl（125ml）を残渣に加えた。混合物を100℃に加熱し
た（ガスの発生）。冷却後、化合物を濾過により単離し、そして96％エタノール
（約100ml）で洗浄した。収量 42g（87％）。工程２ （スキームii）：この工程はスキームiに記載した工程４と同様である。 工程３ （スキームii）：この工程はスキームiに記載した工程５と同様であり、
ピペラジンb,iiの形成をもたらす。実施例４：化合物番号89の製造 この経路は上に記載し、すなわち化合物（II）と化合物（III）との反応であ
る。反応は、ピペラジンb,iiから出発して実施例２に記載するように行う。収率 58％の化合物番号89、［α］D 25＝−24゜（メタノール）。実施例５：化合物 c,iiiの製造（スキームiiiを参照にされたい） 工程１ （スキームiii）：ベンゾモルホリノン（10g、41ミリモル；スキームii、
工程１を参照にされたい）および粉末化KOH（2.3g、41ミリモル）の溶液（100ml
のDMF中）を、氷中で冷却した（温度＜10℃）。１当量のMeI（2.55ml、41ミリモ
ル）を加えた後、反応混合物を室温で約1.5時間撹拌し、そして次いで氷水に注
いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。収量 10g（95％）のNCH3 -化合物、融点 191〜192；［α］D 25＝＋7.5゜（THF中）。工程２ （スキームiii）：この工程はスキームiに記載した工程４と同様である。 工程３ （スキームiii）：この工程はスキームiに記載した工程５と同様であり、
ピペラジンc,iiiの形成をもたらす。実施例６：化合物番号121の製造 この経路は上に記載し、すなわち化合物（II）と化合物（III）との反応であ
る。反応は、ピペラジンc,iiiから出発して実施例２に記載するように行う。収
率 44％の化合物番号121、［α］D 25＝−28゜（メタノール）。 実施例７：化合物 d,ivの製造(スキームivを参照にされたい） 工程１ （スキームiv）：ピリジン（81ml、１モル）を、2-ヒドロキシ-5-クロロ
アニリン（143.5g、１モル）の溶液（乾燥CH2Cl2中）に加えた。混合物を氷中で
冷却し（温度＜10℃）、そして次いで2-ブロモ-2-メチル-プロピオニルブロミド
（163ml、１モル)の溶液（100mlのCH2Cl2中）をゆっくりと加えた。混合物を室
温で18時間撹拌し、そしてCH2Cl2（5000ml）および水（2000ml）に注いだ。有機
層を水で洗浄し、乾燥させ、そして真空下で約１リットルまで濃縮した。沈殿を
濾過し、CH2Cl2で洗浄し、そして乾燥させた。収量 231g（79％）のブロモ化合
物、融点172℃。工程２ （スキームiv）：ブロモ化合物（60g、205ミリモル）の懸濁液（95mlの水
中）に、氷冷下で濃硫酸（７ml）、続いて70％ HNO3（16ml）をゆっくりと加え
、そして室温で12時間、撹拌を続行した。氷水中で冷却した後、沈殿を濾過し、
水で洗浄し、そしてクロマトグラフィー（SiO2、メチルt-ブチルエーテル）によ
り精製した。収量 49g（71％）のニトロ化合物。工程３ （スキームiv）：ニトロ化合物（49g、145ミリモル）の溶液（500mlのDMF
中）に、K2CO3を加えた。この混合物を150℃で１時間加熱し、次いで冷却し、そ
して水／酢酸エチルのを混合物に注いだ。有機画分を重炭酸ナトリウム（水中の
５％）、HCl(２N）、そして水でそれぞれ洗浄した。溶媒を真空下で除去し、そ
して残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、メチル t-ブチルエーテル／P
E＝1/1）により精製した。収量 23g（62％）。工程４ （スキームiv）：この工程は、スキームiに記載した工程４と同様である
。工程５ （スキームiv）：この工程は、スキームiに記載した工程５と同様であり
、ピペラジン d,ivの形成を導く。実施例８：化合物番号115の製造 この経路は上に記載し、すなわち化合物（II）と化合物（III）との反応であ
る。反応は、ピペラジンd,ivから出発して実施例２に記載するように行う。収率
20％の化合物番号115。
4.1g、15,1ミリモル）、トリエチルアミン（２ml）および触媒量のKlの混合物（
100mlのCH3CN中）を還流下で18時間加熱し、その後に反応混合物を真空下で濃縮
し、そしてクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン／メタノール／水酸化ア
ンモニウム＝92/7.5/0.5）により精製した。収量 3,77の遊離塩基（油）。この
遊離塩基をエタノールに溶解し、そして１当量のフマル酸（エタノール中）を加
えた。溶媒を除去した後、化合物番号126を得た（4,3g、57％）。［α］D 25＝−
２゜（メタノール）。実施例３：化合物 b,iiの製造（スキームiiを参照にされたい） 工程１ （スキームii）：アミノフェノール（37.3g、198ミリモル）、Ｓ-乳酸メ
チルエステル（20ml）およびトリフェニルホスフィン（58g、220ml）の溶液（20
00mlのTHF中）を、氷／塩中で冷却した（温度＜10℃）。次いでアゾジカルボン
酸エステル（DIAD、43ml、218ミリモル）の溶液（400mlのTHF中）をゆっくりと
加えた。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、そしてエタノ
ール（500ml）および36％HCl（125ml）を残渣に加えた。混合物を100℃に加熱し
た（ガスの発生）。冷却後、化合物を濾過により単離し、そして96％エタノール
（約100ml）で洗浄した。収量 42g（87％）。工程２ （スキームii）：この工程はスキームiに記載した工程４と同様である。 工程３ （スキームii）：この工程はスキームiに記載した工程５と同様であり、
ピペラジンb,iiの形成をもたらす。実施例４：化合物番号89の製造 この経路は上に記載し、すなわち化合物（II）と化合物（III）との反応であ
る。反応は、ピペラジンb,iiから出発して実施例２に記載するように行う。収率 58％の化合物番号89、［α］D 25＝−24゜（メタノール）。実施例５：化合物 c,iiiの製造（スキームiiiを参照にされたい） 工程１ （スキームiii）：ベンゾモルホリノン（10g、41ミリモル；スキームii、
工程１を参照にされたい）および粉末化KOH（2.3g、41ミリモル）の溶液（100ml
のDMF中）を、氷中で冷却した（温度＜10℃）。１当量のMeI（2.55ml、41ミリモ
ル）を加えた後、反応混合物を室温で約1.5時間撹拌し、そして次いで氷水に注
いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。収量 10g（95％）のNCH3 -化合物、融点 191〜192；［α］D 25＝＋7.5゜（THF中）。工程２ （スキームiii）：この工程はスキームiに記載した工程４と同様である。 工程３ （スキームiii）：この工程はスキームiに記載した工程５と同様であり、
ピペラジンc,iiiの形成をもたらす。実施例６：化合物番号121の製造 この経路は上に記載し、すなわち化合物（II）と化合物（III）との反応であ
る。反応は、ピペラジンc,iiiから出発して実施例２に記載するように行う。収
率 44％の化合物番号121、［α］D 25＝−28゜（メタノール）。 実施例７：化合物 d,ivの製造(スキームivを参照にされたい） 工程１ （スキームiv）：ピリジン（81ml、１モル）を、2-ヒドロキシ-5-クロロ
アニリン（143.5g、１モル）の溶液（乾燥CH2Cl2中）に加えた。混合物を氷中で
冷却し（温度＜10℃）、そして次いで2-ブロモ-2-メチル-プロピオニルブロミド
（163ml、１モル)の溶液（100mlのCH2Cl2中）をゆっくりと加えた。混合物を室
温で18時間撹拌し、そしてCH2Cl2（5000ml）および水（2000ml）に注いだ。有機
層を水で洗浄し、乾燥させ、そして真空下で約１リットルまで濃縮した。沈殿を
濾過し、CH2Cl2で洗浄し、そして乾燥させた。収量 231g（79％）のブロモ化合
物、融点172℃。工程２ （スキームiv）：ブロモ化合物（60g、205ミリモル）の懸濁液（95mlの水
中）に、氷冷下で濃硫酸（７ml）、続いて70％ HNO3（16ml）をゆっくりと加え
、そして室温で12時間、撹拌を続行した。氷水中で冷却した後、沈殿を濾過し、
水で洗浄し、そしてクロマトグラフィー（SiO2、メチルt-ブチルエーテル）によ
り精製した。収量 49g（71％）のニトロ化合物。工程３ （スキームiv）：ニトロ化合物（49g、145ミリモル）の溶液（500mlのDMF
中）に、K2CO3を加えた。この混合物を150℃で１時間加熱し、次いで冷却し、そ
して水／酢酸エチルのを混合物に注いだ。有機画分を重炭酸ナトリウム（水中の
５％）、HCl(２N）、そして水でそれぞれ洗浄した。溶媒を真空下で除去し、そ
して残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、メチル t-ブチルエーテル／P
E＝1/1）により精製した。収量 23g（62％）。工程４ （スキームiv）：この工程は、スキームiに記載した工程４と同様である
。工程５ （スキームiv）：この工程は、スキームiに記載した工程５と同様であり
、ピペラジン d,ivの形成を導く。実施例８：化合物番号115の製造 この経路は上に記載し、すなわち化合物（II）と化合物（III）との反応であ
る。反応は、ピペラジンd,ivから出発して実施例２に記載するように行う。収率
20％の化合物番号115。
【００４５】
以下の表に掲げる化合物は、上記実施例の方法に従い製造した。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【表２】
【００４８】
【表３】
【００４９】
【表４】
【００５０】
【表５】
【００５１】
化合物 番号 塩または遊離塩基 融点（℃） ［α］D 25（メタノール中）
1 フマル酸塩 192-4 -
2 2-HCl 239-41 -
3 遊離塩基 203-4 -
4 “ 170-1 -
5 3.フマル酸塩 98 -
6 遊離塩基 175-6 -
7 4/3.フマル酸塩 140-3 -
8 遊離塩基 189-90 -
9 フマル酸塩 200-1 -
10 3/2.フマル酸塩 190-1 -
11 1/2.フマル酸塩 210-2（分解） -
12 遊離塩基 165-7 -
13 遊離塩基 70-1 -
14 フマル酸塩 208 -
15 遊離塩基 非晶質 -
16 2.フマル酸塩 非晶質 -
17 遊離塩基 非晶質 -
18 フマル酸塩 ＞225（分解） -
19 フマル酸塩 ＞170（分解） -
20 遊離塩基 非晶質 -
21 1/2.フマル酸塩 ＞245（分解） -
22 1/2.フマル酸塩 ＞165（ガラス） -
23 遊離塩基 176-7 -
24 遊離塩基 非晶質 -
25 1/2.フマル酸塩 非晶質 -
26 1/2.フマル酸塩 非晶質 -
27 1/2.フマル酸塩 ＞240（分解） -
28 4/5.フマル酸塩 非晶質 -
29 “ 非晶質 -
30 3/2.フマル酸塩 ガラス -
31 5/4.フマル酸塩 188-190 -
32 1/2.フマル酸塩 ＞230（分解） -
33 フマル酸塩 非晶質 -
34 フマル酸塩 150-2 -
35 1/2.フマル酸塩 247-8（分解） -
36 1/2.フマル酸塩 ＞240（分解） -
37 フマル酸塩 非晶質 -
38 HCl 非晶質 -
39 HCl 非晶質 -
40 HCl 220-4 -
41 HCl ＞250（分解） -
42 1/2.フマル酸塩 214-7（分解） -
43 1/2.フマル酸塩 240-3 -
44 1/2.フマル酸塩 220-2（分解） -
45 HCl 非晶質 -
46 フマル酸塩 223-5 -
47 2/3.フマル酸塩 200-2 -
48 遊離塩基 ガラス -
49 遊離塩基 196-7 -
50 遊離塩基 181-2 -
化合物 番号 塩または遊離塩基 融点（℃） ［α］D 25（メタノール中）
51 1/2.フマル酸塩 138.5-41 -
52 遊離塩基 190-5（分解） -
53 遊離塩基 ガラス -
54 遊離塩基 ガラス -
55 遊離塩基 ガラス -
56 1/2.フマル酸塩 185-6 -
57 フマル酸塩 210-1（分解） -
58 2.フマル酸塩 非晶質 -
59 遊離塩基 非晶質 -
60 1/2.フマル酸塩 ＞250 -
61 フマル酸塩 ガラス -
62 1/2.フマル酸塩 245-7 -
63 3/2.フマル酸塩 175-8 -
64 フマル酸塩 ガラス -
65 遊離塩基 220-4（分解） -
66 遊離塩基 234-6（分解） -
67 遊離塩基 ＞280 -
68 HCl ガラス -
69 フマル酸塩 ガラス +28(遊離塩基)、R-配置
70 フマル酸塩 ガラス +28(遊離塩基)、R-配置
71 フマル酸塩 ガラス -
72 フマル酸塩 ガラス -
73 フマル酸塩 ガラス +25(遊離塩基)、R-配置
74 遊離塩基 212.5-14.5 -
75 フマル酸塩 ガラス -
76 フマル酸塩 ガラス -
77 フマル酸塩 ガラス -
78 フマル酸塩 ガラス -
79 フマル酸塩 ガラス -
80 フマル酸塩 ガラス -
81 フマル酸塩 ガラス -
82 フマル酸塩 ガラス -
83 フマル酸塩 非晶質 -
84 遊離塩基 非晶質 -
85 遊離塩基 非晶質 -
86 1/2.フマル酸塩 218-20 -
87 遊離塩基 ガラス -26 R-配置
88 遊離塩基 ガラス +27 S-配置
89 遊離塩基 ガラス -24 R-配置
90 遊離塩基 ガラス +24 S-配置
91 遊離塩基 184-5 -25 R-配置
92 遊離塩基 181-3 +25 S-配置
93 遊離塩基 ガラス -
94 遊離塩基 ガラス -
95 遊離塩基 ガラス -
96 遊離塩基 70-3 -
97 遊離塩基 73-5 -
98 フマル酸塩 ガラス -
99 フマル酸塩 ガラス +39(遊離塩基)、R-配置
100 フマル酸塩 ガラス +36(遊離塩基)、R-配置
化合物 番号 塩または遊離塩基 融点（℃） ［α］D 25（メタノール中）
101 フマル酸塩 ガラス +37(遊離塩基)、R-配置
102 遊離塩基 158-60 -
103 遊離塩基 181-2 -
104 遊離塩基 174-6 -
105 遊離塩基 ガラス -
106 遊離塩基 ガラス -
107 遊離塩基 ガラス -
108 遊離塩基 ガラス -
109 遊離塩基 207-10(分解) -
110 遊離塩基 197-9(分解) -
111 フマル酸塩 ガラス -
112 フマル酸塩 ガラス +31(遊離塩基)、R-配置
113 フマル酸塩 ガラス +31(遊離塩基)、R-配置
114 遊離塩基 191-4 -
115 遊離塩基 190-2 -
116 遊離塩基 非晶質 0 S-配置
117 フマル酸塩 非晶質 S-配置
118 遊離塩基 非晶質 R-配置
119 遊離塩基 非晶質 0 R-配置
120 遊離塩基 非晶質 -31 R-配置
121 遊離塩基 非晶質 -28 R-配置
122 遊離塩基 非晶質 +28 S-配置
123 遊離塩基 非晶質 +32 S-配置
124 遊離塩基 非晶質 -
125 遊離塩基 非晶質 -
126 フマル酸塩 非晶質 -2 R-配置
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496
31/538 31/538
31/5415 31/5415
31/55 31/55
Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08
25/00 25/00
25/16 25/16
25/18 25/18
25/22 25/22
25/24 25/24
Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12
403/12 403/12
405/12 405/12
413/12 413/12
417/12 417/12
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，
ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ
Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ
，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，
ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ
Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ
，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，
ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ
Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ
，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 クルゼ，コルネリス・ジー
オランダ・エヌエル−1380エイシー ウエ
ースプ・ピーオーボツクス140
(72)発明者 テイプカー，ヤコブス
オランダ・エヌエル−1380エイシー ウエ
ースプ・ピーオーボツクス140
(72)発明者 トウルプ，マルテイヌス・テイ・エム
オランダ・エヌエル−1380エイシー ウエ
ースプ・ピーオーボツクス140
(72)発明者 ビサー，ゲルベン・エム
オランダ・エヌエル−1380エイシー ウエ
ースプ・ピーオーボツクス140
(72)発明者 バン・ブリート，ベルナルド・ジエイ
オランダ・エヌエル−1380エイシー ウエ
ースプ・ピーオーボツクス140
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC14 CC19 CC26
CC52 CC54 CC62 CC64 CC82
DD06 EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC50
BC74 BC89 GA02 GA07 MA01
ZA02 ZA05 ZA12 ZA14 ZA18
4C204 BB01 CB03 DB13 EB02 FB01
GB01
Claims (7)
- 【請求項１】 式（I）： 【化１】 式中、 −Ｘは、１）式 【化２】 式中、 −Ｓ1は、水素またはハロゲンであり、 −Ｓ2およびＳ3は独立して、水素、アルキル（１−６Ｃ）、フェニルまたはベ
ンジルであり、 −Ｓ4は、２つの水素原子または１つのオキソ基を表し、 −Ｓ5は、Ｈまたはアルキル（１−４Ｃ）であり、そして −Ｙは、Ｃ、ＯまたはＳである、 の基、あるいは ２）式 【化３】 式中、 −Ｓ1は上記の意味を有し、そしてＲはＨ、アルキル（１−４Ｃ）、アルコキ
シアルキル（２−６Ｃ）、アルケニル（２−４Ｃ）またはアルキニル（２−４Ｃ
）である、 の基、あるいは ３）式 【化４】 式中、 −Ｓ1は上記の意味を有し、そしてＺはＣ、ＯまたはＮである、 の基、あるいは ４）式 【化５】 式中、 −Ｓ1は上記の意味を有する、 の基、あるいは ５）式 【化６】 式中、 −Ｓ1は上記の意味を有し、そしてＡは５または８位でピペラジン環に連結さ
れたＯまたはＮである、 の基、あるいは ６）式 【化７】 式中、 −Ｓ1は上記の意味を有し、そしてＳ6およびＳ7は水素原子またはオキソ基を
表す、 の基、あるいは ７）式 【化８】 式中、 −点線の１つは、二重結合を表すことができ、Ｓ1は上記の意味を有し、そし
て Ｐ＝Ｔ＝Ｑ＝窒素、または Ｐ＝Ｔ＝窒素、そしてＱ＝Ｃ、または Ｐ＝Ｑ＝窒素、そしてＴ＝ＣまたはＣ−ＣＨ3、または Ｐ＝窒素、そしてＴおよびＱは炭素、または Ｐ＝窒素、Ｔは炭素であり、そしてＱは硫黄である、 の基であり； −ｍは、２〜６の値を有し； −ｎは、０〜２の値を有し； −Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｈまたはアルキル（１−３Ｃ）であるか；あるいは
Ｒ5＋Ｒ6は基-(ＣＨ2)p-を表し、ここでｐは３〜５の値を有し；そして −Ｒ7は、アルキル（１−３Ｃ）、アルコキシ（１−３Ｃ）、ハロゲンまたはシ
アノであるか；あるいはＲ6＋Ｒ7（Ｒ7はインドール基の７位で）は、基-(ＣＨ2 )q-を表し、ここでｑは２〜４の値を有する、 の新規なフェニルピペラジン誘導体群およびそれらの塩。 - 【請求項２】 Ｘが、式（１）、（２）または（３）の基（式中、記号は請
求項１に与える意味を有する）を表す、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｘが、式（１）（式中、ＸはＳ1＝Ｓ3＝Ｓ5＝Ｈ、Ｓ4＝オキ
ソ、そしてＳ2＝ＣＨ3）を有する基であり、ｍが３であり、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈ、ｎが
０または１であり、そしてＲ7が5-フルオロである請求項１に記載の化合物、お
よびそれらの塩。 - 【請求項４】 式（II） 【化９】 を有する化合物を塩基性条件下で、式（III） 【化１０】 この式で、記号は請求項１に与える意味を有し、そしてＬはいわゆる脱離基で
ある、 を有する化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造
方法。 - 【請求項５】 有効成分として請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を
含む医薬組成物。 - 【請求項６】 請求項１に記載の化合物を投与のために適した形態とするこ
とを特徴とする、請求項５に記載の組成物の調製方法。 - 【請求項７】 請求項１に記載の化合物を使用することを特徴とする、ＣＮ
Ｓ障害の処置法。
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