JPH08259555A - 光学活性なトランス−３−ヒドロキシフラバン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 光学純度の高い３−ヒドロキシフラバン誘導
体およびその製造方法の提供。 【構成】 式（Ｉ），（IV）の化合物は、式（II）の化
合物とアシル化剤とを、不活性媒体およびリパーゼの存
在下に反応させることにより得られ、式（Ｉ）の化合物
を加水分解することにより式（Ｖ）の化合物が得られ
る。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、植物色素として天然に
存在する光学活性なトランス−３−ヒドロキシフラバン
誘導体、及びその製法に関するものである。更に詳しく
述べるならば、本発明は、光学活性な（２Ｓ）−トラン
ス−３−ヒドロキシフラバン誘導体、および（２Ｒ）−
トランス−３−ヒドロキシフラバン誘導体の製造方法、
および前記（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフラバ
ン誘導体の中間体として有用な（２Ｓ）−トランス−３
−ヒドロキシフラバン−３−アシレート誘導体、および
その製造方法に関するものである。

【０００２】前記（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシ
フラバン誘導体および（２Ｒ）−トランス−３−ヒドロ
キシフラバン誘導体は、カテキン、ガロカテキン、フス
チン、アルピノンなど植物色素として自然界に広く存在
し、最近医薬品、美白化粧品等として重要な化合物であ
る。(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Vol.IV
E, p.273-285 (1977)) 。本発明方法はこれら両化合物
を分離可能に製造することを可能にした有用な方法であ
る。また、前記（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフ
ラバン−３−アシレート誘導体は、前記光学活性な（２
Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフラバン誘導体を合成
するための中間体として有用な新規に開発された重要な
化合物である。

【０００３】

【従来の技術】上記の光学活性な（２Ｓ）−および（２
Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシフラバン誘導体の製法
としては、例えば、置換基を持たないトランス−３−ヒ
ドロキシフラバノン自身（式（IV），（Ｖ）において、
Ｘ，Ｙ＝Ｏ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ
⁷ ，Ｒ⁸ ＝Ｈ）の光学活性体は、２′−ヒドロキシカル
コンの不斉エポキシ化によって得られた（−）−エポキ
シカルコンを酸により閉環することによる合成法 (Che
m. Pharm. Bull., 32, 4852 (1984))、又はトランス−
３−ヒドロキシフラバノンのキラルパックカラムによる
高速液クロによる分離法（Heterocycle, 26, 3239 (198
7)）によって得られることが知られている。しかしなが
ら、光学活性なトランス−３−ヒドロキシフラバノン誘
導体の前記閉環合成法において、不斉エポキシ化工程に
おけるエポキシカルコンの不斉収率が悪く、従って得ら
れる３−ヒドロキシフラバノンの光学収率も不満足なも
のである。またキラルパックカラムによる３−ヒドロキ
シフラバノンの分割法は、高価なカラムを使用するので
工業的に有利な方法とは言えない。

【０００４】また、カテキン、ガロカテキンに代表され
る光学活性な３−ヒドロキシフラバン類（Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝
Ｈ）を得るには、天然物の抽出法のみが知られており、
いまだ合成法は報告されていない。従って、簡易な操作
で、非常に光学純度の高い（２Ｓ）−および（２Ｒ）−
トランス−３−ヒドロキシフラバン誘導体を、簡便かつ
効果的に製法する方法の開発が望まれていた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、非常に高い
光学純度を有する（２Ｓ）−および（２Ｒ）−トランス
−３−ヒドロキシフラバン誘導体を、簡易で、効率よく
製造し得る方法を提供しようとするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、前記目的達
成のために長年に亘り鋭意検討を重ねた結果、ｄｌ−ト
ランス−３−ヒドロキシフラバンを、不活性溶剤中で、
リパーゼの存在下にビニルアシレートによりエステル化
処理をすることにより、高収率かつ非常に高い光学純度
で、（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフラバン誘導
体の前駆体として有用な（２Ｓ）−トランス−３−ヒド
ロキシフラバン−３−アシレート誘導体、及び（２Ｒ）
−トランス−３−ヒドロキシフラバン誘導体の混合体が
得られることを見出し、本発明を完成させた。

【０００７】本発明の光学活性な（２Ｓ）−トランス−
３−ヒドロキシフラバン−３−アシレート誘導体は、下
記一般式（Ｉ）：

【化７】 〔式（Ｉ）中、ＸおよびＹは水素原子、又は＝Ｏ基を表
し、ＺはＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルケニル
基、フェニル基、或は、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₁ 〜
Ｃ₄ アルコキシル基およびハロゲン原子から選ばれた少
なくとも１員により置換されたフェニル基を表し、
Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ およびＲ⁸
は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁ 〜
Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシル基、又はメチ
レンジオキシ基を表す〕により表される新規化合物であ
る。

【０００８】本発明に係る光学活性な（２Ｓ）−トラン
ス−３−ヒドロキシフラバン−３−アシレート誘導体、
および（２Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシフラバン誘
導体の製造方法は、下記一般式（II）：

【化８】 〔式（II）中、Ｘ，Ｙ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，
Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ およびＲ⁸は前記に同じ〕により表さ
れるｄｌ−トランス−３−ヒドロキシフラバノン誘導体
を、不活性媒体中において、かつリパーゼ又はエステラ
ーゼの存在下において、下記式(III)： −ＣＯＺ (III) 〔式(III) 中、ＺはＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆
アルケニル基、フェニル基、或は、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル
基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシル基およびハロゲン原子から
選ばれた少なくとも１員により置換されたフェニル基を
表す〕で表されるアシル基を有するビニルエステル、カ
ルボン酸およびカルボン酸無水物から選ばれた少なくと
も１種からなるアシル化剤によりエステル化し、それに
よって下記一般式（Ｉ）：

【化９】 〔式（Ｉ）中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，
Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ およびＲ⁸ は前記に同じ〕により表さ
れる光学活性な（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフ
ラバン−３−アシレート誘導体と、および下記一般式
（IV）：

【化１０】 〔式（IV）中、Ｘ，Ｙ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，
Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ およびＲ⁸は前記に同じ〕により表さ
れる光学活性な（２Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシフ
ラバン誘導体との混合物を調製し、前記混合物から、前
記一般式（Ｉ）の（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシ
フラバン−３−アシレート誘導体および前記一般式（I
V）の（２Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシフラバン誘
導体をそれぞれ単離捕集することを特徴とするものであ
る。

【０００９】前記本発明方法において前記不活性媒体が
有機溶剤および水から選ばれた少なくとも１員からなる
ことが好ましい。

【００１０】本発明に係る光学活性な（２Ｓ）−トラン
ス−３−ヒドロキシフラバン誘導体の製造方法は、下記
一般式（Ｉ）：

【化１１】 〔式（Ｉ）中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，
Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ およびＲ⁸ は前記に同じ〕により表さ
れる（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフラバン−３
−アシレート誘導体を加水分解して、下記一般式
（Ｖ）：

【化１２】 〔式（Ｖ）中、Ｘ，Ｙ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，
Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ およびＲ⁸は前記に同じ〕の（２Ｓ）
−トランス−３−ヒドロキシフラバン誘導体を調製する
ことを特徴とするものである。

【００１１】

【作用】本発明の光学活性な前記式（Ｖ）で示される
（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフラバンの前駆体
である本発明の前記式（Ｉ）で示される（２Ｓ）−トラ
ンス−３−ヒドロキシフラバン−３−アシレート誘導体
と、および前記式（IV）で示される（２Ｒ）−トランス
−３−ヒドロキシフラバン誘導体との混合体は、不活性
媒体中において、前記式（II）で示されるｄｌ−トラン
ス−３−ヒドロキシフラバノン誘導体を前記式(III) で
示されるアシル基を有するビニルエステル、カルボン
酸、およびカルボン酸無水物の少なくとも１種からなる
アシル化剤を用い、リパーゼまたはエステラーゼの存在
下においてエステル化処理（第一工程）することにより
容易に製造することができる。このエステル化反応は、
下記反応式：

【化１３】 により示される。

【００１２】本発明方法に使用されるリパーゼおよびエ
ストラーゼは、例えばシュードモナスリパーゼ (Pseudo
monas lipase) 、ブタ膵臓リパーゼ (Porcine Pancreat
ic lipase)、キャンデイダリパーゼ (Candida lipase)
、イーストリパーゼ (Yeastlipase) 、ブタ肝臓エステ
ラーゼ (Pig liver esterase) などであり、好適には、
シュードモナスリパーゼ（特に好適には、シュードモナ
スセパシア (Pseudomonas cepacia)）が用いられる。

【００１３】本発明方法に使用される不活性溶剤は、そ
れが反応に関与しない限り特に限定はないが、好適に
は、エーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、ペンタン、ヘキ
サン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチ
ルエチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのよ
うなニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類、および水をあげることがで
きるが、好適には、前記エーテル類、脂肪族炭化水素
類、芳香族炭化水素類、ケトン類、ニトリル類および水
であり、さらに好適には、前記エーテル類、脂肪族炭化
水素類、ケトン類、ニトリル類および水である。

【００１４】また、本発明方法で用いるアシル化剤とし
ては、下記一般式(III) ： −ＣＯＺ (III) （式中、Ｚは、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アル
ケニル基、フェニル基、或はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、Ｃ
₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれた
少なくとも１員により置換されたフェニル基を表す。）
で示されるアシル基を有するビニルエステル、カルボン
酸およびカルボン酸無水物から選ばれた少なくとも１種
からなるものである。前記式(III) のアシル基中のＺで
示されるＣ ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基は、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルお
よび、ヘキシル基を包含し、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルケニル基
は、ビニル、プロペニル、ブテニル、アリル、ペンテニ
ル基等を包含し、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ の
アルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換されたフェニ
ル基は、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル
基、４−クロロフェニル基等を包含する。これらのアシ
ル化剤のうち、操作性、収率、光学純度などを考慮する
と、ビニル酢酸エステルやカルボン酸無水物を用いるこ
とが好ましい。

【００１５】本発明方法において、第一工程の反応温度
は、通常０℃ないし５０℃（好適には、室温付近）であ
り、反応に要する時間は、アシル化剤の種類、リパーゼ
又はエステラーゼの種類、反応温度等によって異なる
が、２０時間ないし６００時間（好適には、１２時間な
いし５００時間）である。

【００１６】本発明の第一工程で得られた、前記式
（Ｉ）の（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフラバン
−３−アシレート誘導体および前記式（IV）の（２Ｒ）
−トランス−３−ヒドロキシフラバン誘導体の混合物
は、常法に従って分離してそれぞれ単離捕集することが
できる。例えば、前記酵素を濾過除去したのち、反応混
合物を水中に注入し、これを水不溶性溶剤で抽出し、抽
出液から溶剤を留去した後、これをカラムクロマトグラ
フィー等に供して、両化合物を分離することができる。

【００１７】分離、採取された式（IV）の（２Ｒ）−ト
ランス−３−ヒドロキシフラバン誘導体は、前述の医薬
品、美白化粧品等の合成重要中間体である。

【００１８】また分離、採取されたもう一方の前記式
（Ｉ）の（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフラバン
−３−アシレート誘導体は、下記加水分解反応（第二工
程）：

【化１４】 により式（Ｖ）の（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシ
フラバン誘導体に変成される。この化合物は医薬品、美
白化粧品等の合成重要中間体であって非常に光学純度の
高い化合物である。

【００１９】すなわち、分離、採取されたもう一方の前
記式（Ｉ）の（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフラ
バン−３−アシレート誘導体と、酸（例えば、塩酸、硫
酸のような無機酸、またはｐ−トルエンスルホン酸等の
ような有機酸の水溶液）とを、不活性溶剤（例えば、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類等）中にお
いて、０℃ないし１００℃（好適には、６０−８０℃付
近）で、３時間ないし２４時間（好適には、６時間ない
し１５時間）反応させることによって容易に加水分解さ
れ、前記式（Ｖ）の（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキ
シフラバン誘導体となる。

【００２０】

【実施例】次に実施例及び参考例をあげ、本発明をさら
に具体的に説明する。

【００２１】実施例１ （２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−アセトキシフラバンお
よび（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフラバ
ンの製造 ｄｌ−トランス−３−ヒドロキシフラバン（ラセミ体、
１．１３ｇ，５mmol）のイソプロピルエーテル溶媒（５
０ml）に、リパーゼＰＳ（アマノ製薬製、１．１３
ｇ）、モレキュラシーブ４Ａ（１．１０ｇ）、ビニルア
セテート（４５０mg）を加え、この反応混合物を２２−
２３℃の水浴中で４８時間攪拌した。反応進行状況をＴ
ＬＣでモニターし、反応が半分進行したところでクロロ
ホルム−アセトンの混合溶液（４：１，２５０ml）を加
えて反応を停止させた。この反応混合液から酵素を濾去
し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶剤：クロロホルム）に供して精製し、２
種の無色の生成物を得た。

【００２２】極性の低いフラクションを精製し、（２
Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−アセトキシフラバン（収率
３９％）を無色の油状物として得た。 旋光度：〔α〕₂₃ ^D ＝−７．３４°（ｃ＝１．０，ＣＨ
Ｃｌ₃ ，光学収率９３％） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７４０（ＯＣＯＣ
Ｈ₃ ），７５５，７００cm ^-1（Ａｒ−Ｈ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δppm ）：１．９３
（ｓ，３Ｈ，−ＯＡｃ），２．６０−３．２０（ｍ，２
Ｈ，Ｃ₄ −Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Hz，
Ｃ₂ −Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃ −Ｈ），６．７
８−７．３０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３０（ｓ，
５Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ⁺ ）

【００２３】また、極性の高いフラクションを精製し、
（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフラバノン
（収率５７％）を無色の結晶として得た。 融点：１０９−１１２℃ 旋光度＝−６．９６°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ，光学
収率７０％） 実施例１〜８において、測定された旋光度は、ＮａＤ線
が長さ１０cm、温度２０℃の溶液中を通った時の偏光面
の回転角度（°）であり、下記記号で表わされる。

【数１】 ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：３３６０，７５０，７０
０cm^-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δppm ）：１．９５
（ｂｒ−ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．７５−３．２８（ｍ，
２Ｈ，Ｃ₄ −Ｈ），４．００−４．３２（ｍ，１Ｈ，Ｃ
₃ −Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Hz，Ｃ₂ −
Ｈ），６．９５−７．２５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），
７．５５（ｓ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：２２６（Ｍ⁺ ）

【００２４】得られた（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−
アセトキシフラバン、および（２Ｓ，３Ｒ）−トランス
−３−ヒドロキシフラバンの光学純度を、光学活性カラ
ム（ダイセル化学、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＧ）を用い
た高速液体クロマトグラフィー法（溶出溶剤：ｎ−ヘキ
サン／２−プロパノール＝５０：１、流速：０．４ml／
min ）によって決定した。その結果（２Ｓ，３Ｒ）−ト
ランス−３−アセトキシフラバンの光学純度は９３％ee
であり、（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフ
ラバンの光学純度は７０％eeであった。

【００２５】実施例２ （２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシフラバンの
製造 実施例１で得られた（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−ア
セトキシフラバン（２３３mg）を、メタノール（１５m
l）、１０％塩酸（３ml）とともに３時間還流した。こ
の反応混合物から溶媒を減圧下で留去した後、水（１５
ml）を加え、生じた無色の結晶をエタノールより再結晶
した。ｍｐ．１０８−１１０℃ 旋光度＝＋９．２６°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃ ，光学
収率９２％） ＩＲ，ＮＭＲ、マススペクトルは実施例１で得られた
（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフラバンと
全く同一であった。

【００２６】実施例３ （２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−ブチリルオキシフラバ
ンおよび（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフ
ラバンの製造 ｄｌ−トランス−３−ヒドロキシフラバン（１．１２
ｇ）に、リパーゼＰＳ（１．１０ｇ）、モレキュラシー
ブ４Ａ（１．１０ｇ）、およびビニルブタノアート（６
００mg）を加え、この反応混合物を２３℃で９８時間攪
拌し、その他は実施例１と同様の反応操作を行った。得
られた反応生成物において、原料の転換率は１５％であ
った。

【００２７】極性の低いフラクションを精製し、光学純
度は８６％eeの（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−ブチリ
ルオキシフラバンを無色の油状物として得た。 旋光度＝−２３．６°（ｃ＝０．３，ＣＨＣｌ₃ ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７３５，８３０，７５
０cm^-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δppm ）：０．８０
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃ ），１．５２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂
−），２．２０（ｔ，２Ｈ，−ＣＯＣＨ₂ −），２．７
５−３．３０（ｍ，２Ｈ，Ｃ₄ −Ｈ），３．８８（ｓ，
３Ｈ，ＯＣＨ₃ ），５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２H
z，Ｃ₂ −Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃−Ｈ），６．
９０−７．６０（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ⁺ ）

【００２８】また、極性の高いフラクションを精製し、
光学純度１３％の（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−ヒド
ロキシフラバンを無色の結晶として得た。収率８３％。 旋光度＝−１．２５°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃ ） ＩＲスペクトル、マススペクトル、ＮＭＲスペクトル等
のデータは、実施例１で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−トラ
ンス−３−ヒドロキシフラバンのスペクトルデータと同
一であった。

【００２９】実施例４ （２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−アセトキシ−４′−メ
トキシフラバンおよび（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−
ヒドロキシ−４′−メトキシフラバンの製造 ｄｌ−トランス−３−ヒドロキシ−４′−メトキシフラ
バンを出発原料として用い、２３℃で２４時間攪拌した
ことを除き、実施例１と同様の反応操作を行った。

【００３０】極性の低いフラクションから（２Ｓ，３
Ｒ）−トランス−３−アセトキシ−４′−メトキシフラ
バンを無色結晶として得た。収率４３％。 融点：６９−７０℃ 旋光度＝−２４．３°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃ ，光
学収率９４％） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：１７４０（−ＯＡｃ），８
３０，７５０cm^-1（Ａｒ−Ｈ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δppm ）：１．９５
（ｓ，３Ｈ，−ＣＯＣＨ ₃ ），２．７０−３．２５
（ｍ，２Ｈ，Ｃ₄ −Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣ
Ｈ₃ ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Hz，Ｃ₂ −
Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃ −Ｈ），６．８５−
７．５０（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ⁺ ）

【００３１】また、極性の高いフラクションを精製し、
（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシ−４′−メ
トキシフラバン（収率５０％）を無色結晶として得た。 融点：９５−９６℃ 旋光度＝＋２．２８°（ｃ＝０．７，ＣＨＣｌ₃ ，光学
収率７７％） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４４０（−ＯＨ），８２
５，７５０cm^-1（Ａｒ−Ｈ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δppm ）：１．９８
（ｂｒ−ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），２．７３−３．２６
（ｍ，２Ｈ，Ｃ₄ −Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ，−ＯＣ
Ｈ₃ ），４．１４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃ −Ｈ），４．８０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Hz，Ｃ₂ −Ｈ），６．９０−
７．６０（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：２５６（Ｍ⁺ ）

【００３２】実施例５ （２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシ−４′−メ
トキシフラバンの製造 実施例４で得られた（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−ア
セトキシ−４′−メトキシフラバン（２５０mg）を、メ
タノール（１５ml）、１０％塩酸（３ml）とともに３時
間還流した。得られた反応生成物から溶媒を減圧下で留
去した後、水（１５ml）を加え、生じた無色の結晶をエ
タノールより再結晶した。ｍｐ．９４−９６℃ 旋光度＝−２．８０°（ｃ＝０．６，ＣＨＣｌ₃ ，光学
収率９３％） ＩＲ，ＮＭＲ、マススペクトルは実施例４で得られた
（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシ−４′−メ
トキシフラバンと全く同一であった。

【００３３】実施例６ （２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−ブチリルオキシ−４′
−メトキシフラバンおよび（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−
３−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバンの製造 ｄｌ−トランス−３−ヒドロキシ−４′−メトキシフラ
バンを出発原料とし、アシル化剤としてビニルブタノア
ートを用い、２３℃で１４４時間攪拌したことを除き、
実施例１と同様の反応操作を行った。

【００３４】極性の低いフラクションから（２Ｓ，３
Ｒ）−トランス−３−ブチリルオキシ−４′−メトキシ
フラバンを無色油状物として得た。収率３３％。 旋光度＝−２４．８°（ｃ＝０．３，ＣＨＣｌ₃ ，光学
収率９０％） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７３５（−ＯＣＯ
−），８３０，７５０cm^-1（Ａｒ−Ｈ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δppm ）：０．８０
（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ₃ ），１．５２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ
₂ −），２．２０（ｔ，２Ｈ，−ＣＯＣＨ₂ −），２．
７５−３．３０（ｍ，２Ｈ，Ｃ₄ −Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ₃ ），５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．２Hz，Ｃ₂ −Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃ −
Ｈ），６．９０−７．６０（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ⁺ ）

【００３５】また、極性の高いフラクションを精製し、
（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシ−４′−メ
トキシフラバン（収率５７％）を無色結晶として得た。 融点：９５−９６℃ 旋光度＝＋１．９５°（ｃ＝０．４，ＣＨＣｌ₃ ，光学
収率６６％） ＩＲスペクトル、マススペクトル、ＮＭＲスペクトル等
のデータは、実施例４で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−トラ
ンス−３−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバンのスペ
クトルデータと同一であった。

【００３６】実施例７ （２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−アセトキシ−５，７，
３′，４′−テトラメトキシフラバン（（−）−カテキ
ン−５，７，３′，４′−テトラメチルエーテル−３−
Ｏ−アセテート）および（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３
−ヒドロキシ−５，７，３′，４′−テトラメトキシフ
ラバン（（＋）−カテキン−５，７，３′，４′−テト
ラメチルエーテル）の製造 ｄｌ−トランス−３−ヒドロキシ−５，７，３′，４′
−テトラメトキシフラバン（ｄｌ−カテキン−５，７，
３′，４′−テトラメチルエーテル）を出発原料とし、
アシル化剤としてビニルアセテートを用い、２３℃で１
４４時間攪拌したことを除き、実施例１と同様の反応操
作を行った。

【００３７】極性の低いフラクションから（２Ｓ，３
Ｒ）−トランス−３−アセトキシ−５，７，３′，４′
−テトラメトキシフラバンを無色結晶として得た。収率
３３％。 融点：９５−９７℃ 旋光度＝−４．８°（ｃ＝０．４，Ｃ₂ Ｈ₂ Ｃｌ₄ ，光
学収率７０％） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７４０（−ＯＣＯ
−），８６０，８１５cm^-1（Ａｒ−Ｈ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δppm ）：１．９８
（ｓ，３Ｈ，−ＣＯＣＨ ₃ ），２．７４−２．９２
（ｍ，２Ｈ，Ｃ₄ −Ｈ），３．７８（ｓ，１２Ｈ，−Ｏ
ＣＨ₃ ），４．０８（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃ −Ｈ），５．０６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Hz，Ｃ₂ −Ｈ），６．２０−
６．２８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９５−７．１５
（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ⁺ ）

【００３８】また、極性の高いフラクションを精製し、
（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシ−５，７，
３′，４′−テトラメトキシフラバン（（＋）−カテキ
ンテトラメチルエーテル）（収率５０％）を無色結晶と
して得た。 融点：１４２−１４４℃ 旋光度＝−８．６８°（ｃ＝０．７，Ｃ₂ Ｈ₂ Ｃｌ₄ ，
光学収率６５％） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３５００（−ＯＨ），８６
０，８１０cm^-1（Ａｒ−Ｈ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δppm ）：１．８０
（ｂｒ−ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），２．６９−２．８７
（ｍ，２Ｈ，Ｃ₄ −Ｈ），３．７６（ｓ，１２Ｈ，−Ｏ
ＣＨ₃ ），４．０４（ｍ，１Ｈ，Ｃ₃ −Ｈ），５．００
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Hz，Ｃ₂ −Ｈ），６．１０−
６．１８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．８５−６．９６
（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ⁺ ）

【００３９】実施例８ （２Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−アセトキシフラバノン
および（２Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシフラ
バノンの製造 ｄｌ−トランス−３−ヒドロキシ−フラバノンを出発原
料とし、アシル化剤としてビニルアセテートを用いトル
エン−ＤＭＥ混合溶媒（２：１）中で、２３℃で１２０
時間攪拌したことを除き、実施例１と同様の反応操作を
行った。

【００４０】極性の低いフラクションから（２Ｓ，３
Ｓ）−トランス−３−アセトキシフラバノンを無色油状
物として得た。収率１５％。 旋光度＝−２０．９°（ｃ＝０．７９，ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ，
光学収率９６％） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７５０（−ＯＣＯ
−），１７００（−ＯＣＯＣＨ3 ），７６０，７４０，
６９０cm^-1（Ａｒ−Ｈ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δppm ）：１．９７
（ｓ，３Ｈ，−ＣＯＣＨ ₃ ），５．４０（ｄ，１Ｈ，Ｃ
₂ −Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｃ₃ −Ｈ），７．０１
−７．２２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３８−７．６
４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９０（ｄ−ｄ，１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：２８２（Ｍ⁺ ）

【００４１】また、極性の高いフラクションを精製し、
（２Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシフラバノン
（収率４２％）を無色結晶として得た。 融点：１６９−１７０℃ 旋光度＝−１５．９°（ｃ＝０．５，ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ，光
学収率５９％） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３５５０（−ＯＨ），１６
９０（−Ｃ＝Ｏ），７６０，７３５，６９０cm^-1（Ａｒ
−Ｈ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δppm ）：３．６５
（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｃ₃ −
Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｃ₂ −Ｈ），７．００−
７．２１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３５−７．７０
（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−
Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ⁺ ）

【００４２】

【発明の効果】本発明の光学活性の３−ヒドロキシフラ
バン誘導体（式（Ｖ））、ならびに３−ヒドロキシフラ
バノン誘導体（式（IV））は、医薬品、化粧用美白剤と
して有用な化合物であり、実用性に富むものである。ま
た、本発明の３−ヒドロキシフラバン−３−アシレート
誘導体（Ｉ）は、３−ヒドロキシフラバン誘導体（式
（Ｖ））の中間体として有用なものであり、前記化合物
（式（Ｉ），（IV），（Ｖ））は、本発明方法により製
造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｆ // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式（Ｉ）中、ＸおよびＹは水素原子、又は＝Ｏ基を表
   し、ＺはＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルケニル
   基、フェニル基、或は、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₁ 〜
   Ｃ₄ アルコキシル基およびハロゲン原子から選ばれた少
   なくとも１員により置換されたフェニル基を表し、
   Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ およびＲ⁸
   は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁ 〜
   Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシル基、又はメチ
   レンジオキシ基を表す〕により表わされる光学活性な
   （２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフラバン−３−ア
   シレート誘導体。
2. 【請求項２】 下記一般式（II）： 【化２】 〔式（II）中、Ｘ，Ｙ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，
   Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ およびＲ⁸は前記に同じ〕により表さ
   れるｄｌ−トランス−３−ヒドロキシフラバノン誘導体
   を、不活性媒体中において、かつリパーゼ又はエステラ
   ーゼの存在下において、下記式(III)： −ＣＯＺ (III) 〔式(III) 中、ＺはＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆
   アルケニル基、フェニル基、或は、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル
   基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシル基およびハロゲン原子から
   選ばれた少なくとも１員により置換されたフェニル基を
   表す〕で表されるアシル基を有するビニルエステル、カ
   ルボン酸およびカルボン酸無水物から選ばれた少なくと
   も１種からなるアシル化剤によりエステル化し、それに
   よって下記一般式（Ｉ）： 【化３】 〔式（Ｉ）中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，
   Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ およびＲ⁸ は前記に同じ〕により表さ
   れる光学活性な（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフ
   ラバン−３−アシレート誘導体と、および下記一般式
   （IV）： 【化４】 〔式（IV）中、Ｘ，Ｙ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，
   Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ およびＲ⁸は前記に同じ〕により表さ
   れる光学活性な（２Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシフ
   ラバン誘導体との混合物を調製し、 前記混合物から、前記一般式（Ｉ）の（２Ｓ）−トラン
   ス−３−ヒドロキシフラバン−３−アシレート誘導体お
   よび前記一般式（IV）の（２Ｒ）−トランス−３−ヒド
   ロキシフラバン誘導体をそれぞれ単離捕集することを特
   徴とする、光学活性な（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロ
   キシフラバン−３−アシレート誘導体および（２Ｒ）−
   トランス−３−ヒドロキシフラバン誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 前記不活性媒体が有機溶剤および水から
   選ばれた少なくとも１員からなる請求項２に記載の方
   法。
4. 【請求項４】 下記一般式（Ｉ）： 【化５】 〔式（Ｉ）中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，
   Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ およびＲ⁸ は前記に同じ〕により表さ
   れる（２Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシフラバン−３
   −アシレート誘導体を加水分解して、下記一般式
   （Ｖ）： 【化６】 〔式（Ｖ）中、Ｘ，Ｙ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，
   Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ およびＲ⁸は前記に同じ〕の（２Ｓ）
   −トランス−３−ヒドロキシフラバン誘導体を調製する
   ことを特徴とする、光学活性な（２Ｓ）−トランス−３
   −ヒドロキシフラバン誘導体の製造方法。