KR100320772B1 - (ｓ)-벤족사진 유도체의 제조방법 및 (ｒ)-벤족사진 유도체의 라세미화 방법 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
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Abstract
(RS)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-다히드로-4H[1,4]벤족사진 라세미체 화합물과 (S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐 클로라이드를 1 : 0.5∼0.6의 몰비로 유기용매 내에서 혼합하여 반응시키고; 산 수용액을 첨가하여 다량의 (R)-1 화합물이 함유된 미반응물과 N-[(2S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐]-(3S)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진이 함유된 유기층 물질을 분리하고; 상기 유기층 물질을 세척, 건조, 활성탄처리, 여과, 및 감압증류한 후 얼음용기하에서 비극성용매를 가하여 여과함으로써 N-[(2S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일]-(3S)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진Ⅰ 화합물과 Ⅱ 화합물을 분리하고; 상기 벤족사진Ⅰ 화합물에 산을 가하여 가수분해함으로써 (S)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체 (S)-1 화합물을 얻는다. 상기 과정에서 분리된 벤족사진Ⅱ 화합물에 산을 가하여 가수분해하고, 여기에 다량의 (R)-1 화합물을 함유한 상기 미반응물을 가하고, 이 혼합용액에 0.1∼1몰비의 산을 가하여 100∼150℃의 온도에서 5∼20시간동안 라세미화 반응시켜 (RS)-1 라세미체 화합물을 제조한다.
Description
발명의 분야
본 발명은 (S)-벤족사진(benzoxazine) 유도체의 제조방법 및 (R)-벤족사진 유도체의 라세미화(racemization) 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 강력한 항균작용을 갖는 레보플록사신(levofloxacin) 및 그 유사 화합물의 제조에 유용한 중간체인 (S)-벤족사진 유도체를 라세미체인 벤족사진(RS)-1 화합물과 분할제로서 (S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐 클로라이드를 반응시켜 제조하고, 상기 (S)-벤족사진 유도체의 제조과정에서 발생되는 화합물과 미반응된 (R)-벤족사진 화합물을 반응시켜 (R)-벤족사진 화합물을 라세미화하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경 및 종래기술
(S)-벤족사진 유도체의 하나인 (S)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체 (S)-1 화합물을 제조하기 위한 여러 가지 방법들이 알려져 있다. (S)-벤족사진 유도체는 강력한 항균작용을 갖는 레보플록사신 및 그 유사 화합물의 제조에 유용한 중간체이다.
유럽특허 제206,283호에는 L-프롤린의 P-톨루엔설포닐 유도체를 이용한 라세미체 벤족사진 (RS)-1 화합물을 광학 분할하는 방법이 기술되어 있다. 그러나 이 방법은 원하는 벤족사진 유도체(S)-1 화합물을 고광학순도로 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피를 사용하여야 하는 문제가 있다. 또한 상기 특허에는 지방 단백질 리파제(lipase)를 이용하는 광학 이성질체 분리법이 기술되어 있으나 대량 합성법으로는 적합하지 못하다.
일본공개특허 제1-175,975호에서 D-프롤린의 P-톨루엔설포닐 유도체를 이용한 라세미체 벤족사진 (RS)-1 화합물의 광학 분할법이 기술되어 있으나, 여기서 사용되는 D-프롤린은 비교적 고가이고 라세미체 벤족사진 (RS)-1 화합물 1몰당 1.2몰 이상의 과량을 사용하여야 하기 때문에 제조원가 측면에서 불리하다.
유럽특허 제304,684호에는 (R)-(-)-캠퍼-10-설폰산과 라세미체 벤족사진 (RS)-1 화합물의 염형성법을 이용한 광학 이성질체 분리법이 기재되어 있으나, 이 방법으로는 고광학순도의 (S)-1 화합물을 얻을 수 없다.
또한 유럽특허 제273,399호와 제368,410호에는 광학 이성질체 합성법이 기재되어 있으나 단계가 복잡하고 수율이 낮으며 고광학순도의 (S)-1 화합물을 얻을 수없다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 고광학순도를 갖고 값싸게 (S)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체(S)-1 화합물을 얻을 수 있는 방법을 개발하기에 이른 것이다.
본 발명의 목적은 고광학순도를 갖는 (S)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체 (S)-1 화합물을 얻을 수 있는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 (S)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체 (S)-1 화합물을 값싸게 제조할 수 있는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 (S)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체 (S)-1 화합물의 제조과정에서 발생하는 미반응된 (R)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체 (R)-1 화합물을 라세미화하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 상기 및 기타의 목적들은 하기 설명되는 본 발명에 의해 모두 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 (S)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체[(S)-1], (R)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체[(R)-1] 및 (RS)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체[(RS)-1]는 하기식으로 표시된다:
상기식에서 X1및 X2는 서로 동일하거나 또는 상이한 할로겐원자이며 바람직하게는 불소원자이고, R은 저급 알킬기이며 바람직하게는 메틸기이다.
상기 벤족사진 유도체 (S)-1 화합물은 강력한 항균작용을 갖는 레보플록사신 및 이의 유사화합물의 제조에 유용한 중간체이다.
본 발명자들은 상기 벤족사진 유도체 (RS)-1 라세미체 화합물을 (S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐 클로라이드에 반응시킬 경우 (S)-1 화합물이 (R)-1 화합물보다 상대적으로 반응이 빨리 진행되어 N-[(2S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐]-(3S)-3-알킬-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체Ⅰ 화합물이 N-[(2S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐]-(3S)-3-알킬-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체Ⅱ 화합물보다 빨리 생성됨을 발견하여 이들 Ⅰ 화합물과 Ⅱ 화합물을 반응속도에 따라 분할할 수 있다는 것을 착안하였다.
상기식에서 X1및 X2는 서로 동일하거나 또는 상이한 할로겐원자이며 바람직하게는 불소원자이고, R은 저급 알킬기이며 바람직하게는 메틸기이다.
본 발명에서는 (RS)-1 화합물에 대하여 (S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐 클로라이드를 0.5∼0.6몰비로 반응시킴으로써 Ⅰ 화합물을 Ⅱ 화합물에 비하여 다량 생성하고, 원하는 Ⅰ 화합물을 고체상태로 분리하고, 산을 이용하여 가수분해하여 원하는 (S)-1 화합물을 얻을 수 있다. 본 발명에서는 (S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐 클로라이드를 분할제로 사용하며, 그 사용량은 종래의 방법에서 사용된 분할제의 양보다 거의 절반 이하이다. 따라서 제조원가를 절감할 수 있다. 예를 들어, 일본공개특허 제1-175,975호에서 분할제로 사용된 D-프롤린은 비교적 고가이고 (RS)-1 화합물 1몰당 1.2몰 이상의 과량을 사용하여야 한다.
또한 본 발명에서는 고광학순도를 갖는 (S)-1 화합물을 얻을 수 있다. 종래에는 폐기되던 (R)-1 화합물을 라세미화시켜 재사용 함으로써 수율 및 제조원가 측면에서 본 발명은 장점을 갖는다.
상기 (RS)-1 라세미체 화합물에서 X1과 X2가 불소원자이고, R이 메틸기인 경우에 (S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐 클로라이드를 반응시켜 본 발명에 따른 (S)-1 화합물을 얻고 미반응된 (R)-1 화합물을 라세미화 반응시키는 반응구조는하기식으로 표시된다:
(RS)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 라세미체 화합물과 (S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐 클로라이드를 1 : 0.5∼0.6몰의 비로 유기용매 내에서 혼합하여 반응시킨다. 유기용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 또는 클로로포름이 이용가능하고, 반응온도는 -10∼40℃의 범위가 바람직하다. 유기용매 내에는 트리알킬아민류 또는 피리딘이 존재할 수도 있다.
상기 반응용액에 산 수용액을 첨가하여 다량의 (R)-1 화합물이 함유된 미반응물과 N-[(2S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐]-(3S)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H[1,4]벤족사진이 함유된 유기층 물질을 분리한다. 상기 (R)-1 화합물이 함유된 미반응물은 물층을 형성하는데, 이를 회수하여 라세미화 반응에 재사용한다.
상기 유기층 물질을 세척, 건조, 활성탄처리, 여과 및 감압증류한 후, 얼음용기 하에서 비극성 용매를 가하여 여과함으로써 N-[(2S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)-(3S)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H[1,4]벤족사진Ⅰ 화합물과 Ⅱ 화합물을 분리한다. 상기 유기층 물질은 물로써 세척하고, 건조제로써 건조시키고, 활성탄으로 처리한 후 여과하고, 용매는 감압 증류하여 제거한다. 그 다음 얼음용기 하에서 비극성 용매를 가하여 생성된 고체를 여과하면 상기 벤족사진Ⅰ 화합물이 분리된다. 비극성 용매에 함유된 Ⅱ 화합물은 회수하여 라세미화 반응에 재사용한다. 여기서 사용된 비극성 용매로는 헥산이 바람직하다.
상기에서 얻어진 벤족사진Ⅰ 화합물에 산을 가하여 가수분해함으로써 (S)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H[1,4]벤족사진 유도체 (S)-1 화합물을 얻는다. 여기서 사용되는 산은 염산, 황산, 초산, 또는 이들의 혼합산이 있다. 상기 벤족사진Ⅰ 화합물에 산을 가하고 가열하면서 환류시킨다. 초산을 사용한 경우에는, 감압증류하여 초산을 제거하고 얼음용기 하에서 물을 첨가한다. 생성되는 고체를 여과하고 물로 세척한다. 여과액은 수산화나트륨 수용액으로 pH를 조절한다. 디클로로메탄으로 상기 용액을 추출하고 소금물로 세척하고 유기층 물질을 건조제로써 건조시키고 여과한다. 용매를 감압증류로 제거하여 노란색의 오일상 (S)-1 화합물을 얻는다.
상기 과정에서 분리된 벤족사진Ⅱ 화합물에 산을 가하여 가수분해하고, 여기에 다량의 (R)-1 화합물을 함유한 상기 미반응물을 가한다. 이 경우에도 염산, 황산, 초산 또는 이들의 혼합산이 사용될 수 있다. 상기 혼합용액에 0.1∼1몰비의 산을 가하여 100∼150℃의 온도에서 5∼20시간동안 라세미화 반응시켜 (RS)-1 라세미체 화합물을 제조한다. 여기서 사용되는 산으로는 메틸설폰산, 황산 또는 이들의 혼합산이 있으며, 바람직하기로는 120±10℃의 온도에서 8∼14시간동안 라세미화 반응시킨다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 구체화될 것이며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 보호 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1a: (S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐 클로라이드의 제조
(S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피온산 19.0g을 250ml의 1,2-디클로로에탄에 녹이고 0.1ml의 디메틸포름아미드와 7.8ml의 티오닐클로라이드를 가하였다. 40℃에서 2.5시간동안 교반한 후 용매와 과량의 티오닐클로라이드를 감압증류 제거하여 20.5g의 목적 생성물을 고체상으로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.66(3H, d), 3.71(3H, s), 4.24(1H, q),7.12∼7.76(6H, m)
실시예 1b: N-[(2S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐]-(3S)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H[1,4]벤족사진의 제조
30ml의 디클로로메탄에 3.95g의 (RS)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H[1,4]벤족사진을 녹였다. 여기에 30ml의 디클로로메탄에 녹인 2.91g의 (S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐 클로라이드를 실온에서 적가하였다. 8시간동안 교반한 후 30ml의 12% 염산용액을 가하였다. 물층은 회수하여 라세미화에 사용한다. 그리고 유기층은 물로 세척 후 MgSO4로 건조시키고 활성탄을 처리 후 여과하였다. 용매를 감압증류 제거하고 얼음용기 하에서 50ml의 헥산을 가하여 생성된 고체를 여과하여 2.55g의 목적 생성물을 수득하였다. 그리고 헥산 여과액은 회수하여 라세미화에 사용한다.
m.p. 113∼114℃
[α]D20＋66.5(c=1.4, CHCl3)
UV, λ(nm): 232
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 0.49(3H, d), 1.42(3H, d), 3.83(3H, s),
4.1∼4.3(2H, m), 4.54(1H, q), 4.8(1H, m),
6.80∼7.81(8H, m)
19F-NMR(DMSO-d6) δ(ppm, C6F6): 20.3(1F), 1.57(1F)
원소분석치 C23H21F2NO3
실측치 % C 69.70 H 5.33 N 3.53 F 9.54
계산치 % C 69.54 H 5.33 N 3.52 F 9.56
실시예 1c: (S)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H[1,4]벤족사진의 제조
20ml의 초산에 20ml의 염산과 1.3g의 N-[(2S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐]-(3S)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H[1,4]벤족사진을 가하고 9시간동안 가열 환류하였다. 초산을 감압증류 제거한 후 얼음용기 하에서 물을 첨가하였다. 이 때 생성되는 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 여과액을 10N 수산화나트륨 수용액으로 pH 9로 맞추었다. 디클로로메탄으로 추출한 후 소금물로 세척하고 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압증류 제거하여 0.61g의 목적물을 노란 오일상으로 수득하였다.
[α]D20-8.9(c=3.5, CHCl3)
UV, λ(nm): 244, 297
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 1.09(3H, d), 3.42(1H, m), 3.67(1H, dd),
4.24(1H, dd), 5.9(1H, s), 6.31(1H, ddd),
6.66(1H, ddd)
19F-NMR(DMSO-d6) δ(ppm, C6F6): 9.36(1F), 0.37(1F)
원소분석치 C9H9F2NO
실측치 % C 58.45 H 4.78 N 7.72 F 20.30
계산치 % C 58.38 H 4.90 N 7.57 F 20.52
실시예 2: (RS)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H[1,4]벤족사진의 제조
실시예 1b에서 회수한 헥산 여과액을 농축하여 실시예 1c와 같은 방법으로 반응시키고 여과하여 얻은 물층을 실시예 1b에서 회수한 물층과 혼합하였다. 수용액을 10N 수산화나트륨 수용액으로 pH 9로 맞추었다. 디클로로메탄으로 추출한 후 소금물로 세척하고 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압증류 제거하여 2.37g의 (R)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H[1,4]벤족사진((S)-나프록센) 유도체로 전환 후 (RS)-1 화합물(HPLC분석 R : S = 86 : 14)을 회수하였다. 여기에 0.81ml의 메탄설폰산을 가하고 110℃에서 13시간동안 교반하였다. 반응물에 에틸아세테이트를 가하고 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 실리카겔을 깔고 여과한 후 용매를 감압증류 제거하여 2.13g의 목적물을 노란 오일상으로 수득하였다.
[α]D20 0(c=3.5, CHCl3)
본 발명은 고광학순도를 갖는 (S)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체 (S)-1 화합물을 저렴하게 제조할 수 있는 방법을 제공하며, 또한 상기 화합물의 제조과정에서 발생하는 미반응된 (R)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체 (R)-1 화합물을 라세미화하는 방법을 제공하는 효과를 갖는다
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 이용될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.
Claims (9)
- 하기 구조식 Ⅰ으로 표시되는 화합물:상기식에서 X1및 X2는 서로 동일하거나 또는 상이한 할로겐 원자이고, R은 저급 알킬기임.
- 제1항에 있어서, X1과 X2는 불소원자이고, R은 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 하기식 (RS)-1으로 표시되는 (RS)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H [1,4]벤족사진 라세미체 화합물에 (S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐 클로라이드를 유기용매 내에서 반응시키고;하기식 Ⅰ으로 표시되는 N-[(2S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)-(3S)-3-알킬-7,8 -디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 화합물을 분리하고; 그리고상기 분리된 화합물을 가수분해시키는;단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 하기식 (S)-1으로 표시되는 (S)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체의 제조방법:상기식에서 X1및 X2는 서로 동일하거나 또는 상이한 할로겐 원자이고, R은 저급 알킬기임.
- 제3항에 있어서, X1및 X2는 불소원자이고, R은 메틸기인 것을 특징으로 하는 (S)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 (RS)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 라세미체 화합물과 상기 (S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐 클로라이드를 1 : 0.5∼0.6의 몰비로 혼합하는 것을 특징으로 하는 (S)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 (RS)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 라세미체 화합물은 상기 라세미체 화합물과 상기 (S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피오닐 클로라이드를 유기용매에서 반응시킨 용액에 산을 처리한 다음, 하기식 (R)-1으로 표시되는 미반응 화합물인 (R)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체를 회수하여 라세미화시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 (S)-3-알킬-7,8-디할로게노-2,3-디히드로-4H[1,4]벤족사진 유도체의 제조방법.
- 제6항에 있어서, X1과 X2는 불소원자이고, R은 메틸기인 것을 특징으로 하는 라세미화 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 산처리는 메틸설폰산, 황산 또는 이들의 혼합산으로 행해지는 것을 특징으로 하는 라세미화 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 산처리는 100∼150℃의 온도범위에서 5∼20시간 동안 행해지는 것을 특징으로 하는 라세미화 방법.
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