JPH0533929B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は薬物を含有するパツプ剤やテープ製剤
などの経皮投与形製剤および／または口腔剤、点
眼剤のなどの経粘膜投与形製剤に関する。本発明
は、特に、該薬物の吸収性を高めた経皮・経粘膜
製剤に関する。 （従来の技術） 全身もしくは局部での薬効を得るために、経皮
投与形製剤および／または経粘膜投与形製剤を用
い、薬物（整理活性物質）を皮膚または粘膜を介
して吸収させることが行われている。この経皮・
経粘膜投与法は、従来の経口投与法に比べて利点
が多い。例えば、薬物を経口投与すると、腸で吸
収された薬物は肝臓へ循環して代謝を受けるた
め、その薬効を発揮する前にかなりの量が分解さ
れてしまう。これに対して、経皮・経粘膜投与法
では、吸収された薬物は体内の初回循環時に肝臓
を通過しない。そのため、肝臓での代謝により薬
効が大幅に減じるということがない。非ステロイ
ド系抗炎症剤を経口投与すると胃腸障害を生じや
すいが、経皮・経粘膜投与ではこのような胃腸障
害が生じにくい。薬物の吸収性をコントロールす
れば、薬物が短時間に大量に吸収されるために起
こる副作用を軽減することが可能となる。長時間
にわたり一定の血中濃度を維持できれば薬物と投
与回数を減らすこともできる。 しかし、経皮・経粘膜製剤を用いて薬物を投与
しても、該薬物が皮膚や粘膜を透過しにくく生体
利用率（パイオアペイラビリテイ）が低くなる場
合が多い。特に、皮膚表面には角質層が存在し、
この角質層は体内へ異物が侵入するのを防ぐバリ
アー機能を有するため、薬理効果を発揮しうるに
充分な量の薬物が皮膚を通して吸収されない場合
が多い。 角質層のバリヤー機能を弱めて充分な量の薬物
を吸収させるべく吸収促進剤を含有させた製剤が
製造されている。例えば、特開昭57−9714号公
報、特公昭58−43368号公報、特開昭58−52216号
公報、特開昭58−79918号公報、特開昭60−13720
号公報および特開昭60−11431号公報には、吸収
促進剤を粘着剤層に含有させた貼付剤などが開示
されている。 上記吸収促進剤のうち、例えば、サリチル酸、
尿素、ジメチルスルホキシドは角質を溶解するこ
とが知られているが、これらを添加しても薬物の
経皮吸収性は必ずしも良好ではない。プロピレン
グリコール、グリセリン、ピロリドンカルボン酸
ソーダなどは角質層に水分を保持させ得るが、薬
物吸収促進効果がほとんど認められない。ジメチ
ルスルホキシドなどは、皮膚や粘膜を刺激して紅
斑やかぶれを生じやすい。アジピン酸ジイソプロ
ピルなどのジカルボン酸エステルや脂肪酸エステ
ルを粘着剤層に含有させてテープ製剤とすると、
粘着剤と薬物との相溶性が低下するため、薬物が
粘着剤から析出しやすい。粘着性が低下すること
もある。チオグリコール酸カルシウムなどのイオ
ウ含有化合物は悪息の原因ともなる。上記化合物
の他、ミリスチン酸エステル、アジピン酸エステ
ル、ラウリル硫酸エステル、ポリオコシエチレン
アルキルエーテルなども開示されているが、これ
らの吸収促進剤を用いても皮膚もしくは粘膜を通
しての薬物の吸収量は必ずしも充分であるとはい
えない。このように、薬物を効果的に吸収させう
る経皮・経粘膜製剤はいまだ得られないのが現状
である。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであ
り、その目的とするところは、含有する薬物を効
果的に皮膚や粘膜を通じて吸収させうる製剤を提
供することにある。本発明の他の目的は、含有さ
れる薬物の経皮・経粘膜吸収性を高め、かつ皮膚
や粘膜に対する刺激性がなく生体に対して安全な
吸収促進剤を含有する経皮・経粘膜製剤を提供す
ることにある。本発明のさらに他の目的は、基剤
の性質を変化させることがなく、しかも、薬物が
析出することがなく、かつ含有される薬物の変性
が生じることのない吸収促進剤を含有する経皮・
経粘膜製剤を提供することにある。 （問題点を解決するための手段） 本発明の経皮・経粘膜製剤は薬物および該薬物
の吸収促進剤を含有する経皮・経粘膜製剤であつ
て、該吸収促進剤が脂肪酸ジアルキロールアミド
であり、該脂肪酸の炭素数が８〜15であり、その
ことにより上記目的が達成される。 本発明に用いられる吸収促進剤は、下記式で示
される脂肪酸ジアルキロールアミドである。 ここでR₁は炭素数７〜14の脂肪族炭化水素
基；R₂は炭素数２〜６の飽和炭化水素基である。 上記化合物を形成しうる脂肪酸は、その炭素数
が８〜15（相当するR₁の炭素数は７〜14）であ
り、好ましくは10〜14である。炭素数が８〜15の
範囲を外れると製剤に含有される薬物の吸収性が
低下する。脂肪酸としては、カプリル酸、ペラル
ゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸
などが挙げられる。これらは２種以上混合して用
いられてもよい。 これらの脂肪酸にジアルキロールアミンHN
（R₂OH）₂を縮合させると上記化合物が得られる。
使用されるジアルキロールアミンの飽和炭化水素
基R₂は、その炭素数が２〜６である。炭素数が
この範囲内においては、炭素数の小さいほど薬物
の吸収性は良好である。ジアルキロールアミンと
しては、ジエタノールアミン、ジイソプロパノー
ルアミン、ジブタノールアミン、ジヘキサノール
アミンなどがある。このようにして得られる吸収
促進剤のうちラウリン酸とジエタノールアミンが
縮合したラウリン酸ジエタノールアミドが特に優
れた効果を示す。 上記吸収促進剤は一般に、製剤中に0.01〜30重
量％の割合で含有される。この割合は、軟膏剤、
クリーム製剤、坐剤、点眼剤などでは製剤全体に
対する含有量を示し、例えば、テープ製剤やパツ
プ剤などの貼付剤では、薬物含有層に対する含有
量を示す。後述の薬物含有量についても同様であ
る。吸収促進剤の量が過少あると薬物の吸収促進
効果が得られない。過剰であつても薬物の吸収性
はそれ以上向上しないばかりか、例えばテープ製
剤では粘着物性が低下し、粘着剤との相溶性が悪
化する場合もある。 使用される薬物（生理活性物質）は経皮・経粘
膜投与により生体膜を透過しうるものであればよ
く、特に限定されない。例えば、非ステロイド系
抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、
抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗腫瘍剤、局所麻酔
剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、利
尿剤、向精神薬、睡眠薬、抗生物質が挙げられ
る。 非ステロイド系抗炎症剤としては、サリチル
酸、アスピリン、アセトアミノフエン、ジクロフ
エナツクナトリウム、イブプロフエン、スリンダ
ツク、ナプロキセン、ケトプロフエン、フルフエ
ナム酸、イブヘナツク、フエンブフエン、アルク
ロフエナツク、フエニルブタゾン、メヘナム酸、
インドメタシン、ベンダザツク、ピロキシカム、
フルルビプロフエンなどがある。 ステロイド系抗炎症剤としては、ヒドロコルチ
ゾン、プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニ
ド、フルドキシコルチド、メチルプレドニゾロ
ン、酢酸ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンア
セトニド、デキサメタゾン、酢酸ベタメサゾン、
吉草酸ジフルコルトロン、プロピオン酸クロベタ
ゾール、フルオシノニドなどがある。 血管拡張剤としては、ジルチアゼム、ベラバミ
ル、四硝酸ペンタエリスリートル、ジピリダモー
ル、硝酸イソソルビドなどがある。 抗不整脈剤としては、プロパノロール、ピンド
ロール、キニジン、アジマリン、プラマリン、ア
ルプレノロールなどがある。抗高血圧剤として
は、クロニジンなどがある。抗腫瘍剤としては、
５−フルオロウラシル、１−（２−テトラヒドロ
フリル）−５−フルオロウラシル、マイトマイシ
ンＣなどがある。局所麻酔剤としては、ベンゾカ
イン、プロカイン、リドカイン、テトラカインな
どがある。ホルモン剤としては、エストロゲン、
エストラジオール、テストステロン、プロゲステ
ロンなどのステロイドホルモン類；インスリンな
どのペプチドホルモン類；プロスタグランジンな
どがある。抗ヒスタミン剤としては、シクロヘプ
タジンハイドロクロライド、ジフエンヒドラミ
ン、フエンベンザミンなどがある。抗凝血薬とし
てはヘバリンなどが、利尿剤としてはサイアザイ
ドなどが、向精神剤としてはスコポラミン、クロ
フルペローウなどがある。睡眠薬としてはフエノ
バルビタール、アモバルビタールなどが；抗生物
質としてはテトラサイクリン、クロラムフエニコ
ールなどがある。これら薬物の配合量は、薬物の
種類、製剤の使用目的などにより異なるが、通
常、薬物は製剤中に0.1〜30重量％の割合で含有
される。 これらの薬物と上記吸収促進剤とを含有する本
発明の経皮・経粘膜製剤のうち経皮投与型製剤と
しては、テープ製剤、パツチ剤、パツプ剤、軟膏
剤、クリーム製剤などがある。経粘膜投与型製剤
としては、坐剤、口腔剤、点鼻剤、点眼剤などが
ある。 上記製剤のうちテープ製剤やパツチ剤は、支持
体の片面に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤
層が形成されている。テープ製剤やパツチ剤の基
剤（粘着剤）は該製剤を常温で皮膚表面に長時間
固定しうる粘着力があれば充分であり、特に限定
されない。例えばアクリル系、ゴム系、シリコー
ン樹脂系などの粘着剤が利用され得、通常、アク
リル系およびゴム系の粘着剤が用いられる。 アクリル系粘着剤では、その粘着物性などか
ら、特に、炭素数４〜18の脂肪族アルコールと
（メタ）アクリル酸とから得られる（メタ）アク
リル酸アルキルエステルの（共）重合体および／
または上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
とその他の官能性モノマーとの共重合体が好適に
用いられる。 上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、ア
クリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリ
ル酸ヘキシル、、アクリル酸オクチル、アクリル
酸２エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、
アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アク
リル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、メタク
リル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル
酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル
酸２エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチ
ル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシ
ル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステア
リルなどがある。 上記官能性モノマーには、水酸基を有するモノ
マー、カルボキシル基を有するモノマー、アミド
基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー
などが挙げられる。水酸基を有するモノマーとし
ては、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレー
ト、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートな
どのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートが
ある。カルボキシル基を有するモノマーとして
は、アクリル酸、メタクリル酸などのα−β不飽
和カルボン酸；マレイン酸ブチルなどのマレイン
酸モノアルキルエステル；マレイン酸；フマル
酸；クロトン酸などがある。無水マレイン酸もマ
レイン酸と同様の（共）重合成分を与える。アミ
ド基を有するモノマーとしては、アクリルアミ
ド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリル
アミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド；
ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチル
アクリルアミドなどのアルキルエーテルメチロー
ル（メタ）アクリルアミドなどがある。アミノ基
を有するモノマーとしては、ジメチルアミノアク
リレートなどがある。 上記以外の共重合性モノマーとして酢酸ビニ
ル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニ
ル、アクリロトリル、エチレン、プロピレン、ブ
タジエンなどが挙げられ、これらが、共重合され
ていてもよい。粘着剤中（メタ）アクリル酸アル
キルエステルが（共）重合成分として50重量％以
上含有されることが好ましい。 ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ポリイソプ
レン、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、
ポリウレタン、ポリブタジエン、スチレン−ブタ
ジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体
などが用いられる。シリコーン樹脂系粘着剤とし
ては、ポリオルガノシロキサンなどのシリコーン
ゴムが用いられる。これらのほか、ポリ酢酸ビニ
ルや天然チクルなども利用されうる。 上記粘着剤中には必要に応じて各種配合剤、例
えばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン
−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペンフエノー
ル樹脂などの粘着性付与剤；液状ポリブテン、鉱
油ラノリン、液状ポリイソプレン、液状ポリアク
リレートなどの可塑剤；充填剤；老化防止剤；が
添加される。 テープ製剤やパツチ剤、および後述のパツプ剤
の支持体としては、貼付剤に通常利用される支持
体が用いられる。このような支持体の素材として
は、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエ
チレンテレフタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル
共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重
合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポ
リエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウム
などがある。これらは、例えば、単層のシート
（フイルム）や二枚以上の積層（ラミネート）体
として用いられる。アルミニウム以外の素材は織
布や不織布として利用してもよい。 上記支持体表面に薬物と吸収促進剤とを含有す
る薬物含有（粘着剤）層が形成されてテープ製剤
やパツチ剤が得られる。粘着剤層を形成するに
は、溶剤塗工法、ホツトメルト塗工法、電子線硬
化エマルジヨン塗工法など種々の塗工法が用いら
れうる。なかでも溶剤塗工法が好適に用いられ
る。溶剤塗工法で粘着剤層を形成するには、例え
ば、粘着剤を適当な溶媒で稀釈し、これに薬物、
吸収促進剤、さらに必要に応じて配合剤を加えて
均一に混合し、得られた溶液を支持体表面に塗
布・乾燥する。溶液を直接支持体表面に塗布せず
にシリコーン樹脂などをコーテイングした剥離紙
上に塗布し、乾燥後に支持体の密着させてもよ
い。このような剥離紙は、使用時まで貼付剤の粘
着剤層表面を保護するために用いられる。溶剤塗
工法以外の塗工法においても粘着剤層形成後、粘
着剤層表面保護のために剥離紙を配することが推
奨される。粘着剤層の厚みも使用目的により異な
るが、通常、30〜200μｍである。80μｍを下まわ
ると必要量の薬物を含有することができず、粘着
性も不充分である。200μｍを上まわると支持体
付近の粘着剤層に含有される薬物が充分に拡散せ
ず、薬物放出性が低下する。 パツプ剤も支持体の片面に薬物や吸収促進剤を
含有する薬物含有層が形成されている。通常、テ
ープ製剤やパツチ剤に比べて粘着性に乏しいため
絆創膏などで皮膚表面へ固定される。パツプ剤の
基剤の主成分としては、通常、水溶性のポリマー
が使用される。このようなポリマーとしては、例
えば、アラビアガム、トラガントガム、ローカス
トビーンガム、グアーガム、エコーガム、カラヤ
ゴム、寒天、デンプン、カラゲナン、アルギン
酸、アルギン酸塩（例えばアルギン酸ソーダ）、
アルギン酸プロピレングリコール、デキストラ
ン、デキストリン、アミロース、ゼラチン、コラ
ーゲン、プルラン、ペクチン、アミロペクチン、
スターチ、アミロペクチンセミグリコール酸ナト
リウム、キチン、アルブミン、カゼイン、ポリグ
ルタミン酸、ポリアスパラギン酸などの天然ポリ
マー；メチルセルロース、エチルセルロース、プ
ロピルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒ
ドロキシセルロース、ヒドロキシアルキルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルス
ターチ、アルカリ金属カルボキシメチルセルロー
ス、アルカリ金属セルロース硫酸塩、セルロース
アセテートフタレート、デンプン−アクリル酸グ
ラフト重合体、架橋ゼラチン、無水フタル酸変性
ゼラチン、コハク酸変性ゼラチンなどの半合成ポ
リマー；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルメチルエーテル、メチルビニ
ルエステル、ポリアクリル酸塩（例えばポリアク
リル酸ソーダ）、カルボキシビニルポリマー、ビ
ニルピロリドン−オクリル酸エチル共重合体、ビ
ニルピロリドン−スチレン共重合体、ビニルピロ
リドン−酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアセテ
ート−（メタ）アクリル酸共重合体、ポリビニル
アセテート−クロトン酸共重合体、酢酸ビニル−
（メタ）アクリル酸共重合体、酢酸ビニル−クロ
トン酸共重合体、ポリビニルスルホン酸、ポリイ
タコン酸、ポリヒドロキシエチルアクリレート、
ポリアクリルアミド、スチレン−マレイ酸無水物
共重合体、エチレン−マレイン酸無水物共重合
体、アクリルアミド−アクリル酸共重合体などの
合成ポリマーがある。 上記水溶性ポリマー、水、薬物および吸収促進
剤を均一に混合し、水溶性ポリマー及び水からな
る含水基剤に薬物及び吸収促進剤を含有させた薬
物含有層を前記支持体表面に形成して所望のパツ
プ剤が得られる。 又、上記水溶性ポリマー以外の前記アクリル系
ポリマー、ゴム系ポリマー、シリコン系ポリマー
等の非水溶性ポリマーに水を含有させて含水基剤
を構成し、これに薬物及び吸収促進剤及び必要に
応じ水溶性ポリマーを加えて薬物含有層となして
パツプ剤を得ることも可能である。 含水基剤に含有させる水の量は基剤、薬物およ
び吸収促進剤を含む製剤の１〜90重量％より好ま
しくは５〜90重量％であり、このように水を含有
させることにより、含水基剤が構成される。これ
は後述する軟膏剤やクリーム製剤の場合も同様で
ある。水が上記範囲で含有されると薬物の吸収促
進剤の効果が大幅に増強される。水の量が過少で
あると薬物の吸収促進剤があまり大きくなく、か
つ製剤を皮膚表面へ密着したときに水分の蒸発に
よる冷感効果も得られない。水の量が過剰である
と流動性が大きくなり、製剤の形状を保つのが難
しくなる。 上記薬物含有層にはさらに、多価アルコール
（例えば、グリセリン、プロピレングリコール）
などの保湿剤；カオリン、ベントナイト、亜鉛
華、二酸化チタンなどの無機充填剤；粘度調整
剤；架橋剤；老化防止剤；などが含有されいても
よい。 軟膏剤、クリーム製剤の基剤の主成分にはミツ
ロウ、油脂、ラノリン、白色ワセリン、パラフイ
ン、プラスチベース、ゼレン50W（商品名）、高級
脂肪酸、高級アルコール、乳化剤、マクロゴー
ル、カルボキシビニルポリマーなどがある。これ
ら化合物に薬物と吸収促進剤とが混合されて軟膏
剤やクリーム製剤が得られる。混合時には、必要
に応じてクロタミトン、流動パラフイン、ミリス
チン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルなどの
脂溶性溶解剤；精製水；エタノール、多価アルコ
ール（例えばグリセリン）などの水溶性溶解剤；
PH調整剤；などが添加される。 口腔剤、点鼻剤、点眼剤が軟膏状やクリーム状
である場合には、上記軟膏剤やクリーム製剤の基
剤が用いられ、軟膏剤やクリーム剤と同様の方法
で調整される。溶液（懸濁液）やゼリー状である
場合には、例えば、エタノール、精製水、グリコ
ール類に薬物や吸収促進剤を溶解もしくは懸濁さ
せて所望の製剤が得られる。トラガント、アラビ
アゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メタ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース
（CMC）などの水溶性ポリマーと水との混合液に
薬物や吸収促進剤を溶解もしくは分散させる場合
もある。口腔剤のうち口剤用貼付剤としては、テ
ープ製剤、パツチ剤、パツプ剤と同じ形態の貼付
剤を用いることができる。例えば、基剤に薬物と
吸収促進剤とを加えて薬物含有フイルムを調製
し、この表面に薬物が逃げるのを防ぐために非水
溶性フイルムを積層した積層体が利用されうる。 坐剤の基剤としてはカカオ脂、バーム油、ヤシ
油、分画ココナツツ油などの油脂；ワセリンなど
が使用される。上記基剤に薬物と吸収促進剤とを
均一に混合し、坐剤成型器を用いて所望の坐剤が
調製される。 （作用） 本発明の経皮・経粘膜製剤を皮膚もしくは粘膜
表面に密着させると含有される薬物が容易に皮膚
もしくは粘膜を通して吸収される。その詳細な機
構は不明であるが、吸収促進剤が皮膚もしくは粘
膜に使用し、その蛋白質を変性させ、含水率を上
昇させて軟化させるためと考えられる。そのた
め、通常、薬物を透過しにくい皮膚表面の角質層
も軟化して含有される薬物が容易に皮膚を通して
吸収されると考えられる。 必要な薬物を得るのに充分な量の薬物が容易に
吸収されるため、従来のように大量の薬物を製剤
中に含有させる必要がない。つまり、薬物のバイ
オアベイラビリテイが高い。このような経皮・経
粘膜吸収促進効果は従来の吸収促進剤を用いたと
きよりもはるかに高い。さらに、本発明に用いる
吸収促進剤は皮膚や粘膜に対する刺激性がなく安
全性が高い。含有される薬物を変性させることも
ない。基剤との相溶性にも優れる。薬物と基剤と
の相溶性に変化を与えないため、調製後の製剤か
ら薬物が析出することもない。テープ製剤やパツ
チ剤としたときには、吸収促進剤自体が粘着剤の
粘着機能を低下させるなど粘着剤の物性に悪影響
をおよぼすこともない。 （実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。 実施例 １ (A) 貼付剤（テープ製剤）の調製：アクリル酸２
エチルヘキシル40モル％、アクリル酸ブチル50
モル％およびビニルピロリドン10モル％からな
る共重合体を25重量％の割合で含有する酢酸エ
チル溶液を調製した。この溶液に共重合体（固
形分）100重量部に対して、薬物としてインド
メタシン８重量部、経皮吸収促進剤としてラウ
リン酸ジエタノールアミド５重量部を添加し
た。さらに酢酸エチルを加えて固形分を15重量
％とし、密閉系撹拌機内で充分に撹拌した。こ
れを片面がシリコーン処理されたポリエチレン
テレフタレート（PET）フイルム上に乾燥後
の厚さが60μｍとなるように塗布し、70℃のギ
アオーブンで20分間乾燥した。得られた粘着剤
層表面に剥離紙としてポリエチレンフイルムを
ラミネートした。この剥離紙は使用時に剥離除
去される。 (B) 粘着剤の性能評価 薬物透過性試験：(A)項で得られた貼付剤を
用い、in vitro拡散セルによる薬剤透過性試
験を行なつた。24時間後の薬物透過率（％）
を表１に示す。試験法は次のとおりである。 in vitro拡散セルによる薬剤透過性試験法：開
口径が25cmのフランツ形拡散セルを準備する。フ
ランツ形拡散セルのレセプター部にはPH7.2に調
整した生理食塩水を入れ、その外壁には37℃の温
水を循環させてレセプター部の温度を一定に保
つ。正常家兎（雄）の脱毛処理した脇腹部の表皮
（４cm×４cm）に(A)項で得られた貼付剤の試験片
（直径20mmの円状物）を貼付し、該表皮をセルに
装着する。皮膚とレセプター液面との間に気泡が
入らないように注意したレセプター液を満たす。
24時間後にレセプター液をサンプリングし、逆相
系カラムを用いた高速液体クロマトグラフイによ
り薬物濃度を測定し、下記式から薬剤透過率を算
出する。 薬剤透過率（％） ＝薬剤濃度×レセプター容量／試験片に含有される薬
物量×100 薬剤血中濃度：(A)項で得られた貼付剤を用
い、in vivo血中濃度の測定を次の方法で行
なつた。その結果を第１図に示す。 in vivo血中濃度測定法：(A)項で得られた
貼付剤を５cm×7.5cmの大きさに裁断し、こ
れを正常家兎（雄）の脱毛した背部の皮膚表
面に貼付する。１時間後、３時間後、６時間
後、９時間後および24時間後に家兎の耳介静
脈から採血を行ない、その血清中の薬剤濃度
を逆相系カラムを用いて高速液体クロマトグ
ラフイーで測定する。 第１図から本実施例で得られる貼付剤を用
いると薬物の血中農度が高く、薬物の皮膚透
過性に優れていることがわかる。血中濃度曲
線下面積（AUC）は14074±2778であり、後
述の経皮吸収促進剤を加えていない比較例５
の4992±434に比べて約2.8倍の高い値を示し
た。 薬物放出性試験：(A)項で得られた貼付剤を
用い、薬物放出性試験を次の方法で行なつ
た。その結果を表２で示す。 薬剤放出性試験：(A)項で得られた貼付剤を
直径52mmの円形に裁断して試験片を得る。こ
の試験片を恒温水槽内に37℃に保つたPH7.0
の10ｍＭリン酸緩衝液250mlに浸漬して撹拌
する。10分後、20分後、40分後、60分後、
120分後および180分後にリン酸緩衝液を少量
ずつ採取し、逆相系カラムを用いた高速液体
クロマトグラフイーにより溶出薬剤量を測定
する。下記式から薬物溶出率を算出する。 薬剤溶出率（％） ＝溶出薬剤量／試験片に含有される薬剤量×100 比較例 １ (A) 貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進
剤としてオレイン酸ポリオキシエチルアミドを
用いたこと以外は実施例１(A)項と同様である。 (B) 粘着剤の性能評価 薬剤透過性試験：本比較例(A)項で得られた貼
付剤を用い、実施例１(B)項に準じて行なつ
た。その結果を表１に示す。 比較例 ２ (A) 貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進
剤として尿素を用いたこと以外は実施例１(A)項
と同様である。 (B) 粘着剤の製造評価 薬剤透過性試験：本比較例(A)項で得られた
貼付剤を用い、実施例１(B)項に準じて行な
つた。その結果を表１に示す。 薬剤放出性試験：本比較例(A)項で得られた
貼付剤を用い、実施例１(B)項に準じて行な
つた。その結果を表２に示す。 比較例 ３ (A) 貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進
剤としてアジピン酸ジイソプロピルを用いたこ
と以外は実施例１(A)項と同様である。 (B) 粘着剤の性能評価 薬剤透過性試験：本比較例(A)項で得られた
貼付剤を用い、実施例１(B)項に準じて行な
つた。その結果を表１に示す。 薬剤放出性試験：本比較例(A)項で得られた
貼付剤を用い、実施例１(B)項に準じて行な
つた。その結果を表２に示す。 比較例 ４ (A) 貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進
剤としてプロピレングリコールを用いたこと以
外は実施例１(A)項と同様である。 (B) 粘着剤の性能評価 薬剤透過性試験：本比較例(A)項で得られた
貼付剤を用い、実施例１(B)項に準じて行な
つた。その結果を表１に示す。 薬剤放出性試験：本比較例(A)項で得られた
貼付剤を用い、実施例１(B)項に準じて行な
つた。その結果を表２に示す。 比較例 ５ (A) 貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進
剤を加えなかつたこと以外は実施例１(A)項と同
様である。 (B) 粘着剤の性能評価 薬剤透過性試験：本比較例(A)項で得られた
貼付剤を用い、実施例１(B)項に準じて行な
つた。その結果を表１に示す。 薬剤血中濃度：本比較例(A)項で得られた貼
付剤を用い、実施例１(B)項に準じて行なつ
た。その結果を第１図に示す。 薬剤放出性試験：本比較例(A)項で得られた
貼付剤を用い、実施例１(B)項に準じて行な
つた。その結果を表２に示す。

【表】

【表】 表１から実施例１の貼付剤は、経皮吸収促進剤
を含有しない比較例５の貼付剤に比べて約11倍の
吸収透過率を示すことがわかる。従来の経皮吸収
促進剤を含有する貼付剤（比較例１〜４）と比較
しても約５倍以上という極めて高い薬剤透過率を
示し、ラウリン酸ジエタノールアミドが優れた経
皮吸収促進剤であることが明らかである。

【表】 表２から実施例１の貼付剤は経皮吸収促進剤を
含有しない比較例５の貼付剤とほぼ同様の薬剤放
出性を示すことがわかる。これは、経皮吸収促進
剤を添加しても薬物と粘着剤との相溶性がほとん
ど変化しないためと考えられる。 実施例 ２ (A) 口腔粘膜用貼付剤の調製：ポリ酢酸ビニル40
重量部を含有する酢酸メチル溶液とヒドロキシ
ペロピルセルロース20重量部を含有するメタノ
ール溶液とを混合し、これにヘパリン13重量部
およびラウリン酸ジエタノールアミド（吸収促
進剤）２重量部を加えてデゾルバーで均一に混
合した。これを流延乾燥して厚さ0.35mmのフイ
ルムを得た。このフイルムに厚さ0.1mmのポリ
酢酸ビニル製フイルムを積層して密着させた。
この積層体を1.5cm²に打ち抜いて口腔粘膜用貼
付剤を得た。 (B) 口腔粘膜用貼付剤の性能評価：(A)項で得られ
た貼付剤（ヘパリン 1050U含有）をビーグル
犬口腔内に貼付し、貼付0.5時間後、１時間後、
２時間後および４時間後に前肢静脈より採血し
テストチーム「ヘパリン」キツトを用いて血中
ヘパリン濃度を測定した。その結果を表３に示
す。 比較例 ６ (A) 口腔粘膜用貼付剤の調整：吸収促進剤を加え
なかつたこと以外は実施例２(A)項と同様であ
る。 (B) 口腔粘膜用貼付剤の性能評価：本比較例(A)項
で得られた貼付剤を用いて実施例２(B)項と同様
に行つた。その結果を表３に示す。

【表】 表３から脂肪酸ジアルキロールアミドを吸収促
進剤とした本発明の製剤（口腔粘膜用貼付剤）
は、吸収促進剤無添加製剤に比べて粘膜を介して
の薬物吸収性に優れていることがわかる。 実施例 ３ (A) 坐剤の調製：ジクロフエナクナトリウム5.0
重量部、ラウリン酸ジエタノールアミド（吸収
促進剤）２重量部、カカオ脂93重量部を均一に
混合し、円筒状に成形して0.25ｇの坐剤を得
た。 (B) 坐剤の性能評価：本実施例(A)項で得られた坐
剤を家兎の肛門に投与した。投与10分後、20分
後、40分後、60分後および120分後に家兎耳介
静脈から採血を行つた。この血液から血漿を
得、ベンゼンで抽出後、抽出物をECDガスク
ロマトグラフイーにかけて血漿中の薬物（ジク
ロフエナクナトリウム）の定量を行つた。その
結果を表４に示す。 比較例 ７ (A) 坐剤の調製：吸収促進剤を加えなかつたこと
以外は実施例３(A)と同様である。 (B) 坐剤の性能評価：本比較例(A)項で得られた坐
剤を用い、実施例３(B)項と同様に行つた。その
結果を表４に示す。

【表】 表４から脂肪酸ジアルキロールアミドを吸収促
進剤とした本発明の製剤（坐剤）は、吸収促進剤
無添加製剤に比べて粘膜を介しての薬物吸収性に
優れていることがわかる。 実施例 ４、５、６ (A) 貼付剤（テープ製剤）の調製：アクリル酸２
エチルヘキシル40モル％、アクリル酸ブチル50
モル％およびビニルピロリドン10モル％からな
る共重合体を２重量％の割合で含有する酢酸エ
チル溶液を調製した。この溶液に共重合体（固
形分）100重量部に対して、薬物としてインド
メタシン８重量部、経皮吸収促進剤としてカプ
リル酸ジエタノールアミドまたはカプリン酸ジ
エタノールアミドまたはミリスチン酸ジエタノ
ールアミドのいずれか５重量部を添加した。さ
らに酢酸エチルを加えて固形分を15重量％と
し、密閉系撹拌機内で充分に撹拌した。これを
片面がシリコーン処理されたポリエチレンテレ
フタレート（PET）フイルム上に乾燥後の厚
さが60μｍとなるように塗布し、70℃のギアオ
ーブンで20分間乾燥した。得られた粘着剤層表
面に剥離紙としてポリエチレンフイルムをラミ
ネートした三種類の貼付剤を得た。この剥離紙
は使用時に剥離除去される。 (B) 貼付剤の性能評価：(A)項で得られた貼付剤を
用い、in vitro拡散セルによる薬物透過性試験
を行なつた。24時間後の薬物透過率（％）を表
５に示す。試験法は実施例１(B)項の薬剤透過
性試験と同じである。 比較例 ８ (A) 貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤を
加えなかつたこと以外は実施例４、５、６(A)項
と同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：本比較例(A)項で得られた
貼付剤を用い、実施例４、５、６(B)項と同様に
行つた。その結果を表５に示す。

【表】

【表】 表５から実施例４、５、６の貼付剤は、吸収促
進剤を含有しない比較例８の貼付剤に比べて約15
〜６倍の薬物透過率を示すことがわかる。このこ
とから、カプリル酸ジエタノールアミン、カプリ
ン酸ジエタノールアミンおよびミリスチン酸ジエ
タノールアミンが、いずれも優れた吸収促進剤で
あることが明らかである。 実施例 ７ (A) 貼付剤（パツプ剤）の調製：ゼラチン４重量
部、ポリアクリル酸８重量部、カルボキシメチ
ルセルロース２重量部、ポリビニルピロリドン
４重量部、カオリン３重量部、水酸化アルミニ
ウム0.5重量部、グリセリン10重量部、インド
メタシン（薬物）１重量部、ラウロイルジエタ
ノールアミド（吸収促進剤）2.5重量部および
精製水65重量部を均一に混合してペースト状の
パツプ用膏体を得た。これを不織布上に0.5mm
の厚みに塗布し、ポリエチレンフイルムのフエ
イシングを施した。 (B) 貼付剤の性能評価：本実施例(A)項で得られた
貼付剤を用い、in vitro拡散セルによる薬物透
過性試験を行つた。24時間後の薬物透過率
（％）を表６に示す。試験法は実施例１(B)項
と同様である。 比較例 ９ (A) 貼付剤（パツプ剤）の調製：吸収促進剤とし
てポリソルベート80を0.5重量部用いたこと以
外は実施例７(A)項と同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：本比較例(A)項で得られた
貼付剤を用いて実施例７(B)項と同様に行つた。
その結果を表６に示す。 実施例 ８ (A) 貼付剤（パツプ剤）の調製：薬物としてケト
プロフエン3.0重量部、そして吸収促進剤とし
てカプリン酸ジエタノールアミド3.0重量部を
用いたこと以外は実施例７(A)項と同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：本実施例(A)項で得られた
貼付剤を用いて実施例７(B)項と同様に行つた。
その結果を表６に示す。 比較例 10 (A) 貼付剤（パツプ剤）の調製：吸収促進剤とし
てポリソベート80を0.5重量部用いたこと以外
は実施例７(A)項と同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：本比較例(A)項で得られた
貼付剤を用いて実施例７(B)項と同様に行つた。
その結果を表６に示す。

【表】 表６から脂肪酸ジアルキロールアミドを吸収促
進剤とした本発明の製剤（パツプ剤）は、従来の
吸収促進剤を用いた製剤に比べて皮膚を介しての
薬物透過性に優れていることがわかる。 実施例 ９ (A) ゲル軟膏の調製：ヘパリン（薬物）５重量
部、マクロゴール400 10重量部、カルボキシビ
ニルポリマー1.5重量部、エタノール10重量部、
精製水71.5重量部およびラウロイルジエタノー
ルアミド（吸収促進剤）２重量部を均一に混合
してゲル軟膏を得た。 (B) ゲル軟膏の性能評価：本実施例(A)項で得られ
たゲル軟膏100mg（ヘパリン 770U含有）を家
兎の耳介内側に約４cm²となるように塗布した。
塗布部位前後の辺縁静脈（２ケ所）にカニユー
レを挿入し、等張液を約1.5ml／分の割合で還
流させた。この還流液中のヘパリンを、テスト
チーム「ヘパリン」キツト（第１化学薬品社
製）を用いて405nｍの吸光度を測定すること
により定量した。ヘパリンの測定はゲル軟膏塗
布0.5時間後、１時間後、２時間後および４時
間後に行つた。その結果を表７に示す。 比較例 11 (A) ゲル軟膏の調製：吸収促進剤を加えなかつた
こと以外は実施例９(A)項と同様である。 (B) ゲル軟膏の性能評価：本比較例(A)項で得られ
たゲル軟膏を用い、実施例９(B)項と同様に行つ
た。その結果を表７に示す。

【表】 表７から脂肪酸ジアルキロールアミドを吸収促
進剤とした本発明の製剤（ゲル軟膏）は、吸収促
進剤無添加剤に比べて皮膚を介しての薬物吸収性
に優れていることがわかる。 実施例 10 (A) ゲル軟膏の調製：酢酸ヒドロコルチゾン２重
量部、マクロゴール400 10重量部、カルボキシ
ビニルポリマー1.5重量部、エタノール10重量
部、精製水74重量部およびカプロン酸ジブタノ
ールアミド（吸収促進剤）2.5重量部を均一に
混合してゲル軟膏を得た。 (B) ゲル軟膏の性能評価：本実施例(A)項で得られ
たゲル軟膏100mgを用い、これを正常家兎（雄）
の脱毛処理した脇腹部の表皮に塗布し、実施例
１(B)項に準じてin vitro拡散セルによる薬物
透過性試験を行つた。24時間後の薬物透過率
（％）を表８に示す。 比較例 12 (A) 吸収促進剤を加えなかつたこと以外は実施例
10(A)項と同様である。 (B) 実施例10(B)項と同様に行つた。その結果は表
８の通りであつた。

【表】 実施例 11 (A) 貼付剤（テープ剤）の調製：天然ゴム45重量
部及びテルペン樹脂45重量部の混合物の10重量
％シクロヘキサン溶液100重量部に対しイソソ
ルビドジナイトレート（ISDN）の30重量％塩
化メチレン溶液3.704重量部を添加しさらにラ
ウリン酸ジプロパノールアミド（吸収促進剤）
0.25重量部を添加し、充分に撹拌した。これを
ポリアミドフイルム上に塗布し、70℃のギアオ
ーブンで20分間乾燥し粘着剤層の厚みが50μｍ
の貼付剤を得た。 (B) 貼付剤（テープ剤）の性能評価：本実施例(A)
項で得られた貼付剤10cm²を脱毛処理した日本白
色種家兎の背部に貼付し、薬物血中濃度の経時
変化を測定した。結果は表９に示す。 比較例 13 (A) 吸収促進剤を加えなかつたこと以外は実施例
11(A)項と同様にした。 (B) 実施例11(B)項と同様に行つた。その結果は表
９の通りであつた。

【表】 実施例 12、13及び14 ジクロフエナクナトリウム50部、吸収助剤２
部、カカオ脂93部を均一に混合し、円筒状に成形
して坐剤とした。この吸収性を家兎を用いて血中
濃度より評価した。家兎に上記坐剤0.25ｇを肛門
より投与し、投与後経時的に耳介静脈より採血し
て、血漿中薬物濃度を測定した。血漿中ジクロフ
エナクナトリウムの測定は、血漿よりベンゼンで
抽出後抽出物をガスクロストグラフイ（ECD）
で測定した。 比較例 14 吸収助剤を添加しない以外は実施例12と同様に
して坐剤を作製し、この吸収性を評価した。結果
を表10に示す。

【表】 （発明の効果） 本発明によれば、このように、脂肪酸ジアルキ
ロールアミドを吸収促進剤として製剤中に含有さ
せることにより、薬物の経皮もしくは経粘膜吸収
性に極めて優れた製剤が得られる。薬物の吸収性
が優れているため、必要な薬理効果を得るために
従来のように大量の薬物を製造中に含有させる必
要がない。用いられる吸収促進剤は皮膚や粘膜に
対する刺激性がないため、長時間貼付してもかぶ
れが生じない。薬物を変質させることもない。さ
らに、吸収促進剤が原因となつて薬物が析出した
り、テープ製剤の粘着物性が低下することもな
い。このような製剤では、種々の薬物を経皮・経
粘膜吸収させることができる。そのため、含有さ
れる薬物の種類により各種の医療用に利用されう
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明テープ製剤と経皮吸収促進剤を
含有しないテープ製剤とをそれぞれ家兎の皮膚表
面に貼付剤したときの薬剤の血中濃度の変化を示
すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 薬物および該薬物の吸収促進剤を含有する経
   皮・経粘膜製剤であつて、 該吸収促進剤が脂肪酸ジアルキロールアミドで
   あり、 該脂肪酸の炭素数が８〜15である、 経皮・経粘膜製剤。 ２ 前記吸収促進剤を0.01〜30重量％の割合で含
   有する特許請求の範囲第１項に記載の経皮・経粘
   膜製剤。 ３ テープ製剤、パツチ製剤、パツプ製剤、軟膏
   剤、クリーム製剤、口腔剤、点鼻剤、点眼剤およ
   び坐剤のうちの少なくとも一種である特許請求の
   範囲第１項に記載の経皮・経粘膜製剤。 ４ 前記薬剤および該薬物の吸収促進剤がアクリ
   ル系粘着剤またはゴム系粘着剤に含有されるもの
   である特許請求の範囲第１項ないし第３項記載の
   経皮・経粘膜製剤。 ５ 前記アクリル系粘着剤が、炭素数４〜12のア
   ルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエ
   ステルの（共）重合体および／または炭素数４〜
   12のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アル
   キルエステルと他の官能性モノマーとの共重合体
   であり、該粘着剤中に（メタ）アクリル酸アルキ
   ルエステルが（共）重合成分として50重量％以上
   の割合で含有される特許請求の範囲第４項に記載
   の経皮・経粘膜製剤。 ６ 前記薬物および該薬物の吸収促進剤が含水基
   剤に含有されるものである特許請求の範囲第１項
   ないし第３項記載の経皮・経粘膜製剤。 ７ 支持体の片面に前記薬物および前記吸収促進
   剤を含水基剤に混合した薬物含有層が設けられた
   特許請求の範囲第６項に記載の経皮・経粘膜製
   剤。 ８ 含水基剤が１〜90重量％の割合で水分を含有
   する特許請求の範囲第６項ないし第７項に記載の
   経皮・経粘膜製剤。