JPS62103015A - 経皮・経粘膜製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、　Ｅ＋の舌　なｉ′日 （産業上の利用分野） 本発明は薬物を含有するパップ剤やテープ製剤などの経
皮投与形製剤および／または口腔剤５点眼剤などの経粘
膜投与形製剤に関する。本発明は。

特に、該薬物の経皮吸収性を高めた経皮・経粘膜製剤に
関する。

（従来の技術） 全身もしくは局部での薬効を得るために、経皮投与形製
剤および／または経粘膜投与形製剤を用い、薬物（生理
活性物質）を皮膚または粘膜を介して吸収させることが
行われている。この経皮・経粘膜投与法は５従来の経口
投与法に比べて利点が多い。例えば、薬物を経口投与す
ると、腸で吸収された薬物は肝臓へ循環して代謝を受け
るため。

その薬効を発揮する前にかなりの量が分解されてしまう
。これに対して、経皮・経粘膜投与法では。

吸収された薬物は体内の初回循環時に肝臓を通過しない
。そのため、肝臓での代謝により薬効が大幅に減じると
いうことがない。非ステロイド系抗炎症剤を経口投与す
ると胃腸障害を生じやすいが。

経皮・経粘膜投与ではこのような胃腸障害が生じにくい
。薬物の吸収性をコントロールすれば、薬物が短時間に
大量に吸収されるために起こる副作用を軽減することが
可能となる。長時間にわたり一定の血中濃度を維持でき
れば薬物の投与回数を減らすこともできる。

しかし、経皮・経粘膜製剤を用いて薬物を投与しても、
該薬物が皮膚や粘膜を透過しにくく生体利用率（バイオ
アベイラビリティ）が低くなる場合が多い。特に、皮膚
表面には角質層が存在し。

この角質層は体内へ異物が侵入するのを防ぐバリアー機
能を有するため、薬理効果を発揮しうるに充分な量の薬
物が皮膚を通して吸収されない場合が多い。

角質層のバリアー機能を弱めて充分な量の薬物を吸収さ
せるべ（吸収促進剤を含有させた製剤が製造されている
。例えば３特開昭５７−９７１４号公報。

特公昭５８−４３３６８号公報、特開昭５８−５２２１
６号公報。

特開昭５８−７９９１８号公報、特開昭６０−１３７２
０号公報および特開昭６０−１１４３１号公報には、吸
収促進剤を粘着剤層に含有させた貼付剤などが開示され
ている。

上記吸収促進剤のうち２例えば、サリチル酸。

尿素、ジメチルスルホキシドは角質を溶解することが知
られているが、これらを添加しても薬物の経皮吸収性は
必ずしも良好ではない。プロピレングリコール、グリセ
リン、ピロリドンカルボン酸ソーダなどは角質層に水分
を保持させ得るが、薬物吸収促進効果がほとんど認めら
れない。ジメチルスルホキシドなどは、皮膚や粘膜を刺
激して紅斑やかぶれを生じやすい。アジピン酸ジイソプ
ロピルなどのジカルボン酸エステルや脂肪酸エステルを
粘着剤層に含有させてテープ製剤とすると。

粘着剤と薬物との相溶性が低下するため、薬物が粘着剤
から析出しやすい。粘着性が低下することもある。チオ
グリコール酸カルシウムなどのイオウ含有化合物は愚息
の原因ともなる。上記化合物の他、ミリスチン酸エステ
ル、アジピン酸エステル、ラウリル硫酸エステル、ポリ
オキシエチレンアルキルエーテルなども開示されている
が、これらの吸収促進剤を用いても皮膚もしくは粘膜を
通しての薬物の吸収量は必ずしも充分であるとはいえな
い。このように、薬物を効果的に吸収させうる経皮・経
粘膜製剤はいまだ得られていないのが現状である。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであり。

その目的とするところは、含有する薬物を効果的に皮膚
や粘膜を通じて吸収させうる製剤を提供することにある
。本発明の他の目的は、含有される薬物の経皮・経粘膜
吸収性を高め、かつ皮膚や粘膜に対する刺激性がなく生
体に対して安全な吸収促進剤を含有する経皮・経粘膜製
剤を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、
基剤の性質を変化させることがなり、シかも、薬物が析
出することがなく、かつ含有される薬物の変性が生じる
ことのない吸収促進剤を含有する経皮・経粘膜製剤を提
供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明の経皮・経粘膜製剤は薬物および該薬物の吸収促
進剤を含有する製剤であって、該吸収促進剤が脂肪酸モ
ノアルキロールアミドおよび／または脂肪酸モノ°アル
キロールアミドのアルキレンオキサイド付加物であり、
該脂肪酸の炭素数が６〜１８であり、そのことにより上
記目的が達成される。

本発明に用いられる吸収促進剤は、下記式で示される脂
肪酸モノアルキロールアミド（＋）および／または脂肪
酸モノアルキロールアミドのアルキレンオキサイド付加
物（ＩＩ＞である：ＲＩＣＯＮＩＩ−ＲＺ−ＯＨ（１） Ｒ３ＣＯＮＨ−Ｒ４０−（Ｒ５Ｏ）　、１−ｔ（（ＩＩ
　）ここでＲ１１Ｒ３は炭素数５〜１７の脂肪族炭化水
素基ｉＲ２，Ｒ４は炭素数２〜６の飽和炭化水素基ｉＲ
ｓは炭素数２〜４の飽和炭化水素基；ｎは１〜４０の整
数である。

上記化合物を形成しうる脂肪酸は、その炭素数が６〜１
８（相当するＲ１．　Ｒ３の炭素数は５〜１７）であり
、好ましくは８〜１６である。炭素数が６〜１８の範囲
を外れると製剤に含有される薬物の吸収性が低下する。

脂肪酸としては、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸
、ペラルゴン酸、カプリン酸。

ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン
酸、ステアリン酸、ヘキサデセン酸、オレイン酸、リノ
ール酸などが挙げられる。これらは２種以上混合して用
いられてもよい。例えば、これらの混合物であるヤシ油
脂肪酸が好適に利用される。

これらの脂肪酸にモノアルキロールアミンを縮合させる
と上記化合物（１）が得られる。使用されるモノアルキ
ロールアミンは、その炭素数（Ｒ２゜Ｒ１の炭素数に相
当）が２〜６である。炭素数がこの範囲内においては、
炭素数の小さいほど薬物の吸収性は良好である。モノア
ルキロールアミンとしては、モノエタノールアミン、モ
ノイソプロパツールアミン、モノブタノールアミン、モ
ノヘキサノールアミンなどがある。

上記脂肪酸モノアルキロールアミド（ｒ）にさらにアル
キレンオキサイドを付加させると脂肪酸モノアルキロー
ルアミドのアルキレンオキサイド付加物（ポリオキシア
ルキレン脂肪酸モノアルキロールアミド）（■）が得ら
れる。アルキレンオキサイドが付加することにより安定
性が高（なり。

かつ耐加水分解性が向上する。このことにより薬物の安
定性が向上する。特に薬物がアルカリ性で不安定な場合
はこの効果が著しい。アルキレンオキサイドの付加モル
数は１〜４０であり、好ましくは１〜２０である。付加
モル数が４０を越えると薬物の吸収性が低下する。吸収
促進剤は２種以上混合して用いられてもよい。アルキレ
ンオキサイドのアルキレン基の炭素数は２〜４であり、
エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、ブチレン
オキサイドが用いられる。

上記吸収促進剤は製剤中に０．５〜５０重量％の割合で
含有される。この割合は、軟膏剤、クリーム製剤、坐剤
２点眼剤などでは製剤全体に対する含有量を示し９例え
ば、テープ製剤やパップ剤などの貼付剤では、支持体を
除外した部分に対する含有量を示す。後述の薬物含有量
についても同様である。吸収促進剤の量が過少であると
薬物の吸収促進効果が得られない。過剰であっても薬物
の吸収性はそれ以上向上しないばかりか１例えばテープ
製剤では粘着物性が低下し、粘着剤との相溶性が悪化す
る場合もある。

使用される薬物（生理活性物質）は経皮・経粘膜投与に
より生体膜を透過しうるものであればよく、特に限定さ
れない。例えば、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド
系抗炎症剤、血管拡張剤。

抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗腫瘍剤１局所麻酔剤。

ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、゛抗凝血剤、利尿剤。

向精神薬、睡眠薬、抗生物質が挙げられる。

非ステロイド系抗炎症剤としては、サリチル酸。

アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロフェナックナ
トリウム、イブプロフェン、スリンダック。

ナプロキセン、ケトプロフェン、フルフェナム酸。

イブヘナソク、フェンブフェン、アルクロフェナック、
フェニルブタシン、メヘナム酸、ペンダザック、ピロキ
シカム、フルルビプロフェンなどがある。

ステロイド系抗炎症剤としては、ヒドロコルチゾン、プ
レドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、フルドキシ
コルチド、メチルプレドニゾロン。

酢酸ヒドロコルチゾン、ドリアムシノロンアセトニド、
デキサメタシン、酢酸ベタメサゾン、吉草酸ジフルコル
トロン、プロピオン酸クロヘタゾール、フルオシノニド
などがある。

血管拡張剤としては、ジルチアゼム、ヘラパミル、四硝
酸ペンタエリスリートル、ジピリダモール、硝酸イソソ
ルビドなどがある。

抗不整脈剤としては、プロパノロール、ピンドロール、
キニジン、アジマリン、ブラシマリン。

アルプレノロールなどがある。抗高血圧剤としては、ク
ロニジンなどがある。抗ＩＩ！瘍剤としては８５−フル
オロウラシル、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−
フルオロウラシル、マイトマイシンＣなどがある。局所
麻酔剤としては、ペンシカイン、プロカイン、リドカイ
ン、テトラヒドロなどがある。ホルモン剤としては、エ
ストロゲン。

エストラジオール、テストステロン、プロゲステロンな
どのステロイドホルモン類；インスワンなどのペプチド
ホルモン類；プロスタグランジンなどがある。抗ヒスタ
ミン剤としては、シクロヘプタジンハイドロクロライド
、ジフェンヒドラミン。

フェンベンザミンなどがある。抗凝血薬としてはヘパリ
ンなどが、利尿剤としてはサイアザイドなどが、向精神
剤としてはスコポラミン、クロフルペロールなどがある
。睡眠薬としてはフエノバルビタール、アモバルビター
ルなどが；抗生物質としてはテトラサイクリン、クロラ
ムフェニコールなどがある。これら薬物の配合量は、薬
物の種類。

製剤の使用目的などにより異なるが１通常、薬物は製剤
中に０．１〜３０重量％の割合で含有される。

これらの薬物と上記吸収促進剤とを含有する本発明の経
皮・経粘膜製剤のうち経皮投与型製剤としては、テープ
製剤、パンチ剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム製剤など
がある。経粘膜投与型製剤としては、坐剤２口腔剤１点
鼻剤１点眼剤などがある。

上記製剤のうちテープ製剤やバッチ剤は、支持体の片面
に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成されて
いる。テープ製剤やパンチ剤の基剤（粘着剤）は該基剤
を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力があれば充
分であり、特に限定されない。例えばアクリル系、ゴム
系、シリコーン樹脂系などの粘着剤が利用され得１通常
、アクリル系およびゴム系の粘着剤が用いられる。

アクリル系粘着剤では、その粘着物性などから。

特に、炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）ア
クリル酸とから得られる（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルの（共）重合体および／または上記（メタ）アク
リル酸アルキルエステルとその他の官能性上ツマ−との
共重合体が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、アクリル酸
ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、
アクリル酸オクチル、アクリル酸２エチルヘキシル、ア
クリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸
イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリ
ル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタク
リル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸
２エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル。

メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル。

メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルなどが
ある。

上記官能性モノマーには、水酸基を有するモノマー、カ
ルボキシル基を有するモノマー、アミド基を有するモノ
マー、アミン基を有するモノマーなどが挙げられる。水
酸基を有する七ツマ−としては、２−ヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）ア
クリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレ
ートがある。カルボキシル基を有するモノマーとしては
。

アクリル酸、メタクリル酸などのα−β不飽和カルボン
酸；マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキルエ
ステル；マレイン酸；フマル酸；クロトン酸などがある
。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の（共）重合成分
を与える。アミド基を有するモノマーとしては、アクリ
ルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリル
アミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド；ブトキ
シメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミ
ドなどのアルキルエーテルメチロール（メタ）アクリル
アミドなどがある。アミノ基を有するモノマーとしては
、ジメチルアミノアクリレートなどがある。

上記以外の共重合性モノマーとして酢酸ビニル。

スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロ
トリル、エチレン、プロピレン、ブタジェンなどが挙げ
られ、これらが、共重合されていてもよい。粘着剤中に
は（メタ）アクリル酸アルキルエステルが（共）重合成
分として５０重量％以上含有されることが好ましい。

ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、合成イソプレンゴム
、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタ
ン、ポリブタジェン、スチレン−ブタジェン共重合体、
スチレン−イソプレン共重合体などが用いられる。シリ
コーン樹脂系粘着剤としては、ポリオルガノシロキサン
などのシリコーンゴムが用いられる。

上記粘着剤中には必要に応じて各種配合剤１例えばロジ
ン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂
２石油系樹脂、テルペンフェノール樹脂などの粘着性付
与剤；液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソ
プレン、液状ポリアクリレートなどの可塑剤；充填剤；
老化防止剤；が添加される。

テープ製剤やパッチ剤、および後述のパップ剤の支持体
としては、貼付剤に通常利用される支持体が用いられる
。このような支持体の素材としては、酢酸セルロース、
エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、酢酸
ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢
酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタ
ン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウム
などがある。これらは１例えば、単層のシート（フィル
ム）や二枚以上の積層（ラミネート）体として用いられ
る。アルミニウム以外の素材は織布や不織布として利用
してもよい。

上記支持体表面に薬物と吸収促進剤とを含有する基剤（
粘着剤）層が形成されてテープ製剤やパッチ剤が得られ
る。基剤層を形成するには、溶剤塗工法、ホットメルト
塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法など種々の塗工
法が用いられうる。

なかでも溶剤塗工法が好適に用いられる。溶剤塗工法で
基剤層を形成するには９例えば、基剤を適当な溶媒で稀
釈し、これに薬物、吸収促進剤、さらに必要に応じて配
合剤を加えて均一に混合し。

得られた溶液を支持体表面に塗布・乾燥する。溶液を直
接支持体表面に塗布せずにシリコーン樹脂などをコーテ
ィングした剥離紙上に塗布し、乾燥後に支持体と密着さ
せてもよい。このような剥離紙は、使用時まで貼付剤の
基剤層表面を保護するために用いられる。溶剤塗工性以
外の塗工法においても基剤層形成後、基剤層表面保護の
ために剥離紙を配することが推奨される。基剤層の厚み
も使用目的により異なるが１通常、３０〜２００μｍで
ある。３０μｍを下まわると必要量の薬物を含有するこ
とができず、粘着性も不充分である。２００μ−を上ま
わると支持体付近の基剤層に含有される薬物が充分に拡
散せず、薬物放出性が低下する。

パップ剤も支持体の片面に薬物や吸収促進剤を含有する
薬物含有層が形成されている。通常、テープ製剤やパン
チ剤に比べて粘着性に乏しいため絆創膏などで皮膚表面
へ固定される。パップ剤の基剤としては２例えば、アル
ギン酸ナトリウム。

ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガムなどの天然
ポリマー；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロール系
ポリマー；デキストリン、カルボキシメチルデンプンな
どのデンプン系ポリマー；ポリビニルアルコール、ポリ
アクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレイ
ン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリ
ドンなどの合成ポリマーが用いられる。

上記基剤、薬物および吸収促進剤を均一に混合し、上記
支持体表面に薬物含有層を形成して所望のパップ剤が得
られる。上記薬物含有層にはさらに、精製水；多価アル
コール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール）
などの保湿剤−カオリン９ベントナイト、亜鉛華、二酸
化チタンなどの無機充填剤；粘度調整剤；架橋剤；老化
防止剤；などが含有されていてもよい。

軟膏剤、クリーム製剤の基剤としてはミツロウ。

油脂、ラノリン、白色ワセリン、パラフィン、プラスチ
ベース、ゼレン５０Ｗ（商品名）、高級脂肪酸、高級ア
ルコール、乳化剤、マクロゴール、カルボキシビニルポ
リマーなどが用いられる。これら基剤に薬物と吸収促進
剤とが混合されて軟膏剤やクリーム製剤が得られる。混
合時には、必要に応じてクロタミトン、流動パラフィン
、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルなど
の脂溶性溶解剤；精製水；エタノール、多価アルコール
（例えばグリセリン）などの水溶性溶解剤；ｐＨ調整剤
；などが添加される。

口腔剤１点鼻剤９点眼剤が軟膏状やクリーム状である場
合には、上記軟膏剤やクリーム製剤の基剤が用いられ、
軟膏剤やクリーム剤と同様の方法で調製される。溶液（
懸濁液）やゼリー状である場合には１例えば、エタノー
ル、精製水、グリコール類に薬物や吸収促進剤を溶解も
しくは懸濁させて所望の製剤が得られる。トラガント、
アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）
などに薬物や吸収促進剤を溶解もしくは分散させる場合
もある。

坐剤の基剤としてはカカオ脂、パーム油、ヤシ油２分画
ココナツツ油などの油脂；ワセリンなどが使用される。

上記基剤に薬物と吸収促進剤とを均一に混合し、坐剤成
型器を用いて所望の坐剤が調製される。

（作用） 本発明の経皮・経粘膜製剤を皮膚もしくは粘膜表面に密
着させると含有される薬物が容易に皮膚もしくは粘膜を
通して吸収される。その詳細な機構は不明であるが、吸
収促進剤が皮膚もしくは粘膜に作用し、その蛋白質を変
性させ、含水率を上昇させて軟化させるためと考えられ
る。そのため。

通常、薬物を透過しにくい皮膚表面の角質層も軟化して
含有される薬物が容易に皮膚を通して吸収されると考え
られる。

必要な薬効を得るのに充分な量の薬物が容易に吸収され
るため、従来のように大量の薬物を製剤中に含有させる
必要がない。つまり、薬物のバイオアベイラビリティが
高い。このような経皮・経粘膜吸収促進効果は従来の吸
収促進剤を用いたときよりもはるかに高い。さらに１本
発明に用いる吸収促進剤は皮膚に対する刺激性がなく安
全性が高い。含有される薬物を変性させることもない。

基剤との相溶性にも優れる。薬物と基剤との相溶性に変
化を与えないため、調製後の製剤から薬物が析出するこ
ともない。テープ製剤やパンチ剤としたときには、吸収
促進剤自体が粘着剤の粘着機能を低下させるなど粘着剤
の物性に悪影響をおよぼすこともない。

（以下余白） （実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

災立炭上 （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製ニアクリル酸２工チ
ルヘキシル９７重量％およびアクリル酸３重量％からな
る共重合体を２２重量％の割合で含有する酢酸エチル溶
液を調製した。この溶液１００重量部に薬物として硝酸
イソソルビド１．７重量部。

吸収促進剤としてポリオキシエチレン（２）ヤシ油脂肪
酸モノエタノールアミド１．１重量部を添加し、充分に
攪拌した。これをポリアミドフィルム上に塗布し、７０
℃のギアオープンで２０分間乾燥し。

粘着剤層の厚みが５０μｍの貼付剤を得た。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：　（Ａ）項で得られた貼付剤
を５ＱｃＪの大きさに裁断し、これを日本白色家兎の脱
毛した背部の皮膚表面に貼付した。０．５時間後、１時
間後、２時間後、４時間後、６時間後、　１０時間後お
よび２４時間後に家兎の耳介静脈から採血し、遠心分離
を行って血米を得た。これをヘキサンで抽出し、　Ｎｉ
１′３ＥＣＵガスクロマトグラフイーにかけ薬物濃度を
測定した。その結果を表１に示す。２４時間後に貼付剤
を剥離したが、皮膚表面に発赤、かぶれなどの障害は認
められなかった。

ル較班１ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤を加え
なかったこと以外は実施例１　　（Ａ）項と同様である
。

（Ｂ）貼付剤の性能評価二本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、実施例１　　（Ｂ）項と同様に行った。

その結果を表１に示す。２４時間後に貼付剤を剥離した
が、皮膚表面に発赤、かぶれなどの障害は認められなか
った。

（以下余白） 実去１１ｊ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製ニアクリル酸２−エ
チルヘキシル６０重量部、酢酸ビニル４０重量部からな
る共重合体を２０％の割合で含有する酢酸エチル溶液１
００重量部に酢酸ヒドロコルチゾン０．１２重量部のア
セトン溶液およびポリオキシエチレン（２）ヤシ油脂肪
酸モノエタノールアミド（吸収促進剤）０．５重量部を
均一に配合した。これをポリエチレンフィルム上に塗布
して７０℃で２０分間乾燥し、粘着剤層の厚みが５０μ
ｍの貼付剤を得た。

（Ｂ）貼付剤の性能評価二本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ拡散セルによる薬物
透過性試験を行った。２４時間後の薬物透過率％）を表
２に示す。試験法は次のとおりである。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ拡散セルによる薬物透過性試験法：開
口径・が２５ｃｍのフランツ形拡散セルを準備する。

フランツ形拡散セルのレセプタ一部にはｐＨ７，２に調
整した生理食塩水を入れ、その外壁部には３７℃の温水
を循環させてレセプタ一部の温度を一定に保つ。家兎（
雄）の脱毛処理した脇腹部の表皮（４ｃｍＸ４ｃｍ）に
（Ａ）項で得られた貼付剤の試験片（直径２１の円形）
を貼付し、該表皮をセルに装着する。皮膚とレセプター
液面との間に気泡が入らないように注意してレセプター
液を満たす。２４時間後にレセプター液をサンプリング
し、逆相系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー
により薬物濃度を測定し。

下記式から薬物透過率を算出する。

（Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤を加え
なかったこと以外は実施例１　　（Ａ）項と同様である
。

（Ｂ）貼付剤Ｑ性能評価二本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用いて実施例２（Ｂ）項と同様に行った。その
結果を表２に示す。

北ＪＵ生よ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製；吸収促進剤として
尿素１重量部を用いたこと以外は実施例１　　（Ａ）項
と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、実施例２（Ｂ）項と同様に行った。その
結果を表２に示す。

比較例４ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤とルで
アジピン酸ジイソプロピル１重量部を用いたこと以外は
実施例１　　（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価二本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、実施例２　（Ｂ）項と同様に行った。そ
の結果を表２に示す。

比較例５ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
プロピレングリコール１重量部を用いたこと以外は実施
例１　（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、実施例２　（Ｂ）項と同様に行った。そ
の結果を表２に示す。

表２ 表２から脂肪酸モノアルキロールアミドエチレ、ンオキ
サイド付加物を吸収促進剤とした本発明の製剤（テープ
製剤）は、従来の吸収促進剤を用いた製剤に比べて皮膚
を介しての薬物透過性に優れていることがわかる。

天財１津走 （Ａ）ゲル軟膏の調製：ヘパリン（薬物）５重量部、マ
クロゴール４００１０重量部、カルボキシビニルポリマ
ー１．５重量部、エタノール１０重量部。

精製水７１．５重量部およびポリオキシエチレン（２）
カプリン酸モノイソプロパツールアミド（吸収促進剤）
２重量部を均一に混合してゲル軟膏を得た。

（Ｂ）ゲル軟膏の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られ
たゲル軟膏１００■（ヘパリン７７０　Ｕ含有）を家兎
の耳介内側に約４ｃｄとなるように塗布した。

塗布部位前後の辺縁静脈（２ケ所）にカニユーレを挿入
し１等張液を約１．５ｎｊ！／分の割合で還流させた。

この還流液中のヘパリンを、テストチーム「ヘパリン」
キット（第１化学薬品社製）を用いて４０５ｎ＋＋＋の
吸光度を測定することにより定量した。ヘパリンの測定
はゲル軟膏塗布直後、０．５時間後、１時間後、２時間
後および４時間後に行った。その結果を表３に示す。

止較斑工 （Ａ）ゲル軟膏の調製：吸収促進剤を加えなかったこと
以外は実施例３（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）ゲル軟膏の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られ
たゲル軟膏を用い、実施例３（Ｂ）項と剤無添加製剤に
比べて粘膜を介しての薬物吸収性に優れていることがわ
かる。

夫隻炭工」 （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
ラウリン酸モノエタノールアミドを用いたこと以外は実
施例１　（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ拡散セルによる薬物
透過性試験を実施例２（Ｂ）項に準じて行い。

２０時間後の薬物透過率（％）を算出した。ただし家兎
脇腹部表皮の代わりにヌードマウスの摘出皮膚を用いた
。その結果を表５に示す。

別に１本実施例（Ａ）項で得られた貼付剤を６０℃で１
ケ月間保存した。１ケ月後の製剤中の薬物量を測定し、
薬物残存率（％）を算出した。その結果を表５に示す。

尖施炭ｌ」 （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
ポリオキシエチレン（２）ラウリン酸モノエタノールア
ミドを用いたこと以外は実施例１（Ａ）項と同様である
。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、実施例５−１　（Ｂ）項と同様に薬物透
過率および薬物残存率を測定・算出した。その結果を表
５に示す。

大嵐皿工」 （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
ポリオキシエチレン（５）ラウリン酸モノエタノールア
ミドを用いたこと以外は実施例１（Ａ）項と同様である
。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、実施例５−１（Ｂ）項と同様に薬物透過
率および薬物残存率を測定・算出した。その結果を表５
に示す。

実施±１」 （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
ポリオキシエチレン（２０）ラウリン酸モノエタノール
アミドを用いたこと以外は実施例１（Ａ）項と同様であ
る。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、実施例５−１　（Ｂ）項と同様に薬物透
過率および薬物残存率を測定・算出した。その結果を表
５に示す。

実見斑工」 （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
オレイン酸モノエタノールアミドを用いたこと以外は実
施例１　（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価二本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、実施例５−１　（Ｂ）項と同様に薬物透
過率および薬物残存率を測定・算出した。その結果を表
５に示す。

ル較炎工 （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤を加え
なかったこと以外は実施例１　　（Ａ）項と同様である
。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い、実施例５−１　（Ｂ）項と同様に薬物透
過率および薬物残存率を測定・算出した。その結果を表
５に示す。

表５から本発明の製剤（貼付剤）は熱安定性に優れるた
め長期間安定に保存され得、含有される吸収促進剤によ
り薬物が変質することがない。脂肪酸モノアルキロール
アミドエチレンオキサイド付加物を吸収促進剤としたと
きには、脂肪酸モノアルキロールアミドを吸収促進剤と
したときよりも安定性が向上する。エチレンオキサイド
付加モル数が少ないほど薬物の皮膚透過率は高い。

（発明の効果） 本発明によれば、このように、脂肪酸モノアルキロール
アミドおよび／または脂肪酸モノアルキロールアミドア
ルキレンオキサイド付加物を吸収促進剤として製剤中に
含有させることにより、薬物の経皮もしくは経粘膜吸収
性に極めて優れた製剤が得られる。薬物の吸収性が優れ
ているため。

必要な薬理効果を得るために従来のように大量の薬物を
製剤中に含有させる必要がない。用いられる吸収促進剤
は皮膚や粘膜に対する刺激性がないため、長時間貼付し
てもかぶれが生じない。薬物を変質させることもない。

さらに、吸収促進剤が原因となって薬物が析出したり、
テープ製剤の粘着物性が低下することもない。このよう
な製剤では１種々の薬物を経皮・経粘膜吸収させること
ができる。そのため、含有される薬物の種類により各種
の医療用に利用されうる。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物および該薬物の吸収促進剤を含有する経皮・経
   粘膜製剤であって、 該吸収促進剤が脂肪酸モノアルキロールアミドおよび／
   または脂肪酸モノアルキロールアミドのアルキレンオキ
   サイド付加物であり、 該脂肪酸の炭素数が６〜１８である、 経皮・経粘膜製剤。 ２、前記アルキレンオキサイドの付加モル数が〜４０で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の経皮・経粘膜製剤。 ３、前記吸収促進剤を０．５〜５０重量％の割合で含有
   する特許請求の範囲第１項に記載の経皮・経粘膜製剤。 ４、支持体の片面に前記薬物および前記吸収促進剤を含
   有する粘着剤層が設けられた特許請求の範囲第１項に記
   載の経皮・経粘膜製剤。 ５、前記粘着剤層がアクリル系粘着剤またはゴム系粘着
   剤である特許請求の範囲第４項に記載の経皮・経粘膜製
   剤。