JPH0753670B2 - 経皮・経粘膜製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，インドメタシン，サリチル酸，アスピリン，
ジクロフェナックナトリウム，イブプロフェン，スリン
ダック，ナプロキセン，ケトプロフェン，フルフェナム
酸，イブヘナック，フエンブフェン，アルクロフェナッ
ク，ベンダザックおよびフルルビプロフェンからなる群
より選ばれる陰イオン性薬物；またはヒドロコルチゾ
ン，プレドニゾロン，フロオシノロンアセトニド，フル
ドキシコルチド，メチルプレドニゾロン，酢酸ヒドロコ
ルチゾン，トリアムシノロンアセトニド，デキサメタゾ
ン，酢酸ベタメサゾン，吉草酸ジフルコルトロン，プロ
ピオン酸クロベタゾール，フルオシノニド，四硝酸ペン
タエリスリトール，硝酸イソソルビド，エストリオー
ル，エストロゲン，エストラジオール，テストステロ
ン，プロゲステロンおよびプロスタグランジンからなる
群より選ばれる中性薬物を含有するパップ剤やテープ製
剤などの経皮投与形製剤および／または口腔剤，点眼剤
などの経粘膜投与形製剤に関する。本発明は，特に，該
薬物の吸収性を高めた経皮・経粘膜製剤に関する。

（従来の技術） 全身もしくは局部での薬効を得るために，経皮投与形製
剤および／または経粘膜投与形製剤を用い，薬物（生理
活性物質）を皮膚または粘膜を介して吸収させることが
行われている。この経皮・経粘膜投与法は，従来の経口
投与法に比べて利点が多い。例えば，薬物を経口投与す
ると，腸で吸収された薬物は肝臓へ循環して代謝を受け
るため，その薬効を発揮する前にかなりの量が分解され
てしまう。これに対して，経皮・経粘膜投与法では，吸
収された薬物は体内の初回循環時に肝臓を通過しない。
そのため，肝臓での代謝により薬効が大幅に減じるとい
うことがない。非ステロイド系抗炎症剤を経口投与する
と胃腸障害を生じやすいが，経皮・経粘膜投与法ではこ
のような胃腸障害が生じにくい。薬物の吸収性をコント
ロールすれば，薬物が短時間に大量に吸収されるために
起こる副作用を軽減することが可能となる。長時間にわ
たり一定の血中濃度を維持できれば薬物の投与回数を減
らすこともできる。

しかし，経皮・経粘膜製剤を用いて薬物を投与しても，
該薬物が皮膚や粘膜を透過しにくく生体利用率（バイオ
アベイラビリティ）が低くなる場合が多い。特に，皮膚
表面には角質層が存在し，この角質層は体内へ異物が侵
入するのを防ぐバリアー機能を有するため，薬理効果を
発揮しうるに充分な量の薬物が皮膚を通して吸収されな
い場合が多い。

角質層のバリアー機能を弱めて充分な量の薬物を吸収さ
せるべく吸収促進剤を含有させた製剤が製造されてい
る。例えば，特開昭57−9714号公報，特公昭58−43368
号公報，特開昭58−52216号公報，特開昭58−79918号公
報，特開昭60−13720号公報および特開昭60−11431号公
報には，吸収促進剤を粘着剤層に含有させた貼付剤など
が開示されている。

上記吸収促進剤のうち，例えば，サリチル酸，尿素，ジ
メチルスルホキシドは角質を溶解することが知られてい
るが，これらを添加しても薬物の経皮吸収性は必ずしも
良好ではない。プロピレングリコール，グリセリン，ピ
ロリドンカルボン酸ソーダなどは角質層に水分を保持さ
せ得るが，薬物吸収促進効果がほとんど認められない。
ジメチルスルホキシドなどは，皮膚や粘膜を刺激して紅
斑やかぶれを生じやすい。アジピン酸ジイソプロピルな
どのジカルボン酸エステルや脂肪酸エステルを粘着剤層
に含有させてテープ製剤とすると，粘着剤と薬物との相
溶性が低下するため，薬物が粘着剤から析出しやすい。
粘着性が低下することもある。チオグリコール酸カルシ
ウムなどのイオウ含有化合物は悪息の原因ともなる。上
記化合物の他，ミリスチン酸エステル，アジピン酸エス
テル，ラウリル硫酸エステル，ポリオキシエチレンアル
キルエーテルなども開示されているが，これらの吸収促
進剤を用いても皮膚もしくは粘膜を通しての薬物の吸収
量は必ずしも充分であるとはいえない。このように，薬
物を効果的に吸収させうる経皮・経粘膜製剤はいまだ得
られていないのが現状である。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであり，その目
的とするところは，含有する薬物を効果的に皮膚や粘膜
を通じて吸収させうる製剤を提供することにある。本発
明の他の目的は，含有される薬物の経皮・経粘膜吸収性
を高め，かつ皮膚や粘膜に対する刺激性がなく生体に対
して完全な吸収促進剤を含有する経皮・経粘膜製剤を提
供することにある。本発明のさらに他の目的は，基剤の
性質を変化させることがなく，しかも，薬物が析出する
ことのない吸収促進剤を含有する経皮・経粘膜製剤を提
供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明の経皮・経粘膜製剤は，インドメタシン，サリチ
ル酸，アスピリン，ジクロフェナックナトリウム，イブ
プロフェン，スリンダック，ナプロキセン，ケトプロフ
ェン，フルフェナム酸，イブヘナック，フエンブフェ
ン，アルクロフェナック，ベンダザックおよびフルルビ
プロフェンからなる群より選ばれる陰イオン性薬物；ま
たはヒドロコルチゾン，プレドニゾロン，フロオシノロ
ンアセトニド，フルドキシコルチド，メチルプレドニゾ
ロン，酢酸ヒドロコルチゾン，トリアムシノロンアセト
ニド，デキサメタゾン，酢酸ベタメサゾン，吉草酸ジフ
ルコルトロン，プロピオン酸クロベタゾール，フルオシ
ノニド，四硝酸ペンタエリスリトール，硝酸イソソルビ
ド，エストリオール，エストロゲン，エストラジオー
ル，テストステロン，プロゲステロンおよびプロスタグ
ランジンからなる群より選ばれる中性薬物，並びに該薬
物の吸収促進剤を含有する経皮・経粘膜製剤であって，
該吸収促進剤がＮ−アシルサルコシンであり，該アシル
基は炭素数５〜17の脂肪族炭化水素基がカルボニル基に
結合した形態であり，そのことにより上記目的が達成さ
れる。

本発明に用いられる吸収促進剤は，下記式で示されるＮ
−アシルサルコシンである： ここでＲは炭素数５〜17の脂肪族炭化水素基である。こ
のような化合物としては，カプロン酸，エナント酸，カ
プリル酸，ペラルゴン酸，カプリン酸，ラウリン酸，ミ
リスチン酸，パルミチン酸，マルガリン酸，ステアリン
酸，ヘキサデセン酸，オレイン酸，リノール酸などの脂
肪酸のサルコシン（Ｎ−メチルグリシン）誘導体があ
る。これらの塩も使用される。特に，ラウリン酸の誘導
体であるラウロイルサルコシンおよびその塩が優れた効
果を示す。このようなＮ−アシルサルコシンは，製剤中
に0.01〜30重量％の割合で含有される。この割合は，軟
膏剤，クリーム製剤，坐剤，点眼剤などでは製剤全体に
対する含有量を示し，例えば，テープ製剤やパップ剤な
どの貼付剤では，支持体を除外した部分に対する含有量
を示す。後述の薬物含有量も同様である。Ｎ−アシルサ
ルコシンの量が過少であると薬物の吸収促進効果が得ら
れない。過剰であると，例えばテープ製剤では粘着物性
が低下し，粘着剤との相溶性も悪化する。

使用される薬物（生理活性物質）は，インドメタシン，
サリチル酸，アスピリン，ジクロフェナックナトリウ
ム，イブプロフェン，スリンダック，ナプロキセン，ケ
トプロフェン，フルフェナム酸，イブヘナック，フエン
ブフェン，アルクロフェナック，ベンダザックおよびフ
ルルビプロフェンからなる群より選ばれる陰イオン性薬
物；またはヒドロコルチゾン，プレドニゾロン，フロオ
シノロンアセトニド，フルドキシコルチド，メチルプレ
ドニゾロン，酢酸ヒドロコルチゾン，トリアムシノロン
アセトニド，デキサメタゾン，酢酸ベタメサゾン，吉草
酸ジフルコルトロン，プロピオン酸クロベタゾール，フ
ルオシノニド，四硝酸ペンタエリスリトール，硝酸イソ
ソルビド，エストリオール，エストロゲン，エストラジ
オール，テストステロン，プロゲステロンおよびプロス
タグランジンからなる群より選ばれる中性薬物に限定さ
れる。これら薬物の配合量は，薬物の種類，製剤の使用
目的などにより異なるが，通常，薬物は製剤中に0.1〜3
0重量％の割合で含有される。

これらの薬物と上記Ｎ−アシルサルコシンとを含有する
本発明の経皮・経粘膜製剤のうち経皮投与形製剤として
は，テープ製剤，パッチ剤，パップ剤，軟膏剤，クリー
ム製剤などがある。経粘膜投与形製剤としては，坐剤，
口腔剤，点鼻剤，点眼剤などがある。

上記製剤のうちテープ製剤やパッチ剤は，支持体の片面
に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成されて
いる。テープ製剤やパッチ剤の基剤（粘着剤）は該製剤
を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力があれば充
分であり，特に限定されない。例えばアクリル系，ゴム
系，シリコーン樹脂系などの粘着剤が利用され得，通
常，アクリル系およびゴム系の粘着剤が用いられる。

アクリル系粘着剤では，その粘着物性などから，特に，
炭素数４〜18の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸
とから得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの
（共）重合体および／または上記（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合体
が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては，アクリル酸
ブチル，アクリル酸イソブチル，アクリル酸ヘキシル，
アクリル酸オクチル，アクリル酸２エチルヘキシル，ア
クリル酸イソオクチル，アクリル酸デシル，アクリル酸
イソデシル，アクリル酸ラウリル，アクリル酸ステアリ
ル，メタクリル酸メチル，メタクリル酸エチル，メタク
リル酸ブチル，メタクリル酸イソブチル，メタクリル酸
２エチルヘキシル，メタクリル酸イソオクチル，メタク
リル酸デシル，メタクリル酸イソデシル，メタクリル酸
ラウリル，メタクリル酸ステアリルなどがある。

上記官能性モノマーには，水酸基を有するモノマー，カ
ルボキシル基を有するモノマー，アミド基を有するモノ
マー，アミノ基を有するモノマーなどが挙げられる。水
酸基を有するモノマーとしては,2−ヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート，ヒドロキシプロピル（メタ）ア
クリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレ
ートがある。カルボキシル基を有するモノマーとして
は，アクリル酸，メタクリル酸などのα−β不飽和カル
ボン酸；マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキ
ルエステル；マレイン酸；クマル酸；クロトン酸などが
ある。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の（共）重合
成分を与える。アミド基を有するモノマーとしては，ア
クリルアミド，ジメチルアクリルアミド，ジエチルアク
リルアミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド；ブ
トキシメチルアクリルアミド，エトキシメチルアクリル
アミドなどのアルキルエーテルメチロール（メタ）アク
リルアミド；ダイアセトンアクリルアミド；ビニルピロ
リドンなどがある。アミノ基を有するモノマーとして
は，ジメチルアミノアクリレートなどがある。

上記以外の共重合性モノマーとして酢酸ビニル，スチレ
ン，α−メチルスチレン，塩化ビニル，アクリロトリ
ル，エチレン，プロピレン，ブタジエンなどが挙げら
れ，これらが，共重合されていてもよい。粘着剤中には
（メタ）アクリル酸アルキルエステルが（共）重合成分
として50重量％以上含有されることが好ましい。

ゴム系粘着剤としては，天然ゴム，合成イソプレンゴ
ム，ポリイソブチレン，ポリビニルエーテル，ポリウレ
タン，ポリイソプレン，ポリイソブチレン，ポリブタジ
エン，スチレン−ブタジエン共重合体，スチレン−イソ
プレン共重合体，スチレン−イソプレン−ブチレンブロ
ック共重合体などが用いられる。シリコーン樹脂系粘着
剤としては，ポリオルガノシロキサンなどのシリコーン
ゴムが用いられる。

上記粘着剤中には必要に応じて各種配合剤，例えばロジ
ン系樹脂，ポリテルペン樹脂，クマロン−インデン樹
脂，石油系樹脂，テルペンフェノール樹脂などの粘着性
付与剤；液状ポリブテン，鉱油，ラノリン，液状ポリイ
ソプレン，液状ポリアクリレートなどの可塑剤；充填
剤；老化防止剤；が添加される。

テープ製剤やパッチ剤，および後述のパップ剤の支持体
としては，貼付剤に通常利用される支持体が用いられ
る。このような支持体の素材としては，酢酸セルロー
ス，エチルセルロース，ポリエチレンテレフタレート，
可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体，ナイロン，エ
チレン−酢酸ビニル共重合体，可塑化ポリ塩化ビニル，
ポリウレタン，ポリエチレン，ポリ塩化ビニリデン，ア
ルミニウムなどがある。これらは，例えば，単層のシー
ト（フィルム）や二枚以上の積層（ラミネート）体とし
て用いられる。アルミニウム以外の素材は織布や不織布
として利用してもよい。

上記支持体表面に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤
層が形成されてテープ製剤やパッチ剤が得られる。粘着
剤層を形成するには，溶剤塗工法，ホットメルト塗工
法，電子線硬化エマルジョン塗工法，など種々の塗工法
が用いられうる。なかでも溶剤塗工法が好適に用いられ
る。溶剤塗工法で粘着剤層を形成するには，例えば，粘
着剤を適当な溶媒で稀釈し，これに薬物，吸収促進剤，
さらに必要に応じて配合剤を加えて均一に混合し，得ら
れた溶液を支持体表面に塗布・乾燥する。溶液を直接支
持体表面に塗布せずにシリコーン樹脂などをコーティン
グした剥離紙上に塗布し，乾燥後に支持体と密着させて
もよい。このような剥離紙は，使用時まで貼付剤の粘着
剤層表面を保護するために用いられる。溶剤塗工法以外
の塗工法においても粘着剤層形成後，粘着剤層表面保護
のために剥離紙を配することが推奨される。粘着剤層の
厚みも使用目的により異なるが，通常,30〜200μｍであ
る。30μｍを下まわると必要量の薬物を含有することが
できず，粘着性も不充分である。200μｍを上まわると
支持体付近の粘着剤層に含有される薬物が充分に拡散せ
ず，薬物放出性が低下する。

パップ剤も支持体の片面に薬物や吸収促進剤を含有する
薬物含有層が形成されている。通常，テープ製剤やパッ
チ剤に比べて粘着性に乏しいため絆創膏などで皮膚表面
へ固定される。パップ剤の基剤としては，例えば，アル
ギン酸ナトリウム，ゼラチン，コーンスターチ，トラガ
ントガムなどの天然ポリマー；メチルセルロース，ヒド
ロキシエチルセルロース，カルボキシメチルセルロース
などのセルロース系ポリマー；デキストリン，カルボキ
シメチルデンプンなどのデンプン系ポリマー；ポリビニ
ルアルコール，ポリアクリル酸ナトリウム，メトキシエ
チレン−無水マレイン酸共重合体，ポリビニルエーテ
ル，ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマーが用いら
れる。

上記基剤，薬物および吸収促進剤を均一に混合し，上記
支持体表面に薬物含有層を形成して所望のパップ剤が得
られる。上記薬物含有層にはさらに，精製水；多価アル
コール（例えば，グリセリン，プロピレングリコール）
などの保湿剤；カオリン，ベントナイト，亜鉛華，二酸
化チタンなどの無機充填剤；粘度調整剤；架橋剤；老化
防止剤；などが含有されていてもよい。

軟膏剤，クリーム製剤の基剤としてはミツロウ，油脂，
ラノリン，白色ワセリン，パラフィン，プラスチベー
ス，ゼレン50W（商品名），高級脂肪酸，高級アルコー
ル，乳化剤，アクロゴール，カルボキシビニルポリマー
などが用いられる。これら基剤に薬物と吸収促進剤とが
混合されて軟膏剤やクリーム製剤が得られる。混合時に
は，必要に応じてクロタミトン，流動パラフィン，ミリ
スチン酸イソプロピル，セバシン酸ジエチルなどの脂溶
性溶解剤；精製水；エタノール，多価アルコール（例え
ばグリセリン）などの水溶性溶解剤;pH調整剤；などが
添加される。

口腔剤，点鼻剤，点眼剤が軟膏状やクリーム状である場
合には，上記軟膏剤やクリーム製剤の基剤が用いられ，
軟膏剤やクリーム剤と同様の方法で調製される。溶液
（懸濁液）やゼリー状である場合には，例えば，エタノ
ール，精製水，グリコール類に薬物や吸収促進剤を溶解
もしくは懸濁させて所望の製剤が得られる。トラガン
ト，アラビアゴム，アルギン酸ナトリウム，ゼラチン，
メチルセルロース，カルボキシメチルセルロース（CM
C）などを含有する溶液に薬物や吸収促進剤を溶解もし
くは懸濁させる場合もある。

坐剤の基剤としてはカカオ脂，パーム油，ヤシ油，分画
ココナッツ油などの油脂；ワセリンなどが使用される。
上記基剤に薬物と吸収促進剤とを均一に混合し，坐剤成
型器を用いて所望の坐剤が調製される。

（作用） 本発明の経皮・経粘膜製剤を皮膚もしくは粘膜表面に密
着させると含有される薬物が容易に皮膚もしくは粘膜を
通して吸収される。その詳細な機構は不明であるが，吸
収促進剤が皮膚もしくは粘膜に作用し，その蛋白質を変
性させ，含水率を上昇させて軟化させるためと考えられ
る。そのため，通常，薬物を透過しにくい皮膚表面の角
質層も軟化して含有される薬物が容易に皮膚を通して吸
収されると考えられる。

必要な薬効を得るのに充分な量の薬物が容易に吸収され
るため，従来のように大量の薬物を製剤中に含有させる
必要がない。つまり，薬物のバイオアベイラビリティが
高い。このような経皮・経粘膜吸収促進効果は従来の吸
収促進剤を用いたときよりもはるかに高い。さらに，本
発明に用いる吸収促進剤は皮膚に対する刺激性がなく安
全性が高い。含有される薬物を変化させることもない。
基剤との相溶性にも優れる。薬物と基剤との相溶性に変
化を与えないため，調製後の製剤から薬物が析出するこ
ともない。テープ製剤やパッチ剤としたときには，吸収
促進剤自体が粘着剤の粘着機能を低下させるなど粘着剤
の物性に悪影響をおよぼすこともない。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

実施例１ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：アクリル酸２エチ
ルヘキシル40モル％，アクリル酸ブチル50モル％および
ビニルピロリドン10モル％からなる共重合体を25重量％
の割合で含有する酢酸エチル溶液を調製した。この溶液
に共重合体（固形分）100重量部に対して，薬物として
インドメタシン８重量部，吸収促進剤としてラウロイル
サルコシン５重量部を添加した。さらに酢酸エチルを加
えて固形分を15重量％とし，密閉系撹拌機内で充分に撹
拌した。これを片面がシリコーン処理されたポリエチレ
ンテレフタレート（PET）フィルム上に乾燥後の厚さが6
0μｍとなるように塗布し,70℃のギアオーブンで20分間
乾燥した。得られた粘着剤層表面に剥離紙としてポリエ
チレンフィルムをラミネートした。この剥離紙は使用時
に剥離除去される。

（Ｂ）貼付剤の性能評価 薬物透過性試験：（Ａ）項で得られた貼付剤を用い,i
n vitro拡散セルによる薬物透過性試験を行なった。24
時間後の薬物透過率（％）を表１に示す。試験法は次の
とおりである。

in vitro拡散セルによる薬物透過性試験法：開口径が25
cmのフランツ形拡散セルを準備する。フランツ形拡散セ
ルのレセプター部にはpH 7.2に調整した生理食塩水を入
れ，その外壁部には37℃の温水を循環させてレセプター
部の温度を一定に保つ。正常家兎（雄）の脱毛処理した
脇腹部の表皮（4cm×4cm）に（Ａ）項で得られた貼付剤
の試験片（直径20cmの円形）を貼付し，該表皮をセルに
装着する。皮膚とレセプター液面との間に気泡が入らな
いように注意してレセプター液を満たす。24時間後にレ
セプター液をサンプリングし，逆相系カラムを用いた高
速液体クロマトグラフィにより薬物濃度を測定し，下記
式から薬物透過率を算出する。

薬物血中濃度：（Ａ）項で得られた貼付剤を用い,in
vivo血中濃度の測定を次の方法で行なった。その結果を
図に示す。

in vivo血中濃度測定法：（Ａ）項で得られた貼付剤を6
0cm²の大きさに裁断し，これを正常家兎（雄）の脱毛し
た背部の皮膚表面に貼付する。１時間後,3時間後,6時間
後,9時間後および24時間後に家兎の耳介静脈から採血を
行ない，その血清中の薬物濃度を逆相系カラムを用いて
高速液体クロマトグラフィーで測定する。

図から本実施例で得られる貼付剤を用いると薬物の血中
濃度が高く，薬物の皮膚透過性に優れていることがわか
る。24時間目までの血中濃度曲線下面積（AUC）は（447
4±939）ng・hr/mlであり，後述の吸収促進剤を加えて
いない比較例５の（1919±369）ng・hr/mlに比べて約2.
5倍の高い値を示した。

薬物放出性試験：（Ａ）項で得られた貼付剤を用い，
薬物放出性試験を次の方法で行なった。その結果を第２
表に示す。

薬物放出性試験：（Ａ）項で得られた貼付剤を直径52mm
の円形に裁断して試験片を得る。

この試験片を恒温水槽内に37℃に保ったpH 7.0の10mMリ
ン酸緩衝液250mlに浸漬して撹拌する。10分後,20分後,4
0分後,60分後,120分後および180分後にリン酸緩衝液を
少量ずつ採取し，逆相系カラムを用いた高速液体クロマ
トグラフィーにより溶出薬物量を測定する。下記式から
薬物溶出率を算出する。

比較例１ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
オレイン酸ポリオキシエチルアミドを用いたこと以外は
実施例１（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価 薬物透過性試験：本比較例（Ａ）項で得られた貼付剤を
用い，実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。その結果
を表１に示す。

比較例２ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
尿素を用いたこと以外は実施例１（Ａ）項と同様であ
る。

（Ｂ）貼付剤の性能評価 薬物透過性試験：本比較例（Ａ）項で得られた貼付剤
を用い，実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。その結
果を表１に示す。

薬物放出性試験：本比較例（Ａ）項で得られた貼付剤
を用い，実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。その結
果を表２に示す。

比較例３ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
アジピン酸ジイソプロピルを用いたこと以外は実施例１
（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価 薬物透過性試験：本比較例（Ａ）項で得られた貼付剤
を用い，実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。その結
果を表１に示す。

薬物放出性試験：本比較例（Ａ）項で得られた貼付剤
を用い，実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。その結
果を表２に示す。

比較例４ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
プロピレングリコールを用いたこと以外は実施例１
（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価 薬物透過性試験：本比較例（Ａ）項で得られた貼付剤
を用い，実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。その結
果を表１に示す。

薬物放出性試験：本比較例（Ａ）項で得られた貼付剤
を用い，実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。その結
果を表２に示す。

比較例５ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤を加え
なかったこと以外は実施例１（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価 薬物透過性試験：本比較例（Ａ）項で得られた貼付剤
を用い，実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。その結
果を表１に示す。

薬物血中濃度：本比較例（Ａ）項で得られた貼付剤を
用い，実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。その結果
を図に示す。

薬物放出性試験：本比較例（Ａ）項で得られた貼付剤
を用い，実施例１（Ｂ）項に準じて行なった。その結
果を表２に示す。

表１から，実施例１の貼付剤は，吸収促進剤を含有しな
い比較例５の貼付剤に比べて約５倍の薬物透過率を示す
ことがわかる。従来の吸収促進剤を含有する貼付剤（比
較例１〜４）と比較しても極めて高い薬物透過率を示
す。例えば，アジピン酸ジイソプロピルを用いた場合に
比べて約2.8倍，オレイン酸ポリオキシエチルアミドを
用いた場合に比べて約3.3倍の薬物透過率を示し，ラウ
ロイルサルコシンが優れた吸収促進剤であることが明ら
かである。

表２から実施例１の貼付剤は吸収促進剤を含有しない比
較例５の貼付剤とほぼ同様の薬物放出性を示すことがわ
かる。これは，吸収促進剤を添加しても薬物と粘着剤と
の相溶性がほとんど変化しないためと考えられる。

実施例２ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：スチレン−イソプ
レンブロック共重合体30重量部，テルペン樹脂70重量
部，液状ポリイソプレン70重量部，硝酸イソソルビド
（薬物）6.8重量部およびＮ−カプロイルサルコシン
（吸収促進剤）8.5重量部をトルエン863重量部に溶解し
た。これをポリエステルフィルムに塗布・乾燥して，粘
着剤層の厚みが50μｍの貼付剤を得た。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い，実施例１（Ｂ）項に準じて薬物透過性
試験を行なった。ただし家兎表皮の代わりにヌードマウ
スの脱毛処理した背部表皮を用いた。その結果を表３に
示す。

比較例６ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製:N−カプロイルサル
コシンを加えなかったこと以外は実施例２（Ａ）項と同
様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い，実施例２（Ｂ）項と同様に行なった。そ
の結果を表３に示す。

実施例３ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：ブチルアクリレー
ト55重量部，ブチルメタクリレート35重量部,2−エチル
ヘキシルアクリレート10重量部からなる共重合体100重
量部，エストリオール1.6重量部およびパルミチルサル
コシン５重量部を酢酸エチル500重量部に加えて均一に
混合した。これをポリエステルフィルムに塗布・乾燥し
て，粘着剤の厚みが50μｍの貼付剤を得た。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い，実施例２（Ｂ）項と同様に行なった。そ
の結果を表３に示す。

比較例７ （Ａ）貼付剤（テープ製剤）の調製：パルミチルサルコ
シンを加えなかったこと以外は実施例３（Ａ）項と同様
である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を用い，実施例２（Ｂ）項と同様に行なった。そ
の結果を表３に示す。

実施例４ （Ａ）坐剤の調製：ジクロフェナックナトリウム（薬
物）５重量部，ラウロイルサルコシンナトリウム（吸収
促進剤）２重量部，カカオ脂93重量部を均一に混合し，
円筒状に成形して0.25gの坐剤を得た。

（Ｂ）坐剤の性能評価：本実施例（Ａ）で得られた坐剤
を家兎の肛門より投与し，経時的に耳介静脈より採血を
行なった。その血漿をベンゼンで抽出し，抽出物をECD
ガスクロマトグラフィにかけ，血漿中のジクロフェナッ
クナトリウムの量を測定した。その結果を表４に示す。

比較例８ （Ａ）坐剤の調製：ラウロイルサルコシンナトリウムを
加えなかったこと以外は実施例４（Ａ）項と同様であ
る。

（Ｂ）坐剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られた坐
剤を用い，実施例４（Ｂ）項と同様に行なった。その結
果を表４に示す。

（発明の効果） 本発明によれば，このように，特定の構造を有するＮ−
アシルサルコシンを吸収促進剤として製剤中に含有させ
ることにより，薬物の経皮もしくは経粘膜吸収性に極め
て優れた製剤が得られる。薬物の吸収性が優れているた
め，必要な薬理効果を得るために従来のように大量の薬
物を製剤中に含有させる必要がない。用いられる吸収促
進剤は皮膚や粘膜に対する刺激性がないため，長時間貼
付してもかぶれが生じない。薬物を変質させることもな
い。さらに，吸収促進剤が原因となって薬物が析出した
り，テープ製剤の粘着物性が低下することもない。この
ような製剤では，種々の薬物を経皮・経粘膜吸収させる
ことができる。そのため，含有される薬物の種類により
各種の医療用に効果的に利用されうる。

【図面の簡単な説明】

図は本発明製剤（テープ製剤）と吸収促進剤を含有しな
い製剤とをそれぞれ家兎の皮膚表面に貼付したときの薬
物の血中濃度の変化を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−210024（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−254532（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−11431（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−52216（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】インドメタシン，サリチル酸，アスピリ
   ン，ジクロフェナックナトリウム，イブプロフェン，ス
   リンダック，ナプロキセン，ケトプロフェン，フルフェ
   ナム酸，イブヘナック，フエンブフェン，アルクロフェ
   ナック，ベンダザックおよびフルルビプロフェンからな
   る群より選ばれる陰イオン性薬物；またはヒドロコルチ
   ゾン，プレドニゾロン，フロオシノロンアセトニド，フ
   ルドキシコルチド，メチルプレドニゾロン，酢酸ヒドロ
   コルチゾン，トリアムシノロンアセトニド，デキサメタ
   ゾン，酢酸ベタメサゾン，吉草酸ジフルコルトロン，プ
   ロピオン酸クロベタゾール，フルオシノニド，四硝酸ペ
   ンタエリスリトール，硝酸イソソルビド，エストリオー
   ル，エストロゲン，エストラジオール，テストステロ
   ン，プロゲステロンおよびプロスタグランジンからなる
   群より選ばれる中性薬物，並びに該薬物の吸収促進剤を
   含有する経皮・経粘膜製剤であって， 該吸収促進剤がＮ−アシルサルコシンであり，該アシル
   基は炭素数５〜17の脂肪族炭化水素基がカルボニル基に
   結合した形態である，経皮・経粘膜製剤。
2. 【請求項２】前記吸収促進剤を0.01〜30重量％の割合で
   含有する特許請求の範囲第１項に記載の経皮・経粘膜製
   剤。
3. 【請求項３】支持体の片面に前記薬物および前記吸収促
   進剤を含有する粘着剤層が設けられた特許請求の範囲第
   １項に記載の経皮・経粘膜製剤。
4. 【請求項４】前記粘着剤がアクリル系粘着剤またはゴム
   系粘着剤である特許請求の範囲第３項に記載の経皮・経
   粘膜製剤。
5. 【請求項５】前記アクリル系粘着剤が，炭素数４〜18の
   アルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステ
   ルの（共）重合体および／または炭素数４〜18のアルキ
   ル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルと他
   の官能性モノマーとの共重合体であり，該粘着剤中に
   （メタ）アクリル酸アルキルエステルが（共）重合成分
   として50重量％以上の割合で含有される特許請求の範囲
   第４項に記載の経皮・経粘膜製剤。