JPH046168B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬理活性を有する薬剤を長期にわた
つて、制御された速度で放出する薬剤徐放性製剤
に関する。 薬剤を投与して所期の治療効果を達成するに
は、疾患部又は循環系に長期間にわたつて薬剤を
有効濃度以上に維持することが望ましく、このた
め、従来より薬剤を制御された速度で放出する徐
放性薬剤が種々提案されている。代表的には、特
公昭54−16566号公報に記載されているように、
外側表面をなす裏打ち部材と、皮膚又は粘膜との
接着面をなす感圧性接着剤層と、これら裏打ち部
材及び接着剤層との間の薬剤を含有する薬剤貯蔵
層とからなる積層体である。貯蔵層は、薬剤を透
過させて、その放出速度を制御する樹脂層と、こ
のような樹脂層中に例えば、単に分散され、或い
はマイクロカプセルとして分散された薬剤とから
なり、薬剤は貯蔵層から接着剤層を拡散して、制
御された速度で表面から徐放され、接着面におけ
る皮膚若しくは粘膜から体内に吸収される。場合
によつては、貯蔵層と接着剤層との間に、薬剤の
拡散速度が貯蔵層よりも小さい制御層を介在させ
ることがある。 しかし、このような徐放性製剤においても、
尚、長期間にわたつて薬剤が実質的に一定の速度
で放出する徐放性が十分満足すべきものではな
く、更に、薬剤の種類に応じてその放出速度を
種々変化させて制御することが困難であつて、放
出速度が限定されることが多い。 本発明は上記した問題を解決するためになされ
たものであつて、長期間にわたつて薬剤を実質的
に一定の速度で放出して、適用面から体内に吸収
される薬剤の血中濃度を実質的に一定に保つ徐放
性にすぐれ、更に、薬剤の放出速度を広い範囲で
制御することができる徐放性製剤を提供すること
を目的とする。 本発明の徐放性製剤は、(a)裏打ち部材と、(b)薬
剤を含有する薬剤透過性樹脂からなり、この裏打
ち部材の上に積層された薬剤貯蔵層と、(c)この薬
剤貯蔵層の上に積層された薬剤不透過性樹脂層
と、(d)この薬剤不透過性樹脂層中に分散されて、
薬剤の通路を形成する薬剤透過性樹脂とからなる
ことを特徴とするものである。 以下に実施例を示す図面に基づいて本発明を説
明する。 裏打ち部材１は非可撓性又は可撓性いずれであ
つてもよいが、徐放性製剤の多くが皮膚や粘膜上
に接着されて適用されるので、好ましくは可撓性
の薬剤不透過性のシート材料であつて、好ましい
具体例として、酢酸セルロース、エチルセルロー
ス、セロハン、ポリエチレンテレフタレート、可
塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリアミ
ド、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン等の樹脂
シート若しくはフイルム、アルミニウム箔等の金
属箔、及びこれらの２以上の積層体を挙げること
ができる。 本発明の徐放性製剤においては、この裏打ち部
材１の一表面上に薬剤貯蔵層２が積層されてい
る。この貯蔵層は、薬剤透過性樹脂と、これに包
含される薬剤とからなり、薬剤の包含される態様
は特に制限されない。例えば、樹脂と薬剤とを溶
融混合し、シート状に形成されたものでもよく、
また、薬剤を粉末又は液状で樹脂層中に均一に分
散させたものでもよい。更に、薬剤はマイクロカ
プセルとして樹脂層中に分散されていてもよい。 本発明において用いる薬剤は、皮膚や粘膜から
体内に吸収されて、所期の薬理効果を発現する薬
剤であれば、特に制限されるものではないが、例
えば、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等の
抗狭心症剤、アトロピン、スコポラミン等の抗痙
攣剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロロテ
トラサイクリン、オキシテトラサイクリン、スル
ホンアマイド等の抗生物質、バルビタール、フエ
ノバルビタール、ペントバルビタール、α−プロ
モイソバレリル尿素、コデイン等の鎮痛催眠剤、
インドメサシン、メフエナム酸、ジクロフエナツ
ク、アルクロフエナツク、フエニルブタゾン等の
消炎鎮痛剤、クロロプロマジン、チオリダジン、
デイアセパム、レセルピン、ハロペリドール等の
精神安定剤、３−（２−アミノブチル）インドー
ルアセテート等の精神活力剤、プレドニゾロン、
ハイドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニ
ド、トリアムシノロンアセトニド、メチルテスト
ステロン、メゲステロールアセテート、フルオキ
シムステロン、エステロン、エストラジオール、
エチニルエストラジオール、17α−ヒドロキシプ
ロゲステロンアセテート、19−ノルプロゲステロ
ン、メドロキシプロゲステロンアセテート等のス
テロイドホルモン、アセチルサリチル酸、サリチ
ルアマイド、サリチル酸ナトリウム等の解熱剤等
を含む。尚、これらの薬剤が皮膚又は粘膜から吸
収され難いときは、薬学的に許容される溶液とさ
れてよく、また、必要に応じて薬学的に許容され
る誘導体とされてもよい。 また、薬剤貯蔵層を構成するための樹脂は、薬
剤透過性を有すれば、特に制限されないが、例え
ば、ポリジメチルシロキサンのようなシリコーン
樹脂、ポリヒドロキシルエチル（メタ）アクリレ
ート、ポリメチルアクリレート、ポリブチルアク
リレート等のようなポリ（メタ）アクリル酸エス
テル、ポリアクリル酸、その塩、ポリビニルアル
コール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンワツク
ス、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑
化ポリアミド、ポリウレタン、ポリイソブチレ
ン、スチレン−ブタジエンゴム、エチレン−酸化
炭素共重合体、コラーゲン、ゼラチン、アカシア
ゴム、トラガカントゴム等の合成又は天然の樹脂
やゴムが好ましく用いられる。 これらの樹脂は、薬剤貯蔵層における薬剤透過
性を調整制御するために、必要に応じて、薬剤を
溶解し、又は溶解しない溶剤を含有していてもよ
い。このような溶剤は、薬剤の種類及び制御すべ
き薬剤の放出速度を考慮して適宜に選ばれるが、
例えば、鉱油、シリコーン油のほか、ジエチレン
グリコール、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール等のグリコール類、オリーブ油、ス
クアレン、ラノリン等の油脂類、ジメチルデシル
ホスホキサイド、メチルオクチルスルホキサイ
ド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリド
ン、イソソルビトール、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド
等の極性有機溶剤、水又はこれらの２以上の混合
溶剤が用いられる。 次に、本発明の徐放性製剤においては、この薬
剤貯蔵層の上に薬剤の放出速度を制御するための
薬剤拡散制御層３が積層されている。この制御層
は、薬剤不透過性の樹脂層中に薬剤の透過し得る
通路を形成するように、薬剤透過性の樹脂が分散
されている。 薬剤不透過性の樹脂としては、例えば、前記し
た裏打ち部材を構成する樹脂のほか、ポリプロピ
レン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化
ビニル、塩化ビニル−エチレン共重合体、ポリス
ルホン、ポリフエニレンオキサイド、ホリカーボ
ネート、芳香族ポリアミド、ポリアセタール、ポ
リフルオロエチレン等が用いられる。 また、薬剤通路を形成する薬剤透過性樹脂とし
ては、前記した薬剤貯蔵層を構成する樹脂と同じ
ものが好ましく用いられる。 薬剤拡散制御層は、例えば、次のようにして形
成することができる。ポリビニルアルコール、ヒ
ドロキシセルロース又はシリコーンゴム等の薬剤
透過性であつて、不溶融性の樹脂をポリエチレ
ン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重
合体等の薬剤不透過性の樹脂に添加し、後者を溶
融させて、両者を混合した後、シート状に成形
し、冷却固化する。また、薬剤透過性樹脂である
ポリ（メタ）アクリル酸エステルを薬不剤透過性
樹脂である塩化ビニル、ポリスルホン、塩化ビニ
ル−エチレン共重合体等と共に、両者を溶解する
溶剤、例えば、テトラヒドロフランに溶解混合
し、適宜の基材上に塗布した後、溶剤を除去する
ことによつても、薬剤拡散制御層を形成すること
ができる。勿論、前記したシリコーンゴム、ポリ
ビニルアルコール等の薬剤透過性樹脂をエチレン
−酢酸ビニル共重合体、ポリスルホン等の薬剤不
透過性樹脂の溶液中に分散させ、基材上に塗布し
た後、溶剤を除去してもよい。この場合、薬剤透
過性樹脂を予め球状、繊維状等に成形し、これを
薬剤不透過性樹脂に分散させてもよい。このよう
にして、薬剤透過性樹脂が薬剤不透過性樹脂層内
に分散されて、複雑に連続した薬剤通路を形成す
る。 また、本発明によれば、裏打ち部材の一面に薬
剤と薬剤透過性樹脂を含有する溶液を塗布し、次
に、溶剤系の異なる薬剤不透過性樹脂と薬剤透過
性樹脂との混合物の溶液を積層塗布することによ
り、塗布層間で溶剤置換若しくは溶剤混合が起こ
つて、それぞれの樹脂が析出沈殿し、このように
して、薬剤貯蔵層の上に薬剤拡散制御層を形成す
ることもできる。 本発明の徐放性製剤は、通常、雑木裏打ち部材
の他の表面上に、皮膚又は粘膜に製剤を貼着して
適用するために、感圧性接着剤層４が設けられ
る。この接着剤は、皮膚学及び粘膜学的に許容さ
れ、且つ、用いる薬剤を透過させるものであれば
任意であるが、具体的には、例えば、アクリル樹
脂系やシリコーン樹脂系の接着剤のほか、天然ゴ
ム、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリイソブ
チレン、ポリブタジエン等のゴム系接着剤、ポリ
ビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル等のビニル系
接着剤、エチルセルロース、メチルセルロース等
のセルロース系接着剤が用いられる。 本発明の徐放性製剤においては、必要に応じ
て、制御層の上に感圧性接着剤層４が積層され
る。また、この接着剤層の上には、シリコーン樹
脂を塗布した樹脂フイルム等、適宜の剥離シート
５が貼着される。 以上のように、本発明の徐放性製剤によれば、
薬剤透過性樹脂層に含有された薬剤は、貯蔵層か
ら拡散して、制御層に至り、ここで制御層内の薬
剤通路を経て、皮膚若しくは粘膜に接する表面に
拡散し、実質的に一定の制御された速度で放出さ
れ、循環器系内にほぼ一定の濃度で保たれる。こ
こに、溶剤通路は制御層において複雑に入り組ん
でおり、従つて、薬剤通路は制御層の厚みを大き
くするのと同じ効果を有し、薬剤の放出速度を
種々調整制制御することができる。 以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明はこれら本実施例により何ら限定されるもの
ではない。 実施例 １ ２−ヒドロキシエチルメタクリレート100ｇ及
びエチレングリコールジメタクリレート0.2ｇを
水100ｇ中、重合開始剤としてｔ−ブチルパーオ
キサイド0.2ｇを用いて、窒素気流下に70℃で４
時間重合し、得られた重合体を分離し、乾燥した
後、約20μｍの粉末に粉砕した。 この樹脂粉末をこれと同重合部のポリエチレン
と130℃で溶融混練した後、135℃の温度でプレス
して厚み0.2mmのシートを得、これを薬剤拡散制
御層とした。 別に、10％ニトログリセリン−乳糖混合物10重
量部及びポリエチレングリコール（分子量400）
１重量部を室温硬化型ポリジメチルシロキサンエ
ラストマー89重量部に混合し、アルミニウム箔上
に塗布して、厚み0.2mmの薬剤貯蔵層を形成した。
この薬剤貯蔵層上に上記角薬剤拡散制御層を積層
し、室温で24時間放置して、シリコーンエラスト
マーを硬化させて、本発明の徐放性製剤を得た。 実施例 ２ 加熱硬化型のポリジメチルシロキサンエラスト
マーを70℃で加熱硬化させた後、粉砕して径約
10μｍの粉末とした。これを実施例１におけるヒ
ドロキシエチルメタクリレート重合体の代わりに
用い、溶融ポリエチレンに混合分散させ、プレス
してシートを得、薬剤拡散制御層とした。以下、
実施例１と同様にして、徐放性製剤を得た。 実施例 ３ ポリイソブチレン（分子量120万）とポリエチ
レンとの等重量混合物を125℃の温度で溶融混合
した後、130℃でプレスして厚み0.2mmのシートを
得、薬剤拡散制御層とした。 別に、30％硝酸イソソルビド−乳糖混合物10重
量部、ポリエチレングリコール（分子量400）１
重量部及びヒドロキシエチルアクリレート−エチ
ルアクリレート（重量比３／１）共重合体89重量
部をメタノール−アセトン混合溶剤に溶解混合
し、これをポリエチレンテレフタレートフイルム
上に塗布し、50℃の温度で溶剤を蒸発乾燥させ
て、薬剤貯蔵層を得た。この上に上記した薬剤拡
散制御層を積層接着して、本発明の徐放性製剤を
得た。 この製剤を直径４cmの円形に裁断し、体重3.6
Kgのウナギの脱毛した背部に貼付して、硝酸イソ
ソルビドの血中濃度を測定した。結果を表に示
す。尚、血中濃度の測定方法は次の通りである。
製剤を上記のように貼付した後、所定時間ごとに
３mlずつ採血し、血漿を分離した後、４mlのヘキ
サンで抽出した。次に、これを不活性ガス中で蒸
発乾固し、100μの酢酸エチルに溶解し、ECD
−ガスクロマトグラフイーにて測定した。 【表】

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の除法性製剤の要部断面図を示
す。 １……裏打ち部材、２……薬剤貯蔵層、３……
薬剤拡散制御層、４……接着剤層、５……剥離シ
ート。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ (a)裏打ち部材と、(b)薬剤を含有する薬剤透過
   性樹脂からなり、この裏打ち部材の上に積層され
   た薬剤貯蔵層と、(c)この薬剤貯蔵層の上に積層さ
   れた薬剤不透過性樹脂層と、(d)この薬剤不透過性
   樹脂層中に分散されて、薬剤の通路を形成する薬
   剤透過性樹脂とからなることを特徴とする薬剤徐
   放性製剤。