JPH0332526B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、薬理活性を有する薬剤を長期にわた
つて、制御された速度で放出する薬剤徐放性製剤
に関する。 薬剤を投与して所期の治療効果を達成するに
は、疾患部又は循環系に長期間にわたつて薬剤を
有効濃度以上に維持することが望ましく、このた
め、従来より薬剤を制御された速度で放出する徐
放性薬剤が種々提案されている。代表的には、特
公昭54−16566号公報に記載されているように、
外側表面をなす裏打ち部材と、皮膚又は粘膜との
接着面をなす感圧性接着剤層と、これら裏打ち部
材及び接着剤層との間の薬剤を含有する薬剤貯蔵
層とからなる積層体である。貯蔵層は、薬剤を透
過させて、その放出速度を制御する樹脂層と、こ
のような樹脂層中に例えば、単に分散され、或い
はマイクロカプセルとして分散された薬剤とから
なり、薬剤は貯蔵層から接着剤層を拡散して、制
御された速度で表面から徐放され、接着面におけ
る皮膚若しくは粘膜から体内に吸収される。場合
によつては、貯蔵層と接着剤層との間に、薬剤の
拡散速度が貯蔵層よりも小さい制御層を介在させ
ることがある。 しかし、このような徐放性製剤においても、
尚、長期間にわたつて薬剤が実質的に一定の速度
で放出する徐放性が十分満足すべきものではな
く、更に、薬剤の種類に応じてその放出速度を
種々変化させて制御することが困難であつて、放
出速度が限定されることが多い。 本発明は上記した問題を解決するためになされ
たものであつて、長期間にわたつて薬剤を実質的
に一定の速度で放出して、適用面から体内に吸収
される薬剤の血中濃度を実質的に一定に保つ徐放
性にすぐれ、更に、薬剤の放出速度を広い範囲で
制御することができる徐放性製剤を提供すること
を目的とする。 本発明の徐放性製剤は、裏打ち部材と、この裏
打ち部材の上に積層された多孔質層と、担体粉末
に薬剤を含浸吸収させて、この多孔質層に分散さ
せた薬剤含有粉末と、上記多孔質層の空孔内に充
填された薬剤溶解性溶剤とからなることを特徴と
するものである。 以下に実施例を示す図面に基づいて本発明を説
明する。 裏打ち部材１は非可撓性又は可撓性いずれであ
つてもよいが、徐放性製剤の多くが皮膚や粘膜上
に接着されて適用されるので、好ましくは可撓性
の薬剤不透過性のシート材料であつて、好ましい
具体例として、酢酸セルロース、エチルセルロー
ス、セロハン、ポリエチレンテレフタレート、可
塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリアミ
ド、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン等の樹脂
シート若しくはフイルム、アルミニウム箔等の金
属箔、及びこれらの２以上の積層体を挙げること
ができる。 本発明の徐放性製剤においては、この裏打ち部
材１の一表面上に多孔質層２が積層されており、
粉末状の担体に薬剤を含浸吸収させた薬剤含有粉
末３がこの多孔質層に均一に分散されている。 本発明において用いる薬剤は、皮膚や粘膜から
体内に吸収されて、所期の薬剤効果を発現する薬
剤であれば、特に制限されるものではないが、例
えば、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等の
抗狭心症剤、アトロピン、スコポラミン等の抗痙
攣剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロロテ
トラサイクリン、オキシテトラサイクリン、スル
ホンアマイド等の抗生物質、バルビタール、フエ
ノバルビタール、ペントバルビタール、α−ブロ
モイソバレリル尿素、コデイン等の鎮通催眠剤、
インドメサシン、メフエナム酸、ジクロフエナツ
ク、アルクロフエナツク、フエニルブタゾン等の
消炎鎮通剤、クロロプロマジン、チオリダジン、
デイアセパム、レセルピン、ハロペリドール等の
精神安定剤、３−（２−アミノブチル）インドー
ルアセテート等の精神活力剤、プレドニゾロン、
ハイドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニ
ド、トリアムシノロンアセトニド、メチルテスト
ステロン、メゲステロールアセテート、フルオキ
シムステロン、エステロン、エストラジオール、
エチニルエストラジオール、17α−ヒドロキシプ
ロゲステロンアセテート、19−ノルプロゲステロ
ン、メドロキシプロゲステロンアセテート等のス
テロイドホルモン、アセチルサリチル酸、サリチ
ルアマイド、サリチル酸ナトリウム等の解熱剤等
を含む。尚、これらの薬剤が皮膚又か粘膜から吸
収され難いときは、薬学的に許容される溶液とさ
れてよく、また、必要に応じて薬学的に許容され
る誘導体とされてもよい。 本発明においては、薬剤は粉末担体に含浸吸収
されて、薬剤透過性を有する多孔質層に均一に分
散されている。担体粉末としては、通常、径が数
十μmの樹脂粉末が好ましく用いられる。薬剤は、
そのままで、又は必要に応じて適宜の溶液や分散
液として担体粉末と混合することにより、担体に
含浸吸収される。 上記多孔質層は薬剤透過性樹脂からなるのが好
ましく、例えば、ポリジメチルシロキサンのよう
なシリコーン樹脂、ポリヒドロキシエチル（メ
タ）アクリレート、ポリメチルアクリレート、ポ
リブチルアクリレート等のようなポリ（メタ）ア
クリル酸エステル、ポリアクリル酸、その塩、ポ
リビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチ
レンワツクス、ポリエチレンオキサイド、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、可塑化ポリ塩化ビ
ニル、可塑化ポリアミド、ポリウレタン、ポリイ
ソブチレン、スチレン−ブタジエンゴム、エチレ
ン−酸化炭素共重合体、コラーゲン、ゼラチン、
アカシアゴム、トラガカントゴム等の合成又は天
然の樹旨やゴムが好ましく用いられる。 本発明の徐放性製剤においては、上記多孔質層
が有する空孔４内には、薬剤溶解性の溶剤５が充
填されている。この溶剤は、多孔質層を溶解させ
ない溶剤から、薬剤を溶解させるものが適宜に選
ばれるが、一般的には、鉱油、シリコーン油のほ
か、ジエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等のグリコール類、
オリーブ油、スクアレン、ラノリン等の油脂類、
ジメチルデシルホスホキサイド、メチルオクチル
スルホキサイド、ジメチルラウリルアミド、ドデ
シルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチル
ホルムアミド等の極性有機溶剤、水又はこれらの
２以上の混合溶剤が用いられる。この溶剤を選ぶ
ことによつて、徐放性製剤における薬剤の放出速
度を実質的に一定にすることができるのみなら
ず、薬剤に応じて所望のものに制御することがで
きる。 本発明の徐放性製剤は、通常、多孔質層の表面
上に、皮膚又は粘膜に貼着適用するための感圧性
接着剤層６が設けられる。この接着剤は、皮膚学
及び粘膜学的に許容され、且つ、用いる薬剤を透
過させるものであれば任意であるが、具体的に
は、例えば、アクリル樹脂系やシリコーン樹脂系
の接着剤のほか、天然ゴム、ポリウレタン、ポリ
イソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン
等のゴム系接着剤、ポリビニルピロリドン、ポリ
酢酸ビニル等のビニル系接着剤、エチルセルロー
ス、メチルセルロース等のセルロース系接着剤が
用いられる。必要に応じて、接着剤層の表面に
は、シリコーン樹脂を塗布した樹脂フイルム、紙
等の剥離シート７が貼着される。 本発明の徐放性製剤の製造方法の一例を挙げ
る。例えば、径数十μmの樹脂粉末に薬剤を吸着
含浸させ、これを薬剤透過性の樹脂及びアゾジカ
ルボンアミド、アゾビスイソブチロニトリル、ス
ルホニルヒドラジド等の発泡剤と均一に混合した
後、シート状に成形、発泡させて、多孔質層内に
薬剤を含有する樹脂粉末を均一に分散させる。次
に、この多孔質層に溶剤を含浸させて、空孔内に
溶剤を充填した後、その一面に裏打ち部材を積層
し、他面に感圧性接着剤層を積層して製造され
る。尚、薬剤を含有する樹脂粉末を分散させた多
孔質層は、上記した発泡剤を用いる方法に限定さ
れず、所謂溶剤置換、延伸、抽出等、樹脂層を多
孔質化する従来知られている方法を適宜に採用す
ることができる。 以上のように、本発明の徐放性製剤によれば、
樹脂粉末に含浸吸収された薬剤は、薬剤透過性の
多孔質層と、この層内に連続的又は不連続的に形
成された溶剤からなる通路を経て、皮膚若しくは
粘膜に接する表面に拡散するので、実質的に一定
の制御された速度で放出されて、その血中濃度が
ほぼ一定に保たれる。また、多孔質層がその厚み
方向に連続する空孔を有する場合には、多孔質層
を形成する樹脂層の種類や厚みと共に、その空隙
率や空孔に充填する溶剤の種類によつて、薬剤の
放出速度を広い範囲で選んで制御することができ
る。 実施例 １ ２−ヒドロキシエチルメタクリレート100ｇ及
びエチレングリコールジメタクリレート0.2ｇを
水100ｇ中、重合開始剤としてｔ−ブチルパーオ
キサイド0.2ｇを用いて、窒素気流下に70℃で４
時間重合し、得られた重合体を分離し、乾燥した
後、約25μmの粉末に粉砕した。 この樹脂粉末10ｇを硝酸イソソルビド１ｇを含
有するアセトン溶液と混合し、樹脂が上記薬剤を
飽和吸収するまで含浸させた後、ジメチルシリコ
ーンゴム50ｇ及び発泡剤アゾジカルボンアミド５
ｇを加え、均一に混合し、シート状とした後加熱
して発泡させて多孔質層を得た。 この多孔質層にジエチレングリコールを含浸さ
せた後、アルミニウム箔の表面に厚み200μmに積
層し、更に、この多孔質層の上に２−エチルヘキ
シルメタクリレート50重量部、ブチルアクリレー
ト50重量部及び１，６−ヘキサンジオールジメタ
クリレート0.02重量部からなる共重合体20重量％
の酢酸エチル溶液を塗布、乾燥して、厚み約
50μmの接着剤層を形成した。 この製剤を直径３cmの円形に裁断し、体重3.7
Kgのウサギの脱毛した背部に貼付して、硝酸イソ
ソルビドの血中濃度を測定した。結果を表に示
す。血中濃度の単位はng／mlである。尚、血中
濃度の測定方法は次の通りである。製剤を上記の
ように貼付した後、所定時間ごとに３mlずつ採血
し、血漿を分離した後、４mlのヘキサンで抽出し
た。次に、これを不活性ガス中で蒸発乾固し、
100μlの酢酸エチルに溶解し、ECD−ガスクロマ
トグラフイーにて測定した。 実施例 ２ 実施例１と同様にして硝酸イソソルビドを含浸
させた樹脂層粉末10ｇを10重量％ポリビニルアル
コール水溶液100ｇ及び炭酸カルシウム10ｇと均
一に混合し、適宜の基材上に塗布、乾燥して、フ
イルム化した後、このフイルムを100℃の温度で
２軸延伸して、平均孔径62μmの空孔を有する空
隙率50％、厚み200μmの多孔質層を得た。 この多孔質層に実施例１と同様にしてポリエチ
レングリコールを含浸させ、両表面に室温硬化性
シリコーン樹脂粘着剤を塗布した後、片面にアル
ミニウム箔を接着して、本発明の徐放性製剤を得
た。 この製剤についても、直径５cmの円形に裁断
し、実施例１と同様にして、その徐放性をウサギ
の血中濃度から測定した。結果を表に示す。

【表】 以上から、本発明の徐放性製剤が薬剤の徐放性
にすぐれ、薬剤の血中濃度を長時間にわたつて一
定に保つことが理解される。

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の徐放性製剤の要部断面図を示
す。 １…裏打ち部材、２…多孔質層、３…薬剤含有
粉末、４…空孔、５…溶剤、６…接着剤層、７…
剥離シート。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 裏打ち部材と、この裏打ち部材の上に積層さ
   れた多孔質層と、担体粉末に薬剤を含浸吸収させ
   て、この多孔質層に分散させた薬剤含有粉末と、
   上記多孔質層の空孔内に充填された薬剤溶解性溶
   剤とからなることを特徴とする薬剤徐放性製剤。