JPH046169B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、薬理活性を有する薬剤を長期にわた
つて、制御された速度で放出する薬剤徐放性製剤
に関する。 薬剤を投与して所期の治療効果を達成するに
は、疾患部又は循環系に長期間にわたつて薬剤を
有効濃度以上に維持することが望ましく、このた
め、従来より薬剤を制御された速度で放出する徐
放性薬剤が種々提案されている。代表的には、特
公昭54−16566号公報に記載されているように、
外側表面をなす裏打ち部材と、皮膚又は粘膜との
接着面をなす感圧性接着剤層と、これら裏打ち部
材及び接着剤層との間の薬剤を含有する薬剤貯蔵
層とからなる積層体である。貯蔵層は、薬剤を透
過させて、その放出速度を制御する樹脂層と、こ
のような樹脂層中に例えば、単に分散され、或い
はマイクロカプセルとして分散された薬剤とから
なり、薬剤は貯蔵層から接着剤層を拡散して、制
御された速度で表面から徐放され、接着面におけ
る皮膚若しくは粘膜から体内に吸収される。場合
によつては、貯蔵層と接着剤層との間に、薬剤の
拡散速度が貯蔵層よりも小さい制御層を介在させ
ることがある。 しかし、このような徐放性製剤においても、
尚、長期間にわたつて薬剤が実質的に一定の速度
で放出する徐放性が十分満足すべきものではな
く、更に、薬剤の種類に応じてその放出速度を
種々変化させて制御することが困難であつて、放
出速度が限定されることが多い。更に、上記のよ
うな徐放性製剤によれば、長期間にわたつて皮膚
等に適用すると、粘着面が発汗等によりかぶれを
生じることがある。 本発明は上記した問題を解決するためになされ
たものであつて、長期間にわたつて薬剤を実質的
に一定の速度で放出して、適用面から体内に吸収
される薬剤の血中濃度を実質的に一定に保つ徐放
性にすぐれ、更に、薬剤の放出速度を広い範囲で
制御することができると共に、皮膚等への貼着面
が通気性を有するため、かぶれの生じない徐放性
製剤を提供することを目的とする。 本発明の徐放性製剤は、(a)裏打ち部材と、(b)薬
剤を含有し、上記裏打ち部材の上に積層された薬
剤貯蔵層と、(c)この薬剤貯蔵層の上に積層された
薬剤不透過性層と、(d)薬剤透過性の管壁を有し、
その開口端が上記薬剤不透過層を貫通して上記薬
剤貯蔵層内に開口する中空繊維とからなることを
特徴とするものである。 以下に実施例を示す図面に共づいて本発明を説
明する。 裏打ち部材１は非可撓性又は可撓性いずれであ
つてもよいが、徐放性製剤の多くが皮膚や粘膜上
に接着されて適用されるので、好ましくは可撓性
の薬剤不透過性のシート材料であつて、好ましい
具体例として、酢酸セルロース、エチルセルロー
ス、セロハン、ポリエチレンテレフタレート、可
塑化酢酸ビニル−塩化バナリ共重合体、ポリアミ
ド、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン等の樹脂
シート若しくはフイルム、アルミニウム箔等の金
属箔、及びこれらの２以上の積層体を挙げること
ができる。 本発明の徐放性製剤においては、この裏打ち部
材１の一表面上に薬剤貯蔵層２が積層されてい
る。この貯蔵層は、薬剤透過性樹脂又は薬剤溶解
性溶剤と、これに含有される薬剤とからなる。薬
剤透過性樹脂中に薬剤が含有されている態様は特
に限定されない。例えば、樹脂と薬剤とを溶融混
合し、シート状に成形されたものでもよく、ま
た、薬剤を粉末又は液状で樹脂層中に均一に分散
させたものでもよい。更に、薬剤はマイクロカプ
セルとして樹脂層中に分散されていてもよい。薬
剤溶解性溶剤中に薬剤が含有される場合は、通
常、薬剤は溶剤に溶解された溶液として薬剤貯蔵
層を形成する。 本発明において用いる薬剤は、皮膚や粘膜から
体内に吸収されて、所期の薬理効果を発現する薬
剤であれば、特に限定されるものではないが、例
えば、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等の
抗狭心症剤、アトロピン、スコポラミン等の抗痙
攣剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロロテ
トラサイクリン、オキシテトラサイクリン、スル
ホンアマイド等の抗生物質、バルビタール、フエ
ノバルビタール、ペントバレビタール、α−ブロ
モイソバレリル尿素、コデインの鎮痛催眠剤、イ
ンドメサシン、メフエナム酸、ジクロフエナツ
ク、アルクロフエナツク、フエニルブタゾン等の
消炎鎮痛剤、クロロプロマジン、チオリダジン、
デイアセパム、レセルピン、ハロペリドール等の
精神安定剤、３−（２−アミノブチル）インドー
ルアセテート等の精神活力剤、プレドニゾロン、
ハイドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニ
ド、トリアムシノロンアセトニド、メチルテスト
ステロン、メゲステロールアセテート、フルオキ
シムステロン、エステロン、エストラジオール、
エチニルエストラジオール、17α−ヒドロキシプ
ロゲステロンアセテート、19−ノルプロゲステロ
ン、メドロキシプロゲステロンアセテート等のス
テロイドホルモン、アセチルサリチル酸、サリチ
ルアマイド、サリチル酸ナトリウム等の解熱剤等
を含む。尚、これらの薬剤が皮膚又は粘膜から吸
収され難いときは、薬学的に許容される溶液とさ
れてよく、また、必要に応じて薬学的に許容され
る誘導体とされてもよい。 薬剤貯蔵層を構成するための樹脂は、薬剤透過
性を有すれば、特に制限されないが、例えば、ポ
リジメチルシロキサンのようなシリコーン樹脂、
ポリヒドロキシルエチル（メタ）アクリレート、
ポリメチルアクリレート、ポリブチルアクリレー
ト等のようなポリ（メタ）アクリル酸エステル、
ポリアクリル酸、その塩、ポリビニルアルコー
ル、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンワツクス、ポ
リエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ポリ
アミド、ポリウレタン、ポリイソブチレン、スチ
レン−ブタジエンゴム、エチレン−酸化炭素共重
合体、コラーゲン、ゼラチン、アカシアゴム、ト
ラガカントゴム等の合成又は天然の樹脂やゴムが
好ましく用いられる。 また、薬剤貯蔵層を形成するための溶剤として
は、薬剤の種類及び制御すべき薬剤の放出速度を
考慮して適宜に選ばれるが、例えば、鉱油、シリ
コーン油のほか、ジエチレングリコール、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール等のグ
リコール類、オリーブ油、スクアレン、ラノリン
等の油脂類等が好ましく用いられる。尚、必要に
応じて、上記樹脂にこれらの溶剤を混合し、薬剤
を含有させて薬剤貯蔵層としてもよい。 本発明の徐放性製剤においては、この薬剤貯蔵
層の上に薬剤不透過層３が設けられている。この
薬剤不透過層は前記した裏打ち部材を構成する樹
脂のほか、例えば、ポリプロピレン、エチレン−
酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、塩化ビニ
ル−エチレン共重合体、ポリスルホン、ポリフエ
ニレンオキサイド、ポリカーボネート、芳香族ポ
リアミド、ポリアセタール、ポリフルオロエチレ
ン等からなるシート又はフイルムが好ましいが、
必要ならば、エポキシ樹脂、メラミン樹脂等も用
いられる。 本発明の徐放性製剤においては、薬剤透過性の
管壁を有する中空繊維４が薬剤不透過層を貫通
し、その開口端５を薬剤貯蔵層中に開口すると共
に、中空繊維の大部分を占める本体部６が、不透
過層に関して薬剤貯蔵層と反対側から外部に露出
される。中空繊維は既に種々の重合体からなるも
のが知られており、容易に入手できる。本発明に
おいては、好ましくは、中空繊維は予め織布又は
編布化され、薬剤不透過層と一体的に構造化され
て、薬剤貯蔵層上に積層させる。このように中空
繊維の開口端が薬剤不透過層を貫通する構造物
は、例えば、中空繊維布を所定形状に裁断した
後、開口端を有するその周縁部を薬剤不透過性樹
脂の溶液又は溶融液の液面より高く保ちつつ、織
布をこれらに浸漬した後、上記溶液又は溶融液を
加熱して溶剤を蒸発させ、若しくは冷却し凝固さ
せればよい。但し、これらの方法に限定されるも
のではなく、例えば、注型によることもできる。 本発明において、中空繊維は、管壁自体が薬剤
を拡散透過させてもよく、或いは薬剤不透過性の
管壁が薬剤を透過させる微孔を有してもよい。中
空繊維の素材、壁厚、径等は用いられる薬剤の種
類、所要の拡散速度等によつて適宜に選ばれる
が、例えば、管径は通常50〜1000μｍであり、管
壁が微孔を有する場合は、その孔径は10μｍ以下
が適当である。 また、必要に応じて、上記した中空繊維管内に
薬剤貯蔵層の形成に用いられる溶剤を充填させ
て、中空繊維内を薬剤が拡散する速度を調整する
こともできる。 本発明薬剤徐放性製剤の皮膚等への適用は、中
空繊維積層側が皮膚等に接する様に配置し、その
上から適宜な固定手段例えば医療用バンデージに
より、該製剤を皮膚面に固定することにより行わ
れる。 以上のように、本発明の徐放性製剤によれば、
薬剤透過性樹脂層に含有された薬剤は、貯蔵層を
拡散して、この貯蔵層内に開口している開口端か
ら中空繊維内を薬剤不透過層を越えて外部に拡散
し、中空繊維の管壁から直接に皮膚若しくは粘膜
に接する表面に拡散するので、実質的に一定の制
御された速度で放出される。特に、本発明の徐放
性製剤によれば、中空繊維の材質、管壁の厚みや
その微孔孔径を調整することにより、種々の薬剤
についてその放出速度を所要の一定値に調整し
て、体内に吸収された薬剤の血中濃度をほぼ一定
に保つことができると共に、更に。中空繊維から
なる織布のような通気性のある構造物が皮膚、粘
膜等に接するので、従来の徐放性製剤と異なり、
接触面が通気性を有するために、接触面における
汗等による皮膚のかぶれが起こらない。 以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例により何ら限定されるもので
はない。 実施例 １ ポリアミド系中空繊維（内径300μ、管壁厚み
100μｍ、管壁微孔孔径平均30Å）を厚み0.2mm、
見掛け空隙率40％の織布となし、これを直径10cm
の円形に裁断した。この織布において、その周縁
の中空繊維の開口端が、ポリ塩化ビニルのテトラ
ヒドロフラン溶液の液面より上に位置するように
保持しつつ、溶剤を蒸発させて、ポリ塩化ビニル
をフイルム化し、このようにして、厚み0.2mmの
フイルムの一方の面上に開口端を有する中空繊維
と樹脂フイルムとからなる構造物を形成した。 次に、これをポリエチレングリコール（分子量
400）のエタノール溶液に浸漬した後、乾燥させ
て、中空繊維内にポリエチレングリコールを含浸
させた。 別に、30％硝酸イソソルビドー乳糖混合物10重
量部、ポリエチレングリコール（分子量400）１
重量部及びヒドロキシエチルアクリレート−エチ
ルアクリレート（重量比３／１）共重合体89重量
部をメタノール−アセトン混合溶剤に溶解して、
均一な溶液とし、これをアルミニウム箔上に塗布
し、50℃の温度で溶剤を蒸発乾燥させて、厚み
0.2mmの薬剤貯蔵層を形成した。 この薬剤貯蔵層の上に上記の中空繊維とポリ塩
化ビニルフイルムとからなる構造物を、中空繊維
開口端が薬剤貯蔵層内に埋没されるように積層接
着して、本発明の徐放性製剤を得た。 この製剤を体重3.7Kgのウサギの脱毛した背部
に貼付して、硝酸イソソルビドの血中濃度を測定
した。結果を表に示す。尚、血中濃度の測定方法
は次の通りである。製剤を上記のように貼付した
後、所定時間ごとに３mlずつ採血し、血漿を分離
した後、４mlのヘキサンで抽出した。次に、これ
を不活性ガス中で蒸発乾固し、100μの酢酸エ
チルに溶解し、ECD−ガスクロマトグラフイー
にて測定した。

【表】 また、この製剤は長期にわたる使用によつて
も、接触面に発汗によるかぶれ等は認められなか
つた。 実施例 ２ ポリスルホン中空繊維（内径300μ、管壁厚み
100μ、管壁微孔孔径平均100Å）を厚み0.3mm、見
掛け空隙率40％の織布となし、これを直径10cmの
円形に裁断した。この織布周縁の中空繊維の開口
端がポリエチレン溶融浴上に位置するように保持
して浴に浸漬し、次いで、ポリエチレンを冷却凝
固させて、厚み0.2mmのポリエチレンフイルムの
一方の面上に中空繊維が開口端を有する構造物を
形成した。 次に、これをポリエチレングリコールの10％エ
タノール溶液に浸漬した後、乾燥させて、中空繊
維内にポリエチレングリコールを含浸させた。 別に、インドメタシン２重量部をアクリル酸−
２−エチルヘキシル／アクリル酸（重量比96／
４）共重合体100重量部と共に酢酸エチルに溶解
させた溶液をアルミニウム箔上に塗布し、溶剤を
蒸発させて、薬剤貯蔵層を形成し、この上に上記
した中空繊維構造物をその開口端が貯蔵層内に埋
没されるように積層して、本発明の徐放性製剤を
得た。

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の徐放性製剤の要部断面図を示
す。 １……裏打ち部材、２……薬剤貯蔵層、３……
薬剤不透過層、４……中空繊維、５……中空繊維
開口端。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ (a)裏打ち部材と、(b)薬剤を含有し、上記裏打
   ち部材の上に積層された薬剤貯蔵層と、(c)この薬
   剤貯蔵層の上に積層された薬剤不透過性層と、(d)
   薬剤透過性の管壁を有し、その開口端が上記薬剤
   不透過層を貫通して上記薬剤貯蔵層内に開口する
   中空繊維とからなることを特徴とする薬剤徐放性
   製剤。