JPS5984813A - 薬剤徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬理活性を有する薬剤を長期にわたって、制
御された速度で放出する薬剤徐放性製剤に関する。

薬剤を投与して所期の治療効果を達成するには、疾患部
又は循環系に長期間にわたって薬剤を有効濃度以上に維
持することが望ましく、このため、従来より薬剤を制御
された速度で放出する徐放性薬剤が種々提案されている
。代表的には、特公昭５４−１６５６６号公報に記載さ
れているように、外側表面をなす裏打ち部材と、皮膚又
は粘膜との接着面をなす感圧性接着剤層と、これら裏打
ち部材及び接着剤層との間の薬剤を含有する薬剤貯蔵層
とからなる積層体である。貯蔵層は、薬剤を透過させて
、その放出速度を制御する樹脂層と、このような樹脂層
中に例えば、単に分散され、或いはマイクロカプセルと
して分散された薬剤とからなり、薬剤は貯蔵層から接着
剤層を拡散して、制御された速度で表面から徐放され、
接着面における皮膚若しくは粘膜から体内に吸収される
。場合によっては、貯蔵層と接着剤層との間に、薬剤の
拡散速度が貯蔵層よりも小さい制御層を介在させること
がある。

しかし、このような徐放性製剤においても、尚、長期間
にわたって薬剤が実質的に一定の速度で放出する徐放性
が十分満足すべきものではなく、更に、薬剤の種類に応
じてその放出速度を種々変化させて制御することが困難
であって、放出速度が限定されることが多い。

本発明は上記した問題を解決するためになされたもので
あって、長期間にわたって薬剤を実質的に一定の速度で
放出して、適用面から体内に吸収される薬剤の血中濃度
を実質的に一定に保っ徐放性にすぐれ、更に、薬剤の放
出速度を広い範囲で制御することができる徐放性製剤を
提供することを目的とする。

本発明の徐放性製剤は、（ａ）裏打ち部材と、（ｂ）薬
剤を含有する薬剤透過性樹脂がらなり、この裏打ち部材
の上に積層された薬剤貯蔵層と、（Ｃ）この薬剤貯蔵層
の上に積層された薬剤不透過性樹脂層と、（ｄ）この薬
剤不透過性樹脂層中に分散されて、薬剤の通路を形成す
る薬剤透過性樹脂とからなることを特徴とするものであ
る。

以下に実施例を示す図面に基づいて本発明を説明する。

裏打ち部材１は非可撓性又は可撓性いずれであってもよ
いが、徐放性製剤の多くが皮膚や粘膜上。

に接着されて適用されるので、好ましくは可撓性の薬剤
不透過性のシート材料であって、好ましい具体例として
、酢酸セルロース、エチルセルロース、セロハン、ポリ
エチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニ
ル共重合体、ポリアミド、ポリエチレン、ポリ塩化ビニ
リデン等の樹脂シート若しくはフィルム、アルミニウム
箔等の金属箔、及びこれらの２以上の積層体を挙げるこ
とができる。

本発明の徐放性製剤においては、この裏打ち部材１の一
表面上に薬剤貯蔵Ｎ２が積層されている。

この貯蔵層は、薬剤透過性樹脂と、これに包含される薬
剤とからなり、薬剤の包含される態様は特に制限されな
い。例えば、樹脂と薬剤とを熔融混合し、シート状に成
形されたち・のでもよ（、また、薬剤を粉末又は液状で
樹脂層中に均一に分散させたものでもよい。更に、薬剤
はマイクロカプセルとして樹脂層中に分散されていても
よい。

本発明において用いる薬剤は、皮膚や粘膜から体内に吸
収されて、所期の薬理効果を発現する薬剤であれば、特
に制限されるものではないが、例えば、ニトログリセリ
ン、硝酸イソソルビド等の抗狭心症剤、アトロビン、ス
コポラミン等の抗痙彎剤、ペニシリン、テトラサイクリ
ン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン
、スルホンアマイド等の抗生物質、バルビツール、フエ
ノバルビタール、ベンドパルビクール、α−ブロモイソ
バレリル尿素、コディン等の鎮痛催眠剤、インドメサシ
ン、メフェナム酸、ジクロフェナック、アルクロフェナ
ック、フェニルブタシン等の消炎鎮痛剤、クロロプロマ
シン、チオリダジン、ディアセパム、レセルピン、ハロ
ペリドール等の精神安定剤、３−（２−アミノブチル）
インドールアセテート等の精神活力剤、プレドニゾロン
、ハイドロコルチゾン、フルオシノロンアセトユド、ド
リアムシノロンアセトニド、メチルテストステロン、メ
ゲステロールアセテート、フルオキシムステロン、エス
テロン、エストラジオール、エチニルエストラジオール
、１７α−ヒドロキシプロゲステロンアセテート、１９
−ノルプロゲステロン、メトロキシプロゲステロンアセ
テート等のステロイドホルモン、アセチルサリチル酸、
サリチルアマイド、サリチル酸ナトリウム等の解熱剤等
を含む。尚、これ）の薬剤が皮膚又は粘膜から吸収され
難いときは、薬学的に許容される溶液とされてよく、ま
た、必要に応じて薬学的に許容される誘導体とされても
よい。

また、薬剤貯蔵層を構成するための樹脂は、薬剤透過性
を有すれば、特に制限されないが、例えば、ポリジメチ
ルシロキサンのようなシリコーン４１１１、ポリヒドロ
キシルエチル（メタ）アクリレート、ポリメチルアクリ
レート、ポリブチルアクリレート等のようなポリ　（メ
タ）アクリル酸エステル、ポリアクリル酸、その塩、ポ
リビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンワ
ックス、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ポリアミド、
ポリウレタン、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジェ
ンゴム、エチレン−酸化炭素共重合体、コラーゲン、ゼ
ラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム等の合成又は
天然の樹脂やゴムが好ましく用いられる。

これらの樹脂は、薬剤貯蔵層における薬剤透過性を調整
制御するために、必要に応じて、薬剤を熔解し、又は熔
解しない溶剤を含有していてもよい。このような溶剤は
、薬剤の種類及び制御すべき薬剤の放出速度を考慮して
適宜に選ばれるが、例えば、鉱油、シリコーン油のほか
、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール等のグリコール類、オリーブ油、ス
クアレン、ラノリン等の油脂類、ジメチルデシルホスホ
キザイド、メチルオクチルスルホキサイド、ジメチルラ
ウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール
、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、ジ
メチルホルムアミド等の極性有機溶剤、水又はこれらの
２以上の混合溶剤が用いられる。

次に、本発明の徐放性製剤においては、この薬剤貯蔵層
の上に薬剤の放出速度を制御するための薬剤拡散制御層
３が積層されている。この制御層は、薬剤不透過性の樹
脂層中に薬剤の透過し得る通路を形成するように、薬剤
透過性の樹脂が分散されている。

薬剤不透過性の樹脂としては、例えば、前記した裏打ち
部材を構成する樹脂のほか、ポリプロピレン、エチレン
−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−
エチレン共重合体、ポリスルホン、ポリフェニレンオキ
サイド、ポリカーボネート、芳香族ポリアミド、ポリア
セタール、ポリフルオロエチレン等が用いられる。

また、薬剤通路を形成する薬剤透過性樹脂としては、前
記した薬剤貯蔵層を構成する樹脂と同じものが好ましく
用いられる。

薬剤拡散制御層は、例えば、次のようにして形成するこ
とができる。ポリビニルアルコール、ヒドロキシセルロ
ース又はシリコーンゴム等の薬剤透過性であって、不溶
融性の樹脂をポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン
−酢酸ビニル共重合体等の薬剤不透過性の樹脂に添加し
７、後者を熔融させて、両者を混合した後、シー１−状
に成形し、冷却固化する。また、薬剤透過性樹脂である
ポリ　（メタ）アクリル酸エステルを薬剤不透過性樹脂
である塩化ビニル、ポリスルボン、塩化ビニル−エチレ
ン共重合体等と共に、両者を溶解する溶剤、例えば、テ
トラヒドロフランに溶解混合し、適宜の基材上に塗布し
た後、溶剤を除去することによっても、薬剤拡散制御層
を形成することができる。

勿論、前記したシリコーンゴム、ポリビニルアルコール
等の薬剤透過性樹脂をエチレン−酢酸ビニル共重合体、
ポリスルホン等の薬剤不透過性樹脂の溶液中に分散させ
、基材上に塗布した後、溶剤を除去してもよい。この場
合、薬剤透過性樹脂を予め球状、繊維状等に成形し、こ
れを薬剤不透過性樹脂に分散させてもよい。このように
して、薬剤透過性樹脂が薬剤不透過性樹脂層内に分散さ
れて、複雑に連続した薬剤通路を形成する。

更には、薬剤不透過性の樹脂層を多孔質層に形成し、こ
の多孔質層の有する空孔に前記したような薬剤透過性樹
脂の溶液を含浸充填させ、溶剤を除去することによって
も、制御層を形成することができる。尚、このような樹
脂からなる多孔質層は、発泡剤を用いる方法のほか、所
謂溶剤置換、延伸、抽出等の従来知られている任意の方
法によることができる。

また、本発明によれば、裏打ち部材の一面に薬剤と薬剤
透過性樹脂を含有する溶液を塗布し、次に、溶剤系の異
なる薬剤不透過性樹脂と薬剤透過性樹脂との混合物の溶
液を積層塗布することにより、塗布層間で溶剤置換若し
くは溶剤混合が起こって、それぞれの樹脂が析出沈殿し
、このようにして、薬剤貯蔵層の上に薬剤拡散制御層を
形成することもできる。

本発明の徐放性製剤は、通當、上記裏打ち部材の他の表
面上に、皮膚又は粘膜に製剤を貼着して適用するために
、感圧性接着剤Ｎ４が設けられる。

この接着剤は、皮膚学及び粘膜学的に許容され、且つ、
用いる薬剤を透過させるものであれば任意であるが、具
体的には、例えば、アクリル樹脂系やシリコーン樹脂系
の接着剤のほか、天然ゴム、ポリウレタン、ポリイソプ
レン、ポリ・ｌソプチレン、ポリブタジェン等のゴム系
接着剤、ポリビニルビロリドン、ポリ酢酸ビニル等のビ
ニル系接着剤、エチルセルロース、メチルセルロース等
のセルロース系接着剤が用いられる。

本発明の徐放性製剤においては、必要に応じて、制御層
の上に感圧性接着剤層４が積層される。また、この接着
剤層の上には、シリコーン樹脂を塗布した樹脂フィルム
等、適宜の剥離シート５が貼着される。

以上のように、本発明の徐放性製剤によれば、薬剤透過
性樹脂層に含有された薬剤は、貯蔵層から拡散して、制
御層に至り、ここで制御層内の薬剤通路を経て、皮膚若
しくは粘膜に接する表面に拡散し、実質的に一定め制御
された速度で放出され、循環器系内にほぼ一定の濃度で
保たれる。ここに、薬剤通路は制御層において複雑に入
り組んでおり、従って、薬剤通路は制御層の厚みを大き
くするのと同じ効果を有し、薬剤の放出速度を種々調整
制御することができる。

以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこ
れら実施例により何ら限定されるものではない。

実施例１ ２−ヒドロキシエチルメタクリレート１００ｇ及びエチ
レングリコールジメタクリレート０．２ｇを水１００ｇ
中、重合開始剤としてｔ−ブチルパーオキサイド０．２
ｇを用いて、窒素気流下に７０℃で４時間重合し、得ら
れた重合体を分離し、乾燥した後、約２０μｍの粉末に
粉砕した。

この樹脂粉末をこれと同重量部のポリエチレンと１３０
℃で溶融混練した後、１３５℃の温度でプレスして厚み
０．２　ｍｍのシートを得、これを薬剤拡散制御層とし
た。

別に、１０％ニトログリセリン−乳糖混合物１０重量部
及びポリエチレングリコール（分子量４００）１重量部
を室温硬化型ポリジメチルシロキサンエラストマー８９
重量部に混合し、アルミニウム箔上に塗布して、厚み０
．２　ｍｍの薬剤貯蔵層を形成した。この薬剤貯蔵層上
に上記薬剤拡散制御層を積層し、室温で２４時間放置し
て、シリコーンエラストマーを硬化させて、本発明の徐
放性製剤を得た。

実施例２ 加熱硬化型のポリジメチルシロキサンエラストマーを７
０℃で加熱硬化させた後、粉砕して径約１０μｍの粉末
とした。これを実施例１におけるヒドロキシエチルメタ
クリレート重合体の代わりに用い、溶融ポリエチレンに
混合分散させ、プレスしてシートを得、薬剤拡散制御層
とした。以下、実施例１と同様にして、徐放性製剤を得
た。

実施例３ ポリイソブチレン（分子Ｎ１２０万）とポリエチレンと
の等重量混合物を１２５℃の温度で熔融混合した後、１
３０°Ｃでプレスして厚み０．２　ｎのシートを得、薬
剤拡散制御層とした。

別に、３０％硝酸イソソルビドー乳糖混合物１０重量部
、ポリエチレングリコール゛（分子量４００）１重量部
及びヒドロキシエ′チルアクリレートーエチルアクリレ
ート（重量比３／１）共重合体８９重量部をメタノール
−アセトン混合溶剤に溶解混合し、これをポリエチレン
テレツクレートフィルム上に塗布し、５０℃の温度で溶
剤を蒸発乾燥させて、薬剤貯蔵層を得た。この上に上記
した薬剤拡散制御層を積層接着して、本発明の徐放性製
剤を得た。

この製剤を直径４ｃｍの円形に裁断し、体重３．６ｋｇ
のウサギの脱毛した背部に貼付し′乙硝酸イソソルビド
の血中濃度を測定した。結果を表に示す。

尚、血中濃度の測定方法は次の通りである。製剤を上記
のように貼付した後、所定時間ごとに３ｍｌずつ採血し
、血漿を分離した後、４ｍｌのヘキ号ンで抽出した。次
に、これを不活性ガス中で蒸発乾固し、１００μｌの酢
酸エチルに溶解し、ＥＣ，Ｄ−ガスクロマトグラフィー
にて測定した。

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の徐放性製剤の要部断面図を示す。 １・・・裏打ち部材、２・・・薬剤貯蔵層、３・・・薬
剤拡数制御層、４・・・接着剤層、５・・・剥離シート
。 特許出願人　積水化学工業株式会社 代表者藤　沼　基　利

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１１（ａ）裏打ち部材と、（ｂｌ薬剤を含有する薬剤
   透過性樹脂からなり、この裏打ち部材の上に積層された
   薬剤貯蔵層と、（Ｃ１この薬剤貯蔵層の上に積層された
   薬剤不透過性樹脂層と、ｆｄ＋この薬剤不透過性樹脂層
   中に分散されて、薬剤の通路を形成する薬剤透過性樹脂
   とからなることを特徴とする薬剤徐放性製剤。