JPH04504253A - ＩｇＭ抗体の安定化のための配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＩｇＭ抗体の安定化のための配合物 発明の背景 人間に投与するための多くの蛋白質配合物が、配合物の使用前の蛋白質の変性、 凝集、及び他の変化を防ぐための安定剤を必要とすることは周知である。多くの 蛋白質は希薄溶液の状態が特に適していない。この不安定性は不溶粒子の形成に より現れ、蛋白質配合物を保存、又は輸送する時に増加する。蛋白質薬剤の分野 における主な挑戦は蛋白質の溶解性、及び活性の両方を保持する配合物の開発で ある。

特に免疫グロブリンは溶液中で粒子を形成する傾向を持ち、配合物を静脈注射に 使用する前に濾過が必要であることが認められている。蛋白質凝集物、及び粒子 の形成は、非経口用免疫グロブリン生成物の開発において、長い間問題であった 。例えば最近の化学的、及び酵素的処理を施した免疫グロブリンＧの発展までは 、凝集免疫グロブリンによる内因性抗補体活性のために、免疫グロブリンＧ（Ｉ ｇＧ）の投与は筋肉内設ロブリンＧ配合物の改良は問題の軽減に役立った。Ｊ、 Ｐ、ＭｃＣｕｅ等、Ｒｅｖ、Ｉｎｆ、Ｄｉｓ、、８　（４）：５３７４　５３８ １　（１９８６）。しかし現在使用されているほとんどの商業的に入手できる配 合物は、これらの不溶凝集物、又は粒子を除去するために、注射の前に生成物を 濾過する必要がある。

免疫グロブリン（ＩｇＭ）同位体が最も大きい免疫グロブリンであり、分子量は 約９００．０００ダルトンである。１ｇＭ分子は本来不安定な傾向があり、種々 の形で物理的、及び化学的圧迫を与えると容易に沈澱を形成する。この性質のた め、非経口的投与のためのＩｇＭを含む安定な配合物の調製が困難である。

発明の要約 本発明はＩｇＭ抗体のための安定化配合物を含む。本配合物は緩衝液、ヒト血清 アルブミン、塩化ナトリウム、及びＩｇＭ抗体、又は抗体フラグメントを含む。

配合物は静脈注射用の溶液におけるＩｇＭ抗体の安定性を増加させる。

本配合物は凍結真空乾燥して乾燥粉末とすることができる。凍結真空乾燥はＩｇ Ｍ抗体の生物活性を保持し、物理的、及び化学的圧迫下の液体調剤中で起こり得 る粒子の形成を最小にする。凍結真空乾燥生成物は容易に粒子を含まない溶液に 再生することができ、それは生物活性の損失を示さず、予備的濾過を行わずに投 与することができる。

本発明の液体、及び凍結真空乾燥調剤は蛋白質粒子の形成が最小であり、高温、 びんへの充填、及び輸送などの圧迫下で長期間免疫活性を保持するという点で優 れた安定性を示す。

本発明の液体、及び凍結真空乾燥配合物は両方ともＩｇＭ抗体の安定化に成功し た。配合物は注射用のモノクロナール抗体のための、粒子を含まない安定な溶液 を保ち、投与の前に濾過をする必要がない。特に凍結真空乾燥生成物は免疫活性 の損失なしに輸送、及び保存することができる。調剤は冷蔵、又は他の特別な扱 いを必要としない。

図の簡単な説明 図１は非凍結真空乾燥、及び凍結真空乾燥／再生ＩｇＭ調剤、及びプラシーボを 含むゲル濾過ＨＰＬＣの結果を示す。

図２は非凍結真空乾燥、及び凍結真空乾燥／再生１ｇＭ調剤の固相脂質Ａに結合 する能力を比較した免疫活性分析の結果を示す図である。

本発明の詳細な説明 本発明の配合物は、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）を含む試薬中で蛋白質凝集物、 及び粒子の形成を最小にし、溶液中の抗体が長期間その免疫活性を保持するのを 確実にする。配合物は中性、又は塩基性のｐＨ（例えば６．８又はそれ以上）の トロメタミン又はリン酸塩緩衝液、塩化ナトリウム、ＩｇＭ抗体、及びヒト血清 アルブミンを含む無菌の、製薬上許容できる溶液から成る。

緩衝液は非経口的注射のための抗体生成物のｐＨの安定化に長い間使用されてき た。緩衝液中の蛋白質の溶解度はイオン強度、及び溶液のｐＨなどの多くの因子 に依存する。この調剤に使用できる緩衝液には中性、又は塩基性ｐＨのトロメタ ミン、及びリン酸塩緩衝液が含まれる。それより低いｐＨの調剤は安定性が低く 、すなわち、凝集物を形成する傾向が高い。トロメタミンはＭｅｒｃｋ　Ｉｎｄ ｅｘ、１０版、Ｍｅｒｃｋａｎｄ　Ｃｏ、、Ｉｎｃ、、Ｒａｈｗａｙ、Ｎ、Ｊ、 ｊ：記載されティる。トロメタミンの濃度は約５−約１００ｍＭで、ｐＨは約８ −約１０であることができる。

リン酸ナトリウムなどのリン酸塩緩衝液も使用することができる。本配合物では 約８−約２０ｍＭの濃度、及び約６．８−約７．４のｐＨを使用することができ る。

安定化蛋白質を調剤に添加する。安定化蛋白質は水溶液における免疫グロブリン の溶解度、及び／又は安定性を増加させる蛋白質である。例えば免疫グロブリン の水溶液に添加するとこれらの蛋白質は免疫グロブリンが溶液から析出するのを 防ぎ、その結果より高い濃度で免疫グロブリンを溶解することができる。本配合 物の場合、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）が液体、及び凍結真空乾燥調剤の両方 においてＩｇＭのための特に有用な安定剤であることがわかった。ＩＳＡは調剤 中で約２．５−約１０％（ｗ／ｖ）の量で存在する。約２．５％（ｗ／ｖ）から 約５％（Ｗ／Ｖ）の量のＩＳＡがＩｇＭの安定な溶液を保持するのに特に有効で ある。

本発明のひとつの具体化において、ＨＳＡのための安定化試薬、例えばカプリル 酸ナトリウム、及びＮ−アセチルトリプロファネートが調剤中に存在する。ＩＳ Ａはこれらの化合物が存在しないと安定性が低い（すなわちより凝集し易い）。

例えばＨＳＡの２５％（Ｗ／Ｖ）溶液は２０ｍＭのカプリル酸ナトリウム、及び ２０ｍＭのＮ−アセチルトリプトファネートを含み、従って調剤に添加した２、 ５％（ｗ／ｖ）ＩＳＡは２ｍＭのカプリル酸ナトリウム、及び２ｍＭのＮ−アセ チルトリプトファネートを含む。Ｎ−アセチルトリプロファネート、及びカプリ ル酸ナトリウム以外の安定化試薬も使用することができ、それは説明のために上 記に挙げられている。

塩化ナトリウムは１ｇＭ蛋白質の溶解性のために必要なイオン強度の上昇のため に本配合物に加える。ＩｇＭは水のみの場合より塩の水溶液の場合の方がより溶 解し易い。添加する塩化ナトリウムの量は約２００−約３５０ｍＭである。この 場合の目的には約２７０−３００ｍＭの塩化ナトリウムが特に有効である。

本発明の液体、及び凍結真空乾燥配合物はＩｇＭと同様にすべてのサブクラスの ＩｇＭ抗体の安定化に使用することができる。本配合物は特にヒトのモノクロナ ールＩｇＭ抗体の安定化に有用である。

本発明のひとつの具体化は約５ｍＭ−約１００ｍＭのトロメタミン（ｐＨ８−１ ０）　、約２００ｍＭ−約３００ｍＭの塩化ナトリウム、約２゜５−約５％（ｗ ／ｖ）のＩＳＡ、及び約２．５−約１０．０ｍｇ／ｍｌのＩｇＭ抗体を含む配合 物から成る。ＨＳＡの安定化のために、約２ｍＭ−約４ｍＭのカプリル酸ナトリ ウム、及び約２ｍＭ−約４ｍＭのＮ−アセチルトリプロファネートを任意に含む ことができる。本発明の好ましい具体化は約４．５ｍＭのトロメタミン（ｐＨ８ ，５）　、約２７０ｍＭの塩化ナトリウム、約２．　５　（ｗ／ｖ）のＨＳＡ、 約５ｍｇ／ｍｌのＩｇＭ抗体、又は抗体フラグメント、及びそれぞれ約２ｍＭの Ｎ−アセチルトリプロファネート及びカプリル酸ナトリウムを含む。この調剤は モノクロナール抗体の免疫活性の安定性を増強し、人間の患者への静脈注射用の 溶液中の免疫グロブリンが最終的生成物のびん中で沈澱して粒子を形成するのを 防ぐ。

本発明の他の具体化は約８ｍＭ−約２０ｍＭの無菌の、発熱物質を含まないリン 酸ナトリウム（ｐＨ６，８−７，４）　、約２５０ｍＭ−約３５ＱｍＭの塩化ナ トリウム、約２．５−約５％（ｗ／ｖ）のＨＳＡ、及び約２．５−約１０．０ｍ ｇ／ｍｌのＩｇＭ抗体、又は抗体フラグメントを含む配合物から成る。カプリル 酸ナトリウム、及びＮ−アセチルトリプロファネートをそれぞれ約２ｍＭ−約４ ｍＭの量で調剤中に含むことができる。この調剤の好ましい具体化は約８ｍＭの リン酸ナトリウム（ｐＨ７，２Ｌ約２７０ｍＭの塩化ナトリウム、約５．０％（ ｗ／ｖ）のヒト血清アルブミン、約５ｍｇ／ｍｌのＩｇＭ抗体、又は抗体フラグ メント、及びそれぞれ約２ｍＭのカプリル酸ナトリウム、及びＮ−アセチルトリ プロファネートから成る。

本発明の他の具体化において、上記の調剤を凍結真空乾燥し、乾燥した保存用粉 末を形成することができ、それは容易に再生して静脈注射に適した粒子を含まな い溶液とすることができる。凍結真空乾燥は製薬品の製造においてその生物活性 の保持のために良く使用されるフリーズドライ法である。液体配合物を製造し、 その後凍結真空乾燥して乾燥した塊状の生成物とする。この方法は一般に水を除 去し、非水成分をそのまま完全に粉末状、又は塊状物質として残すために前以て 凍結した試料を真空中で乾燥する段階を含む。凍結真空乾燥生成物は高温で、生 物活性の損失なしに長期間保存することができ、適した希釈剤を加えることによ り容易に再生して粒子を含まない溶液とすることができる。適した希釈剤は生物 学的に許容でき、凍結真空乾燥粉末が完全に溶解するどんな液体であることもで きる。水、特に無菌の発熱性物質を含まない水が、抗体の安定性に影響する塩、 又は他の物質を含まないので好ましい希釈剤である。凍結真空乾燥の利点は、生 成物の不安定性を招く種々の分子の現象を非常に減少させる量まで含水量を減ら すことである。凍結真空乾燥生成物は又、輸送による物理的圧迫を十分耐えるこ とができる。再生生成物は粒子を含まず、従って予備的濾過を行わずに静脈注射 により投与することができる。

本発明をさらに以下の実施例により説明するが、これはいずれにも本発明を制限 するものではない。

実施例１ トロメタミンに基づ＜ＩｇＭ液体、及び凍結真空乾燥調剤の製造液体調剤 Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ３０Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ　（Ａｍｉｃｏｎ）を用い てＩｇＭ（ＨＡ−ＩＡ　ＩｇＭ、ｏット番号０１２５６７、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ、 Ｉｎｃ、、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＰＡ）を５．５ｍｇ／ｍｌに濃縮した。濃縮した蛋 白質（２０ｍｌ）を２５ｍ１のメスシリンダー中に入れ、カプリル酸ナトリウム 、及びＮ−アセチルトリプロファネートを含む２ｍｌのＨ３Ａ　（Ｕ、Ｓ、Ｐ、 ２０ｍＭのカプリル酸ナトリウム、及び２０ｍＭのＮ−アセチルトリプロファネ ート中の２５％Ｈ３Ａ。

Ａｒｍｏｕｒ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ、）、トロメタミン（５０ ｍＭ、ｐＨ８，５０）　、及び３００ｍＭの塩化ナトリウム（Ｎａｃｌ）を加え た。溶液を０．２μのシリンジフィルターを用いて５０ｍ１の遠心管に濾過した 。ナトリウムアジド（１０％溶液を０．２２ｍ１）を加え、最終濃度０．１％と した。最終溶液は透明の明黄色の液体で、４．９５ｍｇ／ｍｌのＩｇＭ、４５ｍ Ｍのトロメタミン（ｐＨ３゜３５）　、２７０ｍＭの塩化ナトリウム、２．５％ のＨ３Ａ、２ｍＭのカプリル酸ナトリウム、及び２ｍＭのＮ−アセチルトリプロ ファネートを含む。

ＩｇＭを除く以外は上記調剤と全く同一の”ブラシーポ”調剤も製造した。従っ てプラシーポ調剤は４５ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ８，３５）、２７０ｍＭのＮ ａＣＬ　２．５％のＨ８Ａ、２ｍＭのカプリル酸ナトリウム、及び２ｍＭのＮ− アセチルトリプロファネートを含む。

凍結真空乾燥 液体ＩｇＭ調剤を２ｍｌのタイプｌＴｕｂｉｎｇびん（ＷｅｓｔＣＯｌ）中に１ ｍｌづつ増量しながら分配した。合計２０本のびんに入れた。びんを１°　ｘ１ ′の棚を持つ凍結真空乾燥機（ＦＴＳ）に置いた。

十分な熱を負荷するために棚の残り空間にブラシーボのびんを置いた。

びんを１３ｍＭのグレイブチル凍結真空乾燥クロージヤー（＃２２４１４２、Ｗ ｈｅａｔｏｎ）を用いてふたをした。凍結真空乾燥機の棚は約５℃±２℃に予備 冷却した。試験びん、及びブラシーボびんを盆に載せて棚に置き、ドアの良い密 閉性を保持するために室を少し減圧にした。

合計２０本の生成物のびん、及び３５５本のブラシーボのびんで棚の全空間を占 めるように置いた。

びんを５℃とし、少なくとも１時間保持した後、棚の表面の温度を約−４０℃に 設定した。びんは−４０℃に少なくとも１時間保った。コンデンサーを約−７０ ℃に冷却した。室内の圧力を機械によるポンプを用いて５０トール以下に下げた 。生成物の温度が一４７℃から一４２℃を保つように棚の表面温度を調節した。

生成物の温度が棚の温度に達し、少なくとも１時間保持した後、室内の残留気体 の質量スペクトルを記録した。その後棚の表面温度を約＋２０℃に設定した。温 度が＋２０℃に達し、少な（とも２時間保った後、室内の残留気体の分圧を記録 した。

その後室に乾燥窒素を逆充填し、圧力を約６００トールとした。生成物を乾燥機 から除去し、びんにクリンプシールを適用した。調製蛋白質は凍結すると非常に 密度の高い塊を形成する。

形成した凍結真空乾燥機は表面上に殻も、つやも持たず、びん中全体が均一であ った。

凍結真空乾燥ＩｇＭの再生 びんからクリンプシールを除き、クロージヤーを露出し、生成物を含むびん１本 、及びブラシーボびん１本からクロージヤーを除去した。無菌のピペットにＬ　 Ｏｍｌの無菌／発熱物質を含まない（ｓ／ｐ　ｆ）水（ＭｃＧａｗ）を満たし、 凍結真空乾燥した生成物を入れたびんに分配した。水を全部注入してから、視覚 で観察できる物質がすべて溶解するのに要する時間を測定した。

０．５分　領３分 再生後の視覚検査 視覚検査のためにびんを黒い背景の直前に置いた。その後光線が液体を通って上 方に進むようにびんの下に光源を置いた。色の変化、濁り、凝集、微細沈澱又は 他の粒子を調べた。非凍結真空乾燥調剤、及び凍結真空乾燥して再生した調剤の 間に認識可能な差はなかった。結果を以下の表に示す： ブラシーポ（非凍結真空乾燥）　透明、黄色液体生成物（非凍結真空乾燥）　透 明、黄色液体プラシーボ（凍結真空乾燥）　透明、黄色液体生成物（凍結真空乾 燥）　透明、黄色液体ＨＰ　Ｌ　Ｃゲル濾過 凍結真空乾燥生成物、及びプラシーポをＨＰＬＣ（Ｗａ　ｔ　ｅ　ｒ　ｓ）ゲル 濾過により測定した。非凍結真空乾燥生成物、及びブラシーポも同様に行ったｏ Ｄｕｐｏｎｔ　Ｚｏｒｖａｘ　ＧＦ−４５０ゲルカラムを０゜２Ｍのリン酸ナト リウム緩衝液（ｐＨ６，８）　、及び０．３ＭのＮａＣ１の混合物を用い、１ｍ ｌ／分の流量で平衡化した。吸収波長を２１４ｎｍに設定した。

１μｌの非希釈試料（凍結真空乾燥、及び凍結真空乾燥前生成物、ならびにブラ シーボ）を自動インジェクターを通してカラムに注入し、１５分運転した。図１ に示す結果は凍結真空前ブラシーボ、及び生成物と、凍結真空プラシーボ、及び 生成物の間に差がないことを示した。

免疫活性分析 それぞれの調剤中のＩｇＭの免疫活性を、酵素結合イムノアッセイ法を用い、固 相脂質Ａへの結合を測定して決定した。

１びんのサルモネラ　ミネソタ（Ｓａ　１ｍｏｎｅ　Ｉ　］　ａ　ｍ１ｎｎｅｓ ｏｔａ）Ｒ５９５脂質Ａ（Ｌｉｓｔ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏ ｒｉｅｓ、Ｉｎｃ、、Ｃａｍｐｂｅｌ］、ＣＡ；カタログ番号４０１）をｓ／ｐ ｆ水中で０．５％ＴＥＡ　（１−リエチルアミン）を用いて１ｍｇ／ｍｌに再生 した。１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び無菌／発熱物質を含まない鉤　９％のＮａＣ ］　（ｓ／ｐｆ食塩水、ＭｃＧｒ−ａｗ）から成る緩衝溶液、ｐＨ７，２（緩衝 液＃１）中で脂質Ａの１０Ｍｇ／ｍｌの溶液を作った。この調剤をＰｖＣミクロ タイタープレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ、、 Ｃｈａｎｔｉｌｉｙ、ＶＡカタＯグ番号＃０１１−０１０−２１０１）　、５０ μ！／ウエルに分配し、プレートに覆いをして４℃で１夜培養した。

プレートを培養器から除去し、ｓ／ｐｆ食塩水で３回洗浄し、ＬＯｍＭのＨＥＰ ＥＳ、ｓ／ｐｆ食塩水、及び２％の熱−不活性化ＦＢＳから成る緩衝液（緩衝液 ＃２）の２００μｌ／ウエルに分配した。プレートに覆いをし、３７℃にて１時 間培養した。培養後、プレートをｓ／ｐｆ食塩水で３回洗浄した。

５．０Ｍｇ／ｍｌの濃度で試験調剤、ＩｇＭ標準、及びヒト骨髄腫■ｇＭの負の 標準（Ｃｈｒｏｍｐｕｒｅ　Ｈｕｍａｎ　ＭｙｅｌｏｍａＩｇＭ、Ｊａｃｋｓｏ ｎ　Ｉｍｍｕｎｏ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｌａｂ。

ｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｅｓｔ　Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ）の溶液を準備した。

緩衝液＃２をＢ−Ｈの列のウェルに分配した。ＩｇＭ標準を列Ａの段１−３に分 配した（１００μｍ／ウェル）。試験調剤を列Ａの段４−１２に３重に分配した （１００μｍ／ウェル）。プレート中の列Ｈに向かって順に５０μｌづつの希釈 を行った。列Ｈの１００　ｔｔ　１のうち５０μ夏を捨て、負の標準を加えた。

プレートを覆い、３７℃にて２時間培養し、ｓ／ｐｆ食塩水で３回洗浄した。

１　：　５００希釈のアルカリ性緩衝液（Ｓｉｇｍａ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳ、カ タログ番号＃０１４−１０５）を含む５ｍｌのｓ／ｐｆ水にホスファターゼ基質 １錠剤を加えて、基質溶液を調製し、２０分培養した。

３ＭのＮａＯＨ５０μｌを加えることより反応を止めた。

プレートリーダーを用い、４１４ｎｍにて溶液の光学濃度を測定した。

濃度に対するＯＤの４パラメーターフイツトを用いてデータを分析した。

図２に示す結果は凍結真空乾燥前、及び凍結真空乾燥生成物の活性に差がないこ とを示した。

温度ストレス試験 凍結真空乾燥生成物試料を４℃、２２℃、及び４０℃にて保存した。

試料を活性、及び外観（すなわち粒子の形成）に関して周期的に評価した。試料 は評価の前に再生した。結果を以下の表に示す・温度／時間　活性　外観 ４℃７２力月　変化なし　透明 ２２℃／２カ月　変化なし　透明 ４０℃／２カ月　少し減少　少量の粒子４℃１５力月　変化なし　透明 ２２℃１５力月　変化なし　透明 ４℃／７カ月　変化なし　透明 同等例 同業者は１種類以上の日常的実験を用いて、ここに記載した本発明の特別な具体 化の多くの同等例を認める、又は確認することができるであろう。これらの、及 び他のすべての同等例は以下のフレイムに含まれるものとする。

標　準　０１２５６７　凍結真空乾燥前　凍結真空乾燥後４１４ｎｍにおける吸 収 負の対数希釈 ＦＩＧ、　２ 国際調査報告 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．緩衝液、ヒト血清アルブミン、塩化ナトリウム、及びＩｇＭ抗体から成るＩ ｇＭ抗体の配合物。 ２．第１項に記載の配合物において、緩衝液がリン酸塩緩衝液、又はトロメタミ ンから成ることを特徴とする配合物。 ３．第２項に記載の配合物において、リン酸塩緩衝液が約８ｍＭ−約２０ｍＭの 濃度、及び６．８−７．４のｐＨのリン酸ナトリウムから成ることを特徴とする 配合物。 ４．第２項に記載の配合物において、トロメタミンの濃度が約５−約１００ｍＭ であり、ｐＨが約８−約１０であることを特徴とする配合物。 ５．第１項に記載の配合物において、塩化ナトリウムの濃度が約２７０ｍＭであ ることを特徴とする配合物。 ６．第１項に記載の配合物において、さらにＮ−アセチルトリプトファネート、 及びカプリル酸ナトリウムを含むことを特徴とする配合物。 ７．第７項に記載の配合物において、Ｎ−アセチルトリプロファネートの濃度が 約２ｍＭ−約４ｍＭであり、カプリル酸ナトリウムの濃度が約２ｍＭ−約４ｍＭ であることを特徴とする配合物。 ８．第１項に記載の配合物において、ＩｇＭ抗体の濃度が約５．０ｍｇ／ｍｌで あることを特徴とする配合物。 ９．第８項に記載の配合物において、ＩｇＭ抗体がヒトの免疫グロブリンである ことを特徴とする配合物。 １０．第１項に記載の配合物において、ＩｇＭ抗体がモノクロナール抗体である ことを特徴とする配合物。 １１．第１項に記載の配合物において、約２．５％−約５％（ｗ／ｖ）のヒト血 清アルブミンを含むことを特徴とする配合物。 １２．凍結真空乾燥した第１項に記載の配合物。 １３．第１２項に記載の配合物において、乾燥粉末から成り、再生して注射用の ＩｇＭの溶液を与えることができることを特徴とする配合物。 １４．ＩｇＭの注射用配合物において：ａ．ｐＨが約８から約１０のトロメタミ ン約５ｍＭ−約１００ｍＭ；ｂ．約２００−約３００ｍＭの塩化ナトリウム；ｃ ．約２．５−約５％（ｗ／ｖ）のヒト血清アルブミン；及びｄ．約２．５−約１ ０．０ｍｇ／ｍｌのＩｇＭ抗体から成ることを特徴とする配合物。 １５．第１４項に記載の注射用配合物において、さらに２ｍＭ−４ｍＭのＮ−ア セチルトリプトファネート、及び２ｍＭ−４ｍＭのカプリル酸ナトリウムを含む ことを特徴とする配合物。 １６．第１５項に記載の配合物において：ａ．４５ｍＭのトロメタミン、ｐＨ８ ．５；ｂ．２７０ｍＭの塩化ナトリウム； ｃ．２．５％（ｗ／ｖ）のヒト血清アルブミン；ｄ．５ｍｇ／ｍｌのＩｇＭ抗体 ： ｅ．２ｍＭのカブリル酸ナトリウム；及びｆ．２ｍＭのＮ−アセチルトリプロフ ァネートを含むことを特徴とする配合物。 １７．凍結真空乾燥した第１６項に記載の配合物。 １８．第１７項に記載の配合物において、乾燥粉末から成り、再生して注射用の ＩｇＭの溶液を与えることができることを特徴とする配合物。 １９．ＩｇＭの注射用配合物において：ａ．ｐＨが約６．８から約７．４のリン 酸ナトリウム約８ｍＭ−約２００ｍＭ； ｂ．約２５０−約３５０ｍＭの塩化ナトリウム；ｃ．約２．５−約５％（ｗ／ｖ ）のヒト血清アルブミン；及びｄ．約２．５−約１０．０ｍｇ／ｍｌのＩｇＭ抗 体から成ることを特徴とする配合物。 ２０．第１９項に記載の注射用配合物において、さらに２ｍＭ−４ｍＭのＮ−ア セチルトリプトファネート、及び２ｍＭ−４ｍＭのカプリル酸ナトリウムを含む ことを特徴とする配合物。 ２１．第２０項に貴記載の配合物において：ａ．８ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐ Ｈ７．２；ｂ．２７０ｍＭの塩化ナトリウム； ｃ．５．０％（ｗ／ｖ）のヒト血清アルブミン：ｄ．５ｍｇ／ｍｌのＩｇＭ抗体 ； ｅ．２ｍＭのカブリル酸ナトリウム；及びｆ．２ｍＭのＮ−アセチルトリプロフ ァネートを含むことを特徴とする配合物。 ２２．凍結真空乾燥した第２１項に記載の配合物。 ２３．第２２項に記載の配合物において、乾燥粉末から成り、再生して注射用の ＩｇＭの溶液を与えることができることを特徴とする配合物。 ２４．緩衝液、蛋白質、及びＩｇＭを含むＩｇＭ配合物において、ＩｇＭ抗体を リン酸塩、又はトロメタミン緩衝液、塩化ナトリウム、及びヒト血清アルブミン と組み合わせることから成ることを改良点とする配合物。 ２５．第２４項に記載の改良配合物において、ヒト血清アルブミンをＮ−アセチ ルトリプトファネート、及びカプリル酸ナトリウムにより安定化することを特徴 とする配合物。 ２６．第２４項に記載の改良配合物において：ａ．ｐＨが約８から約１０のトロ メタミン約５ｍＭ−約１００ｍＭ；ｂ．約２００−約３００ｍＭの塩化ナトリウ ム；ｃ．約２．５−約５％（ｗ／ｖ）のヒト血清アルブミン；ｄ．約２．５−約 １０．０ｍｇ／ｍｌのＩｇＭ抗体；ｅ．約２ｍＭ−約４ｍＭのカプリル酸ナトリ ウム；及びｆ．約２ｍＭ−約４ｍＭのＮ−アセチルトリプロファネートから成る ことを特徴とする配合物。 ２７．第２４項に記載の改良配合物において：ａ．リン酸ナトリウム約８ｍＭ− 約２００ｍＭ；ｂ．約２５０−約３５０ｍＭの塩化ナトリウム；ｃ．約２．５− 約５．０％（ｗ／ｖ）のヒト血清アルブミン；ｄ．約２．５−約１０．０ｍｇ／ ｍｌのＩｇＭ抗体；ｅ．約２ｍＭ−約４ｍＭのカプリル酸ナトリウム；及びｆ． 約２ｍＭ−約４ｍＭのＮ−アセチルトリプロファネートから成ることを特徴とす る配合物。 ２８．第２６項に記載の改良配合物において、凍結真空乾燥して乾燥粉末とし、 その粉末を再生してＩｇＭの注射用溶液とすることができることを特徴とする配 合物。 ２９．２７項に記載の改良配合物において、凍結真空乾燥して乾燥粉末とし、そ の粉末を再生してＩｇＭの注射用溶液とすることができることを特徴とする配合 物。