JP2021075579A - キャリア結合剤組成物およびそれを作製および使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年10月6日出願のPCT特許出願PCT/US2015/054295号、2014年10月6日出願の米国特許仮出願第62/060,484号、2015年8月18日出願の米国特許仮出願第62/206,770号;および同第62/206,771号、ならびに2015年8月18日出願の米国特許仮出願第62/206,772号の恩典を主張する、2016年4月6日出願の米国特許出願第PCT/US2016/026270号の恩典を主張するものである。
本出願は、結合剤およびキャリアタンパク質の新規な組成物、ならびにそれを、特に癌治療薬として、作製および使用する方法に関する。
化学療法は依然として、黒色腫などの多くのタイプの癌の全身治療の頼みの綱である。ほとんどの化学療法は、腫瘍細胞に対する選択性がごくわずかであり、健康な増殖細胞に対する毒性が、高くなり得(Allen TM. (2002) Cancer 2:750−763)、多くの場合、用量の低減と、処置の中断さえも必要となる。理論的には、化学療法毒性の問題を克服して、薬物の有効性を改善する一方法は、標的薬物を腫瘍に誘引するために、腫瘍細胞によって選択的に発現される(または過剰発現される)タンパク質に対して特異的な抗体を利用して、化学療法剤を腫瘍に標的化させ、それにより化学療法剤の生体分布を改変し、腫瘍により多くの薬物を向かわせ、健康な組織への影響を少なくすることである。しかし30年間の研究にもかかわらず、特異的標的化が、治療環境で成功することはまれである。
本発明において、組成物は、(a)キャリアタンパク質、と(b)結合剤と、(c)任意選択で治療薬と、を含有するナノ粒子を含む。結合剤は、その性質上弱い疎水性相互作用を通してキャリアタンパク質に結合すると考えられる。それでも、個々の成分の活性ならびにナノ粒子中の相対的関係性が、組成物の凍結乾燥および再構成にもかかわらず保持される。さらに、キャリアタンパク質に対する結合、例えば結合剤とキャリアタンパク質との複合体形成は、結合剤、例えばFc成分の疎水性部分の一部または全てを通して起こり、それによって疎水性タンパク質の全てまたは一部がキャリアタンパク質コアに組み込まれるが、抗体の標的結合部分(領域)(例えば、FaおよびFb部分)は、依然としてキャリアタンパク質コアの外側にあり、それにより標的特異性結合能力を保持することが企図される。幾つかの実施形態において、結合剤は、非治療性で、かつ非内在性のヒト抗体、融合タンパク質、例えば標的抗原またはアプタマーに結合するペプチドに対する抗体Fcドメインとの融合体である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される:
(項目1)
外部表面を有するナノ粒子を含む凍結乾燥ナノ粒子組成物であって、前記ナノ粒子のそれぞれが、
a)キャリアタンパク質と、
b)約100〜約1000個の結合剤および抗原結合部分と、
c)パクリタキセルの治療有効量と、
を含み、
前記ナノ粒子が、凍結乾燥されており、水溶液での再構成の際に、前記結合剤の抗原結合部分が、インビボで選択された抗原に結合することが可能で、前記ナノ粒子の約50%未満が、オリゴマーである、凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目2)
前記抗原結合部分が、CD20、CD38、CD52、PD−L1、Ly6E、HER3/EGFR DAF、ERBB−3受容体、CSF−1R、HER2、STEAP1、CD3、CEA、CD40、OX40、Ang2−VEGF、またはVEGFに結合する、項目1に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目3)
約20℃〜約25℃で最長約12ヶ月またはそれを超える期間、安定である、項目1に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目4)
前記抗原結合部分が、アプタマー、受容体リガンド、またはFab断片である、項目1に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目5)
前記組成物中に存在する前記ナノ粒子の40%未満が、オリゴマー化されている、項目1に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目6)
前記組成物中に存在する前記ナノ粒子の30%未満が、オリゴマー化されている、項目1に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目7)
前記組成物中に存在する前記ナノ粒子の20%未満が、オリゴマー化されている、項目1に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目8)
前記組成物中に存在する前記ナノ粒子の10%未満が、オリゴマー化されている、項目1に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目9)
前記組成物中に存在する前記ナノ粒子の5%未満が、オリゴマー化されている、項目1に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目10)
前記ナノ粒子の平均粒子径が、130nm〜800nmである、項目1に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目11)
前記キャリアタンパク質が、アルブミンであり、前記ナノ粒子が、およそ160nmの平均粒子径を有する、項目1に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目12)
前記結合剤が、ado−トラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、およびトラスツズマブからなる群から選択される、項目1から11のいずれか1項に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目13)
前記キャリアタンパク質が、アルブミン、ゼラチン、エラスチン、グリアジン、レグミン、ゼイン、大豆タンパク質、乳タンパク質、およびホエータンパク質からなる群から選択される、項目1に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目14)
前記アルブミンが、ヒト血清アルブミンである、項目1から13のいずれか1項に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目15)
前記アルブミンが、組換えヒト血清アルブミンである、項目1から14のいずれか1項に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目16)
静脈内送達用に処方される、項目1から15のいずれか1項に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目17)
直接注射または腫瘍への灌流用に処方される、項目16に記載の凍結乾燥されたナノ粒子組成物。
(項目18)
前記ナノ粒子が、およそ160nmの平均粒子径および約1×10 −11 M〜約1×10 −9 の解離定数を有する、項目1に記載の凍結乾燥ナノ粒子組成物。
(項目19)
癌細胞をナノ粒子組成物の有効量と接触させることを含む、癌細胞の集団において生存可能な癌細胞を死滅させる方法であって、前記組成物が、生存可能な癌細胞を死滅させるのに十分な期間、前記細胞との接触を維持され、前記ナノ粒子組成物が、外部表面を有するナノ粒子を含み、前記ナノ粒子のそれぞれが
a)キャリアタンパク質と、
b)約100〜約1000個の、抗原結合部分を有する結合剤と、
c)パクリタキセルの有効量と、
を含み、
前記ナノ粒子が、凍結乾燥され、水溶液で再構成され、前記結合剤の抗原結合部分が、前記癌細胞の抗原に結合することが可能で、前記ナノ粒子の約50%未満が、オリゴマーである、方法。
(項目20)
前記抗原結合部分が、CD20、CD38、CD52、PD−L1、Ly6E、HER3/EGFR DAF、ERBB−3受容体、CSF−1R、HER2、STEAP1、CD3、CEA、CD40、OX40、Ang2−VEGF、またはVEGFに結合する、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記組成物が、約20℃〜約25℃で最長約12ヶ月またはそれを超える期間、安定である、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記抗原結合部分が、アプタマー、受容体リガンド、またはFab断片である、項目19に記載の方法。
(項目23)
前記組成物中に存在する前記ナノ粒子の40%未満が、オリゴマー化されている、項目19に記載の方法。
(項目24)
前記組成物中に存在する前記ナノ粒子の30%未満が、オリゴマー化されている、項目19に記載の方法。
(項目25)
前記組成物中に存在する前記ナノ粒子の20%未満が、オリゴマー化されている、項目19に記載の方法。
(項目26)
前記組成物中に存在する前記ナノ粒子の10%未満が、オリゴマー化されている、項目19に記載の方法。
(項目27)
前記組成物中に存在する前記ナノ粒子の5%未満が、オリゴマー化されている、項目19に記載の方法。
(項目28)
前記ナノ粒子の平均粒子径が、130nm〜800nmである、項目19に記載の方法。
(項目29)
前記キャリアタンパク質が、アルブミンであり、前記ナノ粒子が、およそ160nmの平均粒子径を有する、項目19に記載の方法。
(項目30)
前記結合剤が、ado−トラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、およびトラスツズマブからなる群から選択される、項目19から29のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
前記キャリアタンパク質が、アルブミン、ゼラチン、エラスチン、グリアジン、レグミン、ゼイン、大豆タンパク質、乳タンパク質、およびホエータンパク質からなる群から選択される、項目19に記載の方法。
(項目32)
前記アルブミンが、ヒト血清アルブミンである、項目19から31のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
前記アルブミンが、組換えヒト血清アルブミンである、項目19から31のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
前記ナノ粒子組成物が、静脈内送達用に処方される、項目19から33のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
前記ナノ粒子組成物が、直接注射または腫瘍への灌流用に処方される、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記ナノ粒子が、およそ160nmの平均粒子径および約1×10 −11 M〜約1×10 −9 の解離定数を有する、項目19に記載の方法。
(項目37)
前記ナノ粒子組成物の治療有効量が、約75mg/m 2 〜約175mg/m 2 のパクリタキセルを含む、項目19から36のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
前記ナノ粒子組成物の治療有効量が、約30mg/m 2 〜約70mg/m 2 のベバシズマブを含む、項目19から37のいずれか1項に記載の方法。
以下の図は単に本発明の代表に過ぎず、本発明を限定するものではない。一貫性のために、ABRAXANE(登録商標)およびベバシズマブを用いる本発明のナノ粒子は、頭字語「AB」を用い、AB160などのABの後の数字は、これらのナノ粒子の平均粒子径(単位:ナノメートル)を付与することを意味する。同様に、結合剤がリツキシマブである場合、頭字語は「AR」であり、その後の番号は同じである。
特に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書および後続の特許請求の範囲では複数の用語に言及するが、それらの用語は以下の意味を有すると定義される。
本発明は一部として、キャリアタンパク質と、結合剤、例えば抗体、アプタマー、または疎水性ドメインと結合ドメインを有する融合タンパク質、例えばアプタマーまたは細胞受容体のリガンドに融合したFcドメインと、治療薬と、を含む、任意選択で凍結乾燥されたナノ粒子が、患者への毒性を最小限に抑えながら腫瘍への標的化治療を提供する、という驚くべき発見に基づいている。したがって、本明細書に記載されたナノ粒子は、従来のADCに対する顕著な改良である。
本開示を読むことによって当業者に明白であるように、本開示は、キャリアタンパク質と、結合剤と、任意選択で少なくとも1種の治療薬と、を含み、任意選択で凍結乾燥されるナノ粒子組成物に関する。
幾つかの態様において、本発明は、本明細書に記載されるナノ粒子組成物を製造する方法に関する。
本発明の凍結乾燥組成物は、安定化剤、緩衝液などの存在下または非存在下で、標準的な凍結乾燥技術により調製される。驚くべきことに、これらの条件は、ナノ粒子の比較的脆弱な構造を改変しない。さらに、少なくともこれらのナノ粒子は、凍結乾燥の際にそれらの粒度分布を保持し、さらに重要なこととして新たに作製された場合と実質的に同じ形態および比でインビボ投与(例えば、静脈内送達)のために再構成することができる。
一態様において、ナノ粒子組成物は、全身送達、例えば静脈内投与のために処方される。
本明細書に記載されたナノ粒子組成物は、哺乳動物における癌細胞および/または腫瘍の処置において有用である。好ましい実施形態において、哺乳動物は、ヒト(即ち、ヒトの患者)である。好ましくは、凍結乾燥ナノ粒子組成物は、投与前に再構成される(水性賦形剤に懸濁される)。
a)ナノ粒子組成物を3週間にわたって週1回投与すること、
b)ナノ粒子組成物の投与を1週間中止すること、ならびに
c)任意選択で、必要に応じて工程a)およびb)を繰り返して腫瘍を治療すること
を含む。
本開示を、コアとしてのアルブミン結合パクリタキセル(即ち、ABRAXANE(登録商標))またはシスプラチンと、抗体としてのベバシズマブ(即ち、Avastine(登録商標))またはリツキシマブ(即ち、Rituxan(登録商標))と、で構成されたナノ粒子を用いて例示する。
ABRAXANE(登録商標)(ABX)(10mg)をベバシズマブ(BEV)(他に明記されない限り4mg[160μl])に懸濁させ、0.9%生理食塩水840μlを添加して、それぞれABXおよびBEVの最終濃度10mg/mlおよび2mg/mLを得た。混合物を室温(または指示された温度)で30分間インキュベートして粒子を形成させた。ABX:BEV複合体の粒子径を測定するMastersizer実験のために、ABX 10mgを0〜25mg/ml濃度のBEVに懸濁させた。類似の条件下で、ABXとリツキシマブ(0〜10mg/ml)またはトラスツズマブ(0〜22mg/ml)との複合体を形成させた。
ABXおよびBEVが相互作用するか否かを判定するために、実施例1で形成されたナノ粒子を、フローサイトメトリーおよび電子顕微鏡法により分析した。
フローサイトメトリー:上記実施例1に記載された通り、AB160を生成させた。BEVのABXへの結合を決定するために、Accuri C6フローサイトメーター(BD、ニュージャージー州フランクリンレイクス所在)でAB160の可視化を行い、Accuri C6ソフトウェアを用いてデータ解析を行った。ビオチン化ヤギ抗マウスIgG(Abeam、マサチューセッツ州ケンブリッジ所在)5μgをストレプトアビジン−PE(Abeam、マサチューセッツ州ケンブリッジ所在)5μgで標識した。BEVのFab部分がマウス由来であるという理由から、AB160を標識するためにヤギ抗マウスIgGを選択した。ABXおよびAB160をPE標識ヤギ抗マウスIgGと共に30分間室温でインキュベートし、洗浄して、フローサイトメトリーにより可視化した。
インビトロでABX(10mg/ml)を4mg/mlのBEVと共にインキュベートし、それらが160nmのナノ粒子(本明細書ではAB160と称する)を形成することを見い出した。IgG1(BEV)のFab部分はマウス由来であるため、BEVを含む粒子を精製ヤギ抗マウスIgGで選択的に標識し、その後二次抗体としての抗ヤギPEで標識した。陰性対照として、試料を抗ヤギPEのみで染色した。粒子をフローサイトメトリーにより可視化し、抗マウスIgG1がABX単独(6.7%陽性)と比較してAB160(41.2%陽性)に結合することを示す明るいシグナルが証明された(図1A)。BEVのABXへの結合を確証するために、BEVを金標識マウス抗ヒトIgGで標識し、粒子を電子顕微鏡法で可視化した(図1B)。驚くべきことに、EM写真から、ABXナノ粒子を取り囲むBEVの単層が示唆される。
複合体中の2つの主要な要素である抗体およびパクリタキセルが、複合体中に存在している場合にそれらの機能を保持しているという確認を実証した。
インビトロ毒性:A375ヒト黒色腫細胞株(ATCC、バージニア州マナサス所在)およびDaudiB細胞リンパ腫株(ATCC、バージニア州マナッサス所在)を、1%PSGおよび10%FBSを含むDMEM中で培養した。細胞を回収し、1つのウェルあたり0.75×106個の細胞で24ウェルプレートに播種した。細胞を0〜200μg/mlのパクリタキセル濃度でABXまたはAB160に37℃および5%CO2で一晩暴露した。増殖を測定するために、Click−iT EdU(Molecular Probes、オレゴン州ユージーン所在)キットを利用した。手短に述べると、10mMのEdUをウェルに添加し、細胞およびABXまたはAB160と共に一晩インキュベートした。細胞を1%サポニンで透過処理し、インターカレートしたEdUをFITCコンジュゲート抗体で標識した。各処理からのFITC陽性細胞を非処置のEdU標識細胞の最大増殖で除算することにより、増殖指数を決定した。
AB160は、ヒト黒色腫細胞株A375を用いたインビトロ毒性アッセイにおいてABX単独と比較して類似の毒性を有し、パクリタキセルがいずれの製剤においても等しく機能することが示唆される(図1D)。
BEVがABXに結合した際に形成されるナノ粒子の特徴を理解するために、ABX:BEV複合体の粒子径を、ABXと比較して決定した。
MastersizerおよびNanosight:ABXおよび抗体−ABX薬物複合体の粒子径を、Mastersizer 2000(Malvern Instruments、マサチューセッツ州ウエストボロ所在)での動的光散乱により測定した。粒子径を測定するために、2ml(5mg/ml)のABRAXANE(登録商標)または複合体を試料チャンバーに添加した。Malvernソフトウェアを用いてデータを解析し、粒度分布を体積で表示した。粒子径および安定性を、後にNanosight System(Malvern Instruments、マサチューセッツ州ウエストボロ所在)を用いて確証した。ABXまたは複合体粒子を適当な範囲まで希釈して、粒子径を正確に測定した。データを粒度分布で表示した。しかし、ナノ粒子追跡分析ではブラウン運動を利用して、粒子径を決定した。
ABX:BEVナノ粒子は、一貫して130nmのABX単独よりも大きかった(およそ160nm)(図2A)。形成されたナノ粒子の粒子径は、使用したBEVの濃度と直接相関しており、粒子径の中央値は0.157〜2.166μmの範囲内であった(図2A)。これらの研究の目標は第1相臨床試験であることから、最小のABX:BEV粒子(AB160)が130nmのABXに最も類似しているため、それに焦点を合わせた。AB160粒子の粒子径は、ABX+それを取り囲む単層のBEVと一致し、そして粒子のEM画像と一致した(図1Bを参照)。
胸腺欠損ヌードマウスに移植されたA375ヒト黒色腫細胞の異種移植モデルを用いて、インビボでのAB160の有効性を試験した。
インビボ実験を、少なくとも2回実施した。検定力分析により、この実験に必要なマウスの数を決定した。マウスの腫瘍を週に2〜3回測定し、腫瘍が体重の10%になればマウスを屠殺した。腫瘍の完全奏功を有したマウスを、処置後60〜80日間モニタリングした。マウス試験の評価項目は、生存率中央値であった。カプラン・マイヤー曲線を作成し、マンテル・コックス検定を実施して、処置群間の生存率中央値の有意性を決定した。表されたインビトロの結果は、少なくとも5回の反復実験の代表である。スチューデントt検定を用いて、ベースライン実験からのインビトロおよびインビボ変化率の統計分析を実施した。
AB160を、PBS、単剤単独および連続投与された薬物と比較して試験した。処置後7日目に、AB160で処置したマウスでは、全ての他の処置群と比較してベースラインと比較して腫瘍サイズが有意に低減された(p=0.0001〜0.0089)(図3A)。AB160で処置した全てのマウスにおいて、7日目に腫瘍が退縮し、この腫瘍反応は、全ての他の群と比較してAB160群の生存率中央値の有意な増加に置き換えられ(図3B)、PBS(p<0.0001)、BEV(p=0.003)、ABX(p=0.0003)、BEV+ABX(p=0.0006)およびAB160群でそれぞれ、7、14、14、18および33日間の生存であった。
AB160およびABXの薬物動態(pk)を比較するために、AB160またはABXを投与したマウスにおいて、0、4、8、12および24時間後の血漿パクリタキセル濃度を測定した。
パクリタキセルの薬物動態:Agilent Poroshell 120 EC−C18分析カラム(2.1×100mm、2.7μm、Chrom Tech、ミネソタ州アップルバレー所在)に取り付けたAgilent Poroshell 120 EC−C18プレカラム(2.1×5mm、2.7μm、Chrom Tech、ミネソタ州アップルバレー所在)を用いて、40℃で(A)0.1%ギ酸を含む水と、(B)0.1%ギ酸を含むACNと、で構成された勾配移動相を用いる0.5ml/分の一定の流速での溶離により、パクリタキセルおよびd5パクリタキセルの液体クロマトグラフ分離を行った。溶離を0.5分間の60%のAおよび40%のBで開始し、その後、Bを4.5分間かけて40%から85%に直線的に増加させ、85%のBを0.2分間維持して、1.3分間最初の条件に戻した。オートサンプラー温度は10℃であり、試料注入体積は2μlであった。ESIポジティブモードの質量分析計を用い、1.75kVのキャピラリー電圧、150℃のソース温度、500℃の脱溶媒和温度、150L/hrのコーンガス流速、1000L/hrの脱溶媒和ガス流速を用い、0.075秒間のデータ取込時間を有する多重反応モニタリング(MRM)スキャンモードを用いて、パクリタキセルおよび内部標準d5−パクリタキセルの検出を行った。MassLynx−Intellistart(v4.1)ソフトウェアにより、コーン電圧および衝突エネルギーを決定し、それぞれ6〜16Vおよび12〜60eVの間で変動した。パクリタキセルに関して854.3>105.2、d5パクリタキセルに関して859.3>291.2のm/zで、MRM前駆体および生成イオンをモニタリングした。4mlの琥珀色のシラン処理ガラス製バイアル中で、パクリタキセル(EtOH中の1mg/ml)およびd5パクリタキセル(EtOH中の1mg/ml)の一次原液を調製し、−20℃で貯蔵した。2mlの琥珀色のシラン処理ガラス製バイアル中で原液をACNで希釈して希釈標準液を調製し、−20℃で貯蔵した。血漿試料を以下の通り抽出した:100μlの血漿試料をd5パクリタキセル(116.4nMまたは100ng/ml)および300μlのACNを含む1.7mlの微量遠心管に添加し、ボルテックスミキサーで攪拌し、室温で10分間インキュベートしてタンパク質を沈殿させ、3分間遠心分離(14,000rpm)した。上清をAgilent Captiva NDlipidsプレート(Chrom Tech、ミネソタ州アップルバレー所在)で濾過し、深型96ウェルプレートに回収して、窒素ガスを用いて乾燥させた。100μlのACNを用いて試料を再構成し、プレートシェーカー(高速)で5分間振盪させた。パクリタキセルの定量化のために、パクリタキセル(0.59〜5855nMまたは0.5〜5000ng/ml)およびd5パクリタキセル(116.4nM)を含む血漿標準曲線を毎日作成した。マウス腫瘍を氷上で解凍し、重量を測り、1×PBSで2倍(体積に対する重量)希釈した。その後、鋸歯状プローブ(5mm×75mm)を用いるPRO200組織ホモジナイザーを用いて、腫瘍をホモジナイズした。その後、ヒトの血漿試料と同様に、腫瘍ホモジネートを処理した。
第1のpk実験の結果を、図4Aおよび図4Bに提供する。A375腫瘍担持マウスおよび非腫瘍担持マウスにおいて、曲線下面積(AUC)および最大血清中濃度(Cmax)を計算した。第1のpk実験では、AB160およびABXのCmaxおよびAUCは、非腫瘍担持マウスにおいて非常に類似していた(それぞれ63.3+/−39.4対65.5+/−14.4および129対133μg/ml)。しかし、腫瘍担持マウスでは、処置群のCmaxおよびAUCは異なっていた(それぞれ55.7+/−21.2対63.3+/−17.3および112対128μg/ml)(図4C)。この差は、統計学的に有意ではなかったが、ABXと比較してAB160による優れた標的化と一致していた。
抗ヒトCD20抗体(リツキシマブ)および抗HER2/neu受容体抗体(トラスツズマブ)のABXに対する結合を試験して、エクスビボで組み合わせた場合に他のIgG治療抗体もABXに対する結合を示すか否かを決定した。
リツキシマブまたはトラスツズマブを含むナノ粒子を調製し、上記実施例に記載された通り試験した。
BEVとの複合体およびトラスツズマブ(HER)との複合体の粒子径はどちらも非常に類似であり、それぞれ0.157〜2.166μm(図2A)および0.148〜2.868μm(図5B)の範囲の平均粒子径を有した。対照的に、リツキシマブで形成された粒子は、より低い抗体:ABX比でかなり大きく、粒子径は0.159〜8.286μmの範囲であった(図5A)。
機能的ナノ粒子を形成するための他の化学療法剤の有効性を評価した。
シスプラチンを含むナノ粒子を調製し、上記実施例に記載された通り試験した。
別の化学療法剤が、AB160粒子に結合することができるか否かを試験するために、シスプラチンおよびABXを、共にインキュベートし、上清に残留する遊離シスプラチンの量を、HPLCで測定した。シスプラチンのおよそ60%(即ち、40%のみが上清に残留する)が、ABXに結合した(図7A)。
ベバシズマブ8mg(320μl)をABRAXANE(登録商標)20mgに添加してAB160を合成した。その後、4mg/mlのベバシズマブおよび10mg/mlのABRAXANE(登録商標)の最終濃度になるように、0.9%生理食塩水1.66mLを添加して最終容量2mlにし、混合物を15mlポリプロピレン円錐管において室温で30分間インキュベートした。
凍結乾燥後の異なる時点で試料を再構成し、ABX、新たに作製したAB160に対してそれらの物理的特性を試験した。
これまで治療が成功していない転移性悪性黒色腫の患者に投与されるAB160の安全性を試験する第1相ヒト初回投与臨床試験において、AB160を試験した。この試験は、古典的な3+3の第1相臨床試験設計を利用し、以下のスキームで3つの異なる用量のAB160を試験する。
上記の一般的なプロトコルに従って、胸腺欠損ヌードマウスの右脇腹に1×106個のA375ヒト黒色腫細胞を注射し、その後PBS、12mg/kgのBEV、30mg/kgのABX、AB160で処置するか、または1.2mg/kgのBEVで前処置して24時間後にAB160で処置した。データを、処置後7日目および10日目の腫瘍体積(単位:mm3)として表す。図11A〜図11Eは、10日間にわたって腫瘍サイズを追跡したものである。AB160で処置したマウス(BEVによる前処置を行った、または行わなかった)のみが、平均腫瘍体積の低減を示した。図11Fおよび図11Gも参照されたい。
本発明のナノ粒子は、腫瘍に直接送達され得ると企図される。例えば、動脈内カニューレを介して、または腫瘍内への直接注射により、ナノ粒子を送達することができる。そのような実施形態において、腫瘍内または腫瘍付近への直接注射により大きなナノ粒子(例えば、580nmまたは1130nm)を送達することができると企図される。
CD20陽性Daudiリンパ腫細胞を、それぞれパネルFおよびAの蛍光タグ抗ヒトCD20またはアイソタイプマッチ対照で標識して、フローサイトメトリーにより分析した。他のパネルでは、Daudi細胞を、CD20標識前にABX、AR160、AR160L(凍結乾燥されて、注射に適する溶液に再懸濁されたAR160)、またはリツキサンで前処置した。図12は、CD20結合がAR粒子およびリツキサンにより特異的に遮断されたが、ABX単独では特異的に遮断されなかったことを実証している。これらの結果から、ARがこれらの細胞上のCDリガンドに結合して、蛍光抗CD20の結合を遮断することが示唆される。
225nmのサイズを有するナノ粒子を作製するために、粒子を、実施例1により調製したが、BEVとABRAXANE(登録商標)との比は、4:5、即ちBEV4に対してABRAXANE(登録商標)5であった。この比率は、225nm(AB225)のサイズを有するナノ粒子を生成した。AB225の効果を、先に示された通り動物においてアッセイした。図17は、生理食塩水、BEV、ABX、AB160およびAB225の単回用量、ならびにBEVで前処置したAB160で処置したマウスの生存率を表している。投与後30日目に、AB225処置、ならびにBEVの前処置を行った、または行わなかったAB160処置のマウスの生存率は、BEV単独またはABRAXANE(登録商標)単独で処置したマウスの生存率をはるかに超えている。
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