JPH0445513B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（）
〔式中、R1は１〜12個の炭素原子を有するアル
キル基であつて１個またはそれ以上のヒドロキ
シ、アミノ、シアノおよび／またはメルカプト基
によつて場合により置換された基（ここで、ヒド
ロキシ、アミノおよびメルカプト基は遊離であつ
てもまたは保護されていてもよい）であり、R2
は水素原子またはカルボキシ保護基であり、そし
てＹはハロゲン原子である〕 で表される（6R）配位を有する２−チアセフエ
ム誘導体の新規な製造法に関する。 一般式（）において、好適なアルキル基R1
はメチルおよびエチル特に後者でありそしてこの
ような基に対する好適な置換分は遊離または保護
されていてもよいヒドロキシ基である。6S、8R
または6R、8S配置の１−ヒドロキシエチル基が
最も好適なものである。 カルボキシ保護基R2は、−COO−部分と共にエ
ステル化されたカルボキシ基を形成するいずれの
基であつてもよい。カルボキシ保護基の例は特に
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基例えばメ
チル、エチルまたはｔ−ブチル、１〜６個の炭素
原子を有するハロ置換アルキル基例えば２，２，
２−トリクロロエチル、２〜４個の炭素原子を有
するアルケニル基例えばアリル、場合によつては
置換されているアリール基例えばフエニルおよび
ｐ−ニトロフエニル、アリール置換アルキル基
（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子を有し
そしてそのアリール部分は場合によつては置換さ
れている）例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジル
およびｐ−メトキシベンジル、アリールオキシ置
換アルキル基（そのアルキル部分は１〜６個の炭
素原子を有す）例えばフエノキシメチルまたはベ
ンズヒドリル、ｏ−ニトロベンズヒドリル、アセ
トニル、トリメチルシリル、ジフエニル−ｔ−ブ
チル−シリルおよびジメチル−ｔ−ブチル−シリ
ルのような基を包含する。カルボキシ保護基とし
てのR2の定義はまた、生体内で加水分解するこ
とが知られているエステルでありそして有利な薬
力学的性質を有しているアセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチルまたはフタリジルのようなす
べての残基を包含する。 ハロゲン原子Ｙは、好適には弗素、塩素または
臭素原子である。 場合により存在するアミノ、ヒドロキシまたは
メルカプト保護基は、これらの官能分に対してペ
ニシリンおよびセフアロスポリンの化学において
普通使用されているものである。これらは例えば
場合によつては置換されている、特にハロ置換さ
れているアシル基例えばアセチル、モノクロロア
セチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル、ベンゾイルまたはｐ−ブロモフエナシル、ト
リアリールメチル基特にトリフエニルメチル、シ
リル基特にトリメチルシリル、ジメチル−ｔ−ブ
チルシリル、ジフエニル−ｔ−ベチルシリルまた
はｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル、ベンジル、ピラニルおよびニト
ロのような基であり得る。特にR1置換分が、ヒ
ドロキシアルキル基である場合は、ヒドロキシ官
能分に対する好適な保護基はｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ジメチル−ｔ−ブチル−シリ
ル、ジフエニル−ｔ−ブチルシリル、トリメチル
シリル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル、ベンジル、ｐ−ブロモ−フエナシル、トリ
フエニルメチルおよびピラニルである。アルコキ
シ、アルキルチオおよびアシルオキシ基の脂肪族
炭化水素部分を包含するアルキルおよびアルケニ
ル基はすべて有枝鎖状または直鎖状である。 さらに詳しくは、本発明は次式 （式中、R1およびR2は前述の定義を有する）の
化合物をハロゲン化することを特徴とする上記式
（）を有する２−チアセフエム誘導体の製造法
に関する。 本発明はまた、式（） 〔式中、R1およびR2は前述の定義を有し、そし
てＺは () 式SR7（式中、R7は１〜８個の炭素原子を
有するアルキル基、フエニルまたはトリル基ま
たは複素環式環である）の基、 () 式SCOR8（式中、R8は場合によつては置換
されている低級アルキル基である）の基、 () 式【式】 （式中、R9およびR10は独立して低級アルキル
またはアリール基であるかまたはジカルボキシ
アミノ基と共に複素環を形成する）の基、また
は () 式【式】 （式中、R7は場合によつては置換されている
低級アルキルまたはアリール基である）の基を
示す〕 の化合物をオゾン分解して式（） （式中、R1、R2およびＺは前述の定義を有する） の化合物を得、そのヒドロキシ基をＬ基に変換せ
しめて式（） （式中、R1およびR2は前述の定義を有し、そし
てＬはハロゲン原子、アルカンスルホニルオキシ
基またはアレンスルホニルオキシ基である） の化合物を得、次にこの化合物をH2Sと有機塩基
または無機塩基との塩で処理することにより環化
せしめて次式 （式中、R1およびR2は前述の定義を有する） の化合物を得、そしてこの化合物をハロゲン化す
ることを特徴とする上記式（）を有する２−チ
アセフエム誘導体の製造法に関する。 すなわち、本発明によれば、上記式（）の化
合物は次の反応図式に示される方法によつて製造
することができる。 式中、R1、R2およびＹは前述した通りであり、
Ｚは () 式SR7（式中、R7は１〜８個の炭素原子を
有するアルキル基、フエニルまたはトリル基ま
たは好適には複素環式基を示す）の基特に２−
ベンゾチアゾリルチオまたは１−メチル−テト
ラゾール−５−イル−チオ基、 () 式SCOR8（式中、R8は場合によつては置換
されている低級アルキル基好適にはメチル基を
示す）の基、 () 式【式】 （式中、R9およびR10は独立して低級アルキル
またはアリール基を示すかまたはジカルボキシ
アミノ基と一緒になつて複素環式環好適にはス
クシンイミドまたはフタルイミド基を形成す
る）の基、または () 式【式】 （式中、R7は場合によつては置換されている
低級アルキルまたはアリール基好適にはメチ
ル、フエニルまたｐ−トリル基を示す）の基 を示し、そしてＬはハロゲン原子、アルカンスル
ホニルオキシ基またはアレンスルホニルオキシ基
好適にはメタンスルホニルオキシ基を示す。 出発物質として使用される式（）の化合物
は、既知化合物であるかまたはそれ自体既知の操
作方法によつて既知化合物から得ることができ
る。若干の代表的な化合物の製造は例に示されて
いる。 式（）の化合物をはじめに加オゾン分解せし
めて式（）の化合物を得る。次にヒドロキシ基
を基Ｌに変換しそして得られた式（）の化合物
を環化してＹが水素原子を示す一般式（）の化
合物を得る。最後にメチル基をハロゲン化せしめ
てＹがハロゲンを示す一般式（）の化合物を得
る。 一般式（）の化合物におけるハロゲン原子Ｙ
は、場合によつてハロゲン原子以外の任意の他の
基に変換することができる。 相当するケト互変異性体と平衡にあるエノール
（）中のヒドロキシ基の基Ｌへの変換は、好適
にはメシル化である。本発明者等は、驚くべきこ
とには、この反応が偏在的に使用されているハロ
ゲン化炭化水素の代わりにテトラヒドロフラン中
で実施される場合は次の環化に対して最も適当し
た化合物であるＺアルケン配置を有するメシレー
ト（）が殆どもつぱら得られるということを見
出した〔ジクロロメタン中で遂行される同様な変
換は普通Ｅ、Ｚ異性体の１：１混合物を与える、
「Can.J.Chem.」第55巻第2873頁（1977）、「J.
Chem.Soc.Chem.Comm.」1981年第947頁および
「J.Chem.Soc.Chem.Comm.」1979年第663頁参
照〕。化合物（）の環化は単一の工程において
Na2S、NaHS、Bu4NHSのようなスルフイドま
たはヒドロスルフイドとの反応またはトリエチル
アミンまたはピリジンのような塩基の存在下にお
けるH2Sとの反応によつて実施することができ
る。ＺがSR7以外の基を示す化合物（）の環化
は、普通クロマトグラフイー分離または重金属塩
（Ag+、Pb2+）としての沈殿を必要とする副生成
物R3SH（例えばメルカプトベンズチアゾール）
の代わりに容易に分離できる普通水溶性の副生成
物ZH（例えばフエニルスルフイン酸、スクシンイ
ミド）を放出する明らかな利点を与える。 本発明によれば、ジスルフイド部分の存在にも
関わらず、化合物（）（Ｙ＝Ｈ）の３−メチル
基をハロゲン化することにより、高度に活性なペ
ネム抗生物質の合成において有用な中間体である
化合物（）（Ｙ＝ハロゲン）を高収率で得るこ
とができる。このような変換において好適なハロ
ゲン化試薬はＮ−ブロモスクシンイミドでありそ
してこのものは20〜130℃の範囲の温度でベンゼ
ンまたは四塩化炭素、蟻酸エチルのような溶剤中
でエポキシド（例えば酸化プロピレン）、アルカ
リ土類金属酸化物（例えば酸化カルシウム）また
は分子ふるいのような酸掃去剤の存在下において
アゾビスイソブチロニトリルまたは過酸化ベンゾ
イルのようなラジカル誘起剤の存在下で使用され
る。 化合物（）（Ｙ＝ハロゲン）はそれ自体既知
の反応によつて化合物（）〔式中、Ｙは (a) 遊離または保護された水酸基； (b) ハロゲン原子によつて、２〜６個の炭素原子
を有するアシル基によつて、あるいは場合によ
り保護されたアミノ、ヒドロキシもしくはメル
カプト基によつて場合により置換されたホルミ
ルオキシ基または２〜６個の炭素原子を有する
アシルオキシ基； (c) 非置換もしくはＮ−アルキル置換カルバモイ
ルオキシ基； (d) １〜12個の炭素原子を有するアルコキシ基ま
たは１〜12個の炭素原子を有するアルキルチオ
基であつていずれの基も１またはそれ以上のハ
ロゲン原子、ホルミル基、２〜６個の炭素原子
を有するアシル基および／または場合により保
護されたアミノ、ヒドロキシもしくはメルカプ
ト基によつて場合により置換された基； (e) トリアリールメチルチオ；または (f) 式−Ｓ−Hetを有する複素環チオ基（但し
Hetは少なくとも１個の酸素、硫黄および／ま
たは窒素のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽
和の複素環を意味し、 (A) 少なくとも１つの２重結合および少なくと
も１つの酸素、硫黄および／または窒素のヘ
テロ原子を有し、下記（a′）〜（f′）の基の
１つまたはそれ以上で置換されたまたは置換
されない５もしくは６原子の複素単環式環、 (a′) １〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シ基、２〜６個の炭素原子を有する脂肪族
アシル基、ヒドロキシ基および／またはハ
ロゲン原子、 (b′) １またはそれ以上のヒドロキシ基およ
び／またはハロゲン原子で置換されたもし
くは置換されない１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、 (c′) １つまたはそれ以上のヒドロキシ基お
よび／またはハロゲン原子で置換されたも
しくは置換されない２〜６個の炭素原子を
有するアルケニル基、 (d′) 一般式−Ｓ−R3の基（式中R3は水素原
子または１〜６個の炭素原子を有するアル
キル基を示す）または一般式−Ｓ−CH2−
COOR4の基（式中R4は水素原子、１〜６
個の炭素原子を有するアルキル基またはカ
ルボキシ保護基を示す）、 (e′) 一般式−（CH2）n−COOR4、−CH＝CH
−COOR4、−（CH2）n−CN、−（CH2）n−
CONH2または−（CH2）n−SO3Hの基（式
中ｍは０、１、２または３を示し、R4は
上記の定義を有する）、 (f′) 一般式【式】 の基（式中ｍは上記の定義を有し、R5お
よびR6は同一または異なつて、水素原子、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基ま
たは脂肪族アシル基を示す。但し、R5お
よびR6の１つが水素原子であるときは、
他の基はアミノ保護基であつてもよい）、
あるいは (B) 少なくとも２つの２重結合を有する複素二
環式環であつて縮合された単環複素環の各々
は同一または異なつて少なくとも１つの酸
素、硫黄もしくは窒素のヘテロ原子を含む５
もしくは６原子の単環複素環であり、上記複
素二環式環は上で定義した（a′）、（b′）、
（c′）、（e′）および（f′）から選択された１つ
またはそれ以上の置換基によつて置換された
もしくは置換されない基である） を示す〕 に変換することができる。例えば次のようであ
る。 (1) 化合物（）（Ｙ＝BrまたはCl）は、穏やか
な加水分解によつて、または酸化第一銅／ジメ
チルスルホキシド／水との反応によつてまたは
強無機酸の塩例えば硝酸塩または過塩素酸塩と
反応させて無機酸との不安定なエステルを得、
このエステルを次にまたは同じ反応媒質中で加
水分解して望ましいもとのアルコールを得るこ
とによつて化合物（）（Ｙ＝遊離または保護
されたOH）に変換することができる。この型
の好適な塩はAgNO3、AgClO4、NaNO3であ
る。 (2) 化合物（）（Ｙ＝BrまたはCl）は前述した
ようにして（）（Ｙ＝OH）の化合物に変換
し、次いで適当なイソシアネート（例えばトリ
クロロアセチルイソシアネートが化合物（）
（Ｙ＝OCONH2）を得るための好適な試薬であ
る）と反応させ次いではじめに形成したウレタ
ン付加物上のトリクロロアセチル部分の脱保護
（保護基除去）によつて化合物（）（Ｙ＝置換
されていないかまたはＮ−アルキル置換された
カルバモイルオキシ基）に変換することができ
る。 (3) 化合物（）（Ｙ＝BrまたはCl）は、適当な
溶剤中または相転移触媒下において相当するカ
ルボン酸の適当な塩と反応せしめることによつ
てまたは化合物（）（Ｙ＝OH）に変換し次
いで在来のアシル化を行うことによつて化合物
（）（Ｙ＝アシルオキシ）に変換することがで
きる。 (4) 化合物（）（Ｙ＝BrまたはCl）はテトラヒ
ドロフラン、アセトン、アセトニトリルまたは
ジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中で
塩基の存在下で相当するHS−Hetと反応せし
めるかまたは塩基で予め形成したHS−Hetの
塩と反応せしめることによつて化合物（）
（Ｙ＝Ｓ−Het）に変換することができる。適
当な塩基は、トリエチルアミンであり、予め形
成された塩はナトリウム塩例えばナトリウム１
−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル−メルカプチドである。 以下の例および参考例により本発明を説明す
る。略号Me、But、Ph、MS、pNB、THF、
EtOAc、DMSO、MeCNはそれぞれメチル、ｔ
−ブチル、フエニル、メタンスルホニル、ｐ−ニ
トロベンジル、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリル
を示す。NMRスペクトルは日立−パーキンエル
マー60MHzまたはブルツカー90MHzでとられた。
ABクオーターの内部線の分離は後者に対してと
られたスペクトルに言及する。 参考例 １ ジフエニルメチル6α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−ペニシラネート−１−オキシド 95％エタノール（400ml）中のジフエニルメチ
ル6α−ブロモ−6β−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−ペニシラネートを10％Pd／CaCO3（25ｇ）
およびCaCO3（11ｇ）の存在下において30psiで水
素添加する。反応混合物を過しそして蒸発して
残留物を得、これを塩水そジクロロメタンとの間
に分配する。溶剤を除去して粗製のジフエニルメ
チル6α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペニシ
ラネートを得、これをクロロホルム500ml中の85
％MCPBA（17ｇ）で０〜５℃で１時間酸化する。
過溶液を次に水性NaHCO3で洗浄しそして溶
剤を除去して泡状物として粗製の標記生成物40ｇ
（88％）を得る。これはそのまま使用するかまた
はシリカゲルクロマトグラフイーによつて精製す
ることができる。νnax（CHCl3フイルム）1790お
よび1750cm-1；δ（CDCl3）0.94および1.67（それ
ぞれ3H、ｓ、CMe2）、1.37（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、3.55（1H、dd、Ｊ＝２および6.5Hz、CH・
CH・CH）、4.25（1H、ｍ、CH3・ＣＨ（OH）・
CH）、4.64（1H、ｓ、Ｎ・CH・CO）、4.98（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・ＣＨ・Ｓ）、6.98（1H、ｓ、
ＯCHPh2）、および7.30（10H、ｓ、Ar）ppm。 同様な操作方法を使用しそして第３級ブチル
6α−ブロモ−6β−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−ペニシラネートから出発することによつて第３
級ブチル６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペニ
シラネート−１−オキシド（75％）が得られる。
νnax（フイルム）3440、1785および1740cm-1。 参考例 ２ ジフエニルメチル6α−〔１（Ｒ）−第３級ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−ペニシラネー
ト−１−オキシド 参考例１で得られた粗製のジフエニルメチル
6α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペニシラネ
ート−１−オキシド（40ｇ）をDMF（350ml）に
溶解しそしてイミダゾール（18.5ｇ）および第３
級ブチルジメチルシリルクロライド（27ｇ）の存
在下において50〜55℃で３時間撹拌する。反応混
合物をエチルエーテルと塩水との間に分配しそし
て有機層を水で数回洗浄する。溶剤の蒸発および
シリカゲルクロマトグラフイー処理は標記生成物
22ｇを与える。νnax（CHCl3フイルム）1790およ
び1755cm-1；δ（CDCl3）0.06（6H、ｓ、SiMe2）、
0.88（13H、ｓ、ButおよびCH3）、1.3（3H、ｄ、
Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、1.7（3H、ｓ、CH3）、3.4
（1H、dd、Ｊ＝２および4.5Hz、CH・CH・CH）、
4.40（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、4.55（1H、ｓ、
Ｎ・CH・CO）、4.88（1H、ｄ、Ｊ＝２、CH・
CH・Ｓ）、6.9（1H、ｓ、ＯCHPh2）、および
7.25ppm（10H、ｓ、Ar）。 同様な操作方法を使用しそして第３級ブチル
6α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペニシラネ
ート−１−オキシドから出発することによつて
6α−ブロモプレカーサーから全収率55％で第３
級ブチル６−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−ペニシラネート−１−オキ
シドが得られる。νnax（CHCl3フイルム）1785お
よび1750cm-1；δ（CDCl3）0.06（6H、ｓ、
SiMe2）、0.88（9H、ｓ、SiBut）、1.25および1.66
（それぞれ3H、ｓ、CMe2）、1.28（3H、ｄ、Ｊ＝
６Hz、CH 3・CH）、1.45（9H、ｓ、OBut）、3.5
（1H、dd、Ｊ＝２および５Hz、CH・CH・CH）、
4.4（1H、ｓ、Ｎ・CH・CO）、4.5（1H、ｍ、
CH3・CH・CH）、および4.9ppm（1H、ｄ、Ｊ＝
２Hz、CH・CH・Ｓ）。 参考例 ３ ジフエニルメチル6α−〔（Ｒ）−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−ペニシ
ラネート−１−オキシド 一般的方法によつて塩基としてＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンそして溶剤としてエタノールを
含有していないジクロロメタンを使用してジフエ
ニルメチル6α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
ペニシラネート−１−オキシドをｐ−ニトロベン
ジルクロロカーボネートでアシル化せしめて泡状
物として標記生成物を得る。δ（CDCl3）0.96お
よび1.70（それぞれ3H、ｓ、CMe2）、1.52（3H、
ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、3.83（1H、dd、Ｊ＝
２および６Hz、CH・CH・CH）、4.66（1H、ｓ、
Ｎ・CH・CO）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・
CH・Ｓ）、5.28（2H、ｓ、ＯCH 2Ph）、5.35（1H、
ｍ、CH3・CH・CH）、7.01（1H、ｓ、
OCHPh2）、7.40（10H、ｍ、Ar）、7.55および
8.26ppm（それぞれ2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar）。 同じ実験的操作方法によつて、第３級ブチル
6α−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル〕−ペニシラネート−１−オキ
シドが得られる。 同様な実験的操作方法によつてそしてｐ−ニト
ロベンジルクロロカーボネートの代りにトリクロ
ロエチルクロロカーボネートを使用することによ
つて、第３級ブチル6α−〔１（Ｒ）−トリクロロエ
トキシカルボニルオキシエチル〕−ペニシラネー
ト−１−オキシドおよびジフエニルメチル6α−
〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボニルオキシ
エチル〕−ペニシラネート−１−オキシドが得ら
れる。 参考例 ４ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−メトキ
シカルボニル−２−メチル−１−プロプ−２−
エニル）−アゼチジン−２−オン メチル6α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペ
ニシラネート−１−オキシド（５ｇ）および２−
メルカプトベンズチアゾール（3.04ｇ）の混合物
を乾燥トルエン中で２時間還流する。溶剤を真空
除去しそして粗生成物をそのまま次の工程に使用
する。 同様な操作方法を使用することによつて次の化
合物が得られる。 ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリル−
１−（１−メトキシカルボニル−２−メチル−１
−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−２−オン。
メチル6α−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−ペニシラネート−１−オキシ
ドから出発。反応時間を６時間まで延長。νnax
（CHCl3フイルム）1770および1744cm-1；δ
（CDCl3）0.02および0.04（それぞれ3H、ｓ、
SiMe2）0.84（9H、ｓ、SiBut）、1.23（3H、ｄ、
Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、1.91（3H、ｓ、＝Ｃ・
CH3）、3.38（1H、dd、Ｊ＝２および3.5Hz、
CH・CH・CH）、3.69（3H、ｓ、OCH3）、4.23
（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、4.82（1H、ｓ、
Ｎ・CH・CO）、5.07（2H、ｍ、CH2＝Ｃ）、5.42
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・CH．Ｓ）、および7.2
〜7.9ppm（4H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ
）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−ジフエニ
ルメトキシカルボニル−２−メチル−１−プロプ
−２−エニル）−アゼチジン−２−オン。ジフエ
ニルメチル6α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
ペニシラネート−１−オキシドから出発。νnax
（CHCl3フイルム）3400、1765および1740cm-1；
δ（CDCl3）1.22（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・
CH）、1.60（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、2.78（1H、br、
ｓ、OH）、3.42（1H、dd、Ｊ＝２および６Hz、
CH・CH・CH）、4.18（1H、−ｍ、CH3・CH
OH・CH）、4.93（1H、ｓ、Ｎ、CH・CO）、4.90
〜5.10（2H、ｍ、CH2＝Ｃ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ＝
２Hz、CH・CH・Ｓ）、6.89（1H、ｓ、ＯCH
Ph2）、および7.15〜7.90ppm（14H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−第３級ブトキシカルボニル−２
−メチル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジ
ン−２−オン。第３級ブチル6α−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−ペニシ
ラネート−１−オキシドから出発。反応時間６時
間。δ（CDCl3）0.06（6H、ｓ、SiMe2）、0.9（9H、
ｓ、SiBut）、1.26（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・
CH）、1.48（9H、ｓ、OBut）、1.95（3H、ｓ、＝
Ｃ・CH3）、3.40（1H、dd、Ｊ＝２および４Hz、
CH・CH・CH）、4.20（1H、ｍ、CH3・CH・
CH）、4.71（1H、ｓ、Ｎ・CH・CO）、5.1（2H、
br ｓ、CH2＝Ｃ）、5.42（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、
CH・CH・Ｓ）、および7.2〜7.9ppm（4H、ｍ、
Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−ジフエニルメトキシカルボニル
−２−メチル−１−プロプ−２−エニル〕−アゼ
チジン−２−オン。νnax（フイルム）1772および
1743cm-1；δ（CDCl3）0.05（6H、ｓ、SiMe2）、
0.80（9H、ｓ、SiBut）、1.29（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、
CH3・CH）、1.95（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.45
（1H、dd、Ｊ＝２および４Hz、CH・CH・CH）、
4.26（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、4.95（1H、ｓ、
Ｎ・CH・CO）、5.08（2H、ABq、内部線の分離
５Hz、CH2＝Ｃ）、5.55（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、
CH・CH・Ｓ）、6.93（1H、ｓ、ＯCHPh2）、およ
び7.1〜8.0ppm（14H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリル
ジチオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メ
チル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−
２−オン。メリル6α−〔１（Ｒ）−トリクロロエト
キシカルボニルオキシエチル〕−ペニシラネート
−１−オキシドから出発。νnax（CHCl3）1775お
よび1745cm-1；δ（CDCl3）1.48（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz、CH 3・CH）、1.91（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、
3.69（3H、ｓ、OCH3）、3.70（1H、dd、CH、
CH・CH）4.68（ｓ、2H、OCH2）、4.76（1H、
ｓ、Ｎ・CH・CO）、5.03〜5.30（2H、ｍ、CH2＝
Ｃ）、5.23（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、5.32（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・CH・Ｓ）、および7.10〜
7.96ppm（4H、ｍ、Ar）； 同様な方法で相当する第３級ブチルペニシラネ
ートおよびジフエニルメチルペニシラネートから
出発してそれぞれ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロ
エトキシカルボニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベ
ンズチアゾリルジチオ−１−（１−第３級ブトキ
シカルボニル−２−メチル−１−プロプ−２−エ
ニル）−アゼチジン−２−オンおよび３（Ｓ）−〔１
（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボニルオキシエチ
ル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１
−ジフエニルメトキシカルボニル−２−メチル−
１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−２−オ
ンが得られ、そしてメチル6β−〔１（Ｒ）−第３級
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−ペニシラ
ネート−１−オキシドから出発して３（Ｒ）−〔１
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１
−メトキシカルボニル−２−メチル−１−プロプ
−２−エニル）−アゼチジン−２−オンが得られ
た。 例 １ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−メトキ
シカルボニル−２−ヒドロキシ−１−プロプ−
１−エニル）−アゼチジン−２−オン 参考例３で得られた粗製の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンゾチアゾリル
ジチオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メ
チル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−
２−オンを乾燥ジクロロメタン（300ml）に溶解
しそしてTLCがすべての出発物質が反応したこ
とを示すまで−70℃でオゾンの流れで処理する。
溶液を窒素で掃過しそして次にメタ酸性亜硫酸ナ
トリウム（10ｇ）を−30℃で加える。混合物をは
げしい撹拌下で室温となし次に過する。溶液を
水性４％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し
そして蒸発する。残留物をエチルエーテルにと
り、未溶解の物質を去しそして溶液を蒸発して
粗製の標記生成物を得る。一部分をシリカゲル上
のフラツシユクロマトグラフイー処理（溶離剤と
して酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を使用）
によつて精製する。δ（CDCl3）1.35（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz、CH 3・CH）、2.11（3H、ｓ、CH3）、2.75
（1H、br ｓ、OH）、3.44（1H、dd、Ｊ＝2.0およ
び5.0Hz、CH・CH・CH）、3.79（3H、ｓ、
OCH3）、4.26（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、5.29
（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz、CH・CH・Ｓ）、および
7.25〜7.95ppm（4H、ｍ、Ar）。 同様な操作方法を使用することによつて次の化
合物が得られる。 ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−ヒド
ロキシ−１−プロプ−１−エニル）−アゼチジン
−２−オン。粗製の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベ
ンズチアゾリルジチオ−１−（１−メトキシカル
ボニル−２−メチル−１−プロプ−２−エニル）
−アゼチジン−２−オンから出発。νnax（フイル
ム）3350、1770および1660cm-1；δ（CDCl3）0.05
および0.07（6H、それぞれｓ、SiMe2）、0.87
（9H、ｓ、SiBut）、1.27（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、
CH3・CH）、2.07（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.33
（1H、dd、Ｊ＝2.2および4.2Hz、CH・CH・
CH）、3.74（3H、ｓ、OCH3）、4.26（1H、ｍ、
CH3・CH・CH）、5.36（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz、
CH・CH・Ｓ）、7.2〜7.9（4H、ｍ、Ar）、および
12.37ppm（1H、br、ｓ、OH）； ３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−ヒド
ロキシ−１−プロプ−１−エニル）−アゼチジン
−２−オン。３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチ
アゾリルジチオ−１−（１−メトキシカルボニル
−２−メチル−１−プロプ−２−エニル）−アゼ
チジン−２−オンから出発。νnax（フイルム）
3200、1773、1710、1665および1620cm-1；δ
（CDCl3）0.20（6H、ｓ、SiMe2）、0.94（9H、ｓ、
SiBut）、1.52（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH3・CH）、
2.17（3H、br、ｓ＝Ｃ・CH3）、3.6〜3.7（4H、ｓ
＋dd、OCH3およびCH・CH・CH）、4.4（1H、
ｍ、CH3・CH・CH）、5.25（1H、ｄ、CH・
CH・Ｓ）、および7.3〜7.9ppm（4H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ
）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−ジフエニ
ルメトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−１−プ
ロプ−１−エニル）−アゼチジン−２−オン。粗
製の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４
（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−ジフ
エニルメトキシカルボニル−２−メチル−１−プ
ロプ−２−エニル）−アゼチジン−２−オンから
出発。νnax（CHCl3フイルム）3400、1770、1730
および1650cm-1 ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−ジフエニルメトキシカルボニル
−２−ヒドロキシ−１−プロプ−１−エニル）−
アセチジン−２−オン。粗製の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）
−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−ジ
フエニルメトキシカルボニル−２−メチル−１−
プロプ−２−エニル）−アゼチジン−２−オンか
ら出発。νnax（CHCl3フイルム）3400、1775、
1735、1700sh、1655および1610cm-1；δ（CDCl3）
0.06（6H、ｓ、SiMe2）、0.82（9H、ｓ、But）、
1.26（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、2.08（3H、
ｓ＝Ｃ・CH3）、3.33（1H、dd、Ｊ＝２および5.5
Hz、CH・CH・CH）、4.18（1H、ｍ、CH3・
CH・CH）、5.22（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・
CH・Ｓ）、6.86（1H、ｓ・ＯCHPh2）、および7.2
〜7.9ppm（14H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリル
ジチオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシ−１−プロプ−１−エニル）−アゼチジ
ン−２−オン。δ（CDCl3）1.50（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz、CH 3・CH）、2.14（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、
3.67（1H、dd、Ｊ＝2.2および5.5Hz、CH・CH・
CH）、3.82（3H、ｓ、OCH3）、4.62（2H、ABq、
Ｊ＝12Hz、内部線の分離、２Hz、OCH2）、5.10〜
5.40（2H、ｍ、CH3・CH・CHおよびCH・CH・
Ｓ）、7.20〜8.00（4H、ｍ、Ar）、および12.40ppm
（1H、br、ｓ、OH）； そして同様な方法で相当する第３級ブチルエス
テルまたはジフエニルメチルエステルから出発し
て３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリル
ジチオ−１−（１−第３級ブトキシカルボニル−
２−ヒドロキシ−１−プロプ−１−エニル）−ア
ゼチジン−２−オン、３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリク
ロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−４（Ｒ）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−ジフエニ
ルメトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−１−プ
ロプ−１−エニル）−アゼチジン−２−オンおよ
び３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−第３級ブトキシカルボニル−２
−ヒドロキシ−１−プロプ−１−エニル）−アセ
チジン−２−オンが得られる。 例 ２ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−メトキ
シカルボニル−２−メチルスルホニルオキシ−
１−プロプ−１−エニル）−アセチジン−２−
オン 無水のジクロロメタン（８ml）中の３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチ
アゾリルジチオ−１−（１−メトキシカルボニル
−２−ヒドロキシ−１−プロプ−１−エニル）−
アゼチジン−２−オン（130mg、0.3ミリモル）の
溶液を順次に−40℃でトリエチルアミン（0.043
ml、0.3ミリモル）およびメタンスルホニルクロ
ライド（0.024ml、0.31ミリモル）で処理する。
反応混合物を５分後に冷水性２％NaHCO3で冷
却する。有機層から溶剤を除去して粗製の標記生
成物を得る（定量的収率）。これをそのまま次の
工程に使用する。 同じ実験操作方法によつて３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４
（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−メト
キシカルボニル−２−ヒドロキシ−１−プロプ−
１−エニル）−アゼチジン−２−オンから出発し
て３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチ
ルスルホニルオキシ−１−プロプ−１−エニル）
−アゼチジン−２−オンを得る。この生成物の一
部をフラツシユクロマトグラフイー処理（シリカ
ゲル、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン
混合物を使用）によつて精製してＥおよびＺ異性
体の１：１混合物として純粋な標記化合物を得
る。νnax（フイルム）1885、1730、1363、および
1165cm-1；δ（CDCl3）0.05および0.10（それぞれ
3H、ｓ、SiMe2）、0.88（9H、ｓ、SiBut）、1.29
（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH 3・CH）、2.20および
2.53（3H、それぞれｓ、＝Ｃ・CH3）、3.18および
3.29（3H、それぞれｓ、SO2CH3）、3.42（1H、ｍ、
CH・CH・CH）、3.71および3.78（3H、それぞれ
ｓ、OCH3）、4.30（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、
5.59および5.64（1H、それぞれｄ、Ｊ＝２Hz・
CH・CH・Ｓ）、および7.12〜7.96ppm（4H、ｍ、
Ar）。 テトラヒドロフランを溶剤としてジクロロメタ
ンの代りに使用した場合、望ましくないＥ異性体
の形成が抑制されそして結果として純粋なＺ異性
体が集められる。δ（CDCl3）0.05（6H、ｓ、
SiMe2）、0.88（9H、ｓ、SiBut）、1.29（3H、ｄ、
Ｊ＝6.5Hz、CH 3・OH）、2.53（3H、ｓ、＝Ｃ・
CH3）、3.29（3H、ｓ、SO2CH3）、3.42（1H、dd、
Ｊ＝２および５Hz、CH・CH・CH）、3.71（3H、
ｓ、OCH3）、4.30（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、
5.59（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・CH・Ｓ）、およ
び7.12〜7.95ppm（4H、ｍ、Ar）。 この後の操作方法（メシル化工程における溶剤
としてテトラヒドロフランを使用）によつて次の
化合物が得られる。 ３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１〔１−メトキシカルボニル−２−メチル
スルホニルオキシ−１−プロプ−１−（Ｚ）−エニ
ル〕−アゼチジン−２−オン。３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４
（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−メト
キシカルボニル−２−ヒドロキシ−１−プロプ−
１−エニル）−アゼチジン−２−オンから出発。
νnax（CHCl3フイルム）1775、1735、1365および
1165cm-1；δ（CDCl3）0.18（6H、ｓ、SiMe2）、
0.88（9H、ｓ、SiBut）、1.42（3H、ｄ、Ｊ＝6.5
Hz、CH 3・CH）、2.33（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、
3.05（3H、ｓ、SO2CH3）、3.45（3H、ｓ、
OCH3）、3.62（1H、dd、CH・CH・CH）、4.3
（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、5.40（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz、CH・CH・Ｓ）、および7.15〜7.85ppm
（4H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ
）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−ジフエニ
ルメトキシカルボニル−２−メチルスルホニルオ
キシ−１−プロプ−１−（Ｚ）−エニル〕−アゼチ
ジン−２−オン。３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１
−（１−ジフエニルメトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシ−１−プロプ−１−エニル）−アゼチジ
ン−２−オンから出発。νnax（フイルム）3400、
1775、1730、1365および1170cm-1；δ（CDCl3）
1.22（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH 3・CH）、2.43
（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.13（3H、ｓ、
SO2CH3）、3.35（1H、dd、Ｊ＝2.5および４Hz、
CH・CH・CH）、4.1（1H、ｍ、CH3・CH・
CH）、5.40（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、CH・CH・
Ｓ）、6.85（1H、ｓ、ＯCHPh2）および7.1〜
7.9ppm（14H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−ジフエニルメトキシカルボニル
−２−（Ｚ）−メチルスルホニルオキシ−１−プロ
プ−１−エニル〕−アゼチジン−２−オン。３
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ
−１−（１−ジフエニルメトキシカルボニル−２
−ヒドロキシ−１−プロプ−１−エニル）−アゼ
チジン−２−オンから出発。νnax（CHCl3フイル
ム）1775、1725、1370および1175cm-1；δ
（CDCl3）0.1（6H、ｓ、SiMe2）、0.9（9H、ｓ、
SiBut）、1.28（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、
2.5（3H、ｓ、Ｃ・CH3）、3.25（3H、ｓ、
SO2CH3）、3.55（1H、dd、Ｊ＝2.5および５Hz、
CH・CH・CH）、4.20（1H、ｍ、CH3・CH・
CH）、5.50（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、CH・CH・
Ｓ）、6.9（1H、ｓ、ＯCHPh2）、および7.1〜
7.9ppm（14H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−第３級ブトキシカルボニル−２
−（Ｚ）−メチルスルホニルオキシ−１−プロプ−
１−エニル）−アゼチジン−２−オン。３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−
（１−第３級ブトキシカルボニル−２−ヒドロキ
シ−１−プロプ−１−エニル）−アゼチジン−２
−オンから出発。νnax（フイルム）1773、1710、
1370および1165cm-1；δ（CDCl3）0.06（6H、ｓ、
SiMe2）、0.87（9H、ｓ、SiBut）、1.25（3H、ｄ、
Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、1.49（9H、si、OBUt）、
2.45（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.25（3H、ｓ、
SO2CH3）、3.35（1H、dd、Ｊ＝2.5および５Hz）、
4.3（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、5.60（1H、ｄ、
Ｊ＝2.5Hz、CH・CH・Ｓ）、および7.1〜7.9ppm
（4H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリル
ジチオ−１−〔１−メトキシカルボニル−２−メ
チルスルホニルオキシ−１−プロプ−１−（Ｚ）−
エニル〕−アゼチジン−２−オン。３（Ｓ）−〔１
（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボニルオキシエチ
ル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１
−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−１−プ
ロプ−１−エニル）−アゼチジン−２−オンから
出発。νnax（CHCl3フイルム）1780、1755、sh、
1730、1380、1250および1167cm-1；δ（CDCl3）
1.48（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、2.52（3H、
ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.25（3H、ｓ、SO2CH3）、3.72
（4H、ｓ＋dd、OCH3およびCH・CH・CH）、
4.68（2H、ｓ、OCH2）、5.2（1H、ｍ、CH3・
CH・CH）、5.47（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、CH・
CH・Ｓ）、および7.1〜7.9ppm（4H、ｍ、Ar）； そして同様にして相当する第３級ブチルおよび
ジフエニルメチルエステルから出発してそれぞれ
３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボニ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−〔１−第３級ブトキシカルボニル−２
−メチルスルホニルオキシ−１−プロプ−１（Ｚ）
−エニル）−アゼチジン−２−オンおよび３（Ｓ）
−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボニルオキ
シエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−
１−〔１−ジフエニルメトキシカルボニル−２−
メチルスルホニルオキシ−１−プロプ−１（Ｚ）−
エニル〕−アゼチジン−２−オンが得られる。 例 ３ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−メチルスルホニルオキシエ
チル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１
−（１−メトキシカルボニル−２−メチルスル
ホニルオキシ−１−プロプ−１−エニル）−ア
ゼチジン−２−オン 例１に記載した反応において、出発物質を過剰
（２モル当量）のメタンスルホニルクロライド／
トリエチルアミンにさらした場合、標記生成物が
Ｅ（20％）およびＺ（80％）異性体の混合物として
定量的収率で泡状物として得られる。νnax（フイ
ルム）1780、1730、1360および1170cm-1；δ
（CDCl3）1.58（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、
2.22および2.56（3H、それぞれｓ、ＥおよびＺ異
性体の＝Ｃ・CH3）、3.00（3H、ｓ、ヒドロキシ
エチル鎖上のCH3SO2）、3.20（1H、dd、Ｊ＝2.2
および4.5Hz、CH・CH・CH）、3.28（3H、ｓ、
クロトン付加物上のCH3SO2）、3.76（3H、ｓ、
OCH3）、5.11（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、5.52
（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz、CH・CH・Ｓ）、および
7.30〜7.95ppm（4H、ｍ、Ar）。 溶剤としてTHFを使用する以外同じ操作方法
によつて、３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−メチルスルホニル
オキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチ
オ−１−〔１−ジフエニルメトキシカルボニル−
２−メチルスルホニルオキシ−１−プロプ−１−
（Ｚ）−エニル〕−アデチジン−２−オンが製造さ
れそして次のスペクトルデータを示す。νnax（フ
イルム）1777、1728、1360および1170cm-1；δ
（CDCl3）1.50（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、
2.52（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、2.9（3H、ｓ、ヒドロ
キシエチル鎖上のCH3SO2）、3.23（3H、ｓ、クロ
トン付加物上のCH3SO2）、3.62（1H、dd、Ｊ＝
2.5および5.5Hz、CH・CH・CH）、5.05（1H、ｍ、
CH3・CH・CH）、5.45（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、
CH・CH・Ｓ）、6.95（1H、ｓ、ＯCHPh2）およ
び、7.10〜7.95ppm（14H、ｍ、Ar）。 例 ４ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリル
ジチオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−
トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−プ
ロプ−１−エニル）−アゼチジン−２−オン −40℃のTHF（５ml）中の粗製の３（Ｓ）−〔１
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１
−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−１−プ
ロプ−１−エニル）−アゼチジン−２−オン（300
mg）を順次にトリエチルアミン（170μ）およ
びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（180μ
）で処理する。後処理およびクロマトグラフイ
ー処理によつて、標記生成物の２つの分離した幾
何学的異性体が泡状物として得られる。Ｅ異性
体：νnaxδ（CHCl3）1778、1730、1420、1215、
および1135cm-1；δ（CDCl3）0.08（6H、ｓ、
SiMe2）、0.86（9H、ｓ、SiBut）、1.26（3H、ｄ、
Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、2.05（3H、ｓ、＝Ｃ・
CH3）、3.46（1H、dd、2.2および４Hz、CH・
CH・CH）、3.81（3H、ｓ、OCH3）、4.28（1H、
ｍ、CH3・CH・CH）、5.76（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz、
CH・CH・Ｓ）、および7.25〜7.90（4H、ｍ、
Ar）；Ｚ異性体（就中）δ（CDCl3）2.45（3H、
ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.40（1H、dd、Ｊ＝２および４
Hz、CH・CH・CH）、3.64（3H、ｓ、OCH3）、
4.30（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、および5.65ppm
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・CH・Ｓ）。 例 ５ メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−メチル
−２−チアセフエム−４−カルボキシレート ジクロロメタン（10ml）中のトリエチルアミン
（0.5ml）の溶液を−50℃で硫化水素で飽和する。
窒素で掃過した後、この溶液0.34c.c.を３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−
（１−メトキシカルボニル−２−メチルスルホニ
ルオキシ−１−プロプ−１−エニル〕−アゼチジ
ン−２−オン（75mg、0.121ミリモル）の冷（−
50℃）溶液に加える。 混合物を室温に加温しそして次に水で洗浄し、
乾燥（Na2SO4）しそして蒸発する。形成した２
−メルカプトベンズチアゾールおよび少量の不純
物からの新規な化合物の分離を、シリカゲルクロ
マトグラフイー処理（溶離剤として酢酸エチル／
シクロヘキサンを使用）によつて達成する。この
ようにして、標記化合物（19mg、20％）を白色結
晶として得る。融点85〜87℃。λnax（EtOH）223
（ε＝4773）、277（6335）、および326（2922）ｎｍ、
νnax（CHCl3フイルム）1785および1730cm-1；δ
（CDCl3）0.08（6H、ｓ、SiMe2）、0.88（9H、ｓ、
SiBut）、1.25（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、
2.22（3H、ｓ、CH3）、3.07（1H、dd、Ｊ＝2.2お
よび3.5Hz、CH・CH・CH）、3.8（3H、ｓ、
OMe）、4.36（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、および
4.62ppm（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz、CH・CH・Ｓ）。 C16H27NO4SiS2に対する元素分析結果は次の
通りである。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：49.32 6.99 3.60 16.46 実験値：49.08 6.96 3.52 15.16 H2S／NEt3の代りに、DMF中のNaSH（0.9モ
ル当量）の溶液を使用しそして冷却（H2Oと
EtOAcとの間の分配）を０℃で１分以内に行つ
た場合、純粋な標記生成物の単離される収率は40
〜45％に上昇する。 上記方法を出発物質の幾何学的Ｚ異性体に対し
て遂行する場合は、収率は更に強化（60〜65％ま
で）される。これに反してＥ異性体は標記生成物
の非常に低い量のみを与える。 同じ実験操作方法によつて、３（Ｒ）−〔１（Ｒ）
−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−メ
トキシカルボニル−２−メチルスルホニルオキシ
−１−プロプ−１−エニル）−アゼチジン−２−
オンから出発してメチル（7R，6R）−７−〔１
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−３−メチル−２−チアセフエム−４−カル
ボキシレートが得られる。νnax（フイルム）1785
および1725cm-1；δ（CD3COCD3）0.03および0.05
（それぞれ3H、ｓ、SiMe2）、0.84（9H、ｓ、
SiBut）、1.19（3H、ｄ、6.5Hz、CH 3・CH）、2.08
（3H、ｓ、CH3）、3.72（3H、ｓ、OCH3）、4.11
（1H、dd、Ｊ＝5.5および8.0Hz、CH・CH・
CH）、4.20（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、および
5.01ppm（1H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz、CH・CH・Ｓ）。 参考例 ６ メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−メチル−２−チアセフエム−４
−カルボキシレート 例２で得られた粗製の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕−４−（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチ
ルスルホニルオキシ−１−プロプ−１−エニル）
−アゼチジン−２−オン（145mg、0.287モル）を
無水のジメチルホルムアミド（２ml）に溶解しそ
して＋20℃で同じ溶剤（1.6ml）中のNaHS（16
mg、0.287ミリモル）の新らしく製造した溶液で
処理する。混合物を２分撹拌しそして次に酢酸エ
チルと水との間に分配する。 水で反復洗浄した後、溶剤を除去して残留物を
得、これをシリカゲル上の加圧クロマトグラフイ
ー処理（溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサ
ンを使用）によつて精製して純粋な標記生成物を
白色粉末として45％の収率で得る。 νnax（ヌジヨール）3400、1770および1720cm
-1；δ（CDCl3）1.37（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH 3・
CH）、2.22（3H、ｓ、CH3）、2.40（1H、br、ｓ、
OH）、3.12（1H、dd、Ｊ＝2.0および4.5Hz、CH・
CH・CH）、3.86（3H、ｓ、OCH3）、4.35（1H、
ｍ、CH3・CH・CH）、および4.65ppm（1H、ｄ、
Ｊ＝2.0Hz、CH.CH・Ｓ）。 同様な実験操作方法によつて次の化合物が得ら
れる。 ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−３−メチル−２−イアセフ
エム−４−カルボキシレート。３（Ｒ）−〔１（Ｒ）
−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリ
ルジチオ−１−（１−ジフエニルメトキシカルボ
ニル−２−メチルスルホニルオキシ−１−プロプ
−１−エニル）−アゼチジン−２−オンから出発。
λnax（EtOH）281（ε＝5900）および326（3670）
ｎｍ；νnax（KBr）3550〜3250、3080、3060、
3020、2960、2920、2840、1775、1720、1660およ
び1490cm-1；δ（CDCl3）1.36（3H、ｄ、Ｊ＝6.5
Hz、CH 3・CH）、2.17（3H、ｓ、CH3）、3.12
（1H、dd、Ｊ＝2.0および５Hz、CH.CH・CH）、
4.36（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、4.76（1H、ｄ、
Ｊ＝2.0Hz、CH.CH・Ｓ）、6.97（1H、ｓ、
OCH2Ph）および7.30（10H、ｍ、Ar）； ジフエニルメチル（7S，6S）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシレ
ート。３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリ
ルジチオ−１−（１−ジフエニルメトキシカルボ
ニル−２−メチルスルホニルオキシ−１−プロプ
−１−エニル）−アゼチジン−２−オンから出発。
δ（CDCl3）0.06（6H、ｓ、SiMe2）、0.83（9H、
ｓ、SiBut）、1.27（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH 3・
CH）、2.05（3H、ｓ、CH3）、3.08（1H、dd、Ｊ＝
3.0および5.0Hz、CH.CH・CH）、4.32（1H、ｍ、
CH3・CH・CH）、4.60（1H、ｄ、Ｊ＝3.0Hz、
CH・CH・Ｓ）、7.02（1H、ｓ、ＯCHPh2）、およ
び7.30ppm（10H、ｓ、Ar）； 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−メ
チル−２−チアセフエム−４−カルボキシレー
ト。３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリル
ジチオ−１−（１−第３級ブトキシカルボニル−
２−メチルスルホニルオキシ−１−プロプ−１−
エニル）−アゼチジン−２−オンから出発。λnax
（CHCl3）278（ε＝6300）および327nｍ（ε＝
2560）；νnax（CHCl3フイルム）1780および1720cm
-1；δ（CDCl3）0.12（6H、ｓ、SiMe2）、0.88
（9H、ｓ、SiBut）、1.25（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、
CH3・CH）、1.52（9H、ｓ、OBut）、2.10（3H、
ｓ、CH3）、3.02（1H、dd、Ｊ＝2.5および５Hz、
CH・CH・CH）、4.28（1H、ｍ、CH3・CH・
CH）、および4.53ppm（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、
CH・CH・Ｓ）； メチル（7S.6R）−７−〔１（Ｒ）−メチルスルホ
ニルオキシエチル〕−３−メチル−２−チアセフ
エム−４−カルボキシレート。３（Ｒ）−〔１（Ｒ）
−メチルスルホニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベ
ンズチアゾリルジチオ−１−（１−メトキシカル
ボニル−２−メチルスルホニルオキシ−１−プロ
プ−１−エニル）−アゼチジン−２−オンから出
発。νnax1780、1725、および1360cm-1；δ
（CDCl3）1.60（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH 3・CH）、
2.25（3H、ｓ、CH3）、3.07（3H、ｓ、CH3SO2）、
3.27（1H、dd、Ｊ＝2.2および５Hz、CH・CH・
CH）、3.83（3H、ｓ、OCH3）、4.70（1H、ｄ、Ｊ
＝2.2H、CH・CH・Ｓ）および5.24ppm（1H、
ｍ、CH3・CH・CH）。 ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
メチルスルホニルオキシエチル〕−３−メチル−
２−チアセフエム−４−カルボキシレート。３
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−メチルスルホニルオキシエチル〕
−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−
ジフエニルメトキシカルボニル−２−メチルスル
ホニルオキシ−１−プロプ−１−エニル）−アゼ
チジン−２−オンから出発。νnax（CHCl3）282
（ε＝7080）および330（3966）ｎｍ；νnax（CHCl3
フイルム）1778、1720、1255および1170cm-1；δ
（CDCl3）1.53（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、
2.10（3H、ｓ、CH3）、2.71（3H、ｓ、CH3SO2）、
3.22（1H、dd、Ｊ＝2.5および5.5Hz、CH・CH・
CH）、4.67（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、CH・CH・
Ｓ）、5.05（1H、ｍ、CH3・CH・CH）；6.90（1H、
ｓ、ＯCHPh2）、および7.25（10H、ｓ、Ar）； メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−トリクロロ
エトキシカルボニルオキシエチル〕−３−メチル
−２−チアセフエム−４−カルボキシレート。３
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボニル
オキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチ
オ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチル
スルホニルオキシ−１−プロプ−１−エニル）−
アゼチジン−２−オンから出発。νnaxフイルム）
1787、1760sh、1725および1250cm-1；δ（CDCl3）
1.54（3H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz、CH 3・CH）、2.23
（3H、ｓ、CH3）3.30（1H、dd、Ｊ＝２および7.5
Hz、CH・CH・CH）、3.84（3H、ｓ、OCH3）、
4.68（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・CH・Ｓ）、4.78
（2H、ｓ、OCH2）、および5.37ppm（1H、ｍ、
CH3・CH・CH）； ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−３−メチル−２−チアセフエム−４−カル
ボキシレート。３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−（4R）−
ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−ジフエニル
メトキシカルボニル−２−メチルスルホニルオキ
シ−１−プロプ−１−エニル〕−アゼチジン−２
−オンから出発。νnax1787、1745、1720shcm-1；
δ（CDCl3）1.53（3H、ｄ、CH 3−CH）、2.17
（3H、ｓ、CH3）、3.28（1H、dd、Ｊ＝２および
6.5Hz、CH−CH−CH）、4.65（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz、CH・CH・Ｓ）、5.15（2H、ｓ、OCH2）、
5.28（1H、ｍ、CH2・CH・CH）、6.97（1H、ｓ、
ＯCHPh2）、7.2〜7.5（12H、ｍ、Ar）および
8.17ppm（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ar）； 同様にして次の化合物が得られる。 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−トリ
クロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−３−
メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシレー
ト、 ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
トリクロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−
３−メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシ
レート、 トリクロロエチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
トリクロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−
３−メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシ
レート、 トリクロロエチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシレ
ート、 アセトキシメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
トリクロロエトキシカルボニルオキシエチル）−
３−メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシ
レート、 アセトキシメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシレ
ート、 アセトキシメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
トリメチルシリルオキシエチル〕−３−メチル−
２−チアセフエム−カルボキシレート。 参考例 ５ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−サクシンイミド−
チオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メ
チル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン
−２−オン ジメチルアセトアミド（35ml）に溶解したメチ
ル6α−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−ペニシラネート−１−オキシド
（2.32ｇ）を酢酸（0.15ml）で処理し、窒素で掃
過しそしてＮ−トリメチルシリルサクシンイミド
（５ｇ）の存在下において105℃で３ 1/2時間加熱
する。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチ
ルと冷水との間に分配する。有機層から得られた
物質の分別（シリカゲルクロマトグラフイー、酢
酸エチル／シクロヘキサン）によつて、白色泡状
物として標記生成物1.2ｇ（43％）を得る。νnax
（CHCl3フイルム）1770、1735、1710sh、および
1680cm-1；δ（CDCl3）0.08（6H、ｓ、SiMe2）、
0.87（9H、ｓ、SiBut）、1.32（3H、ｄ、Ｊ＝6.5
Hz、CH 3・CH）、1.84（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、
2.85（4H、ｓ、CO・CH2・CH2・CO）、3.29
（1H、dd、Ｊ＝３および4.5Hz、CH・CH・CH）、
3.73（3H、ｓ、OMe）、4.24（1H、ｍ、CH3・
CH・CH）、4.66（1H、ｓ、Ｎ・CH・CO）、4.85
（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、CH・CH・Ｓ）、および
5.00ppm（2H、br ｓ、CH2＝Ｃ）。 同様な実験操作方法によつて３（Ｓ）−〔１（Ｒ）
−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
４（Ｒ）−サクシンイミドチオ−１−（１−ジフエ
ニルメトキシカルボニル−２−メチル−１−プロ
プ−２−エニル）−アゼチジン−２−オンおよび
３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕−４（Ｒ）−フタルイミドチオ−１
−（１−ジフエニルメトキシカルボニル−２−メ
チル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−
２−オンが得られる。いずれも粗物質として単離
されそしてそのまま次の工程に使用される。 参考例 ６ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フタルイミドチオ
−１−〔１−メトキシカルボニル−２−メチル
スルホニルオキシ−１−プロプ−１−（Ｚ）−エ
ニル〕−アゼチジン−２−オン アセトン（９c.c.）中の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−〔１−メトキシ
カルボニル−２−メチルスルホニルオキシ−１−
プロプ−１−（Ｚ）−エニル〕−アゼチジン−２−
オン（100mg）の溶液をAgNO3（34mg）そして次
いでカリウムフタルイミド（30mg）のエタノール
性スラリーで処理する。室温で30分撹拌した後、
沈殿を集め、水とEtOAcとの間に分配しそして
短シリカゲルクロマトグラフイー処理によつて精
製して標記生成物（55％）を得る。νnax（フイル
ム）1780、1745、および1725cm-1；δ（CDCl3）
0.1（6H、ｓ、SiMe2）、0.89（9H、ｓ、But）、1.4
（3H、ｄ、CH 3・CH）、2.2（3H、ｓ、＝Ｃ・
CH3）、3.05（3H、ｓ、SO2・CH3）、3.4（1H、ｍ、
CH・CH・CH）、3.6（3H、ｓ、OCH3）、4.2
（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、5.45（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz、CH・CH・Ｓ）；および7.8ppm（4H、
ｍ、Ar）。 例 ７ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−サクシンイミドチ
オ−１−（１−メトキシカルボニル−２−ヒド
ロキシ−１−プロプ−１−エニル）−アゼチジ
ン−２−オン 標記生成物は、例１に記載した操作方法による
ジクロロメタン中における３（Ｓ）−〔１−（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４
（Ｒ）−サクシンイミドチオ−１−（１−メトキシ
カルボニル−２−メチル−１−プロプ−２−エニ
ル）−アゼチジン−２−オンの加オゾン分解によ
つて得られそしてそのまま次の反応に使用され
る。試料はそのジメチルケタール（MeOH／乾
燥HCl）として特徴づけられる。νnax1770、1730
および1715shcm-1；δ（CDCl3）0.04および0.09
（それぞれ3H、ｓ、SiMe2）、0.90（9H、ｓ、
SiBut）、1.31（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz、CH3・CH）、
1.49（3H、ｓ、CH3）、2.84（4H、ｓ、COCH2・
CH2CO）、3.21および3.26（それぞれ3H、ｓ、ケ
タールOCH3）、3.24（1H、dd、Ｊ＝2.5および3.73
（3H、ｓ、エステルOCH3）、4.20（1H、ｍ、
CH3・CH・CH）、4.43（1H、ｓ、Ｎ・CH・
CO）、および4.9ppm（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）。 同様にして、３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フタル
イミドチオ−１−（１−ジフエニルメトキシカル
ボニル−２−ヒドロキシ−１−プロプ−１−エニ
ル）−アゼチジン−２−オンが、３（Ｓ）−〔１（Ｒ）
−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
４（Ｒ）−フタルイミドチオ−１−（１−ジフエニ
ルメトキシカルボニル−２−メチル−１−プロプ
−２−エニル）−アゼチジン−２−オンから出発
して得られる。 例 ８ メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−メチル
−２−チアセフエム−４−カルボキシレート ジメチルホルムアミド（４ml）中の３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４（Ｒ）−フタルイミドチオ−１−〔１−メ
トキシカルボニル−２−メチルスルホニルオキシ
−１−プロプ−１−（Ｚ）−エニル〕アゼチジン−
２−オン（400mg）の溶液をはげしい撹拌下で微
粉砕NaSH（50mg）で処理する。最後の試薬が溶
解したらすぐに反応混合物をエチルエーテルと水
との間に分配する。後処理して例５に記載した試
料と同一の標記化合物を得る。 例 ９ メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−メチル
−２−チアセフエム−４−カルボキシレート ジクロロメタン中の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）−
サクシンイミドチオ−１−（１−メトキシカルボ
ニル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−
２−オン（0.8ｇ）をTLCが完全な変換を示すま
で−70℃でオゾン化する。過剰のオゾンを窒素で
掃過しそしてジメチルスルフイド（１ml）を加え
る。室温で１時間後に、すべての揮発性物質を真
空除去しそして残留物を等分子量のトリエチルア
ミンおよび塩化メシルとメシレートへのエタノー
ルの変換がTLCによつて完了したことが判るま
で反応（CH2Cl2、−20〜０℃）させる。混合物を
真空濃縮しそして酢酸エチルと冷水性NaHCO3
との間に分配する。有機層を蒸発してＥ、Ｚメシ
レートの粗製混合物を得る。これを精製すること
なしに例６に記載した操作方法によつてDMF中
でNaHSで処理する。得られた生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフイー処理によつて精製して例５
によつて得られる物質と同一の標記化合物を得
る。 同様な操作方法によつて、３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４
（Ｒ）−フタルイミドチオ−１−（１−ジフエニル
メトキシカルボニル−２−メチル−１−プロプ−
２−エニル）−アゼチジン−２−オンから出発し
てジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシレ
ートが得られそしてこのものは前述した物質（例
６）の同じスペクトル性質を示す。 参考例 ７ メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−（１−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ル）−チオメチル−２−チアセフエム−４−カ
ルボキシレート ジクロロメタン中の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）−
（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル）−ジチオ−１−〔１−メトキシカルボニ
ル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）−チオメチル−１−プロプ−
２−エニル〕−アゼチジン−２−オン（120mg）を
例８に記載した同じ反応順序（加オゾン分解、メ
シル化、NaHSとの反応）にうけしめる。粗製生
成物を酢酸エチルと水性NaHCO3との間に分配
しかくして遊離したメルカプトテトラゾールを除
去する。有機層を水で数回洗浄し、蒸発しそして
残留物をシリカゲルクロマトグラフイー処理によ
つて分別して標記生成物を得る。17mg（17％）。
νnax（フイルム）1787、1725、1587、1360および
1250cm-1；δ（CDCl3）0.10（6H、ｓ、SiMe2）、
0.89（9H、ｓ、SiBut）、1.26（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、
CH3−CH）、3.15（1H、dd、Ｊ＝2.2および3.5Hz、
CH・CH・CH）、3.88（3H、ｓ、OMe）、3.92
（3H、ｓ、NMe）、4.38（1H、ｍ、CH3・CH・
CH）、4.46（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、内部線の分離
14Hz）および4.68ppm（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz、
CH・CH・Ｓ）。 参考例 ８ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フエニルスルホニ
ルチオ−１−〔１−メトキシカルボニル−２−
メチル−１−プロプ−２−エニル−アゼチジン
−２−オン アセトン（160ml）および水（18ml）中の３
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ
−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチル−
１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−２−オ
ン（2.6ｇ）をはげしい撹拌下で硝酸銀（0.98ｇ）
次いですぐに水（60ml）中のナトリウムベンゼン
スルフイネート（0.79ｇ）で処理する。室温で１
時間後に、白色の沈殿を去しそして液を真空
濃縮しそして次に水と酢酸エチルとの間に分配す
る。有機層から溶剤を除去して黄色がかつた粉と
て標記生成物（2.43ｇ、98％）を得る。シクロヘ
キサンから再結晶できる（白色の葉片状、融点
105〜106℃）。ir（KBr）3080、3020、2960、
2930、2900、2860、1770、1750、1330および1145
cm-1；δ（CDCl3）0.05（6H、ｓ、SiMe2）、0.98
（12H、ｓ＋ｄ、SiButおよびCH 3・CH）、1.84
（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.22（1H、dd、Ｊ＝２お
よび2.5Hz、CH・CH・CH）、3.75（3H、ｓ、
OMe）、4.19（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、4.58
（1H、ｓ、Ｎ・CH・CO）、5.00（2H、ｍ、Ｃ＝
CH2）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・CH・
Ｓ）、7.60および7.96ppm（３および2H、それぞれ
ｍ、Ar）。 C23H35NO6SiS2に対する元素分析結果は次の
通りである。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：53.77 6.87 2.74 12.48 実験値：53.69 6.99 2.70 12.42 同じ操作方法によつて次の化合物もまた得られ
る。 ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フエニルスルホニル
チオ−１−（１−第３級ブトキシカルボニル−２
−メチル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジ
ン−２−オン、 ３（Ｓ）−〔１−（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フエニルスルホニ
ルチオ−１−（１−ジフエニルメトキシカルボニ
ル−２−メチル−１−プロプ−２−エニル）−ア
ゼチジン−２−オン、 ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フエニルスルホニ
ルチオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メ
チル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−
２−オン、 ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フエニルスルホニ
ルチオ−１−（１−トリクロロエトキシカルボニ
ル−２−メチル−１−プロプ−２−エニル）−ア
ゼチジン−２−オン。 例 10 ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フエニルスルホニ
ルチオ−１−〔１−メトキシカルボニル−２−
メチルスルホニルオキシ−１−プロプ−１（Ｚ）
−エニル〕−アゼチジン−２−オン 操作方法(A) 乾燥ジクロロメタン中の参考例８からの物質
（１ｇ）を−70℃でオゾン化する。窒素で掃過し
た後、ジメチルスルフイド（3.5ml）を加えそし
て混合物を室温で３時間撹拌する。すべての揮発
性物質を除去した後、残留物を酢酸エチルと水と
の間に分配する。溶剤を蒸発して中間体３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４（Ｒ）−フエニルスルホニルチオ−１−
（１−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−１
−プロプ−１−エニル）−アゼチジン−２−オン
を得る。νnax3450、1778、1658および1620cm-1；
δ（CDCl3）0.08（6H、ｓ、SiMe2）、0.90（9H、
ｓ、SiBut）、1.13（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・
CH）、1.90（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）3.12（1H、dd、
Ｊ＝2.5および４Hz、CH・CH・CH）、3.73（3H、
ｓ、OMe）、4.2（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、
5.52（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、CH・CH・Ｓ）、7.4〜
8.0（5H、ｍ、Ar）、および13ppm（1H、ｓ、
OH）。 この物質を一般的操作方法（例３参照）によつ
て乾燥THF（10ml）中でトリエチルアミン（272μ
）および塩化メシル（151μ）でメシル化し
てシリカゲルクロマトグラフイー処理後泡状物と
して標記生成物550mgを得る。ir（フイルム）
1780、1730、1640、1370および1145cm-1；δ
（CDCl3）0.05（6H、ｓ、SiMe2）、0.80（9H、ｓ、
SiBut）、0.97（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、
2.50（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.15（4H、ｍ、
SO2CH3およびCH・CH．CH）、3.76（3H、ｓ、
OCH3）、4.13（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、5.7
（1H、ｄ、Ｊ＝2.8Hz、CH・CH・Ｓ）、および
7.6〜8.0ppm（5H、ｍ、Ar）。 操作方法(B) アセトン／水（９：１）（10ml）中の３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオア−１
−〔１−メトキシカルボニル−２−メチルスルホ
ニルオキシ−１−プロプ−１（Ｚ）−エニル〕−ア
ゼチジン−２−オン（100mg）を順次に撹拌下で
硝酸銀（34.3mg）およびナトリウムベンゼンスル
フイネートの水溶液（４ml中の26.6mg）で処理す
る。室温で15分間攪拌した後に、沈殿した銀ベン
ズチアゾールメルカプチドを過によつて除去し
そして溶液をCH2Cl2と水との間に分配する。溶
剤を除去してシロツプ状として標記生成物（定量
的収率）を得る。これは方法(A)からの試料と同じ
スペクトル性質を有している。 同じ方法によつて３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フ
エニルスルホニルチオ−１−〔１−第３級ブトキ
シカルボニル−２−メチルスルホニルオキシ−１
−プロプ−１（Ｚ）−エニル〕−アゼチジン−２−
オンおよび３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキ
シカルボニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フエニル
スルホニルチオ−〔１−トリクロロエトキシカル
ボニル−２−メチルスルホニルオキシ−１−プロ
プ−１（Ｚ）−エニル〕−アゼチジン−２−オンが
得られる。 例 11 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメシルシリルオキシエチル〕−３−メチル
−２−チアセフエム−４−カルボキシレート ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４(R)−フエニルスルホニルチ
オ−１−〔１−メトキシカルボニル−２−メチル
スルホニルオキシ−１−プロプ−１（Ｚ）−エニ
ル〕−アゼチジン−２−オンを例６に記載した操
作方法によつてDMF中でNaHSと反応せしめて
前述した物質と同一の標記生成物を得る。副生成
物であるナトリウムベンゼンスルフイネートは水
に可溶性でありそして例えばメルカプトベンズチ
アゾールとは異なつてクロマトグラフイー分離ま
たは分別結晶除去を必要としないので、この製造
は生成物のより簡単な精製を可能にする。 同じ操作方法によつて第３級ブチル（7S，6R）
−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−３−メチル−２−チアセフエム−
４−カルボキシレートおよびトリクロロエチル
（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカ
ルボニルオキシエチル〕−３−メチル−２−チア
セフエム−４−カルボキシレートが得られる。 参考例 ９ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−アセチルジチオ
−１−〔１−メトキシカルボニル−２−メチル
スルホニルオキシ−１−プロプ１（Ｚ）−エチ
ル〕−アゼチジン−２−オン THF（５ml）中の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロ
ロエトキシカルボニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−
ベンズチアゾリルジチオ−１−〔１−メトキシカ
ルボニル−２−メチルスルホニルオキシ−１−プ
ロプ−１（Ｚ）−エニル〕アゼチジン−２−オン
（340mg）を溶液を、チオ酢酸（43μ）で処理す
る。５分後、混合物を蒸発しそして粗製反応生成
物からクロマトグラフイー処理によつて２−メル
カプトベンゾチアゾールを除去して無色のシロツ
プとして純粋な標記化合物280mg（96％）を得る。
νnax（フイルム）1775、1760、sh、1730、brcm
-1；δ（CDCl3）1.50（3H，ｄ，CH 3・CH）、2.48
（3H，ｓ，＝Ｃ・CH3）、2.62（3H，ｓ，COCH3）、
3.29（3H，ｓ，SO2CH3）、3.44（1H，dd，CH・
CH・CH）、3.83（3H、ｓ、OMe）、4.77（2H、
ABq，Ｊ＝11.5Hz、内部線の分離２Hz）、5.24
（1H，ｄ，CH・CH・Ｓ）、5.25（1H，ｍ，
CH3・CH・CH）。 例 12 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−トリクロロ
エトキシカルボニルオキシエチル〕−３−メチ
ル−２−チアセフエム−４−カルボキシレート THF（10ml）中の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロ
ロエトキシカルボニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−
アセチルジチオ−１−〔１−メトキシカルボニル
−２−メチルスルホニルオキシ−１−プロプ−１
（Ｚ）−エニル〕アゼチジン−２−オン（140mg）
を溶液を０℃で同じ溶剤中のテトラブチルアンモ
ニウムハイドロジンサルフアイド（65mg）の溶液
で処理する。後処理およびクロマトグラフイー処
理して標記生成物を得る。若干の出発物質が回収
される。λnax（EtOH）280（ε4974）および327nｍ
（2262）；νnax（フイルム）1787、1760sh、1725cm
-1；δ（CDCl3）1.54（3H，ｄ，CH 3・CH）、2.23
（3H，ｓ，CH3）、3.30（1H，dd，２および7.5Hz、
CH・CH・CH）、3.84（3H，ｓ，OMe）、4.68
（1H，ｄ，CH・CH・Ｓ）、4.78（2H、ｓ、
OCH2CCl3）、および5.3Hppm（1H，ｍ，CH3・
CH・CH）。 例 13 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−ブロモ
メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシレ
ート 四塩化炭素（40ml）中のメチル（7S，6R）−７
−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−３−メチル−２−チアセフエム−４−
カルボキシレート（0.52ｇ）、酸化プロピレン
（0.95ml）およびＮ−ブロモサクシンイミド
（0.52ｇ）およびアゾビスイソブチロニトリル
（0.05ｇ）を６時間還流する。 反応混合物を室温に冷却しそして過する。
液を真空蒸発しそして残留物を溶離剤として酢酸
エチル／シクロヘキサン混合物を使用してシリカ
ゲルカラムによつて精製して黄色油状物として標
記生成物（80％）を得る。νnax（CHCl3）282およ
び336nｍ；νnax（CHCl3フイルム）1785、1730cm
-1；δ（CDCl3）0.10（6H，ｓ，SiMe2）、0.89
（9H，ｓ，SiBut）、1.28（3H，ｄ，CH3 ・CH.
OSi）、3.23（1H，dd，Ｊ＝2.0および3.5Hz、
CH・CH・CH）、3.87（3H，ｓ，OCH3）、4.65
（2H，中心ABq，s.i.l.4Hz、Ｊ＝11.5Hz、
CH2Br）、4.30（1H，ｍ，CH3・CH・CH）、4.76
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz，CH・CH・ｓ）ppm C16H26BrN7O4SiS2に対する元素分析結果は次
の通りである。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：41.02 5.59 2.99 実験値：4.11 5.64 3.01 Ｓ％ Br％ 計算値：13.69 17.06 実験値：13.55 17.20 同様な方法によつて次の化合物が得られる。 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−ブ
ロモメチル−２−チアセフエム−４−カルボキシ
レートνnax（CHCl3）283および332nm；νnax（フイ
ルム）1787および1720cm-1；δ（CDCl3）0.9（6H，
ｓ，SiMe2）、0.9（9H，ｓ，SiBut）、1.28（3H，
ｄ，CH 3・CH）1.55（9H，ｓ，OBut）、3.18
（1H，dd，Ｊ＝2.5および4.5Hz、CH・CH・
CH）、4.35（3H，ｍ，CH2BrおよびCH3・CH・
CH）、および4.71ppm（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz，
CH・CH・Ｓ；） ｐ−ニトロベンジル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル〕−３−ブロモメチル−２−チアセフエム−
４−カルボキシレートδ（CDCl3）1.45（3H，ｄ，
ＣＨ 3・CH）、3.43（1H，dd，Ｊ＝2.5および６Hz，
CH・CH・CH）、4.45（2H，ABq，Ｊ＝12Hz，
CH2Br）、4.80（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz，CH・CH・
Ｓ）、5.2，5.5（5H，ｍ，２個のOCH2Arおよび
CH3・CH・CH）；7.47および7.60（それぞれ2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz，Ar）、および8.20ppm−（4H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz，Ar）； ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−３−ブロモメチル−２−チアセフエム−４
−カルボキシレートδ（CDCl3）1.45（3H，ｄ，
CH3・CH）、3.32（1H，dd，Ｊ＝３および６Hz，
CH・CH・CH）、4.18（2H，ABq，Ｊ＝11Hz，
CH2Br）、4.70（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz，CH・CH・
Ｓ）、5.20（2H，ｓ，ＯCH 2Ar）、5.30（1H，ｍ，
CH3・CH・CH）、6.97（1H，ｓ，ＯCHPh2）、
7.10〜7.40（10H，br ｓ，Ar）、7.45および
8.15ppm（それぞれ2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ar）； ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−ブロモメチル−２−チアセフエム−４−カルボ
キシレートνnax（フイルム）1790および1730cm
-1；δ（CDCl3）0.05（6H，ｓ，SiMe2）、0.8（9H，
ｓ，SiBut）、1.22（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，CH 3・
CH）、3.10（1H，dd，Ｊ＝2.7および4.5Hz，CH・
CH・CH）、4.05（2H，ｓ，CH2Br）、4.2（1H、
ｍ、CH3・CH・CH）、4.63（1H，ｄ，Ｊ＝2.7Hz，
CH・CH・Ｓ）、6.92（1H，ｓ，ＯCHPh2）、およ
び7.05〜7.40ppm（10H，ｍ，Ar）； λnax（CHCl3）283（ε＝7.867）および336nｍ
（ε＝3.533）； そして同様にして次の化合物が得られる。 トリクロロエチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−ブロモメチル−２−チアセフエム−４−カルボ
キシレート、 トリクロロエチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
トリクロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−
３−ブロモメチル−２−チアセフエム−４−カル
ボキシレート。 参考例 10 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−（１−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−２−チアセフエム−４−カル
ボキシレート。 粗製のメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−ブ
ロモメチル−２−チアセフエム−４−カルボキシ
レートのTHF溶液をナトリウム１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−チオレート二水
化物（３モル当量）の存在下で一夜保持する。後
処理およびクロマトグラフイー処理によつて85％
の収率で油状物として標記生成物を得る。λnax
（EtOH）281および333nｍ；νnax（フイルム）
1790および1720cm-1；δ（CDCl3）0.10（6H，ｓ，
SiMe2）、0.89（9H，ｓ，But）、1.26（3H，ｄ，
CH3・CH）、3.15（1H，dd，Ｊ＝2.2および3.5Hz，
CH・CH・CH）、3.88（3H，ｓ，OMe）、3.92
（3H、ｓ，Ｎ・CH3）、4.38（1H，ｍ，CH3・
CH・CH）、4.46（2H，ABq，内部線の分離14Hz，
Ｊ＝14Hz）、4.68（1H，ｄ，CH・CH・Ｓ，Ｊ＝
2.2Hz）。 同様な操作方法によつて、次の化合物が得られ
る。 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−（１
−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−
イル）−チオメチル−２−チアセフエム−４−カ
ルボキシレート。第３級ブチル（7S，6R）−７−
〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−３−ブロモメチル−２−チアセフエム−
４−カルボキシレートから出発。 ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−（８−アミノテトラゾロ〔1.5−６〕ピリダジン
−６−イル）チオメチル−２−チアセフエム−４
−カルボキシレート。 参考例 11 （5aR，6S）−６−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−5a，６−ジヒドロ
−3H，7H−アゼト〔２，１−ｃ〕フロ〔３，
４−ｅ〕−１，２，４−ジチアジン−１，７−
ジオン 〔方法(A)〕 DMSO（２ml）および水（1.5ml）中のメチル
（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−３−ブロモメチル−２−
チアセフエム−４−カルボキシレート（15mg）の
溶液を、50℃で2.5時間Cu2O（50mg）と共に撹拌
する。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配
する。有機抽出液を蒸発およびクロマトグラフイ
ー処理して白色粉末として標記生成物を得る。
νnax（CHCl3フイルム）1800〜1760brcm-1；δ
（CDCl3）0.06（3H，ｓ，SiCH3）、0.11（3H，ｓ，
SiCH3）、0.90（9H，ｓ，But）、1.33（3H，ｄ，
CH3・CH）、3.33（1H，dd，Ｊ＝2.5および4.5Hz，
CH・CH・CH）、4.44（1H、ｍ，CH3，CH・
CH）、4.62（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz・CH・CH・Ｓ）
および4.98（2H，ｓ，CH2O）。 〔方法(B)〕 アセトン−水（２：１）（35ml）中の２−ブロ
モメチルプレカーサー（250mg）をAgClO4（153
mg）と共に０℃で15分撹拌する。反応混合物を
H2O／EtOAc間に分配しそして有機層を蒸発さ
せて残留物を得る。シリカゲルクロマトグラフイ
ー処理によつて、(A)に記載した試料と同一の標記
生成物を得る。 参考例 12 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第
３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−ヒドロキシメチル−２−チアセフエム−４−
カルボキシレート。 アセトン−水（２：１）（10ml）中の第３級ブ
チル（7S，6R）−７−〔１(R)−第３級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−３−ブロモメチル−
２−チアセフエム−４−カルボキシレート（300
mg）をAgCl4O（150mg）と共に０℃で15分撹拌す
る。溶剤を除去し次でH2O／EtOAc分配および
有機層の後処理を行つて標記生成物250mg（96％）
を得る。λnax（CHCl3）281および335nｍ；νnax
（フイルム）3450、1785および1712cm-1；δ
（CDCl3）0.1（6H，ｓ，SiMe2）、0.86（9H，ｓ，
SiBut）、1.25（3H，ｄ，CH 3CH）、1.50（9H，ｓ，
OBut）、3.13（1H，dd，Ｊ＝2.5および4.5Hz，
CH・CH・CH）、4.25（ABqの中心、Ｊ＝13Hz，
CH2OH）、4.37（1H，ｍ，CH3・CH・CH）、お
よび4.60ppm（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz，CH・CH・
Ｓ）。 参考例 13 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−
（Ｎ−トリクロロアセチル）カルバモイルオキ
シメチル−２−チアセフエム−４−カルボキシ
レート エタノールを含有していないジクロロメタン
（2.5ml）中の第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−３−ヒドロキシメチル−２−チアセフエム
−４−カルボキシレート（250mg）を、−40℃でト
リクロロアセチルイソシアネート（80μ）で処
理する。混合物を室温に上昇しそして次に順次に
水性２％NaHCO3および塩水で洗浄する。有機
層から溶剤を蒸発させて定量的収率で標記生成物
を得る。λnax（EtOH）275および329nｍ；νnax
1795および1725brcm-1；δ（CD3CN）、0.1（6H，
ｓ，SiMe2）、0.9（9H，ｓ，SiBut）、1.3（3H，
ｄ，CH 3・CH）、1.5（9H，ｓ，OBut）、3.40
（1H，dd，Ｊ＝３および４Hz，CH・CH・CH）、
4.35（1H、ｍ，CH3・CH・CH）、4.80（1H，ｄ，
Ｊ＝３Hz，CH・CH・Ｓ）、および5.0ppm（ABq
の中心、CH2OCO）。 参考例 14 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−
カルバモイルオキシメチル−２−チアセフエム
−４−カルボキシレート 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−（Ｎ
−トリクロロアセチル）カルバモイルオキシメチ
ル−２−チアセフエム−４−カルボキシレートの
メタノール溶液をシリカゲルと共に20時間撹拌す
る。次にスラリーをシリカゲルカラムに充填しそ
して生成物を酢酸エチルで溶離する。δ（CDCl3）
0.1（6H，ｓ，SiMe2）、0.9（9H，ｓ，SiBut）、
1.35（3H，ｄ，CH 3・CH）、1.60（9H，ｓ，
OBut）、3.1（1H，dd，CH・CH・CH）、4.3（1H、
ｍ，CH3・CH・CH）、4.75（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz，
CH・CH・Ｓ）、および5.0ppm（ABqの中心、
OCH2CO）。 参考例 15 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−ニトロ
オキシメチル−２−チアセフエム−４−カルボ
キシレート アセトン（20ml）中のメチル（7S，6R）−７−
〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−３−ブロモメチル−２−チアセフエム−
４−カルボキシレート（200mg）の溶液をAgNO3
（100mg）の存在で20分撹拌する。過した反応混
合物をシリカゲルクロマトグラフイー処理によつ
て分別して標記生成物を得る。120mg。λnax
（CHCl3）280および337nｍ；νnax（フイルム）
1790、1730、1640および1280cm-1；δ（CDCl3）
0.08（6H，ｓ，SiMe2）、0.87（9H，ｓ，SiBut）、
1.38（3H，ｄ，CH 3・CH）、3.18（1H，dd，Ｊ＝
2.5および5.5Hz，CH・CH・CH）、3.85（3H，ｓ，
OMe）、4.38（1H，ｍ，CH3・CH・CH）、4.73
（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz，CH・CH・Ｓ）、および
5.36ppm（2H，ABq，Ｊ＝13.5Hz，s.i.l.29.5Hz，
CH2ONO2）。 更に溶離して参考例11に記載したラクトンの若
干を得る。 参考例 16 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−ホルミ
ルオキシメチル−２−チアセフエム−４−カル
ボキシレート CH2Cl2中のメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−ブロモメチル−２−チアセフエム−４−カルボ
キシレート（200mg）をテトラブチルアンモニウ
ムホルミエート（３×600mg）で処理する。５℃
で３日後に、TLC〔酢酸エチル／軽油（１：２）〕
は生成物への80％変換率を示す。短シリカゲルカ
ラムを通して溶離して標記物質を得る。δ
（CDCl3）0.1（6H，ｓ，SiMe2）、0.9（9H，ｓ，
SiBut）、1.35（3H，ｄ，CH 3・CH）、3.20（1H，
dd，25および７Hz，CH・CH・CH）、3.9（3H，
ｓ，OMe）、4.5（1H，ｍ，CH3・CH・CH）、
4.74（1H，ｄ，2.5Hz，CH・CH・Ｓ）、5.13（ABq
の中心、CH2O）。 同様な方法で相当する第３級ブチルおよびジフ
エニルメチルエステルから出発して次の化合物が
得られる。 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−ホ
ルミルオキシメチル−２−チアセフエム−４−カ
ルボキシレート、 ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−ホルミルオキシメチル−２−チアセフエム−４
−カルボキシレート。 同様にして次の相当するアセテートが得られ
る。 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−アセトキ
シメチル−２−チアセフエム−４−カルボキシレ
ート、 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−ア
セトキシメチル−２−チアセフエム−４−カルボ
キシレート、 ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−アセキシメチル−２−チアセフエム−４−カル
ボキシレート、 トリクロロエチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
トリクロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−
３−アセトキシメチル−２−チアセフエム−４−
カルボキシレート。 参考例 17 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−メチル２−チアセフエム−４−
カルボキシレート メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−メチル−
２−チアセフエム−４−カルボキシレート（0.75
ｇ）を酢酸（1.23ml）およびTHF（10ml）中のテ
トラブチルアンモニウムフルオライド三水化物
（2.03ｇ）の溶液に加える。 20時間後の後処理によつて、例６で得られた試
料に対して記載したスペクトル性質を示す標記化
合物（事実上定量的収率）が得られる。 同様な実験操作方法によつて次の化合物が得ら
れる。 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−ブロモメチル−２−チアセフエム
−４−カルボキシレート。メチル（7S，6R）−７
−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−３−ブロモメチル−２−チアセフエム
−４−カルボキシレートから出発。νnax（フイル
ム）1775、1730cm-1；δ（CDCl3）1.35（3H，ｄ，
CH3・CH）、3.38（1H，dd，CH・CH・CH）、
3.60（1H，brs，OH）、3.97（3H，ｓ，OMe）、
4.33（1H，ｍ，CH3・CH・CH）、4.46（2H，ABq
の中心、Ｊ＝11Hz、内部線の分離 ４Hz、
CH2Br）、および4.88ppm（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz，
CH・CH・Ｓ）。 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−２−チアセ
フエム−４−カルボキシレート。メチル（7S，
6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−３−（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
２−チアセフエム−４−カルボキシレートから出
発。νnax（KBr）1765および1707cm-1；δ
（CD3COCD3）1.30（3H、ｄ、CH 3・CH）、3.39
（1H、dd、CH・CH・CH）、3.79（3H、ｓ、
NCH3）、3.97（3H、ｓ、OCH3）、4.0（1H、ｍ、
CH3・CH・CH）、4.38（2H、ABqの中心、Ｊ＝
16Hz、内部線の分離13Hz、CH2・Ｓ）、4.77（1H、
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、CH・CH・Ｓ）および5.0ppm
（1H、br、ｓ、OH）。 そして、同様にして、相当する第３級ブチル、
ジフエニルメチルおよびトリクロロエチルエステ
ルもまた製造される。 参考例 18 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−メチルスルホニル
オキシエチル〕−３−メチル−２−チアセフエ
ム−４−カルボン酸 ジフエニルメチル（7S、6R）−７−〔１（Ｒ）−
メチルスルホニルオキシエチル〕−３−メチル−
２−チアセフエム−４−カルボキシレートを冷ト
リフルオロ酢酸（０℃）に溶解する。同温度で15
分の撹拌後に、四塩化炭素を加えそして溶液を外
部加熱なしに真空下で完全に蒸発する。残留物を
CCl4中ですりつぶしそして集めて標記生成物を
得る。λnax（CHCl3）281および326nｍ；νnax
（CHCl3）3000〜2300、2970、2930、2850、1775、
1710、1530および1170cm-1；δ（CD3COCD3）
1.58（3H、ｄ、CH 3・CH）、2.23（3H、ｓ、Me）、
3.16（3H、ｓ、SO2Me）、3.66（1H、dd、Ｊ＝２
および６Hz、CH・CH・CH）、4.85（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz、CH・CH・Ｓ）および5.30ppm（1H、
ｍ、CH3・CH・CH）。 同じ物質は、反応時間を約１時間に延長するほ
かは、相当するｔ−ブチルエステルのTFA−加
水分解によつて得られる。 同様に、ｔ−ブチルまたはジフエニルメチルプ
レカーサーの加水分解は、次の生成物を与える。 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−３−メチル−２−チ
アセフエム−４−カルボン酸、 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−３−メチル−２−チアセフエム−４−カルボン
酸、 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−３−アセトキシメチル−２−チアセフエム−４
−カルボン酸、 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−３−カルバモイルオキシメチル−２−チアセフ
エム−４−カルボン酸、 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−２−チアセフエム
−４−カルボン酸。 参考例 19 ｐ−ニトロベンジル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル〕−３−メチル−２−チアセフエム−４
−カルボキシレート ジクロロメタン（25ml）中のジフエニルメチル
（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル〕−３−メチル−２
−チアセフエム−４−カルボキシレート（200mg）
の溶液を０℃で30分トリフルオロ酢酸（0.4ml）
で処理する。冷時真空蒸発して粗製の２−チアセ
フエム−４−カルボン酸を得、これをアセトニト
リル−ジメチルホルムアミド（２：１、10ml）に
溶解しそしてトリエチルアミン（0.050ml）およ
びｐ−ニトロベンジルブロマイド（100mg）で処
理する。25℃で１時間後に、混合物を酢酸エチル
と水性NaHCO3との間に分配する。 乾燥（MgSO4）した有機層を濃縮しそして残
留物をSiO2の短カラム（溶離剤として酢酸エチ
ル−軽油を使用）に通して純粋な標記生成物150
mg（79％）を得る。δ（CDCl3）1.45（3H、ｄ、
CH3−CH）、3.43（1H、dd、Ｊ＝2.5および６Hz、
CH−CH−CH）、4.45（2H、ABq、Ｊ＝12Hz、
CH2Br）、4.80（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、CH−CH−
Ｓ）、5.2〜5.5（5H、ｍ）、7.47および7.60（それぞ
れ2H、ｄ、Ar）、および8.20ppm（4H、ｄ、
Ar）。 参考例 20 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−ジフエニルメ
トキシカルボニル−２−チアセフエム−３−
（ピリジニウム）メチルブロマイド 乾燥アセトン（15ml）中のジフエニルメチル
（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−３−ブロモメチル−２−
チアセフエム−４−カルボキシレート（310mg）
の溶液をピリジン（0.4ml）で処理する。室温で
20時間後に、溶剤を留去しそして残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフイー処理によつて精製する。
生成物を含有するフラクシヨン（70：15：15の
CH2Cl2／HOAc／MeOHで溶離）を集めそして
溶剤を除去してシロツプとして標記化合物を得
る。νnax（CHCl3フイルム）1790、1715cm-1；δ
（CDCl3）（なかんづく）1.32（3H、ｄ、Ｊ＝6.5
Hz）、3.33（1H、dd）、445（1H、ｍ）、5.0（1H、
ｄ、Ｊ＜２Hz）、7.11（1H、ｓ）；λnax（CHCl3）
283および337nｍ（ε＝4.060）。 同様な方法でそしてｐ−ニトロベンジル（7s，
6R）−７−〔１（Ｒ）−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル〕−３−ブロモメチル−２−
チアセフエム−４−カルボキシレートから出発し
て（7s，6R）−７−〔１（Ｒ）−Ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕−４−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−チアセフエ
ム−３−（ピリジニウム）メチルブロマイドが得
られる。 参考例 21 （7s，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−カルボキシ−
２−チアセフエム−３−（ピリジニウム）メチ
ルトリフルオロアセテート ジクロロメタン（10ml）中のジフエニルメチル
エスル（参考例20で得られた）の溶液を０℃で15
分トリフルオロ酢酸（２ml）で処理する。真空蒸
発後、残留物を少量のクロロホルムにとる。エチ
ルエーテルを撹拌下で加えそして次に傾瀉除去し
て粗製の標記生成物を得る。νnax（CHCl3フイル
ム）3420、1785、1715および1635brcm-1；δ
（CDCl3）（なかんづく）1.30（3H、ｄ、Ｊ＝6.5
Hz）、3.23（1H、dd）、4.38（1H、ｍ）、4.76（1H、
ｄ）ppm；λnax（CHCl3）262および334nｍ。 参考例 22 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−４−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−チア
セフエム−３−（３−カルバモイルピリジニウ
ム）メチルブロマイド DMF（５ml）中のｐ−ニトロベンジル（7S，
6R）−７−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕−３−ブロモメチル−
２−チアセフエム−４−カルボキシレート（460
mg）の溶液を暗所でニコチン酸アミド（200mg）
の存在下で一夜撹拌する。大部分の溶剤を留去し
そして残留物をテトラヒドロフラン（150ml）に
とる。この溶液を反復して0.1N HCl中のNaClの
溶液（２×50ml）、塩水（２×50ml）で洗浄し、
乾燥（Na2SO4）しそして蒸発する。残留物をシ
ラン化シリカゲル（メルク社Art.7719）で充填し
たカラムの頂部に充填する。過剰のニコチンアミ
ドおよび不純物をEtOAcで溶離しそれから生成
物をEtOAc／HOAc（９：１）で溶離することに
よつて集める。真空蒸発して標記生成物を得る。
νnax（CHCl3）1800、1725、1695cm-1；δ（ジユウ
テロアセトン；200MHz）1.67（3H、ｄ、Ｊ＝6.4
Hz、CH 3−CH）、4.14（1H、dd、Ｊ＝2.5および
4.7Hz、CH−CH−CH）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝2.5
Hz、CH−CH−Ｓ）、5.4〜5.7（7H、ｍ、２×CH
2OAr、CH2N+、およびCH3−CH−CH）、7.7〜
8.4（8H、ｍ、Ar）、および8.0、8.7、9.5および
9.7ppm（それぞれ1H、br ｓ、ピリジニウム）。 同様にニコチンアミドの代りにイソニコチンア
ミドを使用することによつて（7S，6R）−７−
〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル〕−４−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−チアセフエム−３−（４−カル
バモイルピリジニウム）メチルブロマイドが得ら
れる。
キル基であつて１個またはそれ以上のヒドロキ
シ、アミノ、シアノおよび／またはメルカプト基
によつて場合により置換された基（ここで、ヒド
ロキシ、アミノおよびメルカプト基は遊離であつ
てもまたは保護されていてもよい）であり、R2
は水素原子またはカルボキシ保護基であり、そし
てＹはハロゲン原子である〕 で表される（6R）配位を有する２−チアセフエ
ム誘導体の新規な製造法に関する。 一般式（）において、好適なアルキル基R1
はメチルおよびエチル特に後者でありそしてこの
ような基に対する好適な置換分は遊離または保護
されていてもよいヒドロキシ基である。6S、8R
または6R、8S配置の１−ヒドロキシエチル基が
最も好適なものである。 カルボキシ保護基R2は、−COO−部分と共にエ
ステル化されたカルボキシ基を形成するいずれの
基であつてもよい。カルボキシ保護基の例は特に
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基例えばメ
チル、エチルまたはｔ−ブチル、１〜６個の炭素
原子を有するハロ置換アルキル基例えば２，２，
２−トリクロロエチル、２〜４個の炭素原子を有
するアルケニル基例えばアリル、場合によつては
置換されているアリール基例えばフエニルおよび
ｐ−ニトロフエニル、アリール置換アルキル基
（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子を有し
そしてそのアリール部分は場合によつては置換さ
れている）例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジル
およびｐ−メトキシベンジル、アリールオキシ置
換アルキル基（そのアルキル部分は１〜６個の炭
素原子を有す）例えばフエノキシメチルまたはベ
ンズヒドリル、ｏ−ニトロベンズヒドリル、アセ
トニル、トリメチルシリル、ジフエニル−ｔ−ブ
チル−シリルおよびジメチル−ｔ−ブチル−シリ
ルのような基を包含する。カルボキシ保護基とし
てのR2の定義はまた、生体内で加水分解するこ
とが知られているエステルでありそして有利な薬
力学的性質を有しているアセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチルまたはフタリジルのようなす
べての残基を包含する。 ハロゲン原子Ｙは、好適には弗素、塩素または
臭素原子である。 場合により存在するアミノ、ヒドロキシまたは
メルカプト保護基は、これらの官能分に対してペ
ニシリンおよびセフアロスポリンの化学において
普通使用されているものである。これらは例えば
場合によつては置換されている、特にハロ置換さ
れているアシル基例えばアセチル、モノクロロア
セチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル、ベンゾイルまたはｐ−ブロモフエナシル、ト
リアリールメチル基特にトリフエニルメチル、シ
リル基特にトリメチルシリル、ジメチル−ｔ−ブ
チルシリル、ジフエニル−ｔ−ベチルシリルまた
はｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル、ベンジル、ピラニルおよびニト
ロのような基であり得る。特にR1置換分が、ヒ
ドロキシアルキル基である場合は、ヒドロキシ官
能分に対する好適な保護基はｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ジメチル−ｔ−ブチル−シリ
ル、ジフエニル−ｔ−ブチルシリル、トリメチル
シリル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル、ベンジル、ｐ−ブロモ−フエナシル、トリ
フエニルメチルおよびピラニルである。アルコキ
シ、アルキルチオおよびアシルオキシ基の脂肪族
炭化水素部分を包含するアルキルおよびアルケニ
ル基はすべて有枝鎖状または直鎖状である。 さらに詳しくは、本発明は次式 （式中、R1およびR2は前述の定義を有する）の
化合物をハロゲン化することを特徴とする上記式
（）を有する２−チアセフエム誘導体の製造法
に関する。 本発明はまた、式（） 〔式中、R1およびR2は前述の定義を有し、そし
てＺは () 式SR7（式中、R7は１〜８個の炭素原子を
有するアルキル基、フエニルまたはトリル基ま
たは複素環式環である）の基、 () 式SCOR8（式中、R8は場合によつては置換
されている低級アルキル基である）の基、 () 式【式】 （式中、R9およびR10は独立して低級アルキル
またはアリール基であるかまたはジカルボキシ
アミノ基と共に複素環を形成する）の基、また
は () 式【式】 （式中、R7は場合によつては置換されている
低級アルキルまたはアリール基である）の基を
示す〕 の化合物をオゾン分解して式（） （式中、R1、R2およびＺは前述の定義を有する） の化合物を得、そのヒドロキシ基をＬ基に変換せ
しめて式（） （式中、R1およびR2は前述の定義を有し、そし
てＬはハロゲン原子、アルカンスルホニルオキシ
基またはアレンスルホニルオキシ基である） の化合物を得、次にこの化合物をH2Sと有機塩基
または無機塩基との塩で処理することにより環化
せしめて次式 （式中、R1およびR2は前述の定義を有する） の化合物を得、そしてこの化合物をハロゲン化す
ることを特徴とする上記式（）を有する２−チ
アセフエム誘導体の製造法に関する。 すなわち、本発明によれば、上記式（）の化
合物は次の反応図式に示される方法によつて製造
することができる。 式中、R1、R2およびＹは前述した通りであり、
Ｚは () 式SR7（式中、R7は１〜８個の炭素原子を
有するアルキル基、フエニルまたはトリル基ま
たは好適には複素環式基を示す）の基特に２−
ベンゾチアゾリルチオまたは１−メチル−テト
ラゾール−５−イル−チオ基、 () 式SCOR8（式中、R8は場合によつては置換
されている低級アルキル基好適にはメチル基を
示す）の基、 () 式【式】 （式中、R9およびR10は独立して低級アルキル
またはアリール基を示すかまたはジカルボキシ
アミノ基と一緒になつて複素環式環好適にはス
クシンイミドまたはフタルイミド基を形成す
る）の基、または () 式【式】 （式中、R7は場合によつては置換されている
低級アルキルまたはアリール基好適にはメチ
ル、フエニルまたｐ−トリル基を示す）の基 を示し、そしてＬはハロゲン原子、アルカンスル
ホニルオキシ基またはアレンスルホニルオキシ基
好適にはメタンスルホニルオキシ基を示す。 出発物質として使用される式（）の化合物
は、既知化合物であるかまたはそれ自体既知の操
作方法によつて既知化合物から得ることができ
る。若干の代表的な化合物の製造は例に示されて
いる。 式（）の化合物をはじめに加オゾン分解せし
めて式（）の化合物を得る。次にヒドロキシ基
を基Ｌに変換しそして得られた式（）の化合物
を環化してＹが水素原子を示す一般式（）の化
合物を得る。最後にメチル基をハロゲン化せしめ
てＹがハロゲンを示す一般式（）の化合物を得
る。 一般式（）の化合物におけるハロゲン原子Ｙ
は、場合によつてハロゲン原子以外の任意の他の
基に変換することができる。 相当するケト互変異性体と平衡にあるエノール
（）中のヒドロキシ基の基Ｌへの変換は、好適
にはメシル化である。本発明者等は、驚くべきこ
とには、この反応が偏在的に使用されているハロ
ゲン化炭化水素の代わりにテトラヒドロフラン中
で実施される場合は次の環化に対して最も適当し
た化合物であるＺアルケン配置を有するメシレー
ト（）が殆どもつぱら得られるということを見
出した〔ジクロロメタン中で遂行される同様な変
換は普通Ｅ、Ｚ異性体の１：１混合物を与える、
「Can.J.Chem.」第55巻第2873頁（1977）、「J.
Chem.Soc.Chem.Comm.」1981年第947頁および
「J.Chem.Soc.Chem.Comm.」1979年第663頁参
照〕。化合物（）の環化は単一の工程において
Na2S、NaHS、Bu4NHSのようなスルフイドま
たはヒドロスルフイドとの反応またはトリエチル
アミンまたはピリジンのような塩基の存在下にお
けるH2Sとの反応によつて実施することができ
る。ＺがSR7以外の基を示す化合物（）の環化
は、普通クロマトグラフイー分離または重金属塩
（Ag+、Pb2+）としての沈殿を必要とする副生成
物R3SH（例えばメルカプトベンズチアゾール）
の代わりに容易に分離できる普通水溶性の副生成
物ZH（例えばフエニルスルフイン酸、スクシンイ
ミド）を放出する明らかな利点を与える。 本発明によれば、ジスルフイド部分の存在にも
関わらず、化合物（）（Ｙ＝Ｈ）の３−メチル
基をハロゲン化することにより、高度に活性なペ
ネム抗生物質の合成において有用な中間体である
化合物（）（Ｙ＝ハロゲン）を高収率で得るこ
とができる。このような変換において好適なハロ
ゲン化試薬はＮ−ブロモスクシンイミドでありそ
してこのものは20〜130℃の範囲の温度でベンゼ
ンまたは四塩化炭素、蟻酸エチルのような溶剤中
でエポキシド（例えば酸化プロピレン）、アルカ
リ土類金属酸化物（例えば酸化カルシウム）また
は分子ふるいのような酸掃去剤の存在下において
アゾビスイソブチロニトリルまたは過酸化ベンゾ
イルのようなラジカル誘起剤の存在下で使用され
る。 化合物（）（Ｙ＝ハロゲン）はそれ自体既知
の反応によつて化合物（）〔式中、Ｙは (a) 遊離または保護された水酸基； (b) ハロゲン原子によつて、２〜６個の炭素原子
を有するアシル基によつて、あるいは場合によ
り保護されたアミノ、ヒドロキシもしくはメル
カプト基によつて場合により置換されたホルミ
ルオキシ基または２〜６個の炭素原子を有する
アシルオキシ基； (c) 非置換もしくはＮ−アルキル置換カルバモイ
ルオキシ基； (d) １〜12個の炭素原子を有するアルコキシ基ま
たは１〜12個の炭素原子を有するアルキルチオ
基であつていずれの基も１またはそれ以上のハ
ロゲン原子、ホルミル基、２〜６個の炭素原子
を有するアシル基および／または場合により保
護されたアミノ、ヒドロキシもしくはメルカプ
ト基によつて場合により置換された基； (e) トリアリールメチルチオ；または (f) 式−Ｓ−Hetを有する複素環チオ基（但し
Hetは少なくとも１個の酸素、硫黄および／ま
たは窒素のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽
和の複素環を意味し、 (A) 少なくとも１つの２重結合および少なくと
も１つの酸素、硫黄および／または窒素のヘ
テロ原子を有し、下記（a′）〜（f′）の基の
１つまたはそれ以上で置換されたまたは置換
されない５もしくは６原子の複素単環式環、 (a′) １〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シ基、２〜６個の炭素原子を有する脂肪族
アシル基、ヒドロキシ基および／またはハ
ロゲン原子、 (b′) １またはそれ以上のヒドロキシ基およ
び／またはハロゲン原子で置換されたもし
くは置換されない１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、 (c′) １つまたはそれ以上のヒドロキシ基お
よび／またはハロゲン原子で置換されたも
しくは置換されない２〜６個の炭素原子を
有するアルケニル基、 (d′) 一般式−Ｓ−R3の基（式中R3は水素原
子または１〜６個の炭素原子を有するアル
キル基を示す）または一般式−Ｓ−CH2−
COOR4の基（式中R4は水素原子、１〜６
個の炭素原子を有するアルキル基またはカ
ルボキシ保護基を示す）、 (e′) 一般式−（CH2）n−COOR4、−CH＝CH
−COOR4、−（CH2）n−CN、−（CH2）n−
CONH2または−（CH2）n−SO3Hの基（式
中ｍは０、１、２または３を示し、R4は
上記の定義を有する）、 (f′) 一般式【式】 の基（式中ｍは上記の定義を有し、R5お
よびR6は同一または異なつて、水素原子、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基ま
たは脂肪族アシル基を示す。但し、R5お
よびR6の１つが水素原子であるときは、
他の基はアミノ保護基であつてもよい）、
あるいは (B) 少なくとも２つの２重結合を有する複素二
環式環であつて縮合された単環複素環の各々
は同一または異なつて少なくとも１つの酸
素、硫黄もしくは窒素のヘテロ原子を含む５
もしくは６原子の単環複素環であり、上記複
素二環式環は上で定義した（a′）、（b′）、
（c′）、（e′）および（f′）から選択された１つ
またはそれ以上の置換基によつて置換された
もしくは置換されない基である） を示す〕 に変換することができる。例えば次のようであ
る。 (1) 化合物（）（Ｙ＝BrまたはCl）は、穏やか
な加水分解によつて、または酸化第一銅／ジメ
チルスルホキシド／水との反応によつてまたは
強無機酸の塩例えば硝酸塩または過塩素酸塩と
反応させて無機酸との不安定なエステルを得、
このエステルを次にまたは同じ反応媒質中で加
水分解して望ましいもとのアルコールを得るこ
とによつて化合物（）（Ｙ＝遊離または保護
されたOH）に変換することができる。この型
の好適な塩はAgNO3、AgClO4、NaNO3であ
る。 (2) 化合物（）（Ｙ＝BrまたはCl）は前述した
ようにして（）（Ｙ＝OH）の化合物に変換
し、次いで適当なイソシアネート（例えばトリ
クロロアセチルイソシアネートが化合物（）
（Ｙ＝OCONH2）を得るための好適な試薬であ
る）と反応させ次いではじめに形成したウレタ
ン付加物上のトリクロロアセチル部分の脱保護
（保護基除去）によつて化合物（）（Ｙ＝置換
されていないかまたはＮ−アルキル置換された
カルバモイルオキシ基）に変換することができ
る。 (3) 化合物（）（Ｙ＝BrまたはCl）は、適当な
溶剤中または相転移触媒下において相当するカ
ルボン酸の適当な塩と反応せしめることによつ
てまたは化合物（）（Ｙ＝OH）に変換し次
いで在来のアシル化を行うことによつて化合物
（）（Ｙ＝アシルオキシ）に変換することがで
きる。 (4) 化合物（）（Ｙ＝BrまたはCl）はテトラヒ
ドロフラン、アセトン、アセトニトリルまたは
ジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中で
塩基の存在下で相当するHS−Hetと反応せし
めるかまたは塩基で予め形成したHS−Hetの
塩と反応せしめることによつて化合物（）
（Ｙ＝Ｓ−Het）に変換することができる。適
当な塩基は、トリエチルアミンであり、予め形
成された塩はナトリウム塩例えばナトリウム１
−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル−メルカプチドである。 以下の例および参考例により本発明を説明す
る。略号Me、But、Ph、MS、pNB、THF、
EtOAc、DMSO、MeCNはそれぞれメチル、ｔ
−ブチル、フエニル、メタンスルホニル、ｐ−ニ
トロベンジル、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリル
を示す。NMRスペクトルは日立−パーキンエル
マー60MHzまたはブルツカー90MHzでとられた。
ABクオーターの内部線の分離は後者に対してと
られたスペクトルに言及する。 参考例 １ ジフエニルメチル6α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−ペニシラネート−１−オキシド 95％エタノール（400ml）中のジフエニルメチ
ル6α−ブロモ−6β−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−ペニシラネートを10％Pd／CaCO3（25ｇ）
およびCaCO3（11ｇ）の存在下において30psiで水
素添加する。反応混合物を過しそして蒸発して
残留物を得、これを塩水そジクロロメタンとの間
に分配する。溶剤を除去して粗製のジフエニルメ
チル6α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペニシ
ラネートを得、これをクロロホルム500ml中の85
％MCPBA（17ｇ）で０〜５℃で１時間酸化する。
過溶液を次に水性NaHCO3で洗浄しそして溶
剤を除去して泡状物として粗製の標記生成物40ｇ
（88％）を得る。これはそのまま使用するかまた
はシリカゲルクロマトグラフイーによつて精製す
ることができる。νnax（CHCl3フイルム）1790お
よび1750cm-1；δ（CDCl3）0.94および1.67（それ
ぞれ3H、ｓ、CMe2）、1.37（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、3.55（1H、dd、Ｊ＝２および6.5Hz、CH・
CH・CH）、4.25（1H、ｍ、CH3・ＣＨ（OH）・
CH）、4.64（1H、ｓ、Ｎ・CH・CO）、4.98（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・ＣＨ・Ｓ）、6.98（1H、ｓ、
ＯCHPh2）、および7.30（10H、ｓ、Ar）ppm。 同様な操作方法を使用しそして第３級ブチル
6α−ブロモ−6β−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−ペニシラネートから出発することによつて第３
級ブチル６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペニ
シラネート−１−オキシド（75％）が得られる。
νnax（フイルム）3440、1785および1740cm-1。 参考例 ２ ジフエニルメチル6α−〔１（Ｒ）−第３級ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−ペニシラネー
ト−１−オキシド 参考例１で得られた粗製のジフエニルメチル
6α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペニシラネ
ート−１−オキシド（40ｇ）をDMF（350ml）に
溶解しそしてイミダゾール（18.5ｇ）および第３
級ブチルジメチルシリルクロライド（27ｇ）の存
在下において50〜55℃で３時間撹拌する。反応混
合物をエチルエーテルと塩水との間に分配しそし
て有機層を水で数回洗浄する。溶剤の蒸発および
シリカゲルクロマトグラフイー処理は標記生成物
22ｇを与える。νnax（CHCl3フイルム）1790およ
び1755cm-1；δ（CDCl3）0.06（6H、ｓ、SiMe2）、
0.88（13H、ｓ、ButおよびCH3）、1.3（3H、ｄ、
Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、1.7（3H、ｓ、CH3）、3.4
（1H、dd、Ｊ＝２および4.5Hz、CH・CH・CH）、
4.40（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、4.55（1H、ｓ、
Ｎ・CH・CO）、4.88（1H、ｄ、Ｊ＝２、CH・
CH・Ｓ）、6.9（1H、ｓ、ＯCHPh2）、および
7.25ppm（10H、ｓ、Ar）。 同様な操作方法を使用しそして第３級ブチル
6α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペニシラネ
ート−１−オキシドから出発することによつて
6α−ブロモプレカーサーから全収率55％で第３
級ブチル６−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−ペニシラネート−１−オキ
シドが得られる。νnax（CHCl3フイルム）1785お
よび1750cm-1；δ（CDCl3）0.06（6H、ｓ、
SiMe2）、0.88（9H、ｓ、SiBut）、1.25および1.66
（それぞれ3H、ｓ、CMe2）、1.28（3H、ｄ、Ｊ＝
６Hz、CH 3・CH）、1.45（9H、ｓ、OBut）、3.5
（1H、dd、Ｊ＝２および５Hz、CH・CH・CH）、
4.4（1H、ｓ、Ｎ・CH・CO）、4.5（1H、ｍ、
CH3・CH・CH）、および4.9ppm（1H、ｄ、Ｊ＝
２Hz、CH・CH・Ｓ）。 参考例 ３ ジフエニルメチル6α−〔（Ｒ）−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−ペニシ
ラネート−１−オキシド 一般的方法によつて塩基としてＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンそして溶剤としてエタノールを
含有していないジクロロメタンを使用してジフエ
ニルメチル6α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
ペニシラネート−１−オキシドをｐ−ニトロベン
ジルクロロカーボネートでアシル化せしめて泡状
物として標記生成物を得る。δ（CDCl3）0.96お
よび1.70（それぞれ3H、ｓ、CMe2）、1.52（3H、
ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、3.83（1H、dd、Ｊ＝
２および６Hz、CH・CH・CH）、4.66（1H、ｓ、
Ｎ・CH・CO）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・
CH・Ｓ）、5.28（2H、ｓ、ＯCH 2Ph）、5.35（1H、
ｍ、CH3・CH・CH）、7.01（1H、ｓ、
OCHPh2）、7.40（10H、ｍ、Ar）、7.55および
8.26ppm（それぞれ2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Ar）。 同じ実験的操作方法によつて、第３級ブチル
6α−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル〕−ペニシラネート−１−オキ
シドが得られる。 同様な実験的操作方法によつてそしてｐ−ニト
ロベンジルクロロカーボネートの代りにトリクロ
ロエチルクロロカーボネートを使用することによ
つて、第３級ブチル6α−〔１（Ｒ）−トリクロロエ
トキシカルボニルオキシエチル〕−ペニシラネー
ト−１−オキシドおよびジフエニルメチル6α−
〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボニルオキシ
エチル〕−ペニシラネート−１−オキシドが得ら
れる。 参考例 ４ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−メトキ
シカルボニル−２−メチル−１−プロプ−２−
エニル）−アゼチジン−２−オン メチル6α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペ
ニシラネート−１−オキシド（５ｇ）および２−
メルカプトベンズチアゾール（3.04ｇ）の混合物
を乾燥トルエン中で２時間還流する。溶剤を真空
除去しそして粗生成物をそのまま次の工程に使用
する。 同様な操作方法を使用することによつて次の化
合物が得られる。 ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリル−
１−（１−メトキシカルボニル−２−メチル−１
−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−２−オン。
メチル6α−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−ペニシラネート−１−オキシ
ドから出発。反応時間を６時間まで延長。νnax
（CHCl3フイルム）1770および1744cm-1；δ
（CDCl3）0.02および0.04（それぞれ3H、ｓ、
SiMe2）0.84（9H、ｓ、SiBut）、1.23（3H、ｄ、
Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、1.91（3H、ｓ、＝Ｃ・
CH3）、3.38（1H、dd、Ｊ＝２および3.5Hz、
CH・CH・CH）、3.69（3H、ｓ、OCH3）、4.23
（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、4.82（1H、ｓ、
Ｎ・CH・CO）、5.07（2H、ｍ、CH2＝Ｃ）、5.42
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・CH．Ｓ）、および7.2
〜7.9ppm（4H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ
）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−ジフエニ
ルメトキシカルボニル−２−メチル−１−プロプ
−２−エニル）−アゼチジン−２−オン。ジフエ
ニルメチル6α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
ペニシラネート−１−オキシドから出発。νnax
（CHCl3フイルム）3400、1765および1740cm-1；
δ（CDCl3）1.22（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・
CH）、1.60（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、2.78（1H、br、
ｓ、OH）、3.42（1H、dd、Ｊ＝２および６Hz、
CH・CH・CH）、4.18（1H、−ｍ、CH3・CH
OH・CH）、4.93（1H、ｓ、Ｎ、CH・CO）、4.90
〜5.10（2H、ｍ、CH2＝Ｃ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ＝
２Hz、CH・CH・Ｓ）、6.89（1H、ｓ、ＯCH
Ph2）、および7.15〜7.90ppm（14H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−第３級ブトキシカルボニル−２
−メチル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジ
ン−２−オン。第３級ブチル6α−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−ペニシ
ラネート−１−オキシドから出発。反応時間６時
間。δ（CDCl3）0.06（6H、ｓ、SiMe2）、0.9（9H、
ｓ、SiBut）、1.26（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・
CH）、1.48（9H、ｓ、OBut）、1.95（3H、ｓ、＝
Ｃ・CH3）、3.40（1H、dd、Ｊ＝２および４Hz、
CH・CH・CH）、4.20（1H、ｍ、CH3・CH・
CH）、4.71（1H、ｓ、Ｎ・CH・CO）、5.1（2H、
br ｓ、CH2＝Ｃ）、5.42（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、
CH・CH・Ｓ）、および7.2〜7.9ppm（4H、ｍ、
Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−ジフエニルメトキシカルボニル
−２−メチル−１−プロプ−２−エニル〕−アゼ
チジン−２−オン。νnax（フイルム）1772および
1743cm-1；δ（CDCl3）0.05（6H、ｓ、SiMe2）、
0.80（9H、ｓ、SiBut）、1.29（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、
CH3・CH）、1.95（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.45
（1H、dd、Ｊ＝２および４Hz、CH・CH・CH）、
4.26（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、4.95（1H、ｓ、
Ｎ・CH・CO）、5.08（2H、ABq、内部線の分離
５Hz、CH2＝Ｃ）、5.55（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、
CH・CH・Ｓ）、6.93（1H、ｓ、ＯCHPh2）、およ
び7.1〜8.0ppm（14H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリル
ジチオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メ
チル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−
２−オン。メリル6α−〔１（Ｒ）−トリクロロエト
キシカルボニルオキシエチル〕−ペニシラネート
−１−オキシドから出発。νnax（CHCl3）1775お
よび1745cm-1；δ（CDCl3）1.48（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz、CH 3・CH）、1.91（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、
3.69（3H、ｓ、OCH3）、3.70（1H、dd、CH、
CH・CH）4.68（ｓ、2H、OCH2）、4.76（1H、
ｓ、Ｎ・CH・CO）、5.03〜5.30（2H、ｍ、CH2＝
Ｃ）、5.23（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、5.32（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・CH・Ｓ）、および7.10〜
7.96ppm（4H、ｍ、Ar）； 同様な方法で相当する第３級ブチルペニシラネ
ートおよびジフエニルメチルペニシラネートから
出発してそれぞれ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロ
エトキシカルボニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベ
ンズチアゾリルジチオ−１−（１−第３級ブトキ
シカルボニル−２−メチル−１−プロプ−２−エ
ニル）−アゼチジン−２−オンおよび３（Ｓ）−〔１
（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボニルオキシエチ
ル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１
−ジフエニルメトキシカルボニル−２−メチル−
１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−２−オ
ンが得られ、そしてメチル6β−〔１（Ｒ）−第３級
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−ペニシラ
ネート−１−オキシドから出発して３（Ｒ）−〔１
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１
−メトキシカルボニル−２−メチル−１−プロプ
−２−エニル）−アゼチジン−２−オンが得られ
た。 例 １ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−メトキ
シカルボニル−２−ヒドロキシ−１−プロプ−
１−エニル）−アゼチジン−２−オン 参考例３で得られた粗製の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンゾチアゾリル
ジチオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メ
チル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−
２−オンを乾燥ジクロロメタン（300ml）に溶解
しそしてTLCがすべての出発物質が反応したこ
とを示すまで−70℃でオゾンの流れで処理する。
溶液を窒素で掃過しそして次にメタ酸性亜硫酸ナ
トリウム（10ｇ）を−30℃で加える。混合物をは
げしい撹拌下で室温となし次に過する。溶液を
水性４％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し
そして蒸発する。残留物をエチルエーテルにと
り、未溶解の物質を去しそして溶液を蒸発して
粗製の標記生成物を得る。一部分をシリカゲル上
のフラツシユクロマトグラフイー処理（溶離剤と
して酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を使用）
によつて精製する。δ（CDCl3）1.35（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz、CH 3・CH）、2.11（3H、ｓ、CH3）、2.75
（1H、br ｓ、OH）、3.44（1H、dd、Ｊ＝2.0およ
び5.0Hz、CH・CH・CH）、3.79（3H、ｓ、
OCH3）、4.26（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、5.29
（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz、CH・CH・Ｓ）、および
7.25〜7.95ppm（4H、ｍ、Ar）。 同様な操作方法を使用することによつて次の化
合物が得られる。 ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−ヒド
ロキシ−１−プロプ−１−エニル）−アゼチジン
−２−オン。粗製の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベ
ンズチアゾリルジチオ−１−（１−メトキシカル
ボニル−２−メチル−１−プロプ−２−エニル）
−アゼチジン−２−オンから出発。νnax（フイル
ム）3350、1770および1660cm-1；δ（CDCl3）0.05
および0.07（6H、それぞれｓ、SiMe2）、0.87
（9H、ｓ、SiBut）、1.27（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、
CH3・CH）、2.07（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.33
（1H、dd、Ｊ＝2.2および4.2Hz、CH・CH・
CH）、3.74（3H、ｓ、OCH3）、4.26（1H、ｍ、
CH3・CH・CH）、5.36（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz、
CH・CH・Ｓ）、7.2〜7.9（4H、ｍ、Ar）、および
12.37ppm（1H、br、ｓ、OH）； ３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−ヒド
ロキシ−１−プロプ−１−エニル）−アゼチジン
−２−オン。３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチ
アゾリルジチオ−１−（１−メトキシカルボニル
−２−メチル−１−プロプ−２−エニル）−アゼ
チジン−２−オンから出発。νnax（フイルム）
3200、1773、1710、1665および1620cm-1；δ
（CDCl3）0.20（6H、ｓ、SiMe2）、0.94（9H、ｓ、
SiBut）、1.52（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH3・CH）、
2.17（3H、br、ｓ＝Ｃ・CH3）、3.6〜3.7（4H、ｓ
＋dd、OCH3およびCH・CH・CH）、4.4（1H、
ｍ、CH3・CH・CH）、5.25（1H、ｄ、CH・
CH・Ｓ）、および7.3〜7.9ppm（4H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ
）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−ジフエニ
ルメトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−１−プ
ロプ−１−エニル）−アゼチジン−２−オン。粗
製の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４
（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−ジフ
エニルメトキシカルボニル−２−メチル−１−プ
ロプ−２−エニル）−アゼチジン−２−オンから
出発。νnax（CHCl3フイルム）3400、1770、1730
および1650cm-1 ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−ジフエニルメトキシカルボニル
−２−ヒドロキシ−１−プロプ−１−エニル）−
アセチジン−２−オン。粗製の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）
−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−ジ
フエニルメトキシカルボニル−２−メチル−１−
プロプ−２−エニル）−アゼチジン−２−オンか
ら出発。νnax（CHCl3フイルム）3400、1775、
1735、1700sh、1655および1610cm-1；δ（CDCl3）
0.06（6H、ｓ、SiMe2）、0.82（9H、ｓ、But）、
1.26（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、2.08（3H、
ｓ＝Ｃ・CH3）、3.33（1H、dd、Ｊ＝２および5.5
Hz、CH・CH・CH）、4.18（1H、ｍ、CH3・
CH・CH）、5.22（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・
CH・Ｓ）、6.86（1H、ｓ・ＯCHPh2）、および7.2
〜7.9ppm（14H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリル
ジチオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシ−１−プロプ−１−エニル）−アゼチジ
ン−２−オン。δ（CDCl3）1.50（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz、CH 3・CH）、2.14（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、
3.67（1H、dd、Ｊ＝2.2および5.5Hz、CH・CH・
CH）、3.82（3H、ｓ、OCH3）、4.62（2H、ABq、
Ｊ＝12Hz、内部線の分離、２Hz、OCH2）、5.10〜
5.40（2H、ｍ、CH3・CH・CHおよびCH・CH・
Ｓ）、7.20〜8.00（4H、ｍ、Ar）、および12.40ppm
（1H、br、ｓ、OH）； そして同様な方法で相当する第３級ブチルエス
テルまたはジフエニルメチルエステルから出発し
て３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリル
ジチオ−１−（１−第３級ブトキシカルボニル−
２−ヒドロキシ−１−プロプ−１−エニル）−ア
ゼチジン−２−オン、３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリク
ロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−４（Ｒ）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−ジフエニ
ルメトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−１−プ
ロプ−１−エニル）−アゼチジン−２−オンおよ
び３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−第３級ブトキシカルボニル−２
−ヒドロキシ−１−プロプ−１−エニル）−アセ
チジン−２−オンが得られる。 例 ２ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−メトキ
シカルボニル−２−メチルスルホニルオキシ−
１−プロプ−１−エニル）−アセチジン−２−
オン 無水のジクロロメタン（８ml）中の３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチ
アゾリルジチオ−１−（１−メトキシカルボニル
−２−ヒドロキシ−１−プロプ−１−エニル）−
アゼチジン−２−オン（130mg、0.3ミリモル）の
溶液を順次に−40℃でトリエチルアミン（0.043
ml、0.3ミリモル）およびメタンスルホニルクロ
ライド（0.024ml、0.31ミリモル）で処理する。
反応混合物を５分後に冷水性２％NaHCO3で冷
却する。有機層から溶剤を除去して粗製の標記生
成物を得る（定量的収率）。これをそのまま次の
工程に使用する。 同じ実験操作方法によつて３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４
（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−メト
キシカルボニル−２−ヒドロキシ−１−プロプ−
１−エニル）−アゼチジン−２−オンから出発し
て３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチ
ルスルホニルオキシ−１−プロプ−１−エニル）
−アゼチジン−２−オンを得る。この生成物の一
部をフラツシユクロマトグラフイー処理（シリカ
ゲル、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン
混合物を使用）によつて精製してＥおよびＺ異性
体の１：１混合物として純粋な標記化合物を得
る。νnax（フイルム）1885、1730、1363、および
1165cm-1；δ（CDCl3）0.05および0.10（それぞれ
3H、ｓ、SiMe2）、0.88（9H、ｓ、SiBut）、1.29
（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH 3・CH）、2.20および
2.53（3H、それぞれｓ、＝Ｃ・CH3）、3.18および
3.29（3H、それぞれｓ、SO2CH3）、3.42（1H、ｍ、
CH・CH・CH）、3.71および3.78（3H、それぞれ
ｓ、OCH3）、4.30（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、
5.59および5.64（1H、それぞれｄ、Ｊ＝２Hz・
CH・CH・Ｓ）、および7.12〜7.96ppm（4H、ｍ、
Ar）。 テトラヒドロフランを溶剤としてジクロロメタ
ンの代りに使用した場合、望ましくないＥ異性体
の形成が抑制されそして結果として純粋なＺ異性
体が集められる。δ（CDCl3）0.05（6H、ｓ、
SiMe2）、0.88（9H、ｓ、SiBut）、1.29（3H、ｄ、
Ｊ＝6.5Hz、CH 3・OH）、2.53（3H、ｓ、＝Ｃ・
CH3）、3.29（3H、ｓ、SO2CH3）、3.42（1H、dd、
Ｊ＝２および５Hz、CH・CH・CH）、3.71（3H、
ｓ、OCH3）、4.30（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、
5.59（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・CH・Ｓ）、およ
び7.12〜7.95ppm（4H、ｍ、Ar）。 この後の操作方法（メシル化工程における溶剤
としてテトラヒドロフランを使用）によつて次の
化合物が得られる。 ３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１〔１−メトキシカルボニル−２−メチル
スルホニルオキシ−１−プロプ−１−（Ｚ）−エニ
ル〕−アゼチジン−２−オン。３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４
（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−メト
キシカルボニル−２−ヒドロキシ−１−プロプ−
１−エニル）−アゼチジン−２−オンから出発。
νnax（CHCl3フイルム）1775、1735、1365および
1165cm-1；δ（CDCl3）0.18（6H、ｓ、SiMe2）、
0.88（9H、ｓ、SiBut）、1.42（3H、ｄ、Ｊ＝6.5
Hz、CH 3・CH）、2.33（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、
3.05（3H、ｓ、SO2CH3）、3.45（3H、ｓ、
OCH3）、3.62（1H、dd、CH・CH・CH）、4.3
（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、5.40（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz、CH・CH・Ｓ）、および7.15〜7.85ppm
（4H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ
）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−ジフエニ
ルメトキシカルボニル−２−メチルスルホニルオ
キシ−１−プロプ−１−（Ｚ）−エニル〕−アゼチ
ジン−２−オン。３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１
−（１−ジフエニルメトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシ−１−プロプ−１−エニル）−アゼチジ
ン−２−オンから出発。νnax（フイルム）3400、
1775、1730、1365および1170cm-1；δ（CDCl3）
1.22（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH 3・CH）、2.43
（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.13（3H、ｓ、
SO2CH3）、3.35（1H、dd、Ｊ＝2.5および４Hz、
CH・CH・CH）、4.1（1H、ｍ、CH3・CH・
CH）、5.40（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、CH・CH・
Ｓ）、6.85（1H、ｓ、ＯCHPh2）および7.1〜
7.9ppm（14H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−ジフエニルメトキシカルボニル
−２−（Ｚ）−メチルスルホニルオキシ−１−プロ
プ−１−エニル〕−アゼチジン−２−オン。３
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ
−１−（１−ジフエニルメトキシカルボニル−２
−ヒドロキシ−１−プロプ−１−エニル）−アゼ
チジン−２−オンから出発。νnax（CHCl3フイル
ム）1775、1725、1370および1175cm-1；δ
（CDCl3）0.1（6H、ｓ、SiMe2）、0.9（9H、ｓ、
SiBut）、1.28（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、
2.5（3H、ｓ、Ｃ・CH3）、3.25（3H、ｓ、
SO2CH3）、3.55（1H、dd、Ｊ＝2.5および５Hz、
CH・CH・CH）、4.20（1H、ｍ、CH3・CH・
CH）、5.50（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、CH・CH・
Ｓ）、6.9（1H、ｓ、ＯCHPh2）、および7.1〜
7.9ppm（14H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−第３級ブトキシカルボニル−２
−（Ｚ）−メチルスルホニルオキシ−１−プロプ−
１−エニル）−アゼチジン−２−オン。３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−
（１−第３級ブトキシカルボニル−２−ヒドロキ
シ−１−プロプ−１−エニル）−アゼチジン−２
−オンから出発。νnax（フイルム）1773、1710、
1370および1165cm-1；δ（CDCl3）0.06（6H、ｓ、
SiMe2）、0.87（9H、ｓ、SiBut）、1.25（3H、ｄ、
Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、1.49（9H、si、OBUt）、
2.45（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.25（3H、ｓ、
SO2CH3）、3.35（1H、dd、Ｊ＝2.5および５Hz）、
4.3（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、5.60（1H、ｄ、
Ｊ＝2.5Hz、CH・CH・Ｓ）、および7.1〜7.9ppm
（4H、ｍ、Ar）； ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリル
ジチオ−１−〔１−メトキシカルボニル−２−メ
チルスルホニルオキシ−１−プロプ−１−（Ｚ）−
エニル〕−アゼチジン−２−オン。３（Ｓ）−〔１
（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボニルオキシエチ
ル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１
−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−１−プ
ロプ−１−エニル）−アゼチジン−２−オンから
出発。νnax（CHCl3フイルム）1780、1755、sh、
1730、1380、1250および1167cm-1；δ（CDCl3）
1.48（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、2.52（3H、
ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.25（3H、ｓ、SO2CH3）、3.72
（4H、ｓ＋dd、OCH3およびCH・CH・CH）、
4.68（2H、ｓ、OCH2）、5.2（1H、ｍ、CH3・
CH・CH）、5.47（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、CH・
CH・Ｓ）、および7.1〜7.9ppm（4H、ｍ、Ar）； そして同様にして相当する第３級ブチルおよび
ジフエニルメチルエステルから出発してそれぞれ
３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボニ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−〔１−第３級ブトキシカルボニル−２
−メチルスルホニルオキシ−１−プロプ−１（Ｚ）
−エニル）−アゼチジン−２−オンおよび３（Ｓ）
−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボニルオキ
シエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−
１−〔１−ジフエニルメトキシカルボニル−２−
メチルスルホニルオキシ−１−プロプ−１（Ｚ）−
エニル〕−アゼチジン−２−オンが得られる。 例 ３ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−メチルスルホニルオキシエ
チル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１
−（１−メトキシカルボニル−２−メチルスル
ホニルオキシ−１−プロプ−１−エニル）−ア
ゼチジン−２−オン 例１に記載した反応において、出発物質を過剰
（２モル当量）のメタンスルホニルクロライド／
トリエチルアミンにさらした場合、標記生成物が
Ｅ（20％）およびＺ（80％）異性体の混合物として
定量的収率で泡状物として得られる。νnax（フイ
ルム）1780、1730、1360および1170cm-1；δ
（CDCl3）1.58（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、
2.22および2.56（3H、それぞれｓ、ＥおよびＺ異
性体の＝Ｃ・CH3）、3.00（3H、ｓ、ヒドロキシ
エチル鎖上のCH3SO2）、3.20（1H、dd、Ｊ＝2.2
および4.5Hz、CH・CH・CH）、3.28（3H、ｓ、
クロトン付加物上のCH3SO2）、3.76（3H、ｓ、
OCH3）、5.11（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、5.52
（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz、CH・CH・Ｓ）、および
7.30〜7.95ppm（4H、ｍ、Ar）。 溶剤としてTHFを使用する以外同じ操作方法
によつて、３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−メチルスルホニル
オキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチ
オ−１−〔１−ジフエニルメトキシカルボニル−
２−メチルスルホニルオキシ−１−プロプ−１−
（Ｚ）−エニル〕−アデチジン−２−オンが製造さ
れそして次のスペクトルデータを示す。νnax（フ
イルム）1777、1728、1360および1170cm-1；δ
（CDCl3）1.50（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、
2.52（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、2.9（3H、ｓ、ヒドロ
キシエチル鎖上のCH3SO2）、3.23（3H、ｓ、クロ
トン付加物上のCH3SO2）、3.62（1H、dd、Ｊ＝
2.5および5.5Hz、CH・CH・CH）、5.05（1H、ｍ、
CH3・CH・CH）、5.45（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、
CH・CH・Ｓ）、6.95（1H、ｓ、ＯCHPh2）およ
び、7.10〜7.95ppm（14H、ｍ、Ar）。 例 ４ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリル
ジチオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−
トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−プ
ロプ−１−エニル）−アゼチジン−２−オン −40℃のTHF（５ml）中の粗製の３（Ｓ）−〔１
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１
−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−１−プ
ロプ−１−エニル）−アゼチジン−２−オン（300
mg）を順次にトリエチルアミン（170μ）およ
びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（180μ
）で処理する。後処理およびクロマトグラフイ
ー処理によつて、標記生成物の２つの分離した幾
何学的異性体が泡状物として得られる。Ｅ異性
体：νnaxδ（CHCl3）1778、1730、1420、1215、
および1135cm-1；δ（CDCl3）0.08（6H、ｓ、
SiMe2）、0.86（9H、ｓ、SiBut）、1.26（3H、ｄ、
Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、2.05（3H、ｓ、＝Ｃ・
CH3）、3.46（1H、dd、2.2および４Hz、CH・
CH・CH）、3.81（3H、ｓ、OCH3）、4.28（1H、
ｍ、CH3・CH・CH）、5.76（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz、
CH・CH・Ｓ）、および7.25〜7.90（4H、ｍ、
Ar）；Ｚ異性体（就中）δ（CDCl3）2.45（3H、
ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.40（1H、dd、Ｊ＝２および４
Hz、CH・CH・CH）、3.64（3H、ｓ、OCH3）、
4.30（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、および5.65ppm
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・CH・Ｓ）。 例 ５ メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−メチル
−２−チアセフエム−４−カルボキシレート ジクロロメタン（10ml）中のトリエチルアミン
（0.5ml）の溶液を−50℃で硫化水素で飽和する。
窒素で掃過した後、この溶液0.34c.c.を３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−
（１−メトキシカルボニル−２−メチルスルホニ
ルオキシ−１−プロプ−１−エニル〕−アゼチジ
ン−２−オン（75mg、0.121ミリモル）の冷（−
50℃）溶液に加える。 混合物を室温に加温しそして次に水で洗浄し、
乾燥（Na2SO4）しそして蒸発する。形成した２
−メルカプトベンズチアゾールおよび少量の不純
物からの新規な化合物の分離を、シリカゲルクロ
マトグラフイー処理（溶離剤として酢酸エチル／
シクロヘキサンを使用）によつて達成する。この
ようにして、標記化合物（19mg、20％）を白色結
晶として得る。融点85〜87℃。λnax（EtOH）223
（ε＝4773）、277（6335）、および326（2922）ｎｍ、
νnax（CHCl3フイルム）1785および1730cm-1；δ
（CDCl3）0.08（6H、ｓ、SiMe2）、0.88（9H、ｓ、
SiBut）、1.25（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、
2.22（3H、ｓ、CH3）、3.07（1H、dd、Ｊ＝2.2お
よび3.5Hz、CH・CH・CH）、3.8（3H、ｓ、
OMe）、4.36（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、および
4.62ppm（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz、CH・CH・Ｓ）。 C16H27NO4SiS2に対する元素分析結果は次の
通りである。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：49.32 6.99 3.60 16.46 実験値：49.08 6.96 3.52 15.16 H2S／NEt3の代りに、DMF中のNaSH（0.9モ
ル当量）の溶液を使用しそして冷却（H2Oと
EtOAcとの間の分配）を０℃で１分以内に行つ
た場合、純粋な標記生成物の単離される収率は40
〜45％に上昇する。 上記方法を出発物質の幾何学的Ｚ異性体に対し
て遂行する場合は、収率は更に強化（60〜65％ま
で）される。これに反してＥ異性体は標記生成物
の非常に低い量のみを与える。 同じ実験操作方法によつて、３（Ｒ）−〔１（Ｒ）
−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−メ
トキシカルボニル−２−メチルスルホニルオキシ
−１−プロプ−１−エニル）−アゼチジン−２−
オンから出発してメチル（7R，6R）−７−〔１
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−３−メチル−２−チアセフエム−４−カル
ボキシレートが得られる。νnax（フイルム）1785
および1725cm-1；δ（CD3COCD3）0.03および0.05
（それぞれ3H、ｓ、SiMe2）、0.84（9H、ｓ、
SiBut）、1.19（3H、ｄ、6.5Hz、CH 3・CH）、2.08
（3H、ｓ、CH3）、3.72（3H、ｓ、OCH3）、4.11
（1H、dd、Ｊ＝5.5および8.0Hz、CH・CH・
CH）、4.20（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、および
5.01ppm（1H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz、CH・CH・Ｓ）。 参考例 ６ メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−メチル−２−チアセフエム−４
−カルボキシレート 例２で得られた粗製の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕−４−（Ｒ）−ベンズチアゾリルジ
チオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチ
ルスルホニルオキシ−１−プロプ−１−エニル）
−アゼチジン−２−オン（145mg、0.287モル）を
無水のジメチルホルムアミド（２ml）に溶解しそ
して＋20℃で同じ溶剤（1.6ml）中のNaHS（16
mg、0.287ミリモル）の新らしく製造した溶液で
処理する。混合物を２分撹拌しそして次に酢酸エ
チルと水との間に分配する。 水で反復洗浄した後、溶剤を除去して残留物を
得、これをシリカゲル上の加圧クロマトグラフイ
ー処理（溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサ
ンを使用）によつて精製して純粋な標記生成物を
白色粉末として45％の収率で得る。 νnax（ヌジヨール）3400、1770および1720cm
-1；δ（CDCl3）1.37（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH 3・
CH）、2.22（3H、ｓ、CH3）、2.40（1H、br、ｓ、
OH）、3.12（1H、dd、Ｊ＝2.0および4.5Hz、CH・
CH・CH）、3.86（3H、ｓ、OCH3）、4.35（1H、
ｍ、CH3・CH・CH）、および4.65ppm（1H、ｄ、
Ｊ＝2.0Hz、CH.CH・Ｓ）。 同様な実験操作方法によつて次の化合物が得ら
れる。 ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−３−メチル−２−イアセフ
エム−４−カルボキシレート。３（Ｒ）−〔１（Ｒ）
−ヒドロキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリ
ルジチオ−１−（１−ジフエニルメトキシカルボ
ニル−２−メチルスルホニルオキシ−１−プロプ
−１−エニル）−アゼチジン−２−オンから出発。
λnax（EtOH）281（ε＝5900）および326（3670）
ｎｍ；νnax（KBr）3550〜3250、3080、3060、
3020、2960、2920、2840、1775、1720、1660およ
び1490cm-1；δ（CDCl3）1.36（3H、ｄ、Ｊ＝6.5
Hz、CH 3・CH）、2.17（3H、ｓ、CH3）、3.12
（1H、dd、Ｊ＝2.0および５Hz、CH.CH・CH）、
4.36（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、4.76（1H、ｄ、
Ｊ＝2.0Hz、CH.CH・Ｓ）、6.97（1H、ｓ、
OCH2Ph）および7.30（10H、ｍ、Ar）； ジフエニルメチル（7S，6S）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシレ
ート。３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリ
ルジチオ−１−（１−ジフエニルメトキシカルボ
ニル−２−メチルスルホニルオキシ−１−プロプ
−１−エニル）−アゼチジン−２−オンから出発。
δ（CDCl3）0.06（6H、ｓ、SiMe2）、0.83（9H、
ｓ、SiBut）、1.27（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH 3・
CH）、2.05（3H、ｓ、CH3）、3.08（1H、dd、Ｊ＝
3.0および5.0Hz、CH.CH・CH）、4.32（1H、ｍ、
CH3・CH・CH）、4.60（1H、ｄ、Ｊ＝3.0Hz、
CH・CH・Ｓ）、7.02（1H、ｓ、ＯCHPh2）、およ
び7.30ppm（10H、ｓ、Ar）； 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−メ
チル−２−チアセフエム−４−カルボキシレー
ト。３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリル
ジチオ−１−（１−第３級ブトキシカルボニル−
２−メチルスルホニルオキシ−１−プロプ−１−
エニル）−アゼチジン−２−オンから出発。λnax
（CHCl3）278（ε＝6300）および327nｍ（ε＝
2560）；νnax（CHCl3フイルム）1780および1720cm
-1；δ（CDCl3）0.12（6H、ｓ、SiMe2）、0.88
（9H、ｓ、SiBut）、1.25（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、
CH3・CH）、1.52（9H、ｓ、OBut）、2.10（3H、
ｓ、CH3）、3.02（1H、dd、Ｊ＝2.5および５Hz、
CH・CH・CH）、4.28（1H、ｍ、CH3・CH・
CH）、および4.53ppm（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、
CH・CH・Ｓ）； メチル（7S.6R）−７−〔１（Ｒ）−メチルスルホ
ニルオキシエチル〕−３−メチル−２−チアセフ
エム−４−カルボキシレート。３（Ｒ）−〔１（Ｒ）
−メチルスルホニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−ベ
ンズチアゾリルジチオ−１−（１−メトキシカル
ボニル−２−メチルスルホニルオキシ−１−プロ
プ−１−エニル）−アゼチジン−２−オンから出
発。νnax1780、1725、および1360cm-1；δ
（CDCl3）1.60（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH 3・CH）、
2.25（3H、ｓ、CH3）、3.07（3H、ｓ、CH3SO2）、
3.27（1H、dd、Ｊ＝2.2および５Hz、CH・CH・
CH）、3.83（3H、ｓ、OCH3）、4.70（1H、ｄ、Ｊ
＝2.2H、CH・CH・Ｓ）および5.24ppm（1H、
ｍ、CH3・CH・CH）。 ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
メチルスルホニルオキシエチル〕−３−メチル−
２−チアセフエム−４−カルボキシレート。３
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−メチルスルホニルオキシエチル〕
−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−
ジフエニルメトキシカルボニル−２−メチルスル
ホニルオキシ−１−プロプ−１−エニル）−アゼ
チジン−２−オンから出発。νnax（CHCl3）282
（ε＝7080）および330（3966）ｎｍ；νnax（CHCl3
フイルム）1778、1720、1255および1170cm-1；δ
（CDCl3）1.53（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、
2.10（3H、ｓ、CH3）、2.71（3H、ｓ、CH3SO2）、
3.22（1H、dd、Ｊ＝2.5および5.5Hz、CH・CH・
CH）、4.67（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、CH・CH・
Ｓ）、5.05（1H、ｍ、CH3・CH・CH）；6.90（1H、
ｓ、ＯCHPh2）、および7.25（10H、ｓ、Ar）； メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−トリクロロ
エトキシカルボニルオキシエチル〕−３−メチル
−２−チアセフエム−４−カルボキシレート。３
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボニル
オキシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチ
オ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチル
スルホニルオキシ−１−プロプ−１−エニル）−
アゼチジン−２−オンから出発。νnaxフイルム）
1787、1760sh、1725および1250cm-1；δ（CDCl3）
1.54（3H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz、CH 3・CH）、2.23
（3H、ｓ、CH3）3.30（1H、dd、Ｊ＝２および7.5
Hz、CH・CH・CH）、3.84（3H、ｓ、OCH3）、
4.68（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・CH・Ｓ）、4.78
（2H、ｓ、OCH2）、および5.37ppm（1H、ｍ、
CH3・CH・CH）； ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−３−メチル−２−チアセフエム−４−カル
ボキシレート。３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−（4R）−
ベンズチアゾリルジチオ−１−（１−ジフエニル
メトキシカルボニル−２−メチルスルホニルオキ
シ−１−プロプ−１−エニル〕−アゼチジン−２
−オンから出発。νnax1787、1745、1720shcm-1；
δ（CDCl3）1.53（3H、ｄ、CH 3−CH）、2.17
（3H、ｓ、CH3）、3.28（1H、dd、Ｊ＝２および
6.5Hz、CH−CH−CH）、4.65（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz、CH・CH・Ｓ）、5.15（2H、ｓ、OCH2）、
5.28（1H、ｍ、CH2・CH・CH）、6.97（1H、ｓ、
ＯCHPh2）、7.2〜7.5（12H、ｍ、Ar）および
8.17ppm（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ar）； 同様にして次の化合物が得られる。 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−トリ
クロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−３−
メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシレー
ト、 ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
トリクロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−
３−メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシ
レート、 トリクロロエチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
トリクロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−
３−メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシ
レート、 トリクロロエチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシレ
ート、 アセトキシメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
トリクロロエトキシカルボニルオキシエチル）−
３−メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシ
レート、 アセトキシメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシレ
ート、 アセトキシメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
トリメチルシリルオキシエチル〕−３−メチル−
２−チアセフエム−カルボキシレート。 参考例 ５ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−サクシンイミド−
チオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メ
チル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン
−２−オン ジメチルアセトアミド（35ml）に溶解したメチ
ル6α−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−ペニシラネート−１−オキシド
（2.32ｇ）を酢酸（0.15ml）で処理し、窒素で掃
過しそしてＮ−トリメチルシリルサクシンイミド
（５ｇ）の存在下において105℃で３ 1/2時間加熱
する。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチ
ルと冷水との間に分配する。有機層から得られた
物質の分別（シリカゲルクロマトグラフイー、酢
酸エチル／シクロヘキサン）によつて、白色泡状
物として標記生成物1.2ｇ（43％）を得る。νnax
（CHCl3フイルム）1770、1735、1710sh、および
1680cm-1；δ（CDCl3）0.08（6H、ｓ、SiMe2）、
0.87（9H、ｓ、SiBut）、1.32（3H、ｄ、Ｊ＝6.5
Hz、CH 3・CH）、1.84（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、
2.85（4H、ｓ、CO・CH2・CH2・CO）、3.29
（1H、dd、Ｊ＝３および4.5Hz、CH・CH・CH）、
3.73（3H、ｓ、OMe）、4.24（1H、ｍ、CH3・
CH・CH）、4.66（1H、ｓ、Ｎ・CH・CO）、4.85
（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、CH・CH・Ｓ）、および
5.00ppm（2H、br ｓ、CH2＝Ｃ）。 同様な実験操作方法によつて３（Ｓ）−〔１（Ｒ）
−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
４（Ｒ）−サクシンイミドチオ−１−（１−ジフエ
ニルメトキシカルボニル−２−メチル−１−プロ
プ−２−エニル）−アゼチジン−２−オンおよび
３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕−４（Ｒ）−フタルイミドチオ−１
−（１−ジフエニルメトキシカルボニル−２−メ
チル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−
２−オンが得られる。いずれも粗物質として単離
されそしてそのまま次の工程に使用される。 参考例 ６ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フタルイミドチオ
−１−〔１−メトキシカルボニル−２−メチル
スルホニルオキシ−１−プロプ−１−（Ｚ）−エ
ニル〕−アゼチジン−２−オン アセトン（９c.c.）中の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）
−ベンズチアゾリルジチオ−１−〔１−メトキシ
カルボニル−２−メチルスルホニルオキシ−１−
プロプ−１−（Ｚ）−エニル〕−アゼチジン−２−
オン（100mg）の溶液をAgNO3（34mg）そして次
いでカリウムフタルイミド（30mg）のエタノール
性スラリーで処理する。室温で30分撹拌した後、
沈殿を集め、水とEtOAcとの間に分配しそして
短シリカゲルクロマトグラフイー処理によつて精
製して標記生成物（55％）を得る。νnax（フイル
ム）1780、1745、および1725cm-1；δ（CDCl3）
0.1（6H、ｓ、SiMe2）、0.89（9H、ｓ、But）、1.4
（3H、ｄ、CH 3・CH）、2.2（3H、ｓ、＝Ｃ・
CH3）、3.05（3H、ｓ、SO2・CH3）、3.4（1H、ｍ、
CH・CH・CH）、3.6（3H、ｓ、OCH3）、4.2
（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、5.45（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz、CH・CH・Ｓ）；および7.8ppm（4H、
ｍ、Ar）。 例 ７ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−サクシンイミドチ
オ−１−（１−メトキシカルボニル−２−ヒド
ロキシ−１−プロプ−１−エニル）−アゼチジ
ン−２−オン 標記生成物は、例１に記載した操作方法による
ジクロロメタン中における３（Ｓ）−〔１−（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４
（Ｒ）−サクシンイミドチオ−１−（１−メトキシ
カルボニル−２−メチル−１−プロプ−２−エニ
ル）−アゼチジン−２−オンの加オゾン分解によ
つて得られそしてそのまま次の反応に使用され
る。試料はそのジメチルケタール（MeOH／乾
燥HCl）として特徴づけられる。νnax1770、1730
および1715shcm-1；δ（CDCl3）0.04および0.09
（それぞれ3H、ｓ、SiMe2）、0.90（9H、ｓ、
SiBut）、1.31（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz、CH3・CH）、
1.49（3H、ｓ、CH3）、2.84（4H、ｓ、COCH2・
CH2CO）、3.21および3.26（それぞれ3H、ｓ、ケ
タールOCH3）、3.24（1H、dd、Ｊ＝2.5および3.73
（3H、ｓ、エステルOCH3）、4.20（1H、ｍ、
CH3・CH・CH）、4.43（1H、ｓ、Ｎ・CH・
CO）、および4.9ppm（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）。 同様にして、３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フタル
イミドチオ−１−（１−ジフエニルメトキシカル
ボニル−２−ヒドロキシ−１−プロプ−１−エニ
ル）−アゼチジン−２−オンが、３（Ｓ）−〔１（Ｒ）
−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
４（Ｒ）−フタルイミドチオ−１−（１−ジフエニ
ルメトキシカルボニル−２−メチル−１−プロプ
−２−エニル）−アゼチジン−２−オンから出発
して得られる。 例 ８ メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−メチル
−２−チアセフエム−４−カルボキシレート ジメチルホルムアミド（４ml）中の３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４（Ｒ）−フタルイミドチオ−１−〔１−メ
トキシカルボニル−２−メチルスルホニルオキシ
−１−プロプ−１−（Ｚ）−エニル〕アゼチジン−
２−オン（400mg）の溶液をはげしい撹拌下で微
粉砕NaSH（50mg）で処理する。最後の試薬が溶
解したらすぐに反応混合物をエチルエーテルと水
との間に分配する。後処理して例５に記載した試
料と同一の標記化合物を得る。 例 ９ メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−メチル
−２−チアセフエム−４−カルボキシレート ジクロロメタン中の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）−
サクシンイミドチオ−１−（１−メトキシカルボ
ニル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−
２−オン（0.8ｇ）をTLCが完全な変換を示すま
で−70℃でオゾン化する。過剰のオゾンを窒素で
掃過しそしてジメチルスルフイド（１ml）を加え
る。室温で１時間後に、すべての揮発性物質を真
空除去しそして残留物を等分子量のトリエチルア
ミンおよび塩化メシルとメシレートへのエタノー
ルの変換がTLCによつて完了したことが判るま
で反応（CH2Cl2、−20〜０℃）させる。混合物を
真空濃縮しそして酢酸エチルと冷水性NaHCO3
との間に分配する。有機層を蒸発してＥ、Ｚメシ
レートの粗製混合物を得る。これを精製すること
なしに例６に記載した操作方法によつてDMF中
でNaHSで処理する。得られた生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフイー処理によつて精製して例５
によつて得られる物質と同一の標記化合物を得
る。 同様な操作方法によつて、３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４
（Ｒ）−フタルイミドチオ−１−（１−ジフエニル
メトキシカルボニル−２−メチル−１−プロプ−
２−エニル）−アゼチジン−２−オンから出発し
てジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシレ
ートが得られそしてこのものは前述した物質（例
６）の同じスペクトル性質を示す。 参考例 ７ メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−（１−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ル）−チオメチル−２−チアセフエム−４−カ
ルボキシレート ジクロロメタン中の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）−
（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル）−ジチオ−１−〔１−メトキシカルボニ
ル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）−チオメチル−１−プロプ−
２−エニル〕−アゼチジン−２−オン（120mg）を
例８に記載した同じ反応順序（加オゾン分解、メ
シル化、NaHSとの反応）にうけしめる。粗製生
成物を酢酸エチルと水性NaHCO3との間に分配
しかくして遊離したメルカプトテトラゾールを除
去する。有機層を水で数回洗浄し、蒸発しそして
残留物をシリカゲルクロマトグラフイー処理によ
つて分別して標記生成物を得る。17mg（17％）。
νnax（フイルム）1787、1725、1587、1360および
1250cm-1；δ（CDCl3）0.10（6H、ｓ、SiMe2）、
0.89（9H、ｓ、SiBut）、1.26（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、
CH3−CH）、3.15（1H、dd、Ｊ＝2.2および3.5Hz、
CH・CH・CH）、3.88（3H、ｓ、OMe）、3.92
（3H、ｓ、NMe）、4.38（1H、ｍ、CH3・CH・
CH）、4.46（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、内部線の分離
14Hz）および4.68ppm（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz、
CH・CH・Ｓ）。 参考例 ８ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フエニルスルホニ
ルチオ−１−〔１−メトキシカルボニル−２−
メチル−１−プロプ−２−エニル−アゼチジン
−２−オン アセトン（160ml）および水（18ml）中の３
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオ
−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチル−
１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−２−オ
ン（2.6ｇ）をはげしい撹拌下で硝酸銀（0.98ｇ）
次いですぐに水（60ml）中のナトリウムベンゼン
スルフイネート（0.79ｇ）で処理する。室温で１
時間後に、白色の沈殿を去しそして液を真空
濃縮しそして次に水と酢酸エチルとの間に分配す
る。有機層から溶剤を除去して黄色がかつた粉と
て標記生成物（2.43ｇ、98％）を得る。シクロヘ
キサンから再結晶できる（白色の葉片状、融点
105〜106℃）。ir（KBr）3080、3020、2960、
2930、2900、2860、1770、1750、1330および1145
cm-1；δ（CDCl3）0.05（6H、ｓ、SiMe2）、0.98
（12H、ｓ＋ｄ、SiButおよびCH 3・CH）、1.84
（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.22（1H、dd、Ｊ＝２お
よび2.5Hz、CH・CH・CH）、3.75（3H、ｓ、
OMe）、4.19（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、4.58
（1H、ｓ、Ｎ・CH・CO）、5.00（2H、ｍ、Ｃ＝
CH2）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、CH・CH・
Ｓ）、7.60および7.96ppm（３および2H、それぞれ
ｍ、Ar）。 C23H35NO6SiS2に対する元素分析結果は次の
通りである。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：53.77 6.87 2.74 12.48 実験値：53.69 6.99 2.70 12.42 同じ操作方法によつて次の化合物もまた得られ
る。 ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フエニルスルホニル
チオ−１−（１−第３級ブトキシカルボニル−２
−メチル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジ
ン−２−オン、 ３（Ｓ）−〔１−（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フエニルスルホニ
ルチオ−１−（１−ジフエニルメトキシカルボニ
ル−２−メチル−１−プロプ−２−エニル）−ア
ゼチジン−２−オン、 ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フエニルスルホニ
ルチオ−１−（１−メトキシカルボニル−２−メ
チル−１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−
２−オン、 ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フエニルスルホニ
ルチオ−１−（１−トリクロロエトキシカルボニ
ル−２−メチル−１−プロプ−２−エニル）−ア
ゼチジン−２−オン。 例 10 ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フエニルスルホニ
ルチオ−１−〔１−メトキシカルボニル−２−
メチルスルホニルオキシ−１−プロプ−１（Ｚ）
−エニル〕−アゼチジン−２−オン 操作方法(A) 乾燥ジクロロメタン中の参考例８からの物質
（１ｇ）を−70℃でオゾン化する。窒素で掃過し
た後、ジメチルスルフイド（3.5ml）を加えそし
て混合物を室温で３時間撹拌する。すべての揮発
性物質を除去した後、残留物を酢酸エチルと水と
の間に分配する。溶剤を蒸発して中間体３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４（Ｒ）−フエニルスルホニルチオ−１−
（１−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−１
−プロプ−１−エニル）−アゼチジン−２−オン
を得る。νnax3450、1778、1658および1620cm-1；
δ（CDCl3）0.08（6H、ｓ、SiMe2）、0.90（9H、
ｓ、SiBut）、1.13（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・
CH）、1.90（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）3.12（1H、dd、
Ｊ＝2.5および４Hz、CH・CH・CH）、3.73（3H、
ｓ、OMe）、4.2（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、
5.52（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、CH・CH・Ｓ）、7.4〜
8.0（5H、ｍ、Ar）、および13ppm（1H、ｓ、
OH）。 この物質を一般的操作方法（例３参照）によつ
て乾燥THF（10ml）中でトリエチルアミン（272μ
）および塩化メシル（151μ）でメシル化し
てシリカゲルクロマトグラフイー処理後泡状物と
して標記生成物550mgを得る。ir（フイルム）
1780、1730、1640、1370および1145cm-1；δ
（CDCl3）0.05（6H、ｓ、SiMe2）、0.80（9H、ｓ、
SiBut）、0.97（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CH 3・CH）、
2.50（3H、ｓ、＝Ｃ・CH3）、3.15（4H、ｍ、
SO2CH3およびCH・CH．CH）、3.76（3H、ｓ、
OCH3）、4.13（1H、ｍ、CH3・CH・CH）、5.7
（1H、ｄ、Ｊ＝2.8Hz、CH・CH・Ｓ）、および
7.6〜8.0ppm（5H、ｍ、Ar）。 操作方法(B) アセトン／水（９：１）（10ml）中の３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−４（Ｒ）−ベンズチアゾリルジチオア−１
−〔１−メトキシカルボニル−２−メチルスルホ
ニルオキシ−１−プロプ−１（Ｚ）−エニル〕−ア
ゼチジン−２−オン（100mg）を順次に撹拌下で
硝酸銀（34.3mg）およびナトリウムベンゼンスル
フイネートの水溶液（４ml中の26.6mg）で処理す
る。室温で15分間攪拌した後に、沈殿した銀ベン
ズチアゾールメルカプチドを過によつて除去し
そして溶液をCH2Cl2と水との間に分配する。溶
剤を除去してシロツプ状として標記生成物（定量
的収率）を得る。これは方法(A)からの試料と同じ
スペクトル性質を有している。 同じ方法によつて３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フ
エニルスルホニルチオ−１−〔１−第３級ブトキ
シカルボニル−２−メチルスルホニルオキシ−１
−プロプ−１（Ｚ）−エニル〕−アゼチジン−２−
オンおよび３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキ
シカルボニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−フエニル
スルホニルチオ−〔１−トリクロロエトキシカル
ボニル−２−メチルスルホニルオキシ−１−プロ
プ−１（Ｚ）−エニル〕−アゼチジン−２−オンが
得られる。 例 11 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメシルシリルオキシエチル〕−３−メチル
−２−チアセフエム−４−カルボキシレート ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−４(R)−フエニルスルホニルチ
オ−１−〔１−メトキシカルボニル−２−メチル
スルホニルオキシ−１−プロプ−１（Ｚ）−エニ
ル〕−アゼチジン−２−オンを例６に記載した操
作方法によつてDMF中でNaHSと反応せしめて
前述した物質と同一の標記生成物を得る。副生成
物であるナトリウムベンゼンスルフイネートは水
に可溶性でありそして例えばメルカプトベンズチ
アゾールとは異なつてクロマトグラフイー分離ま
たは分別結晶除去を必要としないので、この製造
は生成物のより簡単な精製を可能にする。 同じ操作方法によつて第３級ブチル（7S，6R）
−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−３−メチル−２−チアセフエム−
４−カルボキシレートおよびトリクロロエチル
（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカ
ルボニルオキシエチル〕−３−メチル−２−チア
セフエム−４−カルボキシレートが得られる。 参考例 ９ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−アセチルジチオ
−１−〔１−メトキシカルボニル−２−メチル
スルホニルオキシ−１−プロプ１（Ｚ）−エチ
ル〕−アゼチジン−２−オン THF（５ml）中の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロ
ロエトキシカルボニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−
ベンズチアゾリルジチオ−１−〔１−メトキシカ
ルボニル−２−メチルスルホニルオキシ−１−プ
ロプ−１（Ｚ）−エニル〕アゼチジン−２−オン
（340mg）を溶液を、チオ酢酸（43μ）で処理す
る。５分後、混合物を蒸発しそして粗製反応生成
物からクロマトグラフイー処理によつて２−メル
カプトベンゾチアゾールを除去して無色のシロツ
プとして純粋な標記化合物280mg（96％）を得る。
νnax（フイルム）1775、1760、sh、1730、brcm
-1；δ（CDCl3）1.50（3H，ｄ，CH 3・CH）、2.48
（3H，ｓ，＝Ｃ・CH3）、2.62（3H，ｓ，COCH3）、
3.29（3H，ｓ，SO2CH3）、3.44（1H，dd，CH・
CH・CH）、3.83（3H、ｓ、OMe）、4.77（2H、
ABq，Ｊ＝11.5Hz、内部線の分離２Hz）、5.24
（1H，ｄ，CH・CH・Ｓ）、5.25（1H，ｍ，
CH3・CH・CH）。 例 12 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−トリクロロ
エトキシカルボニルオキシエチル〕−３−メチ
ル−２−チアセフエム−４−カルボキシレート THF（10ml）中の３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−トリクロ
ロエトキシカルボニルオキシエチル〕−４（Ｒ）−
アセチルジチオ−１−〔１−メトキシカルボニル
−２−メチルスルホニルオキシ−１−プロプ−１
（Ｚ）−エニル〕アゼチジン−２−オン（140mg）
を溶液を０℃で同じ溶剤中のテトラブチルアンモ
ニウムハイドロジンサルフアイド（65mg）の溶液
で処理する。後処理およびクロマトグラフイー処
理して標記生成物を得る。若干の出発物質が回収
される。λnax（EtOH）280（ε4974）および327nｍ
（2262）；νnax（フイルム）1787、1760sh、1725cm
-1；δ（CDCl3）1.54（3H，ｄ，CH 3・CH）、2.23
（3H，ｓ，CH3）、3.30（1H，dd，２および7.5Hz、
CH・CH・CH）、3.84（3H，ｓ，OMe）、4.68
（1H，ｄ，CH・CH・Ｓ）、4.78（2H、ｓ、
OCH2CCl3）、および5.3Hppm（1H，ｍ，CH3・
CH・CH）。 例 13 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−ブロモ
メチル−２−チアセフエム−４−カルボキシレ
ート 四塩化炭素（40ml）中のメチル（7S，6R）−７
−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−３−メチル−２−チアセフエム−４−
カルボキシレート（0.52ｇ）、酸化プロピレン
（0.95ml）およびＮ−ブロモサクシンイミド
（0.52ｇ）およびアゾビスイソブチロニトリル
（0.05ｇ）を６時間還流する。 反応混合物を室温に冷却しそして過する。
液を真空蒸発しそして残留物を溶離剤として酢酸
エチル／シクロヘキサン混合物を使用してシリカ
ゲルカラムによつて精製して黄色油状物として標
記生成物（80％）を得る。νnax（CHCl3）282およ
び336nｍ；νnax（CHCl3フイルム）1785、1730cm
-1；δ（CDCl3）0.10（6H，ｓ，SiMe2）、0.89
（9H，ｓ，SiBut）、1.28（3H，ｄ，CH3 ・CH.
OSi）、3.23（1H，dd，Ｊ＝2.0および3.5Hz、
CH・CH・CH）、3.87（3H，ｓ，OCH3）、4.65
（2H，中心ABq，s.i.l.4Hz、Ｊ＝11.5Hz、
CH2Br）、4.30（1H，ｍ，CH3・CH・CH）、4.76
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz，CH・CH・ｓ）ppm C16H26BrN7O4SiS2に対する元素分析結果は次
の通りである。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：41.02 5.59 2.99 実験値：4.11 5.64 3.01 Ｓ％ Br％ 計算値：13.69 17.06 実験値：13.55 17.20 同様な方法によつて次の化合物が得られる。 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−ブ
ロモメチル−２−チアセフエム−４−カルボキシ
レートνnax（CHCl3）283および332nm；νnax（フイ
ルム）1787および1720cm-1；δ（CDCl3）0.9（6H，
ｓ，SiMe2）、0.9（9H，ｓ，SiBut）、1.28（3H，
ｄ，CH 3・CH）1.55（9H，ｓ，OBut）、3.18
（1H，dd，Ｊ＝2.5および4.5Hz、CH・CH・
CH）、4.35（3H，ｍ，CH2BrおよびCH3・CH・
CH）、および4.71ppm（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz，
CH・CH・Ｓ；） ｐ−ニトロベンジル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル〕−３−ブロモメチル−２−チアセフエム−
４−カルボキシレートδ（CDCl3）1.45（3H，ｄ，
ＣＨ 3・CH）、3.43（1H，dd，Ｊ＝2.5および６Hz，
CH・CH・CH）、4.45（2H，ABq，Ｊ＝12Hz，
CH2Br）、4.80（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz，CH・CH・
Ｓ）、5.2，5.5（5H，ｍ，２個のOCH2Arおよび
CH3・CH・CH）；7.47および7.60（それぞれ2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz，Ar）、および8.20ppm−（4H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz，Ar）； ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−３−ブロモメチル−２−チアセフエム−４
−カルボキシレートδ（CDCl3）1.45（3H，ｄ，
CH3・CH）、3.32（1H，dd，Ｊ＝３および６Hz，
CH・CH・CH）、4.18（2H，ABq，Ｊ＝11Hz，
CH2Br）、4.70（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz，CH・CH・
Ｓ）、5.20（2H，ｓ，ＯCH 2Ar）、5.30（1H，ｍ，
CH3・CH・CH）、6.97（1H，ｓ，ＯCHPh2）、
7.10〜7.40（10H，br ｓ，Ar）、7.45および
8.15ppm（それぞれ2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ar）； ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−ブロモメチル−２−チアセフエム−４−カルボ
キシレートνnax（フイルム）1790および1730cm
-1；δ（CDCl3）0.05（6H，ｓ，SiMe2）、0.8（9H，
ｓ，SiBut）、1.22（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，CH 3・
CH）、3.10（1H，dd，Ｊ＝2.7および4.5Hz，CH・
CH・CH）、4.05（2H，ｓ，CH2Br）、4.2（1H、
ｍ、CH3・CH・CH）、4.63（1H，ｄ，Ｊ＝2.7Hz，
CH・CH・Ｓ）、6.92（1H，ｓ，ＯCHPh2）、およ
び7.05〜7.40ppm（10H，ｍ，Ar）； λnax（CHCl3）283（ε＝7.867）および336nｍ
（ε＝3.533）； そして同様にして次の化合物が得られる。 トリクロロエチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−ブロモメチル−２−チアセフエム−４−カルボ
キシレート、 トリクロロエチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
トリクロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−
３−ブロモメチル−２−チアセフエム−４−カル
ボキシレート。 参考例 10 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−（１−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−２−チアセフエム−４−カル
ボキシレート。 粗製のメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−ブ
ロモメチル−２−チアセフエム−４−カルボキシ
レートのTHF溶液をナトリウム１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−チオレート二水
化物（３モル当量）の存在下で一夜保持する。後
処理およびクロマトグラフイー処理によつて85％
の収率で油状物として標記生成物を得る。λnax
（EtOH）281および333nｍ；νnax（フイルム）
1790および1720cm-1；δ（CDCl3）0.10（6H，ｓ，
SiMe2）、0.89（9H，ｓ，But）、1.26（3H，ｄ，
CH3・CH）、3.15（1H，dd，Ｊ＝2.2および3.5Hz，
CH・CH・CH）、3.88（3H，ｓ，OMe）、3.92
（3H、ｓ，Ｎ・CH3）、4.38（1H，ｍ，CH3・
CH・CH）、4.46（2H，ABq，内部線の分離14Hz，
Ｊ＝14Hz）、4.68（1H，ｄ，CH・CH・Ｓ，Ｊ＝
2.2Hz）。 同様な操作方法によつて、次の化合物が得られ
る。 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−（１
−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−
イル）−チオメチル−２−チアセフエム−４−カ
ルボキシレート。第３級ブチル（7S，6R）−７−
〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−３−ブロモメチル−２−チアセフエム−
４−カルボキシレートから出発。 ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−（８−アミノテトラゾロ〔1.5−６〕ピリダジン
−６−イル）チオメチル−２−チアセフエム−４
−カルボキシレート。 参考例 11 （5aR，6S）−６−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−5a，６−ジヒドロ
−3H，7H−アゼト〔２，１−ｃ〕フロ〔３，
４−ｅ〕−１，２，４−ジチアジン−１，７−
ジオン 〔方法(A)〕 DMSO（２ml）および水（1.5ml）中のメチル
（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−３−ブロモメチル−２−
チアセフエム−４−カルボキシレート（15mg）の
溶液を、50℃で2.5時間Cu2O（50mg）と共に撹拌
する。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配
する。有機抽出液を蒸発およびクロマトグラフイ
ー処理して白色粉末として標記生成物を得る。
νnax（CHCl3フイルム）1800〜1760brcm-1；δ
（CDCl3）0.06（3H，ｓ，SiCH3）、0.11（3H，ｓ，
SiCH3）、0.90（9H，ｓ，But）、1.33（3H，ｄ，
CH3・CH）、3.33（1H，dd，Ｊ＝2.5および4.5Hz，
CH・CH・CH）、4.44（1H、ｍ，CH3，CH・
CH）、4.62（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz・CH・CH・Ｓ）
および4.98（2H，ｓ，CH2O）。 〔方法(B)〕 アセトン−水（２：１）（35ml）中の２−ブロ
モメチルプレカーサー（250mg）をAgClO4（153
mg）と共に０℃で15分撹拌する。反応混合物を
H2O／EtOAc間に分配しそして有機層を蒸発さ
せて残留物を得る。シリカゲルクロマトグラフイ
ー処理によつて、(A)に記載した試料と同一の標記
生成物を得る。 参考例 12 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第
３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−ヒドロキシメチル−２−チアセフエム−４−
カルボキシレート。 アセトン−水（２：１）（10ml）中の第３級ブ
チル（7S，6R）−７−〔１(R)−第３級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−３−ブロモメチル−
２−チアセフエム−４−カルボキシレート（300
mg）をAgCl4O（150mg）と共に０℃で15分撹拌す
る。溶剤を除去し次でH2O／EtOAc分配および
有機層の後処理を行つて標記生成物250mg（96％）
を得る。λnax（CHCl3）281および335nｍ；νnax
（フイルム）3450、1785および1712cm-1；δ
（CDCl3）0.1（6H，ｓ，SiMe2）、0.86（9H，ｓ，
SiBut）、1.25（3H，ｄ，CH 3CH）、1.50（9H，ｓ，
OBut）、3.13（1H，dd，Ｊ＝2.5および4.5Hz，
CH・CH・CH）、4.25（ABqの中心、Ｊ＝13Hz，
CH2OH）、4.37（1H，ｍ，CH3・CH・CH）、お
よび4.60ppm（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz，CH・CH・
Ｓ）。 参考例 13 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−
（Ｎ−トリクロロアセチル）カルバモイルオキ
シメチル−２−チアセフエム−４−カルボキシ
レート エタノールを含有していないジクロロメタン
（2.5ml）中の第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−３−ヒドロキシメチル−２−チアセフエム
−４−カルボキシレート（250mg）を、−40℃でト
リクロロアセチルイソシアネート（80μ）で処
理する。混合物を室温に上昇しそして次に順次に
水性２％NaHCO3および塩水で洗浄する。有機
層から溶剤を蒸発させて定量的収率で標記生成物
を得る。λnax（EtOH）275および329nｍ；νnax
1795および1725brcm-1；δ（CD3CN）、0.1（6H，
ｓ，SiMe2）、0.9（9H，ｓ，SiBut）、1.3（3H，
ｄ，CH 3・CH）、1.5（9H，ｓ，OBut）、3.40
（1H，dd，Ｊ＝３および４Hz，CH・CH・CH）、
4.35（1H、ｍ，CH3・CH・CH）、4.80（1H，ｄ，
Ｊ＝３Hz，CH・CH・Ｓ）、および5.0ppm（ABq
の中心、CH2OCO）。 参考例 14 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−
カルバモイルオキシメチル−２−チアセフエム
−４−カルボキシレート 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−（Ｎ
−トリクロロアセチル）カルバモイルオキシメチ
ル−２−チアセフエム−４−カルボキシレートの
メタノール溶液をシリカゲルと共に20時間撹拌す
る。次にスラリーをシリカゲルカラムに充填しそ
して生成物を酢酸エチルで溶離する。δ（CDCl3）
0.1（6H，ｓ，SiMe2）、0.9（9H，ｓ，SiBut）、
1.35（3H，ｄ，CH 3・CH）、1.60（9H，ｓ，
OBut）、3.1（1H，dd，CH・CH・CH）、4.3（1H、
ｍ，CH3・CH・CH）、4.75（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz，
CH・CH・Ｓ）、および5.0ppm（ABqの中心、
OCH2CO）。 参考例 15 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−ニトロ
オキシメチル−２−チアセフエム−４−カルボ
キシレート アセトン（20ml）中のメチル（7S，6R）−７−
〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−３−ブロモメチル−２−チアセフエム−
４−カルボキシレート（200mg）の溶液をAgNO3
（100mg）の存在で20分撹拌する。過した反応混
合物をシリカゲルクロマトグラフイー処理によつ
て分別して標記生成物を得る。120mg。λnax
（CHCl3）280および337nｍ；νnax（フイルム）
1790、1730、1640および1280cm-1；δ（CDCl3）
0.08（6H，ｓ，SiMe2）、0.87（9H，ｓ，SiBut）、
1.38（3H，ｄ，CH 3・CH）、3.18（1H，dd，Ｊ＝
2.5および5.5Hz，CH・CH・CH）、3.85（3H，ｓ，
OMe）、4.38（1H，ｍ，CH3・CH・CH）、4.73
（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz，CH・CH・Ｓ）、および
5.36ppm（2H，ABq，Ｊ＝13.5Hz，s.i.l.29.5Hz，
CH2ONO2）。 更に溶離して参考例11に記載したラクトンの若
干を得る。 参考例 16 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−ホルミ
ルオキシメチル−２−チアセフエム−４−カル
ボキシレート CH2Cl2中のメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−ブロモメチル−２−チアセフエム−４−カルボ
キシレート（200mg）をテトラブチルアンモニウ
ムホルミエート（３×600mg）で処理する。５℃
で３日後に、TLC〔酢酸エチル／軽油（１：２）〕
は生成物への80％変換率を示す。短シリカゲルカ
ラムを通して溶離して標記物質を得る。δ
（CDCl3）0.1（6H，ｓ，SiMe2）、0.9（9H，ｓ，
SiBut）、1.35（3H，ｄ，CH 3・CH）、3.20（1H，
dd，25および７Hz，CH・CH・CH）、3.9（3H，
ｓ，OMe）、4.5（1H，ｍ，CH3・CH・CH）、
4.74（1H，ｄ，2.5Hz，CH・CH・Ｓ）、5.13（ABq
の中心、CH2O）。 同様な方法で相当する第３級ブチルおよびジフ
エニルメチルエステルから出発して次の化合物が
得られる。 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−ホ
ルミルオキシメチル−２−チアセフエム−４−カ
ルボキシレート、 ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−ホルミルオキシメチル−２−チアセフエム−４
−カルボキシレート。 同様にして次の相当するアセテートが得られ
る。 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−アセトキ
シメチル−２−チアセフエム−４−カルボキシレ
ート、 第３級ブチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３−ア
セトキシメチル−２−チアセフエム−４−カルボ
キシレート、 ジフエニルメチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−３
−アセキシメチル−２−チアセフエム−４−カル
ボキシレート、 トリクロロエチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−
トリクロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−
３−アセトキシメチル−２−チアセフエム−４−
カルボキシレート。 参考例 17 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−メチル２−チアセフエム−４−
カルボキシレート メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−３−メチル−
２−チアセフエム−４−カルボキシレート（0.75
ｇ）を酢酸（1.23ml）およびTHF（10ml）中のテ
トラブチルアンモニウムフルオライド三水化物
（2.03ｇ）の溶液に加える。 20時間後の後処理によつて、例６で得られた試
料に対して記載したスペクトル性質を示す標記化
合物（事実上定量的収率）が得られる。 同様な実験操作方法によつて次の化合物が得ら
れる。 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−ブロモメチル−２−チアセフエム
−４−カルボキシレート。メチル（7S，6R）−７
−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−３−ブロモメチル−２−チアセフエム
−４−カルボキシレートから出発。νnax（フイル
ム）1775、1730cm-1；δ（CDCl3）1.35（3H，ｄ，
CH3・CH）、3.38（1H，dd，CH・CH・CH）、
3.60（1H，brs，OH）、3.97（3H，ｓ，OMe）、
4.33（1H，ｍ，CH3・CH・CH）、4.46（2H，ABq
の中心、Ｊ＝11Hz、内部線の分離 ４Hz、
CH2Br）、および4.88ppm（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz，
CH・CH・Ｓ）。 メチル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−３−（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−２−チアセ
フエム−４−カルボキシレート。メチル（7S，
6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−３−（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
２−チアセフエム−４−カルボキシレートから出
発。νnax（KBr）1765および1707cm-1；δ
（CD3COCD3）1.30（3H、ｄ、CH 3・CH）、3.39
（1H、dd、CH・CH・CH）、3.79（3H、ｓ、
NCH3）、3.97（3H、ｓ、OCH3）、4.0（1H、ｍ、
CH3・CH・CH）、4.38（2H、ABqの中心、Ｊ＝
16Hz、内部線の分離13Hz、CH2・Ｓ）、4.77（1H、
ｄ、Ｊ＝2.2Hz、CH・CH・Ｓ）および5.0ppm
（1H、br、ｓ、OH）。 そして、同様にして、相当する第３級ブチル、
ジフエニルメチルおよびトリクロロエチルエステ
ルもまた製造される。 参考例 18 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−メチルスルホニル
オキシエチル〕−３−メチル−２−チアセフエ
ム−４−カルボン酸 ジフエニルメチル（7S、6R）−７−〔１（Ｒ）−
メチルスルホニルオキシエチル〕−３−メチル−
２−チアセフエム−４−カルボキシレートを冷ト
リフルオロ酢酸（０℃）に溶解する。同温度で15
分の撹拌後に、四塩化炭素を加えそして溶液を外
部加熱なしに真空下で完全に蒸発する。残留物を
CCl4中ですりつぶしそして集めて標記生成物を
得る。λnax（CHCl3）281および326nｍ；νnax
（CHCl3）3000〜2300、2970、2930、2850、1775、
1710、1530および1170cm-1；δ（CD3COCD3）
1.58（3H、ｄ、CH 3・CH）、2.23（3H、ｓ、Me）、
3.16（3H、ｓ、SO2Me）、3.66（1H、dd、Ｊ＝２
および６Hz、CH・CH・CH）、4.85（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz、CH・CH・Ｓ）および5.30ppm（1H、
ｍ、CH3・CH・CH）。 同じ物質は、反応時間を約１時間に延長するほ
かは、相当するｔ−ブチルエステルのTFA−加
水分解によつて得られる。 同様に、ｔ−ブチルまたはジフエニルメチルプ
レカーサーの加水分解は、次の生成物を与える。 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−３−メチル−２−チ
アセフエム−４−カルボン酸、 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−３−メチル−２−チアセフエム−４−カルボン
酸、 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−３−アセトキシメチル−２−チアセフエム−４
−カルボン酸、 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−３−カルバモイルオキシメチル−２−チアセフ
エム−４−カルボン酸、 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−２−チアセフエム
−４−カルボン酸。 参考例 19 ｐ−ニトロベンジル（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル〕−３−メチル−２−チアセフエム−４
−カルボキシレート ジクロロメタン（25ml）中のジフエニルメチル
（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル〕−３−メチル−２
−チアセフエム−４−カルボキシレート（200mg）
の溶液を０℃で30分トリフルオロ酢酸（0.4ml）
で処理する。冷時真空蒸発して粗製の２−チアセ
フエム−４−カルボン酸を得、これをアセトニト
リル−ジメチルホルムアミド（２：１、10ml）に
溶解しそしてトリエチルアミン（0.050ml）およ
びｐ−ニトロベンジルブロマイド（100mg）で処
理する。25℃で１時間後に、混合物を酢酸エチル
と水性NaHCO3との間に分配する。 乾燥（MgSO4）した有機層を濃縮しそして残
留物をSiO2の短カラム（溶離剤として酢酸エチ
ル−軽油を使用）に通して純粋な標記生成物150
mg（79％）を得る。δ（CDCl3）1.45（3H、ｄ、
CH3−CH）、3.43（1H、dd、Ｊ＝2.5および６Hz、
CH−CH−CH）、4.45（2H、ABq、Ｊ＝12Hz、
CH2Br）、4.80（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz、CH−CH−
Ｓ）、5.2〜5.5（5H、ｍ）、7.47および7.60（それぞ
れ2H、ｄ、Ar）、および8.20ppm（4H、ｄ、
Ar）。 参考例 20 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−ジフエニルメ
トキシカルボニル−２−チアセフエム−３−
（ピリジニウム）メチルブロマイド 乾燥アセトン（15ml）中のジフエニルメチル
（7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−３−ブロモメチル−２−
チアセフエム−４−カルボキシレート（310mg）
の溶液をピリジン（0.4ml）で処理する。室温で
20時間後に、溶剤を留去しそして残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフイー処理によつて精製する。
生成物を含有するフラクシヨン（70：15：15の
CH2Cl2／HOAc／MeOHで溶離）を集めそして
溶剤を除去してシロツプとして標記化合物を得
る。νnax（CHCl3フイルム）1790、1715cm-1；δ
（CDCl3）（なかんづく）1.32（3H、ｄ、Ｊ＝6.5
Hz）、3.33（1H、dd）、445（1H、ｍ）、5.0（1H、
ｄ、Ｊ＜２Hz）、7.11（1H、ｓ）；λnax（CHCl3）
283および337nｍ（ε＝4.060）。 同様な方法でそしてｐ−ニトロベンジル（7s，
6R）−７−〔１（Ｒ）−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル〕−３−ブロモメチル−２−
チアセフエム−４−カルボキシレートから出発し
て（7s，6R）−７−〔１（Ｒ）−Ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕−４−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−チアセフエ
ム−３−（ピリジニウム）メチルブロマイドが得
られる。 参考例 21 （7s，6R）−７−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−カルボキシ−
２−チアセフエム−３−（ピリジニウム）メチ
ルトリフルオロアセテート ジクロロメタン（10ml）中のジフエニルメチル
エスル（参考例20で得られた）の溶液を０℃で15
分トリフルオロ酢酸（２ml）で処理する。真空蒸
発後、残留物を少量のクロロホルムにとる。エチ
ルエーテルを撹拌下で加えそして次に傾瀉除去し
て粗製の標記生成物を得る。νnax（CHCl3フイル
ム）3420、1785、1715および1635brcm-1；δ
（CDCl3）（なかんづく）1.30（3H、ｄ、Ｊ＝6.5
Hz）、3.23（1H、dd）、4.38（1H、ｍ）、4.76（1H、
ｄ）ppm；λnax（CHCl3）262および334nｍ。 参考例 22 （7S，6R）−７−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−４−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−チア
セフエム−３−（３−カルバモイルピリジニウ
ム）メチルブロマイド DMF（５ml）中のｐ−ニトロベンジル（7S，
6R）−７−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕−３−ブロモメチル−
２−チアセフエム−４−カルボキシレート（460
mg）の溶液を暗所でニコチン酸アミド（200mg）
の存在下で一夜撹拌する。大部分の溶剤を留去し
そして残留物をテトラヒドロフラン（150ml）に
とる。この溶液を反復して0.1N HCl中のNaClの
溶液（２×50ml）、塩水（２×50ml）で洗浄し、
乾燥（Na2SO4）しそして蒸発する。残留物をシ
ラン化シリカゲル（メルク社Art.7719）で充填し
たカラムの頂部に充填する。過剰のニコチンアミ
ドおよび不純物をEtOAcで溶離しそれから生成
物をEtOAc／HOAc（９：１）で溶離することに
よつて集める。真空蒸発して標記生成物を得る。
νnax（CHCl3）1800、1725、1695cm-1；δ（ジユウ
テロアセトン；200MHz）1.67（3H、ｄ、Ｊ＝6.4
Hz、CH 3−CH）、4.14（1H、dd、Ｊ＝2.5および
4.7Hz、CH−CH−CH）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝2.5
Hz、CH−CH−Ｓ）、5.4〜5.7（7H、ｍ、２×CH
2OAr、CH2N+、およびCH3−CH−CH）、7.7〜
8.4（8H、ｍ、Ar）、および8.0、8.7、9.5および
9.7ppm（それぞれ1H、br ｓ、ピリジニウム）。 同様にニコチンアミドの代りにイソニコチンア
ミドを使用することによつて（7S，6R）−７−
〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル〕−４−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−チアセフエム−３−（４−カル
バモイルピリジニウム）メチルブロマイドが得ら
れる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R1は１〜12個の炭素原子を有するアル
キル基であつて１個またはそれ以上のヒドロキ
シ、アミノ、シアノおよび／またはメルカプト基
によつて場合により置換された基（ここで、ヒド
ロキシ、アミノおよびメルカプト基は遊離であつ
てもまたは保護されていてもよい）であり、R2
は水素原子またはカルボキシ保護基であり、そし
てＹはハロゲン原子である〕 を有する２−チアセフエム誘導体の製造法におい
て、次式 （式中、R1およびR2は前述の定義を有する）の
化合物をハロゲン化することを特徴とする製造
法。 ２ Ｎ−ブロモスクシンイミドでの処理によつて
ハロゲン化が実施される特許請求の範囲第１項記
載の方法。 ３ 一般式（） 〔式中、R1は１〜12個の炭素原子を有するアル
キル基であつて１個またはそれ以上のヒドロキ
シ、アミノ、シアノおよび／またはメルカプト基
によつて場合により置換された基（ここで、ヒド
ロキシ、アミノおよびメルカプト基は遊離であつ
てもまたは保護されていてもよい）であり、R2
は水素原子またはカルボキシ保護基であり、そし
てＹはハロゲン原子である〕 を有する２−チアセフエム誘導体の製造法におい
て、式（） 〔式中、R1およびR2は前述の定義を有し、そし
てＺは () 式SR7（式中、R7は１〜８個の炭素原子を
有するアルキル基、フエニルまたはトリル基ま
たは複素環式環である）の基、 () 式SCOR8（式中、R8は場合によつては置換
されている低級アルキル基である）の基、 () 式【式】 （式中、R9およびR10は独立して低級アルキル
またはアリール基であるかまたはジカルボキシ
アミノ基と共に複素環を形成する）の基、また
は () 式【式】 （式中、R7は場合によつては置換されている
低級アルキルまたはアリール基である）の基を
示す〕 の化合物をオゾン分解して式（） （式中、R1、R2およびＺは前述の定義を有する） の化合物を得、そのヒドロキシ基をＬ基に変換せ
しめて式（） （式中、R1およびR2は前述の定義を有し、そし
てＬはハロゲン原子、アルカンスルホニルオキシ
基またはアレンスルホニルオキシ基である） の化合物を得、次にこの化合物をH2Sと有機塩基
または無機塩基との塩で処理することにより環化
せしめて次式 （式中、R1およびR2は前述の定義を有する） の化合物を得、そしてこの化合物をハロゲン化す
ることを特徴とする製造法。 ４ ヒドロキシ基の基Ｌへの変換がメシル化であ
る特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ Ｎ−ブロモスクシンイミドでの処理によつて
ハロゲン化が実施される特許請求の範囲第３項記
載の方法。
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