NL8304208A - 2-thiacefem en (5r)-penemderivaten. - Google Patents
2-thiacefem en (5r)-penemderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8304208A NL8304208A NL8304208A NL8304208A NL8304208A NL 8304208 A NL8304208 A NL 8304208A NL 8304208 A NL8304208 A NL 8304208A NL 8304208 A NL8304208 A NL 8304208A NL 8304208 A NL8304208 A NL 8304208A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- thiacephem
- general formula
- tert
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 223
- -1 mercapto, amino, hydroxyl groups Chemical group 0.000 claims description 117
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 62
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- KYUTYGAHECGMSX-RXMQYKEDSA-N (6r)-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1SC=CN2C(=O)C[C@H]21 KYUTYGAHECGMSX-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical class S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 9
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 238000007157 ring contraction reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- YHUOUMZLIBKOPP-ZCFIWIBFSA-N bromomethyl (6R)-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound BrCOC(=O)C1=CSS[C@H]2N1C(C2)=O YHUOUMZLIBKOPP-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 4
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 4
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- IEEUPUFETGBHIR-ZCFIWIBFSA-N carbamoyloxymethyl (6R)-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)OCOC(=O)C1=CSS[C@H]2N1C(C2)=O IEEUPUFETGBHIR-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UDEKOSJCLFBCSE-RXMQYKEDSA-N (6r)-5,5-dioxo-4,5$l^{6}-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound C1=CSS(=O)(=O)[C@H]2N1C(=O)C2 UDEKOSJCLFBCSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 3
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PQCVYHSKABCYON-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1O PQCVYHSKABCYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHYPGGNPURXGRL-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-pyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC(O)=C1 FHYPGGNPURXGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- HHXMXAQDOUCLDN-UHFFFAOYSA-N 4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class S1C=CN2C(=O)CC21 HHXMXAQDOUCLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100134929 Gallus gallus COR9 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 36
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMSKFGXEYJVHDJ-MIHMCVIASA-N C1(C=2C(C(N1S[C@H]1C(N(C1)C(C(=C)C)C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O)=CC=CC2)=O Chemical compound C1(C=2C(C(N1S[C@H]1C(N(C1)C(C(=C)C)C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O)=CC=CC2)=O MMSKFGXEYJVHDJ-MIHMCVIASA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001448862 Croton Species 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N benzenesulfinic acid Chemical compound O[S@@](=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-M bromite Chemical compound [O-]Br=O DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSSSITLOKMGLFT-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1SC(CBr)=CN2C(=O)C[C@H]21 FSSSITLOKMGLFT-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- JYLUAHUNORBOAL-RXMQYKEDSA-N (6r)-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSS[C@@H]2CC(=O)N12 JYLUAHUNORBOAL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C[Si](C)(C)N1C(=O)CCC1=O YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical compound SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100328518 Caenorhabditis elegans cnt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910020343 SiS2 Inorganic materials 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXLWRWDYZKCPQ-UHFFFAOYSA-N [nitro(phenyl)methyl] carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC([N+](=O)[O-])C1=CC=CC=C1 BTXLWRWDYZKCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POWOVAWTJAAWQG-MRVPVSSYSA-N acetyloxymethyl (6R)-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)OCOC(=O)C1=CSS[C@H]2N1C(C2)=O POWOVAWTJAAWQG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001877 deodorizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M disodium;sulfanide Chemical compound [Na+].[Na+].[SH-] VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N distearyl thiodipropionate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCSCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXXXGSRGUJQSBD-ZCFIWIBFSA-N methyl (6R)-8-oxo-4,5-dithia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSS[C@H]2N1C(C2)=O CXXXGSRGUJQSBD-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- YXGKAUAGFRDIFB-NKUHCKNESA-N methyl 2-[(3R)-3-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound S1C(=NC2=C1C=CC=C2)[C@H]1C(N(C1)C(C(=C)C)C(=O)OC)=O YXGKAUAGFRDIFB-NKUHCKNESA-N 0.000 description 1
- WOPRURBGIWLHJC-PZORYLMUSA-N methyl 2-[(3R)-3-(benzenesulfonylsulfanyl)-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)S[C@H]1C(N(C1)C(C(=C)C)C(=O)OC)=O WOPRURBGIWLHJC-PZORYLMUSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109615 oxy 10 Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- OUHLMDFGPKSIAL-UHFFFAOYSA-M sodium;1-methyl-1,3,4-triaza-2-azanidacyclopent-3-ene-5-thione Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1[S-] OUHLMDFGPKSIAL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- AMVCMHXBGWPOTF-UHFFFAOYSA-M sulfanide;tetrabutylazanium Chemical compound [SH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC AMVCMHXBGWPOTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMZANHSFVMKKA-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;formate Chemical compound [O-]C=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SNMZANHSFVMKKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GWIKYPMLNBTJHR-UHFFFAOYSA-M thiosulfonate group Chemical group S(=S)(=O)[O-] GWIKYPMLNBTJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
' ‘-Ίβτ\· ϊ VO 5277 2-thiacefem en (5R)-penemderivaten.
De uitvinding betreft een nieuwe werkwijze voor de bereiding van (5R)-penemverbindingen met de algemene formule t (formulecijfers verwijzen naar het bijgevoegde formuleblad) en haar farmaceutisch en/of diergeneeskundig aanvaardbare zouten.
5 In de algemene formule I stelt R^ een waterstofatoom of een or ganische groep; R2 een waterstofatoom of een carboxyl beschermende groep, en Y een waterstof- of halogeenatoom of een organische groep voor.
Organische groepen die door kunnen worden voorgesteld omvat-10 ten naar keuze gesubstitueerde alifatische of cycloalifatische groepen.
De alifatische groepen zijn bij voorkeur alkyl groepen met 1 tot 12 koolstofatomen en de eventuele substituenten kunnen bestaan uit een of meer hydroxyl-, amino-, cyaan- en/of mercaptogroepen. De hydroxyl-, amino- en mercaptogroeoen kunnen al of niet beschermd zijn. Bijzondere 15 voorkeur genietende alkylgroepen zijn methyl en ethyl, in het bijzonder de laatstgenoemde groep, en een voorkeurssubstituent voor een dergelijke groep is een al of niet beschermde hydroxyl groep. De 1-hydroxy-ethylgroep in de 6 S ,8 R- of 6R,8S-configuratie heeft de grootste voorkeur. De cycloalifatische groepen zijn bij voorkeur monocycloalkylgroe-20 pen met 4 tot 7 koolstofatomen. Cyclooentyl- en cyclohexylgroepen hebben bijzondere voorkeur. Naar keuze aanwezige substituenten worden bij voorkeur gekozen uit alkylgroepen met 1 tot 6 kool stofatomen, b.v. methyl- of ethylgroepen; hydroxyl-, amino- en mercaptogroepen, waarbij de hydroxyl-, amino- en mercaptogroepen al of niet beschermd zijn.
25 De carboxyl beschermende groep R2 kan elke willekeurige groep zijn, die tezamen met de -COO-eenheid een veresterde carboxyl groep vormt. Voorbeelden van carboxyl beschermende groepen R2 zijn in het bijzonder alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen, b.v. methyl, ethyl of t-butyl; met halogeen gesubstitueerde alkylgroepen met 1 tot 5 30 koolstofatomen, b.v. 2,2,2-trichloorethyl; alkenyl groepen met 2 tot 4 8 3 0 4 2 0 8· * Λ - 2 - koolstofatomen, b.v. ally!; naar keuze gesubstitueerde arylgroepen, b.v. fenyl en p-nitrofenyl; met aryl gesubstitueerde alkylgroepen waarvan het al kyl gedeelte 1 tot 6 koolstofatomen bevat en waarvan het aryl-gedeeTte naar keuze is gesubstitueerd, b.v. benzyl, p-nitrobenzyl en 5 p-methoxybenzyl; met aryloxy gesubstitueerde alkylgroepen, waarvan het alkylgedeelte 1 tot 6 koolstofatomen bevat, b.v. fenoxymethyl; of groepen zoals benzhydryl, o-nitrobenzhydryl, acetonyl, trimethylsilyl, difenyl-t-butylsilyl en dimethyl-t-butylsilyl. Rg in de betekenis van een carboxyl beschermende groep omvat iedere rest, zoals acetoxymethyl, 10 pivaloyloxymethyl of ftalidyl, die leidt tot een estergroep, waarvan bekend is dat deze "in vivo" wordt gehydrolyseerd en dat deze gunstige farmacokinetische eigenschappen heeft.
Wanneer Y een halogeenatoom voorstelt, dan is dit bij voorkeur een fluor-, chloor- of broomatoom.
15 Wanneer Y een organische groep voorstelt, dan is deze bij voor keur a) een al of niet beschermde hydroxyl groep, b) een formyloxygroep of een acyloxygroep met 2 tot 6 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd met een halogeenatoom, met een acylgroep 20 met 2 tot 5 koolstofatomen of met een amino-, hydroxyl - of mercapto- groep, waarbij de amino-, hydroxyl- of mercaptogroep naar keuze in beschermde vorm verkeert, c) een niet gesubstitueerde of N-alkyl-gesubstitueerde carbamoyloxy-groep , 25 d) een alkoxygroep met 1 tot 12 koolstofatomen of een alkylthiogroep met 1 tot 12 koolstofatomen, die ieder naar keuze kunnen zijn gesubstitueerd met een of meer halogeenatomen, formyl groepen, acyl-groepen met 2 tot 6 koolstofatomen en/of amino-, hydroxyl- of mer-captogroepen, waarbij de amino-, hydroxyl- of mercaptogroep naar 30 keuze in beschermde vorm verkeert, e) een 1-pyridiniumgroep, al of niet gesubstitueerd op de meta- of para-plaats met de groep -COMHg, f) een heterocyclylthiogroep -S-Het, waarin Het een minstens één zuurstof-, zwavel- en/of stikstofatoom als heteroatoom bevattende, al 35 of niet verzadigde heterocyclische ring voorstelt, en bij voorkeur
9 X ·Γί - O f\ Q
V > \? £. *,· ö - 3 -
Ji::....."v * V* de betekenis heeft van: A) een 5 of 6 leden tellende heteromonocyclische ring die minstens één dubbele binding en minstens één zuurstof-, zwavel- en/of stikstofatoom als heteroatoom bevat en al of niet gesubstitueerd is met 5 een of meer a') alkoxygroepen met 1 tot 6 koolstofatomen, alifatische arylgroe-pen met 2 tot 6 koolstofatomen, hydroxyl groepen en/of halogeen-atomen, b‘) alkyl groepen met 1 tot 6 koolstofatomen, al of niet gesubstitu-10 eerd met een of meer hydroxyl groepen en/of halogeenatomen, c') alkenylgroepen met 2 tot 6 koolstofatomen, al of niet gesubstitueerd met een of meer hydroxylgroepen en/of halogeenatomen, d') groepen met de algemene formule -S-Rg, waarin Rg een waterstofatoom of een alkyl groep net 1 tot 6 koolstofatomen of groepen 15 met de algemene formule -S-CHg-COOR^ voorstelt, waarin R^ een waterstofatoom, een alkyl greep met 1 tot 6 koolstofatomen of een carboxyl beschermende groep voorstelt, e1) groepen met de algemene formule -(CHg^-COQR^ of -CH=CH-C00R^ of “(CHg) -CN of -(CHg^-CQNh^ of -(CH^-SOgH, waarin m gelijk 20 is aan 0, 1, 2 of 3 en R^ de vorengenoemde betekenis heeft, R, f') groepen net de algemene formule , waarin m de vo- R5 renvermelde betekenis heeft en Rg en Rg, die al of niet aan el-25 kaar gelijk kunnen zijn, ieder de betekenis kunnen hebben van een waterstofatoom, een alkyl groep met 1 tot 6 koolstofatomen of een alifatische acylgroep of, wanneer van Rg en Rg de ene waterstof voorstelt, de andere ook een amino beschermende groep kan zijn, of 30 B) een heterobicyclische ring die minstens twee dubbele bindingen bevat, waarbij ieder van de gecondenseerde heteromonocyclische ringen die al of niet aan elkaar gelijk zijn, een 5 leden of 6 leden tellende heteromonocyclische ring is, die minstens één zuurstof- , zwavel-of stikstofatoom als heteroatoom bevat, welke heterobicyclische ring 35 al of niet gesubstitueerd is met een of meer substituenten gekozen n 7 λ ή o *) 0 %’ * - 4 - uit a'), b1), c1), e') en f') zoals vorenstaand omschreven.
In de bovenstaande definities A) en B) zijn de voorkeur genietende halogenen chloor, broom en jood; voorkeur genietende alkyl groepen zijn methyl en ethyl; een voorkeursalkenylgroep is ally!; een voor-5 keur genietende alifatische acylgroep is acetyl; een carboxyl beschermende groep kan een van de eerder voor de Rg-substituent aangegeven groepen zijn, en de eventueel aanwezige vrije sulfo- en carboxyl groepen kunnen in de vorm van een zout zijn gebracht, b.v. als natrium- of kaliumzouten. Een heteromonocyclische ring uit de bovenstaande klasse 10 A) kan b.v. zijn: een naar keuze gesubstitueerde thiazolyl-, triazolyl-, thiadiazolyl-, tetrazolyl- of triazinylring. Voorkeurssubstituenten aan dergelijke ringen zijn b.v. een of meer substituenten gekozen uit amino, hydroxyl, oxo en een C^-Cg-alkylgroep bij voorkeur methyl of ethyl, waarbij de C^-Cg-alkylgroep naar keuze kan zijn gesubstitu-15 eerd met een substituent gekozen uit carboxyl, sulfo, cyaan, carbamoyl, amino, methylamino of dimethyl amino. Een heterobicyclische ring uit de bovenstaande klasse B) kan b.v. een naar keuze met amino of carboxyl gesubstitueerd tetrazolopyridazinylradicaal zijn.
In de bovenstaande formule 1' kunnen de eventueel aanwezige amino, 20 hydroxyl of mercapto beschermende groepen die zijn, die gewoonlijk worden toegepast in de chemie der penicillinen en cefalosporinen voor deze functies. Zij kunnen zijn: b.v. naar keuze gesubstitueerde, in het bijzonder met halogeen gesubstitueerde, acylgroepen, b.v. acetyl, monochlooracetyl, dichlooracetyl, trifluoracetyl, benzoyl of p-broom-25 fenacyl; triarylmethylgroepen, in het bijzonder trifenylmethyl; silyl-; groepen, in het bijzonder trimethylsilyl, dimethyl-t-butylsilyl, dife-nyl-t-butylsilyl- ofwel ook groepen zoals t-butoxycarbonyl, p-nitro-benzyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, benzyl, pyranyl en nitro. Wanneer in het bijzonder de R,j-substituent in formule 1 een 30 hydroxyalkylgroep is, dan zijn voorkeur genietende beschermende groepen voor de hydroxyl functie: p-nitrobenzyloxycarbonyl; dimethyl-t-butyl-silyl; difenyl-t-butylsilyl, trimethylsilyl, 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl , benzyl, p-broomfenacyl, trifenylmethyl en pyranyl. Alle alkyl-en alkenyl groepen met inbegrip van de alifatische koolwaterstofeenheid 35 van de alkoxy-, alkylthio- en acyloxygroepen, kunnen al of niet ver-P τ * Λ 9 η β * V* - 5 - takt zijn.
De farmaceutisch en/of diergeneeskundig aanvaardbare zouten kunnen zowel zouten met zuren, hetzij anorganische zuren zoals zoutzuur of zwavelzuur, hetzij organische zuren zoals citroenzuur, wijnsteen-5 zuur, fumaarzuur of methaansulfonzuur, als zouten met basen, hetzij anorganische basen zoals alkalimetaal- of aardalkalimetaalhydroxyden, in het bijzonder natrium- en kaliumhydroxyde, hetzij organische basen zoals triethyl amine, pyridine, benzylamine of collidine, zijn. Voorkeurszouten zijn de zouten van de verbindingen met formule 1, waarin 10 Rg een waterstofatoom voorstelt, met een van de bovenstaand vermelde basen, in het bijzonder met natriumhydroxyde of kaliumhydroxyde.
De volgens de werkwijze overeenkomstig de uitvinding verkrijgbare verbindingen met de algemene formule 1 zijn bekende verbindingen die worden beschreven en waarvoor uitsluitende rechten zijn verlangd in 15 de Britse octrooischriften Nos. 2043639A en 8210410 ten name van Aanvraagster. Zij zijn krachtige antimicrobiële middelen met een breed spectrum en zij zijn derhalve bruikbaar bij de behandeling van bacteri-ele infecties bij warmbloedige dieren, in het bijzonder bij de mens, door enterale of parenterale toediening.
20 'Ringcontractie onder ontzwaveling van 2-thiacefem met de alge mene formule 2, waarin , R^ en Y de vorenvermelde betekenis hebben, is een bekende werkwijze voor de bereiding van penemderivaten, maar zij heeft het nadeel van slechte of schadelijke stereoselectiviteit.
Hoewel het kool stofatoom op de plaats 6 de R-configuratie heeft, le-25 vert de ontzwaveling gewoonlijk (5S)-penemderivaten op, die biologisch inactief zijn (H.R.Pfaendler et al., J. Am. Chem. Soc., 101, 1979, 6306) of een mengsel van (5S)- en (5R)-penemderivaten (A. Henderson et al., J. Chem. Soc. Commun., 1982, 809). Aanvraagster heeft gevonden en beschreven in Tetrahedron Letters, 24, pag. 3283 (1983), dat (5R)-30 penemderivaten kunnen worden verkregen uit dergelijke ringcontractie onder ontzwaveling, wanneer de substituenten R^, R2 en Y en het oplosmiddel voor het proces geschikt worden gekozen. Een meer algemeen ste-reoselectief proces, dat kan worden uitgevoerd over de volledige reeks van betekenissen van de substituenten R^, R2 en Y is echter duidelijk 35 gewenst, daar dit de bij de vorming van de ongewenste (5S)-isomeren op-t. z --· : n <rs o
W V J O
* * - 6 - tredende verliezen en hun scheiding van de gewenste (5R)-isomeren zou voorkomen.
De uitvinding verschaft een werkwijze voor de bereiding van (5R) -penemderivaten met de bovenstaande algemene formule 1, die daardoor 5 wordt gekenmerkt, dat een 2-thiacefem met de bovenstaande algemene formule 2 en waarin de koolstof op de plaats 6 de R-configuratie heeft, wordt geoxydeerd onder vorming van een sulfon met de algemene formule 3, waarin R^, Rr, en Y de vorenvermei de betekenis hebben, en het sulfon wordt onderworpen aan ringcontractie door het uitstoten van zwaveldioxy-10 de, en, desgewenst, het resulterende (5R)-penemderivaat met de algemene formule 1 wordt omgezet in een andere verbinding met de algemene formule 1 en/of, desgewenst, de resulterende verbinding met de algemene formule 1 wordt omgezet in een zout daarvan en/of, desgewenst, een vrije verbinding met de algemene formule 1 uit een zout daarvan wordt verkre-15 gen.
De oxydatie kan worden uitgevoerd onder gebruikmaking van gewoonlijk voor de omzetting van een organisch sulfide in het overeenkomstige sulfon toegepaste oxydatiemiddelen. Voorkeursoxydatiemiddelen zijn perzuren zoals m-chloorperbenzoëzuur of perazijnzuur. De reactie wordt 20 over het algemeen uitgevoerd in een inert oplosmiddel bij een temperatuur van 0 tot 60°C, bij voorkeur van 4 tot 30°C.
De ringcontractie van het sulfon, onder afgifte van zwaveldioxyde, kan eenvoudig geschieden door het te verhitten in een inert organisch oplosmiddel, zoals chloroform of benzeen. De ringcontractie kan in som-25 mi ge gevallen zelfs spontaan optreden bij kamertemperatuur. De R-configuratie van het koolstofatoom op de plaats 6 in het 2-thiacefem met formule 2 blijft behouden gedurende het proces, zodat uitsluitend (5R)-penemderivaten worden verkregen. Het is opmerkelijk, dat, hoewel van tijd tot tijd het verlies van zwaveldioxyde uit thiosulfonaten 30 werd vermeld (zie b.v. W.L.F.Armarego en E.E.Turner, J. Chem. Soc.
1956, 1665; A.Padwa en R.Gruber, J. Org. Chem. 35, 1970, 1781), deze reactie nauwelijks enig precedent wat betreft opbrengsten en de mildheid van de werkomstandigheden en dat deze voor de eerste maal werd toegepast voor de synthese van /3 -lactamverbindingen. De uitvinding 35 verschaft tevens middelen voor het verkrijgen van de verlangde verbin- 3 ” i Π p 'V V v * ··- . ^ - 7 - dingen met formule 2 met de (5R)-configuratie.
Volgens de uitvinding worden de verbindingen met de algemene formule 2 bereid volgens een van de in het volgende reactieschema aangegeven wegen, waarbij: 5 R^, Rg en Y de vorenvermei de betekenis hebben, Z de betekenis heeft van i) een groep met de formule SR^, waarin R^ een alkyl groep met 1 tot 8 kool stofatomen, een fenyl- of tolylgroep of bij voorkeur een heterocyclische groep, in het bijzonder een 2-benzo-10 thiazolylthio- of 1-methyl-tetrazool-5-yl-thiogroep, voor stelt, ii) een groep met de formule SCORg, waarin Rg een naar keuze gesubstitueerde lagere alkylgroep, bij voorkeur een methylgroep, voorstel t, /C0R9 15 iii) een groep met de formule -Nx , waarin Rq en R1(l onafhan- ncor10 kei ijk van elkaar lagere alkyl- of arylgroepen voorstellen of tezamen met de dicarboxyaminogroep een heterocyclische ring vormen, bij voorkeur een succinimido- of ftaalimidogroep, of 20 iv) een groep met de formule « -§-r7 II / o waarin R^ een naar keuze gesubstitueerde lagere alkyl- of arylgroep, bij voorkeur een methyl-, fenyl- of p-tolylgroep, 25 voorstelt, en L de betekenis heeft van een halogeenatoom, een alkaansulfonyloxygroep of een areensulfonyloxygroep, bij voorkeur een methaansulfonyloxy-groep (zie schema A).
Verbindingen met de algemene formule 4, die als uitgangsmateria-30 len worden gebruikt, zijn bekende verbindingen ofwel zij kunnen worden verkregen uit bekende verbindingen volgens op zichzelf bekende methoden. De bereiding van enkele representatieve vertegenwoordigers wordt beschreven in de voorbeelden.
De verbinding met de algemene formule 4 wordt eerst geozonoly-35 seerd en levert een verbinding met de algemene formule 6 op. De hydro- f r . \ o π g % » - 8 - xylgroep wordt vervolgens omgezet in een groep L en de resulterende verbinding met de algemene formule 8 wordt gecycliseerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 2, waarin Y een waterstofatoom voorstelt. Desgewenst kan de methylgroep vervolgens worden geha-5 logeneerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 2 waarin Y een halogeenatoom voorstelt.
Volgens een alternatieve methode kan de verbinding met de algemene formule 4 eerst worden gehalogeneerd volgens op zichzelf bekende methoden (ally!, een-type of elektrochemische halogenering, zie Tetra-10 hedron Letters, 1980, 71 en 351; 1981, 3193; 1982, 2187). De resulterende verbinding met de algemene formule 5 wordt vervolgens geozonoly-seerd; de hydroxyl groep van de resulterende verbinding met de algemene formule 7 wordt daarna omgezet in een groep A en de resulterende verbinding met de algemene formule 9 wordt gecycliseerd en levert een ver-15 binding met de algemene formule 2 op.
De groep Y in de verbindingen met de algemene formules 5, 7, 9 en 2 kan, wan-neer zij een halogeenatoom voorstelt, naar keuze worden omgezet in een van de andere groepen die Y kan voorstellen, behalve een waterstofatoom. Volgens een voorkeurskenmerk van de uitvinding 20 wordt deze omzetting bij voorkeur uitgevoerd met de verbindingen met de algemene formule 2.
De omzetting in een groep L van de hydroxyl groep van het enol met formule 6 of 8, dat in evenwicht kan staan met het overeenkomstige keto-tautomeer, is bij voorkeur een mesylering. Verrassenderwijs werd 25 door Aanvraagster gevonden, dat wanneer deze reactie wordt uitgevoerd in tetrahydrofuran in plaats van de alom gebruikte gehalogeneerde koolwaterstoffen, nagenoeg uitsluitend mesylaten met formule 9 of 8 met de geometrische configuratie van Z-alkeen worden verkregen, die het meest geschikt zijn voor de latere cyclisering (een soortgelijke 30 omzetting uitgevoerd in dichloormethaan levert gewoonlijk een 1 : 1 mengsel van Ε,Ζ-isomeren op; zie T.W.Doyle, et al., Can. 'J. Chem. 1977, 55, 2873; M.J.Pearson, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1981, 947; P.C.Cherry et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1979, 663). De cyclisering van de verbinding met formule 8 Of 9 kan worden uitgevoerd in één 35 enkele trap door omzetting met een sulfide of waterstofsulfide, zoals 8 3 r' & 2 0 8 - 9 -
Na2S, NaHS, Bu^NHS, of met bij aanwezigheid van een base zoals triëthylamine of pyridine. De cyclisering van de verbinding met formule 9 of 8, waarbij Z een andere betekenis heeft dan SR^, levert het duidelijke voordeel op, dat gemakkelijk afscheidbare, gewoonlijk in water 5 oplosbare bijprodukten ZH (b.v. fenylsulfinezuur, succinimide) vrijkomen in plaats van bijprodukten RgSH (b.v. mercaptobenzthiazool), waarvoor gewoonlijk chromatografische scheiding of precipitatie in de vorm van zouten van zware metalen (Ag , Pb ) noodzakelijk is.
Tegen iedere redelijke verwachting in, die de mogelijkheid van 10 de halogenering van de 3-methylgroep van de verbindingen met formule 2 (Y = H) als gevolg van de aanwezigheid van de disulfide-eenheid zou uitsluiten, werd door Aanvraagster een methode gevonden voor het tot stand brengen van deze omzetting met een grote opbrengst. Aldus kunnen volgens de uitvinding de verbindingen met formule 2 (Y = halogeen) 15 worden verkregen, die van onschatbare waarde zijn als tussenprodukten voor de synthese van sterk actieve penemantibiotica met formule 1.
Een bij voorkeur toegepast halogeneringsreagens voor deze omzetting is N-broomsuccinimide, dat het best wordt gebruikt bij aanwezigheid van een radicaal initiator, zoals azobisisobutyronitril of benzoylper-20 oxyde bij aanwezigheid van zuurbindende middelen, zoals epoxyden (b.v. propeenoxyde), aardalkalioxyden (b.v. calciumoxyde), of moleculaire zeven, in oplosmiddelen zoals benzeen of koolstoftetrachloride, ethyl-formiaat, bij een temperatuur van 20°C tot 130°C.
De verbindingen met formule 2 (Y = halogeen) kunnen worden omge-25 zet in verbindingen met formule 2 (Y = een organische groep) door op zichzelf bekende reacties, b.v.: 1) een verbinding met formule 2 (Y = Br of Cl) kan worden omgezet in een verbinding met formule 2 (Y = al of niet beschermd OH) door milde alkalische hydrolyse of door omzetting met koper(II)oxy-30 de/dimethylsulfoxyde/water of door omzetting met een’zout van een sterk anorganisch zuur, b.v. een nitraat of een perchloraat, waardoor een labiele ester met het anorganische zuur wordt verkregen, welke ester kan worden gehydrolyseerd en wel later of in hetzelfde reactiemilieu, tot de gewenste moederalcohol. Voorkeurszouten van 35 dit type zijn AgilO^, AgClO^, NaNO^; g 5 o 4 2 o 8 % * - 10 - 2) een verbinding met formule 2 (Y = Br of Cl) kan worden omgezet in een verbinding met formule 2 (Y = een niet gesubstitueerde of N-alkyl-gesubstitueerde carbamoyloxygroep) door omzetting in een verbinding met formule 2 (Y = OH) zoals bovenstaand beschreven, ge-5 volgd door omzetting met een geschikt isocyanaat; zo is b.v. tri-chlooracetylisocyanaat een bij voorkeur toegepast reagens voor het verkrijgen van de verbindingen met formule 2 (Y = OCONHgJ-na het opheffen van de bescherming van de trichlooracetyleenheid aan het eerst gevormde urethanadduct; 10 3) een verbinding met formule 2 (Y = Br of Cl) kan worden omgezet in een verbinding met formule 2 (Y = acyloxy) door omzetting met een geschikt zout van het overeenkomstige carbonzuur in een geschikt oplosmiddel of onder fasenoverdrachtkatalyse, ofwel door omzetting in een verbinding met formule 2 (Y = OH) gevolgd door ge-15 bruikelijke acylering; 4) een verbinding met formule 2 (Y - Br of Cl) kan worden omgezet in een verbinding met formule 2 (Y = S-Het) door reactie met het overeenkomstige HS-Het bij aanwezigheid van een base, of met een vooraf gevormd zout van HS-Het met een base, in een geschikt 20 oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, aceton, acetonitril of dimethyl- formamide. Een geschikte base is tri ethyl amine; een geschikt vooraf gevormd zout is een natriumzout, b.v. natrium-1-methyl-1,2,3,4-tetrazool—5-yl-mercaptide.
Als gevolg van de uitgesproken neiging van 3-hydroxymethyl-2-25 thiacefem-4-carboxylaten tot lactonisering, stelt bij de bovenstaand beschreven werkwijze 1) Rg bij voorkeur een wat volumineuze groep voor, die met de verbonden carboxyl eenheid een ester vormt, die betrekkelijk inert is ten aanzien van nucleofiele aantasting door de naburige hy-droxylgroep, b.v. een tert-butylester. Naar keuze kan het geschikt zijn 30 de bescherming van een beschermde vorm van de hydroxyl groep weg te nemen na de ringcontractietrap, om aldus het overeenkomstige penem met formule 1 te verkrijgen, aangezien 2-hydroxymethylpenemcarboxylaten niet gemakkelijk lactoniseren. Zo kan b.v. een verbinding met formule 2 (Y = Br) worden omgezet in een verbinding met formule 2 (Y = ONC^), 35 die gemakkelijk kan worden geTsoleerd en zonodig gezuiverd, en worden 8304208 V .» - 11 - ontzwaveld tot het overeenkomstige penem met formule 1, dat door re-ductieve hydrolyse (b.v. Zn/CH^COOH) zonder problemen het vrije hydroxyl derivaat oplevert.
Door de verschillende stabiliteit van de penem- en 2-thiacefem-5 kern ten aanzien van de voor de hydrolyse van de -COORg-ester vereiste omstandigheden, bestaat een duidelijk voordeel van de uitvinding daaruit, dat met een penem niet verenigbare esterhydrolysen kunnen worden uitgevoerd bij de 2-thiacefemvoorloper en de ringcontractie kan worden uitgevoerd met het vrije zuur of met een zout met een organische of 10 anorganische base, of met een andere labiele ester, die desgewenst in situ kan worden bereid, b.v. een trimethylsilyl-, t-butyldimethylsilyl-of t-butyldifenylsilylester.
De volgende voorbeelden dienen ter toelichting van de uitvinding.
De afkortingen Me, Bu*, Ph, Ms, pNB, THF, EtOAc, DMSO, MeCN, betekenen 15 resp. methyl, t-butyl, fenyl, methaansulfonyl, p-nitrobenzyl, tetrahy-drofuran, ethylacetaat, dimethyl sulfoxyde en acetonitril. NMR-spectra werden gewoonlijk verkregen met een Hitachi-Perkin Elmer 60 MHz apparaat of een Brucker 90 MHz; de separatie van binnenste lijnen van AB-kwartetten hebben betrekking op de met het laatstgenoemde apparaat ver-20 vaardigde spectra.
Voorbeeld I
Difenylmethyl-6,6-dibroompenicillanaat met formule B: 6,6-dibroompenicillaanzuur (90 g) in acetonitril (450 ml) werd behandeld met een oplossing van difenyldiazomethaan (49 g) in hetzelfde 25 oplosmiddel (150 ml). Na 1 uur bij 20°C werd de gevormde vaste stof afgefiltreerd en uitgewassen met kleine porties koude ethylether, waar door men 116 g van het in de titel genoemde produkt verkreeg. Een tweede oogst (9 g) werd verkregen door verdamping van de moederlogen en tri-turering met ethylether; opbrengst 95¾.
30 Een analytisch monster werd verkregen door kristallisatie uit chloroform; SmD. 157 - 158°C; Ϋ „ (CHCK-film) 1800, 1750 cm'1; jftSX o i(CDC13) 1,24 en 1,58 (ieder 3H, s, CMe2), 4,61 (1H, s, N.CH.CO), 5,80 (1H, s, N.CH.S), 6,91 (1H, s, OCH) en 7,30 ppm (10H, s, Ar).
Analyse voor C2-j H^gBr^NO^S: 35 gevonden : C 47,80, H 3,63, N 2,64, S 5,95, Br 30,49%; berekend : C 48,02, H 3,64, N 2,67, S 6,10, Br 30,43%.
η τ n *? π s A * - 12 -
Voorbeeld II
Tert-butyl-6,6-dibroompenicillanaat met formule C:
Methode A) 6.6- dibroompenicillaanzuur (100 g) in ethyl ether (1 1) werd bij 5 0°C achtereenvolgens behandeld met triëthylamine (37 ml) en PCI^ (56 g).
Na 1 uur roeren werd het reactiemengsel verdampt in vacuo (droog benzeen werd toegevoegd en verwijderd) en het ruwe acylchloride werd opgelost in dichloormethaan (200 ml) en 24 uren geroerd met tert-butanol (500 ml) bij aanwezigheid van CaCOg (50 g). De gesuspendeerde zouten 10 werden vervolgens afgefiltreerd en de oplossing werd uitgewassen met waterig NaHCQ^ (een weinig niet omgezet uitgangsmateriaal Icon worden teruggewonnen door retourextractie van de aangezuurde waterige wasvloeistoffen), ontkleurd met houtskool en verdampt, waarbij het in de titel genoemde produkt werd verkregen, dat vervolgens werd gekristalli-15 seerd uit diTsopropylether, 69 g (60%); Smp. 120 - 121°C; Ϋ (CHCTU film) 1800 en 1740 cm” ; £ (CDClg) 1,98 (15 H, s, Bu1 en CHg), 2,05 (3H, s, CH3), 4,38 (1H, s, N.CH.CO) en 5,70 (1H, s, N.CH.S) ppm.
Methode B).
6.6- dibroompenicillaanzuur (15 g) in dichloormethaan (300 ml) 20 werd gedurende de nacht geroerd met 0-tert-butyl-N,N-diTsopropyliso- ureum (25 g). Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de oplossing werd uitgewassen met waterig NaHCOg. Door kristallisatie van het produkt uit diTsopropylether verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, 8 g (47%).
25 Voorbeeld III
Difenylmethyl-6«* -hroom-6/2 -Γ1(R)-hydroxyethyl_7-penicillanaat met formule D:
Difenylmethyl-6,6-dibroompenicillanaat (120 g) in droog gedestilleerd tetrahydrofuran (900 ml) werd onder stikstof bij -75°C behan-30 deld met een oplossing van ethylmagnesiumbromide in ethylether (1 mol-equivalent). Na 20 minuten bij -75°C werd aceetaldehyd (25,7 ml) toegevoegd en het mengsel werd 20 minuten verder geroerd bij -75°C. Na af-schrikken met verzadigd waterig NH^Cl (400 ml), verdeling tussen water en ethylether, gevolgd door het verwijderen van het oplosmiddel, bleef 35 het ruwe produkt achter, dat werd gefractioneerd door silicagelchroma- 8304208 ♦ .*·· .
- 13 - tografie (benzeen-ethylacetaat), waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen, 67 g (60%), in de vorm van een schuim dat kon worden gekristalliseerd (diTsopropylether) tot een vaste stof, Smp.
65 - 70°C; (film) 3450, .1785 en 1740 cm"1; <f (CDC1,) 1,22 en fncLX w 5 1,60 (ieder 3H, s, CMe2), 1,29 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,90 (1H, d, OH), 4,17 (1H, m, CH3.CH.OH), 4,58 (1H, s, N.CH.C0), 5,49 (1H, s, N.CH.S), 6,90 (1H, s, 0CHPh2) en 7,3 (10H, s, Ar) ppm.
Volgens hetzelfde voorschrift verkreeg men, uitgaande van tert-butyl-6,6-dibroompenicillanaat, tert-butyl-6<^-broom-6/^-[ 1(R)-hydroxy-10 ethyl_7-oenicillanaat in een opbrengst van 65% na kristallisatie uit diTsoprooylether/hexaan; Smp. 93 - 95°C (ontl.); (CDCl^) 1*28 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 1,54 (12H, s, But en CH3), 1,65 (3H, s, CH3), 2,65 (1H, s, CH.0H), 4,25 (1H, m, CH3.CH(0H).CH), 4,40 (1H, s, N-CH.CO) en 5,51 ppm (1H, s, N.CH.S).
15 Voorbeeld IV
Difenylmethyl-6«-/“li'R)-hydroxyethyl_7-penicillanaat-i-oxyde met formule E.
Difenylmethyl-6<*-broom-6/3 -£ 1 (R)-hydroxyethyW-penicillanaat (52 g) in 95%*s ethanol (400 ml) werd gehydrogeneerd onder een druk van 20 206,8 kPa bij aanwezigheid van 10%'s Pd/CaC03 (25 g) en CaC03 (11 g).
Het reactiemengsel werd gefiltreerd en verdampt wat een residu opleverde, dat werd verdeeld tussen natriumchlorideoplossing en dichloorme-thaan. Na het verwijderen van het oplosmiddel bleef ruw difenylmethyl-GcC -Γ 1(R)-hydroxyethyl_7-penicillanaat achter, dat werd geoxydeerd 25 met 85% MCPBA (17 g) in 500 ml chloroform bij 0 - 5°C gedurende 1 uur.
De gefiltreerde oplossing werd daarna uitgewassen met waterig NaHC03 en het od!osmiddel werd verwijderd onder achterlating van het ruwe, in de titel genoemde produkt in de vorm van een schuim, 40 g (88%), dat als zodanig kan worden gebruikt ofwel.kan worden gezuiverd door 30 silicagelchromatografie; p (CHC1^ film) 1790 en 1750 cm"1; cf(CDCl3) 0,94 en 1,67 (ieder 3H, s, CMe2), 1,37 (3H, d, J = 6Hz), 3,55 (1H, dd, J = 2 en 6,5Hz, CH.CH.CH), 4,25 (1H, m, CH3.CH(0H).CH), 4,64 (1H, s, N.CH.CO), 4,98 (1H, d, J = 2Hz, CH.CH.S), 6,98 (1H, s, OCHPf^) en 7,30 (10H, s, Ar) ppm.
35 Volgens hetzelfde voorschrift verkreeg men, uitgaande van tert- 3 3 ü 4' 2 0 8 - 14 - butyl-6ot:-broo[n-6/3-/' 1(R)-hydroxyethyl_7-penicillanaat (75%) tert-bu-ty1-6-/"l(R)-hydroxyethyl 7-penicillanaat-1-oxyde; Ϋ (film) 3440, 1785 en 1740 cm"1.
Voorbeeld V
5 Di f eny 1 methyl -6<x -[_ 1 (R) -tert-buty1 d i methyl s i 1 y1 oxye thy 1_7 -pen icilla- naat-1-oxyde met formule F.
Ruw di f eny 1 methyl -6<X.-£ 1 (R) -hydroxyethyl_7-pen i c i 11 anaa t-1 -oxy-de, zoals dat werd verkregen in voorbeeld IV (40 g), werd opgelost in DMF (350 ml) en 3 uren geroerd bij 50 - 55°C bij aanwezigheid van 10 imidazool (18,5 g) en tert-butyldimethylsilylchloride (27 g). Het reac-tiemengsel werd verdeeld tussen ethyl ether en natriumchlorideoplossing en de organische laag werd enkele malen uitgewassen net water. Door verdamping van het oplosmiddel en silicagelchromatografie verkreeg men het in de titel genoemde produkt, 22 g; Ϋ (CHC1, film) 1790 en 1755 cnH ; 15 £ (CDC13) 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,88 (13H, s, But en CH3); 1,3 (3H, d, J = 6Hz, CH3.CH), 1,7 (3H, s, CH3), 3,4 (1H, dd, J = 2 en 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,40 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,55 (1H, s,N.CH.C0), 4,88 (1H, d, J = 2, CH.CH.S), 6,9 (1H, s, 0CHPh2) en 7,25 ppm (10H, s, Ar).
Volgens hetzelfde voorschrift verkreeg men, uitgaande van tert-20 butyl-Sec-T 1 (R)-hydroxyethyl_7-penicillanaat-1-oxyde tert-butyl -6<x.-£ 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-penicillanaat-1-oxyde in een totale opbrengst van 55% uit de 6c<-broomvoorloper; Ϋ (CHC1- film) 1785 en 1750 cm"1; S (CDC13) 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBu*), 1,25 en 1,66 (ieder 3H, s, CMe2), 1,28 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 25 1 ,45 (9H, s, OBu11), 3,5 (1H, dd, J = 2 en 5 Hz, CH.CH.CH), 4,4 (1H, s,
N.CH.C0), 4,5 (1H, m, CH3.CH.CH) en 4,9 ppm (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S). Voorbeeld VI
Difenylmethyl -6¾-£ (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl_7-penicilla-naat-1-oxyde met formule G.
30 Difenyl methyl -6¾ -£ 1 (R)-hydroxyethyl_7-penicillanaat-1-oxyde werd geacyleerd met p-nitrobenzylchloorcarbonaat onder gebruikmaking van Ν,Ν-dimethylaminopyridine als base en van ethanol vrij dichloorme-thaan als oplosmiddel, volgens een algemene methode, waardoor men het in de titel genoemde produkt verkreeg in de vorm van een schuim; 35 (CDC13) 0,96 en 1,70 (ieder 3H, s, CMe2), 1,52 (3H, d, J = 6Hz, 8 3 0 A ? 0 8 - 15 - CH3.CH), 3,83 (1H, dd, J = 2 en 6 Hz, CH.CH.CH), 4,65 (1H, s, N.CH.CO), 4,99 (1H, d, J = 2Hz, CH.CH.S), 5,28 (2H, s, 0CH2Ph), 5,35 (1H, m, CH3.CH.CH), 7,01 (1H, s, 0CHPh2), 7,40 (10H, m, Ar), 7,55 en 8,26 ppm (leder 2H, d, 0 = 8Hz, Ar).
5 Volgens hetzelfde experimentele voorschrift verkreeg men tert- butyl-6od-/*1(R)-p-η i trobenzyloxycarbonyloxyethyl_7-pen icillanaat-1-oxyde.
Volgens dezelfde experimentele voorschriften verkreeg men, onder gebruikmaking van trichloorethylchloorcarbonaat in plaats van van p-10 nitrobenzylchloorcarbonaat, ook de volgende produkten: tert-butyl-6<x -£ 1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl_7-peni ci11a-naat-1-oxyde, di feny1 methyl-&&.-£ 1(R)-p-nitroben zy1oxycarbony1oxyethy1_7 -pen i c i11 a-naat-1-oxyde.
15 Voorbeeld VII
3(S) -7Ί (R)-hydroxysthyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbo-nyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on met formule H.
Een mengsel van methyl-6c£-ƒ“ 1-(R)-hydroxyethyl_7-penicilla- . naat-1-oxyde (5 g) en 2-mercaptobenzthiazool (3,04 g) werd 2 uren ge-20 kookt onder terugvloeiing in droog tolueen. Het oplosmiddel werd verwijderd in vacuo en het ruwe produkt werd als zodanig gebruikt voor de volgende traD.
Volgens een soortgelijk voorschrift verkreeg men: 3(S)-1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyl-1-(1-methoxycarbo-25 nyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on, uitgaande van methyl-60C- £ 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-penicillanaat-1-oxyde en door verlenging van de reactieduur tot 6 uren; ^ max CCHC1^ film) 1770 en 1744 cm"1; <f (CDCI3) 0,02 en 0,04 (ieder 3H, s, SiMeJ, 0,84 (9H, s, SiBut), 1,23 (3H, d, J = 6Hz, CH3CH), 1,91 (3H, s, =C.CH3)‘, 3,38 (1H, 30 dd, J = 2 en 3,5 Hz, CH.CH.CH), 3,69 (3H, s, OCH3), 4,23 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,82 (1H, s, N.CH.CO), 5,07 (2H, m, CH2=C), 5,42 (1H, d, J = 2Hz, CH.CH.S) en 7,2 - 7,9 ppm (4H, m, Ar); 3(S)-rKR)-hydroxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-difenylme-thoxycarbonyl-2-methyl-l-proD-2-enyl)-azetidine-2-on, uitgaande van 35 difenylmethyl-6^-7* 1(R)-hydroxyethy1_/-penici1lanaat-1-oxyde; mx
Ci X '1 ; ? f* ö - 16 - (CHCT3 film) 3400, 1765 en 1740 cm"1; <f (CDC13) 1>22 (3Η> d> 3 = 6Ηζ> CH3.CH), 1,60 (3Η, s, =C.CH3), 2,78 (1H, Br s, OH), 3,42 (1H, dd, J = 2 en 6 Hz, CH.CH.CH), 4.,18 (1H, m, CH3.CHOH.CH), 4,93 (1H, s, N.CH.CO), 4,90 - 5,10 (2H, m, CH2=C), 5,38 (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S), 6,89 (1H, 5 s, 0CHPh2) en 7,15 - 7,90 ppm (14 H, m, Ar); 3(5)-/^ 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio- 1-(1-tert-butoxycarbonyl-2-methyl -1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on, uitgaande van tert-butyl-6oc-£· 1(R)-tert-butyldimethy1silyloxyethyl_7-pe-nicillanaat-1-oxyde; reactieduur 6 uren; £ (CDC13) 0,06 (6H, s, SiMe2), 10 0,9 (9H, s, SiBu1), 1,26 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 1,48 (9H, s, OBut), l, 95 (3H, s, =C.CH3), 3,40 (1H, dd, J = 2 en 4 Hz, CH.CH.CH), 4,20 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,71 (1H, s, N.CH.CO), 5,1 (2H, br s, CH2=C), 5,42 (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S) en 7,2 - 7,9 ppm (4H, m, Ar); 3(S)-/* 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7~4(R)~benzthiazolyldithio-15 1-(1-difenylmethoxycarbonyl-2-methyl -1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on, Γ (film) 1772 en 1743 cm~1; ^ (CDC1s) 0*05 (6H, s, SiMe2), 0,80 . (9H, s,. SiBu*), 1,29 (3H, d, J = 6 Hz, CH3<CH), 1,95 (3H, s, =C.CH3), 3,45 (1H, dd, J = 2 en 4 Hz, CH.CH.CH), 4,26 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,95 (1H, s, N.CH.CO), 5,08 (2H, ABq, scheiding van de binnenste lijnen 20 5Hz, CH2=C), 5,55 (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S), 6,93 (1H, s, 0CHPh2) en 7,1 - 8,0 ppm (14 H, m, Ar) ; 3(S)-7” l(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-4(R)”benzthiazolyldithio- 1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on, uitgaande van methyl-6oC~f 1(R)-trichioorethoxycarbony1oxyethyl_7-penici11anaat-25 1-oxyde; f mav (CHCU) 1775 en 1745 cm"1; £ (CDCU) 1,48 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 1,91 (3H, s, =C.CH3), 3,69 (3H, s, 0CH3), 3,70 (1H, dd, CH.CH.CH), 4,68 (s, 2H, 0CH2), 4,76 (1H, s, N.CH.CO), 5,03 - 5,30 (2H, m, CH2=C), 5,23 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,32 (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S) en 7,10 - 7,96 ppm (4H, m, Ar); 30 en, od soortgelijke wijze, uitgaande van de overeenkomstige tert-butyl-en difenylmethylpenici11anaten: 3(3)-/" 1(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-4(R)"^enzt^1a20^y^ di th Ιοί -(1 -tert-butoxycarbonyl-2-methyl -1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on; 3(S)-r1(R)-trichloorethoxycarbonyloxymethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio- 35 1-(1-difenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on; 8 3 Λ 4 2 0 8 - 17 - en, uitgaande van methyl-6^ -f 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyW-pen ic i Π anaat-1-oxyde: 3(R)-£ 1(R)-tert-butyldimethyls i 1 y 1 oxyethyl_/-4(R)-benzth iazolyldithio- 1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on.
5 Voorbeeld VIII
3(S)-/*1(R)-hydroxyethy1_7 -4 (R)-benzth i a zo1y 1 d i th i o-1-(1-methoxyca rbo -nyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidine-2-on met formule I.
Het volgens voorbeeld VI verkregen ruwe 3(S)-/fl(R)-hydroxy-ethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-10 2-enyl)-azetidine-2-on werd opgelost in droog dichloormethaan (300 ml) en behandeld met een stroom ozon bij -70°C tot uit het dunnelaagchroma-togram bleek, dat al het uitgangsmateriaal had gereageerd. De oplossing werd gespoeld met stikstof en vervolgens werd natriummetabisulfiet (10 g) toegevoegd bij -30°C. Men liet de temperatuur van het mengsel 15 op kamertemperatuur komen onder krachtig roeren en filtreerde vervolgens. De oplossing werd uitgewassen met een 4%‘s waterige NaHCO^-oplos-sing, gedroogd op Na^SO^ en drooggedampt. Het residu werd opgenomen in ethyl ether, het onopgeloste materiaal werd afgefiltreerd en de oplossing werd drooggedampt en leverde aldus het ruwe, in de titel genoemde 20 produkt op. Een aliquote portie werd gezuiverd door flash-chromatogra-fie aan silicagel (een mengsel van ethylacetaat en cyclohexaan als elu-eringsmiddel); <f (CDC13) 1,35 (3H, d, J = 7 Hz, CH3.CH), 2,11 (3H, s, CH3), 2,75 (1H, br s, OH), 3,44 (1H, dd, J = 2,0 en 5,0 Hz, CH.CH.CH), 3,79 (3H, s, 0CH3), 4,26 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,29 (1H, d, J = 2,0 Hz, 25 CH.CH.S) en 7,25 - 7,95 ppm (4H, m, Ar).
Volgens hetzelfde voorschrift verkreeg men: 3(S}-/~ 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio- 1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-eny1)-azetidine-2-on, uitgaande van 3(S}-£ 1(R)-tert-butyldimethylsi1yloxyethyl_7-4(R)-ibenzthiazolyl-30 dithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on; ^max 3350>- 1770 en 1660 cni~1; ^ (CDC13) 0,05 en 0,07 (6H, ieder s, SiMe2), 0,87 (9H, s, SiBu1^), 1,27 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH3.CH), 2,07 (3H, s, =C.CH3), 3,33 (1H, dd, J = 2,2 en 4,2 Hz, CH.CH.CH), 3,74 (3H, s, 0CH3), 4,26 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,36 (1H, d, J = 2,2 Hz, CH.CH.S), 35 7,2 - 7,9 (4H, m, Ar) en 12,37 ppm (1H, br s, OH); 8304208 A * - 18 - 3(R)-/ 1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio- 1 -(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidine-2-on, uitgaan- de van 3(R)-/1(R)-tert-butyldimethylsily1oxyethyl_7-4(R)-benzthiazo- lyl dithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azeti dine-2-on; 5 (film) 3200, 1773, 1710, 1665 en 1620 cm-1; $ (CDCU) 0,20 (6H, max j. o s, SiMe2), 0,94 (9H, s, SiBiT), 1,52 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,17 (3H, br s, =C.CH3), 3,6 - 3,7 (4H, s+dd, OCH3 en CH.CH.CH), 4,4 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,25 (1H, d, CH.CH.S), en 7,3 - 7,9 ppm (4H, m,
Ar); 10 3(S)-/ 1(R)-hydroxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-di fenylmetho xycarbonyl -2-hydroxy-1-prop-1-eyl)-azetidine-2-on, uitgaande van ruw 3(S)-/ 1(R)-hydroxyethy 1J7-4-(R)-ben zth i azoly 1 di th i o-1-(1-di feny1methoxycarbonyl -2-methyl-1-prop-2-enyl )-azetidine-2-on; /mx (CHC13 film) 3400, 1770, 1730 en 1650 cm-1; 15 3(5)-/1 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio- 1-(1-di fenylmethoxycarbonyl-2-hydroxy-1-Drop-1-enyl)-azetidi ne-2-on, uitgaande van ruw 3(S)-/'1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldi thio-1-(1-difenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on; (CHClo film) 3400, 1775, 1735, 1700 sh, a ÏUaX O j.
20 1655 en 1610 cm"1; § (C0C13) 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,82 (9H, s, Bu^), 1,26 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,08 (3H, s, =C.CH3), 3,33 (1H, dd, J = 2 en 5,5 Hz, CH.CH.CH), 4,18 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,22 (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S), 6,86 (1H, s, 0CHPh2) en 7,2 - 7,9 ppm (14H, m,
Ar); 25 3(S)-£1 (R)-tri chloorethoxycarbonyloxyethy1_7-4(R)-benzthiazolyldi- thi o-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azeti di ne-2-on; <f (CDCI3) 1,50 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,14 (3H, s, =C.CH3), 3,67 (1H, dd, J = 2,2 en 5,5 Hz, CH.CH.CH), 3,82 (3H, s, OCH3), 4,62 (2H, ABq, J = 12 Hz, scheiding van de binnenste lijnen 2 Hz, 0CH2), 5,10 -30 5,40 (2H, m, CH3.CH.CH en CH.CH.S), 7,20 - 8,00 (4H, m, Ar) en 12,40 ppm (1H, br s, OH); en op soortgelijke wijze, uitgaande van de overeenkomstige tert-butyl-en difenylmethyl ester: 3(S)-/f 1(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldi- 35 thio-1-(1-tert-butoxycarbonyl -2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidine-2- on; 8 3 0 4 2 0-8 - > - 19 - 3(S)-£*1(R)-tri chloorethoxycarbonyloxyethyl_7-4(R)-benzth iazoly1d i-thio-1-(1-difenylmethoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidine- 2-on; 3 ($)-/" 1(R)-tert-butyl dimethyl silyl oxyethy W-4(R)-benzthiazolyldi-5 thio-1-(1-tert-butoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl}-azetidine-2-on.
Voorbeeld IX
3(S)-/* 1(R)-hydroxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbo-nyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl )-azetidine-2-on met formule J.
10 Een oplossing van 3(S)-/‘‘1(R)-hydroxyethyl_7“4(R)-benzthiazolyl- dithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidine-2-on (130 mg, 0,3 mmol) in watervrij dichloormethaan (8 ml) werd achtereenvolgens behandeld bij -40°C met triëthylamine (0,043 ml, 0,3 mmol).
De reactie werd na 5 minuten afgebroken met koude 2%1 s waterige NaHCO^-15 oplossing. Door het oplosmiddel van de organische laag te verwijderen verkreeg men het ruwe, in de titel genoemde produkt (kwantitatieve opbrengst), dat als zodanig werd gebruikt voor de volgende trap.
Door te werken volgens hetzelfde voorschrift verkreeg men:.
3(S)-£ 1(R)-tert-butyl dimethylsilyloxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio-20 1-(1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azeti di ne-2- on, uitgaande van 3(5)-/11(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethylJ7-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-aze-tidine-2-on; een aliquote portie van dit produkt werd gezuiverd door flash-chromatografie (silicagel; mengsels van ethylacetaat en cyclohe-25 xaan als elueringsmiddel) en men verkreeg aldus de zuivere, in de titel genoemde verbinding als een 1 : 1 mengsel van E- en Z-isomeren; Ϋ (film) 1885, 1730, 1363, en 1165 cm"1; £ (CDC1J 0,05 en 0,10 (ieder 3H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBiT), 1,29 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3.CH), 2,20 en 2,53 (3H, ieder s, =C.CH3), 3,18 en 3,29‘(3H, ieder 30 s, S02CH3), 3,42 (1H, m, CH.CH.CH), 3,71 en 3,78 (3H, ieder s, 0CH3), 4,30 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,59 en 5,64 (1H, ieder d, J = 2 Hz, CH.CH.S) en 7,12 - 7,96 ppm (4H, m, Ar).
Werd tetrahydrofuran gebruikt in plaats van dichloormethaan als oplosmiddel, dan werd de vorming van het ongewenste E-isomeer bijna on-35 derdrukt en werd aldus het zuivere Z-isomeer verkregen; S (CDC13) 0,05 87·^ /· ·? 0 ü __ - 20 - (6H, s, $iMe2), 0,88 (9 H, s, SiBu1^, 1,29 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3.OH), 2,53 (3H, s, =C.CH3), 3,29 (3H, s, S02CH3), 3,42 (1H, dd, J = 2 en 5 Hz, CH.CH.CH), 3,71 (3H, s, QCH3), 4,30 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,59 (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S) en 7,12 - 7,95 ppm (4H, m, Ar).
5 Volgens dit laatstgenoemde voorschrift (tetrahydrofuran als oplos middel in de mesyleringstrap) verkreeg men: 3(R)-/_' 1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-4(R) -benzthiazolyl dith ιοί-/- 1-methoxycarbonyl -2-methyl sulfony1oxy-1-prop-1-(Z)-enyl_7-azetidine- 2-on, uitgaande van 3(R)-/'l(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-4(R)-10 benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl )-aze-tidine-2-on; Ϋ (CHC1- film) 1775, 1735, 1365 en 1165 cm'1;<f (CDC1-) 0,18 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, 2, SiBuL), 1,42 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3.CH), 2,33 (3H, s, =C.CH3), 3,05 (3H, s, SO^), 3,45 (3H, s, 0CH3), 3,62 (1H, dd, CH.CH.CH), 4,3 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,40 (1H, d, J = 5 15 Hz, CH.CH.S) en 7,15 en 7,85 ppm (4H, m, Ar); 3 (S) -/~ 1(R)-hydroxyethy1 _7 -4(R)-ben zth i a zol y 1 di th i o-1-Τ’ 1-difenylme-thoxycarbonyl-2-methylsul fonyl oxy-1-prop-1-(Z)-enyl_7-azeti dine-2-on, uitgaande van 3(S)-/'1(R)-hydroxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-difenylmethoxycarbonyl-2-hudroxy-1-prop-1-enyl)-azetidine-2-on; 20 ^ (film) 3400, 1775, 1730, 1365 en 1170 cm"1; é (CDC13) 1,22 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3.CH), 2,43 (3H, s, =C.CH3), 3,13 (3H, s, SOgCHj), 3,35 (1H, dd, J = 2,5 en 4 Hz, CH.CH.CH), 4,1 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,40 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S), 6,85 (1H, s, 0CHPh2) en 7,1 - 7,9 ppm (14 H, m, Ar); 25 3(S)-/*1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethy1_7-4(R)-benzthiazolyldithiο- Ι-(1-di fenylmethoxycarbonyl-2-(Z)-methylsu 1 fony1oxy-1-p rop-1-eny1)-a ze-tidine-2-on, uitgaande van 3(S)-A 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethy]7-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-difenyl methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop- 1-enyl )-azetidine-2-on; Ϋ (CHCK film( 1775, 1725, 1370, en 1175 30 cm'1; S (CDC13) 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBu ), 1,28 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,5 (3H, s, =C.CH3), 3,25 (3H, s, S02CH3), 3,35 (1H, dd, J = 2,5 en 5 Hz, CH.CH.CH), 4,20 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,50 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S), 6,9 (1H, s, 0CHPh2) en 7,1 - 7,9 ppm (14 H, m, Ar); 35 3(5)-/-1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldi- Ö 7 η λ o n ο v -J v v q -21- thio-1-(1-tert-butoxycarbonyl-2-(Z)-methyl sulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidine-2-on, uitgaande van 3(S)-£ 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxy-ethyl_7-4(R)-benzthiazoly!dithio-1-(1-tert-butoxycarbonyl-2-hydroxy- 1- prop-1-enyl)-azetidine-2-on; Ϋ av (film) 1773, 1710, 1370 en 1165 δ cm"1; S (CDC13) 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,87 (9H, s, SiBut), 1,25 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 1,49 (9H, si, 0But), 2,45 (3H, s, =C.CH3), 3,25 (3H, s, S02CH3), 3,35 (1H, dd, O = 2,5 en 5 Hz), 4,3 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,60 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S) en 7,1 - 7,9 ppm (4H, m, Ar); 3(S)-/"1(R)-trichlooretnoxycarbonyl oxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio-10 1-£ 1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1(Z)-enyl_7-azetidi ne- 2- on, uitgaande van 3(5)-/^1(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-4(R)" benzthiazolyld1thio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-aze-tidine-2-on; ^ (CHC13 (film) 1780, 1755 sh, 1730, 1380, 1250 en 1167 cm"1; S (CDC13) 1,48 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,52 (3H, s, 15 =C.CH3), 3,25 (3H, s, S02CH3), 3,72 (4H, s+dd, 0CH3 en CH.CH.CH), 4,68 (2H, s, OCH2), 5,2 (1H, m, CH.CH.CH), 5,47 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S) en 7,1 - 7,9 ppm (4H, m, Ar); en op soortgelijke wijze, uitgaande van de overeenkomstige tert-butyl-en difenylmethyl esters, verkreeg men: 20 3(S)-/f1(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldi- thio-1-Γ 1-tert-butoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1(Z) -enyl_7-azetidine-2-on; 3(S)-£ 1(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldi-thio-1-/"1-difenylmethoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1(Z)-25 enylJ7-azetidine-2-on.
Voorbeeld X
3(S)-f 1(R)-methyl sulfonyloxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl -2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidine-2-on met formule K.
30 - Toen bij de in voorbeeld VIII beschreven reactie het uitgangs materiaal werd blootgesteld aan een overmaat (2 mol-equivalent) methaan-sulfonylchloride/triëthylamine, werd het in de titel genoemde produkt verkregen als een schuim in een kwantitatieve opbrengst als een mengsel van E- (20%) en Z- (80%=-isomeren; £ (film) 1780, 1730, 1360 en 35 1170 cm'1; S (CDC13) 1,58 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,22 en 2,56 (3H, < B l C < 5 3 -22'-_ ieder s, =C.CH3 van E- en Z-isomeren), 3,00 (3H, s, CH^SOg aan de hy-droxyethylketen), 3,20 (1H, dd, J = 2,2 en 4,5 Hz, CH.CH.CH), 3,28 (3H, s, CH3SQ2 aan het crotonaanhangsel), 3,76 (3H, s, OCH^), 5,11 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,52 (1H, d, J = 2,2 Hz, CH.CH.S) en 7,30 - 7,95 5 ppm (4H, m, Ar).
Volgens hetzelfde voorschrift, echter onder gebruikmaking van tetrahydrofuran als oplosmiddel werd 3(S)V" 1 (R)-methylsulfonyloxy-ethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio-1-/f 1-difenylmethoxycarbonyl-2-methyl-sulfonyloxy-1-prop-1(Z)-enyl_7-azetidine-2-on bereid en dat de volgende 10 spectrale gegevens had: ^max (film) 1777, 1728, 1360 en 1170 cm 1; <f (CDC13) 1,50 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,52 (3H, s, =C.CH3), 2,9 (3H, s, CH^SO^ aan de hydroxyethylketen), 3,23 (3H, s, CH3S02 aan het crotonaanhangsel), 3,62 (1H, dd, J = 2,5 en 5,5 Hz, CH.CH.CH), 5,05 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,45 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S), 6,95 (1H, s, 15 0CHPh2) en 7,10 - 7,95 ppm (14 H, m, Ar).
Voorbeeld XI
3 (S) -1 (R)-tert-butyl dimethyl silyloxyethyl_7'4(R)-benzth-iazolyldithiο-Ι -(1 -methoxycarbonyl -2-trifl uormethyl sul fonyl oxy-1 -prop-1 -enyl) -azeti -dine-2-on met formule L.
20 Ruw 3(S)-f 1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-4(R)-benzthia- zolyldi thio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidine-2-on (300 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) bij -40°C werd achtereenvolgens behandeld met triëthylamine /170 yl) en trifluormethaansulfonzuuranhy-dride (180 yl). De verdere verwerking en chromatografie leverden de 25 twee afzonderlijke geometrische isomeren van het in de titel genoemde produkt op in de vorm van schuim: E-isomeer: ^max (CHC13) 1778, 1730, 1420, 1215 en 1135 cm"1; ƒ (CDC13) 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,86 (9H, s,
SiBut), 1,26 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,05 (3H, s, =C.CH3), 3,46 (1H, dd, 2,2 en 4 Hz, CH.CH.CH), 3,81 (3H, s, OCH3), 4,28 '(1H, m, 30 CH3.CH.CH), 5,76 (1H, d, J = 2,2 Hz, CH.CH.S) en 7,25 - 7,90 (4H, m, Ar); Z-isomeer (onder andere) ƒ (CDC1^) 2,45 (3H, s, =C.CH3), 3,40 (1H, dd, J = 2 en 4 Hz, CH.CH.CH), 3,64 (3H, s, 0CH3), 4,30 (1H, m, CH3.CH.CH) en 5,65 ppm (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S).
Voorbeeld XII
35 Methyl-(7S,6R)-7-/" 1(R)-tert-butyl dimethyl silyloxyethyl_7-3-methyl-2- 8 3 0 : 2 08.
- 23 - thiacefem-4-carboxylaat met formule Μ.
Een oplossing van triëthylamine (0,5 ml) in dichloormethaan (10 ml) werd bij -50°C verzadigd met waterstofsulfide. Na spoelen met stikstof werd 0,34 ml van deze oplossing toegevoegd aan een koude (-50°C) 5 oplossing van 3(S)-/‘1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-4(R)-benz- th iazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl sulfonyl oxy-1-prop-1-enyl)-azetidine-2-on (75 mg, 0,121 mmol).
Men liet de temperatuur van het mengsel op kamertemperatuur stijgen en waste vervolgens uit met water, droogde (NagSO^) en dampte 10 droog.
Scheiding van de nieuwe verbinding van het gevormde 2-mercapto-benzthiazool en ondergeschikte hoeveelheden verontreinigingen werd verkregen door silicagelchromatografie (ethylacetaat-cyclohexaan als elu-eringsmiddel), waardoor de in de titel genoemde verbinding in de vorm 15 van witte kristallen werd verkregen (19 mg, 20%), Smp. 85 - 87°C; ^ (EtOH) 223 (£= 4.773), 277 (6.335) en 326 (2.922) nm; p mav (CHCU film) 1785 en 1730 cm'1;,*' (C0C13) 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBut), 1,25 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,22 (3H, s, CH3), 3,07 (1H, dd, J = 2,2 en 3,5 Hz, CH.CH.CH), 3,8 (3H, s, OMe), 4,36 (1H, m, 20 CH3.CH.CH) en 4,62 ppm (1H, d, J = 2,2 Hz, CH.CH.S).
Gevonden voor C^gHgjNO^SiS^: C 49,08, H 6,96, N 3,52, S 15,16; berekend : C 49,32, H 6,99, N 3,60, S 16,46%.
Werd in plaats van HgS/NEtg een oplossing van NaSH (0,9 moleq.) in DMF gebruikt en werd dit binnen 1 minuut gevolgd door afbreken 25 (verdeling tussen H20 en EtOAc) bij 0°C, dan steeg de opbrengst aan het zuivere, in de titel genoemde produkt tot 40 - 45%.
Werd het bovenstaande proces uitgevoerd met het geometrische Z-isomeer van het uitgangsmateriaal, dan werd de opbrengst verder verbeterd (tot 60 - 65%). Het E-isomeer daarentegen leverde slechts een 30 zeer kleine hoeveelheid van het in de titel genoemde produkt op.
Volgens hetzelfde uitvoeringsvoorschrift werd methyl-(7R,6R)-7-Γ 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-3-methyl-2-thiacefem-4-carboxylaat verkregen, uitgaande van 3(R)-£'l(R)-tert-butyldimethyl-silyloxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-35 sul fonyl oxy-1-prop-1-enyl )-azetidine-2-on; Ϋ (film) 1785 en 1725 cm'1; (CD3C0CD3) 0,03 en 0,05 (ieder 3H, s, SiMe2), 0,84 (9 H, s, S 3 0 Λ 2 0 8 - 24 -
SiBut)J 1,19 (3H, d, 6,5 Hz, CH3,CH), 2,08 (3H, s, CH3), 3,72 (3H, s, OCH3), 4,11 (1H, dd, J = 5,5 en 8,0 Hz, CH.CH.CH), 4,20 (1H, m.
CH3.CH.CH) en 5,01 ppm (1H, d, J = 5,5 Hz, CH.CH.S).
Voorbeeld XIII
5 Methyl-(7S,6R)-7-^ 1 (R)-hydroxyethyl_7-3-methyl -2-thiacefem-4-carboxy-laat met formule N.
Ruw 3(S)-/’ 1(R)-hydroxyethy1_7-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl )-azetidine-2-on (145 mg, 0,287 mmol), zoals verkregen in voorbeeld IX, werd opgelost in wa-10 tervrij dimethylformamide (2 ml) en behandeld bij +20°C met een vers bereide oplossing van NaHS (16 mg, 0,287 mmol) in hetzelfde oplosmiddel (1,6 ml). Het mengsel werd 2 minuten geroerd en vervolgens verdeeld tussen ethyl acetaat en water.
Na herhaalde malen uitwassen met water werd het oplosmiddel ver-15 wijderd, waarbij een residu achterbleef, dat werd gezuiverd door druk-chromatografie aan silicagel (ethylacetaat-cyclohexaan als eluenngs-mi-ddel) en men verkreeg aldus het zuivere, in de titel genoemde produkt in een opbrengst van 45¾ en in de vorm van een wit poeder; (nujol) 3400, 1770 en 1720 cm"1; / (C0C13) 1,37 (3H, d, J = 7 Hz, CH3.CH), 20 2,22 (3H, s, CH3), 2,40 (1H, br s, OH), 3,12 (1H, dd, J = 2,0 en 4,5
Hz, CH.CH.CH), 3,86 (3H, s, OCH3), 4,35 (1H, m, CH3.CH.CH) en 4,65 ppm (1H, d, J = 2,0 Hz, CH.CH.S).
Volgens hetzelfde voorschrift werd verkregen: difenylmethyl-(7S,6R) -7-[_ 1 (R)-hydroxyethyl_7-3-methyl-2-thiacefem-4-25 carboxylaat, uitgaande van 3(S)-£’1(R)-hydroxyethyl_7'4(R)-benzthiazolyl- di th i o-1-(1-difenylmethoxycarbony1-2-methyl sulfony 1oxy-1-prop-1-eny1)-azetidine-2-on; mx (EtOH) 281 (£ = 5.900) en 326 (3.670) nm; (KBr) 3550 - 3250, 3080, 3060, 3020, 2960, 2920, 2840, 1775, 1720, 1660 en 1490 cm"1; S (CDC13) 1,36 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3.CH), 2,17 30 (3H, s, CH3), 3,12 (1H, dd, J = 2,0 en 5 Hz, CH.CH.CH), 4,36 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,76 (1H, d, J = 2,0 Hz, CH.CH.S), 6,97 (1H, s, 0CH2Ph) en 7,30 (10H, m, Ar); difenylmethyl -(7S,6S)-7~[ 1(R)-tert-butyl di methyl s i1yloxyethyl_7-3-methyl-2-thiacefem-4-carboxylaat, uitgaande van 3(S)-/“1(R)-tert-35 butyl dimethyl silyloxyethyl 7-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-difenylme- 8304203 ht _ ______ - 25 - thoxycarbonyl -2-methyl sul fonyl oxy-1-Drop-1-enyl) -azeti di ne-2-on; <T(CDC13) 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,83 (9H, s, SiBu*), 1,27 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH3.CH), 2,05 (3H, s, CHj), 3,08 (1H, dd, J = 3,0 en 5,0 Hz, CH.CH.CH), 4,32 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,60 (1H, d, J = 3,0 Hz, CH.CH.S), 5 7,02 (1H, s, 0CHPh2) en 7,30 ppm (10H, s, Ar); tert-butyl-(7S,6 R)-7-/" 1 (R)-tert-butyl dimethyl silyl oxyethyl_7-3-methyl - 2-thiacefem-4-carboxylaat, uitgaande van 3(5)-/" 1(R)-tert-butyldime-thy1s i Ty1oxyethyl_7-4(R)-benzth i azolyld i th i o-1-(1-tert-butoxycarbony1- 2-methylsulfonyloxy-1-Drop-1-enyl)-azetidine-2-on; ^ (CHCK) 278 ιπαΧ w a T0 (£=> 6.300) en 327 ntn {£ = 2.560); (CHC1, film) 1780 en 1720 cm"1; (CDCI3) 0,12 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, S1Bul), 1,25 (3H, d, J = 6
Hz, CH3.CH), 1,52 (9H, s, 0But), 2,10 (3H, s, CH3), 3,02 (1H, dd, J = 2.5 en 5 Hz, CH.CH.CH), 4,28 (1H, m, CH3.CH.CH) en 4,53 ppm (1H, d, J = 2.5 Hz, CH.CH.S); 15 methyl-(7S,6R)-7-/”l(R)-methylsu1fonyloxyethyl_7-3-methyl-2-thiacefem- 4-carboxylaat, uitgaande van 3(S)-ri(R)-methylsulfonyloxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyldithio-l-(1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidine-2-on; 1780, 1725, 1360 en 1185 cm 1;/ (CDCI3) 1,60 (3H, d, J = 6,5 Hz/tt^.CH), 2,25 (3H, s, CH3), 3,07 (3H, s, 20 CH3S02), 3,27 (1H, dd, J = 2,2 en 5 Hz, CH.CH.CH), 3,83 (3H, s, OCH3), 4,70 (1H, d, 0 = 2,2Hz, CH.CH.S) en 5,24 ppm (1H, m, CH3.CH.CH); difenylmethyl-(7S,6R)-7-Γ1(R)-methylsulfonyloxyethy!J'-3-methyl-2-thiacefem-4-carboxylaat, uitgaande van 3(S)-/f l(R)-methylsulfonyloxy-ethyl J7-4(R)-benzth iazoly1di th i o-1-(1-di feny1methoxycarbony1-2-methyl-25 sul fonyl oxy-1 -prop-1 -enyl) -azetidine-2-on; ^ (CHC13) 282 (£ = 7.080) en 330 (3.966) nm; Ϋ (CHC13 film) 1778, 1720, 1255 en 1170 cm"1; S (CDC13) 1,53 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,10 (3H, s, CH3), 2,71 (3H, s, CH3S02), 3,22 (1H, dd, J = 2,5 en 5,5 Hz, CH.CH.CH), 4,67 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S), 5,05 (1H, m, CH3.CH.CH); 6,90 (1H, s, 0CHPh2) en 30 7,25 (10H, s, Ar); methyl-(7S,6R)-7-/f 1(R)_trichloorethoxycarbonyloxyethyl__7-3-methyl-2-thiacefem-4-carboxylaat, uitgaande van SCS)-/* 1(R)-trichloorethoxycar-bonyloxyethyl_7 -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-sul fonyl oxy-1-prop-1-enyl)-azetidine-2-on; Jr' (film) 1787, 1760 sh, 35 1725 en 1250 cm‘1; S (CDC13) 1,54 (3H, d, J = 5,5 Hz, CH3.CH), 2,23 ‘ (3H, s, CH3), 3,30 (1H, dd, J = 2 en 7,5 Hz, CH.CH.CH), 3,84 (3H, s, 8 3 C 4 ? e β - 26 - 0CH3), 4-,68 (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S), 4,78 (2H, s, 0CH2) en 5,37 ppm (1H, m, CH3.CH.CH); difenylmethyl-(7S,6R)-7 -£ 1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl_7- 3-methyl-2-thiacefem-4-carboxylaat, uitgaande van (3$)-Λ 1 (R)-p-nitro-5 benzyloxycarbonyloxyethyl_7-4(R)-benzth i a zol yldi thi o-1 -(1-difenylme- thoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-enyl)-azetidine-2-on; Ϋ v 1787, 1745, 1720 sh cm'1; S (C1C13) 1,53 (3H, d, CH3-CH), 2,17 (3H, s, CH3), 3,26 (1H, dd, J = 2 en 6,5 Hz, CH.CH.CH), 4,65 (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S), 5,15 (2H, s, 0CH2), 5,28 (1H, m, CHg.CH.CH), 6,97 (1H, s, 10 0CHPh2), 7,2 - 7,5 (12H, m, Ar) en 8,17 ppm (2H, d, J = 9 Hz, Ar); en evenzo werden verkregen: tert-butyl-(7S,6R)-7-[ 1(R)-trichl oorethoxycarbonyloxyethyl_7-3-methyl- 2-thiacefem-4-carboxylaat; difenyl methyl -(7S ,6R) -7-f 1 (R) -trichl oorethoxycarbonyl oxyethyl__7-3-me- 15 thyl-2-thiacefem-4-carboxylaat; tri chioorethyl-(7S,6R)-7-f 1(R)-tri chl oorethoxycarbonyloxyethyl_7-3-methyl -2-thiacefem-4-carboxylaat; trichloorethyl-/7S,6R)-7-Γ1(R)-tert-butyl dimethylsilyloxyethyl_7-3-me-thyl-2-thiacefem-4-carboxyl aat; 20 acetoxymethyl-(7S,6R)-7-r1(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-3-me thyl -2-th iacefem-4-carboxylaat; acetoxymethyl-(7S,6R)-7-/* 1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-3-me-thyl-2-thiacefem-4-carboxylaat; acetoxymethyl-(7S,6R)-7-/'1(R)-tri methyl silyloxyethyl_7-3-methyl-2-25 thiacefem-4-carboxylaat.
Voorbeeld XIV
3(S)-f 1(R)-tert-butyl dimethylsilyloxyethyl_7-4(R)-cussinimi dothio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on met formule 0.
30 Methyl-6CC-/-1(R)-tert-buty1di methyl silyloxyethyl_7-pen i c i11a- naat-1-oxyde (2,32 g) opgelost in dimethylaceetamide (35 ml) werd behandeld met azijnzuur (0,15 ml), gespoeld met stikstof en 3,5 uren verhit bij 105°C bij aanwezigheid van N-trimethylsilylsuccinimide (5 g). Na afkoeling op kamertemperatuur werd het reactiemengsel verdeeld tussen 35 ethylacetaat en koud water. Scheiding van het uit de organische laag 8304208 - 27 - verkregen materiaal (silicagelchromatografie, ethylacetaat-cyclohexaan) leverde het in de titel genoemde produkt op als een wit schuim, 1,2 g (43%); Ϋ (CHC13 film) 1770, 1735, 1710 sh, en 1680 cnf1;«i (CDC13) 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,87 (9H, s, SiBu*), 1,32 (3H, d, J = 6,5 Hz, 5 CH3.CH), 1,84 (3H, s, =C.CH3), 2,85 (4H, s, C0.CH2.CH2.C0), 3,29 (1H, dd, J = 3 en 4,5 Hz, CH.CH.CH), 3,73 (3H, s, OMe), 4,24 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,66 (1H, s, N.CH.CO), 4,85 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S) en 5,00 ppm (2H, br s, CH2=C).
Volgens hetzelfde voorschrift verkreeg men ook: 10 3 - (S} -/* 1 (R)-tert-buty1d i methy1s i1y1oxyethy1 _7-4(R)-s ucc i n i mi doth i o-Ι Ο-difenyl methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl )-azetidine-2-on; en 3-(5)-/- 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-4(R)-ftaalimidothio-1-(1-difenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on; beide geïsoleerd als ruwe materialen en als zodanig gebruikt in de vol-15 gende trappen.
Voorbeeld XV
3(5)-/*1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-4(R)-ftaalimido-thio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl sul fonyloxy-1-prop-1-(Z)-enyl_/-azeti dine- 2-on met formule P.
20 Een oplossing van 3(S)-/*1(R)-tert-butyldimethylsi1yloxyethyl_7- 4(R)-benzothiazolyldithio-1-/* 1-methoxycarbonyl -2-methylsulfonyloxy-1-prop-1-(Z)-eny!J7-azetidine-2-on (100 mg) in aceton (9 ml) werd behandeld met AgN03 (34 mg), weldra gevolgd door een ethanolische dispersie van kaliumftaalimide (30 mg). Na 30 minuten roeren bij kamertemperatuur 25 werd het neerslag vergaard, verdeeld tussen water en EtOAc, en gezui- · verd door korte silicagelchromatografie, hetgeen het in de titel genoemde produkt (55¾) opleverde; ^ (film) 1780, 1745 en 1725 cm S <$(00013) 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,89 (9H, s, But), 1,4 (3H, d, CH3.CH), 2,2 (3H, s, =C.CH3), 3,05 (3H, s, S02.CH3), 3,4 (1H, m, CH.CH.CH), 3,6 30 (3H, s, 0CH3), 4,2 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,45 (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S) en 7,8 ppm (4H, m, Ar).
Voorbeeld XVI
3(S)-/· 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-4(R)2.succinimido-thio-1-(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidine-2-on met for-35 mule Q.
Het in de titel genoemde produkt werd verkregen door ozonolyse 8304203 - 28 - van 3(S)-/~ 1 (R)-tert-butyldimethylsi lyloxyethyl_7-4(R)-succinimidothio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl )-azetidine-2-on in dichloor-methaan volgens het voorschrift van voorbeeld VIII, en het werd als zodanig gebruikt voor verdere omzettingen. Een monster werd gekarakte-5 riseerd als zijn dimethylketaal (MeOH/droog HC1): y 1770, 1730 en 1715 sh cm”1; £ (CDC13) 0,04 en 0,09 (ieder 3H, s, SiMe2), 0,90 (9H, s, SiBuO, 1,31 (3H, d, J = 5 Hz, CH3.CH), 1,49 (3H, s, CH3), 2,84 (4H, s, C0CH2.CH2C0), 3,21 en 3,26 (ieder 3H, s, ketaal OCH3), 3,24 (1H, dd, J = 2,5 en 5 Hz), 3,73 (3H, s, ester OCH3), 4,20 (1H, m, 10 CH3.CH.CH), 4,43 (1H, s, N.CH.CO) en 4,94 ppm (1H, d, J = 2,5 Hz).
Evenzo werd 3(S)-[ 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-4(R)-ftaalimidothio-1-(1-difenylmethoxycarbonyl -2-hydroxy-1-prop-1-enyl)-aze-tidine-2-on verkregen, uitgaande van SiSj-rURj-tert-butyldimethylsilyl-oxyethy 1_7-4(R)-ftaa1imi dothio-1-(1-di feny1methoxycarbonyl-2-methyl -1-15 prop-2-enyl)-azetidine-2-on.
Voorbeeld XVII
_ Methyl -(7S ,6R) -7-[ 1 (R)-tert-butyl dimethyl si lyl oxyethyl_7-3-methyl -2-thiacefem-4-carboxylaat met formule R.
Een oplossing van 3(S)-1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-20 4(R)-ftaalimidothio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop- 1-(Z)-enyl )azetidine-2-on (400 mg) in dimethylformamide (4 ml) werd behandeld met fijngemalen NaSH (50 mg) onder krachtig roeren. Zodra de laatste resten reagens waren opgelost, werd de reactie afgebroken door verdeling tussen ethyl ether en water. Verdere verwerking leverde de 25 in de titel genoemde verbinding op, die identiek was met het in voorbeeld XII beschreven monster.
Voorbeeld XVIII
Methyl-(7S,6R)-7-A1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-3-methyl -2-thiacefem-4-carboxylaat met formule S.
30 3(S)-_/f 1 (R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-4(R)-succinimido- thio-1-(1-methoxycarbonyl-1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on (0,8 g) in di-chloormethaan werd geozoniseerd bij -70°C tot uit een dunnelaagchroma-togram volledige omzetting bleek. Overmaat ozon werd weggespoeld met stikstof, en dimethylsulfide (1 ml) werd toegevoegd. Na 1 uur bij ka-35 mertemperatuur werden alle vluchtige materialen verwijderd in vacuo en het residu werd omgezet met equimoleculaire hoeveelheden triëthylamine < 8 3 0 6" : - 29 - en mesylchloride (Q^C^, -20 tot 0°C) tot de omzetting van het enol in de mesylaten volledig was op grond van dunnelaagchromatografie. Het mengsel werd geconcentreerd in vacuo en verdeeld tussen ethyl acetaat en koude waterige NaHCOj-oplossing. De organische laag werd verdampt, 5 hetgeen het ruwe mengsel van Ε,Ζ-mesylaten opleverde, dat zonder zuivering werd behandeld met NaHS in DMF volgens het voorschrift uit voorbeeld XIII. Zuivering van het resulterende produkt door silicagelchroma-tografie leverde de in de titel genoemde verbinding op, die identiek was met het volgens voorbeeld XII verkregen materiaal.
10 Volgens een soortgelijke werkwijze werd difenylmethyl-(7S,6R)-7- f 1(R)-tert-butyldi methylsilyloxyethyl_7-3-methyl-2-th i acefem-4-carboxy-laat verkregen, uitgaande van SiSj-AURJ-tert-butyldimethylsilyloxy-ethyl_7-4(R)-ftaalimidothio-1-(1-difenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on, dat dezelfde spectrale eigenschappen had 15 als het eerder (in voorbeeld XIII) beschreven materiaal.
Voorbeeld XIX
Methyl-(7S,6R)-7-/" 1(R)-tert-butyldi methylsilyl oxyethyl_7-3-(1-methyl- 1.2.3.4- tetrazool-5-yl)-thiomethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat met formule T.
20 3 (S) -Γ1 (R) -tert-butyl dimethyl silyl oxyethy 1 _7-4(R) -(1 -methyl - 1.2.3.4- tetrazool-5-yl)-di thio-1-/71-methoxycarbony1-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazool-5-yl)-thiomethyl-1-prop-2-enyl_7-azetidine-2-on (120 mg) in dichloormethaan werd behandeld in dezelfde reactiereeks als die wordt beschreven in voorbeeld XVII (ozonolyse, mesylering, omzetting met 25 NaHS). Het ruwe produkt werd verdeeld tussen ethylacetaat en waterige NaHC03~oplossing, waardoor het vrijgekomen mercaptotetrazool werd verwijderd; de organische laag werd enkele malen uitgewassen met water en verdampt, en het residu werd gefractioneerd door silicagelchromatogra-fie, hetgeen het in de titel genoemde produkt opleverde, 17 mg (17¾); 30 ^mav (film) 1787, 1725, 1587, 1360 en 1250 cnf1;cf (CDC1,) 0,10 (6H, s, SiMe2), 0,89 (9H, s, SiBut), 1,26 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 3,15 (1H, dd, J = 2,2 en 3,5 Hz, CH.CH.CH), 3,88 (3H, s, OMe), 3,92 (3H, s, NMe), 4,38 (1H, m, CH.CH.CH), 4,46 (2H, ABq, J = 14 Hz, scheiding van de binnenste lijnen 14 Hz) en 4,68 ppm (1H, d, J = 2,2 Hz, CH.CH.S).
8 3 P i ?. 0 8 - 30 -
Voorbeeld XX
3(S)-Γ1(R)-tert-buty1 dimethyl si lyloxyethyl_7-4(R)-fenylsulfonylthio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on met formule U.
5 3($)-£ 1(R)-tert-butyldimethyl silyl oxyethyl_7-4(R)-benzthiazolyl- dithio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azeti di me-2-on (2,6 g) in aceton (160 ml) en water (18 ml) werd onder krachtig roeren behandeld met zilvernitraat (0,98 g), onmiddellijk gevolgd door natri-umbenzeensulfinaat (0,79 g) in water (60 ml). Na 1 uur bij kamertempe-10 ratuur werd het witte neerslag afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt in vacuo en vervolgens verdeeld tussen water en ethyl acetaat.
Na verwijdering van het oplosmiddel van de organische laag bleef het in de titel genoemde produkt achter als een geel achtig poeder (2,43 g, 98%), dat kon worden geherkristalliseerd uit cyclohexaan (witte plaat-15 jes, Smp. 105 - 106°C); IR (KBr) 3080, 3020, 2960, 2930, 2900, 2860, 1770, 1750, 1330 en 1145 cm"1; <f (CDC13) 0,05 (6H, s, SiMe2), 0,98 (12H, s+d, 'SiBu1* en CH3.CH), 1,84 (3H, s, =C.CH3), 3,22 (1H, dd, J = 2 en 2,5 Hz, CH.CH.CH), 3,75 (3H, s, OMe), 4,19 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,58 (1H, s, N.CH.C0), 5,00 (2H, m, OCH2), 5,37 (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S), 20 7,60 en 7,96 ppm (3 en 2 H, ieder m, Ar).
Gevonden voor c23H35N05SiS2: C 53,69, H 6,99, N 2,70, S 12,42%; berekend : C 53,77, H 6,87, N 2,74, S 12,48%.
Volgens hetzelfde voorschrift werden tevens verkregen: 3(S)-Γ1(R)-tert-buty1di methyls ilyloxye thyl_7-4(R)-fenylsulfony1th i 0-25 1-(1-tert-butoxycarbonyl -2-methyl -1-prop-2-enyl)-azeti di ne-2-on; 3(S)-/J 1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-4(R)-fenylsulfonylthio-1-(1-di fenylmethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azeti di ne-2-on; 3(S) -Γ1 (R) -trichl oorethoxycarbonyl oxyethyl_7-4(R) -fenyl sul fonyl thi 0- 1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azetidine-2-on; 30 3(S)-£ 1(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-4(R)-fenylsulfonylthio- 1 - (1 -trichloorethoxycarbonyl-2-methyl-1-prop-2-enyl)-azeti di ne-2-on.
Voorbeeld XXI
3(S)- ƒ* 1(R)-tert-buty 1 di methyl si lyl oxyethyl_7 -4(R)-fenylsulfonylthi ΟΙ -f 1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1(Z)-enyl_7-azetidi ne- 8304208 - _______4 • · * * - 31 - 2-on met formule V.
Methode (A)
Het materiaal uit voorbeeld XX (1 g) in droog dichloormethaan werd geozoniseerd bij -70°C. Na spoelen met stikstof, werd dimethyl -5 sulfide (3,5 ml) toegevoegd en het mengsel werd 3 uren geroerd bij kamertemperatuur. Na het verwijderen van alle vluchtige materialen in vacuo werd het residu verdeeld tussen ethylacetaat en water. Na verdam-ping van het oplosmiddel bleef het tussenprodukt 3(S)-/’1(R)-tert-butyl-di methyls ily1oxyethy 1J7-4(R)-feny1 sulfony11h i o-1-(1-me thoxyca rbony1-2-10 hydroxy-1-prop-1-enyl)-azetidine-2-on achter; ^ 3450, 1778, 1658 en 1620 cm"1; <f (C0C13) 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,90 (9H, s, SiBu11), 1,13 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 1,90 (3H, s, =C.CH3), 3,12 (1H, dd, J = 2,5 en 4 Hz, CH.CH.CH), 3,73 (3H, s, OMe), 4,2 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,52 (1H, d, 0 = 2,5 Hz, CH.CH.S), 7,4 - 8,0 (5H, m, Ar) en 13 ppm 15 (1H, s, OH).
Dit materiaal werd gemesyleerd met triëthylamine (272 yl) en me-sylchloride (151 yl) in droog THF (10 ml) volgens het algemene'voorschrift - zie voorbeeld X - en aldus verkreeg men het in de titel genoemde produkt als een schuim, 550 mg, na silicagelchromatografie; 20 IR (film) 1780, 1730, 1640, 1370 en 1145 cm"1; £ (CDCI3) 0,05 (6H, s, SiMe2), 0,80 (9H, s, SiBu11), 0,97 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 2,50 (3H, s, =C.CH3), 3,15 (4H, m, S02CH3 en CH.CH.CH), 3,76 (3H, s, OCH3), 4,13 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,7 (1H, d, J = 2,8 Hz, CH.CH.S) en 7,6 - 8,0 ppm (5H, m, Ar).
25 Methode (B) 3(S)-[ 1(R)-tert-buty1 dimethyls i1y1oxyethy l_7-4(R)-benzth i azolyl-dithio-1-£* 1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1(Z)-enyl_7-azetidine-2-on (100 mg) in aceton-water 9 : 1 (10 ml) werd achtereenvolgens behandeld onder roeren met zilvernitraat (34,3 mg) en een wate-30 rige oplossing van natriumbenzeensulfinaat (26,6 mg in 4 ml). Na 15 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het neergeslagen zilverbenzthia-zoolmercaptide afgefiltreerd en de oplossing werd verdeeld tussen CH2C12 en water. Na verwijderen van het oplosmiddel bleef het in de titel genoemde produkt achter als een stroop (kwantitatieve opbrengst), 35 dat dezelfde spectrale eigenschappen had als het monster verkregen volgens methode (A).
8304208 - 32 -
Volgens dezelfde methode verkreeg men: 3(S)-/“ 1 (R)-tert-butyl dimethyl si lyloxyethyl_7-4(R)-fenyl sul fonylthiο-Ι -[] -tert-butoxycarbonyl -2-methyl sulfonyl oxy-1-prop-1(Z)-enyl J7-azeti-dine-2-on; 5 3(S)-/f 1 (R)-tri chloorethoxycarbonyloxyethyl_7-4 (R)-fenyl sul fonylthi o- 1- Γ 1-trichloorethoxycarbonyl-2-methylsu1fonyloxy-1-prop-1(Z)-enylJ7-azetidine-2-on.
Voorbeeld XXII
Methyl-(7S,6R)-7-£' 1(R)-tert-butyl dimethyl silyloxyethyl_7-3-methyl-2-10 thiacefem-4-carboxylaat met formule W.
3(S)-£1(R)-tert-butyTdimethylsilyloxyethyl_7-4(R)-fenylsulfonyl-thi o-1-Τ’ 1 -methoxycarbonyl -2-methyl sul fonyl oxy-1 -prop-1 (Z) -enyl_7-azeti -dine-2-on liet men reageren met NaHS in DMF volgens de in voorbeeld XIII beschreven methode, en verkreeg aldus het in de titel genoemde 15 produkt dat identiek is met het eerder beschreven materiaal. Deze bereiding maakt een eenvoudigere zuivering van het produkt mogelijk, daar het bijprodukt, natriumbenzeensulfinaat, oplosbaar is in water en niet door chromatografische scheiding of gefractioneerde kristallisatie behoeft te worden verwijderd (anders dan b.v. mercaptobenzthiazool).
20 Volgens dezelfde methoden verkreeg men: tert-butyl-(7S,6R)-7-/* 1(R)-tert-butyl dimethylsilyloxyethyl J?-3-methyl - 2- thiacefem-4-carboxylaat; trichloorethyl- (75^)-7-/^ 1 (R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-3-methy1-2-th i acefem-4-carboxy 1 aat.
25 Voorbeeld XXIII
3(S)-/71(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-4(R)-acetyldithi0-1-£ 1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop-1(Z)-enyl_7-azeti di ne- 2-on met formule X.
Een oplossing van 3(S)-/^1(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethylJ7-30 4(R)-benzothiazolyldithio-1-/(' 1-methoxycarbonyl -2-methyl sul fonyl oxy- 1-prop-1(Z)-enylJ7-azetidine-2-on (340 mg) in THF (5 ml) werd behandeld met thioazijnzuur (43 yl). 5 minuten later werd het mengsel verdampt en het ruwe produkt werd bevrijd van 2-mercaptobenzothiazool door chromatografie om aldus de zuivere, in de titel genoemde verbin-35 ding te verkrijgen als een kleurloze stroop, 280 mg (96%); Ϋ ΓΠ3Χ \ p τ P fi o n q • · 1 - 33 - (film) 1775, 1760 sh, 1730 br cm"1; S (CDC13) 1,50 (3H, d, CH3.CH), 2,48 (3H, s, =C.CH3), 2,62 (3H, s, COCH3), 3,29 (3H, s, SO^), 3,44 (1H, dd, CH.CH.CH), 3,83 (3H, s, OMe), 4,77 (2H, ABq, J = 11,5 Hz,· scheiding van de binnenste lijnen 2 Hz), 5,24 (1H, d, CH.CH.S), 5,25 5 (1H, m, CH3.CH.CH).
Voorbeeld XXIV
Methyl -(7S ,6R)-7-£· 1 (R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-3-methyl -2-thiacefem-4-carboxylaat met formule Y.
Een oplossing van 3(S)-/^1(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-10 4(R)-acetyldithio-1-Γ1-methoxycarbonyl-2-methylsulfonyloxy-1-prop- 1(Z)-enyl_7-azetidine-2-on (140 mg) in THF (10 ml) werd bij 0°C behandeld met een oplossing van tetrabutylammoniumwaterstofsulfide (65 mg) in hetzelfde oplosmiddel.
Verdere verwerking en chromatografie leverde het in de titel ge-15 noemde produkt od: (EtOH) 280 (£ 4.974) en 327 nm (2.262); Ϋ m,v
lïlaX 4 iïlaX
(film) 1787, 1760 sh, 1725 cm"1; <f (CDC13) 1,54 (3H, d, CH3.CH), 2,23 (3H, s, CH3), 3,30 (1H, dd, 2 en 7,5 Hz, CH.CH.CH), 3,84 (3H, s, OMe), 4,68 (1H, d, CH.CH.S), 4,78 (2H, s, 0CH2CC13), en 5,3H ppm (1H, m, CH3.CH.CH) gevolgd door wat teruggewonnen uitgangsmateriaal.
20 Voorbeeld XXV
Methyl-(7S,6R)-7-[ 1(R)-tert-butyl dimethylsilyloxyethyl_7-3-broonme-thyl-2-thiacefem-4-carboxylaat met formule Z.
Methyl-(7S,6R)-7-Γ1(R)-tert-butyl dimethyl silyloxyethyl_7-3-me-thyl-2-thiacefem-4-carboxylaat (0,52 g), propeenoxyde (0,95 ml) en N-25 broomsuccinimide (0,52 g) en azobisisobutyronitril (0,05 g) in koolstof tetrachloride (40 ml) werden 6 uren gekookt onder terugvloeiing.
Het reactiemengsel werd afgekoeld op kamertemperatuur en gefiltreerd. Het filtraat werd in vacuo verdampt en het residu werd gezuiverd aan een silicagelkolom onder eluering met mengsels van ethylace-30 taat en hexaan, en men verkreeg aldus het in de titel genoemdeprodukt als een geelachtige olie (80%); } (CHC1^) 282 en 336 nm; ^ mav (CHC13 film) 1785, 1730 cm"1; S (CDC13) 0,10 (6H, s, SiMe2), 0,89 (9H, s, SiBut), 1,28 (3H, d, CH3.CH.OSi), 3,23 (1H, dd, J = 2,0 en 3,5 Hz, CH.CH.CH), 3,87 (3H, s, OCH3), 4,65 (2H, midden ABq, s.i.l. 4Hz, J = 35 11,5 Hz, CH2Br), 4,30 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,76 (1H, d, J = 2,0 Hz, 8 3 M 2 Ö 8 - 34 - CH.CH.S) ppm.
Gevonden voor ci6H12BrM7°4SiS2: C 41,1, H 5,64, N 3,01, S 13,55,
Br 17,20%; berekend : C 41,02, H 5,59, N 2,99, S 13,69, 5 Br 17,06%.
Volgens hetzelfde voorschrift verkreeg men: tert-butyl -(7S ,6R) -7 -f 1 (R) -tert-butyl dimethyl si lyl oxyethyl_7-3-broom-methyl-2-thiacefem-4-carboxylaat; Ϋ mav (CHC1,) 283 en 332 nm; ^
a iuaX >5 iïlaX
(film) 1787 en 1720 cm'1; & (CDC13) 0,9 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, 10 SiBu*), 1,28 (3H, d, CH3.CH), 1,55 (9H, s, OBu11), 3,18 (1H, dd, J = 2,5 en 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,35 (3H, m, CH2Br en CH3.CH.CH) en 4,71 ppm (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S); p-nitrobenzyl-(7S,6R)-7-/" 1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl_7-3-broommethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat; $ (CDC13) 1,45 (3H, d, CH3.CH), 15 3,43 (1H, dd, J = 2,5 en 6 Hz, CH.CH.CH), 4,45 (2H, ABq, J = 12Hz, CH2Br), 4,80 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S), 5,2, 5,5 (5H, m, twee 0CH2Ar en CHj.CH.CH); 7,47 en 7,60 (ieder 2H, d, J = 8,5'Hz, Ar) en 8,20 ppm (4H, d, J = 8,5 Hz, Ar); di fenylmethyl -(7S,6R)-J-Γ 1(R)-p-nitrobenzyl oxycarbonyloxyethyl_7-3-20 broommethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat; ƒ (CDC13) 1,45 (3H, d, CH3.CH), 3,32 (1H, dd, J = 3 en 6 Hz, CH.CH.CH), 4,18 (2H, ABq, J = 11 Hz, CH2Br), 4,70 (1H, d, J = 3 Hz, CH.CH.S), 5,20 (2H, s, 0CH2Ar), 5,30 (1H, m, CH.CH.CH), 6,97 (1H, s, 0CHPh2), 7,10 - 7,40 (10H, br s, Ar), 7,45 en 8,15 ppm (ieder 2 H, d, J = 9 Hz, Ar); 25 difenylmethyl-(7S,6R)-7-Γ 1(R)-tert-butyl dimethyl silyloxyethyl_7-3- broommethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat; ^ (film) 1790 en 1730 cm'^; & (CDC13) 0.05 (6H, s, SiMe2), 0,8 (9H, s, SiBiT), 1,22 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3.CH), 3,10 (1H, dd, J = 2,7 en 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,05 (2H, s, CH2Br), 4,2 (1H, m, CH.CH.CH), 4,63 (1H, d, J = 2,7 Hz, CH.CH.S), 6,92 30 (1H, s, 0CHPh2) en 7,05 - 7,40 ppm (10H, m, Ar); λ (CHC13) 283 (£ = 7.867) en 336 nm (£ = 3.533); en evenzo: trichloorethyl-(7S,6R)-1-Γ 1(R)-tert-butyl dimethyl silyloxyethyl_7-3-broommethyl-2-thi acefem-4-carboxylaat; tri chioorethyl-(7S,6R)-l-[ 1(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-3-35 broommethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat.
8 3 0 4 2 0 8 - 35 -
Voorbeeld XXVI
Methyl-(7S,6R)-7-/-1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-3-(1-methyl - 1,2,3,4-tetrazool-5-yl)thiomethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat met formule A'.
5 Een oplossing in tetrahydrofuran van ruw methyl-(7S,6R)-7-/"1(R)- tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-3-broommethyl-2-thiacefem-4-carboxy-laat werd gedurende de nacht bewaard bij aanwezigheid van natrium-1-methyl-1,2,3,4-tetrazool-5-thiolaat-bihydraat (3 moleq.).
Verdere verwerking en chromatografie leverden het in de titel IQ genoemde produkt op als een olie in een opbrengst van 85%; (EtOH) 281 en 333 nm; Ϋmax (film) 1790 en 1725 cm“‘; £ (CDC13) 0,10 (6H, s, SiMe2), 0,89 (9H, s, But), 1,26 (3H, d, CH3.CH), 3,15 (1H, dd, J = 2,2 en 3,5 Hz, CH.CH.CH), 3,88 (3H, s, OMe), 3,92 (3H, s, N.CH3), 4,38 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,46 (2H, ABq, scheiding van de binnenste lijnen 15 14 Hz, J = 14 Hz), 4,68 (1H, d, CH.CH.S, J = 2,2 Hz).
Volgens hetzelfde voorschrift verkreeg men: tert-butyl-(7S,6R)-1-Γ1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-3-(1-methyl -1 ,2,3,4-tetrazool-5-yl)-thiomethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat, uitgaande van tert-butyl-(7S,6R)-7-/ 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxy-20 ethyl_7-3-broommethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat; di fenylmethyl-(7S,6R)-7 ~[ 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-3-(8-aminotetrazolo/" 1,5-b_7pyridazine-6-yl )-thiomethyl-2-thiacefem-4-car-boxylaat.
Voorbeeld XXVII
25 (5aR,6S)-6-f 1(R}-tert-butyTdimethylsilyloxyethyl_7-5a,6-dihydro-3H,7H- aceto/’2,1-c_7furo/"3,4-e_7-1,2,4-dithiazine-1,7-dion met formule B'. Methode A):
Een oplossing van methyl-(7S,6R)-7-/”1(R)-tert-butyldimethylsi-lyloxyethyl_7-3-broommethy1-2-thiacefem-4-carboxylaat (15 mg) in DMSO 30 (2 ml) en water (1,5 ml) werd 2,5 uren geroerd met 0^0 (50 mg) bij 50°C.
Het reactiemengsel werd verdeeld tussen water en ethyl acetaat. Verdamping en chromatografie van de organische extracten leverde het in de titel genoemde produkt op als een wit poeder; Ϋ (CHC1, film) 35 1800 - 1760 br cnfS (CDCI3) 0,06 (3H, s, SiCH3), 0,11 (3H, s, SiCh'3), 83-) 4 2 0 8 - 36 - 0,90 (9H, s, βΛ, 1,33 (3H, d, CH3.CH), 3,33 (1H, dd, J = 2,5 en 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,44 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,62 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S), en 4,98 (2H, s, CHgO).
Methode B): 5 De 2-broommethyl-voorloper (250 mg) in 2 : 1 aceton-water (35 ml) werd 15 minuten geroerd bij 0°C met AgClO^ (153 mg). Het reactie-. mengsel werd verdeeld tussen HgO/EtOAc en de organische laag werd verdampt, waarna een residu achterbleef. Si 1 icagelchromatografie leverde het in de titel genoemde produkt op, dat identiek was met het boven-10 staand onder A) beschreven monster.
Voorbeeld XXVIII
tert-butyl-(7S,6R)-7-/f 1(R)-tert-butyldimethylsklyloxyethyl_7-3-hydroxy-methyl-2-thiacefem-4-carboxylaat met formule C'.
Tert-butyl-(7S,6R)-7-[ 1(R)-tert-butyl dimethyl silyloxyethyl J7-3-15 broommethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat (300 mg) in 2 : 1 aceton-water (10 ml) werd 15 minuten geroerd bij 0°C met AgClO^ (150 mg). Het oplosmiddel werd verwijderd, daarna werd het residu verdeeld tussen Η20/Εΐ0Α: en door verdere verwerking van de organische laag verkreeg men 250 mg (96¾) van het in de titel genoemde produkt; ^ (CHC1,) 281 en 335 . 4 msx >3 20 nm; Y mav (film) 3450, 1785 en 1712 cm-1; S (CDC1,) 0,1 (6H, s, SiMeJ, 0,86 (9H, s, SiBu^), 1,25 (3H, d, CH3.CH), 1,50 (9H, s, 0But), 3,13 (1H, dd, J = 2,5 en 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,25 (midden van ABq, J = 13 Hz, CH20H), 4,37 (1H, m, CH3.CH.CH), en 4,60 ppm (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S).
25 Voorbeeld XXIX
tert-butyl-(7S,6R)-1-Γ1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-3-(N-trichlooracetyl)carbamoyloxymethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat met formule D' .
tert-butyl-(7S,6R)-7-T1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-3-30 hydroxymethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat (250 mg) in van ethanol vrij dichloormethaan (2,5 ml) werd behandeld bij -40°C met trichlooracetyl-isocyanaat (80 yl). Men liet het mengsel op kamertemperatuur komen en waste het vervolgens uit met achtereenvolgens 2/o's waterige NaHCC^-oplossing en natriumchlorideoplossing. Verdamping van het oplosmiddel 35 uit de organische laag leverde het in de titel genoemde produkt in kwan- 8304208 - 37 - titatieve opbrengst op; % m.v (EtOH) 275 en 329 nm; ^ 1795 en 1725 br cm" ; $ (CD3CN) 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBu*), 1,3 (3H, d, CH3.CH), 1,5 (9H, s, 0But), 3,40 (1H, dd, J = 3 en 4 Hz, CH.CH.CH), 4,35 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,80 (1H, d, J = 3 Hz, CH.CH.S) en 5,0 ppm 5 (midden van ABq, CHgOCO).
Voorbeeld XXX
tert-butyl-(7S,6R)-7-/"1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-3-carba-moyloxymethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat met formule E'.
Een oplossing in methanol van tert-butyl-(7S,6R)-7-£’1(R)-tert-10 butyldimethylsilyloxyethyl_7-3-(N-trichlooracetyl)-carbamoyloxymethyl- 2-thiacefem-4-carboxylaat werd 20 uren geroerd met silicagel. De dispersie werd vervolgens op een silicagelkolom gebracht en het produkt werd geëlueerd met ethylacetaat; <f (CDCI3) 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBu*), 1,35 (3H, d, CH3.CH), 1,60 (9H, s, OBu*), 3,1 (1H, dd, 15 CH.CH.CH), 4,3 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,75 (1H, d, J = 3 Hz, CH.CH.S), en 5,0 ppm (midden van ABq, OCHgCO).
Voorbeeld XXXI
Methyl -(7S,6R)-7-_£* 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-3-nitro-oxymethyl-1-thiacefem-4~carboxylaat met formule F'.
20 Een oplossing van methyl-(7S,6R)-7-£‘1(R)-tert-butyldimethylsi- lyloxyethyl_7-3-broommethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat (200 mg) in ace-ton (20 ml) werd 20 minuten geroerd bij aanwezigheid van AgN03 (100 mg). Het gefiltreerde reactiemengsel werd gefractioneerd door silicagelchro-matografie om aldus het in de titel genoemde produkt te verkrijgen, 25 120 mg; ^ mav (CHC1J 280 en 337 nm; (film) 1790, 1730, 1640 en λ ΓΠαΧ 3 ΠιαΧ .
1280 cm" ; tT (CDC13) 0,08 (6H, s, SiMe£), 0,87 (9H, s, SiBur), 1,38 (3H, d, CH3.CH), 3,18 (1H, dd, J = 2,5 en 5,5 Hz, CH.CH.CH), 3,85 (3H, s, OMe), 4,38 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,73 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S) en 5,36 ppm (2H, ABq, J = 13,5 Hz, s.i.1. 29,5 Hz, CH20N02); verdere 30 eluering leverde daarna wat van het in voorbeeld XXVII beschreven lac-ton op.
Voorbeeld XXXII
Methyl-(7S,6R)-7-Γ1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-3-formyloxy-methyl-2-thiacefem-4-carboxylaat met formule G'.
35 Methyl-(7S,6R)-7-Γ 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethylj7-3-
£ ” n a 4 0 -A
j: W V ί 4. v *J
c - 38 - broommethy1-2-thiacefem-4-carboxylaat (200 mg) in Cl^Clg werd met tussenpozen van een dag behandeld met tetrabutylammoniumformiaat (3 x 600 mg). Na 3 dagen bij 5°C bleek uit het dunnelaagchromatogram dat 80¾ was omgezet in het produkt (ethylacetaat/!ichte petroleum 5 1:2). Eluering via een korte silicagelkolom leverde het in de titel genoemde materiaal op; £ (CDCl^) 031 (6H, s, Sil^), 0,9 (9H, s,
SiBut), 1,35 (3H, d, CH3.CH), 3,20 (1H, dd, 2,5 en 7 Hz, CH.CH.CH), 3,9 (3H, s, OMe), 4,5 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,74 (1 H, d, 2,5 Hz, CH.CH.S) 5,13 (midden van ABq, CHgO).
10 Op soortgelijke wijze werd, uitgaande van de overeenkomstige tert-butyl- en difenylmethyl esters, verkregen: tert-butyl-(7S,6R)-7-/’ 1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-3-formyl -oxymethyl-2-th i acefem-4-carboxy1aat; difenylmethyl-(7S,6R)-1-Γ1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-3-15 formyloxymethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat; en, op soortgelijke wijze, werden de overeenkomstige acetaten verkregen : methyl -(7S,6R)-7-Γ1(R)-tert-butyl dimethyl silyl oxyethyl_7-3-acetoxy-methyl-2-thiacefem-4-carboxylaat; 20 tert-butyl-(7S.6R)-7-/f 1(R)-tert-butyl dimethyl si lyloxyethyl _7-3-acetoxy-methyl-2-thiacefem-4-carboxylaat, difenylmethyl-(7S,6R)-7-/f 1(R)-tert-butyl dimethyl silyloxyethyl_7-3-acetoxymethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat; trichloorethyl-(7S,6R)-7-ƒ" 1(R)-tri chl oorethoxycarbonyloxyethyl_7-3-25 acetoxymethyl-2-thiacefem-4-carboxy1aat.
Voorbeeld XXXIII
Methyl -(7S,6R)-7-/’ 1(R)-hydroxyethyl_7-3-methyl-2-thi acefem-4-carboxy-laat met formule H1.
Methyl-(7S,6R)-7-/" 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyèthyl_7-3-30 methyl-2-thiacefem-4-carboxy1aat (0,75 g) werd toegevoegd aan een oplossing van tetrabutylammoniumfluoride-trihydraat (2,03 g) in azijnzuur (1,23 ml) en THF (10 ml).
Verdere verwerking na 20 uren leverde de in de titel genoemde verbinding op (nagenoeg kwantitatieve opbrengst), die dezelfde spec-35 trale eigenschappen had als die werden beschreven voor het volgens 83 0 4.2 'J 8 - 39 - voorbeeld XIII verkregen monster.
Volgens hetzelfde voorschrift verkreeg men: methyl-(7S,6R)-7-/f 1(R)-hydroxyethyl_7-3-broommethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat, uitgaande van methyl-(7S,6R)-7-/"1(R)-tert-butyldimethyl-5 silyloxyethyl 7-3-broommethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat; (film) 1775, 1730 cm"1; £ (CDC13) 1,35 (3H, d, CH3.CH), 3,38 (1H, dd, CH.CH.CH)', 3,60 (1H, br s, OH), 3,97 (3H, s, OMe), 4,33 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,46 (2H, midden van ABq, J = 11 Hz, scheiding van de binnenste lijnen 4 Hz, CH2BR) en 4,88 ppm (1H, d, J = 2,2 Hz, CH.CH.S); 10 methyl-(7S,6R)-7-Γ 1(R)-hydroxyethyl_7-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazool-5-yl)thiomethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat, uitgaande van methyl-(7S,6R)-Ί-Γ 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazool -5-yl)-thiomethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat; Ϋ (KBr) 1765 en 1707 cm”1; £ (CD3C0CD3) 1,30 (3H, d, CH3.CH), 3,39 (1H, dd, CH.CH.CH), 15 3,79 (3H, s, NCH3), 3,97 (3H, s, 0CH3), 4,0 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,38 (2H, midden van ABq, J = 16 Hz, scheiding van de binnenste lijnen 13 Hz, CH-.S), 4,77 (1H, d, J = 2,2 Hz, CH.CH.S) en 5,0 ppm (1H, br s, OH); en, op analoge wijze, werden de overeenkomstige tert-butyl-, difenylme-20 thyl- en trichloorethylesters ook bereid.
Voorbeeld XXXIV
(7S,6R)-7-7· 1(R)-methyl sulfonyloxyethyl_7-3-methyl-2-thiacefem-4-carbon-zuur met formule I'.
Difenylmethyl-(7S,6R)-7-^1(R)-methyl sulfonyloxyethyl_7-3-methyl-25 2-thiacefem-4-carboxylaat werd opgelost in koud trifluorazijnzuur (0°C, onverdund). Na 15 minuten roeren bij dezelfde temperatuur werd koolstoftetrachloride toegevoegd en de oplossing werd grondig droogge-dampt in vacuo zonder uitwendige verhitting. Het residu werd getritu-reerd in CCl^ en vergaard, waardoor men het in de titel genoemde pro-30 dukt verkreeg; 'X (CHCU) 281 en 326 nm; V mav (CHCU) 3000 - 2300, 2970, 2930, 285Q, 1775, 1710, 1530 en 1170 cnT1; £ (CD3C0CD3) 1,58 (3H, d, CH3.CH), 2,23 (3H, s, Me), 3,16 (3H, s, S02Me), 3,66 (1H, dd, J = 2 en 6 Hz, CH.CH.CH), 4,85 (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S) en 5,30 ppm (1H, ra, CH3.CH.CH).
35 Hetzelfde materiaal werd verkregen door hydrolyse met trifluor- 8 3 o < ·: i - 40 - azijnzuur van de overeenkomstige tert-butylester, echter onder verlenging van de reactieduur tot ca. 1 uur.
Evenzo levert de hydrolyse van de tert-butyl- of difenylmethyl -voorlopers de volgende produkten op: 5 (7S ,6R)-7-Γ 1 (R) -tert-butyl di methyl si lyl oxyethyl_7-3-methyl -2-thi acef em- 4-carbonzuur; (7S,6R)-7-/|' 1(R)-hydroxyethylj7-3-methyl-2-thiacefem-4-carbonzuur; (7S,6R)-7-r1(R)-hydroxyethyl_7-3-acetoxymethyl-2-thiacefem-4-carbon-zuur; 10 (7S,6R)-7-r1(R)-hydroxyethyl_7-3-carbamoyloxymethyl-2-thiacefem-4-car- bonzuur; (7S,6R)-7-r1(R)-hydroxyethyl_7-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazool-5-yl)-thiomethyl-2-thiacefem-4-carbonzuur.
Voorbeeld XXXV
15 (7S,6R)-7-/" 1 (R)-tert-butyl dimethyl si lyl oxyethyl_7-3-methyl -4-methoxy- carbonyl-2-thiacefem-1,1-dioxyde met formule J'.
Methode A):
Een oplossing van 117 mg (7S,6R)-7-A’ 1(R)-tert-butyldimethyl si-lyloxyethyl_7“3-methyl-4-methoxycarbonyl-2-thiacefem in 5 ml chloroform 20 werd behandeld met 220 mg m-chloorperbenzoëzuur bij 0°C onder roeren.
Na 30 minuten werd het reactiemengsel verdeeld tussen dichloormethaan en een 2 gew.%'s waterige NaHCO^-oplossing. De organische laag werd gedroogd op watervrij NagSO^ en het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd gezuiverd door korte-afstandschromatografie en men verkreeg 25 aldus het in de titel genoemde produkt in de vorm van een stroop; Γ (CH0C10 film) 1800, 1735 cm"1; S (CDClO 0,10 (6H, s, Me.Si), 0,90 (9H, s, BurSi), 1,27 (3H, d, CH3.CH), 2,18 (3H, s, CH3), 3,81 - 3,83 (1H, dd, +3H, s, CH.CH.CH en OCH3), 4,35 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,05 (1H, d, J = 2,0 Hz, CH.CH.S) püm; ^ (hexaan) 276 (£ = 5.084) en 297 30 feh, £= 3.745) nm.
Methode B):
Een oplossing van 500 mg (7S,6R)-7-/"1(R)-tert-butyldimethylsi-lyloxyethyl_7-3-methyl-4-methoxycarbonyl-2-thiacefem in 25 ml chloroform werd behandeld met 276 mg 80%1s m-chlooroerbenzoëzuur bij 20°C.
35 De temperatuur kreeg gelegenheid te stijgen tot +20°C binnen 30 minuten 839*?n3 - 41 - en vervolgens werd een 4 gew.$'s waterige NaHCOg-oplossing toegevoegd.
De organische laag werd gedroogd op watervrij Na^O^ en het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd gescheiden door silicagel-chromatografie en leverde in de volgende volgorde op:~ 5 - het 1,1-dioxyde, stroop, 35 mg; NMR- en IR-gegevens als bovenstaand; - het 2-oxyde, stroop, 60 mg; ^ (CH«C1« film) 1795, 1740 cm 1; iïlaX l l .
£ (CDC13) 0,10 (6H, s, Me2Si); 0,90 (9H, s, Bu^Si), 1,24 (3H, d, CH3.CH), 2,35 (3H, s, CH3); 2,85 - 3,90 (1H, dd, +3H, s, CH.CH.CH en OCH3), 4,35 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,27 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S) 10 ppm; ^ (hexaan) 276 (£= 5.092) nm; - het 1-oxyde, wit poeder, Smp. 90 - 93°C, 330 mg; max (CH2C12 film) 1790, 1730 cm"1; S 0,10 (6H, s, Me2Si), 0,90 (9H, s, Bu^i), 1,28 (3H, d, CH3.CH), 2,24 (3H, s, CH3), 3,60 (1H, dd, J = 2,0 en 4,0 Hz, CH.CH.CH), 3,87 (3H, s, OCH3), 4,35 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,67 (1H, d, 15 J = 2,0 Hz, CH.CH.S) pom; ,) av (hexaan) 273 (^ = 4.862), 309 (sh £ = 2.721) nm.
De oplossing van 300 mg van het 1-oxyde in 30 ml chloroform werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur bij aanwezigheid van 160 mg m-chloorperbenzoëzuur. Het reactiemengsel werd uitgewassen met gecon-20 centreerde waterige NaHC03-oplossing en gezuiverd door flash-chromato-qrafie (silicagel, cyclohexaan : ethylacetaat als eluens) en aldus verkreeg men een verdere hoeveelheid van 200 mg van het in de titel genoemde produkt.
Voorbeeld XXXVI
25 Methyl-(6S,5R)-6-/"1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-2-methylpenem- 3-carboxylaat met formule K'.
Een oplossing van 300 mg (7S,6R)-7V" 1 (R)-tert-butyldimethylsi-1y1oxyethyl_7-3-methyl-4-methoxycarbony1-2-thiacefem-1,1-dioxyde in chloroform werd 5 uren verhit bij 50°C. Door het oplosmiddel te ver-30 wijderen verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, vrij van stereoTsomeren , in een nagenoeg kwantitatieve opbrengst (250 mg); (CHC1J 1795, 1715 cm"1; / (CDC1,) 0,08 (6H, s, Me«Si), 0,89 (9H, s, BiTSi), 1,23 (3H, d, CH3.CH),2,33 (3H, s, CH3), 3,61 (1H, dd, J = 1,8 en 5,0 Hz, CH.CH.CH), 3,75 (3, s, OCH3), 4,21 (1H, m, CH3.CH.CH), 35 5,50 (1H, d, J = 1,8 Hz, CH.CH.S), λ av (EtOH) 257, 314 nm.
iïlaX
8 3 C ·: ; .3 - 42 -
De bovenstaande reactie trad zelfs bij kamertemperatuur op, b.v. na 16 uren staan in chloroform bleek uit NMR-analyse de aanwezigheid van een 1 : 2 mengsel van het in de titel genoemde produkt en het uitgangsmateriaal.
5 Voorbeeld XXXVII
(7S,6R)-7-/f 1(R)-hydroxyethyl_7-3-methyl-4-methoxycarbonyl-2-thiacefem- 1,1-dioxyde met formule L'.
Een oplossing van 40 mg (7S,6R)-7-/" 1(Rj-hydroxyethylJZ-S-me-thyl^-methoxycarbonyl^-thiacefem in 1 ml chloroform werd 15 minuten 10 geroerd bij 0°C bij aanwezigheid van 60 mg m-chloorperbenzoëzuur. Na verdeling tussen ethylacetaat en een waterige NaHCOg-oplossing en verwijdering van het oplosmiddel bleef de in de titel genoemde verbinding achter, die verder werd gezuiverd door silicagelchromatografie; £(CDC13) 1,36 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3.CH), 2,21 (3H, s, CH3), 3,80 -15 3,88 (4H, m, CH.CH.CH en OCH3); 4,40 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,08 (1H, d, J * 1,6 Hz, CH.CH.S).
Voorbeeld XXXVIII
Methyl-(6S,5R)-6-/" 1(R)-hydroxyethyl_7-2-methylpenem-3-carboxylaat met formule M'.
20 Liet men een oplossing van de volgens voorbeeld XXXVII bereide verbinding in een inert oplosmiddel (b.v. chloroform of benzeen) staan gedurende enkele dagen, of verhitte men kortstondig bij 50 - 80°C, dan werd de in de titel genoemde verbinding gevormd, die vrij was van dia-stereoTsomeren, in een nagenoeg kwantitatieve opbrengst; £ (¢0013) 1,34 25 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3.CH), 2,35 (3H, s, CH3), 3,68 (1H, dd, J = 6,6 en 1,5 Hz, CH.CH.CH), 3,80 (3H, s, OCH3), 4,40 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,56 (1H, d, J = 1,5 Hz, CH.CH.S).
Voorbeeld XXXIX
Methyl-(6S,5R)-6-£* 1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-2-(1-methyl-30 1,2,3,4-tetrazool-5-yl)thiomethylpenem-3-carboxylaat met formule N'.
Een oplossing van methyl-(7S,6R)-7-7"1(R)-tert-buty1dimethyl-silyloxyethyl_7-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazool-5-yl )-thiomethyl-2-thia-cefem-4-carboxylaat in chloroform werd 30 minuten geroerd bij 0°C met m-chloorperbenzoëzuur (2,5 moleq.) en vervolgens uitgewassen met wate-35 rige NaHCC^-oplossing. De gedroogde organische laag werd enkele uren S3 0.*?H8 - 43 - gekookt onder terugvloeiing (het reactiever!oop werd gevolgd door middel van dunnelaagchromatografie).
Verdamping van het oplosmiddel en silicagelchromatografie leverde het in de titel genoemde produkt op; S (CDCl^) 0,07 (6H, s, Sif^), 5 0,82 (9H, s, SiBut), 1,20 (3H, d, CH3.CH), 3,68 (1H, dd, 1,8 en 4 Hz, CH.CH.CH), 3,80 (3H, s, N.Me), 3,81 (3H, s, OMe), 4,22 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,69 (2H, midden van ABq, J = 14 Hz, scheiding van de binnenste lijnen 11,5 Hz, CH2S) en 5,54 ppm (1H, d, J = 1,8 Hz, CH.CH.S).
Voorbeeld XL
10 p-nitrobenzyl-(7S,6R)-7-/2 1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl_7“3-methyl-2-thiacefem-4-carboxylaat met formule 0'.
Een oplossing van difenylmethyl-(7S,6R)-7-/~1(R)-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyethyl_7-3-methyl-2-thiacefem-4-carboxylaat (200 mg) in dichloormethaan (25 ml) werd 30 minuten behandeld bij 0°C met trifluor-15 azijnzuur (0,4 ml). Na verdamping in vacuo in de koude bleef ruw 2-thia-cefem-4-carbonzuur achter, dat werd opgelost in acetonitril-dimethyl -formamide (2 : 1, 10 ml) en behandeld met triëthylamine ('0,050 ml) en p-nitrobenzylbromide (100 mg). Na 1 uur bij 25°C werd het mengsel verdeeld tussen ethylacetaat en waterige NaHCOj-oplossing.
20 De gedroogde (MgSO^) organische laag werd ingedampt en het re sidu werd door een korte kolom van Si02 (ethylacetaat - lichte petroleum als elueringsmiddel) gevoerd om aldus het zuivere, in de titel genoemde produkt te verkrijgen, 150 mg (79%); ^ (CDC1^) 1,45 (3H, d, CH3.CH), 3,43 (1H, dd, J = 2,5 en 6 Hz, CH.CH.CH), 4,45 (2H, ABq, J = 12 Hz, 25 CH2Br), 4,80 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S), 5,2 - 5,5 (5H, m), 7,47 en 7,60 (ieder 2H, d, Ar) en 8,20 ppm (4H, d, Ar).
Voorbeeld XLI
(7S,6R)-7-r1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-4-difenylmethoxycar-bonyl-2-thiacefem-3-(pyridiniurn)-methylbromide met formule P'.
30 Een oplossing van difenylmethyl-(7S,6R)-7-/" 1(R)-tert-butyldime- thy1silyloxyethyl_7-3-broommethyl-2-thiacefem-4-carboxy1aat (310 mg) in droge aceton (15 ml) werd behandeld met pyridine (0,4 ml). Na 20 uren bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel verdampt en het residu gezuiverd door silicagelchromatografie. De produkt bevattende fracties 35 (geëlueerd met CH2Cl2-HOAc-MeOH 70 : 15 : 15) werden vergaard en bevrijd 8304208 - 44 - van de oplosmiddelen, waardoor de in de titel genoemde verbinding achterbleef als een stroop; (CHC1- film) 1790, 1715 cm"1; ξ (CDC1-) (onder andere) 1,32 (3H, d, J = 5,5 Hz), 3,33 (1H, dd), 4,45 (1H, m), 5,0 (1H, d, J 2 Hz), 7,11 (1H, s); ^mav (CHC1,) 283 en 337 nm (£ = max o 5 4,060).
Op soortgelijke wijze en uitgaande van p-nitrobenzyl-(7S,6R)-7-Γ 1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl oxyethyl_7-3-broommethyl-2-thiacefem- 4-carboxylaat, verkreeg men: (7$ ,6R) -7 -[ 1 (R) -p-ni trobenzyl oxycarbonyl oxyethyl_7-4-p-ni trobenzyl oxy-10 carbonyl-2-th i acefem-3-(pyri d i n i urn)-methylbromi de.
Voorbeeld XLII
(7S,6R)-7-/" 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-4-carboxy-2-thiacefem- 3-(pyridinium)-methyltrifluoracetaat met formule Q'.
Een oplossing van difenylmethyl ester (verkregen volgens voor-15 beeld XLI) in dichloormethaan (10 ml) werd behandeld met trifluorazijn-zuur (2 ml) bij 0°C gedurende 15 minuten.
Na verdamping in vacuo werd het residu opgenomen in een kleine hoeveelheid chloroform. Ethyl ether werd toegevoegd onder roeren en vervolgens afgeschonken, waarbij het ruwe, in de titel genoemde produkt 20 achterbleef; (CHC1, film) 3420, 1785, 1715 en 1635 br cm"1; max o <nCDCl3) (onder andere) 1,30 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,23 (1H, dd), 4,38 (1H, m), 4,76 (1H, d) ppm; } mav (CHC1-) 262 en 334 nm.
max w
Voorbeeld XLIII
(7S,6R)-7-/f1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl oxyethyl_7-4-p-nitrobenzyloxy-25 carbonyl-2-thiacefem-3-(3-carbamoylpyridinium)methylbromide met formule R'.
Een oplossing van p-nitrobenzyl-(7S,6R)-/C1(R)-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyethyl_7-3-broommethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat (460 mg) in DMF (5 ml) werd gedurende de nacht geroerd in het donker bij aanwe-30 zigheid van nicotinamide (200 mg). Het grootste gedeelte van het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het'residu werd opgenomen in tetrahydro-furan (150 ml). Deze oplossing werd herhaaldelijk uitgewassen met een oplossing van NaCl in 0,1 N HC1 (2 x 50 ml), met natriumchlorideoplos-sing (2 x 50 ml), waarna zij werd gedroogd (Na2S0^) en drooggedampt.
35 Het residu werd boven in een met gesilaniseerd silicagel (Merck, Art.
7719) gevulde kolom gebracht. Overmaat nicotinamide en verontreinigingen 8304208 - 45 -
werden geëlueerd met EtOAc, waarna het produkt werd vergaard door el lieren met EtOAc-HOAc (9 : 1). Na verdamping in vacuo bleef het in de titel genoemde produkt achter; ^mav (CHCU) 1800, 1725, 1695 cnfS
ΓΠαΧ S (deuteroaceton; 200 MHz) 1,67 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3CH), 4,14 (1H, 5 dd, J = 2,5 en 4,7 Hz, CH.CH.CH), 5,30 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH.CH.S), 5.4 - 5,7 (7H, m, 2xCH20Ar, CH2N+ en CH3.CH.CH), 7,7 - 8m4 (8H, m,
Ar) en 8,0, 8,7, 9,5 en 9,7 ppm (ieder 1 H, br s, pyridinium).
Analoog, echter onder gebruikmaking van isonicotinamide in plaats van van nicotinamide, verkreeg men: 10 (7S,6R)-7-T1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl_7-4-p-nitrobenzyloxy- carbonyl-2-thiacefem-3-(4-carbamoylpyri diniurn)-methylbromi de.
Voorbeeld XLIV
(6S,5R)-6-/* 1(R)-hydroxyethyl_7-2-(pyridinium)-methylpenem-3-carboxylaat met formule S'.
15 Een oplossing van (7S,6R)-7-/'1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- ethyl_7-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-3-(pyridiniurn)-methyl-2-thiacefem-acetaat (bereid uit het overeenkomstige bromiet door gebruikelijke behandeling met zilveracetaat of een ionenuitwisselhars) in chloroform werd behandeld met perazijnzuur (2 moleq.) bij 0°C. Verdere verwerking 20 en zachte verwarming, volgens het in de voorbeelden XXXVII - XXXIX beschreven algemene voorschrift, leverde (6S,5R)-6-/-1 (R)-p-m'trobenzyloxycarbonyl oxyethyl_7-3-p-ni trobenzyl oxycarbonyl-2-(pyridinium)-methyl penem- acetaat op; ^ (KBr) 1795, 1740, 1705 cm”^; & (CDCK + deuteroaceton) max o 1.4 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3.CH), 4,10 (1H, dd, J = 1,7 en 8 Hz, 25 CH.CH.CH), 5,20 en 5,31 (ieder 2H, s, 0CH2Ar), 5,2 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,77 (1H, d, J = 1,7 Hz, CH.CH.S), 6,05 (2H, ABq, J = 15 Hz, CH2N), 7,4- 8,3 (11H, m, Ar) en 9,15 ppm (2H, d, J = 6 Hz, o-Pyr).
Dit materiaal (300 mg) in tetrahydrofuran-water (1 : 1, 40 ml) werd behandeld met ammoniumchloride (5 g) onder roeren om een heldere 30 oplossing te verkrijgen.
Na afkoeling op ca. 10°C werd ijzerpoeder (2,5 g) toegevoegd onder krachtig roeren; de reactie kon worden gevolgd door dunnelaagchro-matografie (H20-Me0H-NaCl 9:1 : 1) door het volgen van de ontwikkeling van het produkt als een sneller bewegende vlek. Na ca. 1 uur werd 35 Celite (3 g) toegevoegd en het geheel werd gefiltreerd door een glazen r 8304203 - 46 - septum, waarna werd uitgewassen met gedemineraliseerd;water. Na verwijdering van het organische oplosmiddel, gevolgd door uitwassen met ethyl-ether bleef een waterige oplossing van het inde.titel genoemde produkt en anorganische zouten achter.
5 Het eerstgenoemde werd in zuivere vorm verkregen na omkeerfasen- chromatografie en vriesdrogen; £ (D20, 200 MHz) 1,27 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3CH), 3,98 (1H, dd, J = 1,4 en 5,8 Hz, CH.CH.CH), 4,24 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,69 (1H, d, J * 1,4 Hz, CH.CH.S), 5,94 (2H, ABq, J = 14,9 Hz, CH2^), 8,10 (2H, t, J = 6,6 Hz, pyridinium m-H), 8,61 (1H, bd, J = 10 7,7 Hz, pyridinium p-H), 8,95 (2H, d, J = 6,6 Hz, pyridinium o-H) ppm.
Op soortgelijke wijze verkreeg men, uitgaande van de in voorbeeld XLIII beschreven verbindingen: (6S ,5R) -6-Γ1(R)-hydroxyethyl_7-2-(3-carbamoyl pyri dini urn)-methylpenem- 3-carboxylaat; 15 (6S,5R)-6-/f1(R)-hydroxyethyl_7-2-(4-carbamoylpyridinium)-methylpenem- 3-carboxylaat.
Voorbeeld XLV
(6S,5R)-6-[ 1(R)-hydroxyethyl_7-2-(1-methyl -1,2,3,4-tetrazool-5-yl)-thiomethylpenem-3-carbonzuur, natriumzout met formule T'.
20 Een oplossing van p-nitrobenzyl-(7S,6R)-7-£'1(R)-prnitrobenzyl- oxycarbonyloxyethyl_7-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazool -5-yl)-thiomethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat in chloroform werd geoxydeerd met m-chloor-perbenzoëzuur zoals beschreven in voorbeeld XXXVII, waardoorhet overeenkomstige sulfon werd verkregen. Dit materiaal werd zonder zuivering 25 verhit bij 60°C in droog, gedestilleerd tetrahydrofuran onder een stikstof stroom tot de eliminering van S02 was voltooid.
Verwijdering van het oplosmiddel en silicagelchromatografie leverde p-nitrobenzyl-(6$,5Η)-6-Λ1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl_7-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazool -5-yl)thiomethylpenem-3-carboxy-30 laat op; <f(CDC13) 1,48 (3H, d, J = 7 Hz, CH3.CH), 3,84 (1H, dd, J = 2 en 5,5 Hz, CH.CH.CH), 3,96 (3H, s, NCH3), 4,69 (2H, ABq, J = 14 Hz, CH2S), 5,20 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,24 (2H, s, 0CH2Ar), 5,27 (2H, ABq, J = 13 Hz, 0CH2Ar), 5,61 (1H, d, J = 2 Hz), 7,51 en 7,82 (ieder 2H, d, J =8 Hz, Ar), 8,02 ppm (4H, d, d =8 Hz, Ar). Omzetting van het bo-35 venstaande materiaal met Fe/NH^Cl volgens het in voorbeeld XLIV be- & τ n /, 9 n q
Vf V- V ·, * V
- 47 - schreven voorschrift, leverde het in de titel genoemde produkt op; S (D20) 1,28 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 1,4 en 6,3 Hz, CH.CH.CH), 4,10 (3H, s, NCH3), 4,19 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,40 (2H, ABq, J = 16 Hz, CH2S), 5,59 ppm (1H, d, J = 1,4 Hz, CH.CH.S); A max (H20) 5 315 nm.
Voorbeeld XLVI
Methyl-(6S,5R)-6-[ 1(R)-tert-butyl dimethyl silyloxyethyl_7-2-ni tro-oxy-methylpenem-3-carboxylaat met formule U'.
Een oplossing van methyl-(7S,6R)-7-/^1(R)-tert-butyldimethyl si-10 lyloxyethylJ7-3-nitro-oxymethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat (bereid zoals beschreven in voorbeeld XXXI) in chloroform werd behandeld met m-chloor-perbenzoëzuur (2 moleq., 0°C) en leverde het 1-sulfon op. Een waterige waterstofcarbonaatoplossing werd toegevoegd om m-chloorbenzoëzuur te ' extraheren en daarna werd de gedroogde organische oplossing zachtjes 15 gekookt onder terugvloeiing (volgen aan de hand van het dunnelaagchro-matogram) om aldus een oplossing van de in de titel genoemde penemver-binding te verkrijgen; S (CDC13) (onder andere) 5,64 (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S) en 5,65 ppm (2H, ABq, J = 15 Hz, scheiding van de binnenste lijnen 46 Hz, CH20N02); mx (CHCI3) 1790 en 1710 cm"1.
20 Op soortgelijke wijze verkreeg men, uitgaande van trichloor- ethyl-(7S,6R)-Ί-Γ1(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-3-ni tro-oxyme-thy1-2-th i acefem-4-carboxylaat: trichloorethyl-(6S,5R)-6-T1(R)-trichl oorethoxycarbonyloxyethyl_7-2-ni tro-oxymethylpenem-3-carboxylaat.
25 Voorbeeld XLVII
Methyl-(6S,5R)-6-£1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl J7-2-hydroxymethyl penem-3-carboxyl aat met formule V.
Een oplossing van ruw methyl-(6S,5R)-6-/^ 1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-2-nitro-oxymethylpenem-3-carboxylaat (verkregen 30 uit 45 mg van de overeenkomstige 3-broommethyl -2-thiacefem-voorloper, volgens de voorbeelden XXXI en XLVI) in dichloormethaan (2 ml) werd 5 minuten geroerd bij 0°C met zinkpoeder (0,1 g) en azijnzuur (0,1 ml). Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de oplossing werd verdampt, hetgeen het ruwe, in de titel genoemde produkt opleverde, dat werd ge-35 zuiverd door silicagelchromatografie (ethylacetaat - lichte petroleum, 8 3 ü ·; 2 0 8 - 48 - van 1 :4 tot 1:1); <?m,v (CHClo film) 1785, 1710 cm 1; $ (CDCU) 0,07 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBu1), 1,23 (3H, d, CH3.CH), 3,70 (1H, dd, J = 1,8 en 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,25 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,59 (2H, s, CH20H) en 5,57 ppm (1H, d, J = 1,8 Hz, CH.CH.S).
5 Door op analoge wijze te werken met trichloorethyl-(6S,5R)-6- Γ1(R)-tri chioorethoxycarbonyl oxyethyl_7-2-ni tro-oxymethylpenem-3-carbo-xylaat, werd volledige deblokkering van de beschermende groepen bereikt, en men verkreeg aldus na verdere verwerking met waterige NaHC03*oplos-sing en omkeerfasenchromatografie (water als elueringsmiddel): 10 (6$ ,5R)-6-[ 1(R)-hydroxyethyl_7-2-hydroxymethyl penem-3-carbonzuur, natriumzout; £ (D20) 1,30 (3H, d, CH3.CH), 3,88 (1H, dd, J = 1 en 6,3 Hz, CH.CH.CH), 4,23 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,63 (2H, ABq, J = 14,5 Hz, scheiding van de binnenste lijnen 4 Hz, CH20H) en 5,62 ppm (1H, d, J = 1 Hz, CH.CH.S); £> av (KBr) 1765 en 1610 - 1590 cm"1.
ΓΓΙαΧ
15 Voorbeeld XLVIII
(6S,5R)-6-/f 1(R)-hydroxyethyl_7-2-carbamoyloxymethylpenem-3-carbonzuur, natriumzout met formule W'.
Een oplossing in chloroform van trichloorethyl-(7S,6R)-7-ri(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-3-carbamoyloxyethyl -2-thiacefem-4-20 carboxylaat werd behandeld met m-chloorperbenzoëzuur volgens het algemene voorschrift uit voorbeeld XXXVII. Na verdere verwerking, kortstondige verhitting van het resulterende 1-sulfon in een inert oplosmiddel (benzeen) leverde trichloorethyl-ieSjSRl-ö-/" 1(R)-trichloorethoxycarbo-nyloxyethyl_7-2-carbamoyloxymethylpenem-3-carboxylaat op; £ (00013) 1,5 25 (3H, d, CH3.CH), 3,94 (1H, dd, J = 2 en 8 Hz, CH.CH.CH), 4,73 en 4,82 (ieder 2H, s, 0CH2CC13), 4,8 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,25 (2H, ABq, J = 10 Hz, CH20C0NH2), 5,62 (1H, d, J = 2 Hz, CH.CH.S).
Een oplossing van dit materiaal in tetrahydrofuran werd behandeld met zinkpoeder (ca. 6 gew.dln) en 1 M waterige NaH^O^-oplossing 30 onder roeren. Na 3 uren roeren bij 25°C werd een verdere portie zink toegevoegd en het mengsel werd verdere 3 uren geroerd. Verdere verwerking en omkeerfasenchromatografie leverde het in de titel genoemde pro-dukt op; £ (DgO) 1,31 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3.CH), 3,91 (1H, dd, J = 1,5 en 6 Hz, CH.CH.CH), 4,25 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,19 (2H, ABq, J = 35 14,5 Hz, CH20C0) en 5,66 ppm (1H, d, J = 1,5 Hz, CH.CH.S).
8304208
Claims (33)
1. Werkwijze voor de bereiding van (5R)-penem-derivaten met de algemene formule 1, waarin Rj een waterstofatoom of een organische groep; R2 een waterstofatoom of een carboxyl beschermende groep, en Y een waterstof- of halogeenatoom of een organische groep voorstelt, met het 5 kenmerk, dat een 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, waarin R^, Rg en Y de vorenvermei de betekenis hebben, opgelost in een inert organisch oplosmiddel, zoals chloroform of benzeen, bij een temperatuur van 0 tot 60°C wordt onderworpen aan een oxydatieve reactie onder gebruikmaking als oxydatiemiddel van perzuren, zoals m-chloorperbenzoë-10 zuur of perazijnzuur, onder vorming van het overeenkomstige sulfon met de algemene formule 3, waarin R^, R2 en Y de vorenvermei de betekenis hebben, dat tenslotte wordt onderworpen aan ringcontractie onder ontzwaveling onder eliminatie van S02 door zacht verwarmen in een inert organisch oplosmiddel of door staan bij kamertemperatuur, zodat de gewenste 15 (5R)-penem-derivaten met formule 1 uitsluitend worden verkregen en tenslotte worden gezuiverd volgens op zichzelf bekende methoden.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de organische groepen, die kan voorstellen in het (SR)-penem-derivaat met formule 1, naar keuze gesubstitueerde alifatische of cycloalifatische 20 groepen zijn.
3. Werkwijze volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat de alifatische groepen, die R^ kan voorstellen in de (5R)-penem-derivaten met formule 1, al of niet vertakte alkylgroepen met 1 tot 12 kool stof-atomen, die naar keuze zijn gesubstitueerd met een of meer vrije of 25 beschermde mercapto-, amino-, hydroxyl groepen of een cyaangroep, zijn.
4. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 3, met het kenmerk, dat de alkylgroepen, die R1 bij voorkeur kan voorstellen in de (5R)-penem-derivaten met formule 1, methyl, ethyl, isopropyl, bij voorkeur ethyl zijn, en een voorkeurssubstituent voor een dergelijke groep een vrije 30 of beschermde hydroxyl groep is, waarbij de beschermende groep een p-nitrobenzyloxycarbonyl -, dimethyl-tert-butylsilyl-, difenyl-tert-butyl -silyl-, trimethylsilyl-, 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl-, benzyl-, p-* broomfenacyl-, trifenylmethyl- of pyranylgroep is. 8 3 0 ? .) 3 - 50 -
5. Werkwijze volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat de cycloalifatische groepen, die kan voorstellen in de (5R)-penem-derivaten met formule 1, monocycloalkylgroepen met 4 tot 7 koolstof-atomen zijn, bij voorkeur een cyclopentyl- of een cyclohexylgroep, 5 naar keuze gesubstitueerd ofwel met alkyl groepen met 1 tot 6 kool stof-atomen ofwel met een of meer vrije of beschermde mercapto-, amino- of hydroxyl groepen.
6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de carboxyl beschermende groepen, die R2 kan voorstellen in de (5R)-penemderivaten 10 met formule 1, bestaan uit al of niet vertakte alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen; met halogeen gesubstitueerde alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals een 2,2,2-trichloorethylgroep; alkenyl groepen met 2 tot 4 koolstofatomen, zoals een ally!groep; naar keuze gesubstitueerde arylgroepen, zoals een fenyl- of een p-nitrofenylgroep; met aryl 15 gesubstitueerde alkylgroepen, waarbij het arylgedeelte naar keuze is gesubstitueerd, zoals een benzyl··, p-nitro-benzyl- of p-methoxy-benzyl -groep; met aryloxy gesubstitueerde alkylgroepen, waarbij het alkyl gedeelte 1 tot 6 koolstofatomen bevat, zoals een fenoxy-methylgroep, of een benzhydryl-, o-nitro-benzhydryl-, acetonyl-, trimethylsilyl-, dife-20 nyl-tert-butyl-silyl-, dimethyl-tert-butyl-silyl-, acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl- of ftalidyl groep.
7. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat wanneer Y in de (5R)-penemderivaten met formule 1 een halogeenatoom voorstelt, Y bij voorkeur een fluor-, chloor- of broomatoom is.
8. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat wanneer Y in de (5R)-penemderivaten met formule 1 een organische groep voorstelt, Y de betekenis heeft van: a) een al of niet beschermde hydroxyl groep, b) een formyloxygroep of een acyloxygroep met 2 tot 6 kool stofatomen, 30 eventueel gesubstitueerd met een halogeenatoom, met een acylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen of met een amino-, hydroxyl- of mercapto-groep, waarbij de amino-, hydroxyl- of mercaptogroep naar keuze in beschermde vorm verkeert, c) een niet gesubstitueerde of N-alkyl-gesubstitueerde carbamoyloxy- 35 groep, d) een alkoxygroep met 1 tot 12 koolstofatomen of een alkylthiogroep S3Ü4208 - 51 - met 1 tot 12 kool stofatomen, die ieder naar keuze kunnen zijn gesubstitueerd met een of meer halogeenatomen, formyl groepen, acyl-groepen met 2 tot 6 kool stofatomen en/of amino-, hydroxyl-, of mer-captogroepen, waarbij de amino-, hydroxyl- of mercaptogroep naar 5 keuze in beschermde vorm verkeert, e) een 1-pyridiniumgroep, al of niet gesubstitueerd opdemeta- of para-plaats met de groep -C0NH2, f) een heterocyclylthiogroep -S-Het, waarin Het een minstens één zuurstof-, zwavel- en/of stikstofatoom als heteroatoom bevattende, al 10 of niet verzadigde heterocyclische ring voorstelt, en bij voorkeur de betekenis heeft van: A) een 5 of 6 leden tellende heteromonocyclische ring die minstens één dubbele binding en minstens één zuurstof-, zwavel- en/of stikstofatoom als heteroatoom bevat en al of niet gesubstitueerd is met 15 een of meer a') alkoxygroepen met 1 tot 6 kool stofatomen, alifatische arylgroe-pen met 2 tot 6 koolstofatomen, hydroxyl groepen en/of halogeen-atomen, b') alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen, al of niet gesubstitu-20 eerd met een of meer hydroxyl groepen en/of halogeenatomen, c1) alkenyl groepen met 2 tot 6 koolstofatomen, al of niet gesubstitueerd met een of meer hydroxyl groepen en/of halogeenatomen, d‘) groepen met de algemene formule -S-R^, waarin R3 een waterstofatoom of een alkyl groep met 1 tot 6 koolstofatomen of groepen 25 met de algemene formule -S-CH^-COOR^ voorstelt, waarin R^ een waterstofatoom, een alkyl groep met 1 tot 6 koolstofatomen of een carboxyl beschermende groep voorstelt, e') groepen met de algemene formule -(CHg^-COOR^ of -CH=CH-C00R^ of -(CH2)m-CN of -(CH2)m-C0NH2 of "(CHg) -S03H, waarin m gelijk 30 is aan 0, 1, 2 of 3 en R^ de vorengenoemde betekenis heeft, yR6 f') groepen met de algemene formule , waarin m de vo- Λ renvermelde betekenis heeft en Rg en Rg, die al of niet aan el-35 kaar gelijk kunnen zijn, ieder de betekenis kunnen hebben van *3 7 f* ' *7 ."j q - 52 - een waterstofatoom, een alkyl groep met 1 tot 6 kool stofatomen of een alifatische acylgroep, of, wanneer van Rg en Rg de ene waterstof voorstelt, de andere ook een amino beschermende groep kan zijn, of
5 B) een heterobicyclische ring die minstens twee dubbele bindingen bevat, waarbij ieder van de gecondenseerde heteromonocyclische ringen die al of niet aan elkaar gelijk zijn, een 5 leden of 6 leden tellende heteromonocyclische ring is, die minstens één zuurstof-, zwavel-of stikstofatoom als heteroatoom bevat, welke heterobicyclische ring 10 al of niet gesubstitueerd is met een of meer substituenten gekozen uit a‘), b1), c‘), e1) en f') zoals vorenstaand omschreven. 9, (5R)-penemderivaat met de algemene formule 1, bereid volgens conclusie 1, t.w.: methyl-(6S,5R)-6-/f 1(R)-tert-butyldimethylsilyloxy-ethyl_7-2-methyl-penem-3-carboxylaat. 15 10. (5R)-penemderivaat met de algemene formule 1, bereid volgens conclusie 1, t.w.: methyl-(6S,5R)-6-/-1(R)-hydroxyethyl_7-2-methyl penem-3-carboxylaat. 11. (5R)-penemderivaat met de algemene formule 1, bereid volgens conclusie 1, t.w.: 20 p-ni trobenzyl -(6S ,5R) -6-Γ1 (R) -hydroxyethyl_7-2-acetoxymethyl penem-3-carboxylaat. 12. (5R)-penemderivaat met de algemene formule 1, bereid volgens conclusie 1, t.w.: p-nitrobenzyl-(6S,5R)-β-/’ 1(R)-hydroxyethyl_7-2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-25 thiomethylpenem-3-carboxylaat. 13. (5R)-penemderivaat met de algemene formule 1, bereid volgens conclusie 1, t.w.: methyl-(6S jSRj-ö-/’ 1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-2-(1-methyl - 1,2,3,4-tetrazool-5-yl)-thiomethylpenem-3-carboxylaat. 30 14. (5R)-penemderivaat met de algemene formule 1, bereid volgens conclusie 1, t.w.: (SSjSRj-ö-/’ 1(R)-hydroxyethyl_7-2-(pyridiniurn)-methylpenem-3-carboxy-laat. 15. (5R)-penemderivaat met de algemene formule 1, bereid volgens 35 conclusie 1, t.w.: (6S s 5R)-6-A1(R)-hydroxyethyl_7-2-(3-carbamoyl pyridiniurn)-methylpenem-3- 8 3 ίί ΐ·' 3 - 53 - carboxylaat. 16. (5R)-penemderivaat met de algemene formule 1, bereid volgens conclusie 1, t.w.: (6S ,5R)-S-Γ1(R)-hydroxyethyl_7 -2-(4-ca rbamoylpyri di n i urn)-methylpenem-5 3-carboxylaat. 17. (5R)-penemderivaat met de algemene formule 1, bereid volgens conclusie 1, t.w.: (6S,5R)-6-/’ 1(R)-hydroxyethyl_7-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazool-5-yl)-thiomethylpenem-3-carbonzuur, natriumzout. 10 18. (5R)-penemderivaat met de algemene formule 1, bereid volgens conclusie 1, t.w.: methyl-(6S,5R)-6-Γ1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-2-ni tro-oxy-methy1penem-3-carboxylaat. 19. (5R)-penemderivaat met de algemene formule 1, bereid volgens 15 conclusie 1, t.w.: trichloorethyl-(6S,5R)-6V’ 1(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-2-nitro-oxymethylpenem-3-carboxylaat. 20. (5R)-penemderivaat met de algemene formule 1, bereid volgens conclusie 1, t.w.: 20 methyl-(6$,5R)-6-Γ 1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-2-hydroxy- ethylpenem-3-carboxylaat. 21. (5R)-penemderivaat met de algemene formule 1, bereid volgens conclusie 1, t.w.: (6S,5R}-6-/J l(R)-hydroxyethyl_7-2-hydroxymethylpenem-3-carbonzuur, na-25 triumzout. 22. (5R)-penemderivaat met de algemene formule 1, bereid volgens conclusie .1, t.w.: (6S,5R)-6-Γ1(R)-hydroxyethyl _7-2-carbamoyl -oxymethylpenen^-carbonzuur, natriumzout.
23. Werkwijze voor de bereiding van een 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, waarin en R2 de in de conclusies 1 tot 6 vermelde betekenis hebben en Y een halogeenatoom voorstelt zoals omschreven in conclusie 7, met het kenmerk, dat een 2-thiacefemderivaat met de algemene formule 2, waarin R^ en R2 de vorenvermei de betekenis heb-35 ben en Y een waterstofatoom voorstelt, opgelost in een inert organisch 83 04 2 0 8 - 54 - oplosmiddel, zoals benzeen of kool stoftetrachloride, wordt behandeld bij een temperatuur van 20 tot 130°C met een geschikt halogenerings-middel, zoals N-broomsuccinimide of N-chloorsuccinimide bij aanwezigheid van azobisisobutyronitril of benzoylperoxyde en bij aanwezigheid 5 van zuurbindende middelen, zoals propeenoxyde, aardalkalioxyden of moleculaire zeven, onder vorming van de gewenste 2-thiacefem-verbinding met formule 2, waarin R-| en de vorenvermelde betekenis hebben, en Y een broom- of chlooratoom voorstelt. 24. 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, bereid volgens 10 conclusie 23, t.w.: methyl-(7$,6R)-7 -L 1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-3-broommethyl-2-th i acefem-4-carboxylaat. 25. 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, bereid volgens conclusie 23, t.w.: 15 di feny1 methyl -(7S,6R)-7-[ 1(R)-tert-butyldi methyl s i lyl oxyethyl_7-3- broommethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat. 26. 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, bereid volgens conclusie 23, t.w.: trichloorethyl-(7S,6R)-7-Γ1(R)-tert-butyl dimethylsilyloxyethyl_7-3-20 broommethyl -2-thiacefem-4-carboxylaat. 27. 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, bereid volgens conclusie 23, t.w.: trichloorethyl -(7S,6R)-7-Γ1 (R)-trichl oorethoxycarbonyloxyethy1_7-3-broommethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat. 25 28. 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, bereid volgens conclusie 23, t.w.: tert-butyl-(7S,6R)-7-[ 1(R)-tert-butyl dimethyl silyloxyethyl_7-3-broom-methyl-2-thiacefem-4-carboxylaat. 29. 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, bereid volgens 30 conclusie 23, t.w.: p-nitrobenzyl-(7S,6R)-7-/· 1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl_7-3-broommethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat. 30. 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, bereid volgens conclusie 23, t.w.: 35 difenyl-(7S,6R) -7-Λ 1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl_7-3-broomme- 9304208 - 55 - thyl-2-thiacefem-4-carboxylaat. 31. 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, bereid volgens conclusie 23, t.w.: difenylmethyl -(7S,6R)-7-f1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-3-5 broommethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat.
32. Werkwijze voor de bereiding van 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, waarin R^ en Rg de in conclusies 1 tot 6 vermelde betekenis hebben en Y een hydroxyl groep voorstelt, met het kenmerk, dat een 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, waarin R^ en TO R2 de vorenvermeide betekenis hebben en Y een halogeenatoom voorstelt, bereid volgens conclusie 23, opgelost in een mengsel van aceton en water (2 : 1 vol./vol.) gedurende 15 minuten wordt omgezet bij een temperatuur van 0°C met een zout van een sterk anorganisch zuur, zoals zil-verperchloraat, waardoor een labiele ester van het genoemde anorganische 15 zuur wordt verkregen, die vervolgens hydrolyseert in hetzelfde reactie-milieu onder vorming van de gewenste 2-thiacefem-verbinding met formule 2, waarin en vorenvermei de betekenis hebbén, en Y een hydroxyl -groep voorstelt.
33. Verbinding bereid volgens conclusie 32, t.w.: 20 tert-butyl-(7S,6R)-7-/'“1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethylJ7-3-hydroxy-methyl-2-th i acefem-4-carboxy1aat.
34. Werkwijze voor de bereiding van een 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, waarin R^ en R^ de in conclusies 1 tot 6 gegeven betekenis hebben, en Y een N-(trichiooracetyl)-carbamoyloxy- of carbamo-25 yloxygroep voorstelt, met het kenmerk, dat een 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, waarin R^ en R2 de vorenvermei de betekenis hebben en Y een hydroxyl groep voorstelt, bereid volgens conclusie 32, opgelost in dichloormethaan, bij een temperatuur van -40°C wordt behandeld met een trichlooracetylisocyanaat, de temperatuur van het reactie-30 mengsel stijgt op kamertemperatuur en vervolgens isolatie plaats heeft van het gewenste 2-thiacefemderivaat met formule 2, waarin R^ en R2 de vorenvermelde betekenis hebben en Y een N-trichlooracetyl-carbamoyl -oxygroep voorstelt, waaruit, desgewenst, de beschermende tri chlooracetyl-eenheid van het eerst gevormde urethanadduct wordt verwijderd door zijn 35 oplossing in methanol 20 uren te roeren met silicagel, om aldus het 13 <H 2 o 3 - 56 - 2- thiacefem-derivaat met formule 2, waarin en de vorenvermei de betekenis hebben, en Y een carbamoyloxygroep voorstelt, te verkrijgen.
35. Produkt bereid volgens conclusie 34, t.w.: tert-butyl-(7S,6R)-7-/' 1(R)-tert-butyl dimethyl silyloxymethyl_7-3-(N- 5 trichlooracetyl)carbamoyloxymethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat. ·
36. Produkt bereid volgens conclusie 34, t.w.: tert-butyl -(7S,6R)-Ί-Γ1 (R)-tert-butyl dimethylsilyloxyethyl_7-3-carba-moyloxymethyl-2-th i acefem-4-carboxyl aat.
37. Werkwijze voor de bereiding van een 2-thiacefem-derivaat met 10 de algemene formule 2, waarin R^ en R^ de in conclusies 1 tot 6 vermelde betekenis hebben en Y een formyloxy- of acetoxygroep voorstelt, met het kenmerk, dat een 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, waarin R^ en R£ de vorenvermei de betekenis hebben en Y een halogeen-atoom voorstelt, bereid volgens conclusie 23, opgelost in dichloorme-15 thaan wordt behandeld bij een temperatuur van 5°C en met tussenpozen van 1 dag gedurende 3 dagen met een geschikt zout van het overeenkomstige carbonzuur onder vorming van het gewenste 2-thiacefem-produkt met formule 2, waarin R^ en R^ de vorenvermei de betekenis hebben, en Y een formyloxy- of acetoxygroep voorstelt.
38. Produkt bereid volgens conclusie 37, t.w.: methyl-tert-butyl-(7$,6R)-71(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7- 3- formyloxymethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat.
39. Produkt bereid volgens conclusie 37, t.w.: difenylmethyl -(7S,6R)-71 (R)-tert-butyl dimethyl silyloxyethyW-3-25 formyl oxymethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat.
40. Produkt bereid volgens conclusie 37, t.w.: methyl-(7$ ,6R)-7-Γ1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyl_7-3-acetoxy-methyl-2-thiacefem-4-carboxylaat.
41. Produkt bereid volgens conclusie 37, t.w.: 30 tert-butyl-(7S,6R)-7-/" 1(R)-tert-butyl dimethyl silyloxyethyl_7-3-acetoxy-methyl-2-thi acefem-4-carboxylaat.
42. Produkt bereid volgens conclusie 37, t.w.: di fenylmethyl -(7S,6R)-1-Γ1C R)-tert-butyl dimethylsilyloxyethyl_7-3-ace-toxymethyl-2-th iacefem-4-carboxylaat.
43. Produkt bereid volgens conclusie 37, t.w.: 8304203 -57- trichloorethyl-(7S,6R)-7-/· 1(R)-trichloorethoxycarbonyloxyethyl_7-3-acetoxymethyl-2-thiacefem-4-carboxyl aat.
44. Werkwijze voor de bereiding van een 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, waarin R^ en Rg de in conclusies 1 tot 6 vermelde 5 betekenis hebben en Y een -S-Het-groep voorstelt zoals omschreven in conclusie 8, met het kenmerk, dat een 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, waarin R^ en R2 de vorenvermei de betekenis hebben en Y een halogeenatoom voorstelt, bereid volgens conclusie 23, opgelost in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, aceton, 10 acetonitril of dimethylformamide, gedurende de nacht wordt omgezet bij kamertemperatuur met het overeenkomstige HS-Het bij aanwezigheid van een base, zoals triethyl amine, of met een vooraf gevormd natriumzout van HS-Het, onder vorming van het gewenste 2-thiacefemderivaat met formule 2, waarin en R2 de vorenvermei de betekenis hebben, en Y 15 -SHet voorstelt.
45. Produkt bereid volgens conclusie 44, t.w.: methyl -(7S,6R)-7-/-1(R)-tert-butyldimethyl silyloxyethyï}-3-(1-methyl - 1,2,3,4-tetrazool-5-yl)-thiomethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat.
46. Produkt bereid volgens conclusie 44, t.w.: 20 tert-butyl-(7S,6R)-7-Γ1(R)-tert-butyldimethyl si lyloxyethyl_7-3-(1-me thyl-1 ,2,3,4-tetrazool-5-yl)-thiomethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat.
47. Produkt bereid volgens conclusie 44, t.w.: difenylmethyl-(7S,6R)-7-£' 1(R)-tert-butylsilyloxyethyl_7-3-(8-aminotetra-zool [ 1,5-b_7pyridazine-6-yl)-thiomethyl-2-thiacefem-4-carboxylaat.
48. Werkwijze voor de bereiding van een 2-thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, waarin R^ en R2 de in conclusies 1 tot 6 vermelde betekenis hebben, en Y een 1-pyridiniumgroep, al of niet gesubstitueerd op de meta- of para-plaats met een -C0-NH2-groep, voorstelt, met het kenmerk, dat een 2-thiacefemderivaat met de algemene formule 2, waarin 30 R^ en de in conclusies 1 tot 6 vermelde betekenis hebben en Y een halogeenatoom voorstelt, bereid volgens conclusie 23, gedurende de nacht bij kamertemperatuur wordt omgezet met pyridine, nicotinamide of isonicotinamide onder vorming, na zuivering door silicagelchromatogra-fie, van het gewenste 2-thiacefem-produkt met formule 2, waarin en 35 R2 de vorenvermei de betekenis hebben en Y een niet-gesubstitueerde pyri- 5304208 - 58 - diniumgroep of een op de meta- of para-plaats met een -CO-NHg-groep gesubstitueerde pyridiniumgroep voorstelt.
49. Produkt met de algemene formule 2, bereid volgens conclusie 48, t.w.: 5 (7S ,6R) -Ί-Γ1 (R) -tert-butyl di methyl silyl oxyethyl_7 -4-di f eny 1 methoxycar- bony1-2-th i acefem-3-(pyri di ni urn)-methylbromi de.
50. Produkt met de algemene formule 2, bereid volgens conclusie 48, t.w.: (7S,6R)-7-£* 1(R)-p-n1trobenzyloxycarbonyloxyethyl_7-4-p-nitrobenzyloxy-10 carbonyl-2-thiacefem-3-(pyridinium)methylbromide.
51. Produkt met de algemene formule 2, bereid volgens conclusie 48, t.w.: (7S ,6R) -7 -f 1 (R) -p-ni trobenzyl oxycarbonyl oxyethyl_7-4-p-ni trobenzyl oxy-carbonyl-2-thi acefem-3-(3-carbamoylpyri di ni urn)methylbromi de.
52. Produkt met de algemene formule 2, bereid volgens conclusie 48, t.w.: (7S,6R)-7-/J 1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl oxyethyl_?-4-p-nitrobenzyloxycarbonyl -2-thiacefem-3-(4-carbamoylpyridiniurn)methylbromide.
53. Werkwijze voor de bereiding van een 2-thiacefem-derivaat met 20 de algemene formule 2, waarin R^ en R2 de in conclusies 1 tot 6 vermelde betekenis hebben ,en Y de in conclusie 8 vermelde betekenis heeft, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 4, waarin R^ en R2 de vorenvermelde betekenis hebben en 2 de betekenis heeft van i) een groep met de formule SR^, waarin Ry een alkyl groep met 1 tot 8 25 koolstofatomen, een fenyl- of tolylgroep of bij voorkeur een hete rocyclische groep, in het bijzonder een 2-benzothiazolylthio- of 1-methyl-tetrazool-5-yl-thiogroep, voorstelt, ii) een groep met de formule SCORg, waarin Rg een naar keuze gesubstitueerde lagere alkylgroep, bij voorkeur een methylgroep, voorstelt, 30 iii) een groep met de formule /C0R9 -N , waarin Rg en R^g onafhankelijk van elkaar lagere alkyl- XCOR,0 of arylgroepen voorstellen of tezamen met de dicarboxyaminogroep 35 een heterocyclische ring vormen, bij voorkeur een succinimido- of 83 9*0.08 i » - 59 - ftaalimidogroep, of iv) een groep met de formule 0 u - S - Ry , waarin Ry een naar keuze gesubstitueerde lagere alkyl-5 0 of arylgroep, bij voorkeur een methyl-, fenyl- of p-tolylgroep, voorstelt, eerst wordt gehalogeneerd volgens op zichzelf bekende methoden teneinde de verbinding met de algemene formule 5, waarin R^ en R2 en Z de voren-10 vermelde betekenis hebben en Y een halogeenatoom voorstelt, te verkrijgen en vervolgens wordt geozonolyseerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 7, waarbij de hydroxyl groep wordt omgezet in een groep L, waarbij L de betekenis heeft van een halogeenatoom, een alkaan-sulfonyloxygroep of een areensulfonyloxygroep, bij voorkeur een methaan-15 sulfonyloxygroep, om aldus een verbinding met de algemene formule 9 te verkrijgen, die vervolgens wordt gecycliseerd onder vorming van de gewenste verbinding met formule 2.
54. Werkwijze voor de bereiding van een 2-:thiacefem-derivaat met de algemene formule 2, waarin R^ en R2 de in conclusies 1 tot 6 vermelde 20 betekenis hebben en'Y een waterstofatoom voorstelt, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 4, waarin en R2 de in conclusies 1 tot 6 vermelde betekenis hebben en Z de in conclusie 53 vermelde betekenis heeft, eerst wordt geozonolyseerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 6, de hydroxylgroep wordt omge-25 zet in een groep L, waarbij L de in conclusie 53 vermelde betekenis heeft, om aldus de verbinding met de algemene formule 8 te verkrijgen, die vervolgens wordt gecycliseerd door behandeling met een zout van HgS met een organische of anorganische base tot het gewenste 2-thiacefem met de algemene formule 2. 30 55. 2-thiacefem-1,1-dioxyde met de algemene formule 3, bereid volgens conclusie 1, waarin R^ en R2 en Y de in conclusies 1 tot 6 vermelde betekenis hebben. 56. 2-thiacefem-l,1-dioxyde met de algemene formule 3, t.w.: (7S,6R)-7-T1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl_7-3-methyl-4-methoxy-35 carbonyl-2-thiacefem-1,1-dioxyde. 8304208 - 60 - 57. 2-thiacefem-1,1-dioxyde met de algemene formule 3, t.w.: (7S,6R)-Ί-Γ1(R)-hydroxyethy1_7-3-methyl -4-methoxycarbonyl-2-thiacefem- 1,1-dioxyde. 8304208
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8235058 | 1982-12-08 | ||
| GB8235058 | 1982-12-08 | ||
| GB8323129 | 1983-08-27 | ||
| GB838323129A GB8323129D0 (en) | 1983-08-27 | 1983-08-27 | 2-thiacephems and penems |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8304208A true NL8304208A (nl) | 1984-07-02 |
Family
ID=26284637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8304208A NL8304208A (nl) | 1982-12-08 | 1983-12-06 | 2-thiacefem en (5r)-penemderivaten. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4585874A (nl) |
| JP (1) | JPH02131487A (nl) |
| AT (1) | AT383127B (nl) |
| AU (2) | AU563157B2 (nl) |
| CA (1) | CA1221358A (nl) |
| CH (1) | CH665643A5 (nl) |
| DE (1) | DE3344317A1 (nl) |
| DK (2) | DK563883A (nl) |
| FI (1) | FI77459C (nl) |
| FR (2) | FR2541682B1 (nl) |
| GR (1) | GR78788B (nl) |
| IE (1) | IE56676B1 (nl) |
| IT (1) | IT1210490B (nl) |
| NL (1) | NL8304208A (nl) |
| SE (2) | SE453665B (nl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| GB8416651D0 (en) | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| GB8416652D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| US4973687A (en) * | 1985-08-15 | 1990-11-27 | Bristol-Myers Company | Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones |
| US4782145A (en) * | 1986-06-02 | 1988-11-01 | Pfizer Inc. | Process for penem derivatives |
| US4695626A (en) * | 1986-07-29 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters |
| JP2002208213A (ja) | 2001-01-04 | 2002-07-26 | Internatl Business Mach Corp <Ibm> | 回転記録装置、回転記録装置の制御方法、制御装置および制御方法 |
| CN1285596C (zh) * | 2002-06-07 | 2006-11-22 | 奥齐德化学和制药有限公司 | 由头孢烷衍生物制备青霉烷衍生物的方法 |
| WO2008111487A1 (ja) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | National University Corporation Okayama University | ６－ヒドロキシエチルペナム化合物の製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH541576A (de) * | 1970-11-03 | 1973-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung thiaheterocyclischer Verbindungen |
| EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3176517D1 (en) * | 1980-04-24 | 1987-12-17 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, their preparation and use |
| EP0051813B1 (en) * | 1980-11-06 | 1986-07-30 | Hoechst Uk Limited | 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)hept-2-ene derivatives |
| US4496684A (en) * | 1984-06-01 | 1985-01-29 | Olin Corporation | Uretdione group-containing polyurethane oligomers and aqueous dispersions thereof |
| US4695626A (en) * | 1986-07-29 | 1987-09-22 | Pfizer Inc. | 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters |
-
1983
- 1983-12-01 FI FI834411A patent/FI77459C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-01 CA CA000442383A patent/CA1221358A/en not_active Expired
- 1983-12-01 AU AU21901/83A patent/AU563157B2/en not_active Ceased
- 1983-12-02 FR FR8319322A patent/FR2541682B1/fr not_active Expired
- 1983-12-02 AT AT0422283A patent/AT383127B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-05 IT IT8324013A patent/IT1210490B/it active
- 1983-12-05 CH CH6499/83A patent/CH665643A5/it not_active IP Right Cessation
- 1983-12-05 GR GR73159A patent/GR78788B/el unknown
- 1983-12-06 NL NL8304208A patent/NL8304208A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-12-06 US US06/558,629 patent/US4585874A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-06 SE SE8306740A patent/SE453665B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-12-07 DE DE19833344317 patent/DE3344317A1/de active Granted
- 1983-12-07 DK DK563883A patent/DK563883A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-08 IE IE2877/83A patent/IE56676B1/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-04-17 FR FR8406038A patent/FR2543958B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-01-24 US US06/821,968 patent/US4713450A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-02-19 AU AU69074/87A patent/AU582296B2/en not_active Ceased
- 1987-06-02 SE SE8702302A patent/SE454590B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-27 JP JP1249363A patent/JPH02131487A/ja active Granted
-
1991
- 1991-04-10 DK DK064491A patent/DK162230C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0329789B2 (nl) | ||
| JPH0689004B2 (ja) | β―ラクタム化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| NL8304208A (nl) | 2-thiacefem en (5r)-penemderivaten. | |
| KR880002512B1 (ko) | 페넴 화합물 및 이의 제조방법 | |
| EP0130025B1 (en) | 2-alkylthiopenem derivatives | |
| JPS6237630B2 (nl) | ||
| JPH0323550B2 (nl) | ||
| EP0624160B1 (en) | 2-isocephem and oxacephem derivatives, processes for their preparation, intermediates thereof and use as antibacterial agents | |
| US5716948A (en) | 3-substituted carbacephems | |
| FI69845C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat | |
| US6080855A (en) | 2-isocephem and oxacephem derivatives and use as antibacterial agents | |
| GB2131432A (en) | Preparation of (5R)-penem derivatives | |
| BE898382A (fr) | Composés (5R)-pénem et 2-thiacéphem et procédé pour les préparer. | |
| GB2166441A (en) | Preparation of 2-thiacephems | |
| CA1254891A (en) | 2-thiacephems | |
| JPS6016990A (ja) | ２−アルキルチオペネム誘導体 | |
| IE56677B1 (en) | Preparation of 2-thiacephems | |
| US5665717A (en) | Carbacephalosporin compound, their preparation and use | |
| AP199A (en) | Novel B-Lactam and a novel class cephalosporins. | |
| FI80702B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella tio-penem-3-karboxylsyror. | |
| JPS642117B2 (nl) | ||
| JPH021474A (ja) | １β―アルキルカルバペネム合成中間体の製法 | |
| JPH072764A (ja) | β−ラクタム化合物 | |
| JPH0859663A (ja) | カルバペネムエステルの製造法 | |
| JPH045037B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |