JPS6011463A - 新規なアゼチジノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アゼチジノンおよび該アゼチジノン、ｏニジ
ラン酸誘導体およびその薬学的に許容し得る塩の製造に
利用する方法に関する。

本発明の方法によって製造できるペニシラン酸誘導体は
、一般式（Ｉン を有している。

上記式中、Ｒ１は有機基、好適にはアシルアミノ基また
は場合によっては置換されている脂肪族または環状脂肪
族炭化水素基、もつとも好適には場合によっては１個ま
たはそれ以上のヒドロキシ、アミノ、シアノまたはメル
カプト基（ヒドロキシ、アミンおよびメルカプト基は遊
離であるかまたは保護されている）によって置換されて
いる０１〜Ｃ１２アルキル基を示す。

Ｒ２は水素原子、カルボキシ保護基、結合しているオキ
シカルボニル基と共に生体内で加水分解できるエステル
を形成する基または−ｃｏ２　陰イオンと共にカルボキ
シレート塩を形成する有機または無機陽イオンを示す。

Ｙは ←）遊離または保護されたヒドロキシ基、（ｂ）　Ｃ２
〜Ｃ６アシルオキシ基、 （ｃ）　遊離であるかまたは保護された未置換またはＮ
−アルキル置換されたカルバモイルオキシ基、 （ｄ）　場合によってはハロゲン好適には弗素、Ｃ２〜
Ｃ６アシル好適にはアセチル、アミノ、ヒドロキシおよ
びメルカプト（アミノ、ヒドロキシまたはメルカプト基
は遊離であるかまたは保護されている）から選択された
１個またはそれ以上の置換分によって置換されている０
１〜Ｃ１２アルコキシまたは０１〜ＣＩ２アルキルチオ
基、（８）　へテロシクリルチオ基５−Ｈｅｔ（式中Ｈ
ｅｔは場合によってはヒドロキシ、０１〜Ｃ６アルコキ
シ、ハロゲン、ホルミル、Ｃ２〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、アミノ、０１〜Ｃ６アルキルチオまたは（
ＣＨ２）ｎ　Ｚまたはｃｒ−ｒ＝ｃｎ−ｚ　（式中２は
アミン、ジメチルアミノ、シアノ、カルバモイル、スル
ホニルオキシまたはカルボキシでありそし【スルホニル
オキシまたはカルボキシ基は遊離であるか、保護されて
いるか、０１〜ｃ４アルキルでエステル化されているか
または有機または無機塩基との塩の形態にある）から選
択された１個またはそれ以上の置換分によって着換され
ている単環式または二環式のＮＸＳおよび０から選択さ
れた少なくとも１個のへテロ原子を含有する飽和または
不飽和の複素環式環を示す〕 から選択された置換分を示す。

一般式（Ｉ）のもつとも好適な化合物は、Ｒ１が１−ヒ
ドロキシエチル基を示し、Ｒ２が水素、ナトリウムまた
はカリウム原子またはｐ−ニトロベンジル、アセトニル
またはトリメチルシリルエチルのような化学的に解裂で
きる基またはピバロイルオキシメチル、アセトキシメチ
ルまたは７タリジルのような生体内で加水分解できる基
を示しそしてＹがアセトキシまたはカルバモイルオキシ
基または基８−Ｈｅｔ（式中Ｍｅｔは前述した通りであ
る）會示す化合物である。

酸、薬学的に許容し得る塩または生体内で加水分解でき
るエステルの形態の一般式（１）の化合物は、経腸また
は非経口的投与によって温血動物特に人間における細菌
感染の治療に有用である本発明者等の英国特許出願第２
０４５６３９号および同第８２１０４１０号に記載され
ている強力な広域スペクトルの抗菌剤である。

反応スキーム１は、一般式（１）のＲネム誘導体に至る
２つの従来技術の方法を概略的に示すものである。反応
スキーム１の式においてＲ１、Ｒ２およびＹは前述した
意義の若干を有する。方法Ｂははるかにより普通である
。従来技術の方法に対する主要文献は次の通りである。

方法Ａ：　んＨｅｎｄｅｒｓｏｎ氏等「Ｊ、Ｃｈｅｍ、
　Ｓｏｃ、。

Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　Ｊ　１’９８２年、第８
０９頁。

方法Ｂ　：　Ｌ　Ｅｒｎｅｓｔ氏等「Ｊ、　Ａｍ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ第１００巻第８２１４頁（１９７
８年）。

これらの従来技術の方法は若干の欠点または限界を有し
ているがそれらは本発明によって少な（とも部分的に克
服できるものである。

従来技術の方法Ａは、Ｙ＝Ｉ（に対してのみ記載されて
おりそしてＹ＝ＨであるＲネム化合物はＹ＝　０ＣＯＣ
Ｈ５，０ＣＯＮＨ２または５−Ｂｅｔである化合物に比
較して非常に減少された活性を有することが判った。異
なる研究所から入手できる細菌菌株の間の不適当な非同
等性にもかかわらず、第１表に示したデータは例証とみ
なすことができる。

Ｙ＝Ｈである従来既知のアゼチジノン中間体を官能化し
てＹが前述した他の意義のいずれかを有する相当する化
合物を与えることは容易ではなくそして非常に望まれて
いたにもかかわらずそれはかつて達成されなかったとい
うことを認識第１表 （８Ｒ，５Ｒ，６８）　ヘネム（１，Ｙ＝Ｈａνｂ）　
オＪ：ヒ２−　ＶＢ能化メチル）同族体（１、Ｙ＝ＯＣ
ＯＣＨ５°）の抗菌活性間の比較２０９Ｐ　０．０２３ スミス ＡＴＣＣ１３７０９−０，０４６ Ｆｌ−ＦＶ３−　０．０４６ ストレプトコツカ　Ａ２０６Ｂ８　３１　６３　−ス・
フェカリス　ＡＴＣＣ８０４３３，１２ＢＣｅｆＲＯ，
３９ Ｐ９９　−　３．１２ ２１４　−　６．２５ クレブシエラ・プ　Ａ１５１３０　８　１６　−ノイモ
ニアエ　ＡＴＣＣ１００３１０°６９Ｃｉｆｆｉａ、デ
ータ源：オランダ特許（ＮＬ）第７９０９０５６号、Ｄ
ｅｒｗｅｎｔ　Ｎｏ、０５３３３　Ｃ−ｂ、それぞれの
一対のもつとも高い数値は、上記特許に報告されている
ものである。化合物はラセミ物質に関するものなので、
それぞれの一対のはじめの値のように低い数値は有意な
活性を有していない５Ｓ化合物を考１にすることによっ
て５Ｒ立体異性体に対して推定されるものである。

Ｃ，データ源：　ｒ、ｙ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、Ｊ第３
５巻第１２４８頁（１９８２年） 従来技術の方法Ｂは、原料はニジリンのチアゾリジン部
分のすべての炭素原子の喪失（そしてしばしばその上に
硫黄原子の喪失）および式の重要な中間体を形成させる
ためのグリオキシレートシントンの導入を必要とする。

反応スキーム　１ 反応スキーム２は一般式（Ｉ）のベネム誘導体に至る不
発明によって提供される新規の方法を示すＯ 本発明の方法Ａ−反応スキーム２の左側に示されたこの
方法は一般式（ＩＩ）のペニシラン酸スルホキシドを一
般式Ｇ辺（Ｙは水素以外の基であってそして好適にはア
セトキシ、Ｎ−遊離または置換されたカルバモイルオキ
シまたは低級アルコキシである）の２−チアセフェム誘
導体に変換することを可能にする。反応スキーム１に示
された従来技術の方法人はＹが水素である２−チアセフ
ェムのみを与える。得られた２−チアセフェム中間体（
至）は次に脱硫して所望のペネム化合物（１）を得る。

反応スキーム２ 本発明の方法Ｂ−反応スキーム２の右側に示されたこの
方法は、原料ペニシラン酸スルホキシド（１１）の安価
な且つ化学的に安定ガニステル例えばメチルエステルか
ら出発して所望の４ネムカルボン酸のアセトニルエステ
ル（（１）、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＯＣＨ３）を与える。この
方法は、一般式（Ｘ）の新規なアゼチジノンラクトンを
経て進行しそしてベネムエステル（１）中にペニシラン
酸Ｑｌ）のすべての炭素原子を混入する。ペネム化合物
のアセトニルエステルは容易に加水分解されることがで
き（「、ｒ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ第１０
１巻第６６０６頁（１９７９年〕〕そしである場合にお
いては生体内で経口的によ（吸収され、その結果、治療
的に有用な化合物の中間体プレカーサーであるまたはそ
れ自体治療に有用な化合物でさえある。

アセトニルエステルは、本発明の特に好適な実施化によ
ってＲ１が１−ヒドロキシエチルである場合に、ペニシ
ラン酸核へのＲ１基の導入に対して普通必要とされる条
件（例えばグリニヤール型反応）下において不安定であ
る。本発明を家、はニジラン酸プレカーサーのすべての
炭素原子を利用することによって安価なペニシラン酸メ
チルをアセトニル６−ヒドロキシ−エチル−ベネムー３
−カルボキシレートに変換することを達成する方法を提
供する。従来技術方法Ｂ（反応スキーム１）に比較して
この方法は外部シントンの使用を最小にする。

前述した本発明の方法人およびＢは以下の通り詳細に述
べることができる。本発明の方法Ａによれば、陽性ノ・
ロゲン源の存在下において無水の不活性溶剤中でＲ／２
がカルボキシレート保護基好適にはｐ−ニトロベンジル
またはトリメチルシリルエチルであるペニシラン酸誘導
体（ｌ［）を加熱せしめて次式 のスルフィニルハライド全形成させ、次にこのものをＲ
１が７タルイミドまたはアシルアミノ基である関連した
「古典的」ペニシリン誘導体（Ｉｔ）に対してＳ、　Ｋ
ｕｋｏｌｊａ氏によって説明されている方法（「Ｊ、　
Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ第９８巻第５０４０
頁（１９７６年）参照〕と実質的に同様な方法で、同一
または異なる溶剤または溶剤混合物中で酸好適にはルイ
ス酸と反応せしめて式（１）の３−メチレンセファムス
ルホキシドを得る。本発明の好適な態様によればＲ１が
遊離または保護された１−ヒドロキシモチルのような場
合によっては置換されたアルキル基である式（ＩＩＩ）
の化合物は新規である。上記反応に対する適当な溶剤は
１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンおよヒ四
塩化炭素である。反応は約６０〜１２０℃の範囲の温度
で実施することができる。適当な陽性ハロゲン源は塩化
スルフリル、Ｎ−クロロフタルイミド、Ｎ−プロモサク
シンイミドおよび特にＮ−クロロサクシンイミドである
。好適なルイス酸は四塩化錫である。Ｒ１が（保護され
た）ヒドロキシエチル基である好適な場合においては、
好適には試薬から微量の水を共沸除去した後のベンゼン
中においておよびＮ−クロロサクシンイミドの新しく再
結晶した試料を使用することによって高収量が得られる
ということが判った。

濃厚な溶液を使用する場合は、交叉結合した第３級アミ
ン〔例えばヒューニツヒ（Ｈｉｉｎｉｇ）塩基〕、酸化
プロピレンまたは懸濁した無機塩のような添加した酸受
容体の存在が有利である。

次に、得られた化合物（Ｉ［［）を化合物（５）に変換
する。化合物（６））においてＲ１およびＲ／２は前述
した通りでありそしてＷは （ａ）　基５−Ｒ４（式中Ｒ４はアルキルまたはアリー
ル基または好適にはへテロシクリル基特に２−ベンゾチ
アゾリルを示す）または 異なりて上記Ｒ４として定義される基であるかまたは好
適には全体の基が７タルイミドまたはサクシンイミド基
であるような基である〕または（Ｃ）　基８−Ｒ４（式
中Ｒ４は前述した通りであり− そして好適にはフェニルまたはｐ　−）　１）ル基であ
る） かう選択された離脱性基である。

変換を達成するために、化合物（ＤＩ）を適箔な溶剤中
において適当な温度で加熱する。アリルスルホキシド（
ＩＩ）および式 のスルフェネートの間の平衡が起こりそして後者の化合
物は反応混合物に加えられる式ＨＷ（式中Ｗは前述した
通りである）の化合物またはその塩またはシリル化誘導
体によってトラップすることができる。好適な溶剤は還
流温度または殆ど還流温度に近い温度におけるトルエン
である。

非常に一般的ではないけれども、β、γ−不飽和スルホ
キシドからのアリルアルコールの製造は有機化学におけ
る一般的方法である（Ｊ、　Ｍａｒｃｈ氏著［Ａｄｖａ
ｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　
１９７７年版第１０５６頁）。β−ラクタム抗生物質の
分野において、それは非常に最近１−オキサ−１−デチ
アセフエム誘導体の合成においてＲ１がα−配向ベンズ
アミド基である式（ＩＩＩ）の化合物に対し【利用され
ている［　「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、Ｊ第
２３巻第６６７９頁（１９８２年）および特掬昭５７−
５８７６９号公報（Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ｎｏ、２９３８９
Ｆ）　〕ｏ　Ｒ’が置換または未置換のアミン基以外の
ものである化合物ある化合物（５）におけるように新規
である。特に本発明の特に好適な態様の一部であるＲ１
が１−ヒドロキシエチルである化合物＠）は新規である
。

一般的なアリルアルコール合成においておよび特定の１
−オキサ−１−デチアセフエム製造（前記参照）におい
ては、基Ｗまたは他の親核基によって切断された後硫黄
原子は失われるのであるから、所望の化合物の分子中に
中間スルフェネートの硫黄および酸素原子を導入する思
想もまた新規である。次に化合物（旬を式Ｗ）の化合物
に変換する。化合物（Ｖ）において、Ｒ１およびＲ／２
は前述した通りでありそしてＹは化合物（υに対して前
述した意義の一つであって保護されたヒドロキシ、低級
アルコキシ、アシロキシ、または遊離であるかＮ−保護
またはＮ−アルキル置換されたカルバモイルオキシ基の
一つを有し得る。

好適な保護されたヒドロキシ基はテトラヒドロピラニル
オキシまたはシリルオキシ基例えばｔ−ブチルジメチル
シリルオキシまたはカーボネ−Ｉ’　Ｍ　ＲＯ−Ｃｏ・
０例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシで
ある。好適なアシロキシ基はアセトキシでありそして好
適なカルバモイルオキシ基は０ＣＯＮＨ２である。この
ように定義された化合物■）は新規である。化合物（Ｖ
ｌへの化合物（５）の変換は、例えば置換されたシリル
クロ２イド、クロロホルメートまたはジアゾアルカンま
たはアシルクロライドまたは無水物例えば塩化アセチル
または酢酸無水物またはイソシアネート例えばイソシア
ン酸エチルまたはトリクロロアセチルイソシアネートと
の反応によって有利に実施される。もし化合物（１）が
前述した試薬および化合物ＨＷの混合物でかまたは化合
物贋の反応性誘導体で処理されると化合物（ト）はしば
しば化合物（Ｉ［Ｉ）から直接得られるということに留
意されたい。例えば２−アセチルチオ−ベンゾチアゾー
ルはＹがアセチルでありそしてＷが２−ベンゾチアゾリ
ルチオである化合物（７）への化合物（１）の変換を行
ない得る。

本発明の方法Ａの次の工程においては、化合物（ｖ）を
成立）の化合物に変換する。化合物（ＶＤにおいて、Ｒ
１、Ｒ′２、ｗおよびＹは前述した通りでありそしてＬ
は塩素、臭素、場合によっては置換されたアルカンスル
ホニルオキシまたはアレンスルホニルオキシ例えばメシ
ルオキシ、トシルオキシまたはトリフルオロメタンスル
ホニルオキシから選択される離脱性基である。波線１は
基りがアゼチジニル基に関してシスまたはトランスであ
り得ることを示す。変換ははじめに化合物（ｖ）を加オ
ゾン分解して次式 のエノールまたはそのケト互変異性体を得、次にこの化
合物をヒドロキシ置換分を基りに変換するのに適当であ
ることが知られている試薬と反応させることによって実
施できる。この型の好適な試薬は塩化オキザリル（Ｌ＝
（Ｊ）、塩化メシルまたはメシル無水物（Ｌ　＝　０８
Ｏ２ＣＨ３）、トリフルオロメタンスルホニル無水物（
Ｌ＝０８０２０Ｆ３）である。これらは好適にはトリエ
チルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下におい
てそしてジクロロメタンまたはテトラヒドロンランのよ
うな適当な溶剤中で使用される好適な基りはメシルオキ
シでありそしてアゼチジニル基に関して好適な幾何学的
配置は以下に示すシス配置（アルケン２幾何学的配置）
である。

次に化合物（至）を環化して２−チアセフェム（■）（
式中Ｒ１、Ｒ／２およびＹは前述した通りである）を与
える。この環化は化合物（２）をジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはエタノ
ール（場合によっては水と混合した）のような適当な溶
剤中においてトリエチルアミンまたはピリジンのような
塩基の存在下で硫化水素とかまたはスルフィドまたはヒ
ドロスルフィド例えば硫化ナトリウム、ＮａＨ８゜Ｂｕ
４ＮＨ８と反応せしめることによって単一工程で実施さ
れる。最良の収量は、試薬を一１０〜＋６０℃の温度に
おいて出発物質を消費するのに必要な時間だけ反応せし
める場合に得られる。最後に、好適ニはクロロホルム、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、ジ
メチルスルホキシドおよびアセトンから選択された適当
な溶剤中において３価の有機燐試薬好適にはトリフェニ
ルホスフィンと反応せしめることによって化合物（■）
を脱硫して式（ＩＮ式中Ｒ２はＲ／２でありそしてＲ１
、Ｒ１２およびＹは前述した通りである）のペネムにす
る。溶剤の型は基Ｒ１、Ｒ′２、Ｙによって得られるペ
ネム（■）の５−Ｃ原子の配置に対して顕著な作用を有
し得るものでありそしてそれは５Ｒベネムジアステレオ
マーのもつとも高い収量を達成するために注意をもって
選択しなければならない。本発明の方法においては、得
られた化合物（υはもし必要ならば他の化合物（１）Ｋ
変換することができる。この型の好適な変換はＲ１基上
の官能基の脱保護、または保獲されたヒドロキシ基Ｙの
脱保護、または異なるＲ２基へのＲ１２の変換のような
標準反応からなる。特に−〇０２Ｒ’がｐ−ニトロベン
ジルエステルのようなエステル基である場合は、それは
基−Ｃ０２Ｒ２（式中Ｒ２は水素、ナトリウムまたはカ
リウムである）に変換することができる。Ｒ／２基と異
なるＲ２基または前述した原子との間のおよび（または
）　Ｂｊ　、Ｒ２の異なる許容し得る意義の間の内部変
換は、もし必要ならば２−チアセフェム中間体（１’Ｉ
Ｏに対して実施することができる。酸条件に対する２−
チアセフェム核の良好な安定性のためにペネムに至る他
の古典的な方法に比較した方法Ａの顕著な利点は、はネ
ム環系と相客しないエステル加水分解（例えばｔ−ブチ
ルまたはジフェニルメチルエステルの解裂）を２−チア
セフェムプレカーサーに対して実施することができ、他
方特におだやかな且つ容易な反応である最終的な環状網
を遊離酸に対して有機または無機塩基とのその塩に対し
てまたは種々な不安定エステル（例えばトリメチルシリ
ルエステル）に対して実施することができ、その結果仮
に高度に官能化されそして比較的不安定だとしても直接
所望の化合物を得ることができるということである。

本発明の方法Ｂによれば、化合物（■）（式中Ｒ１は前
述した通りでありそしてＲ′２は好適には容易に導入さ
れ且つペニシリンプレカーサーから中間体（ＩＩＩ）の
段階までの収率、精製などに対して有利に実施できるメ
チルまたは一〇０２部分と共にエステル基を形成する他
の残基である）をはじめに式（１１０（式中Ｒ１および
Ｙは前述した通りである）の重要なラクトン中間体に変
換する。

変換は５つの分離した工程で実施することができる。す
なわち （１）化合物（Ｉｌｌ）をはじめに前述したようにして
化合物（ｍに変換する。

ｅ）　化合物（５）を２クトン化せしめて式（■）の中
間体を与える。このようなラクトン化は延長した加熱に
よっておよび（または）塩基性または酸性触媒にさらす
ことによって促進される。好適な塩基性触媒はジクロロ
メタンまたはテトラヒドロフランのような不活性有機溶
剤の存在下または不存在下におけるトリエチルアミンで
ある。これらの条件下において、方法は室温またはそれ
以下の温度で非常に急速でありそして殆ど定量的収率で
化合物（■）を与える。

た通りである）による化合物ＨＷまたはその塩（式中Ｗ
は前述した通りである）の置換は、最後に再び非常に簡
単な操作条件（室温またはそれ以下におけるジクロロメ
タンのような不活性溶剤）下にそしてすぐれた収率で化
合物（幻を与える。

化合物（ＩＫ）への化合物（Ｉ［［）の変換は２工程ま
たは１工程でさえ遂行することができる。すなわちＨＷ
の存在下における化合物（Ｉｎ）の延長した加熱は普通
（ｍの代りに直接（■）を与える。更に化合物は普通良
好な収率で（７）を与える。この直接的結果は前記チオ
酸による熱的に発生したスルフェネート、この場合にお
いては次式 の化合物の（従来未報告の）トラッピング次いで自発的
なまたは酸接触ラクトン化から起こると信じられる。

その後、アシルジチオアゼチジニルラクトン（力を３価
の有機燐試薬好適にはトリノエニルホスフインで脱硫し
て相当するチオエステル２クトン（力を得る。再び、こ
の方法は室温（好適にはジクロロメタンのよ５な不活性
有機溶剤が使用される）で急速であり、良好な収率を与
えそしてもとのアゼチジノンＣ−４配置の実質的な保持
（ＨｌおよびＳ−８−Ｃ−ＣＨ２Ｙが互にシス配置され
１ ている場合でさえも合理的な可能性を越えてンをもって
進行する。これは天然のはニジラン酸プレカーサーを望
ましい５Ｒ配置を有するズネム化合物（Ｉ）〔抗菌活性
に対する本質的な立体化学の必要条件、［Ｊ、　Ａｍ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ第１０１巻第６６０６頁（１
９７９年）〕に変換する能力を本発明の方法Ｂに与える
のに決定的である。化合物（幻は脱硫前に単離する必要
はな（、その結果（幻への（ＩＩＩ）の単一ポットでの
変換が可能である。

特定の場合においてはラクトン化／基Ｗ置換／脱硫の操
作順序を逆にすることが有利である。

すなわちＣ力を与えるための（Ｓｅｌ＋）の反応に対し
て記載したと同じ実験条件下における（ＩＶ）と式ｙ−
ｃＨ２−５−ｓａの化合物との反応は、式 の化合物を与える。あるいはまた該化合物は置換分特に
Ｒ′の性質および反応条件によって式（７）Ｏラクトン
と共にかまたはその式（埠のラクトンの代りに種々な量
で（ＩＩＩ）および前述した化合物Ｙ−ＣＨ２−Ｃ−８
Ｈから直接得ることができる。次に１ 式（ＩＫａ　）の化合物を（＠への（５）の変換に対し
て記載したと同じ実験条件でラクトン化して式（力の化
金物を得るかまたは（Ｘ）への（的の脱硫に対して記載
した実験条件を使用することによって脱硫して式 の化合物となしそして次に再び（■）への（６）の変換
に対して記載した条件下でそのラクトン（Ｘ）に変換す
ることができる。すべてのこれらの方法の最終結果は重
要な中間体（力である。

次の工程は、ジクロロメタンのような適当な溶剤中にお
いて一７０〜約０℃の間の温度で化合物へ）を加オゾン
分解してオキザールイミド（２）を得ることからなる。

この反応は有用な−Ｎ−Ｃ−ＣＯ２−１ 部分を与えるのみでな（またペネム化合物（１）に導入
されるべく次の工程において結合されるアセトニルエス
テルを形成する。化合物国）はホスホラン（ｘｍ）のウ
イテイツヒ型閉環によってペネム化合物（Ｉ）に変換す
ることができる。この目的に対しては化合物（至）をは
じめにカルビノール（ＸＩＯに還元する。これはボラン
（例えばＢ２Ｈ６）　、水素化物（例えばＮａ　ＢＨ４
、ＮａＢＨ３ＣＮ　）または金属（例えばｋｌ／Ｈｇ、
Ｚｎ）のような種々な還元剤によって達成することがで
きる。好適な試薬は有機酸好適には酢酸の存在下におけ
る亜鉛末である。

この場合においては、反応は前記試薬を加えそして０〜
３０℃の範囲の温度で攪拌することによって同じ加オゾ
ン分解容器（溶剤　ジクロロメタン）中で有利に実施さ
れる。

はネム化合物（１）を与える次の工程はウッドワード［
［Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ第１００巻
第８２１４頁（１９７８年）］によって記載されている
非常に一般的な方法に従うので簡単に記載する。カルビ
ノール（Ｘｌｌ）を相当するクロライドに変換しく好適
な試薬はピリジンまたはルチジン中の塩化チオニルであ
るフそして次にホスホランに変換し〔試薬として場合に
よっては塩基および（または）シリカゲルの存在下にお
けるトリフェニルホスフィンを使用〕、次にこれを不活
性溶剤（例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン）中
で熱分解してペネム化合物（Ｉ）　（Ｒ’およびＹは前
述した通り、Ｒ２＝アセトニル）を得る。このようにし
て得られた化合物（１）は場合によっては前述したよう
な異なる化合物（１）に変換することができる。特にア
セトニルエステルは水酸化ナトリウムの希溶液による簡
単な処理（「、Ｔ　、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、Ｊ第１０１巻第６６０６頁（１９７９年）〕に
よって容易に解裂してもとのベネム酸のナトリウム塩を
与えることができる。

例　１ ４（６）−ベンゾチアゾリルジチオ−１−（２−ヒドロ
キシメチル−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−１−プロプ−２−エニルー３（Ｒ）’−フタルイミド
ーアゼチジンー２−オン 乾燥トルエン５０ｔｎｌ！中の７　（Ｒ）−７タルイミ
ドー３−メチレンセファム−１−オキシドル−ニトロベ
ンジルエステル４９５ｍ１９の溶液を、２−メルカプト
ベンゾチアゾール２５０■と共に１時間還流する。溶剤
を除去して少量の４　（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ
−１−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−
フラン−３−イル）−３（Ｒ）−フタルイミド−アゼチ
ジンおよび過剰の２−メルカプトベンゾチアゾールを伴
った標記生成物（８５％）からなるフオーム（泡状物）
を得る。この混合物を次の工程に対してそのまま有利に
使用することができる。シリカゲルクロマトグラフィー
処理後に、標記生成物の純粋な試料を得ることができる
。νｍａｘ　（ＣＨＣ／　５フイルム）１７８０、　１
７４５、１７２０、　１６０５ＣＩｎ　０　δ　（ｃＤ
ｃｚ３ン　３．２゜ｂｒ　（ＩＨ，ｓ　、　ＯＨ）、４
．４７　（２Ｈ，ｓ　、　ＣＨ２０Ｈ）、５．２２　（
ＩＨ，ａ　。

ＮＣＨＣＯ）、５．３１　（２Ｈ，ｓ　、　０ＣＨ２Ａ
ｒ　）、５．４’７　（’２Ｈ，ｍ、　Ｃ：ＣＨ２）、
５．７８　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝４．０Ｈｚ　、　Ｎ−
ＣＨ・ＣＨ３、７，２〜ａＯ（ｌ０Ｊ（、ｍ。

Ａｒ）、ａ１９（２Ｈ，ｄ、Ａｒ）　ｐｐｍ０例　２ ４（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−１−（２−アセト
キシメチル−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−１−プロプ−２−エニルツー３（６）−フタルイミド
−アゼチジン−２−オン〔方法Ａ〕 乾燥ジクロロメタン７ｍｌ中の例１に記載したようにし
て製造した４（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−１−（
２−ヒドロキシメチル−１−ｐ−二トロベンジルオキシ
カルボニル−１−プロプ−２−エニル）−３（Ｒ）−フ
タルイミド−アゼチジン−２−オン６６３　ｍｙの溶液
を順次に塩化アセチル０１１ｍおよびピリジン０．１コ
で０℃で処理する。数分後に混合物を水で洗滌しそして
乾燥した有機層を蒸発して標記生成物を得る。νｍａＸ
（フィルム）１７８５．１７７０ｓｈ、１７４０．１７
２０．１６０５ｃ＋ａ　。

δ（ＣＤＣＪ３）　２．１７　（３Ｈ，ｓ　、　Ｃ０Ｃ
Ｈ５）、４．８５（２Ｈ９ｂｒＳ、ＣＩＦ（２０）、５
．１９　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、ＮＣＨＣＯ）、５．５４　
（５Ｈ，ｂｒ　Ｓ、０ＣＨ２ＡｒおよびＣ：ＣＨ，旦）
、５．５４　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ　、　Ｃ：ＣＨ，Ｈ）、
５．８１（２Ｈ。

ＡＢＱ　＋　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ　、内部線の分子５
９Ｈ２、β−ラクタムプロトン）、７．２〜ａＯ（１０
Ｈ，ｍ、　Ａｒ）、ａ１９（２Ｈ，ｄ、Ａｒ）ｐｐｍ０
〔方法Ｂ〕 例１およびこの例の方法Ａに記載した２工程変換は単一
ポットで有利に実施することができる。すなわち７（Ｒ
）−フタルイミド−３−メチレン−セファム−１−オキ
シドｐ−ニトロベンジルエステル１．５ｇをメルカプト
ベンゾチアゾール５０６１９と共にトルエン中で１．５
時間還流する。

今後、混合物をジクロロメタンでうすめモして０℃で順
次に塩化アセチル０．３２−およびピリジン０．２９ｍ
で処理する。反応をＴＬＣによって追跡し、必要ならば
塩化アセチルおよびピリジンの添加を反復する。水それ
から水性の酸性炭酸塩で洗滌しそして溶剤を除去して標
記生成物（２ｇ）を得る。このものはそのまま次の工程
に使用することができる。

〔方法Ｃ〕

７−フタルイミド−３−メチレンセファムスルホキシド
（０，５，９）を酢酸無水物（４ｄ）を含有する乾燥ト
ルエン（２４ｒｄ）中で１時間還流した場合、標記化合
物が良好な収率で得られる。

〔方法Ｄ〕　″ ７−フタルイミド−６−メチレン−セファム−１−オキ
シドを２−アセチルチオベンゾチアゾールと共にトルエ
ン中で還流して標記生成物を得る。

例　３ ４＠−ベンゾチアゾリルジチオ−１−［２−（Ｎ−エチ
ルカルバモイルオキシ−メチル）−１−ｐ−二トロベン
ジルオキシカルボニル−１−プロプ−２−エニル］−３
（Ｒ）−フタルイミド−アセチジン−２−オン乾燥トル
エン中の例１に記載したようにして製造した４（Ｒ）−
ベンゾチアゾリルジチオ−１−（２−ヒドロキシメチル
−１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル−１−プロ
プ−２−工二ル）　−３（Ｒ）−フタルイミド−アゼチ
ジン−２−オン６６５　Ｑの溶液を室温で一夜イソシア
ン酸エチル１ゴで処理する。溶剤を除去して事実上定量
的収率で標記生成物を得る。νｍａｘ　（ＣＨ（Ｊ５フ
ィルム）３４１０．１７８５．１７７０ｓｈｑ　１７２
０ｂｒ、１６１０ｃｍ−’。

Ｊ　（ＣＤＣＪ５＋Ｄ２０）　１．１５　（５Ｈ，ｔ、
　ＣＨ２ＣＨ５）、３−２　（”Ｌ　ｑ＋ＣＨ２ＣＨ３
）　、４．８　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ　、　ＣＨ２０）、５
．２５　（４Ｈ，ｂｒ　ｓ　。

ＮＣＨＣＯ＋０ＣＨ２Ａｒ＋Ｃ：ＣＨ，Ｈ）、ｓ、ｓｏ
　（ＩＨ，ｂｒ　Ｂ　、Ｃ’：ＣＨ，Ｈ）、５．８０　
（２Ｈ、ＡＢｑ　、　Ｊ　＝５Ｈｚ　、β−ラクタムプ
ロトン）、７．２〜７．９（１０Ｈ，ｍ、Ａｒ）、ａ１
５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）　ｐｐｍ０反応は中
間体カルビノールを単離することなしに７（Ｒ）−フタ
ルイミド−３−メチレン−セファム−１−オキシドｐ−
ニトロベンジルエステルおよび２−メルカプトベンゾチ
アゾールから出発して有利に実施す為ことができる。カ
ラムクロマトグラフィー処理は７０％以上の全収率で純
粋な標記生成物を与える。

例　４ ４（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−１−（２−（Ｎ−
トリクロロアセチル）−力ルパモイルオキシメチル−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−プロプ−
２−エニル〕−３（Ｒ）−フタルイミド−アゼチジン−
２−オン イソシアン酸エチルの代りにトリクロロアセチルイソシ
アネートを使用する以外は例３に記載したように操作し
て標記生成物を得る。νｍａｘ（ＣＨＣＪ３フィルム）
１８００ｓｈ、１７８５ｓｈ、１７７５．１７５０．１
７２５．１６６０．１６１０ｃｇＬ０　δ（ＣＤＣＡ’
３）　４．９５　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ　。

Ｃ’Ｈ２０）、５．５　（４Ｈ，ｍ　、　０ＣＨ２Ａｒ
　＋ＮＣＨＣＯ＋Ｃ；ＣＨ，Ｈ）、５．５５（ＩＨ，ｂ
ｒ　ｓ　、　Ｃ：ＣＨ，Ｈ）、５．８２　（２Ｈ，ｓ　
、β−ラクタムプロトン）、７．２〜７．９　（１０’
Ｈ，ｍ、　Ａｒ）、ａ１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａ
ｒ）　ｐｐｍ６゜例　５ ４（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−１−（２−（２−
テトラヒドロピラニルオキシメチル）−１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−１−ゾロブー２−エニル）
−３（Ｒ）−フタルイミト−−アゼチジン−２−オン 乾燥ジクロロメタン中の例１に記載したようにして製造
した４（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−１−（２−ヒ
ドロキシメチル−１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボ
ニル−１−プロツー２−エニル）−３（Ｒ）−フタルイ
ミド−アゼチジン−２−オン６６５　ｍｇの溶液を接触
量のピリジニウムｐ−）ルエンスルホネートの存在下に
おいて大過剰のジヒドロピランと一夜反応せしめる。

水性処理および真空蒸発によって標記生成物を得る。ν
ｍａＸ　（フィルム）１７’８５．１７７５ｓｈ、１７
４０．１７２０．１６１０ｍ−’。δ（ＣＤＣ１３）１
．６４（６Ｈ，ｍ、ピラニルｃｈ、ｃｇ２．Ｃ２）ｚ５
Ａ〜４．０（２Ｈ，ｍ、ＯＣＨ＋、ピラニル）、４．３
０および４．４１（２Ｈ。

ＡＢｑ＋ｓの中心、ＣＨ２０）、４．７０（ＩＨ，ｍ、
ピラニルｏ、ｃＨ，ｏ）、５．２０および５．２５（Ｉ
Ｈ，それぞれｅ、ＮベニＨ，ＣＯ）　、５．３２　（２
Ｈ。

ｓ　、　０ＣＨ２Ａｒ）　、５．４４　（２Ｈ，ｍ　、
　Ｃ：　ＣＨ２）　、５７１および５．７４（１Ｈ１そ
れぞれｄ　、　Ｊ＝５．ＱＨｚ、　ＣＨ，ＣＨ，Ｓ）、
５．８２および５．８４（ＩＨ，それぞれｄ、Ｊ＝５．
ＯＨｚ、Ｎ、ＣＨ，ＣＨ）、７．２０〜ａ２５（１２Ｈ
，ｍ、Ａｒ）ｐｐｍ。

このようにする代りに、カルビノールを単離することな
しに室温における順次の還流下でのトルエン中での２−
メルカプトベンゾチアゾールとの反応およびトルエンお
よびジクロロメタン中でのジヒドロピランとの反応によ
って、７（６）−フタルイミド−６−メチレン−セファ
ム−１−オキシドｐ−ニトロベンジルエステルヲ標記生
成物（シリカゲルクロマトグラフィー処理後７０チの収
率）に変換することができる。

例　６ （Ｅ）−１−（３−アセトキシ−２−メタンスルホニル
、ｔ−＋シー１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−１−プロプ−１−エニル）−４（Ｒ）−ベンゾチアゾ
リルジチオ−３（Ｒ）−フタルイミド−アゼチジン−２
−オン ジクロロメタン／メタノール混合物中の例２の方法Ｂに
記載したようにして製造した粗製の４　（ＰＪＩ−ベン
ゾチアゾリルジチオ−１−（２−アセトキシメチル−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−プロプ−
２−エニル）−３（２）−フタルイミド−アゼチジン−
２−オンの溶液を、−７０℃でオゾン処理する（ＴＬＣ
監視）。次に硫化ジメチル１−を加えそして混合物を室
温で３０分攪拌する。溶剤を除去して粗製の中間体エノ
ールを得、これを乾燥した蒸留ナト２ヒドロフラン中で
塩化メシル／ピリジン（モル当量量）と反応させる。も
し必要ならばＴＬＣが変換の完了を示すまで更に塩化メ
シルおよびピリジンの量を加える。部分的真空蒸発後に
、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配する。

有機層を蒸発しそして残留物をシリカケ゛ルカラムに通
して標記生成物を得る。νｍ＆Ｘ　（フィルム）１７９
０ｓｈ、　１７７０．１７５０ｓｈ、　１７２０．１３
８０．１１７０ｃＩｒＬ０例　７ ４（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−１−１：３−（Ｎ
−エチルカルバモイルオキシ）−２−メタンスルホニル
オキシ−１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル−１
−プロプ−１−エニル）−３（Ｒ）−フタルイミドーア
ゼチジンー２−オン容量でろ：２のメタノール／ジクロ
ロメタン中の例３に記載したようにして製造した４（刊
−ベンゾチアゾリルジチオ−１−（２−（Ｎ−４チルカ
ルバモイルオキシメチル）−１−プロプ−２−エニル）
　−３（Ｒ）−フタルイミド−アセチジン−２−オン６
００ｇの溶液を、出発物質がｒｒ＝ｃによってもはや検
出できなくなるまで一７０℃でオゾン化する。溶液を窒
素でパージしそして次に硫化ジメチル１　＋＋＋／の存
在下において室温まで加温ぜしめる。溶剤の除去および
フラッシュクロマトグラフィー処理によって、若干の４
（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−６（Ｒ）−フタルイ
ミド−アゼチジン−２−オン次いで４（Ｒ）−ベンゾチ
アゾリルジチオ−１−［３−（Ｎ−エチルカルバモイル
オキシ）−２−ヒドロキシ−１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−１−−１ｏ−ｆ’−１−エニル）　−
３（Ｒ）−フタルイミド−アゼチジン−２−オンを得る
。νｍａｘ　（ＣＨＣ１５フイルムフ３６５０．１７８
５．１７７０．１７２０．１６５０儂　。

乾燥した蒸留テトラヒドロンラン４ゴ中の後者の物質４
００■を塩化メシル０．４２ｍおよびピリジン０．４４
−で処理する。室温で１０分攪拌した後、溶剤を除去す
る。残留物を酢酸エチルにとりそして冷水性塩酸で洗滌
する。溶剤を再び留去して粗製の標記生成物を得る。フ
ラッシュクロマトグラフィー処理゛の後、純粋な試料が
得。

られる。νｍａＸ　（ＣＨＣＡ’５フィルム）　１７９
０．１７７０．１７２５．１３６５．１１７０ｃＷｔ−
’。δ（ＣＤＣ１５＋Ｄ２０　）　１．０５　（５Ｈｒ
　ｔ　、１３）、３．２０　（２Ｈ，ｑ、　Ｎ聾２ＣＨ
５）、３．４　（３Ｈ，ｓ、　５Ｏ２ＣＨ３）、５．１
〜５．４　（５Ｈ，ｍ、　０ＣＨ２Ａｒ　＋ＣＨ２０Ｃ
Ｏ＋ＮＣ’ＨＣＯ）、５．８５（２Ｈ。

Ｓ、β−ラクタムプロトン）　、Ｚ２〜ａ２　（１２Ｈ
ｒｍｙト）　ｐｐｍ。

例　８ ４（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−１−（３−（２〜
テトラヒドロピラニルオキシン−２−メタンスルホニル
オキシ−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１
−−１’ローフ’−１−エニル〕−５（６）−フタルイ
ミド−アゼチジン−２−オン例６に記載した実験操作方
法によって、例５に記載したようにして製造した４（Ｒ
）−ベンゾチアゾリルジチオ−１−（２−（２−ナト２
ヒドロピラニルオキシメチル）−１−ｐ−＝）ａベンジ
ルオキシカルボニル−１−プロプ−２−工二ル）　−５
（Ｒ）−７タルイミドーアゼチジンー２−オンをはじめ
にエノール中間体〔νｍａｘ　ｃヌジョール）　１７８
５　ｓｈ、　１７７０．１７２０．１６６０ｃｍ−’］
に変換しそして次に標記生成物〔νｍａｘ　（ＣＨＣｌ
５フイルムン１７９５．１７７５．１７２５．１６９０
．１１７０ｃｒＬＬ−１］に変換する。

例　９ ｐ−ニトロベンジル（７Ｒ，６Ｒ）　−７−フタルイミ
Ｆ−３−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシメチル）−２
−チアセフェム−４−カルボキシレートジメチルホルム
アミド５−中の例７に記載したようにして製造した４（
Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−１−１：３−（Ｎ−エ
チル力ルパモイルオキシ）−２−メタンスルホニルオキ
シ−１−ｐ−二Ｆロベンジルオキシ力ルボニル−１−プ
ロプ−１−エニル）　−３（Ｒ）−フタルイミド−アゼ
チジン−２−オン１５０■の溶液をジメチルホルムアミ
ド中の水硫化ナトリウム−水化物１４ＩＰの溶液で処理
する。室温で２０秒後に、混合物を酢酸エチルおよび水
の混合物に注加する。

有機層を水で数回洗滌し、乾燥し、蒸発しそしてシリカ
ゲルカラムに通してワックス状固体として標記生成物５
４８９を得る。νｍａｘ　（ＣＨＣＡ！　５フイ＃ム）
３４００、１８００、１７７５、１７２５．１６１Ｄｃ
ＩＩＬ−’。　δ（ＣＤＣ１５）　１４４　（６Ｈ，ｔ
　、　ＣＨ２ＣＨ３）、３．２０（２Ｈ，ｍ。

ＮＨＣＨ２０Ｈ３）　、５．１３　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝
　５Ｈｚ　、ＣＨ，ＣＨ，Ｓ）　、５．２０〜５．１８
　（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２０）　、６．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ、ＮＣＨＣＨ）　、７．６０およびａ２０（そ
れぞれ２Ｈ、ｄ　、　ＡｒＮ０２　）、７．８２（４Ｈ
。

ｍ−＋　’Ｕ　’Ｑｐｍｏ　λｍａｘ　（ＣＨＣＪ３）
　２６９および３３７ｎｍ０例６および８に記載した中
間体から出発する以外は同じ実験的操作方法によってｐ
−ニトロベンジル（７Ｒ，６Ｒ）　−７−７タルイミド
ー３−アセトキシメチル−２−チアセフェム−４−カル
ボキシレートおよびｐ−ニトロベンジル（７Ｒ，（ＳＲ
）−７−フタルイミド−６−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシメチルツー２−チアセフェム−４−カルボキシ
レートが得られる。

例１０ ｐ−ニトロベンジル６−フタルイミ）−２−（Ｎ−エチ
ルカルバモイルオキシメチル）　−ヘネＡ−６−カルボ
キシレート クロロホルム中のｐ−ニトロベンジル７−７タルイミド
ー３−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシメチル）−２−
チアセフェム−４−カルボキシレート２００８９の溶液
を、トリフェニルホスフィン１２０ｊ１ｇで処理する。

反応（ＴＬＣ監視）はすぐに終る。溶剤の除去およびト
リフェニルホスフィンサルファイドおよび過剰の試薬か
らの精製は、殆ど定量的収率で５，６−シスおよびトラ
ンス異性体の１＝９混合物として標記生成物を与える。

νｍａｘ　（ＣＨＣ７５フィルム）　３４００．１８０
０．１７８０ｓｈｓ　１７２０α−’。λｍａｘ：　（
ＣＨＣＡ３）　２６７．５０５ｓｈ。

３２４ｎｍ０シス異性体の改善された量は、脱硫をより
極性の溶剤（特にテトラヒドロフランまたはアセトニト
リルン中で遂行することによって得ることができる。

例１１ ＜６Ｒ，５Ｓｌ−６−７タルイミトー２−　（Ｎ−エチ
ルカルバそイルオキシメチル）−ベネム−３−カルボン
酸 水２−および５重ｉ％パラジウム付木炭５０藁ｇを、酢
酸エチル２−中の（６Ｒ，５８）　−ｐ−二トロベンジ
ル６−フタルイミトー２−　（Ｎ−：ｘ−ｆルカルパモ
イルオキシメチル）−ペネム−３−カルボキシレー）　
２０　Ｗ＝９の溶液に加える。混合物を水素下に室温で
１時間攪拌しそして次に更に触媒を加えた後頁に５０分
攪拌する。濾過後、混合物を酢酸エチルと希酢酸との間
に分配する。

有機層から溶剤を除去して残留物を得る。これをジエチ
ルエーテルと共にすりつぶした後白色粉末（１０ｍｇ）
として集める。νｍａｘ　（ＣＨＣ１５フイルムン　３
３２０、１７９５ｓｂ、１７７５、１７２０、１７１Ｊ
ＯｓｈｃＩＬ　。

δ（ＣＤＣＶ３　＋Ｄ２０　）　１．１５　（５Ｈ，ｔ
、　、　ＣＨ２囲５）、４−２５（２Ｈ。

ｑ　＋　ＣＨ２ＣＨ３）　％　５．５４　（２Ｈ、ＡＢ
　ｑ　ｙ　Ｊ　＝１６　Ｈｚ　＋　内部線の分離４０Ｈ
ｚ　（２００ＭＨｚ装置）　Ｉ　ＣＨ２０）、５．８２
および５．９８（それぞれＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝　１．５
Ｈｚ　）、Ｚ９　（４Ｈ，ｍ、　Ａｒ）　ｐｐｍ０出発
物質の（６Ｒ，５Ｒ）異性体に対して遂行した同じ反応
は、標記生成物の（６Ｒｔ　５　Ｒ）異性体を与える。

λゆ（ＣＨＣ１５）　２４４．３０４および３１８ｎｍ
０例１２ ４（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−１−（４−メチル
−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−
３（Ｒ）−フタルイミド−アゼチジン−２−オン ベンゼン６〇−中の７（Ｒ）−フタルイミド−６−メチ
レン−セファム−１−オキシドｐ−ニトロベンジルエス
テル７５０　ｍｇの溶液を２−メルカプトベンゾチアゾ
ール２５５　Ｍｙと共に１５時間還流する。シリカゲル
上のクロマトグラフィー処理は順々にｐ−ニトロベンジ
ルアルコールおよび標記生成物を与える。νｍａＸ　（
ＣＨＣ’ｉｓフィルム）１７９０、１７７５．１７６０
．１７２０ｆｉ−１゜δ（ＣＤ（Ｊ３）　２．３５（３
Ｈ、ｓ　、　ＣＨ５）、４．６　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ　、
　ＣＨ２０）、５．９および６，２５（２Ｈ１それぞれ
ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ、β−ラクタムプロトン）、７２〜
ａＯ（４Ｈ，ｍ、Ａｒ）ｐｐｍ。

例　１３ ４（Ｒ）−アセチルジチオ−１−（４−メチル−２−オ
キソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３（Ｒ）
−フタルイミド−アゼチジン−２−オン〔方法Ａ〕 トルエン５ｄ中の７（Ｒ）−フタルイミド−６−メチレ
ン−セファム−１−オキシドｐ−ニトロベンジルエステ
ル１００■の溶液をチオ酢酸の過剰（０，０７ｍ）と共
に還流する。出発物質が消失（ＴＬＣ監視）したときに
混合物を冷却し、トリエチルアミン０．１コで処理し、
蒸発しそして次にシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理してｐ−ニトロベンジルアルコールおよび標記生成物
（６５’１ｎ９）を得る。νｍａｘ（ＣＨＣ１！３フィ
ルム）１７９０、１ １７７５．１７６０．１７２５ｃｒｒＬ０　δ（ＣＤＣ
’Ｊ３）　２．３および２．３５（それぞれ３Ｈ，ｓ　
、　ＣＨ５）、４，１３５　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ　、　Ｃ
Ｈ２０）　、５．８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ　、β−ラクタム
プロトン）、７．２〜７．９　（４Ｈ，ｍ、Ａｒ）１）
１）ｍ。

〔方法Ｂ〕

ジクロロメタン２〇−中の例１２に記載したようにして
製造した４（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−１−（４
−メチル−２−オΦソー２，５−ジヒドロフラン−３−
イル）　−３（Ｒ）−フタルイミド−アゼチジン−２−
オン３００　ｍｙの溶液を室温でチオ酢酸０．０４３ｔ
ｄで処理する。標記生成物および２−メルカプトベンゾ
チアゾールを与える即時反応が行われる。前者はクロマ
トグラフィー処理によって単離することができるまたは
より有利にはそのまま次の工程に対して使用することが
できる。

例　１４ ４（Ｒ）−アセチルチオ−１−（４−メチル−２−オキ
ソ−２，５−ジヒドロ７ランー３−イル）−５（Ｒ）−
フタルイミド−アゼチジン−２−オンクロロホルム１０
ゴ中の例１６に記載したようにして製造した４（Ｒ）−
アセチルジチオ−１−（４−メチル−２−オキソ−２，
５−ジヒドＵフラン−６−イル）−３（Ｒ）−フタルイ
ミド−アゼチジン−２−オン０．５９．９め溶液を）ト
リフエ５ルホスフイ７１６０■で処理する。溶剤を除去
してトリフェニルホスフィンサルファイドおよび標記生
成物の混合物を得る。後者は、シリカゲルクロマドグ２
フイー処理後に殆ど定量的収率で純粋に単離することが
できるまたは反応混合物をそのまま次の工程に使用する
ことができる。

’ｍ５−ｚ　（ＣＨｃｌ　５フイルム）１７９０、１７
７５．１７６５．１７２５ｃＩＬ０δ（ＣＤＣＪｇ）　
２．２および２．６（それぞれ３Ｈ，ｓ、ＣＨ５）、４
．７５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ　、　ＣＨ２０）、５．８５　
（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　＝５．５Ｈｚ　、　Ｎ、ＣＨ，Ｃ
Ｈ）、６．５８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ　、　
ＣＨ，ＣＨ，Ｓ）、７．！１〜７．９　（ＡＨ，ｍ　。

Ａｒ）ｐｐｍ。

例　１５ １−アセトニルオキシオキザリル−４（Ｒ）−アセチル
チオ−３（Ｒ）−フタルイミド−アゼチジン−２−オン 乾燥酸素中のオゾンの流れを、出発物質がＴＬＣによっ
てもはや検出できな（なるまで−７０℃のジクロロメタ
ン２０ゴ中の例１４に記載したようにして製造した４（
Ｒ）−アセチルチオ−１−（４−メチル−２−オキソ−
シア５−ジヒドロフラン−３−イル）−５（Ｒ）−フタ
ルイミド−アゼチジン−２−オン４００■の溶液に通す
。混合物を窒素の流れでパージしそして普通殆ど定量的
収率で標記生成物を含有する溶液を次の工程にそのまま
使用する。もし必要ならば大過剰の固体の異性重亜゛硫
酸ナトリウムを加えそして温度が＋５℃に上昇したとき
に水を加え、有機層を分離しそして溶剤を除去すること
Ｋよって標記生成物を単離することができる。νｍａＸ
　（ＣＨＣＡ’　５フイルムフ１８３０．１７８０ｓｈ
、　１７６０．１７２０．１７００ｓｈｃＩＩＬ。

例１６ アセトニル（５Ｒ，６Ｒ）　−６−フタルイミド−２−
メチル−ペネム−６−カルボキシレート例１５に記載し
たようにして得られた粗製のオゾン分解混合物を活性化
亜鉛末４００　ｍｙおよび酢酸０．４コで処理する。室
温で１時間攪拌した後、混合物を戸遇しそして液体を水
それから水性の酸性炭酸塩で洗滌する。溶剤を除去して
粗製の１−　（１−アセトニルオキシカルボニル−１−
ヒドロキシ−メチル）−４（Ｒ）−アセチルチオ−６（
Ｒ）−フタルイミド−アゼチジン−２−オンを得る。精
製することなしに、この物質を乾燥した蒸留テトラヒド
ロフランに溶解しそして窒素下−５℃でピリジン０．０
８　ｍｌおよび塩化チオニル０．０７２ｄと反応させる
。１０分後に、塩を戸去しそして揮発性物質を２５℃で
真空除去してフオーム状物として粗製の１−（１−アセ
トニルオキシカルボニル−１−クロロ−メチル）−４（
Ｒ）−アセチルチオ−３（Ｒ）−７タルイミドーアゼチ
ジンー２−オンを得、これをすぐにテトラヒドロフラン
中のトリフェニルホスフィン０，２６Ｉの溶液に溶解し
、シリカゲル５１Ｉを加えそして溶剤を除去する。乾燥
した物質を一夜放置し次にシリカゲルカラムの頂部に充
填する酢酸エテル／シクロヘキサン混合物で溶離して７
オーム状物として１−（１−アセトニルオキシカルボニ
ル−１−ホスホラニリデン−メチル）−４（Ｒ）−アセ
チルチオ−３（Ｒ）−フタルイミド−アゼチジン−２−
オン２００Ｉｌ１ｇを得る。この生成物のトルエン溶液
を約１１５℃で４８時間加熱しく約５０チ変換）次いで
シリカゲルク四マドグラフィー処理して標記生成物２５
■（溶離剤として使用したシクロヘキサン／酢酸エチル
混合物から直接結晶化する）、トリフェニルホスフィン
オキサイドおよびそれから出発ホスホラン（これは再循
環できる〕を得る。融点１７６〜１７８℃。

νｍａｘ　ＣＣＨＣｌ３）　１７９５．１７７０．１７
２７．１７２０．１７０５１ｆｆｉ。

δ（ＱＤＣＪ３）　２．２４　（３Ｈ，ｓ　、　ＣＯＣ
Ｈ３）、２．４２　（３Ｈ，ｓ　、　ＣＨｓ）、２．７
９　（２Ｈ，ｓ　、　０ＣＨ２ＣＯ）、５．９８（２Ｈ
，ｓ、β−ラクタムプロトン）、７．８２（４Ｈ，ｍ、
Ａｒ）ｐｐｍ　０　λｍａｘ（ＣＨＣＪ５ン２９２　ｓ
ｈ　％３０８．３２４ｓｈ　ｎｍ０ 列　１７ ７（Ｓ）−［１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルクリルオキ
シエチル〕−２−メチレン−セファム−１−オキシドメ
チルエステル 乾燥ベンゼ／１２５ｔｎｌ！中の６（Ｓ）−（１（Ｒ）
−ｔ、　−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−ペニ
シラネート−１−オキシドメチルエステル４１ｓＮ−ク
ロロサクシンイミドＩＩｉおよび亜硫酸ナトリウム８Ｉ
の混合物を１０時間還流する。次に冷却した反応混合物
をジエチルエーテル［Ｌ５ゴおよび四塩化錫１．２６ｆ
ｆ１７！で処理する。２時間攪拌した後、酢酸エチルお
よび希塩酸を加える。

分離した有機層を乾燥しそして蒸発して残留物を得る。

どれをジイソプロピルエーテルから結晶化せしめる。融
点１２０〜１２２℃。νｍａｘ　（ＫＢｒ　）１７７５
．１７４０．１２６５ｃｒｒＬ−１゜δ（Ｃ’ＤＣ’１
５）　０．０６およ−び０．１１（それぞれ３Ｈ，ｓ、
　ＳｉＭｅ２）、０．８９　（９Ｈ，ｓ　、　Ｂｕ　）
、１．６２＜３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨ３０Ｍ）
、３．５８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２および４Ｈｚ、ＣＨ，
ＣＨ，ＣＨ）、３．８　（５Ｈ、ｂｒ　ｓ　、　ＣＨ２
５および０ＣＨ５）、４．３（１Ｂ、　ｍ、　ＣＨ５、
ＣＨ，ＣＨ）、４．７５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ　
。

Ｃ’ｌ（、ＣＨ，Ｓ）、５．０　（１Ｈ，ｓ　、　Ｎ、
ＣＨ，ＣＯ）、５．２５および５．５０（２Ｈ９それぞ
れｓ　ｌ　＝ＣＨ２）　ｐｐｍ　。

例１８ ４（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−３（Ｓ）−（１（
Ｒ）　−１−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１
−（２−ヒドロキシメチル−１−メトキシカルボニル−
１−プロプ−２−エニル）−アゼチジン−２−オン トルエン中の例１７に記載したようにして製造した７（
Ｓ）　−ＣＩ　（Ｒ）−ｔ、−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕−３−メチレン−セファム−１−オキシド
メチルエステル２５０■および２−メルカプトはンゾチ
アゾール１１０１１９の溶液を５時間還流する。溶剤を
除去して主た標記化合物からなる残留物を得る。相当す
るラクトンへの部分的変換がシリカゲル上で起こる（例
１９を参照）けれども、フラッシュクロマトグラフィー
処理によって標記生成物を純粋に得ることができる。ν
ｍａｘ　（ＣＨＣＪ３フィルム）　、１５４００．１７
６５および１７４０ｃｒｒＬ０　δ（ＣＤＣ１３）　０
．０８　（６Ｈ，ｓ、　ＳｉＭｅ２）、０．９（９Ｈ，
Ｓ　、　Ｂｕ　）　、１．３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ
７，ＣＨ３ＣＨ）、＆４５（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝２およ
び３．５Ｈｚ　、　ＣＨ，、ＣＨ，ＣＨ）、４．；５（
３Ｈ。

ｍ、ＣＨ２Ｏ旦、ＣＨおよびＣＨ２０Ｈ）、５．０　（
ＩＨ，ｓ　、　ＮＣＨＣＯ）、５．２および５．３５（
２Ｈ，それぞれｓ、　＝ＣＨ２）、　５．３８　（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ＝２Ｈ２、ＣＨＣＨ８）、７１〜７９　（４Ｈ，ｍ、
Ａｒ、）、、ｐｐｍ０例１９ ４（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−３（Ｓ）−［１（
Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル：）−１
−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒド四フラン
ー３−イル）−アゼチジン−２−オン〔方法Ａ〕 トルエン１０ゴ中の７（Ｒ）−（１−ｔ、−ブチルジメ
チル７リルオキシエチル）−３−メチレン−セファム−
１−オキシドメチルエステル８００ｍｇおよび２−メル
カプトベンゾチアゾール３３５■の溶液を５時間還流す
る。冷却した反応混合物をトリエチルアミン０．０１ｍ
で処理する。１時間後に溶剤を真空除去しそして残留物
をジエチルエーテルから結晶化せしめて白色粉末（６０
０ｍｙ　）として標記生成物を得る。

〔方法Ｂ〕

ジクロロメタン２５づ中の例１８に記載したようにして
製造した４（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−３（Ｓ）
−（１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
）−１−（２−ヒト冒キシメチルー１−メトキシカルボ
ニル−１−プロツー２−エニル）−アゼチジン−２−オ
ン１００ｓ＋ｇの溶液を、トリエチルアミン０．０１ｍ
／の存在下において３時間攪拌する。溶剤を除去して標
記生成物を得る。νｍａｘ　（ＣＨ（Ｊ３フィルｈ）１
７７５．１７６０　ｃｒｎ−１゜δ（ＣＤＣＪ３ン０．
０６および０．１（ＳＲ，それぞれ５．ＳｉＭｅ２）、
０．８８　（９Ｈ，ｓ、　Ｂｕ　）、１．３　（３Ｈ，
ｄ、　ＣＨ，Ｃ’Ｈ）、１゜８（？ｌＨ。

ｓ、ＣＨ５）、Ｋ５　（ｉＨ，ｄｄ、　Ｊ＝＝２および
３　Ｈｚ　、　ＣＨＣＨＣＨ）、４．１５　（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ　、　Ｊ＝　１８Ｈｚ　、　ＣＨ２０）、４．！１
（１Ｈ，ｍ。

Ｃ１（５０ＨＣＨ）、５．９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈ
ｚ　、　ＣＨＣＨ３）、７．０〜７．８（４ＨＦ　ｍｙ
　Ａｒ）　ｐｐｍ。

例２０ ４（Ｒ）−７セチルチオー５（Ｓ）−（：　１（Ｒ）　
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−１−（４
−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−
イル）−アゼチジン−２−オン クロロホルム２ゴ中の例１９に記載したようにして製造
した４（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−５ＣＢ）−［
：　１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
］−１−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ
フラン−３−イルツーアゼチジン−２−オ／２２０翼ｇ
の溶液をチオ酢酸０．０６−およびトリフェニルホスフ
ィ７１３０ｊ１１？で順次に処理する。溶剤の除去およ
びメルカプトベンゾチアゾールおよびトリフェニルホス
フィンサルファイドからの精製（シリカゲルクロマトグ
ラフィー処理）は標記生成物を与える。νｍａｘ（ＣＨ
（Ｊ１３フィルム）１７７５ｓｈｓ　１７６０％　１７
００ｃＩｎ　ｏ　δ（ｃｃｚ３）０．０６および０．１
（それぞれ５Ｈ、Ｓ　、　８ｉＭｅ　２ン、０．８５（
９Ｈ。

ｓ　、Ｂｕ’ン、１．２５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ　、ＣＨ３ＣＨ）、２．１５　および２．５０（それ
ぞれ３Ｈ，ｓ　、　ＣＨ５ン、３．４５　（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ＝２．５および３．５　Ｈｚ　、　ＣＨＣＨＣＨ
）、４．３（’ＩＨ，ｍ、　ＣＨ５ＣＨＣＨ）、４．６
７（２Ｈ，ｓ　、　ＣＨ２０）、５．９，５　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝２．５Ｈｚ　、ＣＨＣＨ８）　ｐｐｍ。

例２１ １−アセトニルオキシオキザリル−４（Ｒ）−７セチル
チオー３（Ｓ）−１：１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−アゼチジン−２−オンこの物質は
例１５に記載した実験操作方法によって例２０に記載し
たようにして製造された４（Ｒ）−７°セチルチオ−５
（Ｓ）−［：　１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−１−（４−メチル−２−オキソ−２，５
−ジヒドロフラン−６−イル）−アゼチジン−２−オン
が得られる。

例２２ アセトニル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１（Ｒ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−２−メチル−ペネム
−６−カルボキシレート 例２０に記載されたようにして製造された４（６）−ア
セチルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−１−（４−メチル−２−オキ
ソ−２，５−ジヒドロフラン−６−イル）−アゼチジン
−２−オンから出発してそして例１５に記載した加オゾ
ン分解操作方法を使用し次いで例１６に記載した操作順
序（亜鉛０．５ｇおよび酢酸ａ５ゴによる還元、塩化チ
オニル０．０１７１ｎｌおよびピリジン［］、０１９１
ｎｔによる塩素化、シリカゲル５ｇ上におけるトリフェ
ニルホスフィン０．０６２９との反応、溶離および還流
トルエン中６時間の熱分解）を使用することによって、
シリカゲルクロマトグラフィー処理後、標記生成物（５
０＋ｇ、ｓ、ａ％の全収率）が得られる。νｍａｘ　（
ＣＨＣ／３フィルム）１７８５．１７１０、ｉ５９Ｑｃ
ｍ　。

δ（ＣＤＣ＃　３　）　ｏ、０７　（６Ｈｒ　８−　Ｓ
　ｉＭｅ　２　）、０．８４　（９Ｈ，ｓ　、　Ｂｕ　
）、１．２２　（５Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　、　
ＣＨ５ＣＨ）、２．１５　（６Ｈ，ｓ、Ｃ０ＣＨ５）、
２．５２　（ＩＨ，ｓ　、　ｂＨ５）、ｉ５Ｂ　（ＩＨ
，ｄｄ、　Ｊ＝２および５Ｈｚ）、４．２　（ＩＨ，ｍ
、　ＣＨ２Ｏ）（ＣＨ）、４．６０　（２Ｈ，ｓ　、　
０ＣＨ２）、５．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、　ＣＨ
ＣＨ８）　ｐｐｍ、λｍａｘ　（ｃＨｃｚｓ）　２７１
ｓｈ　％２ｉｎｍ０ 例２３ アセトニル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル）−２−メチル−ペネム−３−カルボキシレー
ト テトラヒドロフラン２−中の例２２に記載したようにし
て製造したアセトニル（５Ｒ，６８）　−６−（１（Ｒ
）−ｔ、−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−
メチル−ペネム−６−カルボキシレート６０■の溶液を
酢酸０．０４５−およびテトラブチルアンモニウムフル
オライド三水化物７１■で処理する。２０時間攪拌した
後、カラムクロマトグラフィー処理は白色固体として標
記生成物（１８ｓ＋ｙ）を与える。νｍａＸ（ＣＨＣＡ
！　、）　１７８０．１７３５．１７１０ｃｖＬ０　δ
（ＣＤＣＩ！５）　１．５２　（５Ｊ　ｄ、　ＣＨ３Ｃ
Ｈ）、２．２１　（６Ｈ，ｓ　、　ＣＯＣＨ３）、２．
５７　（３Ｈ，ａ　、　ＣＨ５）、２．５５（ＩＨ。

Ｓ、○Ｈ）、３．７０　（ＩＨ，ｄｄ、　、Ｔ＝２．０
および６，５　Ｈｚ　、　ＣＨＣＨＣＨ）、４．１３　
（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ３ＣＨＣＨ）、４．７３　（２Ｈ，
ｓ　、　０ＣＨ２ＣＯ）　、５．６１（ＩＨ，ｄ、　、
Ｔ＝２．ＯＨｚ、　ＣＨＣＨ８）　ｐｐｍｏ籍ａｘ（Ｃ
ＨＣ１１３）　２６５および３１９ｎｍ０ 例２４ ３（Ｓ）−（１（Ｒ）　−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル］−４（Ｒ）−１−ブチルジフェニルシリル
オキシアセチルチオ−１−（４−メチル−２−オキソ−
２，５−ジヒドロフラン−６−イル）−アゼチジン−２
−オン 〔方法Ａ〕 トルエン５ゴ中の例１７に記載したようにして製造した
７（Ｓ）−（１（Ｒ）　−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエテル〕−６−メチレン−セファム−１−オキシド
メチルエステル９７■の溶液をｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシチオ酢酸９８即と共に１６時間還流する。反
応混合物を１０℃に冷却し、トリエチルアミン２滴を加
えそして次に溶剤を真空除去する。粗生成物をり四ロホ
ルムに溶解シ、トリフェニルホスフィンで処理しそして
次にシリカゲルクロマトグラフィー処理によって精製し
、標記化合物を溶離する。νｍａＸ　（ＣＨ”　５フイ
ルム）１７７８．１７６５．１７００ｃ＋ａ　０δ（Ｃ
ＤＣ１３）　０．０６および０．１（それぞれ３Ｈ，ｓ
、　ＳｉＭｅ２）、０゜８５および１．１０（それぞれ
９Ｈ，ｓ、　Ｐｕｔ）、１２３　（３Ｈ，ａ。

、Ｔ＝６Ｈｚ、　ＣＨ３ＣＨ）、２．０５　（３Ｈ，Ｓ
、　ＣＨ５）　、３．４０　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．２および３Ｈｚ　、　ＣＨＣＨＣＨ）　、４．
１２　（２Ｈ，ｓ　、　０ＣＨ２ＣＯ）、４．２５　（
Ｉ　Ｈ、ｍ　、ＣＨ５ＣＨＣＨ）、　４．５３　（２Ｈ
，ｓ　、　０ＣＨ２Ｃ：）、　５．９２（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝２．２Ｈｚ、　ＣＨＣＨ８）　、７．０〜７．６　
（１０Ｈ，ｍ、　Ａｒ）１）Ｉ）ｍ　。

〔方法Ｂ〕

ジクロロメタン５０ゴ中の例１９に記載したようにして
製造した４（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−３（Ｓ）
−（１（Ｒ）　−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）　−１−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒ
ドロフランー６−イル）−アゼチジン−２−オンＱ、７
５＃の溶液を順次にｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
チオ酢酸０．４ｉおよびトリフェニルホスフィン０．３
７．９で処理する。溶剤を除去しそして夛ロマトグラフ
イー処理して標記生成物（０，６４Ｆ　）を得る。

例２５ １−アセトニルオキシオキザリル−３（Ｓ）−（１（Ｒ
）−１−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４（Ｒ
）−ｔ−’７’チルジフェニルシリルオキシアセチルチ
オ−アゼチジン−２−オン この物質は例１５に記載した実験操作方法によって、例
２４に記載したようにして製造した３（Ｓ）−（１（Ｒ
）　−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４（
Ｒ）−ｔ−’；）’チルジフェニルシリルオキシアセチ
ルチオ−１−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒ
ドロフラン−３−イル）−アゼチジンー２−オンから得
られる。

例２６ アセトニル（５Ｒ，６８ン−６−［：１（Ｒ）−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−２−（ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル）　−ヘネＡ−３−カル
ボキシレート 例１６に記載したような一７０℃におけるジクロロメタ
ン中の加オゾン分解、亜鉛１１ｉおよび酢酸１−による
還元、塩化チオニル０，０２−およびピリジン０．０２
３ｔｄによる塩素化、シリカゲル２ｇ上のトリフェニル
ホスフィン０．１５ＬＫよるｆＦｉ換、シリカからの溶
離およびトルエン中における還流下８時間の熱分解は、
例２５に記載したようにして製造した１−アセトニルオ
キシオキザリル−３（Ｓン−［１（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）　−４（Ｒ）−ｔ−プチル
ジフェニルシリルオキシアセチルチオーアゼチジノー２
−オン１５０ｊ１９を標記ペネム４５ｍｐに変換する。

’ｍａｘ　（ＣＨＣ／３）　１７８５．１７２０ｓｈ、
　１７０８．１５７５ｃｍ。

δ（ＣＤＣＪ３）　０．８０および０．９８（それぞれ
９Ｈ，ｓ、Ｂｕ　）、１．２０（３Ｈ，ｄ、Ｊ”６Ｈｚ
、ＣＨ３０Ｈ）、２．０８　（３Ｈ，ｓ、Ｃ０ＣＨ５Ｊ
、３．６８　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２および４Ｈｚ−、
ＣＨＣＨＣＨ）、４．２０（ＩＨ。

ｍ、　ＣＨ５ＣＨＣＨ）、４．５３　（２Ｈ，ＡＢｑ、
　Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．８４（２Ｈ。

８．０ＣＨ２ＣＯ）、５．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ
、ＣＨＣＨ８）、７．３〜７．６６　（１０Ｈ＋　ｍｒ
　Ａｒ）　ｐｐｍ。

例２７ アセトニル（ＳＲ，＜５Ｓ）−６−［１（Ｒ）　−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−ヒト四キシ
メチルーペネムー６−カルボキシレートテトラヒドロフ
ラン１ゴ中の例２６に記載したようにして製造したアセ
トニル（５Ｒ，６８）　−６−Ｉ：１（Ｒ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−（ｔ−７’チル
ジフエニルシリルオキシメチル）−ペネム−６−カルボ
キシレート６０ηの溶液を酢酸ａ０１ｔｎｔそして次に
テトラブチルアンモニウムフルオライド三水化物ＣＬＯ
２Ｎで処理する。１５分攪拌した後、溶剤を除去しそし
て短シリカゲルカラムに通し、か（して標記生成物を得
る。νｍａｘ　（ＣＤＣ１５ン）　３４００．１７８５
．１７１５ｓｂ、　１７００ｃＩＩＬ−’。　δ　（Ｃ
ＤＣ１５ン　０．０７　（（ＳＨ，ａ　、ＳｉＭｅｚ）
、０．８７　（９Ｈ，ｓ、Ｂｕ　）　、１．２７　（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ５ＣＨ）　、２．２３　（５
Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）　、３．７７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
　＝２および５Ｈｚ。

ＣＨＣＨＣＨ）、４．２５　（ＩＨ，ｍ、　Ｃ０ＣＨ５
Ｊ）　、４．６２　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ　。

ＣＨ２０Ｈ）　、４．７６　（２Ｈ，ｓ、　０ＣＨ２Ｃ
Ｏ）　、５．６４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）　ｐｐ
ｍ。

例２８ ナトリウム（５Ｒ，６Ｂ）−６−［１（Ｒツーヒドロキ
シエチル〕−２−カルバモイルオキシメチル−ペネム−
３−カルボキシレート ジクロロメタン１ｄ中の例２７に記載したようにして製
造したアセトニル（５Ｒ，６ｓ）−６−（１（８）−１
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−ヒドロキ
シメチル−ペネム−３−カルボキシレート０．３９の溶
液を一１０℃でトリクロロアセチルイソシアネートＤ、
１３ｔｎｌで処理する。反応混合物を真空濃縮しそして
残留物を酢酸［１４４ｍおよびテトラブチルアンモニウ
ムフルオライド三水化物０．７ｇを含有するテトラヒド
ロフラン４ｍｇに溶解する。この混合物を窒素下で２４
時間攪拌する。次に溶剤を除去しそして残留物を酢酸エ
チルと水性の酸性炭酸す）　ＩＪウムとの間に分配する
。乾燥した有機抽出液を濃縮しそして次にトルエンでう
すめてアセトニル（５Ｒ，６８）−６−［１（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチルツー２−カルバそイルオキシメチル−ペ
ネム−６−カルボキシレート（０，１８Ｉりを白色の固
体として沈殿させる。この物質をアセトニトリル５ゴお
よび脱ガス水２．５ｍＪに溶解しそして窒素下において
＋５℃で０．１１ｖｉ水酸化ナトリウム５．５−で満願
処理する。粉末状のドライアイスを加えそして混合物を
凍結乾燥して標記化合物を得る。δ（Ｄ２０）１．５１
　（５Ｈ，ｄ　、　Ｊ　＝６．５Ｈｚ　、　ＣＨ３ＣＨ
）、３．９１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５および６．０Ｈ
２，ＣＨＣＨＣＨ）、４．２５（ＩＨ，ｍ、０Ｒ３０Ｈ
ＣＨ）、５．０２および５．５６（２Ｈ，それぞれｄ、
　Ｊ＝１４．５Ｈｚ、　ＣＨ２０）、５．６６　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ　、　ＣＨＣＨ８）　ｐｐｍ　０
ンｍａｚ　（Ｈ２Ｏ）２５８および５０６ｎｍ０ 例　２９ １−アセトニルオキシオキザリル−４（Ｒ）−力ルパモ
イルオキシアセチルテオ−３（Ｓ）−［ｉ　（Ｒ）　−
（２，２，２−）　リクロローエトキシカルボニルオキ
シ）−エチル〕−アゼチジンー２−オン〔Ａ部〕 乾燥トルエン１５ｍ１に溶解したメチル６α−［１（Ｒ
）−（２，２，２−）ジクロロエトキシカルボニルオキ
シノーエチル〕−ヘニシリネート−１−オキシド４．２
９．Ｐを乾燥トルエン１２５７中の酸化プロピレン１０
ゴ、酸化カルシウム１ｙおよび無水の硫化ナトリウム２
ｇの還流混合物に加える。次に、商業的Ｎ−クロロサク
シンイミド１，４７Ｉを加える。混合物を油浴中１２５
℃で４時間攪拌しそして次に減圧０縮して約２０ｒｎ１
．の容量にしそして室温に冷却する。ジエチルエーテル
１．５ゴを加えそして次に無水の四塩化錫１．２ｍｌを
攪拌下で加える。４５分後に、更に四塩化錫１．２−を
加える。２０分後に溶剤（少量の不純物を含有する）を
傾瀉分離しそして粘稠なシロップ状残留物を酢酸エチル
で覆いそしてはげしい攪拌下で１Ｎ塩酸で処理する。有
機層を順次に塩化ナトリウムの水溶液、重炭酸ナトリウ
ムの水溶液および塩化す）　ＩＪウムの水溶液で洗滌し
そして次に溶剤を真空除去して無色のフオーム状物とし
て純粋な７（Ｓン−［：　１（Ｒ）−（２，２，２−）
ジクロロエトキシカルボニルオキシ）−エチル〕−３−
メチレン−セフェム−１−オキシドメチルエステル３．
９５．！ｉ’（９２％）を得る。νｍａｘ　（ＣＨＣ’
Ｊ５ン１７７５．１７４０　ｂｒ　ｃｍ−１ｏ　δ（Ｃ
ＤＣＪ　５　）　１．５３　（３Ｈ，ｄ　、　Ｃ’Ｈ５
ＣＨ）、３．６９　（２Ｈ，ｓ　、環内ＣＨ２八３．８
０　（４Ｈ、ｍ　、　０ＣＨ５およびＣＨ−ＣＨ−ＣＨ
）、４．７８　（３Ｈ，ｍ、　ＣＨ２ＣＣ／３５および
Ｃ’Ｈ−Ｃ！Ｈ−８）、５．１０　（ＩＨ、ｓ　、　Ｎ
−ＣＨ−ＣＯ２）、５．２０　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ３−Ｃ
ＨＣＨ）、５．４０および５．６６（２Ｈ，それぞれＳ
、環外ＣＨ２）ｐｐｍＯ〔Ｂ部〕 ベンゼン１５〇−中のＡ部の生成物３．９５ｇの溶液を
２−メルカプトベンゾチアゾール１４８藁ｇと共に６２
時間還流する。溶剤を真空除去しそして残留物をアセト
／にとる。４（Ｒ）−ベンゾチアゾリルジチオ−３（Ｓ
）−［１（Ｒ）−（２，２，２−）ジクロロエトキシカ
ルボニルオキシ）−エチル〕−１−（４−メチル−２−
オキソ−２，５−ジヒドロフランー６−イル］−アセチ
ジン−２−オンが析出する。融点１９０〜１９１℃。ν
ｍａｘ　（ＫＢｒ　）１７７５．１７５Ｌ　１７４０ｓ
ｈｃＩＩＬ　、δ（ＣＤＣＡｔ５）　１．５０　（３Ｈ
。

ｄ、Ｃ旦５ＣＨ）、　１．８０　（３Ｈ，ｓ　、ＣＨ３
ン、　３．６２　（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ＝２．５および６
．５Ｈｚ　、　ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ）、４．２０（２Ｈ，
ＡＢｑの中ノー、Ｊ＝１７Ｈｚ　、ラクトンＣＨ２）、
４．７２　（−２Ｈｒ　ｓ　ｒ　ＣＨ２ＣＣＪ　ｓ　）
、５．２０（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ５ＣＨＣＨ）、５．９０
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．５Ｈｚ、　ＣＨＣＨ３）、Ｚ
　２〜Ｚ９　（４Ｈ＊　ｍ　ｒ　Ａｒ）　ｐｐｍｏ母液
を回収しそして再び数時間加熱してこの工程で得られた
生成物のより多（を与えることができる。

〔Ｃ部〕

クロロホルム１００ゴ中のＢ部の生成物Δ１０ｙの懸濁
液をはげしい攪拌下でカルバモイルオキシチオ酢酸８１
０１ｇで処理する。３０分後にジエチルエーテル１００
ゴを加えそして固体を濾過によって集めて白色の固体と
して４（Ｒ）−カルバモイルオキシアセチルジチオ−３
（８）−（１（Ｒ）　−（２，２，２−１−！Ｊジクロ
ロトキシカルボニルオキシン−エチル）−１−（４−メ
チル−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル
）−アゼチジン−２−オン（２，８５ｇ、９４％）を得
る。融点１９７〜１９９℃（分解）。νｍａｘ　（ＫＢ
ｒ）　１７５５ｂｒ、　１７２０．１６００ｍ−１゜δ
（ＣＤＣＡｔ５）　１．５１．（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．
５Ｈｚ、Ｃ１ｆ（５−ＣＨ）、２．１６　（３Ｈ，ｓ　
、　ＣＨ３）、３．４６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．５およ
び６．２Ｈｚ。

ＣＨ−ＣＨ−ＣＭ）、４．７７　（２Ｈ、ＡＢｑの中心
、　Ｊ＝　１２Ｈｚ　、　ＣＨ２ＣＣ／３）、４．８１
　（２Ｈ，ｓ、　０ＣＨ２）　、５−２３（ＩＨ，ｍ、
　ＣＨ３−ＣＨ−ＣＨ）、５．７５　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｒ
　Ｊ　＝２−５Ｈｚ　、ＣＨＣＨＳ　）　ｐｐｍ。

〔Ｄ部〕

前記０部の生成物２．８５ｇをクロロホルム３００ｍ／
中チドリフェニルホスフィン１．７５　Ｆと共ニー夜攪
拌して透明な溶液を得る。過剰な試薬およびトリフェニ
ルホスフィンサルファイドの除去（シリカゲル隔膜上の
濾過、殆どベンゼンそしてそれから酢酸エチル／ベンゼ
ンによる溶離ンによって、純粋な４（Ｒ）−力ル／シモ
イルオキシアセチルチオ−５（８）−（１（Ｒ）　−（
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−
エチル〕−１−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジ
ヒドロフラン−３−イル）−アゼチジン−２−オンが得
られる。白色のフオーム状物。２．２８．Ｆ（８５％）
。

νｍａｘ　（ＣＨＣ１５フィルム）１７８０ｓｈ、１７
５５．１７１０ＳｈｃＩｒＬ０δ（ＣＤ（Ｊ５）　１．
５１　（５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　ＣＨ３−０Ｈ
）、２．１６（５Ｈ，ｓ、　ＣＨ３Ｌ　５．７３（ＩＨ
，ｄｄ、、　Ｊ＝２．６および６．２Ｈｚ。

ＣＨ−王すＣＭ）　、４．７１　（２Ｈ，ＡＢｑの中心
、ＣＨ２Ｃ’（Ｊ３八　４．７７（２Ｈｒ　ｓ　ｒ　０
ＣＨ２）　、　５３０　（Ｉ　Ｈ２ｍ　Ｊ　ＣＨ５−ｇ
　ＣＨ）　、　５．９４（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝２．６Ｈｚ、　ＣＨ−ＣＨ−８）ｐｐｍ０Ｌ
かしながら、粗製の物質を次の工程にそのまま使用する
ことができる。

〔Ｅ部〕

乾燥オゾンを一７０℃のジクロロメタン２５０ゴ中のＤ
部からの物質２．２８ｇの***液に出発物質が消失する
まで通す。過剰のオゾンを窒素でフラッシュ除去しそし
て酸性亜硫酸ナトリウム１０Ｉ！を少量ずつ加える。

冷却浴を除去しそして温度を撹拌下で＋５℃に上昇させ
る。次に水を加えそして有機層を集める。真空蒸発して
１−アセトニルオキシオキサリル−４（Ｒ）−カルバモ
イルオキシアセチルチオ−３（Ｓ）−［：　１　（Ｒ）
−（２，２，２−）ジクロロエトキシカルボニルオキシ
ン−エチルクーアゼチジン−２−オンを得る。白色のフ
オーム状物質。２，２５１　（９６％几　νｍａｘ　１
８２５、１７６５、１７１５１１　。δ（ａχ舅り（！
＋Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、　ＣＨ５ＣＨ）、　２．２
１　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ５）、３．７８（ＩＥ（、ｄｄ
、　Ｊ＝３．７および６Ｈｚ　、　ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ）
、４．７０〜４．８４（６Ｈ，ｍ、　０ＣＩ（２）　、
５．２７（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ３−ＣＨ−ＣＨ）、５．４
５（２Ｈｒ　ｂ　Ｓ　Ｔ　ＮＨ２）、５．９０　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝３．７Ｈｚ、　ＣＨ−ＣＨ−８）ｐＩ）ｍ
。

第１頁の続き ２０５：００ ２０９：００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５１０４ ２０５　：ｏ。

３０７：００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５／１４ ２０５　：０Ｏ ２０９：００ ３０７：００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１４ ２０５：００ ２０９：００ ２０５　：００ ２０９：００ ２７７：００ ３０７：００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１４ ２０５：００ ２０９：００ ２７７：００ ３０９：００　） ＠ｌ！　間者　マルコ・アルペジアー二イタリア国２０
１００ミラノ・ヴイ アトルメッゾ２ ＠ｌ！　間者　アンジエロ・ベデスキ イタリア国２０１００ミラノ・ヴイ アニーラデイリ・エンッオ８ ０発　明　者　フランフ・ジューディチイタリア国２０
０２０アレーゼ・ヴ イアヴエンティ・チンクエアプ リレ１１ ０発　明　者　マウリツィオ・フォリオイタリア国２０
１００ミラノ・ヴイ アペトラルカ２４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ン　陽性へロゲン源の存在下において式（１）（式中
   、Ｒ１は有機基を示しそしてＨｔ２はカルボキシレート
   保護基である）のペニシラン酸ｓ−オキシドエステルを
   加熱しそして不活性溶剤中で酸と反応させ、次に得られ
   た式＠）の３−メチレンセファムスルホキシドを高温度
   で化合物 Ｙ−ＣＨ２−Ｃ−８Ｈ の存在下においてラクトン中間体（７）に直接変換する
   かまたは有機溶剤中での式〔式中、Ｗは（ａ）基５−Ｒ
   ４（式中Ｒ４はアルキルまたはアリール基または好適に
   はへテロシクリル基特に２−ベンゾチアゾリルを示す）
   また異なりて上記Ｒ４として定義される基であるかまた
   は好適には全体の基がフタルイミドまたはサクシンイミ
   ド基であるような基である）りそし【好適にはフェニル
   またはｐ−トリル基である）から選択された脱離基であ
   る〕の化合物との反応による化合物（関 の形成そして次いで化合物（■） を得るための化合物（２）のラクトン化を経てラクトン
   中間体（イ）に変換し、そして （４）化合物面を化合物（Ｖ） に変換しそしてこの化合物（Ｖ）　′ｆｆ：加オゾン分
   解そして次いで塩基の存在下および溶剤中で基Ｌ（Ｌは
   塩素、臭素、場合によっては置換されたアルカンスルホ
   ニルオキシまたはアレンスルホニルオキシ例えばメシル
   オキシ、トシルオキシまたはトリフルオロメタンスルホ
   ニルオキシから選択された離脱性基である）を導入する
   のに適当な試薬との反応によって化合物（Ｗ）に変換し
   次に得られた化合物（資）（式中、波線は基りがアゼチ
   ジニル基に関してシスまたはトランスであり得ることを
   示す）を−１０〜＋３０℃の温度で溶剤中で硫化物また
   はヒドロ硫化物で環化し、次に得られた化合物Ｇ［株］ 全有機溶剤中で３価の有機燐試薬により脱硫して後記の
   最終化合物（１）を得るか、または（Ｂ）　化合物（恥
   を室温において３価の有機燐試薬によって脱硫し、得ら
   れたチオエステルラクトンへ） を有機溶剤中で一７０℃〜０℃の温度で加オゾン分解し
   、得られたオキザルイミド（ＸＯを還元しそして得られ
   た化合物（７） をクィ：ティッヒ型閉環によって５Ｒ配置を有する後記
   の最終化合物（１）に変換する 工程によって化合物（閏および（時を後記の最終化合物
   （Ｉ）に変換することを特徴とする、一般式（１） 〔式中、Ｒ１は有機基を示し、 Ｒ２は水素原子、カルボキシ保護基、結合しているオキ
   シカルボニル基と共に生体内で加水分解できるエステル
   を形成する基または−ＣＯ２陰イオンと共にカルボキシ
   レート塩を形成する有機または無機陽イオンを示しそし
   てＹは （ａ）　遊離または保護されたヒドロキシ基、（ｂ）　
   ０２〜Ｃ６アシルオキシ基、 （Ｃ）　遊離または保護された未置換またはＮ−アルキ
   ル置換されたカルバモイルオキシ基、（ｄ）　場合によ
   ってはハロゲン好適には弗素、０２〜Ｃ６アシル好適に
   はアセチル、アミノ、ヒドロキシおよびメルカプト（ア
   ミノ、ヒドロキシまたはメルカプト基は遊離または保護
   されている）から選択された１個またはそれ以上の置換
   分によって置換されている０１〜Ｃ１２アルコキシまた
   は０１〜Ｃ１２アルキルチオ基、（ｅ）　へテロシクリ
   ルチオ基５−ｎｅｔ（式中Ｈｅｔは場合によってはヒド
   ロキシ、０１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ホルミル、
   Ｃ２〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１
   〜Ｃ６アルキルチオまたは（ＣＨ２）ｎ　ＺまたはＣＨ
   ＝Ｃ’Ｈ−Ｚ　（式中Ｚはアミノ、ジメチルアミノ、シ
   アン、カルバモイル、スルホニルオキシまたはカルボキ
   シでありそしてスルホニルオキシまたはカルボキシ基は
   遊離であるか、保護されているか、０１〜Ｃ４アルキル
   でエステル化されているかまたは有機または無機塩基と
   の塩の形態にある）から選択された１個またはそれ以上
   の置換分によって置換されている単環式または二環式の
   Ｎ、ＳおよびＯから選択された少なくとも１個のへテロ
   原子を含有する飽和または不飽和の複素環式環を示す〕 から選択された置換分を示す） の２−（置換メチル）−ベネム−３−カルボキシレート
   の製法。 ２）式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ１は場合によつＣは置換されているアルキル
   を示しそしてＢＩ３はカルボキシレート保護基を示す）
   を有する３−メチレン−セファムスルホキシド。 ５）式（ｍ 〔式中、Ｒ１は置換または非置換のアミノ基を示しそし
   てＷは （ａ）　基５−Ｒ４（式中Ｒ４はアルキルまたはアリー
   ル基または好適にはへテロシクリル基特に２−ベンゾチ
   アゾリルを示す）または○ は異なりてそして前記Ｒ４として定義される基であるか
   または全体の基が７タルイミドまたはサクシンイミド基
   であるようなものである）または を示すか、または Ｒ１は本明細書中に定義したような基を示しそ４）式（
   蜀 （式中Ｒ１は本８Ａａ書中に定義した通りである）のア
   ゼチジノンラクトン。